日本化学療法学会 特殊病態下感染症における抗菌薬治験の手引き作成

日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
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JUNE
日本化学療 法学会
特殊病態 下感染症 における抗菌薬治験 の手 引き作成委員会
1:重 症 ・難治性 呼吸器感 染症
内科部会
二木
芳人
川崎 医科大学 呼吸器 内科
小 田切繁樹
小 田切呼吸器科 ク リニ ック
青木
信樹
信楽園病院 内科
松森
浩士
フアイザー製薬株 式会社 開発薬事統括部
佐 々木一尋
フアイザー製薬株 式会社 第二薬事部
2003
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JUNE
2003
特殊病態下感染症における抗菌薬治験 の手 引き
各論1重
症 ・難治性呼吸器感染症
は じめに
呼吸器感染症 は、わが国における抗菌薬開発 治験 の最 中心感染症の 一つで あ り、現在
までにその臨床試験に関す る一般指針1)、具体的臨床評価法2)が 本学会の抗菌薬臨床評
価 法制 定委員会(呼 吸器系委員会委員長:琉 球大学 斎藤 厚教授)か
さらに2001年
夫教授)か
ら示 され てお り、
には同 じく本学会の抗菌薬臨床 試験委員会(委 員長:神 戸大学
守殿貞
ら、プ ロ トコール作成3)、説明 ・同意文書の作成の原則4)、 さ らにはブ リッ
ジングス タデ ィに対す る学会 の考 え方5)な ども示 され てい る。特 に抗菌薬臨床試験 委
員会か ら示 され たプ ロ トコール作成委員会呼吸器系委員会報告3)(委 員長:琉 球大学 斎
藤 厚教授)で は、具体的なプ ロ トコール(臨 床試験実施 計画書 と症例報告書)の 作成
に関す る原則 が詳細 に示 されてお り、これ らによってわが国における呼吸器領域感染症
に対す る新規抗微生物薬の臨床 試験 の在 り方や 、実際の方法論 に関す る指針 が明確 に示
され たもの と考 えて よい。
ただ、これ らの指針 はよ り明解 な新規抗微生物薬その ものの評価 を得 るた めに、様 々
な感染症治療 に影響 を与 える因子 を排 除 した条件 を満足す る症例 のみ を対象 とした試
験 に適用 され るものである。したがって、感染症重症度 が極 めて重症 の患者や重大 な基
礎疾患や一定の臓器 障害 を有す る患者 、高齢者 、あるい は特定の薬剤 を服用 中 もしくは
その併用 を必要 とす る患者 な どは、その対象か ら除外 されている。かか る配慮 は、一つ
には安全な臨床試験 を保証す る 目的で、また、一つ には臨床効果 に未知数な部分のあ る
新薬の評価 のた めには妥当 とい えよ う。しか し、一旦 その治験薬 が承認 されて広 く一般
臨床で使 われ る場合 には、む しろ多 くの患者は何 らかの これ ら臨床試験時には適応除外
項 目とされ た要因 を有す るもの と考 え られ る。例 えば臨床 試験時 に一般的 に設 け られ る
制限の 中に年齢 の上 限があるが、80歳 未満 の対象群で実施 された臨床 試験で承認 され
た抗菌薬 も、承認後 は100歳 の患者 に も適用 され 、それ らに対す る有効性や安全性の評
価 はそ こで初めて行 われ る こととなる。高度の肝 ・腎機能 障害 を有す る患者 も同様 に、
通常の臨床 試験 では除外 され るが、その臨床評価 も市販後の比較 的緩 い基準 に委ね られ
る。これ ら現実の症例 と臨床試験で評価 され る対象 との乖離が時 として問題 を生 じる こ
とは幾つかの事例 で明 らかで あ り、よ り危険なのはそれ らの危険性 が認識す らされ ない
事 があ り得 る点で あろ う。
昨今 の様 々な医療 事情 にお けるニーズは、新規抗微生物薬 に要求 され る諸点 もよ り重
症 ・難治例 での優れ た効果、よ り確 実な安全性、さらには医療経済的な有用性 な どと大
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きく変化 してお り、それ らに応 えるべ く臨床試験で評価 され るべ き範囲や要因の拡大 も
必 要であろ う。本手 引きでは、わが国の新規抗微生物薬の呼吸器領域での臨床 試験 で対
象 とされ る肺炎 と、慢性肺疾患 の急性感染増 悪の2疾 患 について、今後、検 討が求 め ら
れ るであろ う特 殊病態 を定義 し、その各 々の臨床試験のあ り方 に対す る 日本化学療法学
会 の基本的考 え方 を示 したい。
呼 吸 器 感 染 症領 域 で の 特 殊病 態
呼 吸 器 感 染 症 の 治 療 を 考 え る 場 合 の 特 殊 病 態 の 幅 は 広 く、多 彩 な も の が 含 ま れ る 。例
え ば 日本 呼 吸 器 学 会 の"成
ン)で
人 院 内 肺 炎 診 療 の 基 本 的 考 え 方"6)(院
内 肺 炎 ガ イ ドラ イ
は 、 特 殊 病 態 下 の 院 内 肺 炎 と し て 人 工 呼 吸 器 装 着 管 理 下 の 肺 炎(Ventilator
associated
pneumonia;VAP)、
疫 不 全 、液 性 免 疫 不 全)の
考 え方"7)(市
嚥 下 性 肺 炎 お よ び 免 疫 能 低 下 時(好
肺 炎 を 定 義 して お り、 さ ら に 、"成
中 肺 炎 ガ イ ドラ イ ン)で
中球 減 少 、 細 胞性 免
人 市 中肺 炎 診 療 の基本 的
は 特 殊 病 態 下 の 市 中 肺 炎 と し て 、 イ ン フル エ ン
ザ 流 行 時 や 長 期 ス テ ロ イ ド投 与 下 あ る い は 鳥 類 と の 接 触 時 な ど8項
る ° 一 方 、 本 学 会 と 日本 感 染 症 学 会 が 共 同 で 作 成 した"抗
目 を 取 り上 げ て い
菌 薬 使 用 の 手 引 き"8)で
は、
市 中 肺 炎 に つ い て は 特 殊 病 態 の 定 義 は な い が 、院 内 肺 炎 に つ い て は 同様 に 、特 殊 病 態 を
感 染 症 重 症 度 と は別 に 定 義 して お り、 そ の 中 に はVAP、 好 中 球 減 少 下 肺 炎 お よ び 嚥 下 性
肺 炎 の3つ
の 病 態 を あ げ て い る。 さ ら に 慢 性 肺 疾 患 の 急 性 感 染 増 悪 で は 、や は り特 殊 病
態 は 定 義 さ れ て い な い が 、危 険 因 子 と して 年 齢 ・病 歴 、患 者 病 態 、 ス テ ロイ ドの 併 用 な
ど を あ げ 、 こ れ ら を 有 す る も の を 重 症 も し くは 難 治 化 の 可 能 性 が あ る も の と して 、患 者
群 別 に 反 映 さ せ る よ うに し て い る 。 す な わ ち 、病 態 ・病 型 に よ っ て そ の 感 染 症 治 療 に 影
響 す る 要 素 が 多 少 異 な る とす る ス タ ン ス で あ り、院 内 肺 炎 を 除 い て は 、特 殊 病 態 との 定
義 は な く、そ れ ぞ れ の 病 態 は 一 般 的 に み られ る 要 因 の 一 つ で あ る と考 え て い る。 これ は
-一般 臨 床 で は 当 然 の 考 え方 で あ る
。
他 方 、臨 床 試 験 に お い て は 、先 に も 述 べ た よ うに 抗 菌 薬 そ の も の の 有 効 性 や 安 全 性 を
明 確 に 評 価 す る た め に 、前 述 の 考 え 方 とは 違 っ た 症 例 の 選 択 が な され て い る と考 え る べ
き で あ る 。 し た が っ て 一 般 臨 床 で は 特 殊 と考 え られ な い も の も 、い くつ か そ こ か ら は 除
外 され る こ と とな る 。表1に
は 、最 近 実 施 され た あ る経 ロ ニ ュ ー キ ノ ロ ン 系 薬 の 細 菌 性
肺 炎 に 対 す る 二 重 盲 検 群 間 比 較 試 験 で の 除 外 基 準 を 示 し た が 、表 中 に も あ る よ うに そ れ
ぞ れ の 項 目の 設 定 基 準 は(1)∼(7)が薬 効 評 価 へ の 影 響 、(8)∼(14)が
安 全 性 の確 保 の た めで あ
る 。 ま た 、 こ れ 以 外 に は 、選 択 基 準 で す で に 肺 炎 の 臨 床 症 状 が 不 明 確 な も の に 加 え 、 感
染 症 重 症 の 感 染 症 お よび16歳
未 満 の 若 年 者 と80歳
超 の 高 齢 者 が 除 外 され て い る 。さ ら
に 併 用 薬 の 規 定 も あ り、こ こ で は ニ ュ ー キ ノ ロ ン薬 の 特 性 を 踏 ま え て 安 全 性 に 対 す る 配
慮 か らい く つ か の 薬 剤 が 禁 止 さ れ 、加 え て ス テ ロイ ド薬 や γ ー グ ロ ブ リ ン製 剤 の 併 用 な
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どが臨床 効果 を左右す る要 因 として禁止 され ている。
これ らの除外 あるいは禁止項 目の設定は、通常の初期 の臨床 試験 に際 しては当然 の処
置 と考 えられ るが、この試験は最終の第III相二重盲検比較試験 であ り、この後 にも これ
ら除外基準例 に関す る臨床試験 は行われないままに承認 申請 に進 む こととな る。 また、
これ らの設定は広 く第一 次選択 され るよ うな広域抗菌薬 の臨床 試験 では妥当であ るが、
最近では明 らかに対象患者や疾 患、あるいは原因菌 を絞 り込 んだ狭域抗菌薬 の開発 も少
な くない。さ らに適応症追加 の 目的で新 たな臨床試験 が実施 され る こともあるが、そ の
よ うな場合、この よ うな一般的な治験計画 に加 えて、ターゲ ッ トとす る特殊 な病態で の
治験計画 を追加す る必 要 も生 じて くるだ ろ う。
以上 を踏 まえて、本手 引きでは、表2に あげた項 目を臨床 試験 で対象 とすべ き特殊病
態 として規定 し、以下 にその各々を解説す る。なお、小児科領 域の特殊病態 につ いて は
別 に解説 され るので、 ここでは成人領 域の呼吸器感染症 に限定す る。
1)重
症感染症お よび患者病態重篤 な感染症
a)定
義
重症感染症 あるいは患者病態重篤 な呼吸器感染症 とは、単純に解 釈すれ ば予後 不良を
強 く予見 させ る感染症 である。その各々は、本学会 の抗菌薬臨床評価 法制 定委員 会の報
告書2)に すで に規定 され てお り(表3・4)、
学会 として も重症 感染症が直 ちに臨床 試
験 の適応外 になる とは考 えてい ない。これは注射用抗菌薬 な どで は当然の適用対象 であ
り、単純な重症感染症 をコン トロール できない よ うな注射用抗菌薬の存在 意義 は低い と
も考 えられ る。ただ一つの問題 は重症 の定義であ り、表3に 示 した学会の定義 は臨床試
験 を実施す る上での一つの 目安 と考 え られ るべ きで、例 えば最近相次いで公表 されてい
る国内外 の市 中肺炎のガイ ドライ ンをみて も定義 は様 々で ある。わ が国の呼吸器学会の
市 中肺 炎ガイ ドライ ン7)で は、本学会の重症度分類 を1つ の例 として取 り入れてい るが、
表5に 示 した米 国胸部医学会(ATS)の
ガイ ドライ ン9)で は、む しろ感染症その ものの
重症度ではな く、患者病態 を反映 したいわゆる重篤度分類 での重度 を意味す るもの とな
ってい る。
しか し、肺炎 の治療 を考 えてみれば、肺炎そ のものがいかに重症 であっても、基礎 疾
患や合併症な ど宿 主側 の危険因子がない場合、治療 開始時期 さえ逸 しなければ、その治
療 は適切な抗 菌薬療法 のみで十分行 えるこ とも事実であ り、これ らは特殊病態 と呼ぶ に
は不適切な対象 である とも考 え られ る。したがって、感 染症 の重症化や難治化 を予測 さ
せ るよ うな特 定の基礎疾患、あるいはす でに患者病態不良 を意味す る様 々な合併症の存
在 を包含 して、一般の臨床試験で除外 され てい るいわゆ る患者病態 が重篤で あるもの を
特殊病態 として把握す るべ きであろ う。
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b)患
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者病態 重篤の基準
す で に 示 した よ うに 市 中 肺 炎 の 場 合 はATSの
これ 以 外 に は 米 国 感 染 症 学 会(IDSA)が
るFineらPORT
studyグ
基 準9)や 本 学 会 の 基 準8)が あ る 。ま た 、
そ の 市 中 肺 炎 ガ イ ドラ イ ン10)の 中 で 用 い て い
ル ー プ の 開 発 した 予 後 予 測 の 法 則11)を 応 用 す る こ と も考 え ら
れ る 。 こ れ は 、様 々 な 患 者 病 態 や 背 景 因 子 か ら ス コ ア ー を 算 出 し 、そ の 点 数 に 応 じ て 患
者 を5群
に 分 類 し死 亡 率 を 予 測 し、 治 療 方 針 を そ れ に 応 じ て 決 定 す る 方 式 で あ る(図
1・ 表6)。
した が っ て 感 染 重 症 度 に 加 え 患 者 の 総 括 的 な 重 篤 度 、 重 症 化 ・難 治 化 の 予
測 ま で を 含 め た も の と考 え られ る。こ の 中 で 危 険 度 の 高 いIV∼V群
あ る い はV群
のみ を
対 象 とす る よ う に 臨 床 試 験 を 計 画 す れ ば 、比 較 的 均 一 な 患 者 集 団 も得 られ る こ と とな る
で あ ろ う。
他 方 、院 内 肺 炎 や 慢 性 肺 疾 患 の 急 性 感 染 増 悪 で は 、 こ の 患 者 病 態 重 篤 の ニ ュ ア ン ス は
当 然 市 中肺 炎 と は 異 な る 。肺 炎 に 対 す る最 近 の 臨 床 試 験 は 、主 に 評 価 の しや す い 市 中 肺
炎 を 対 象 と し て お り、院 内 肺 炎 は 原 則 的 に 何 ら か の 基 礎 疾 患 を 有 す る入 院 中 の 患 者 に 発
症 す る も の で あ る の で 、院 内 肺 炎 そ の も の が 特 殊 病 態 下 と考 え る こ と も で き る 。し か し 、
院 内 肺 炎 とい っ て も そ の 重 症 度 や 難 治 度 は 宿 主 病 態 や 原 因 菌 に よ っ て 様 々 で あ る の で 、
や は り何 らか の 規 定 を 加 え る 方 が 抗 菌 薬 の 特 性 評 価 に は 適 切 で あ ろ う。例 え ばATSの
内 肺 炎 の ガ イ ドラ イ ン12)で は 、 重 症 院 内 肺 炎 を 表7の
外 に は 先 に も 述 べ た"抗
ン"の
菌 薬 使 用 の 手 引 き"や
院
よ うに 定 義 して い る が 、 そ れ 以
呼 吸 器 学 会 の"院
内肺 炎 ガ イ ドライ
中 で の 特 殊 病 態 の よ うに 、人 工 呼 吸 器 装 着 下 や 好 中 球 減 少 時 な どの 特 定 の 病 態 を
対 象 とす る こ と も 考 え られ る。 しか し 、 こ の 方 式 で は 評 価 され る 対 象 患 者 が 限 定 され て
しま うの で 、む し ろ 後 述 す る 耐 性 菌 な ど特 定 の 原 因 菌 に タ ー ゲ ッ トを 絞 る 、あ る い は 院
内 肺 炎 で も重 篤 な も の に 限 る な ど の 方 式 の 方 が よ り望 ま し い と考 え る。無 論 これ ら の い
くつ か を組 み 合 わ せ て 対 象 とす る 方 式 も あ り得 る 。 ま た 、慢 性 肺 疾 患 の 急 性 感 染 増 悪 で
は 、や は り本 学 会 の 臨 床 評 価 法 制 定 委 員 会 の 報 告 に 、感 染 症 重 症 度 と患 者 病 態 か ら重 篤
度 を 求 め る方 式 が 規 定2)さ れ て お り(表8・9)、
これ を基 準 に重 篤 度 の重 い も の、 す
な わ ち 従 来 の 一 般 的 な 臨 床 試 験 で の 除 外 され て い た も の を特 殊 病 態 下 感 染 症 と し て 対
