癌抑制遺伝子INGフ ァミリーの構造 と機能

特 別依頼原稿
岡 山医学会 雑 誌 第114巻
January 2003, pp. 253-259
癌 抑 制 遺 伝 子INGフ
グンデ ウズ
ァ ミ リー の構 造 と機 能
メ ー メ ッ ト(Gunduz
岡 山 大 学 医 学 賞(山
キ ー ワ ー ド:ING1,
ING3,
INGフ
ァ ミ リー,癌
田 賞)を
Mehmet)
受 賞 し て-
抑 制 遺 伝 子,LOH
を 起 こ し に く く な る2,3). Radiation
は
じ
め
研 究 で はING
2つ の 主 要 な 癌 関 連 遺 伝 子 で あ る 癌 遺 伝 子 と癌 抑
制 遺 伝 子(TSGs)は,発
癌 の プ ロセ スに 関 与 して い
る と考 え ら れ て い る.癌
抑 制 遺 伝 子 とは,そ
の 欠損
プ さ れ て い る が4),ヘ
る 解 析 で は,頭
構 造 を 決 定 し,本
に な っ て ク ロー ニ ン グ さ れ た 新 しい 癌 抑 制 遺 伝 子 で
のexonと2つ
あ るING
Exon
き さ は,そ
し い 解 析 手 法 に よ っ て 発 見 さ れ た.こ
ING
ラ ン ス フ ェ ク ト させ て 急 激 に 発 現 させ る と,細
胞増
1の ア ン チ セ ン ス を持 続 的
565そ
1遺 伝 子 を 形 作 る3つ
か ら 少 な く と も4つ
た(図1).
p33
ォ ー メー シ ョ ン を促 進 す る. NIH
3T3細
が 短 縮 さ れ,最
殖 巣 の 形 成 の 頻 度 を 増 加 させ,細
胞 が ア ポ トー シ ス
p24
のmRNA
ING
ING
p47
野
論 文 請 求 先:岡
山 大 学 医 歯 学 総 合 研 究 科 病 態 機 構 学 講 座,口
病 理 病 態学 分 野
電 話:086-235-6652
FAX:
086-235-6654
腔
ING
1a
た8).す
1bは,
exon
1cは,
p47
そ のC末
確 認 され
1aと2か
ING
ら成 っ
1aのmRNA
ド ン が エ ク ソ ン2に
の バ リ ア ン トは,発
mRNAは
べ て のING
あ っ た.
variantが
初 のATGコ
め ら れ る.こ の2つ
し て701bpで
の 異 な った プ ロ モー ター
の う ち の 大 多 数 を 占 め, exon
腔病 理 病 態 学分
い う3つ
ら な る こ と を 報 告 し た.
領 域 に 含 ま れ る コ ー ド領 域 の 大
れ ぞ れ,136,
て い る.
岡 山 大 学 医 歯 学 総 合 研 究 科 病 態 機 構 学 講 座,口
よ
1遺 伝 子 の ゲ ノ ム
遺 伝 子 が1aと1bと2と
1bと2の
に 発 現 させ る とマ ウ ス の 乳 腺 上 皮 細 胞 の トラ ン ス フ
胞 では 増
トING
のintronか
1a,
ォ ー メ ー シ ョ ン が 促 進 す る か ど うか を見 る と い う新
の遺 伝 子 を ト
テ ロ 接 合 性 の 消 失(LOH)に
34領 域 に お け る 高 頻 度 な 欠 損 が 明 ら か に さ れ て い
形 質 を獲 得 させ る遺 伝 子 の 要 素 と定 義 さ れ る1).最 近
異 遺 伝 子 を 発 現 させ て ト ラ ン ス フ
マ ッ
頸 部 扁 平 上 皮 癌(HNSCCs)で13q33
る5-8).Gunduzら8)は,ヒ
殖 が 阻 害 さ れ,逆 にING
使 っ た
1遺 伝 子 が ヒ ト染 色 体13q33-34に
あ る い は 変 異 に よ る不 活 性 化 が 細 胞 に 腫 瘍 性 増 殖 の
1は,変
hybridを
に
現 す るmRNA
1bとexon
2か
ら な る
頭 頸 部 癌 で は検 出 され な か っ
1遺 伝 子 のmRNA
端 側 の 半 分 で,
PHD
zinc
variantは,
fingerモ
チー フ
と核 局 在 化 シ グ ナ ル を 含 ん で い る核 タ ン パ ク質 を コ
ー ドして い る
E-mail:[email protected]
● プ ロ フ ィール ●
1967年 トル コ生 まれ.医 学博 士.1990年,Hacettepe大
学 医学 部(ア ン カ ラ ・トル コ)卒 業
同 大 学 医学 部 耳 鼻咽 喉 科 講座 で5年 間 研修 医 と して 勤 務1995年
,
に文 部 省 国 費 留学 生 と して
来 日.和 歌 山県 立 医 科 大学 耳 鼻 咽 喉科 講 座 を経 て,1997年4月
か ら2001年3月 まで 岡 山 大学
医 学 部耳 鼻 咽 喉 科 お よ び分 子遺 伝 学 講 座 に在 籍,学 位 を取 得 大 学 院 博 士 課程 で は清 水研 究
室 で頭 頚 部 癌 の遺 伝 子 につ い て研 究 を行 っ た.現 在 まで の 主 な研 究 テー マは癌 抑 制遺 伝 子 特
にINGフ
認
ァ ミリー の 解 析 で あ る.2001年6月
か ら岡 山 大 学大 学 院 医 歯 学 総 合研 究 科 ・口腔
病理 病 態 学 分 野 で助 手 に採 用 さ れ現 在 に至 る.
