医薬品のがん原性試験に関するガイドラインの改正について

薬食審 査発第 1127001号
平 成 20年 11月 27日
各都道府県衛生主管部 (局)長 殿
厚生労働省 医薬食 品局審 査管理課長
医薬 品 のがん原性試 験 に関す るガイ ドライ ンの改 正 に
ついて
べ
がん原性試 験 に関す る資料 につい
医薬 品 の製造販売承認 申請 に際 し添付す き資料 の うち、
「
厚 生省 医薬安 全局審査管理課長通知別 添 が
ては、平成 11年 11月 1日 医薬審第 1607号
本 ガイ ドライ ン」 とい う。)に よ り取 り扱 ってい る ところ
ん原性試験 ガイ ドライ ン」 (以下 「
お け る合意 に基 づ き、本 ガイ
であるが、今般、 日米EU医 薬品規制調 和国際会議 (ICH)に
に対す る周知
ドライ ン を別添 の とお り改正 した ので 、下記 事項 を御 了知 の上 、貴管 下関係 業者
方 よろ しく願 いたい。
言己
1.背 景
へ
め、承認審査資料
優 れた医薬品 の国際的 な研 究開発 の促 進及び患者 の迅 速 な提供 を図 るた
の 国際的 なハ ー モ ナイ ゼ ー シ ヨン推進 の必 要性 が指摘 され てい る。 この よ うな要請 に応 えるた
のための
「
め ICHが 組織 され、そ の合意 に基 づ き、IC耳 ガイ ダ ンス 医薬 品 のがん原性試験
医薬品 のがん原性 試験 のための用量選択J補 遺 の見直 しがな さ
用量選択 のガイ ダ ンス」及 び 「
れ 、それ に従 つて 、本 ガイ ドライ ンを改 正 した。
2`改 正 の要点
遺伝毒性試験成績 の
がん原性 試験 での高用量選択 にお いて薬物動 態学的指標 を用 い る場合 、
ヒ トの25倍と
結果 が陽性 であつて も、げ つ歯類 にお ける未変化体 あるい は代謝物 の血 漿AUCが
なる用量や限界用 量 を選択す る こ とを可能 とした。
3.今 後 の取扱 い
の
(1)こ の通知 の施行 の 日よ り、今回 の改 正に基 づいて 実施 され た試験 による資料 を医薬品
製造販売承認 申請 に際 し添付す べ き毒性試験 に関す る資料 とす る こ とができる。
き、
(2)今 回 の改 正の前 の本 ガイ ドライ ンに基 づいて 実施 された試験 に よる資料 は、引き続
べ
ことがで き
医薬 品 の製造販売承認 申請 に際 し添付す き毒性試験 に関す る資料 とす る
る。
.￨ ,
が ん原 性 試 験 ガ イ ドライ ン
目次
1 . 本 ガ イ ドラ イ ン の 目的
2 . が ん原 性試 験 の実施 が必 要 な医薬 品
2,1臨 床使用期 間
場合
2 . 2 が ん 原 性 が 懸 念 され る′
2.3遺 伝 毒性
2 . 4 用 法 ・用 途 お よび 適 用 患 者 集 団
2.5全 身曝 露
い はそ のアナ ログ
パ
2 . 6 内 因 性 ペ プ チ ドお よび タ ン ク製 剤 あ る
・
3 . が ん 原 性 を検 索 評 価 す る方 法
3 . 1 げ つ歯 類 を用 い た長 期 が ん 原 性 試 験
3 . 1 . 1 動物 種 の 選 択
3 . 1 . 2 動物 数
3 . 1 , 3 動物 へ の 曝 露 経 路
3 . 1 . 4 用量 段 階
3 . 1 . 5 試験 方 法
3 . 1 . 6 用量 設 定
3 ` 2 が ん 原 性 検 出 の た め の 拘 ガ門 追 加 試 験
3 . 2 . 1 れ ガ7 θ追 加 試 験 の 種 類
の
上 考 慮 す べ き点
3 . 2 . 2 短期 ・中 期 れ 方的 げ つ 歯 類 試 験 系 選 択
3 . 3 メ カ ニ ズ ム研 究
3 . 3 . 1 細胞 レベ ル の 変 化
勺測 定
3 . 3 . 2 生化 学 白
3 . 3 . 3 追加 の 遺 伝 毒 性 試 験 の 必 要 性
3 . 3 . 4 試験 計 画 の 工 夫
4 . が ん原 性 の評 価
1.本ガ イ ドライ ンの 目的
が 使 用 され な い よ う,
の
本 ガ イ ドライ ン の 目的 は ,が ん 原 性 試 験 に必 要 以 上 動 物
る行 政 評 価 を世 界
試 験 が 必 要 と され る条 件 を規 定 す る こ と, ぉ よび が ん 原 性 に 関 す
の
一
的 水 準 を反 映 す る方
的 に統 させ る こ とに あ る .こ れ らの試 験 は ,そ の 時 点 科 学
法 で 実施 され る こ とが望 ま しい .