象 とす る こ と も で き る。 実 際 に 治 験 計 画 を 立 て る に あ た っ て は 、い ず れ の 基 準 を 用 い て
も構 わ な い が 、治 験 薬 あ る い は 比 較 試 験 で は対 照 薬 も含 め て 、そ れ らの 特 性 に 応 じた 対
象 患 者 群 を で き る 限 り均 一 化 して 、 客 観 的 に 評 価 で き る 基 準 を 採 用 す るべ き で あ る 。
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c)試
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験デザイ ン
患 者 病 態 重 篤 な 感 染 症 を 対 象 とす る 臨 床 試 験 の 実 施 は 、一 般 的 な 臨 床 試 験 に よ っ て 一
定 以 上 の 有 効 性 や 安 全 性 が 保 証 され た 時 期 、す な わ ち 第III相 も し く は 市 販 後 に 行 わ れ る
べ き こ と は 当 然 で あ る 。 ま た 、そ の よ うな 症 例 に 治 験 薬 を 用 い る た め に は 、既 存 薬 よ り
高 い 何 ら か の 有 用 性 が 、 そ れ 以 前 の 臨 床 成 績 か ら予 見 さ れ て い る べ き で あ る 。 も し、 そ
れ らが 得 られ な か っ た 場 合 に は 、基 礎 的 実 験 成 績 か ら何 ら か の 優 位 性 を 強 く期 待 させ る
要 素 、す な わ ち 既 存 薬 に 比 し格 段 に 優 れ た 抗 菌 活 性 、抗 菌 ス ペ ク トル や 優 れ た 病 巣 内 移
行 性 、 あ る い は 安 全 性 の 検 証 され た 高 用 量 投 与 の 可 能 性 な ど 、 が 最 低 限 必 要 で あ る 。 た
だ し 、 既 存 の 抗 菌 薬 で は 満 足 す べ き有 効 率 や 救 命 率 が 期 待 で き な い と考 え られ る 場 合 、
あ る い は 対 象 とす る 病 態 が 稀 な も の で 十 分 な 症 例 を 得 る の に 苦 労 す る 場 合 な ど は こ の
限 りで は な い 。そ の 場 合 も安 全 性 に 関 す る あ る 程 度 の 保 証 は や は り必 要 で あ る が 、死 亡
も予 見 され る 病 態 で は 、安 全 性 も 生 命 予 後 を 改 善 す る とい う大 き な メ リ ッ トと 参 酌(リ
ス ク ・ベ ネ フ ィ ッ ト)を 計 っ て の 判 断 が 求 め られ る こ と は 言 う ま で も な い 。
ま た 、重 篤 な 感 染 症 で は 、 い か に 優 れ た 治 験 薬 で も、 そ れ の み で 患 者 を 治 癒 へ と導 く
こ と は 困 難 で あ り、 当 然 種 々 の 補 助 療 法 や 支 持 療 法 が 必 要 と な る 。 し た が っ て 、併 用 す
る 各 種 治 療 薬 や 治 療 法 で の 制 限 を厳 し くす る こ とは 、安 全 性 面 が 配 慮 され る場 合 を 除 き
好 ま しい 事 で は な く 、時 に は 他 の 抗 菌 薬 の 併 用 す ら認 め られ る こ と が あ っ て も よ い 。 た
だ し こ の 場 合 、 当 該 治 験 薬 の 適 正 な 評 価 が で き る よ うに 治 療 開 始 時 期 は 同 時 と しな い 、
な どの 工 夫 は 可 能 な 限 り必 要 で あ る 。
d)効
果判定
治 験 薬 の 有 効 性 判 定 基 準 は 、臨 床 評 価 法 制 定 委 員 会 報 告 の 基 準 や 、そ れ ぞ れ の ガ イ ド
ラ イ ン な ど に 示 し て あ る 基 準 の い ず れ を 用 い て も よ い が 、対 象 患 者 の 規 定 ・選 択 に 際 し
て 採 用 した も の と 同 一 の ソ ー ス を 用 い る こ とが 好 ま し い 。そ れ ぞ れ に 一 貫 し た ポ リシ ー
が あ る と考 え られ る か らで あ る。 し か し 、そ れ ぞ れ の 治 験 計 画 や 目的 に 応 じ て そ の 基 準
を部 分 的 に 変更 す る こ とは容 認 され る。
た だ し注 意 す べ き こ とは 、 こ の よ うな 重 篤 な 感 染 症 を 対 象 とす る 試 験 で は 、 当 然 試 験
中 も し く は 試 験 終 了 後 早 期 に 死 亡 症 例 が 出 る こ と が 避 け られ な い 点 で あ る 。欧 米 で は 従
来 の 標 準 的 な 治 療 法 と比 較 して 、死 亡 率 が どれ だ け減 少 した か を 主 要 評 価 項 目 とす る 臨
床 試 験 も珍 し く は な い 。無 論 、これ らの 多 く は 承 認 後 に 第IV相 と して 実 施 され て い る が 、
現 在 満 足 す べ き 治 療 薬 や 治 療 法 の な い 感 染 症 に つ い て は 、開 発 の 主 目標 と し て 承 認 前 の
臨 床 試 験 が 行 わ れ る例 も あ る。 よ り優 れ た 抗 菌 薬 を 開 発 し 、臨 床 応 用 を 可 能 とす る た め
に は 、今 後 わ が 国 で も こ の よ う な 臨 床 試 験 も必 要 とな る で あ ろ う。 し か し 、 こ の よ う な
新 し い 治 療 法 を 試 験 す る必 要 性 の 認 識 が 低 い わ が 国 で は 、死 亡 症 例 へ の 対 策 と して 、患
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者 あ る い は そ の 家 族 へ の 十 分 な イ ン フ ォ ー ム ドコ ン セ ン トや 事 前 の 規 制 当 局 との 慎 重
な 打 ち 合 わ せ と了 解 が 重 要 とな る 。
最 後 に 、 あ る 程 度 の 死 亡 例 を 覚 悟 す る よ う な 試 験 で あ っ て も 、明 ら か に 救 命 の 見 込 み
の な い 症 例 を 対 象 とす る こ と は 好 ま し く な い 。例 え ば 癌 末 期 や 慢 性 呼 吸 不 全 患 者 の 終 末
肺 炎 、多 臓 器 不 全 に 併 発 し た 肺 炎 な ど で あ る 。 した が っ て 、 こ れ ら を 除 外 す る た め の 基
準 を 明 確 に 設 定 して お く こ と も 、困 難 な 臨 床 試 験 か ら よ り多 くの 意 義 あ る 結 果 を 得 る た
め に は 、 是 非 と も必 要 と 考 え られ る 。
2)高
a)意
齢 者 に お け る感 染 症
義 と試 験 対 象
呼 吸 器 感 染 症 は む しろ 高 齢 者 で 頻 度 が 高 く 、 か つ 、 よ り重 症 ・難 治 化 の 傾 向 も あ る と
考 え て よ い 。さ らに 高 齢 者 で は 代 謝 機 能 の 低 下 、低 体 重 、様 々 な 基 礎 疾 患 の 存 在 な ど が 、
副 作 用 発 現 の リス ク を 高 め て い る と考 え られ る 。 した が っ て 、 よ り優 れ た 安 全 な 新 規 抗
微 生 物 薬 が 求 め られ る の は 、 む し ろ 高 齢 者 の 方 で あ る と言 え る 。 し か し 、他 方 こ の よ う
な 効 果 、安 全 性 面 で 抗 菌 薬 の 臨 床 効 果 に 影 響 を 及 ぼ す 要 因 を有 す る 高 齢 者 は 、基 本 的 な
臨 床 試 験 で は 対 象 か ら除 外 され る傾 向 が あ る 。最 近 の わ が 国 に お け る 呼 吸 器 感 染 症 を 対
象 とす る 臨 床 試 験 プ ロ ト コー ル で は 、 前 項 で 示 した 例 で も わ か る よ うに 、79歳
を対 象
の 上 限 と し て い る も の が 多 い 。 し か し 、 こ の 制 限 年 齢 は 、女 性 で の 平 均 寿 命 に も 満 た な
い も の で 、 果 た し て これ で 十 分 な 評 価 と言 っ て よ い か は 疑 問 で あ る 。
最 近 の 我 々 の 経 験 で も 、 実 際 の 臨 床 で は こ の79歳
以 下 の選 択 基 準 の た め に臨 床 試 験
に 組 み 込 め な い 症 例 は 必 ず し も 少 な くな い 。 こ の こ と は 冒 頭 で も 述 べ た よ う に 、臨 床 試
験 で 評 価 され る症 例 が 現 実 の 臨 床 例 と乖 離 して い る こ と を 示 す も の で 、片 手 落 ち と言 わ
れ て も 仕 方 が な い 。欧 米 で は 既 に こ の よ う な 臨 床 試 験 に お け る年 齢 制 限 を 設 け て い な い
場 合 が 多 い 。 わ が 国 に お い て も 、 よ り実 態 に 即 した 新 規 抗 微 生 物 薬 の 評 価 の た め に は 、
高 齢 者 を 対 象 と した 臨 床 試 験 を 行 う必 要 が あ る で あ ろ う。
b)試
験デザイ ン
高 齢 者 を 対 象 と した 臨 床 試 験 を 行 う場 合 に は 、現 行 の 一 般 臨 床 試 験 に お い て 除 外 基 準
か ら年 齢 上 限 を 排 除 し高 齢 者 を も対 象 に す る とい う考 え方 と 、高 齢 者 の み を 対 象 と した
特 別 の 臨 床 試 験 を 実 施 す る と い う考 え 方 、の2通
りが 考 え られ る。 た だ し年 齢 上 限 を排
除 し た 場 合 に は 、一 般 に 現 行 の 臨 床 試 験 成 績 に 比 べ て 臨 床 効 果 や 安 全 性 の 評 価 が 劣 る 結
果 が 得 られ る 可 能 性 が 高 い こ と を 認 識 し て お く必 要 が あ る 。年 齢 ・背 景 因 子 別 に 層 別 解
析 を 実 施 す る こ とで この 点 は 概 ね 解 決 で き る が 、よ り適 正 な 評 価 の た め に は 高 齢 者 に お
け る 臨 床 薬 理 試 験 の 追 加 や 、高 齢 者 の 参 画 に か か わ る プ ロ トコ ー ル の 部 分 的 変 更 が 必 要
とな る で あ ろ う。
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抗 菌 薬 が 使 用 され る 年 齢 層 の 実 態 に 鑑 み て 、よ り積 極 的 に 高 齢 者 の み を 対 象 と し た 試
験 を 実 施 す る場 合 は 、対 象 、す な わ ち 高 齢 者 の 年 齢 を 何 歳 以 上 とす る か も 問 題 で あ ろ う。
一 般 の 臨 床 試 験 で は79歳
ま で が 評 価 され る の で
、80歳 以 上 を対 象 とす れ ば よ い と も考
え られ る が 、 これ は 除 外 基 準 と して の 設 定 で あ る の で 、む し ろ 高 齢 者 と し て 全 体 を 評 価
す る 場 合 、65歳 以 上 あ る い は70歳
る 。 更 に 可 能 で あ れ ば(症
以 上 と して 、 全 体 の 幅 を 広 げ る 方 が よ い と考 え られ
例 が 十 分 確 保 で き れ ば)、 各 々 の 年 代 別 に 層 別 解 析 を 行 うよ
うに す れ ば 、 上 限 の 設 定 は 不 要 で あ ろ う。 む し ろ100歳
を 越 え る よ うな 超 高 齢 者 で は 、
他 の 除 外 基 準 や 担 当 医 の 現 場 で の 判 断 で 、 対 象 か ら除 か れ る事 と な る と思 わ れ る の で 、
や は り一 律 に 年 齢 で 除 外 す る方 式 は 好 ま し く な い と 考 え て い る 。
ま た 、高 齢 者 の 呼 吸 器 感 染 症 は し ば しば 重 症 ・難 治 化 し、 合 併 症 の 併 発 も 少 な く な い
こ と は す で に 述 べ た が 、高 齢 者 を特 殊 病 態 と考 え て 行 わ れ る 試 験 で は 、そ の 他 の 特 殊 病
態 が 併 存 しな い こ と が 望 ま しい 。す な わ ち 、重 症 あ る い は 重 篤 な 感 染 症 、 明 ら か な 臓 器
障 害 、感 染 症 の 発 症 や 経 過 に 影 響 す る 治 療 薬 や 治 療 法 な ど 、通 常 の 臨 床 試 験 で 除 外 基 準
と され る 項 目は 、 同 様 に 高 齢 者 の 試 験 で も 除 外 項 目 と し、純 粋 な 高 齢 者 に お け る 臨 床 評
価 が で き る も の を 対 象 とす べ き で あ る 。
逆 に 、前 項 で 述 べ た 重 篤 な 感 染 症 の 試 験 に 際 して も 、 同 様 に複 数 の 特 殊 病 態 が 存 在 す
る こ と は 抗 菌 薬 評 価 上 望 ま し く な い の で 、80歳
以 上 の 症 例 は 原 則 と し て 除 外 され る べ
きで あ る。
高 齢 者 の 呼 吸 器 感 染 症 に 対 す る 試 験 で 評 価 され る べ き 項 目は 、一 般 的 な 有 効 性 お よ び
安 全 性 は も と よ り、低 体 重 や 代 謝 機 能 の 潜 在 的 低 下 を 勘 案 して の 至 適 用 法 ・用 量 の 評 価
も 重 要 で あ る 。例 え ば 現 在 わ が 国 で の 高 齢 者 へ の 抗 菌 薬 の 用 法 ・用 量 の 設 定 は 、十 分 に
高 齢 者 の 特 性 を反 映 し た も の に は な っ て お らず 、若 年 成 人 の そ れ と 同 様 で あ る 。高 齢 者
の 特 殊 性 を 考 慮 した 場 合 、そ れ ら は 小 児 同 様 に 体 重 や 排 泄 機 能 な どか ら一 人 一 人 の 患 者
で 個 別 に 決 定 さ れ る べ き も の で 、特 に 用 量 相 関 性 に 有 効 性 や 安 全 性 が 変 化 す る と考 え ら
れ る薬 剤 で は 当 然 の こ と で あ る 。 し た が っ て 、 これ ら の 設 定 根 拠 が 得 られ る よ うな 治 験
デ ザ イ ン が 考 え られ る べ き で あ ろ う。そ の た め に は 高 齢 者 を 対 象 とす る 臨 床 薬 理 試 験 が
求 め られ る こ と とな る。 しか し 、高 齢 者 を 対 象 とす る 臨 床 薬 理 試 験 を 早 期 に 実 施 す る こ
とは 我 が 国 の 現 状 で は難 し い と考 え られ る の で 、これ ら の 試 験 は 第 皿 相 の 一 般 臨 床 試 験
に お い てpopulation
pharmacokinetics(PPK)の
手 法 な ど を 用 い て 実 施 され る こ と が
現 実 的 で あ る 。臨 床 薬 理 試 験 が 行 わ れ 、更 に そ の 他 の 基 礎 的 検 討 成 績 な ど か ら 至 適 の 用
法 ・用 量 が 推 測 で き る 場 合 に は 、高 齢 者 を 対 象 と し た 用 量 検 討 試 験 の 実 施 は 不 要 で あ る
が 、対 象 症 例 の 年 齢 ・体 重 別 の 代 謝 ・排 泄 機 能 な ど の 背 景 因 子 の 詳 細 な 検 討 は 必 要 で あ
ろ う。
ま た 、対 象 疾 患 に つ い て も肺 炎 と慢 性 肺 疾 患 の 急 性 感 染 増 悪 な ど い くつ か の も の が 考
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日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
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えられ るが、高齢者感染症 の特殊性 とそ こでの抗菌薬 の有用性 ・安全性 、さらには上記
の体 内動態 か ら検証 され る適正投与法な どは、いずれ も市 中肺炎で臨床試験 を行 うこ と