254 グ ンデ ウ ズ
も こ の よ うに 異 な っ た バ リア ン トのing
癌 抑 制 機 能
ING
1のvariantに
の 機 能 研 究 で は,p24
メー メ ッ ト
ン グ さ れ て い る10).長 い 方 の タ ンパ クの 過 剰 発 現 はp53
つ い て の研 究 が行 わ れ る以 前
タ ン パ ク の 蓄 積 とp53-responsive
ING
化 に 干 渉 す る が,
1cが
用 い ら れ,こ
の遺
伝 子 の 過 剰 発 現 が 細 胞 増 殖 の 抑 制 を す る こ とが 知 ら
れ て い た2).し か し,異
1が ク ロー ニ
な っ たING
1 mRNAsが
ク
ING
1cと
た.従
p31
ing 1は,相
類 似 の 機 能(す
っ て,状
promoterの
活性
当 す る ヒ トp24
な わ ち 増 殖 抑 制)を
示 し
況 は 複 雑 で あ る か も し れ な い.ヒ
ト
ロ ー ニ ン グ さ れ た こ とに よ っ て,こ れ ら のvariantが
お よ び マ ウ ス で のING
そ れ ぞ れ に どの よ う な 機 能 を 持 っ て い るか と い う新
ズ ム は,同
し い 疑 問 が わ き上 が っ た8).そ れ ぞ れ のING
か っ て い る の で,こ れ ら の バ リア ン トの 正 確 な 性 質,
の 種 々 に 異 な っ た 機 能 はN末
1蛋 白
端 領 域 の 相 違 か ら生 じ
て い る.Garkavtsevら9)は,
p33 ING
1がp53の
写 活 性 化 の 機 能 を調 整 す る こ と に よ っ て,直
転
じ も の もあ れ ば 違 う もの も あ る こ とが 分
た と え ばp53依
存 的 な 経 路 や,非
な っ たING
と作 用 し て 増 殖 制 御 課 程 に 関 与 し て い る こ と を示 し
検 討 し た.そ
た.ま
体 と し てSin3,
たp53の
増 殖 抑 制 の 機 能 がING
に よ っ て 低 下 す る こ と,さ
1発 現 の 減 少
ら にp53とING
1の 間 に
HDAC
1 isoformsの
の 報 告 で はp33
1 (Histone
特 異 的 な 表 現 を す る な らば,
ING
1はp53を
欠失 し
て い る 細 胞 の 増 殖 を 阻 止 す る こ とが で き な い.逆
ING
1を 欠 失 し て い る 細 胞 で も 同 様 にp53に
に
よ る増
殖 抑 制 が 行 わ れ な い と い え る9).マ ウ ス に は3つ
ing 1 mRNAのvariantが
あ り,そ
の
れ ぞれ が 異 な
1)な
どの タ ン パ ク
ス トン の 脱 ア セ チ ル 化 に よ っ て 制 御 さ
制 がp33
あ る と推 定 した.し か し,p24 ING
ING
p33
ING
1bのN末
端99ア
相 当 し,小
ing 1は ヒ トのp24
図1 ING
ING
さ い 方 の タ ン パ ク で あ るp31
ING
1cに
相 当 す る.マ
ウ スで
っ て い る こ とが 考 え ら れ て い る.同 様 に, Kuzmichev
ら12)の報 告 で は,p33
ING
1bの
全 長 を含 ん だ タ ン
含 ん だ 新 し いvariant.