の が ん原 性 を評 価 す るた
従 来 ,三 極 (日本 ,欧 州 ,米 国 )の 規 制 当 局 は ,医 薬 品
を実施 す る こ
め に 2種 の げ つ 歯 類 (通常 ,ラ ッ トとマ ウ ス )を 用 い るが ん 原 性 試 験
こ とや ,使 用 され
とを要 求 して きた 。 しか し,が ん 原 性 試 験 は費 用 が か か りす ぎ る
ヘ
こ とな く が ん原
る動 物 数 が 多 い こ とか ら,ICHに お い て ,ヒ ト の 安 全 性 を損 な う
た (注 1)).
性 試 験 に用 い る げ つ 歯 類 を 2種 か ら 1種 にす る こ とが 検 討 され
め に 実施 され る
化 学 物 質 (医薬 品 を含 む )の と 卜にお け るが ん 原 性 を評 価 す るた
め られ て い る .
げ っ 歯 類 を用 い る長 期 が ん 原 性 試 験 は ,現 在 ,批 判 され ,改 善 を求
つ
に
1970年 代 の 初 め か ら,多 くの 研 究 に よ つ て ,多 種 多 様 の 実 験 的 手 法 で げ 歯 類
ら の腫 瘍 発 生
腫 瘍 を発 生 させ る こ とが 可 能 で あ る こ とが 示 され て き た ち 現 在 ,そ れ
い
の い くつ か は , ヒ トヘ の リ ス ク ア セ ス メ ン トに お い て ,ほ とん ど (あ る は全 く)
の 必 要 な 医薬
関係 の な い こ とが 示 され て い る 。 本 ガ イ ドライ ンで は ,が ん 原 性 評 価
を実 施
品 に お い て 従 来 実 施 され て き た 2種 の げ つ 歯 類 を用 い る長 期 が ん原 性 試 験
せ ず に,が ん 原 性 を評 価 す る実 験 的 方 法 を概 説 した 。
と 卜へ の 外 挿 性 の
医 薬 品 の 用 法 ・用 途 を考 慮 す る と,長 期 が ん 原 性 試 験 に お け る
い
な い 陽性 結 果 は ,規 制 当局 ,製 薬 企 業 お よび 社 会 全 般 の い ず れ も が 苦 慮 して る と
こ ろで あ る 。 長 期 が ん 原 性 試 験 に用 い る動 物 種 を 2種 か ら 1種 にす る こ とは ,ヒ
こ
トに対 す るが ん 原 性 を検 索 す る こ とが で き る新 た な試 験 を実 施 す る機 会 を与 え る
ー
とに な ろ う.1つ の 長 期 が ん原 性 試 験 と他 の 適 切 な 実 験 的 研 究 か ら得 られ た デ タ
を 総 合 的 に 評 価 した 上 で 科 学 的 に 判 断 す る 「科 学 的 根 拠 の 重 要 度 (weight of
evidence)」 に基 づ く評 価 法 は , ヒ トに対 す るが ん 原 性 評 価 を 向 上 させ る も の で あ
る.
2.が ん 原 性 試 験 の 実 施 が 必 要 な 医 薬 品
が ん原 性 試 験 の 必 要 性 は ,基 本 的 に は ,臨 床 に お け る最 長 の 投 薬 期 間 な らび に が
ん 原 性 に 関す る懸 念 の 有 無 に基 づ い て 考 慮 され る 。 そ の 他 に ,適 用 患 者 集 団 )が ん
の
原 性 に 関す る事 前 調 査 結 果 ,患 者 にお け る全 身 曝 露 の 程 度 ,内 因性 物 質 と 類 似 (相
る必
異 )点 ,試 験 計 画 の 妥 当性 ,臨 床 試 験 との 関連 に お け る実施 時 期 な ど も考 慮 す
要 が あ る (注 2).
