ヒューマンパピローマウイルスの最新の話題

京府医大誌
123
（5），319～324，2014．
319
HPV最新の話題
＜特集「子宮頸がん診療における最新の話題」
＞
ヒューマンパピローマウイルスの最新の話題
中
屋
隆
明＊
京都府立医科大学大学院医学研究科感染病態学
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抄
録
感染症が関係する悪性腫瘍は実に17.
8％に上る（2002年調べ）ことが報告されている１）．その中で，
約 3割がヘリコバクターピロリ感染であるが，B型および C型肝炎ウイルス感染による肝臓がん（27.
5
％）
以上に多いのがヒトパピローマウイルス（huma
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HPV）感染（29.
2
％）によるがんで
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）あるいは異形成（d
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）を誘発する２）３）．
ある１）．HPVは皮膚または粘膜の上皮に乳頭腫（pa
本稿では，HPVの最新の話題の中で， 腫瘍原性に関係するウイルスタンパク質である E6の立体構造
解析と HPVのメタゲノム研究を取り上げて紹介する．
キーワード：ヒトパピローマウイルス，E6タンパク質，オンコプロテイン，メタゲノム．
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平成26年 3月24日受付
＊連絡先
中屋隆明 〒602
‐8566京都市上京区河原町通広小路上ル梶井町465番地
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320
屋
HPVの粒子構造と生活環
HPVは約8,
000塩基のゲノムを持つ環状 2本
鎖の DNAウイルスで，非エンベロープ性の正
二十面体のキャプシド構造を有する比較的小型
のウイルスである．HPVゲノムは複製起点や
プロモーター配列を含む URR（ups
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）と呼ばれる制御領域，初期遺伝子
領域，および後期遺伝子領域より構成されてい
る２）．全 ORFは片方の DNA鎖（センス鎖）上
に存在しており，初期遺伝子領域にはウイルス
の増殖に役割を持つ 6個の遺伝子（E1，E2，
E4，E5，E6，E7）がコードされ，
後期遺伝子
領域にはウイルスキャプシド蛋白（L1，L2）が
コードされている２）３）．
遺伝子型は多様であり，これまでに 176型の
HPVが分離され，HPVデータベース（ht
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に登録されている７）．その中で疫学的にがんと
の関連が指摘されている高リスク型（hi
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HPV:
hr
HPV）は 16および 18型を含む約 30タ
イプであり，主としてHPVの 2つの遺伝子E6と
E7が発がんに関与すると考えられている２）３）．一
方，尖圭コンジローマ等の良性病原形成にとど
まる低リスク型（l
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HPV）と区別
される２）３）．
HPVは重層扁平上皮組織の中で唯一分裂能を
有する基底細胞に感染し，感染巣を形成する．
その感染細胞では 50～100コピー（分子）程度
のウイルスゲノムが核内エピゾームとして複製
維持され，基底細胞層の上皮幹細胞において潜
伏感染状態を維持すると考えられている２）３）．感
染細胞内では，上述したオンコプロテインであ
る E6と E7を含めたウイルス遺伝子発現は低く
維持されている２）３）．しかしながら，宿主細胞が
上層へと移行し分化するのに伴い，ウイルス遺伝
子発現量が数百倍から数千倍に増加する２）３）．こ
のような分化細胞は DNA合成（S）期が存在せ
ず，細胞周期を逸脱している２）３）．それに対して，
DNAポリメラーゼなど複製に必要な因子を宿
主に依存している HPVは，宿主の細胞周期に対
して様々な関与を行うことによって S期を確保
隆
明
し，自らの複製を行うと考えられている２）３）．
そのウイルス側因子の一つとして挙げられる
のが約150アミノ酸から構成される E6タンパク
８）
や E3ユビキチ
質であり，hr
HPVの E6は p53
９）
ンリガーゼ E6AP と相互作用する．その結果，
E6と E6APおよび p53と複合体を形成し，E6AP
の基質特異性を変化させることにより，プロテア
ソームによる（ユビキチン化による）p53の分解
を促進し，アポトーシスを抑制する１０）１１）．また，
E6は E6APの関与なく p53を分解すること１２）
や，それはユビキチン化によるプロテアソーム
分解とは異なるメカニズムによること１３）も報告さ
れている．このp53の分解はhr
HPVに共通に見
られ，他の遺伝子型の HPVではほとんど見られ
ないことから４），がん化との関連が強く示唆さ
れる．さらに，E6は p53の転写共役因子である
CBP/
p300とも結合し，その機能を抑制すること
で p53経路を二重に遮断していると考えられて
さらにE6
は上述した作用以外にも，
アポ
いる２）３）．
１４）
１５）
トーシス誘導に関与する Ba