3,HDAC
一 緒 に 検 出 さ れ る こ と に 比 べ,N末
損 し た 変 異 タ ン パ ク で は,同
1,
端が欠
じよ うな レベ ル で発 現
させ て も こ の よ う な 現 象 は 起 こ ら な か っ た.そ
1遺 伝 子 の ゲ ノム 構 造
1を 形 作 る3つ の 異 な っ た プ ロ モー タ ー か ら少 な く と も4つ のmRNA
流 の 一 部 とexon2を
1a
チ ル 化 関 連 タ ン パ ク との 連 携 や 転 写 制 御 の 役 割 を 担
SAP30と
1bに
ING
ミノ酸 が こ う した脱 ア セ
い 方 の タ ン パ ク で あ る p37
ING
機能で
は こ れ ら の 脱 ア セ チ ル 関 連 タ ン パ ク と は 会 合 せ ず,
パ ク は 免 疫 沈 降 反 応 で 内 因 性 のsin
ヒ ト のp33
1bの
1cとp47
る 様 式 で 制 御 され た プ ロ モ ー タ ー で 転 写 さ れ る.長
ing 1は
ン パ ク複 合
deacetylase
れ たtranscriptional抑
り
1bタ
SAP30,
ING
を 及 ぼ す た め に お 互 い を 必 要 とす る と い え る.よ
ING
RbAp46,
を 同 定 し,ピ
ン パ ク質 の そ れ ぞ れ が そ の 抑 制 効 果
分 子 機 構 につ い て
RbAp48,
物 理 的 な相 互 作 用 を 有 す る こ と も 報 告 さ れ て い る9).
1とp53タ
依 存 的 な経 路 につ
い て は,別 々 に 論 じ られ るべ き で あ る.Skowyraら11)
は,異
接p53
1を コ ン ト ロー ル す る メ カ ニ
variantが
確 認 さ れ て い る.*Exon
・は 転 写 因 子 の 結 合 部 位 を示 し て い る.
の一
1bの 上
INGフ
方 で,PHD
ING
Zn
fingerモ
1bのSin
ァ ミ リー 遺 伝 子 チ ー フ の 欠 失 で はp33
学 療 法 感 受 性 や 放 射 線 療 法 感 受 性 を 増 強 す る9).そ の
3複 合 体 に 取 り入 れ ら れ る 機 能 は 障
害 さ れ な か っ た12). Sin3複
合 体 とp33
ING
方 で, p33
相 互 作 用 が 細 胞 増殖 の制 御 に対 して どの よ うな役 割
ING
を担 っ て い るか に つ い て は,colony
assay
DNAの
3T3
ING
を 用 い たKuzmichevら
細 胞 にp33
ING
の 報 告 が あ る12).NIH
1b全
長 を導 入 す る と,コ
ロニ ー の
生 成 が 強 力 に 減 少 す る.そ の 一 方 で,p33
ING
ING
1bは,紫
外 線 照 射 の 量依 存 性 に
も 時 間 依 存 性 に も 発 現 が 誘 導 さ れ,さ
1bの
formation
255
1bの
1bはp53の
らに
p33
存 在 下 に紫 外 線 で 損 傷 を受 け た
修 復 を増 強 した15).アデ ノ ウ イ ル ス に よ るp33
1bとp53の
グ リオー マ お よ び 食道 癌 細 胞 へ の
導 入 に よ っ て ア ポ トー シ ス が 誘 導 さ れ る こ と も2つ
の 異 な っ た 研 究 で 示 さ れ て い る16,17).これ ら の 研 究 は
N末 端 ドメ イ ン を 欠 失 させ た も の を発 現 さ せ る と,
p33 ING
部 分 的 な 細 胞 増 殖 抑 制 効 果 に 留 ま っ た.興
味深い こ
段 階 を制 御 す る こ と が 可 能 で あ る こ と を 示 唆 し て い
とにp33
の候 補 癌
る.
ING
1b-Sin3複
抑 制 遺 伝 子,BRG
の 発 現 がBRG
合 体 は も う1つ
1と 相 互 作 用 す る12).p33 ING
1b
した.さ
らに こ の 抑 制 は,BRG
て よ り強 く誘 発 さ れ た が,BRG
ING
1bが
存 在 し な け れ ば,レ
方 がproapoptoticな
最 初 のING
tomaの
原 発 巣 と培 養 細 胞 に お け るING
合 ドメイ ンに 変 異 を含 ん で い るBRG
ら に,ATP結
1はp33
ING
培 養 細 胞 で の 染 色 体rearrangementと
で あ っ た2,18).ING
癌の
1遺 伝 子 の 発 現 低 下
1の 遺 伝 子 座 で あ る13q33-34の