で評価 できるので、対象疾患 は市 中肺炎 のみで よい と考 える。
3)臓
器 障害時 の感染症
一般 の臨床試験で は、高度 の肝 ・腎障害 を有す る患者 はその適応か ら除外 され ている。
これ は体 内動態 に及ぼす影響 や安全性 、更 には有効性全体に関わる問題 とな るので、一
般臨床 試験 では当然 の対応で あろ う。 しか し、その よ うな患者 について も、他 の特殊病
態 下の患者 と同様、承認後 は特別な安全性 な どの理 由がない限 り、新薬 が一般 の感染症
患者 と同 じよ うに種 々の臓 器障害 を持 つ患者 にも用い られ ることとなる。これ らについ
て通 常は申請前 に小規模な障害者 を対象 とす る臨床薬理試験 が実施 され、それ に基づい
て各 々の機能 障害 レベル に応 じた用法 ・用量 の調整 が示唆 され るこ ととなっているが、
その表現 は"○ ○機能 の障害 の程度に応 じて適宜増減 の事"あ るいは"慎 重 に投与"な
ど と、極 めてあいまいな表現 に留 まってい るが、よ り詳細 にそ の増減 の方法論や根拠が
示 され るべ きであろ う。
しか し、承 認前 の臨床試験 において、これ らに明解 に答 えるだ けの成績 を集積す るこ
とは、現在 のわが国の治験環境か らは困難であ る。したがって、特別の理 由のない限 り、
現時点では現行 の小規模 の臨床薬理 試験 とそれ に付随す る安全性 の評価 をもって、承認
前のデー タとしては十分 と考 えたい。しか しなが ら、透析患者や高齢者の腎機能低下患
者での相 次 ぐ痙攣誘発例 が報告 された注射 用セフェム系薬 の事例や 、肝機能 障害者で発
現 した原 因不明の肝壊死 ・肝 不全 に進展 したニ ューキ ノロン系薬 の例 な どが ごく最近で
もみ られ るので、これ ら臓 器障害時の新薬 の使用 については、市販後臨床 試験 ・特別調
査 での検証 実施 も しくは一般 の市販後調査 にお ける監視 を格段 と強化 して評価 す るこ
とを提起 したい。その結果 に基づいて これ ら特殊病態 下での適正 な使用法が明確 に示 さ
れ るべ きで、それ は必ず しも承認の時期 と一致す る必要 はないであろ う。ただ し、特別
の配慮 を必 要 とす るもの、すなわち特定 の臓器障害患者 に対 して さらにその障害を悪化
させ る可能性 のあ る薬剤 、代謝 ・排泄に未知 の要素 がある薬剤 、特定 の臓器 障害患者 を
試験対象 とす る薬剤 な どでは、これ ら障害者 に対す る試験が 申請前 に必ず実施 され なけ
れ ばな らない こ とは 当然で ある。
肝 ・腎機能 障害以外 に、開発治験時に注意すべ き臓器障害 としては、経 口薬 の吸収性
あるい は服薬その ものに影響す る胃 ・腸切除術後患者 、中枢神経疾患 な どに伴 う燕 下障
害患者 、ニュー キ ノロン系薬やマ クロライ ド系薬で危険な不整脈 の出やすい心臓伝導 障
害患者 な どがある。これ らについては、通常 は臓器障害 とは別 の除外基準で落 とされ る
ことが多い が、それぞれの抗菌薬の特性 あるい は開発の 目的に応 じて、どの よ うな相 で
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ど の よ う な 臨 床 試 験 を 実 施 す るべ き か を 検 討 し な け れ ば な ら な い 。
4)特
a)試
定 の原 因 菌 に よ る感 染 症
験 の意 義 、 必 要性
あ る 特 定 の 原 因 菌 に よ る 呼 吸 器 感 染 症 を 、特 殊 病 態 下 感 染 症 と し て 考 え る こ と に は 議
論 も あ る が 、現 行 の 一 般 臨 床 試 験 が 、原 則 と して 幅 広 い 適 応 菌 種 や 適 応 症 の 獲 得 を 意 図
す る広 域 抗 菌 薬 の 開 発 を 目的 と し て デ ザ イ ン され て い る 点 を 考 え れ ば 、特 殊 な 試 験 と考
え て 良 い で あ ろ う。無 論 、広 域 抗 菌 薬 の 一 つ の タ ー ゲ ッ トと し て 特 定 の 原 因 菌 を そ の 開
発 目標 の 中 に 含 む も の で は 、特 別 の 試 験 デ ザ イ ン の 必 要 は な い こ と とな る。 し か し 、近
年 は 呼 吸 器 感 染 症 領 域 で も さ ま ざ ま な 耐 性 菌 の 増 加 、 新 しい 原 因 菌 の 認 識 な ど も あ り、
これ ら の 全 て が 広 域 抗 菌 薬 の 一 適 応 とな ら な い 場 合 も 少 な くな い 。 し た が っ て 、狭 域 ス
ペ ク トル の 、 ま た 、 特 定 の 疾 病(感
染 症)だ
け を タ ー ゲ ッ トに 開 発 され る 抗 菌 薬 も 珍 し
くは な く な っ て い る 。例 え ば オ キ サ ゾ リ ジ ノ ン 系 抗 菌 薬 の リネ ゾ リ ドや ス ト レ プ トグ ラ
ミ ン 系 薬 な ど は 、VREやMRSAの
み を タ ー ゲ ッ トと し た 開 発 が 進 め られ て お り、 更 に 多
剤 耐 性 肺 炎 球 菌 を 中 心 に 、市 中肺 炎 の み の 適 応 で よ い とす る 開 発 中 の ニ ュ ー キ ノ ロ ン系
薬 な ど もあ る。
した が っ て 今 後 は わ が 国 に お い て も 、 よ り明 確 な 意 図 を 持 っ て 、 よ り狭 い タ ー ゲ ッ ト
で の 臨 床 試 験 も 多 くな る で あ ろ うが 、これ ら は 従 来 の 臨 床 試 験 ス タ イ ル と は 大 き く異 な
っ た も の と な る べ き と考 え られ る 。
b)試
験 デ ザイ ン
特 定 の 原 因 菌 に よ る 呼 吸 器 感 染 症 で の 治 験 薬 の 有 用 性 を 評 価 す る た め に は 、そ の 菌 が
確 実 に原 因 菌 で あ る 感 染 症 例 を 一 定 数 以 上 収 集 す る こ と が 最 も重 要 で 、か つ 困 難 な 点 で
あ る 。比 較 的 頻 度 の 高 い 呼 吸 器 感 染 症 原 因 菌 に お い て さ え 、肺 炎 な ど の 急 性 感 染 症 で は
治 験 薬 開 始 前 に 原 因 菌 を 確 定 す る こ と は 、 現 在 の 技 術 で は 不 可 能 で あ る。 した が っ て 、
応 用 で き る全 て の 迅 速 診 断 や 前 医 か ら の 検 査 結 果 な ど を総 合 的 に 判 断 して 、タ ー ゲ ッ ト
の 原 因 菌 で あ る こ と を 想 定 した 段 階 で 、臨 床 試 験 に 組 み 入 れ ざ る を 得 な い で あ ろ う。 そ
の 場 合 、 後 日に 判 明 し た 原 因 菌 で の 的 中 率 は 、 喀 痰 グ ラ ム 染 色 、尿 中抗 原 な ど が 応 用 可
能 な 肺 炎 球 菌 な どで も 約50%程
2∼3倍
度 で あ ろ う。 そ の た め 、 目標 とす る 確 定 診 断 症 例 の 約
の 症 例 組 み 入 れ を 覚 悟 しな けれ ば な ら な い で あ ろ う。慢 性 肺 疾 患 の 急 性 感 染 増
悪 な ど の 、日頃 か ら感 染 増 悪 時 や 非 感 染 時 の 培 養 検 査 が 行 わ れ て い る 可 能 性 の あ る症 例
で も 、必 ず し も想 定 菌 が 目的 の 原 因 菌 で は な い こ とは しば し ば 経 験 され る 。 ま た 、 こ れ
ら慢 性 経 過 の 症 例 で は 、複 数 菌 感 染 も少 な く な い の で 、そ れ に 対 す る 配 慮 も 求 め られ る 。
例 え ば 狭 域 抗 菌 薬 の 試 験 で は 、 こ の 複 数 菌 感 染 へ の 対 応 と し て 、 目的 とす る 原 因 菌 に 抗
菌 活 性 の な い 他 の 抗 菌 薬 の 併 用 が 認 め られ る。グ ラ ム 陽 性 菌 で の モ ノバ ク タ ム 系 や ア ミ
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ノ配 糖 体 系 薬 の 併 用 な ど が そ の 例 で あ る 。
今 後 、比 較 試 験 な ど で 対 照 薬 が あ る よ うな 場 合 、対 照 薬 の 抗 菌 ス ペ ク トル や 抗 菌 活 性
と 、治 験 薬 や そ の 併 用 薬 の そ れ を 一 致 させ る こ とが 困 難 な ケ ー ス も 予 測 され る が 、そ の
よ う な 場 合 に は 、比 較 試 験 に こ だ わ らず 非 盲 検 試 験 で の 評 価 を 重 視 す る こ と も あ り得 る
で あ ろ う。
狭 域 の 抗 菌 薬 とい え ど も 、通 常 の 臨 床 試 験 の 手 続 き は 原 則 と して 必 要 で あ り、体 内 動
態 や 安 全 性 の 評 価 は 第I∼II相
に お い て 臨 床 薬 理 試 験 、探 索 的 試 験 で 十 分 に 行 わ れ る べ
き で あ る 。 そ の 上 で 第III相 で 検 証 的 試 験 が 行 わ れ る が 、た だ し、わ が 国 に お い て は 対 象
とす る 感 染 症 例 が 臨 床 試 験 実 施 時 に 未 だ 多 くな い 場 合 に は 、海 外 の デ ー タ を積 極 的 に 利
用 す べ き で あ ろ う。用 量 検 討 試 験 や 第 皿 相 の 二 重 盲 検 比 較 試 験 な ど は 、原 因 菌 の 頻 度 や
重 要 性 、 あ る い は 治 験 薬 の 特 殊 性 な どに 応 じ、 必 ず し も必 要 と は 考 え な い 。
ま た 、対 象 とす る 症 例 で は 、他 の 特 殊 病 態 の 併 存 下 で の 試 験 は 避 け られ れ ば そ れ に 越
し た こ と は な い が 、や は り原 因 菌 の 特 殊 性 か ら、い くつ か の 他 の 特 殊 病 態 の 併 存 が 避 け
られ な い 例 が あ る で あ ろ う。こ の 場 合 に も他 に 有 効 な 抗 菌 薬 が な い ケ ー ス な ど を 除 い て 、
で き る だ け 患 者 の 利 益 を優 先 した デ ザ イ ン上 の 配 慮 が 求 め られ る し、十 二 分 な イ ン フ ォ
ー ム ドコ ン セ ン トを 得 て お く こ と も 重 要 で あ ろ う
。
さ らに 、広 域 抗 菌 薬 の 臨 床 試 験 に 際 して も特 定 の 病 原 菌 感 染 症 へ の 有 効 性 を そ の 治 験
薬 の 特 性 と 考 え る 場 合 は 、や は り、そ れ が 的 確 に 表 現 出 来 る 試 験 デ ザ イ ン を 考 え る必 要
も あ る で あ ろ う。
5)併
用 薬(併
用 療 法)を
必 要 とす る 感 染 症
い くつ か の 併 用 薬 が 一般 の 臨 床 試 験 で は 禁 止 され て い る 。一 つ は 有 効 性 の 評 価 へ の 影
響 を 考 え て で あ り、他 の 抗 菌 薬 、 ス テ ロイ ド薬 、鎮 痛 解 熱 薬 、 ド レナ ー ジ な ど の 症 状 軽
減 の た め の 処 置 な ど で あ る 。 こ の う ち 、 ス テ ロ イ ド薬 の 併 用 は 最 近 多 く の 臨 床 試 験 で 用
法 ・用 量 の 制 限 は あ る も の の 、容 認 され る よ うに な っ て い る 。 原 則 的 に は そ の 局 所 使 用
や 、比 較 的 高 用 量 の 全 身 投 与 で も1カ 月 以 上 あ る い は 感 染 発 症 の2週
間 以 上 前 か ら、同
一 の 用 法 ・用 量 で 使 用 され 続 け て お り
、試 験 中 に も そ れ が 変 更 され な け れ ば 問 題 は な い
と考 え て い る 。 た だ し 、 高 用 量(プ
レ ドニ ゾ ロ ン 換 算30mg超)の
併 用 が必 要 な 例 は 、
む し ろ 重 篤 な 基 礎 疾 患 な ど の 他 の 理 由 で 除 外 され 得 る べ き で あ ろ う。 ま た 、抗 菌 薬 の 併
用 は 無 論 問 題 だ が 、呼 吸 器 感 染 症 領 域 で 最 近 一 般 化 し た マ ク ロ ライ ド少 量 長 期 療 法 の 併
用 の 是 非 が 時 に 問 題 と な る 。 こ れ も 以 前 か ら用 法 ・用 量 に 変 更 な く続 け られ て い た も の
で あ れ ば 、そ の 用 量 か ら抗 菌 薬 と して の 作 用 は ほ とん ど期 待 で き な い レベ ル な の で 、あ
え て 中 止 を す る 必 要 は な い 。む し ろDPBな
ど一 部 の 慢 性 気 道 疾 患 患 者 で は 、そ の 中 止 に
よ っ て 症 状 が 悪 化 し た りす る こ と も あ り、ま た 、診 療 の 現 場 で は そ の よ うな 症 例 の 感 染
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増 悪 時 に は 、当 然 他 の 抗 菌 薬 が 併 用 で 使 わ れ る の で 、現 実 に 即 し た 型 で の 臨 床 試 験 と し
て 認 め られ るべ き で あ ろ う。た だ し、少 量 と は い え 治 験 薬 と の 間 に 相 乗 効 果 が な い と は
言 え な い の で 、 明 ら か な 相 乗 効 果 が な い こ と をFIC
indexな
どか ら否 定 して お くべ き
で あ る 。 ま た 、 同 系 統 の 抗 菌 薬 や 、類 似 の 副 作 用 を 呈 す る よ うな 抗 菌 薬 な ど の 臨 床 試 験
に 際 し て は 、少 量 と は い え そ の 併 用 に は 慎 重 で あ る べ き で 、一般 の 臨 床 試 験 で は 除 外 規
準 とす る 方 が よ い 。鎮 痛 解 熱 薬 も 、 ニ ュ ー キ ノ ロ ン薬 な ど一 部 の 併 用 に よ る 相 互 作 用 が
懸 念 され る も の を 除 い て 、現 在 で は 屯 用 の み の 併 用 が 容 認 され て い る 。 さ ら に 、膿 瘍 な
どで ドレナ ー ジ な どの 処 置 が 必 要 と さ れ る症 例 は 、本 来 そ の 処 置 が 優 先 され るべ き で あ
り、治 験 薬 との 併 用 の 場 合 は 評 価 基 準 を別 途 設 定 し て ド レナ ー ジ 下 の 抗 菌 薬 療 法 と し て
評 価 さ れ るべ き で あ る3)。
今 一 つ の 併 用 薬 の 規 制 は 、安 全 性 を 考 慮 し て の も の で あ り、 ニ ュ ー キ ノ ロ ン 系 薬 や マ
ク ロ ラ イ ド系 薬 で は 種 々 の 薬 物 相 互 作 用 が 存 在 す る た め に 規 制 も 多 い 。そ の 他 類 似 の 副
作 用 を 有 す る薬 剤 同 士 の 併 用 も 禁 止 され る が 、これ ら は い ず れ も患 者 利 益 優 先 の た め の
当 然 の 処 置 で あ り、 これ ら を別 に特 殊 病 態 下 と して 、臨 床 試 験 を 組 む 必 要 性 も 現 時 点 で
は な い と考 え られ る 。
こ の よ う に 考 え て く る と、併 用 薬 ・併 用 療 法 の 制 限 に 関 して は 、 呼 吸 器 感 染 症 領 域 で
は 漸 く部 分 的 に 一 般 臨 床 試 験 に お い て 理 解 が す す み 、改 善 さ れ る べ き点 は 改 善 され つ つ
あ る よ うで あ る 。特 殊 病 態 下 と して こ の 点 を 考 え な け れ ば な らな い の は 、む し ろ 前 述 の
重 症 あ る い は 患 者 病 態 重 篤 の 感 染 症 で あ り、そ こ で も述 べ た よ う に そ の よ うな 重 篤 な 感
染 症 で の 併 用 薬 や 併 用 療 法 の 是 非 は 、患 者 利 益 優 先 の 観 点 か ら は 一 律 に 判 断 で き る も の