k ，FADD24 およ
１６）
１７）
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と結合することによって，こ
れらの働きを阻害することが報告されている２）３）１８）．
加えて，E6
タンパク質はテロメラーゼを直接
活性化あるいは間接に活性化（E6がテロメラー
ゼ逆転写酵素（TERT）プロモーターの転写抑
制因子を分解）することが報告されている１９）２０）．
TERT発現誘導は，テロメア長の維持による不
死化の必要条件の 1つである．その一方で，湯
川博士らは，TERT発現のウイルス学的意義と
して，1つの感染細胞から肉眼病変を形成し長
期間維持するために有利に働く可能性と，テロ
メア長非依存的に細胞増殖を活性化する可能
性，の双方を指摘している２）．
HPVの構造と生活環の詳細については，本稿
でも引用した湯川恭至・清野透博士らの日本語
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総説２（h
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）
を参考にされたい．
HPVの E6タンパク質の立体構造解析
E6はそれ自身に酵素活性はないものの，上記
以外にも様々なタンパク質と相互作用 （結合）
することが近年次々と明らかにされており１８），
321
HPV最新の話題
その多機能性および結合様式に注目が集まって
いる．E6はシステインリッチなタンパク質であ
り，各々 z
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（亜鉛結合）ドメインを有
する E6Nと E6Cと呼ばれる領域から構成され
ている．E6
（E6C）は E6APに存在する Lx
x
LL
（xは任意のアミノ酸）などのロイシンリッチモ
チーフを介して結合する９）２１）．このような E6の結
合様式は，E6
AP以外のインターフェロン制御因
２
２）
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３）
２
５）
など
のコ・アクチベーターであるMAML1
でも報告されている．また，hr
HPVのE6
は，PDZ
（PSD95DI
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ドメインを持つ PDZタンパ
ク質［以前はDHR
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も表記］と C末端の PDZ結合モチーフ（PDZBM）
を介して相互することが報告されている２６）２７）．
最近になって，E6と Lx
x
LLモチーフならび
に PDZドメインとの結合に関する構造解析の報
告が相次いだ４）５）２８）．フランスの 2つの研究機関
（I
GBMC/
I
NSERMおよびフランス国立科学研
究センター）と米国ヴァージニア大学の研究者
らは HPV16の E6と E6APの Lx
x
LLモチーフ
４ ５ ６ ７ ８ ９ １
１
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Q E LLG E０E
R２）と
（12アミノ酸：E1L2T３ L
の結合，ならびに（HPV16と同じくがんを誘発
する）ウシパピローマウイルス 1型（BPV1
）と
パ キ シ リ ンLx
x
LLモ チ ー フ（10ア ミ ノ 酸：
４ ５ ６ ７ ８ ９ １
DALLAD０）との結合を結晶化し，
M1D2D３L
X線回折による立体構造の解明に成功した５）．
これまでに E6Nおよび E6Cの構造解析は，
（同
研究グループも含めた）複数の報告があるもの
x
LLモチーフと
の２８）２９），タンパク質全体（と Lx
の結合）の結晶化はその自己集合性ゆえに困難
であった．研究者らは，Lx
x
LLにマルトース結
合タンパク質をキャリアとして結合させ，また
E6の二量体化を抑制するアミノ酸変異を E6に
導入するなどこれまでの知見を基盤とした試行
錯誤を積み重ねることにより，大腸菌を用いた組
換えタンパク質（モノマー）の可溶化に成功し
た５）ことがこの成果につながった．構造解析の
結果，E6APおよびパキシリンの Lx
x
LLは，E6
の Lx
x
LL結合ポケット（Lx
x
LLb
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）
と呼ばれる窪みにはまり込み，その構造は異な
る二つの（がんを誘引する）パピローマウイル
ス（HPV16と BPV1）間で類似していることが
明らかとなった５）．したがって，この Lx
x
LL結
合ポケットが腫瘍原性に重要であり，治療薬の
標的となることが示唆された５）．
一方，ドイツのフリッツリップマン研究所
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）の研究グループは NMRを用い
てhr
HPVの一つであるHPV51のE6（E6C）
と
PDZタンパク質であるヒト Dl
g
（hDl
g1/
SAP97
）
４）
上記したフラン
との結合構造を明らかにした ．
ス害米国の研究グループは自己集合性を抑える
変異（F4
7
R）
をE6に導入したが，この変異タン
パク質は p5
3結合性が欠損するなど，腫瘍原性
につながる機能を失活していた．そこでドイツ
の研究グループは
“野生型
“のE6
タンパク質の構
造を基にE6の PDZBMと hDl
gの PDZドメイン