失 は 頭 頸 部 癌 で 報 告 され て い た.当 時 はING
1b
子 は,こ
に よ る抑 制 を促 進 す る こ とが 出 来 な か っ た12).これ ら
た.後
の デ ー タ はBRG
ING
1b両
1の 解 析
1に お け る 臨 床 的 な研 究 は,neuroblas
1の 過 剰 発 現 はp33
ポー ター 遺伝 子 の 発
ING
1c両
1の 過 剰 発 現 に よ っ
現 に 何 の 影 響 も も た ら さ な か っ た.さ
1とp33
ING
ヒ ト腫 瘍 に お け るING
1の 存 在 下 に 行 わ れ る と,レ ポ ー タ ー
遺 伝 子 と し て の ル シ フ ェ ラー ゼ 活 性 を 中 等 度 に 抑 制
1bとp24
方 が ター ゲ ッ
欠
1遺 伝
の 欠 失 の タ ー ゲ ッ ト と さ れ る こ とは な か っ
に 我 々 は13q33-34に
お け る高頻 度 な欠 失 と
1遺 伝 子 の 特 異 的 な ミス セ ン ス 変 異 と を 含 ん だ
トと す る遺 伝 子 の 転 写 抑 制 の た め に 必 要 と さ れ る こ
包 括 的 な 研 究 を 頭 頸 部 癌 で 初 め て 行 な っ た8).こ の 報
と を示 し て い る.他
告 で 認 め ら れ た 変 異 はPHD
TRRAP,
CBP,
ferase(HAT)の
方,ヒ
p300の
トの
ING
よ う な,histone
タ ンパ クが
acetyltrans
HAT活
性 を持 つ.そ
は,
in vivoとin
してp33
い.こ
ING
ING
1複 合 体 は,
1bの
過剰発現
vitroの 両 方 で 過 剰 な ア セ チ ル 化
を誘 導 し, PCNAとp300の
る が, p47
核 局 在 シ グ ナ ル に 見 つ か っ て お り,ING
活 性 を持 つ タ ン パ ク と相 互 作 用 す
る こ とが 報 告 さ れ て い る13).ヒ トのING
1aで
物 理 的 な会 合 を促 進 す
は この よ うな反 応 は 見 られ な
れ ら を踏 ま え れ ば, ING
HAT/ING1/PCNAタ
zinc fingerド
1タ ン パ ク は 複 数 の
ンパ ク複 合 体 を介 してDNA
1タ ン パ ク
の 正 常 の 機 能 を停 止 す る と考 え られ た .Toyamaら18)
に よ っ て 行 わ れ た 別 の 研 究 で は,377例
1例 の ミス セ ン ス 変 異 が,ま
化 が 認 め られ た が,そ
が(著
た3例
の乳 癌 患 者 で
の サ イ レ ン ト変
の 一 方 でING
明 に1/2∼1/10)低
1 mRNA発
下 し て い る 例 が,こ
らの 乳 癌 患 者 の44%,検
培 養 細 胞 株 で 認 め ら れ た.さ
下 し た 乳 癌 細 胞 の 大 多数 が,局
ら に,ING
れ
1発 現 が 低
所 の リン パ 節 へ の 転
移 を 来 して い た が,そ
え ら れ る.他
胞 で は,隣 接 し た 正 常 組 織 と 比 較 し てING
1bがPCNA結
現
索 さ れ た10個 す べ て の 乳 癌
修 復 や ク ロ マ チ ン再 構 築 に 直 接 関 与 を し て い る と考
の 報 告 で は, p33 ING
メイン と
の 部 分 で は,ご
く一 部 の 癌 細
1発 現 が
合 ドメ イ ン を含 ん で お り,ア
ポ トー シ ス を増 加 さ せ
る 紫 外 線 照 射 に よ っ てPCNAと
の結 合 が誘 発 さ れ
細 胞 株20,21)ではING
る こ とが 示 さ れ た14).両 方 のING
1産 物 が ア ポ トー
か 見 つ か っ て お ら ず,白 血 病22,23),イ ン ドの 口 腔 癌24)
シ ス の 過 程 に 影 響 を 与 え る. p24
ING
お よび 悪 性 リンパ 腫25)で は腫 瘍 特 異 的 な 変 異 が 発 見 さ
増 強 さ せ る と,p19マ
1cの
ウ ス のteratocarcinomaで
発現 を
見
亢 進 し て い た.食 道 癌19)お よ び 悪 性 黒 色 種,大 腸 癌 の
れ て い な い.し
1の
か しING
ミス セ ン ス 変 異 は ま れ に し
1 mRNAの
発 現低 下 は乳
ら れ る 血 清 欠 乏 に よ る ア ポ トー シ ス が 増 強 さ れ る3).
癌18,26),胃 癌21),悪 性 リン パ 腫25)で 報 告 さ れ て い る.