で は な い 。 した が っ て 試 験 ご とに そ の 目的 や 特 性 か ら 、そ の 許 容 範 囲 が 決 め られ る べ き
で あ ろ う。
6)そ
の他
そ の 他 、特 殊 病 態 下 の 呼 吸 器 感 染 症 と して 我 々 内 科 医 が 臨 床 で 苦 労 す る も の と し て は 、
妊 娠 ・授 乳 中 の 女 性 の 感 染 症 、長 期 臥 床 中 の 患 者 で の 反 復 感 染 症 、 抗 菌 薬 ア レル ギ ー の
既 往 の あ る 患 者 、 そ れ に 一 般 細 菌 以 外 の 特 殊 な 病 原 微 生 物 、例 え ば 真 菌 や ウ ィル ス 、非
定 型 抗 酸 菌 な ど 、 に よ る感 染 症 等 々 、 枚 挙 に い と ま が な い 。 こ の う ち 、 真 菌 感 染 症 で は
近 年 新 しい 抗 真 菌 薬 の 開 発 が 相 次 い で お り、呼 吸 器 真 菌 症 は こ こで も 主 要 感 染 症 の 一 つ
と して 各 々 に 組 み 込 ま れ て い る。そ れ ぞ れ の 治 験 組 織 で の 独 自 の プ ロ トコ ー ル が 作 成 さ
れ 臨 床 試 験 が 進 め られ て い る が 、 個 々 の プ ロ トコ ー ル で 多 少 の 症 例 の 診 断 ・選 択 基 準 、
あ る い は 判 定 基 準 に 違 い が あ り、統 一 し た 学 会 レベ ル で の プ ロ トコー ル 作 成 案 も 必 要 と
考 え て い る 。 そ れ 以 外 の ウ ィル ス 、非 定 型 抗 酸 菌 な ど に よ る感 染 症 に 対 し て も 、お そ ら
く今 後 新 しい 治 療 薬 の 開 発 が 現 在 よ り も 増 え る も の と考 え られ る 。 これ ら に つ い て も 、
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同 様 の も の が あ れ ば わ が 国 で の 試 験 は よ り効 率 よ く進 む で あ ろ う。これ ら は 今 後 の本 学
会 の 課 題 と考 え た い 。
ま た 、そ れ 以 外 の 特 殊 病 態 に つ い て は 、現 時 点 で 抗 菌 薬 単 独 臨 床 試 験 と して 取 り組 む
に は 問 題 が 多 い よ う に 思 わ れ る 。 し か し 、EBMが 強 く求 め られ る 昨 今 で は 、 何 らか の 臨
床 試 験 に よ る 検 証 が 全 て の 新 しい 治 療 法 で 要 求 さ れ る よ うに も な っ て お り、こ れ ら も い
ず れ 各 方 面 ・他 領 域 と の 共 同 研 究 な ど を 介 し て 、臨 床 試 験 と して 取 り組 ま れ る 時 代 が 来
る で あ ろ う。
お わ りに
以 上 、昨 今 の 感 染 症 とそ れ を 取 り囲 む さ ま ざ ま な 環 境 の 変 化 に 応 じて 、 日本 化 学 療 法
学 会 と して 、新 た に 取 り組 む べ き 内 科 領 域 の 特 殊 病 態 下 感 染 症 お よ び 将 来 の 課 題 を ま と
めた。
367
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
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preventive
VOL.51
NO.6
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
表1
369
ニ ュー キ ノ ロン薬 の 臨床 試験 に お け る 除外 基 準
[薬 効 評 価 に 及 ぼ す 影 響 に 対 す る 配 慮]
(1)患 者 重 篤 度 が 重 度 と判 定 され た 症 例
(2)活 動 性 肺 結 核 の 症 例
(3)PIE症
候 群(肺
好 酸 球 浸 潤 症 候 群 、 肺 好 酸 球 増 多 症 、 好 酸 球 性 肺 疾 患)お
よび
そ の既 往 の あ る症 例
(4)治 験 薬 投 与 開 始 前 に 他 の 抗 菌 薬 が 投 与 され 、 既 に 症 状 が 改 善 しつ つ あ る症 例
(5)今 回 の 感 染 エ ピ ソー ドに 対 して △ △ △(対
(6)○ ○ ○(治
験 薬)の
照 薬)が
投 与 され た 症 例
治 験 参 加 歴 が あ る症例
(7)治 験 薬 に 非 感 受 性 の 菌 種 に よ る 感 染 症 で あ る こ と が 明 らか で 、 効 果 が 期 待 し が
た い症 例
[安 全 性 に 対 す る 一般 的 配 慮]
(8)肝 機 能 あ る い は 腎 機 能 の 著 し く低 下 して い る症 例
な お 、 これ ら に 該 当 す る か 否 か は 、 治 験 責 任 医 師 又 は 治 験 分 担 医 師 が 被 験 者 の
状 態 を 勘 案 し判 断 す る 。 そ の 判 断 に 際 して は 、 下 記 の 検 査 数 値 を 目安 とす る 。
肝 機 能 値:AST(GOT)100IU/L以
腎 機 能 値:血
清 ク レ ア チ ニ ン2.0mg/d1以
(9)先 天 性 ま た は 散 発 性 のQTc延
(10)New York
Heart
上 又 はALT(GPT)100IU/L以
Association分
上
上
長 症 候 群 を 呈 して い る症 例
類 の 第IV度(身
体 活 動 を 制 限 して 安 静 に し て い
て も 心 不 全 症 状 や 狭 心 症 状 が 起 こ り、 少 しの 身 体 活 動 に よ っ て も訴 え が 増 強 す
る)に
該 当す る心疾 患 を有 す る症 例
(11)キ ノ ロ ン 系 抗 菌 薬 に ア レル ギ ー お よ び 重 篤 な 副 作 用 の 既 往 の あ る 症 例
(12)て ん か ん 等 の 痙 攣 性 疾 患 ま た は これ らの 既 往 の あ る症 例
(13)妊 婦 あ る い は 妊 娠 し て い る 可 能 性 の あ る 症 例 、 授 乳 中 の 症 例
(14)過 去3ヶ
月 以 内 に 開 発 治 験 に 組 み 入 れ られ た 症 例
(15)[そ の 他]
(16)治 験 責 任 医 師 ま た は 治 験 分 担 医 師 が 治 験 対 象 と して 不 適 当 と判 断 し た 症 例
【
設定根拠】
(1)∼(7)につ い て は 過 去 に 実 施 され て い る 呼 吸 器 感 染 症 に お け る 臨 床 試 験 の 報 告 、日
本化学療法学会 「
呼 吸 器 感 染 症 に お け る 新 規 抗 微 生 物 薬 の 臨 床 試 験 実 施 計 画 書 と症
例 報 告 書 」お よ び 本 剤 の こ れ ま で の 治 験 実 施 計 画 書 等 を 参 考 と し、薬 効 評 価 に 及 ぼ
す 影 響 を 排 除 す る た め に 設 定 した 。
(8)∼(14)につ い て 類 薬 の 副 作 用 報 告 お よ び 臨 床 試 験 に お け る 一 般 的 な 安 全 性 確 保 を
目的 と して 設 定 した 。
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
370
表2呼
JUNE
2003
吸器感染症で対象 と考 えられ る特 殊病態
1.重
症 感 染 症 お よ び 患 者 病 態 重 篤 な 症 例*
2.高
齢 者 に お け る感 染 症
3.臓
器 障 害(特
4.特
定 の 原 因 菌 に よ る感 染 症
5.併
用 薬(併
に 肝 ・腎 機 能 低 下)時
用 療 法)を
の感染症
必 要 とす る 感 染 症;他
の抗菌薬、
ス テ ロイ ド薬 な ど
6.そ
の他
*:日 本 化 学 療 法 学 会 抗 菌 薬 臨床 評 価 法 制 定 委 員 会 呼 吸 器 系 委 員 会 報 告 「
呼吸
器 感 染症 に お け る新 規 抗 微 生 物 薬 の 臨床 評価 法 」 の 基 準
表3肺
炎 の感染症重症度*
*:日 本 化 学 療 法 学 会 抗 菌 薬 臨 床 評価 法 制 定委 員会 呼 吸 器 系 委 員 会 報 告 「呼 吸 器感 染症 に お け る 新
規 抗 微 生 物 薬 の 臨床 評価 法 」
VOL.51
NO.6
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
表4
371
肺 炎の患者重篤度*
*:日 本 化 学 療 法 学 会 抗 菌 薬 臨床 評 価 法制 定 委 員 会 呼 吸器 系委 員 会 報 告 「
呼 吸 器 感 染 症 に お け る新 規
抗微生物薬の臨床評価 法 」
基礎疾患 ・合併症 の重症度
軽
症:感
染 症(肺
炎)の 発 症 、 経 過 に 影 響 を お よ ぼ さ な い と考 え られ る も の
(た と え ば 、 高 血 圧 、 高 脂 血 症 、 軽 度 の 肝 機 能 障 害 な ど)
中 等 症:感
染 症 の 発 症 、 経 過 に 影 響 を お よ ぼ す 可 能 性 が あ る が 、 と くに 重 大 と
考 え られ な い も の(た と え ば 、 軽 度 の 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 、 コ ン トロ ー
ル され た 糖 尿 病 、 慢 性 腎 炎 な ど)
重
症:感
染 症 の 発 症 、 経 過 お よ び 治 療 効 果 に 重 大 な 影 響 を お よ ぼ す と考 え ら
れ る も の(た
と え ば 、 膠 原 病 、 白血 病 、 進 行 癌 な ど の 悪 性 疾 患 、 うっ
血 性 心 不 全 、 呼 吸 不 全 を伴 う慢 性 気 道 疾 患 な ど)
表5米
国胸部疾患学会(ATS)の 市 中肺炎ガイ ドライ ンで示 され てい る
重症肺炎 の基準
入院時30回/分
PaO2/FiO
以上 の呼吸数
2250mmHg以
下 の重 度 の呼 吸 不 全
人工呼吸器 の適応
胸部X線 上で両側 もしくは多葉 にわた る陰影お よび入 院48時 間以内に50%以
の陰影増加
シ ョ ッ ク状 態(収
縮 期 血 圧90mmHg以
下 あ る い は 拡 張 期 血 圧60mmHg以
上
下)
4時 間以上 にわたって血管収縮薬の投与が必要
時 間 尿20mL以
下 あ る い は4時 間 で の 尿 量80mL以
な い 。 あ る い は 透 析 を 必 要 とす る も の
下 で 、他 の 理 由(尿 量 減 少)が
上 記 い ず れ か 一項 目以 上 に該 当す る場 合 、重 症 肺 炎 と判 断 す る
JUNE
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
372
表6肺
表7米
2003
炎患者 におけ る危 険度 と死亡率
国胸部疾患学会(ATS)の 市 中肺炎ガイ ドライ ンで示 されてい る
重症 院内肺炎 の基準
1.集
中 治 療 室(ICU)へ
の収容
2.動
脈 血 酸 素 飽 和 度90%以
上 を 保 つ た め に35%以
上 の酸 素 投 与、 も し くは
人 工 呼吸 管 理 が必 要 な 呼 吸 不全
3.急
速 な胸部X線 上 の陰影増大、多葉 にわたる肺炎 、浸潤陰影 内の空洞形成
4.以
下 の 証 拠 づ け られ る 低 血 圧 あ る い は 多 臓 器 不 全 を 伴 う重 症 の 敗 血 症 の 存 在
シ ョ ッ ク 状 態(収
縮 期 血 圧90mmHg以
下 あ る い は 拡 張 期 血 圧60mmHg以
下)
4時 間 以 上 に わ た っ て 血 管 収 縮 薬 の 投 与 が 必 要
時 間 尿20mL以
下 あ る い は4時
間 で の 尿 量80mL以
透 析 を 必 要 とす る 急 性 腎 不 全
上 記 の 一 項 目以 上 に 該 当す る患 者 は重 症 肺 炎 と判 断 す る
下 で 、他 の理 由が な い。
VOL.51
NO.6
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
表8慢
373
性 肺疾患の急性増悪 の感染症重症度*
*:日 本 化 学 療 法 学 会 抗 菌 薬 臨床 評 価 法制 定 委 員 会 呼 吸 器 系委 員 会 報 告 「
呼 吸 器 感 染 症 に お け る新
規 抗 微 生物 薬 の 臨 床 評 価 法 」
表9慢
性肺疾患の急性 増悪の患者重篤度*
*:日 本 化 学療 法 学 会 抗 菌 薬 臨 床 評 価 法 制 定 委 員 会 呼 吸 器 系 委 員 会 報 告 「呼 吸 器感 染症 に お け る新 規
抗 微 生物 薬 の 臨床 評価 法 」
基礎疾患 ・合併症の重症度
軽
症:軽
度(Hugh-JohnsI程
度)の 慢 性 肺 疾 患(慢
性 気 管 支 炎 、慢 性 肺 気 腫 、
気 管 支 拡 張 症 な ど)や 心 疾 患 を 有 す る が そ の 他 の 合 併 症 が な い か あ る
い は 感 染 症 の 経 過 に 影 響 を お よ ぼ さ な い 合 併 症(た と え ば 軽 度 の 高 血
圧 、 高 脂 血 症 、 肝 機 能 障 害)を
中 等 症:中
等 度 の 慢 性 肺 疾 患(H.
J;
有 す る場 合
II∼III程度)や
軽 度(潜
在 性)の
た は 感 染 症 の 経 過 に 特 に 重 大 と考 え られ な い 合 併 症(た
ロー ル され た 糖 尿 病 や 慢 性 腎 炎 な ど)を 有 す る 場 合
重
症:呼
吸 不 全 を伴 う慢 性 肺 疾 患(H-J;IV∼V程
度)や
心 不全 ま
とえば コ ン ト
うっ 血 性 心 不 全 を 有
す る 場 合 、 あ る い は 感 染 症 の 経 過 に 重 大 な 影 響 を お よ ぼ す 合 併 症(た
と え ば コ ン ト ロー ル 不 良 の 糖 尿 病(ケ
切 開(人
トア シ ドー シ ス)、 膠 原 病 、気 管
工 呼 吸)、 進 行 癌 な ど)を 有 す る 場 合
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
374
図1
市 中肺 炎の患者 リスクの評価 法
ア ル ゴ'リ ズ ム
危険度検出 システ ム
ス コア の評価
JUNE
2003
VOL.51
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
NO.6
日本 化 学療 法 学 会
特 殊 病 態 下 感 染 症 に お け る抗 菌 薬 治 験 の手 引 き作 成 委 員 会
II:好
中 球 減 少 に 伴 う発 熱
敗血症部会
長谷川 廣文
近 畿大学医学部
血 液 ・腎臓 ・膠 原 病 内科
斎藤
琉 球 大 学 医学 部
内科 学 第 一
厚
375
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
376
JUNE1
2003
特 殊 病 態 下 感 染 症 に お け る 抗 菌 薬 治 験 の手 引 き
各 論Febrile
Neutropenia(好
中 球 減 少 に 伴 う発 熱)
は じめ に
わ が 国 に お け る 抗 菌 薬 の 臨 床 評 価 の 標 準 化 は,1982年
年 に 改 定 され た
に 発 表 され1987
「抗 菌 薬 の 適 応 の 標 準 化 に 関 す る 研 究 」 に 従 っ て 抗 菌 薬
の 臨 床 試 験 が 行 わ れ て き た.さ
ら に1998年
に は,わ
が国での抗菌 薬開
発 が よ り 円 滑 に 実 施 さ れ る よ う に 従 来 の ガ イ ドラ イ ン の 新 薬 開 発 上 の
問 題 点 を 解 決 し,か
べ く ,新
し く7抗
つ 出 来 る 限 り海 外 の ガ イ ドラ イ ン とハ ー モ ナ イ ズ す
菌 薬 臨 床 評 価 の ガ イ ドラ イ ン 」1)が 日本 化 学 療 法 学 会
か ら示 され た.こ
れ に 基 づ い て,呼
吸 器 系領 域 や 泌 尿 器 系領 域 の 一 般 感
染 症 に つ い て は,本 学 会 の 抗 菌 薬 臨 床 試 験 委 員 会(委
員 長:神
殿 貞 夫 教 授)か
床 試 験 実 施 計 画 書,
症 例 報 告 書)が
ら,よ
り具 体 的 な プ ロ トコ ー ル(臨
戸大学
守
示 さ れ て い る2-3).