2との結合を解析し，PDZBM構造の hr
HPVE6間での共通性と個々のウイルス間での特異
性を見出した４）．
これらの知見を併せ，E6タンパク質の標的
分子との結合性が解明されつつあり，E6のC領
域に位置する Lx
x
LL結合領域と PDZ結合モ
チーフ，および E6の N領域に存在する自己集
合（p53結合に必要）領域は各々重なることが
ない（おそらく同時にそれぞれ標的因子と結合
する）ことが明らかとなった５）．
HPVのメタゲノム研究
最近，米国ニューヨーク大学の研究グループ
は，NI
Hのヒトマイクロバイオームプロジェク
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：HMP）のデー
タベースを用いて HPV関連疾患の病歴がない，
103
名のボランティアの微生物叢
（マイクロバイ
オーム：通常は細菌を指すことが多いが，ここ
ではウイルスを標的としている）のメタゲノム
解析を行った７）．HMPは，健常状態にあるヒト
のマイクロバイオームを解析することを目的と
している（ht
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．
以下にその概要について紹介する．ボラン
ティアの検体（男性 129名：15か所，女性 113名：
322
中
屋
18か所）より抽出した DNAから，ヒト遺伝子
断片も含めた全ゲノムを断片化した非特異的な
ショットガンシーケンスを行う．加えて，細菌
ゲノムのタイピングをより正確に行うために，
16Sリボゾーム RNA（16Sr
RNA）の v
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域を PCRにて増幅し（増幅には 16Sr
RNAのユ
ニバーサルプライマー：高度保存領域を用い
る）
，その PCR産物を次世代シーケンサー等を
使ってハイスループット（超並列的）に遺伝子
配列を解読し，NCBIなどの遺伝子バンクに登
録された遺伝子と照合（相同性検索）すること
により，細菌の属，あるいは種を同定するもの
である（ ht
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HMPのデータベースは1,
000塩基以下の塩基
配列のデータであることが多く，同研究グルー
プは，これらショットガンシーケンス解析方法
にて得られた塩基配列の中から，HPVと相同性
の高い塩基配列を HPVとして解析した．その
結果，HPVの陽性率は皮膚が最も高く（61.
3％）
続いて膣（41.
5％）
，口腔（30％）
，および腸管
（17.
3％）と続いた７）．これまでの PCRによる遺
伝子診断では，北米の健常女性の膣からの HPV
検出率は約 20～45％３０），口腔における陽性率は
７）
という報告があり，これ
平均 11％（ 0～81％）
らの結果に比べると高い数字となっている．そ
の原因として著者らは，１）これまでの検査より
多い部位を検査対象とした（ 3～ 4器官から 8か
文
隆
明
所程度）ことにより検出率が上昇した可能性，
および，２）
メタゲノム解析では PCR検出領域
（あるいは PCRプライマーが結合する遺伝子
配列）以外のウイルスゲノムも検出対象とする
ために検出率が上昇した可能性，を考察してい
る７）．その一方で，当該研究で検出した 109に上
るHPVの多くは，
（臨床検査で用いられている）
hr
HPV陰性の検体由来であったことなどから，
著者らは検出した HPVの多くは，
「HPVの持続
的な感染」というよりは，
「一過性の HPV暴露」
である可能性や同一感染者複数の器官・部位に
感染した検体（の解析が重複することにより）検
出率を上げている可能性もあると考えている７）．
もし，上述したような“no
no
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”な HPV
が多くのヒトに感染しているとなると，そのよ
うなウイルス（集団）が hr
HPVの感染を増長
（免疫システムの不活化等）させるのか，あるい
は減少（交差免疫応答やウイルス干渉等）させ
るのか７）について興味を抱くところである．本
稿で紹介したようなメタゲノム研究は，近年急
速に発展した次世代シーケンサーの普及，能力
の向上によるところを大きく，新しいデータ解
析法も次々と提案されている６）．今後，メタゲ
ノム研究方法のデータ集積およびその検証と改
良が進むにつれ，HPV感染のより詳細な姿が明
らかになると考えられる．
開示すべき潜在的利益相反状態はない．
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著者プロフィール
中屋 隆明 Ta
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所属・職：京都府立医科大学大学院医学研究科感染病態学・教授
略
歴：1990年 3月 北海道大学 農学部卒業
1995年 2月 同大学 大学院医学研究科 博士課程中退
1995年 3月 同大学免疫科学研究所血清学部門助手
1998年 4月 アメリカ合衆国 マウントサイナイ医科大学留学
2002年 4月 京都府立医科大学医学部微生物学教室助手
2005年 9月 大阪大学微生物病研究所感染症国際研究センター 特任助教授
2011年12
月 京都府立医科大学 大学院医学研究科 感染病態学教授
現在に至る
専門分野：ウイルス学，感染症メタゲノム学
主な業績： 1．Ya
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