p24
こ れ ら の 研 究 の 大 部 分 で は,当
ING
1cは,野
生 型 のp53の
存在 下 に細 胞 の化
時ING
1遺 伝 子 の
256 グンデ ウ ズ
alternative
splicingに
つ い て は あ ま り重 点 的 に は 検
討 さ れ て い な か っ た た め,ING
た め に は 普 通 のexon
わ れ て い た.ヒ
1遺 伝 子 発 現 解 析 の
2の 中 の プ ラ イ マ ー を用 い て 行
ト とマ ウ ス で は,ING
れ ぞ れ の バ リア ン トは,異
の 関 連 を 持 つ の で,最
1遺 伝 子 の そ
な っ た 機 能 やp53遺
伝子
近 の研 究 で は どの よ うなバ リ
メー メ ッ ト
く発 現 し て い る こ とが 示 さ れ た. ING
大 腸 腫 瘍 で,周
mRNAは,
辺 の 正 常 組 織 と 比 較 す る と有 意 に 高
く検 出 さ れ た. ING遺
後 で は,こ
1L
のING
伝 子 フ ァ ミ リー が 同 定 さ れ た
な っ た31,32).ING
1LはING
2は,細
2と 呼 ば れ る よ う に
胞 増 殖 と生 存 に 負 の 制 御 を
行 う こ とが 知 ら れ て お り,そ
れ はp53依
存 性 にG1
ア ン トが ヒ トの 癌 で 発 現 さ れ て い るか に 注 目が 集 ま
ア レ ス ト とア ポ トー シ ス を も た らす こ と に よ っ て 行
っ て い る. p24 ING
1cとp33
わ れ て い る. ING
討 し た 報 告 で は,造
血 器 悪 性 疾 患 で はp33
ING
が 主 要 な バ リア ン トで あ り, p24
ING
1aを
1bの
ING
発 現 を検
ING
1b
1cとp47
損 傷 を与 え る薬 剤 で
あ るetoposideとneocarzinostatinに
さ れ た.さ
あ わ せ た よ り も 多 く発 現 し て い た.
2は, DNAに
ら にING
よ っ て誘 導
2はp53のtranscriptional
transactivation活
性 に よ っ て 高 度 に 増 強 さ れ た.最
近 我 々 は,新
た なING遺
て い る16,17,27-29).しか し,一 部 の 患 者 は,こ の 治 療 法
あ るING遺
伝 子 フ ァ ミ リー3を,頭
に 反 応 しな か っ た28,29).
p53が 機 能 す る ため に はING
る 癌 抑 制 遺 伝 子 候 補 と し て 報 告 し た32).ING
p53遺 伝 子 治 療 は い くつ か の 癌 腫 の 治 療 に 用 い られ
1
が 必 要 で あ る こ とは,こ れ らの 遺 伝 子 に よ るcombined
gene
therapyの
7q31に
必 要 性 へ とつ な が る. p53遺 伝 子 治
伝 子 フ ァ ミ リー の 一 員 で
頸部癌におけ
マ ッ プ さ れ て い る が,こ の 領 域 は 乳 癌33),腎
癌34),大 腸 癌 と頭 頸 部 癌35)に お い て ヘ テ ロ接 合 性 の 消
療 に 対 す る の 腫 瘍 抵 抗 性 は 単 に そ の パ ー トナ ー で あ
失 が 高 頻 度 に 見 ら れ る 領 域 で も あ る. ING
る 遺 伝 子, ING
ク に も, ING遺
実 際,2つ
1の 欠 損 の た め で あ る か も しれ な い.
の 研 究 が 最 近 こ の よ う な 治 療16,17)の有 効 性
を 示 し た.ア
い はp53の
デ ノ ウ イ ル ス に よ るp33
ING
1bあ
単 独 投 与 に よ る 遺 伝 子 導 入 で は,グ
る
リオ
3は
すPHD
伝 子 フ ァ ミ リー との 高 い相 同 性 を示
zinc fingerド
ING3か
3タ ン パ
メ イ ン を有 し て い る(図2).
ら はわ ず か に 一 つ の ミスセ ン ス変 異 が発 見
さ れ た の み で あ る が,頭
頸部 扁 平上 皮 癌 の腫 瘍群 で
ー マ 細 胞 に は ア ポ トー シ ス を誘 導 し な い(U251と
は そ の2分
U-373MG),し
子 発 現 が 減 少 あ る い は ま っ た く見 ら れ な く な っ て い
ING
か し,ア
デ ノ ウ イ ル ス に よ るp33
1bとp53のcoinfectionで
は両 方 の 細 胞培 養
の1で
た32).ま た4番
系 で 劇 的 に ア ポ トー シ ス を増 強 し た16).他 の 同 様 の 研
ING
究 で は, p33とp53の
て い な い32).
間 で のsynergistic効
果 と して
目のINGフ
bined gene
therapyが,ヒ
ト癌 に 対 す る 有 望 な 治 療
の 方 法 で あ る こ と を 示 し た.