こ れ ら の ガ イ ドラ イ ン で は,施
行 され る 臨 床 試 験 は 治 験 対 象 と な る 抗
菌 薬 の 安 全 性 の 評 価 な らび に感 染 症 に 対 す る 臨 床 効 果 の 評 価 を 明 らか
に す る こ と が 主 た る 目的 で あ る た め に,感
の 因 子 を も つ 患 者,す
な わ ち,重
器 障 害 を 有 す る患 者,感
れ て い る.し
か し,そ
染 症 治 療 に 影 響 を 与 え る様 々
篤 な 基 礎 疾 患 を 有 す る 患 者,高
染 症 が 極 め て 重 症 の 患 者,高
く一 般 の 臨床
験 時 に は 適 応 か ら 除 外 され て い た 患 者 へ
の 投 与 の 機 会 が 多 くみ られ る よ うに な る.例
る急 性 白 血 病 は,著
齢 者 な ど は 除外 さ
の 治 験 抗 菌 薬 が 一 旦 承 認 さ れ て,広
で 使 用 され る よ うに な る と,治
度 の臓
え ば,血
液 疾患領 域 にお け
明 な 好 中 球 数 の 減 少 か ら重 篤 な 感 染 症 を 合 併 し 易 く
ま た 起 炎 菌 が 同 定 さ れ に く い こ と も 多 い こ と か ら,こ
れ まで臨床試験 か
ら 除 外 され て き た 代 表 的 な 疾 患 で あ る.一
の 合 併 す る感 染 症
方 で は,こ
に 対 して 抗 菌 薬 治 療 を 最 も必 要 とす る 疾 患 で も あ る.こ
患 を 取 り扱 う施 設 で は,こ
の た め,血
液 疾
れ ま で 一 般 感 染 症 に対 す る臨 床 試 験 の 結 果 を
参 考 に して これ らの 疾 患 に 合 併 す る感 染 症 に 対 して独 自 に 抗 菌 薬 の治
療 方 法 を 試 み て き た の が 現 状 で あ る.
こ の よ うな 状 況 を 考 え る と,血
液 疾 患 や 担 癌 患 者 で 抗 腫 瘍 剤 投 与 に伴
つ て 好 中 球 数 減 少 か ら 引 き 起 こ され て く る 重 篤 な 合 併 感 染 症 に 対 して,
治 験 抗 菌 薬 の 臨 床 効 果 と 安 全 性 が 正 当 に 評 価 され る 臨 床 試 験 が 今 後 ま
す ま す 必 要 と な っ て く る.本
手 引 き で は,血
液疾患や担 癌患者 にお け る
VOL.51
377
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
NO.6
好 中 球 減 少 に 伴 う 発 熱 とい う特 殊 病 態 に つ い て 定 義 し,そ
の臨床試 験の
あ り方 に 対 す る 日本 化 学 療 法 学 会 の 基 本 的 な 考 え 方 を 示 した い.
好 中 球 減 少 に伴 う感 染 症 の 特 殊 病 態
血液 疾 患や 担 癌患 者 に おい て は抗腫 瘍剤 の投 与 に よる好 中球 数 の減
少 の た め に 重 篤 な 感 染 症 を 合 併 し易 く,こ
を 占 め る こ と は 広 く認 識 され て い る.好
の感 染 症 が 死 亡 原 因 の 最 上 位
中 球 数 が1,000/μL未
す る と感 染 の リス ク が 上 昇 し,特 に100/μL未
が 菌 血 症 を 発 症 す る.こ
満 に低 下
満 の 患 者 で は お よ そ10%
の 合 併 す る感 染 症 に 対 す る 治 療 方 法 の 向 上 が 患
者 の 予 後 に 大 き な 影 響 を 与 え る と い っ て も 過 言 で は な い.こ
れ らの患 者
で は,著
染 症 を合 併
明 な 好 中 球 減 少 に よ る 炎 症 反 応 の 鈍 化 の た め に,感
し て も 症 状 は 発 熱 の み の こ と が 多 く感 染 症 の 評 価 が 非 常 に 困 難 で あ り,
感 染 症 に 対 して 適 切 な 治 療 を 速 や か に 行 わ な い と 急 速 に 死 に 至 る 可 能
性 が あ る.ま
て,原
た,こ
の 感 染 症 の 特 徴 は,好
中 球 減 少 に 伴 う重 篤 性 に 加 え
因 菌 不 明 例 の 多 い こ と が 挙 げ られ る.こ
の た め,起
炎菌 の同定 を
待 た ず 速 や か に 抗 菌 薬 に よ る 治 療 の 開 始 が 必 要 に な る.
欧 米 で は,こ
う 発 熱),ま
の よ うな 感 染 症febrile
た は そ の 患 者 はfebrile
neutropenia(好
に 伴 う発 熱 患 者)と
neutropenic
中球減少 に伴
patient(好
中球 減 少
し て 扱 わ れ て 抗 菌 薬 に よ る 治 療 が な され,好
中球減
少 に 伴 う 発 熱 に 関 連 す る 死 亡 率 の 低 下 が 報 告 さ れ て い る4-8).ま
た米 国
感 染 症 学 会(IDSA:
Infectious
Diseases
Society
of
America)か
ら,
好 中 球 減 少 に 伴 う発 熱 に 対 す る抗 菌 薬 の 評 価 方 法 や 治 療 方 法 に つ い て
の ガ イ ドラ イ ン も 出 され て お り9-11),既
に56か
国(表1)で
に 伴 う発 熱 の 疾 患 名 で の 治 療 が 承 認 さ れ て い る.日
好中球減少
本 で は1998年
血 液 専 門 医 お よ び 腫 瘍 専 門 医 ら に よ り 日本 の 現 状 も 考 慮 し て,新
イ ドラ イ ン案
に,
しい ガ
「日本 の 好 中 球 減 少 に よ る 発 熱 患 者 に お け る抗 菌 薬 使 用 に
関 す る エ ビ デ ン ス に 基 づ く勧 告 」 が 発 表 され た12).
好 中 球 減 少 に 伴 う 発 熱 の 有 力 起 炎 菌 は,過
か ら グ ラ ム 陽 性 菌 に 変 移 し,5treptococcus
coagulase-negative
staphylococci(CNS),お
coli.Pseudomms
優 勢 で あ る.真
aerugimsa
間 に グ ラ ム陰 性 菌
viridansな
ど の 連 鎖 球 菌,
よ びStaphylococcus
主 要 な グ ラ ム 陽 性 起 炎 菌 と な っ て い る.グ
Escherichia
去20年
aureusが
ラ ム 陰 性 菌 の 中 で は,
お よ びKlebsfella
pnemoniaeが
菌 感 染 は 二 次 感 染 と考 え られ る こ と が 多 い.起
炎 菌の変
378
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
化 に は さ ま ざ ま の 因 子 が 関 連 して お り,そ
血 管 カ テ ー テ ル の 使 用 頻 度 の 増 加,抗
加,治
JUNE
の 中 に は,長
2003
期 に わ た る留 置
癌 剤 投 与 に伴 う口内 炎 発 生 率 の増
療 お よび 予 防 の た め の抗 菌 剤 投 与 に 関 係 す る細 菌 叢 の 変化 な どが
挙 げ られ る.
好 中 球 減 少 に 伴 う発 熱 患 者 の 一 次 感 染 は,粘
吸 器,お
よ び 肛 門 周 囲 に 起 こ りや す く,ま
膜,歯
周,口
腔 咽 頭,呼
た 留 置 血 管 カ テ ー テル な どの
血 管 ア ク セ ス 装 置 は 菌 血 症 と関 連 す る感 染 症 部 位 と して 重 要 で あ る.
1.好
中 球 減 少 に 伴 う発 熱(Febrile
1)定
義
好 中 球 減 少 に 伴 う 発 熱(Febrile
年 のIDSAの
た は1時
Neutropenia)
Neutropenia)の
ガ イ ドライ ン で は11),(1)発
間 以 上 ≧38.0℃
熱:1回
の 口 内 温 が ≧38.3℃
ま
が 続 き,(2)好 中 球 減 少 症 二好 中 球 数<500/μL,
あ る い は 好 中 球 数 が く1,000/μLで
測 さ れ る 場 合 の2つ
定 義 に つ い て,2002
あ る が す ぐ に く500/μLに
を 満 た す 場 合 と 定 義 し て い る.ま
た,「
な る と予
日本 の 好 中
球 減 少 に よ る発 熱 患 者 に お け る 抗 菌 薬 使 用 に 関 す るエ ビデ ン ス に 基 づ
く勧 告 」12)では,(1)発 熱:1回
(2)好 中 球 減 少 症:好
お り,欧
の 口 内 温 ≧38.0℃(1回
中 球 数 く1,000/μLの2つ
の 腋 窩 温 ≧37.5℃),
を満 たす 場 合 と定義 して
米 の 定 義 と は 条 件 が 若 干 異 な っ て い る.日
本 化 学療 法 学 会 と し
て は 既 に 本 邦 で 検 討 開 始 され て い る 血 液 専 門 医 等 に よ り定 義 さ れ た 基
準 に て 検 討 す る 事 を 提 言 した い.
2)治
験薬投与前評価項 目
好 中 球 減 少 に 伴 う発 熱 以 外 の 発 熱 を 除 外 す る た め に,治
詳 細 な 病 歴 調 査 と理 学 的 検 査 を 十 分 に 行 い,様
要 で あ る.薬
物,腫
瘍,ア
眼,血
管 ア ク セ ス 部 な ど,注
は,血
液 培 養2回
胸 部X線
写 真(な
こ の 他,下
道,肺,会
陰 部,皮
膚 お よ び 爪,
意 深 い 感 染 部 位 の 検 索 も必 須 で あ る.検
培 養,全
血 球 計 算,肝
ど の 画 像 診 断)やC反
痢 患 者 で は,便
々 な 評 価 を行 う こ とが 必
レル ギ ー に な ど に 関 連 し た 発 熱 と認 め られ た
場 合 に は 対 象 疾 患 か ら 除 外 し,咽 頭,食
以 上,尿
験薬投与 前 に
機 能 検 査,腎
応 性 蛋 白(CRP)な
培 養 とClostridfum
査
機 能 検 査,
ど を 行 う.
difficile毒 素 も検 索 す る.
脳 脊 髄 液 検 査 に つ い て は 中 枢 神 経 系 感 染 が 疑 わ れ る 場 合 の み 施 行 す る.
こ の 他,発
群/high
熱 発 症 の 時 点 で 合 併 症 に 対 す る リス ク を 調 べ,low
risk群
に 分 類 す る.判
別 方 法 はMASCC(The
risk
multinational
VOL.51
association
2)に
risk群
3)除
for supportive
care in cancer
準 じて ス コ ア 化 し,ス コ ア21以
risk index)の
上 をlow
ス コ ア リ ン グ(表
risk群,21未
満 をhigh
とす る13).
外感染症
治 験 薬 の 投 与 開 始 時 に,既
炎,髄
379
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
NO.6
膜 炎,心
感 染 症 な ど)は
内 膜 炎,尿
に 感 染 部 位 の は っ き り して い る 感 染 症(肺
路 感 染 症,小
除 外 す る が,感
い て は 対 象 と す る.た
だ し,投
イ ル ス 感 染,真
マ イ コ プ ラ ズ マ 感 染,原
炎,骨
髄 炎,軟
部組織
染 病 巣 部 位 の は っ き り しな い 敗 血 症 に つ
与 開 始 後,感
そ の 時 点 で 本 試 験 は 終 了 と し,適
こ の 他,ウ
腸 炎,肝
染 部 位 が 判 明 した 場 合 は,
切 な 治 療 に 切 り替 え る.
菌 感 染(治
虫 感 染,リ
験 薬 が 抗 真 菌 薬 で な い 場 合),
ケ ッチ ア 感 染 な ど も除外 す る必 要 が
あ る.
2.試
験 デザイ ン
好 中 球 減 少 に 伴 う発 熱 を 対 象 と す る 臨 床 試 験 の 実 施 時 期 は,対
の 背 景 因 子 を 考 慮 す る必 要 が あ り,当
象患者
該 治 験 薬 の 有 効 性 や 安 全 性 が,一
般 感 染 症 に対 す る 臨 床 試 験 に よ っ て 一 定 以 上 の 評 価 が 保 証 され た 時 期
で あ る 第 皿 相 も し く は 第IV相(市
販 後)に
こ れ ら の 疾 患 で 臨 床 試 験 を 施 行 す る に は,当
す る 有 効 性 や 安 全 性 の 評 価,基
行 わ れ る べ き で あ る.ま
た,
該 治 験 薬 の 一 般 感 染 症 に対
礎 的 実 験 成 績 な どが,既
存 の 抗 菌 薬 に比
べ て 同 等 以 上 の 結 果 が 証 明 され て い る か 本 疾 患 に 特 定 の 有 用 性 が 期 待
され る か の 根 拠 が 必 要 で あ る.
試 験 デ ザ イ ン は 一 般 的 な ガ イ ドラ イ ン1∼3)に 従 っ て 行 な い,試
い る 治 験 薬 の 用 法 ・用 量 は,一
され た 範 囲 内 とす る が,実
設 定 され る で あ ろ う.ま
般 の 抗 菌 薬 臨 床 評 価 ガ イ ドラ イ ン で 設 定
際 の 投 与 量 は 規 定 され た 最 高 投 与 量 に 通 常 は
た 投 与 期 間 に つ い て は,治
考 慮 す る が 最 長 投 与 期 間 は14日
こ の 他,好
験 に用
験 薬 の特 性 に応 じて
以 内 が 適 当 で あ る.
中 球 減 少 に 伴 う 発 熱 に 特 有 な 問 題 を補 う こ と が 必 要 で あ る.
治 験 に 影 響 を 及 ぼ す と考 え ら れ る 他 の 薬 剤 の 併 用 は 原 則 と し て 避 け る
べ き で あ る が ,基
礎 とな る 白血 病 や癌 疾 患 で は様 々 な補 助 療 法 や 支 持 療
法 が 不 可 欠 で あ る.ま
た,い
か に す ぐれ た 治 験 薬 で も 単 独 で 十 分 な 効 果
を 得 る こ と は 困 難 な こ と が 多 い た め,時
に は他 の 抗 菌 薬 との併 用 が必 要
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
380
JUNE
2003
に な る こ と が あ る.従
っ て,こ
とは 好 ま し く な く,一
定 に 基 準 の も と に 認 め る べ き で あ る.た だ し こ の
場 合,当
れ ら の 併 用 薬 の 使 用 を 厳 し く制 限 す る こ
該 治 験 薬 の 適 正 な 評 価 が 出 来 る よ う に,治
い た め の 一 定 期 間 置 い た 後 の 併 用 と か,抗
療 時 期 を 同 時 に しな
菌 ス ペ ク トラ ム の 異 な る 薬 剤
の 併 用 は 認 め る な ど の 基 準 を 前 も っ て 定 め て お く こ と が 必 要 で あ る.