ING遺
ING
1が
伝 子 フ ァ ミ リー
ト胎 児 脳cDNAラ
1Lと
open
イ ブ ラ リ ー か ら,
reading
1類
名 付 け られ た 遺 伝 子 が ヒ
ー ス を 検 索 し て い て 同 定 さ れ た30). ING
の 全 長 は,
ING
論
1遺 伝 子 の ク ロ ー ニ ン グ が 行 わ れ,癌
伝 子 と し て 確 立 さ れ た. ING
ク ロ ー ニ ン グ さ れ た す ぐ 後 に,ING
似 の 遺 伝 子 で,ING
ト腫 瘍 で の 解 析 は 行 わ れ
結
1とp53のcom
ESTデ
ー タベ
明 ら か に な っ た.異
な る タ イ プ のING
variantは,G1-細
胞 周 期 停 止,ア
学 療 法 感 受 性, DNA修
280個
近ING
1の 新 しい メ ンバ ー が 細 胞 の 増 殖 の 抑 制 因 子
の
れ た. ING遺
伝 子 フ ァ ミ リー の 機 能 に 対 す る 知 識 の
集 積,あ
た.ING
よ っ
用 に 対 す る 知 見 の 集 積 は,ヒ
て4q35に
と60%の
マ ッ プ さ れ た.
hybridとFISHに
ING
1LはING
ホ モ ロ ジ ー を 示 し て お り,ヒ
1のsplicing
ポ トー シ ス,化
を含 む 種 々 の 機 能 を 有 して い る こ とが 示 さ れ た.最
あ っ
radiation
間の関連が
復,転 写 抑 制 と活 性 化(図3)
ア ミ ノ 酸 を コ ー ド し,予 測 分 子 量 は32.8kDaで
1Lは,
1とp53の
抑制遺
あ る い は 癌 抑 制 遺 伝 子 の 新 し い 候 補 で あ る と認 知 さ
1LのcDNA
frameで840bp,
伝
ァ ミ リー 遺 伝 子 で あ る
4が 同 定 さ れ た が,ヒ
ヒ ト食 道 癌 細 胞 で ア ポ トー シ ス が 誘 導 さ れ る こ とが
示 さ れ た17).こ れ ら の 研 究 は, ING
は 正 常 サ ン プ ル と比 較 して,遺
1遺 伝 子
ト組 織 に 幅 広
る い はp53や,そ
の 他 の遺 伝 子 との相 互 作
ト癌 の 進 展 に お け る こ
う し た 遺 伝 子 の 役 割 を 明 らか に し,将
来 に お け る癌
の 新 し い 遺 伝 子 治 療 に もつ な が る と考 え ら れ る.
INGフ
図2 ING遺
伝 子 フ ァ ミ リー はp53依
deacetylase)等
存 性 とp53非
と 協 調 し てDNA修
復,細
依 存 性,ま
胞 周 期 調 節,ア
INGフ
ァ ミ リー 蛋 白構 造
INGフ
ァ ミ リー 蛋 白 の 全 て は 重 要 な ド メ イ ン,PHD
p53-Acは
O8102),
p29
257
伝 子 フ ァ ミ リー の 機 能
ING遺
図3 ァ ミ リー 遺 伝 子 ING4
ア セ チ ル 化 さ れ たp53を
p33ING
1b
(BAB
O8101),
示 す.各
たHAT
(Histone
ポ トー シ ス,転
zinc
fingerモ
1c(BAB
O8103),
p33
Accession
ING
2
(Histone
number:
(NP-001555),
p47ING
有 し て い る.
p47ING
3
1a
(BAB
(NP-061944),
(NP-057246),
sor gene,
謝
辞
本 研 究 に対 して 御 指 導 い た だ い た 分 子 遺 伝 学 講 座 の 清 水 憲
二 教 授,大
HDAC
写 活 性 化 な ど の 機 能 を 果 た し て い る.
チ ー フ と 核 移 行 シ グ ナ ル(NLS)を
蛋 白 シ ー ケ ン ス のGenBankPep
p24ING
acetyltransferase),
写 抑 制,転
内 田 守 助 教 授 と全 員 の ス タ ッ フ の 方 々 に,い つ も
サ ポ ー トと御 協 力 を い た だ い た 口 腔 病 理 学 講 座 の 永 井 教 之 教
授,長 塚 仁 助 教 授 と全 部 の ス タ ッ フ の 方 々 に,耳
講 座 の 西 崎 和 憲 教 授,福
鼻咽 喉科 学
島 邦 博 講 師 と全 員 の ス タ ッ フ の 方 々
献
1) Hinds PW and Weinberg
135-141.
2) Garkavtsev I, Kazarov A, Gudkov A and Riabowol
K: Suppression of the novel growth inhibitor p33
neoplastic
of
apoptosis. Cancer Res (1997) 57, 1255-1258.
4) Zeremski M, Horrigan SK, Grigorian IA, West
rook CA and Gudkov AV: Localization of theb can
didate tumor suppressor gene ING 1 to human chro
mosome 13q34. Somatic Cell Mol Genet (1997) 23,
233-236.
M: Chromosome 13q deletion mapping in head and
RA : Tumor suppressor
enes. Curr Opin Genet Dev (1994) 4,
ING 1 promotes
is involved in the regulation
5) Maestro R, Piccinin S, Doglioni C, Gasparotto D,
Vukosavl jevic T, Sulfaro S, Barzan L and Boiocchi
に 心 よ り感 謝 い た し ます.
文
ING 1,
transformation.
Nat
Genet (1996) 14, 415-420.
3) Helbing CC, Veilette C, Riabowol K, Johnston RN
and Garkavtsev I: A novel candidate tumor suppres
eck squamous cell carcinomas: identification of two
n
distinct regions of preferential loss. Cancer Res
1996) 56, 1146-1150.
(
6) Tsang YS, Lo KW, Leung SF, Choi PH , Fong Y,
Lee JC and Huang DP: Two distinct regions of
deletion on chromosome 13q in primary nasopharyn
geal carcinoma. Int J Cancer (1999) 83, 305-308.
7) Gupta VK, Schmidt AP, Pashia ME , Sunwoo JB,
258 グンデ ウズ
and Scholnick SB: Multiple regions of deletion on
chromosome arm 13q in head-and-neck squamous cell
carcinoma. Int J Cancer (1999) 84, 453-457.
8) Gunduz M, Ouchida M, Fukushima K, Hanafusa H,
Etani T, Nishioka S, Nishizaki K and Shimizu K.
Genomic structure
of the human ING 1 gene and
tumor-specific mutations detected in head and neck
squamous cell carcinomas. Cancer Res (2000) 60,
3143-3146.
9) Garkavtsev I, Grigorian IA, Ossovskaya VS, Cher
nov MV, Chumakov PM and Gudkov AV: The
candidate tumor suppressor p33 ING 1 cooperates
with p53 in cell growth. Nature (Lond.) (1998) 391,
295-298.
10) Zeremski M,
Kwek SSS,
Grigorian IA,
mouse ing 1 gene. J Biol Chem (1999) 274, 32172
32181.
11) Skowyra D, Zeremski M, Neznanov N, Li M, Choi
Y, Uesugi M, Huaser CA, Gu W, Gudkov AV and
Qin J.: Differential association of products of alter
native transcripts of the candidate tumor suppressor
ING 1 with the m Sin 3/HDAC 1 transcriptional
orepressor complex. J Biol Chem (2001)
c
276, 8734
-8739 .
12) Kuzmichev A, Zhang Y, Erdjument-Bromage H,
Tempst P and Reinberg D: Role of the Sin 3-histone
deacetylase complex in growth regulation by the
candidate tumor suppressor p33 ING 1. Mol Cell Biol
(2002) 22, 835-848.
13) Vieyra D, Loewith R, Scott M, Bonnefin P, Boisvert
FM, Cheema P, Pastyryeva S, Meijer M, Johnston
RN, Bazett-Jones DP, McMahon S, Cole MD,
Young D and Riabowol K: Human ING 1 proteins
differentially regulate histone acetylation.
J Biol
Chem (2002) 277, 29832-29839.
14) Scott M, Bonnefin P, Vieyra D,
Boisvert FM,
Bazett-Jones DP and Riabowol K: UV
induced binding of ING 1 to PCNA regulates the
induction of apoptosis. J Cell Sci (2001) 114, 3455
3462.
15) Cheung KJ Jr,
tumor
Y, Saito A, Yokoyama T, Furukawa
T, Horii A,
ashimoto M, Asai A, Kirino T and Hamada H:H
Adenovirus-mediated transfer of p33 ING 1 with p53
drastically augments apoptosis in gliomas. Cancer
Res (1999) 59, 5521-5528.
17) Shimada H, Liu TL, Ochiai T, Shimizu T, Haupt Y,
Hamada H, Abe T, Oka M, Takiguchi M and
Hiwasa T: Facilitation of adenoviral wild-type p53
induced apoptotic cell death by overexpression of- p33
ING 1 in T. Tn human esophageal
Oncogene (2002) 21, 1208-1216.
carcinoma cells.
18) Toyama T, Iwase H, Watson P, Muzik H, Saettler
E, Magliocco A, DiFrancesco L, Forsyth P, Gar
kavtsev I, Kobayashi S and Riabowol K: Suppres
Hill JE,
Gurova KV, Garkavtsev IV, Diatchenko L, Koonin
EV and Gudkov AV: Structure and regulation of the
Young D,
メー メ ッ ト
Mitchell D,
suppressor
candidate
Lin P and Li G: The
p33 ING 1 mediates
repair of UV-damaged DNA. Cancer Res (2001) 61,
4974-4977.
16) Shinoura N, Muramatsu Y, Nishimura M, Yoshida
sion of ING 1 expression in sporadic breast cancer.
ncogene (1999) 18, 5187-5193.
O
19) Chen L, Matsubara N, Yoshino T, Nagasaka T,
Hoshizima N, Shirakawa Y, Naomoto Y, Isozaki H,
Riabowol K and Tanaka N: Genetic alterations of
candidate
tumor suppressor
ING 1 in human eso
phageal squamous cell cancer. Cancer Res (2001) 61,
4345-4349.