一 般 臨 床 試 験(open試
験)は
これ ら の 患 者 で の 有 効 性 ,安
る 追 加 情 報 を 得 る た め に 有 用 で あ る.ま
た,治
全 性 に 関す
療 方 法 の 比 較 の た め に,
他 の 抗 菌 薬 を 対 照 とす る 比 較 試 験 を 行 う こ と が 望 ま し い が,対
疾 患 の 特 殊 性 を 考 慮 す る と抗 菌 療 法 に お け るPlaceboの
象 とな る
対 照 薬 を用 い た
比 較 試 験 は 本 邦 で は 特 に 倫 理 的 に 問 題 が あ る の で さ け る べ き で あ る.
3.試
験薬の評価
試 験 薬 の 評 価 は 有 効 性,安
全 性 を 加 味 し た 総 合 的 評 価 で な さ れ る.有
効 性 の 判 定 基 準 は 一 般 の 臨 床 試 験 の 基 準 に 準 ず る が,好
中球減 少に伴 う
発 熱 の 背 景 を 考 慮 し て 基 準 を 部 分 的 に 変 更 す る こ と は 容 認 され る.有 効
性 の 評 価 に つ い て は,治
応 じ て3日
験 薬 を 治 療 計 画 に 従 い 投 与 し,治
∼5日(72∼120時
終 了 後:EOT:end
of
間)後,臨
treatment)あ
床 試 験 終 了 後(7∼14日
間投 与
る い は 治 験 薬 の 特 性 に応 じて 治 験
終 了 時 か ら 一 定 期 間 を お い たEOS(end
of
study)に
ど の 時 点 の ど の 評 価 項 目 を 主 要 評 価 項 目(primary
か 副 次 的 評 価 項 目(secondary
験薬 の特性 に
end
point)と
判 定 す る.
end
point)と
す る か は,試
す る
験 開始 前 に
あ ら か じ め 決 め て お か な け れ ば な ら な い.
な お 同 時 に,(1)投
与 前 後 の 好 中 球 数,(2)起
陽 性 例 と培 養 陰 性 例),(3)発
(4)前投 与 抗 菌 薬 の 有 無,(5)年
炎 菌 判 明 例 と不 明 例(培
熱 発 症 時 の10WmriSk群
齢,(6)原
とhigh-riSk群
養
別,
疾 患 病 期 な ど を 層 別 して 評 価 す る
場 合 も あ らか じ め 明 記 し て お く必 要 が あ る.
お わ りに
以 上,特
殊 病 態 下 感 染 症 の1つ
で あ る血 液 疾 患 や 担 癌 患 者 に お け る好
中 球 減 少 に 伴 う 発 熱 に 対 し て 日本 化 学 療 法 学 会 と し て の 基 準 を 提 示 し
た.
VOL.51
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
NO.6
381
文献
1) 抗 菌 薬 臨 床 評 価 の ガ イ ドライ ン(厚
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2) 斎 藤
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生 省 医 薬 安 全 局 審 査 管 理 課).日
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プ ロ トコ ー ル
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微 生 物 薬 の 臨 床 試 験 実 施 計 画 書 と症 例 報 告 書.日
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日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
382
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Meropenem
Equivalent
mono-therapy
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Study
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Group
of
JUNE
2003
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of Leuven,
meropenem
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and
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12)
正 岡 徹.
日本 の 好 中 球 減 少 に 伴
す る エ ビ デ ン ス に 基 づ く 勧 告.
S29-31,
う発 熱 患 者 に お け る 抗 菌 薬 使 用 に 関
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of
Hematology
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1998.
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febrile neutropenic
cancer
patients.
scoring
J Clin
VOL.51
NO.6
表1.Febrile
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
Neutropeniaを
疾 患 名
と して 承 認 し て い る 国
383
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
384
表2.発
熱 時 点 で 好 中 球 減 少 に 伴 う 発 熱 患 者 のlow-risk群
判 定 す る ス コ ア リ ン グ イ ン デ ッ ク ス(MASCC
特性
JUNE
2003
を
score)13)
score
臨 床 症 状 の経 過 が 良好a
無症状
5
症状 が軽度
5
症 状 が 中等 度
3
低血圧 な し
5
慢 性 閉塞 性 肺 疾 患 な し
4
固形 癌 で あ る か真 菌感 染 症 な し
4
脱水症 な し
3
発 熱 時 に外 来 通 院 中
3
年 齢<60歳b
2
a:1項
目の み 選 択
b:16歳
以 下 の 小 児 に は 適 用 し な い こ と.初
期 の 単 球 数 が100/μL
以 上 で 合 併 症 が 無 く胸 部 レ ン トゲ ン 所 見 が 正 常 な 小 児 は 重 症 細 菌
感 染 の リ ス ク は 低 い と され て い る.
VOL.51
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
NO.6
改定案
385
日本化学療法学会
特殊病態下感染症 における抗菌薬治験の手引き作成委員会
皿:重
症 ・難治性尿路感染症
泌尿器部会
荒川
創一(神
戸大学大学院腎泌尿器科学)
小野寺
昭一(東
京慈恵会医科大学泌尿器科)
丸尾
彰範(塩
野義製薬株式会社)
は じめ に
わ が 国 に お け る 抗 菌 薬 開 発 の 歴 史 を 鳥 瞰 して み る と、1950年
代 か ら始 ま っ た そ の シ
ス テ ム を 、 日本 化 学 療 法 学 会 が 担 い 、発 展 させ て きた 。 新 薬 シ ン ポ ジ ウ ム とい う場 で 学 会
と して の 評 価 が 行 わ れ て き た 時 代 に そ の 俎 上 に 乗 っ た 薬 剤 は165種
に の ぼ り、 そ の 間 に
治 験 の あ り方 が 確 立 は され て きた が 、 一 方 で 、 画 一 化 され 、 対 象 は 中等 症 ま で と して 難 治
例 は 除 く実 施 計 画 書 が 専 ら とな っ て い っ た 。 尿 路 感 染 症 の 分 野 で は 、 臨 床 試 験 の た め の ガ
イ ドラ イ ンの 作 成 は 以 前 よ りな さ れ て お り、 試 験 そ の もの の 枠 組 み や 必 要 症 例 数 な ど を規
定 した 「
抗 菌 薬 臨 床 評 価 の ガ イ ドラ イ ン」1)が1998年
に 日本 化 学 療 法 学 会 か ら出 され て
い る 。 そ れ と同 時 期 に 日本 泌 尿 器 科 学 会 か ら尿 路 感 染 症 臨 床 試 験 ガ イ ドライ ン2)が 刊 行 さ
れ て お り、 この 中 に は 標 準 的 治 療 も盛 り込 ま れ て い る。 さ ら に 、 日本 化 学 療 法 学 会 で は 、
2001年
に 、 尿 路 感 染 症 の 臨 床 試 験 標 準 プ ロ トコー ル3)を 作 成 刊 行 して い る 。
これ ら の 臨 床 試 験 標 準 化 の 源 とな っ た の は 、 わ が 国 独 自 の 尿 路 感 染 症 に 対 す る薬 効 評 価
基 準 の 制 定 で あ る。UTI薬
結 成 され たUTI研
効 評 価 基 準 第3版4)は
究 会 で 作 られ 、約10年
薬 効 評 価 基 準(第3版)追
補5)(尿
治 験 を支 え て き た 。 更 に1997年
図 っ たUTI薬
、 全 国 の20大
学 泌 尿 器 科 を母 体 と して
に わ た り、 そ の 後 同研 究 会 か ら作 成 され たUTI
道 炎 、 前 立 腺 炎)を 含 め て 臨床 試 験 の 標 準 手 法 と して 、
に 国 際 化 の 流 れ を受 け て 、 欧 米 の 評 価 基 準 との 整 合 を
効 評 価 基 準 第4版 暫 定 案6)及 び 追 補7)が 刊 行 され 、現 在 は 本 基 準 で 臨 床 試 験
が 行 わ れ る よ うに な っ て い る。 本 基 準 は あ く ま で 、 薬 効 評 価 を 目的 に し た も の で あ る が 、
尿 路 感 染 症 の 疾 患 概 念 の 確 立 と標 準 投 与 日数 を 考 え る 上 で 大 き な 役 割 を 果 た した も の で も
あ る。 例 え ば 、 尿 路 感 染 症 の 定 義 に お い て 、 尿 中 細 菌 数 の 境 界 を ど こ に 置 くか とい う こ と
は 従 来 か ら議 論 が あ っ た が 、 わ が 国 で の 独 自 の調 査 に よ り、104/mlと
な 線 と して 広 く受 け入 れ られ て い る。 こ の 第4版
て お り、UTI研
し、 臨 床 的 に 妥 当
は 日本 化 学 療 法 学 会 の 委 員 会 で 作 成 され
究 会 は 発 展 的 に 学 会 との 協 調 に 移 行 し、現 在 で も年1回
、尿路感 染症 研究
会 が 開 催 され て お り、 本 会 は泌 尿 器 科 の み な らず 、 内科 、 小 児 科 、 産 婦 人 科 さ らに 臨床 微
生 物 学 の 専 門 家 が 参 画 して い る 。UTI研
究 会 さ らに 日本 化 学 療 法 学 会 委 員 会 で これ らの 基
準 が 論 議 され た 過 程 で 重 視 され て き た の は 、 実 際 の デ ー タ に 基 づ い た も の で あ る とい う点
で 、 昨 今 盛 ん に言 わ れ て い るEBMの
先 駆 け で あ っ た とい っ て も よい 。
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
386
21世
JUNE
2003
紀 に 入 っ た 今 、抗 菌 薬 の 領 域 に お い て は 既 存 薬 が 多数 あ り、同 種 同 効 の も の が 次 々
に 開 発 され た1990年
ご ろ ま で の 状 況 か ら脱 皮 し、 真 に 新 規 で 優 れ た 特 長 を もつ 薬 剤 を
創 生 し上 梓 す る とい う観 点 か ら、 現 実 に 求 め られ て い る 新 しい 治 験 の あ り方 と して 、 標 準
的 な 対 象 に お け る も の と は 異 な り、 難 治 と考 え られ る 症 例 、 重 症 例 あ る い は 重症 化 す る ポ
テ ン シ ー を 有 す る例 とい う枠 組 み が避 け て 通 れ な い も の に な りつ つ あ る。
こ の 現 状 に 照 ら し、泌 尿 器 科 領 域 に お い て 、 難 治 とは 何 か 、 重 症 例 とは どの よ うな 病 態
か とい う点 に つ い て 、 考 え 方 を 示 し、 この よ うな 特 殊 病 態 の 治 験 の あ り方 を 考察 して み た
い。
泌尿器 科領 域 での特 殊病態
泌 尿 器 科 感 染 症 を尿 路 感 染 症(副 性 器 感 染 症 を含 む)、性 感 染 症 、 周 術 期 感 染 症 に 大 き く分
類 した 場 合 、 性 感 染 症 に は 特 殊 病 態 は ほ とん どな く画 一
性 に富 ん でい る。逆 に周術 期感 染
症 に は 多 様 な 病 態 が あ り、 個 体 差 は か な り大 き い 。 こ こで は 、 現 実 の 臨 床 の 場 に お い て 比
較 的 日常 性 を も っ て 遭 遇 しか つ 、 治 験 の 対 象 と して 薬 効 が 検 討 され るべ き疾 患 群 と して 複
雑 性 尿 路 感 染 症 を想 定 して 考 え て み た い 。
日本 泌 尿 器 科 学 会 の 尿 路 感 染 症 臨 床 試 験 ガ イ ドライ ンで は 、 複 雑 性 尿 路 感 染 症 を(1)狭
義 の 複 雑 性 尿 路 感 染 症 、(2)バ
イ オ フ ィル ム 関 連 感 染 症 お よび(3)前
立腺 術 後感 染症 の
3群 に 分 類 して い る。 そ の 中 で 、 バ イ オ フ ィ ル ム 感 染 症 は カ テ ー テ ル 留 置 な ど バ イ オ フ ィ
ル ム形 成 に よ り薬 剤 浸 透 が 障 害 され る こ とに よ る難 治 例 で あ る。
薬 剤 の 体 内 動 態 か らみ た特 殊 病 態 は 、 病 巣 へ の 移 行 が 不 十 分 で あ る も の と して 、 尿 路 閉
塞 病 態 に お け る 腎 孟 腎 炎 な ど が 考 え られ 、 これ ら に 関 して は 腎 孟 内圧 の 上 昇 とい う点 で 、
重 症 例 へ の 移 行 とい う点 で も重 要 な 疾 患 群 で あ る。 こ の こ と は 、 腎 機 能 障 害 と も関 連 し、
臓 器 障 害 時 の 感 染 症 とい う枠 で 、 と らえ る こ と も 重 要 で あ る 。
さ らに 、複 雑 性 尿 路 感 染 症 の 基 礎 疾 患 を 有 す る年 代 は 一 般 に 高 齢 者 が 少 な くな い 。 前 立
腺 肥 大 症 や 神 経 因 性 膀 胱 は 、加 齢 と と も に そ の 罹 患 率 は 上 昇 す る。 従 来 の 臨 床 試 験 に お い
て は 、被 験 者 を79歳
ま で に 限 定 す る も の が 一 般 的 で あ っ た が 、80歳
以 上 の複雑 性 尿路
感 染 症 は 今 後 、 特 殊 病 態 の ひ とつ と して 治 験 の 対 象 と され る べ き もの で あ ろ う。 更 にUTI
薬 効 評 価 基 準 第4版
暫 定 案 で は 、 暫 定 的 で あ る が 症 状 の な い 疾 患 も採 用 、 層 別 解 析 を 行 う
事 と して お り、 この 無 症 候 性 複 雑 性 尿 路 感 染 症 の 取 り扱 い を ど うす る か も今 後 の 課 題 とな
っ て く る で あ ろ う。 一 方 で 、 上 記 の 結 石 等 に よ る上 部 尿 路 閉 塞 に 合 併 す る 腎 孟 腎 炎 の 特 に
重 度 な 病 態 で あ るurosepsisを
対 象 と して 考 慮 す る こ と も必 要 と考 え る 。
こ こで は 尿 路 閉 塞 を 伴 う重 症 腎 孟 腎 炎(urosepsisを
含 む)、 バ イ オ フ ィ ル ム 感 染 症 、80
歳 以 上 の 高齢 者 に お け る尿 路 感 染 症 、臓 器 障 害(肝 ・腎 機 能 低 下)時の 感 染 症 を 特 殊 病 態 と位
置 付 け 、 さ ら に特 定 の 原 因 菌 に よ る感 染 症 と して 、 緑 膿 菌 や 腸 球 菌 とい っ た い わ ゆ る 日和
見 感 染 菌 で 耐 性 傾 向 の 強 い もの や 従 来 の 抗 菌 薬 で 効 果 の 得 に くか っ た 細 菌 に よ る複 雑 性 尿
路 感 染 症 、及 び 無 症 候 性 複 雑 性 尿 路 感 染 症 も今 回 の 検 討 対 象 と して 考 察 して み た い 。
VOL.51
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
1)重
NO.6
387
症 感 染 症 お よび 患 者 背 景 が 複 雑 な 感 染 症
a)重
症感 染 症
重 症 尿 路 感 染 症 の 定 義 は 、 放 置 す る と敗 血 症(urosepsis)に
進 展 す る懸 念 が 強 い 感 染 症
とす る こ とが で き る。 尿 路 感 染 症 の 場 合 、 腎 尿 管 結 石 等 に伴 う上 部 尿 路 閉 塞 が そ の 最 も 大
き な 危 険 因 子 で あ る。 膿 腎 症 は そ の 病 態 を もつ 疾 患 の 中 で も典 型 的 な も の で 、 本 疾 患 に 効
果 を示 す 抗 菌 薬 は 急 性 発 熱 性 尿 路 感 染 症 に 優 れ た 適 応 を も つ も の とす る こ とが で き る。 た
だ し、 閉 塞 に対 して は 外 科 的 ドレナ ー ジ が 必 要 とな る こ とが 多 く 、 そ の 場 合 、 抗 菌 薬 の 役
割 は 補 助 的 な も の とな る こ とか ら、 薬 効 評 価 とい う観 点 か ら は 、 必 ず し も適 切 で な い こ と
も あ り うる 。 し か し腎 ろ う造 設 あ る い は ス テ ン ト留 置 とい っ た ドレナ ー ジ処 置 と抗 菌 化 学
療 法 を 併 用 す る とい う臨 床 的 手 段 は 、 複 雑 性 尿 路 感 染 症 の 中 で も特 に重 い 本 病 態 で は 一 般
的 な もの で あ り、 許 容 し うる 併 用 処 置 と して 位 置 付 け る こ とは 可 能 で あ ろ う。 い ず れ に せ
よ 、 これ ら の こ と を理 解 し た 上 で 当該 薬 剤 の 特 徴 、 利 点 を 最 大 限 に 検 証 す る 治 験 デ ザ イ ン
が 求 め られ る。
b)患
者 背 景 が複 雑 な 感 染 症(バ イ オ フ ィル ム 感 染 症)
こ の こ と に 関 して は 、 い ろ い ろ な 病 態 が 想 定 され る が 、 中 で も尿 路 基 礎 疾 患 と して 尿 路
結 石 を 持 つ もの 、 尿 路 カ テ ー テ ル 留 置 例 とい っ た 、 い わ ゆ る細 菌 の バ イ オ フ ィ ル ム の 関 与
が 病 態 を複 雑 に して い る も の が 重 要 と考 え られ る 。 従 来 は 、 バ イ オ フ ィル ム 感 染 に 有 効 な
抗 菌 薬 は ほ とん ど な い とい う前 提 で 論 議 が な され て い た た め 、 臨 床 試 験 の 対 象 と して 本 疾
患 群 は 除 外 され る位 置 付 け と な っ て い た が 、 これ か らの 抗 菌 薬 に は こ れ ら難 治 病 態 に 有 効
性 を持 つ 特 長 が 求 め られ 、 投 与期 間 の 検 討 も視 野 に 入 れ た エ ン ト リー 基 準 に お い て これ ら
も対 象 と して 取 り込 ん で い か れ る も の と考 え られ る 。
2)高
齢 者 に お け る臨 床 試 験
従 来 の 臨 床 試 験 に お い て80歳
以 上 の 高 齢 者 は 、 主 に 安 全 性 評 価 に お け る特 殊 性 の 点 で
対 象 か ら除 外 され て 来 た 。 しか し、 臨 床 現 場 で 高 齢 患 者 に抗 菌 薬 を投 与す る機 会 は 多 く、
そ の 頻 度 は 今 後 益 々 上 昇 して い く も の と考 え られ る 。 した が っ て 、 現 行 で の 市販 後 の 検 討
に 委 ね る の で は な く 、 開 発 治 験 の 比 較 的 早 い 段 階 で 、 高 齢 患 者 を 積 極 的 に 対 象 と して 規 定
した 試 験 が 実 施 さ れ 、 当 該 薬 の 位 置 付 け を 明 確 に して お く こ とが 求 め られ る 。 そ の 場 合 の
対 象 疾 患 は 、 必 然 的 に 複 雑 性 尿 路 感 染 症 とな ろ う。
3)臓
器 障害 時 の感 染症
現 行 の 臨 床 試 験 に お い て は 、 肝 機 能 障 害 お よび 腎 機 能 障 害 い ず れ か が 高 度 で あ れ ば 対 象
外 と され て い る。 尿 路 感 染 症 に お い て 特 に 腎 機 能 障 害 は 、病 態 の 上 か ら も必 然 的 に付 随 す
る 合 併 症 と して表 裏 一 体 の も の と も い え 、 開 発 臨 床 試 験 の段 階 か ら こ の こ と に留 意 した 試
験 デ ザ イ ン を取 り込 ん で い く こ とは 今 後 必 要 で あ ろ う。
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
388
4)特
JUNE2003
定 の原 因 菌 に よ る感 染 症
現状 で 尿路 感染 症 にお いて 、特 に難治 あるい は耐性 傾 向 の高 い原 因菌 は 、緑膿 菌 、腸 球
菌 あ る い はMRSAで
あ ろ う。 過 去 に も 、 い くつ か の 薬 剤 で これ らに 対 象 菌 を 絞 っ て 試験 が
行 わ れ て い る 。 こ の よ うな 試 験 で 問 題 と な る の は 、複 雑 性 尿 路 感 染 症 で は複 数 菌 感 染 が 多
く 、 狭 域 抗 菌 薬 の 臨床 試 験 に お い て は 、 目的 とす る 対 象 菌 に は抗 菌 活 性 を も た な い 薬 剤 と
の 併 用 を 認 め る 試 験 デ ザ イ ン も視 野 に 入 れ て お くべ き とい う こ とで あ る。 た だ し、 併 用 に
て 検 討 す る 場 合 、 特 に安 全 性 面 で の 相 互 作 用 に つ い て は 十分 配 慮 しつ つ 、 治 験 薬 の 薬 効 評
価 の 上 で 最 も妥 当 と考 え られ る1薬 剤 に 限 定 す べ き で あ ろ う。
5)無
症候性 複雑 性尿 路感 染症
UTI薬
効 評 価 基 準 第4版
暫 定 案 に お け る複 雑 性 尿 路 感 染 症 の 患 者 条 件 と して は 症 状 の な
い も の も 採 用 し て 、 層 別 解 析 を行 う と さ れ て い る が 、 後 期 薬 効 判 定 、 治 癒 判 定 に お け る
Clinical
outcomeは
症 状 の 有 無 も判 定 に 関 係 して くる の で 、無 症 候 群 の 薬 効 評 価 を 、有 症
状 群 と ど う差 別 化 す る か は 今 後 の 課 題 で あ る。 しか し 、 治 験 薬 の 特 性 に よ っ て は 、 特 に 投
与 日数 の 再 検 討(5∼7日
よ り長 い 日数)も 視 野 に入 れ た 形 で 無 症 候 性 複 雑 性 尿 路 感 染 症 を
対 象 と した 治 験 デ ザ イ ン も 考 え られ る。
お わ りに
尿 路 感 染 症 の 臨 床 試 験 に お い て は 、 前 述 した よ う に 、UTI薬
効 評価 基準 が広 く一般化 し
そ れ に 則 っ た治 験 方 法 が 確 立 され て 行 わ れ て き た とい うわ が 国 独 自 の 歴 史 が あ り、 最 近 で
は そ れ に 国 際 性 とい う観 点 か らの 改 訂 が加 わ り、 よ り普 遍 性 の あ る 試 験 デ ザ イ ン が 用 い ら
れ て き て い る 。 そ の 中 で 特 殊 病 態 下 感 染 症 を 考 え る とき 、 標 準 的 な 治 験 対 象 か らは 積 み 残
され て き た に も 関 わ らず 実 際 に 臨 床 現 場 で は 数 多 く遭 遇 す る 疾 患 群 こ そ 、今 後 の 画 期 的 新
規 抗 菌 薬 の 試 金 石 とな る も の とい え よ う。 こ の観 点 か ら、 上 記 の い くつ か の 病 態 を そ の 対
象 と して提 案 し た い 。
以 上 、 今 後 も種 々 の 論 議 を経 て 、 学 会 と して の 方 向 性 を 呈 示 し、 新 規 に 必 要 と され る
治 験 薬 の 特 長 を 引 き 出 す こ と を 目標 とす る具 体 的 な プ ロ トコ ー ル 作 成 が 推 進 され るべ き と
考 え て い る。
「
特 殊病 態 下感染症 にお ける共通 治験 実施 計画 書」案
記載 内容 につ い て
目標 とす る特 殊 病 態 下 で の 治 験 薬 の 特 長 を 明 らか に す る為 に 下 記 各 項 目に つ い て 明 記 す
る こ と。
1)
治 験 の 目的: 特 殊 病 態 下 で の 治 験 薬 の 臨 床 的 特 長 を 明 らか に す る た め の 具 体 的 な 疾
患 に お け る有 効 性 又 は 安 全 性 の 指 標 を 明 示 す る。
VOL.51
NO.6
389
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
2)
治 験 の 種 類: 臨 床 第III∼IV相 が 主 体 、 多 施 設 共 同/単 独 、 検 証 的/探
索的 試験
3)
対
4)
選 択 基 準: 治 験 の 日的 に応 じて 、 治 験 薬 毎 の 特 性 を考 慮 した 基 準 を 設 定 す る 。
5)
除 外 基 準: 治 験 薬 、 対 象 とす る疾 患 毎 の 特 性 を 考 慮 し、 対 象 とす る 疾 患 の 評 価 方
象: 治 験 薬 の 特 性 ・治 験 の 目的 に 応 じて 、 対 象 とす る疾 患 を 設 定 す る 。
法 に 応 じた 基 準 を 設 定 す る 。
6)
評 価 項 目: 治 験 薬 の特 性 及 び 治 験 の 目的 に 合 致 した 主 要 評 価 項 目を 設 定 す る 。
7)
用 法 ・用 量: 治 験 薬 の 特 性 に応 じた 投 与 量 で 、 試 験 の 目的 に 応 じた 投 与期 間 を 設 定
す る。
8)
併 用 禁 止 ・制 限 薬 ま た は療 法 等:
治 験 薬 の 特 性 に応 じて 設 定 す る が 、 目的 に 応 じて 従 来 併 用 禁 止 薬 と さ
れ て い た 各 種 制 限 薬 の 使 用 も あ り得 る。 た だ し、 そ の 際 は併 用 の 目的
や 治 験 薬 の評 価 に 及 ぼ す 影 響 の 有 無 等 を 明 記 して お く。 併 用 療 法 と し
て 、 特 に 尿 路 閉塞 に対 す る 泌 尿 器 科 的 ドレナ ー ジ 処 置 の 内 容 は詳 細 に
記 載 す る。
9)
観 察 ・検 査 項 目及 び 調 査 項 目 と実 施 時 期 等:
観 察 ・検 査 項 目及 び 調 査 項 目 と実 施 時 期 は 、 各 々 治 験 の 目的 や 治 験 薬
の特 性 に 応 じて 設 定 す る 。
文献
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日本 化 学 療 法 学 会 雑 誌46:
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日本 泌 尿 器 科 学 会 委 員 会 編:
3)
日 本 化 学 療 法 学 会 臨 床 試 験 委 員 会 、 プ ロ ト コ ー ル 作 成 委 員 会 、泌 尿 器 系 委 員 会 報 告 、
日本 化 学 療 法 学 会 誌49、No.12:
4)
UTI研
究会
(代 表
大 越 正 秋):
医 学 書 院1998
755∼981、2001、12
UTI薬
効 評 価 基 準(第3版)Chemotherapy
34:
408∼441、1986
5) UTI研
究 会 (代 表
大 越 正 秋): UTI薬
効 評 価 基 準(第3版)追
補Chemotherapy39:
984∼933、1991
6)
UTI薬
効 評 価 基 準 第4版
暫 定 案:
Chemotherapy
7)
UTI薬
効 評 価 基 準 第4版
暫 定 案 追 補:
Chemotherapy
45: 203-248,
1997
47: 566-592,
1999
以上
JUNE
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
390
2003
特殊病態下感染症 における抗菌薬治験の手引き作成委員会
IV:小 児感染症
小児部会
1は
砂川
慶介
岩田
敏
北 里大学医学部感染症学
国立病院東京医療セ ンター小児科
じめ に
我 が 国 に お け る 小 児 感 染 症 の治 験 に 関 す るガ イ ドラ イ ン と して は 、 日本 化 学 療 法 学 会 が 中 心 とな っ て
作 成 し、1998年
省)か
に 公 表 され た 「
抗 菌薬 臨 床 評 価 の ガ イ ドラ イ ン 」1)と 、2000年
ら通 達 が 出 され 、2001年4月
る ガ イ ダ ンス 」(い わ ゆ るICH
E-11ガ
に 厚 生 省(現 厚 生 労 働
か ら適 用 され て い る 「
小 児集 団 に お け る 医薬 品 の 臨 床 試 験 に 関 す
イ ドラ イ ン)2)が
あ り、 今 後 の 我 が 国 に お け る 小 児 感 染 症 に 対
す る 治 験 は 、 基 本 的 に は これ らの ガ イ ドラ イ ン に 沿 っ た 形 で 実施 され て い く も の と考 え られ る 。
ICH-11ガ
イ ドラ イ ンで は 、 患 者 の苦 痛 軽 減 、患 者 本 人 の 人 権 保 護 の 立 場 か ら、 体 内 動 態 試 験 の サ ン
プ リン グ 、患 者 本 人 か らの ア セ ン トな どの 点 で 、本 邦 の ガイ ドラ イ ン に は な か っ た 事 項 が盛 り込 まれ て
い る。 この 点 を考 慮 す る と 、本 邦 で も今 後 はICH-11ガ
イ ドライ ン に 準 じた か た ち で の 治 験 を 実 施 して
い く必 要 が あ り、例 えば 体 内 動 態 検 討 の た め の サ ン プ リ ン グは 成 人 の デ ー タ を も とに も っ と も有 効 な サ
ン プ リ ン グ 時 刻 を設 定 して 行 う、 ポ ピュ レー シ ョン フ ァ ー マ コ キ ネ テ ィ ク ス が 中心 に な る で あ ろ う し 、
採 血 等 の 処 置 の 際 の 苦 痛 軽 減 処 置 の 実 施 や 、本 人 か ら の ア セ ン トも必 要 事 項 と して 盛 り込 ま ざ る を 得 な
くな る と考 え られ る。
II小
児 感 染 症 の 治 験 の特 殊 性 と問 題 点
小 児 感 染 症 に お け る治 験 の 特 殊 性 を表1に
表1小
示 した 。
児感染症 にお ける治 験の特殊性
・小 児 に対す る有益性 と安全性 を考慮 した開発 開始 時期の決 定
・年齢 区分
・小 児 に多い感染症 に対 す る有効性
→中耳 炎,伝 染性膿痂 疹,化 膿性 髄膜 炎
・小児 に対 す る安全性
→ 小児 に特 有 もし くは多 い副作 用
(下痢,幼 弱動 物 におけ るキノ ロ ン系薬 の関節障害)
・小 児 におけ る薬物動 態
→ 有効性 ,安 全性 の担保
小児 の用法 ・用量の決定
・小児用 製剤の 開発
→小児 用細粒 ,液 剤,低 用量 バ イアル
・保護者 か らの同意取得 と被験 者 の保護
→保護 者へ の十 分 な インフ ォーム ドコ ンセ ン ト,被 験者 の苦痛軽 減
小 児 に対 す る治 験 で は 基 本 的 に は 安 全 性 が 優 先 され るた め 、開 発 時 期 の 決 定 に 当 た っ て は 慎 重 な 姿 勢
VOL51NO-6
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
391
が 必 要 で あ る が 、 耐 性 菌 を対 象 と した 薬 剤 な ど有 益 性 が ま さ る と判 断 され る場 合 に は 、 開発 の 早 期 か ら
小 児 に 対 す る治 験 を 開 始 す る な ど 、柔 軟 な 姿 勢 も 必 要 とな る 。 ま た 一 口 に 小 児 と言 っ て も新 生 児 か ら思
春 期 ま で の 広 い 年 齢 層 が 含 まれ て お り、原 因 菌 や 薬 物 動 態 が 異 な る の で 、 年 齢 区 分 に 分 け て 考 え る必 要