20) Campos EI, Cheung Jr KJ, Murray A, Li S and Li
G: The novel tumor suppressor gene ING 1 is over
expressed in human melanoma cell lines. Br J Der
matol (2002) 146, 574-580.
21) Oki E, Maehara Y, Tokunaga E, Kakeji Y and
Sugimachi K: Reduced expression of p33 ING 1 and
the relationship with p53 expression in human gastric
cancer. Cancer Lett (1999) 147, 157-162.
2) Ito K, Kinjo K, Nakazato T, Ikeda
2
Y and Kizaki
M: Expression and sequence analyses of p33 ING 1
gene in myeloid leukemia. Am J Hematol (2002) 69,
141-143.
23) Lynas C and Bromidge T: Relative levels of alterna
tive transcripts of the ING 1 gene and lack of muta
tions of p33/ING 1 in haematological
Leuk Res (2002) 26, 631-635.
malignancies.
24) Krishnamurthy J, Kannan K, Feng J, Mohanprasad
BKC, Tsuchida N and Shanmugam G: Mutational
analysis
of the candidate
tumor suppressor
gene
ING 1 in Indian oral squamous cell carcinoma.
Oncol (2001) 37, 222-224.
Oral
25) Ohmori M,
Nagai M,
Tasaka
T,
Koeffler HP,
Riabowol K and Takahara J: Decreased expression
of p33 ING 1 mRNA in lymphoid malignancies. Am
J Hematol
(1999) 62, 118-119.
INGフ
26) Tokunaga
E,
Maehara
Y,
Oki E,
Kitamura
ァ ミ リー 遺 伝 子 K,
Kakeji Y, Ohno S and Sugimachi K: Diminished
expression of ING 1 mRNA and the correlation with
53 expression in breast cancers. Cancer Lett (2000)
p
152, 15-22.
27) Liu TJ, Zhang WW, Taylor DJ, Roth JA, Goepfert
H and Clayman GL: Growth suppression of human
head and neck cancer cells by the introduction of a
wild-type p53 gene via a recombinant
adenovirus.
Cancer Res (1994) 54, 3662-3667.
28) Roth JA, Nguyen D, Lawrence DD, Kemp BL,
Carrasco CH, Ferson DZ, Hong WK, Lomaki R, lee
JJ, Nesbitt JC, Pisters KM, Putnam JB, Schea R,
Shin DM, Walsh GL, Dolormente MM, Han CI,
Martin FD, Yen N, Xu K, Stephens LC, McDonnell
TJ,
Mukhopadhyay T and Cai D: Retrovirus
mediated wild type p53 gene transfer to tumors of
patients with lung cancer. Nat Med (1996) 2, 985
991.
-
259
homologous to ING 1, a candidate tumor suppressor.
Cytogenet Cell Genet (1998) 83, 232-235.
31) Nagashima M, Shiseki M, Miura K, Hagiwara K,
Linke SP, Pedeux R, Wang XW, Yokota J, Riab
owol K and Harris CC: DNA damage-inducible gene
p33 ING 2 negatively regulates cell proliferation
through acetylation of p53. Proc Natl Acad Sci USA
(2001) 98, 9671-9676.
32) Gunduz M, Ouchida M,
Fukushima
K,
Ito S,
Jitsumori Y, Nakashima T, Nagai N, Nishizaki K
and Shimizu K: Allelic loss and reduced expression
of the ING 3, a candidate tumor suppressor gene at
7 q31, in human head and neck cancers.
Oncogene
(2002) 21, 4462-4470.
33) Bieche I, Khodja A, Driouch K and Lidereau R:
Genetic alteration
mapping on chromosome
7 in
primary breast cancer. Clin Cancer Res (1997) 3,
1009-1016.
34) Shridhar V, Sun QC, Miller OJ, Kalemkerian GP,
29) Kock H, Harris MP, Anderson SC, Machmer T,
Hancock W, Sutjipto S, Wills KN, Gregory RJ,
Petros J and Smith DI: Loss of heterozygosity on the
long arm of human chromosome 7 in sporadic renal
Shepard HM,
Westhpal M and Maneval DC:
Adenovirus-mediated p53 gene transfer suppresses
cell carcinomas. Oncogene (1997) 15, 2727-2733.
35) Zenklusen JC, Thompson JC, Klein-Szanto AJP and
growth of human glioblastoma cells in vitro and in
vivo. Int J Cancer (1996) 67, 808-815.
30) Shimada Y, Saito A, Suzuki M, Takahashi E and
Horie M: Cloning of a novel gene (INGL)
Conti CJ: Frequent loss of heterozygosity
in human
primary squamous cell and colon carcinomas at
7 q31.1: Evidence for a broad range tumor suppres
sor gene. Cancer Res (1995) 55, 1347-1350.