が あ る。 ま た 、 小 児 に 多 い 中 耳 炎 、 化 膿 性 髄 膜 炎 な どの 感 染 症 に対 す る 有 効 性 は 、 小 児 で の 治 験 で 検 証
しな くて は な らな い し、副 作 用 の 点 で は 、小 児 に 特 有 あ る い は 多 い 副 作 用 に 留 意 す る 必 要 が あ る。一 方 、
小 児 に 対 す る 有 効 性 、安 全 性 を担 保 し、 小 児 で の 用 法 ・用 量 を決 定 して 、 小 児 に対 して 有 用 な 薬 剤 で あ
る とい う コ ンセ プ トを 明 確 に す るた め に は 、 小 児 に お け る薬 物 動 態 の 検 討 は 不 可 欠 で あ る し、小 児 用 製
剤 の 開 発 も重 要 な ポ イ ン トとな る。 そ して 、我 が 国 で の治 験 を 円滑 に 進 め て い く上 で 、 医 師 と企 業 の 両
者 が も っ と も重 要 な 事 項 に な る と考 え て い る 、治 験 参 加 へ の 同 意 を 、 多 くの 場 合 本 人 で は な く保 護 者 か
ら取 らな くて は な らな い 点 、被 験 者 で あ る 小 児 の 人 権 保 護 の 問 題 な ど も小 児 特 有 の 問 題 で あ る とい え る。
本 委 員 会 で は 、 これ らの うち 、 薬 物 動 態 、 同 意 に 関 す る 問 題 、化 膿 性 髄 膜 炎 、 耐 性 菌 感 染 症 を 取 り上
げ る こ とに す る 。
III小 児 に お け る薬 物 動 態 試 験
小 児 に お け る薬 物 動 態 試 験 に 関 す る 基 本 的 な 考 え方 と して 、小 児 患 者 に お け る薬 物 動 態 試 験 は 、成 人
の 薬 物 動 態 学 的 パ ラ メー タ を参 考 に して 、必 要 最 小 限 の サ ンプ リ ン グ に よ り実 施 され るべ き で あ り、 可
能 な 限 り通 常 の 臨 床 検 査 用 検 体 と同 時 に採 取 す る よ うに し、薬 物 動 態 の 解 析 の み を 目的 と した サ ン プ リ
ン グ は避 け る こ とが 望 ま しい と考 え られ る。 した が っ て 、 同 意 取 得 の面 か ら も、 被 験 者 で あ る 小 児 の苦
痛 軽 減 の 面 か らも 、 これ か ら の 小 児 の 薬 物 動 態 試 験 に お い て は 、成 人 デ ー タ の モ デ ル 解 析 か ら も っ と も
有 効 な サ ン プ リ ン グ時 刻 を設 定 して 行 う、 ポ ピ ュ レー シ ョン フ ァー マ コ キ ネ テ ィ ク ス(ワ ン ポ イ ン トサ
ン プ リン グ も し く は最 適 サ ン プ リン グ 理 論 に 基 づ く少 数 サ ン プ リン グ に よ る解 析)が 中 心 に な るべ き で
あ り、従 来 実 施 され て い た 経 時 的 な 検 体 採 取 に よ る 血 中 薬 物 動 態 の検 討 は 、特 別 な 場 合 を除 い て 必 要 は
な く、 正 確 な 分 蓄 尿 を 必 要 とす る こ とか ら、 小 児 で は 実施 す る こ とが 困難 な 尿 中排 泄 試 験 も、 や は り特
別 な 場 合 を 除 き必 要 は な い 。
IV代
諾 者 お よび 被 験 者 に 対 す る 説 明 と同 意
選 択 され た被 験 者 の代 諾 者 に対 して 治 験 の 目的 、 内 容 等 に つ い て 説 明 を した 上 で 、 治 験 に 参 加 す る こ
との 同 意 を文 書 で 得 る。 被 験 者 本 人 に 対 して も理 解 力 に応 じて 説 明 を行 い 、 同 意 能 力 が あ る と判 断 され
る 場 合 は 本 人 か らの 同 意 も 文 書 で 得 る 。被 験 者 本 人 に 同 意 能 力 が あ るか 否 か の判 断 は 各 施 設 の治 験 審 査
委 員 会 も し く は治 験 担 当 医 の 判 断 に任 せ られ る が 、一 般 的 に は 中 学 生 以 上(13歳
以 上)に な れ ば 被 験 者
本 人 に 同 意 能 力 が あ る と考 え られ る。
V被
験 者 の保護
被 験 者 に 対 す る 危 険 の 最 少 化 に つ い て は 、 熟 練 した 専 門 医 が 治 験 を担 当す る こ とが 必 要 で あ る。 ま
た 、苦 痛 の 最 少 化 につ い て は 、苦 痛 を と も な う検 査 を必 要 最 小 限 に と どめ る こ と、貼 付 用 表 面 麻 酔 薬 の
使 用 な どが 、 そ れ ぞ れ 必 要 で あ る と考 え られ る。
VI特
定 の 感 染 症 に 対 す る治 験
1)化 膿 性 髄 膜 炎
診 断 基 準 お よび 臨 床 効 果 判 定 基 準 に つ い て は 、 日本 化 学 療 法 学 会 小 児 科 領 域 抗 菌 薬 感 受 性 ・臨 床 評 価
検 討 委 員 会 に よ っ て 作 成 され た 「
小 児 科 領 域 抗 菌 薬 臨床 試 験 に お け る判 定 基 準 」3)中 に 「
付 録2.化
性 髄 膜 炎 の 臨 床 効 果 判 定 基 準 」 と して 記 載 され て い る(表2)。
膿
392
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
JUNE2003
表2「 小 児 科 領 域 抗 菌 薬 臨 床 試 験 に お け る判 定基 準 」 中 に 示 され て い る
化膿性髄膜炎の臨床効果判定基準
[診 断 基 準]
臨 床 症 状(全
身 状 態,髄 膜 刺 激 症 状,大
泉 門 膨 隆,意
識 障 害,け
あ り,髄 液 中 に多 核 白血 球 優 位 の 細 胞 数 増 多,糖 量 減 少(40mg/dL以
以 下),又
い れ ん,発
熱 な ど)が
下 ま た は 血 糖 値 の40%
は 蛋 白増 量 が 認 め られ る症 例 で 、 以 下 の 条 件 の い ず れ か を満 足 す る も の 。
1)髄 液 培 養 に て 菌 陽 性(血
液 培 養 陽 性 も重 要 な 参 考 とな る)。
2)髄 液 の 塗 末 標 本 で菌 陽 性 ま た は 髄 液 の抗 原 陽 性 。
[臨床 効 果 判 定 基 準]
疾 患 の性 格 上 細 菌 学 的 効 果 を 重 視 して 判 定 す る が,菌
の 消 失 が 確 認 で き な か1
た は菌 陰 性 の 場 合 は 臨 床 症 状 お よび 髄 液 所 見 の 改 善 に よ り判 定 す る。 下 記 の(2
著 効 判 定 は な く,有 効 ・や や 有 効 ・無 効 の3段 階 で 判 定 す る。
ま た,デ
(1)髄
キサ メ タ ゾ ン が使 用 され た 例 に つ い て は投 与 量 、 投 与 期 間 に つ い て 読
液 培 養 の 菌 が 陽性 で,菌 の 消 失 が 確 認 され て い る場 合
著
効:髄
液 中 の 菌 が 投 薬 開 始 日 を0日
と して 開 始 後1日
以 内 に消失
有
効:髄
液 中 の 菌 が 投 薬 開 始 日 を0日
と して 開 始 後2日
以 上 経 た 後 に消 失
無
効:髄
液 中 の 菌 が 投 薬 開 始 日 を0日
と して 開 始 後4日
以 上 経 て も存 在
(2)髄
液 検 査 で 菌 が 陽 性 で あ っ た が,菌 の 消 失 が 確 認 で き な か っ た 場 合*
有
効:投
薬 開 始 日を0日
と して 開 始 後5日
以 内 に主 要 症 状 の 改 善 傾 向 が み られ,
菌 検 査 成 績 に か え て,髄 液 中 の糖 値 が5日 以 内 に40mg1dL以
値 の40%以
上 に 達 し,同 時 に髄 液 中 の 細 胞 数 が10日
上 また は血糖
以 内 に100コ/μL以
下に減 少
や や 有 効:以 上 の 期 日を越 え て 改 善 が 認 め られ た
無
効:上 記 の 改 善 が認 め られ な か っ た
*塗末標本 で菌陽性 お よび抗原陽性 の場合 もこの範疇 で判 定す る。
こ の判 定 基 準 で は 、 臨 床 症 状 、 髄 液 所 見 、髄 液 中(も
し く は 同 時 に 採 取 され た 血 液 中)か
らの 細 菌 の 検
出、髄 液 中 か らの 細 菌 抗 原 の 検 出 を 化 膿 性 髄 膜 炎 で あ る こ との 診 断 根 拠 と し、臨 床 症 状 お よび 髄 液 所 見 、
血 液 検 査 所 見 の 改 善 、 髄 液 か らの 菌 消 失 の 有 無(細
菌 抗 原 の 消 失 も含 む)を 基 準 に 効 果 判 定 を 行 うが 、
長 期 予 後 に 関 連 す る合 併 症 ・後 遺 症 の 有 無 に関 して は 、 直 接 の 効 果 判 定 に は 含 ま れ て い な い 。 化 膿 性 髄
膜 炎 の 初 期 治 療 の 際 に抗 菌 薬 と併 用 され る機 会 の 多 い デ キ サ メ タ ゾ ン に つ い て は 、投 与 量 と使 用 期 間 を
393
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
VOL51NO.6
明 記 した 上 で 併 用 を 認 め て い る 。
この 判 定 基 準 を 米 国FDA
Center
for Drug
Evaluation
and Research
(CDER
)の
化膿 性髄膜 炎 にお
け る 臨 床 試 験 の ガ イ ダ ンス4) と比 較 して み る と、診 断 基 準 に 関 して は ほ ぼ 同 様 と考 え られ る が 、臨床 効
果 判 定 基 準 に 関 して は 、 米 国 で は 効 果 判 定 を臨 床 的 効 果 と細 菌 学 的 効 果 に 分 け て 判 定 され て い る 点4・臨
床 効 果 判 定 の 中 に 合 併 症 ・後 遺 症 の 有 無 が 含 まれ て お り、 治 療 終 了 後 も5-7週 後 と5-7ヶ 月 後 に聴 力 検
査 、 発 達 検 査 、神 経 学 的 検 査 が義 務 づ け られ て い る 点 、 の2点
が 大 き な相 違 点 で あ る。 本 邦 の 判 定 基 準
で は 、疾 患 の 性 格 上 髄 液 か らの 菌 の 消 失 とい う細 菌 学 的 効 果 を 重 視 して 効 果 判 定 が行 わ れ て い る 点 が特
徴 的 で あ り、 この 基 準 を 用 い た 急 性 期 の 効 果 判 定 に は特 に 大 き な 問 題 は な い と考 え られ る が ・ 最 終 的 に
後 遺 症 を残 さ ず に 治 癒 した の か ど うか と い う点 を 化 膿 性 髄 膜 炎 に お け る抗 菌 薬 臨 床 試 験 の エ ン ドポ イ
ン トと して と ら え る な らば 、臨 床 症 状 の 改 善 や 細 菌 学 的 効 果 と と も に 合 併 症 ・後 遺 症 の 有 無 を 効 果 判 定
に加 え る こ とは 必 要 な こ とで あ ろ う。 一 般 に 本 邦 に お け る 抗 菌 薬 臨 床 試 験 で は 、 治 験 薬 の 投 与 終 了 後 に
長 期 予 後 につ い て ま で フ ォ ロー ア ップ され る 機 会 は 少 な か った が 、化 膿 性 髄 膜 炎 に 関 して は 特 殊 病 態 下
の 感 染 症 と して 認 識 した 上 で 、今 後 の 臨 床 試 験 に お い て は 合 併 症 ・後 遺 症 に 関 す る長 期 予 後 につ い て も
効 果 判 定 に加 え られ る べ き で あ る と考 え る 。今 後 さ ら に増 加 す る で あ ろ う海 外 デ ー タ との ブ リ ッ ジ ン グ
の 点 を考 慮 して も 、 画 像 検 査(CTも
し くはMRI)、
脳 波 検 査 、 聴 力 検 査 、 発 達 検 査 、神 経 学 的 検 査 等
に よ る フ ォ ロー ア ップ を 、治 験 薬 投 与 終 了 後 一 定 期 間 実 施 す る こ とは 有 用 で あ る。
2)特 定 の 原 因 菌 に よ る感 染 症
耐 性 菌 な どの 特 定 の原 因 菌 に よ る感 染 症 を 対 象 と した 治 験 は 、 あ る い は特 定 の 原 因 菌 に の み 有 効 な 狭
域 抗 菌 薬 の治 験 に お い て は 、 エ ン トリー 基 準 の 作 成 の 難 し さ、 原 因 菌 が 同 定 され る 前 に 治 療 を 開 始 しな
く て は な らな い 感 染 症 を対 象 と した治 験 で あ る こ との 特 殊 性 な どの 観 点 か ら、実 際 に 治 験 を 実施 す る に
は か な りの 制 約 が 伴 うこ とが 予 想 され る。 グ ラ ム 染 色 に よ る塗 抹 ・鏡 検 や 、 菌 体 抗 原 も し くは 細 菌 の 核
酸 の 検 出 に よ る迅 速 診 断 を併 用 す る こ とに よ り、 治 療 開 始 前 に 原 因 菌 に 関 す る情 報 が 得 られ る 場 合 は 、
それ らの デ ー タ を も とに エ ン トリー 可 能 で あ る が 、 迅 速 な 判 定 が 困 難 で あ る よ うな 場 合 に は ・原 因 菌 が
同 定 され る以 前 に 、 対 象 と な る 感 染 症 を エ ン トリー して お い て 、後 付 で 当 該 原 因 菌 が 原 因 とな っ た 症 例
の み を抽 出 して解 析 す る よ うな 方 法 、 あ る い は バ ン コマ イ シ ンな どの よ うに グ ラ ム 陽 性 菌 に の み 有 効 な
狭 域 抗 菌 薬 に つ い て は 、 あ らか じ め グ ラ ム 陰 性 菌 に の み 有 効 な 、 ア ズ トレオ ナ ム の よ うな 薬 剤 との 併 用
で 治 療 を 開 始 して お き 、 や は り後 付 で 解 析 で き る よ うな プ ロ トコル が 許 容 され る べ き で あ る
海 外 デ ー タ が あ る 場 合 に は 積 極 的 に利 用 す る こ とが 望 ま しい が 、 こ の 場 合 海 外 で の治 験 に お い て 実 施
され た プ ロ トコル 内 容 を 踏 ま え た 上 で の 治 験 の 実 施 と、 本 邦 の 小 児 で の体 内 動 態 試 験 、本 邦 で の 分 離 菌
の 薬 剤 感 受 性 等 を踏 ま え た 上 で の ブ リッ ジ ン グ デ ー タ の 作 成 が 必 要 とな る 。
VKお
わ りに
以 上 、特 殊 病 態 下 に あ る と考 え られ る小 児 感 染 症 の 抗 菌 薬 臨 床 試 験 に つ い て 、 薬 物 動 態 、 同 意 に 関 す
る 問 題 、化 膿 性 髄 膜 炎 、耐 性 菌 感 染 症 に 焦 点 を絞 り、 臨 床 試 験 を 計 画 す る 際 の 手 引 き 案 を作 成 した 。 小
児 科 領 域 に お い て も 、臨 床 試 験 の グ ロー バ ル 化 を 考 え た場 合 、 ま だ ま だ 整 備 して い か な くて は な ら な い
多 くの 問 題 点 が あ る と思 わ れ る の で 、会 員 各 位 の ご意 見 を い た だ い た 上 で 、 さ ら に検 討 を 重 ね た い と考
えてい る。
394
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
文
JUNE
2003
献
1) 抗 菌 薬 臨 床 評 価 の ガ イ ドライ ン. 日本 化 学 療 法 学 会 雑 誌: 46: 410-437,
1998
2) 小 児 集 団 に お け る 医 薬 品 の 臨 床 試 験 に 関 す る ガ イ ダ ン ス.平 成12年12月15日
,
医 薬 審 第1334号
3) 日本 化 学 療 法 学 会
小児科 領域
抗 菌 薬 感 受 性 ・臨 床 評 価 検 討 委 員 会: 小 児 科 領 域 抗
菌薬 臨床 試
験 に お け る 判 定 基 準.
日本 化 学 療 法 学 会 雑 誌: 51: 144-151, 2003
4) U.S. Department
Drug Evaluation
Antimicrobial
of Health
and Human Services, Food and Drug Administration,
and Research:
Guidance
Drugs for Treatment.
for Industry:
July 1998
Acute Bacterial
Meningitis-
Center for
Developing