2.1臨 床 使 用 期 間
いて はがん
臨床 で の 使 用 が 少 な く と も 6ヵ 月 以 上 継 続 され る よ うな 医 薬 品 に お
原 性 試 験 が 実施 され る べ き で あ る (注 3)
い て繰
あ る種 の 医薬 品 で は 6ヵ 月 を超 えて連 続 的 に使 用 され な く て も,期 間 を置
品 が 頻 回 使 用 され る場 合 , 特 に断 続
り返 し用 い られ る こ とが あ る 。 この よ うな 医 薬
べ
が ど の く らい で あれ ば が ん原 性 を評 価 す
的 に使 用 され る場 合 に は , 臨 床 使 用 期 間
性 あ る い は再 発 性 の 疾 患 の
こ とが 多 い 。 1 曼
き か を , 科 学 的 に判 断 す る こ とは 困難 な
る医 薬 品 に つ い て は , 一 般 に が ん原 性 試
治 療 に お い て , 期 間 を置 い て 頻 回 使 用 され
レル ギ ー 性 鼻 炎 , うつ 病 , 不 安 神
験 が 必 要 で あ る 。 そ の よ うな病 態 の 例 と して , ア
ー
ム
ぶ よ うな あ る種 のデ リバ リ シ ステ な
経 症 な どが あ る 。 ま た , 曝 露 が 長 期 間 に及
. あ ま り頻 回使 用 され な い 医 薬 品 や 適
どで は が ん原 性 試 験 が必 要 とな る場 合 が あ る
射 性 造 影 剤 な ど) は , が ん原 性 が
用 が 短 時 間 に 限 られ る医薬 品 ( 例え ば麻 酔 薬 や 放
い.
懸 念 され な けれ ば が ん原 性 試 験 を必 要 と しな
2 . 2 が ん 原 性 が 懸 念 され る場 合
が推 奨 され る . ほ とん ど
が ん原 性 が 懸 念 され る医 薬 品 に は , が ん原 性 試 験 の 実 施
が ん原 性 試 験 を実 施 す る最 も重
す べ て の 医薬 品 にお い て , が ん原 性 の 懸 念 の 有 無 は
に つ い て は非 常 に注 意 深 く
要 な根 拠 とな る こ とか ら, こ れ らの 事 例 を規 定 す る基 準
べ で あ る。
考 慮 され る べ き で あ る 。 次 の よ うな要 因 を考 慮 す き
が ん 原 性 が 知 られ て い る
( 1 ) 同種 同 効 の 医薬 品 に ヒ トに も関連 す る と思 われ る
( 2 ) が ん原 性 の 懸 念 が示 唆 され る よ うな構 造 活 性 相 関 が あ る
( 3 ) 反復 投 与 毒 性 試 験 に お い て 前 が ん 病 変 が み られ る
の反応 や そ の
( 4 ) 未変 化 体 あ る い は代 謝 物 が 長 期 間 組 織 に停 滞 し, 局 所 的 な組 織
他 の 病 態 生理 学 的 反 応 を 引 き起 こ して い る
2 . 3 遺 伝 毒性
ー
えた が ん原 性 物
遺 伝 毒 性 が 明 らか な物 質 は , 他 の デ タが な けれ ば , 動 物 種 を越
の
され る 。 そ の よ う
質 で あ る こ とが推 定 され , ヒ トに対 す る危 険 性 が あ る も と見 な
の 医薬
し
な 医 薬 品 に つ い て は , 長 期 が ん 原 性 試 験 を実施 す る必 要 は な い . し か , そ
つ
め に慢
品 が ヒ トに長 期 間 投 与 され る も の で あれ ば , 初 期 の 腫 瘍 性 変 化 を見 け るた
性 毒 性 試 験 ( 1 年 ま で の) が 必 要 で あ る.
r θお よび
ガ渉
医 薬 品 の 遺 伝 毒 性 の 評 価 で は , 種 々 の 所 見 を全 体 的 に考 慮 し, 拘
カ ガ巧
れ ガ円 の 両試 験 の 本 質 的 な意 味 と限 界 を認 識 す る必 要 が あ る も れ ガ″θ と
の 試 験 の 組 み 合 わせ は , 遺 伝 毒 性 を示 す 化 合 物 が 偽 陰性 とな る危 険 性 を減 少 させ る
よ うにデ ザ イ ン され て い る . あ るひ とつ の 遺 伝 毒 性 で 陽 性 に な つ た と して も, 必 ず
い 5,
し もそ の 化 合 物 が ヒ トに対 して 遺 伝 毒 性 を持 つ こ とを意 味す る も の で は な
2 . 4 用 法 ・用 途 お よび適 用 患 者 集 団
が ん 原 性 試 験 が 必 要 な 場 合 , 通 常 , 承 認 申請 ま で に終 了す る必 要 が あ る 。 な お ,
が ん の懸念
大 規 模 な 臨 床 試 験 を実施 す る よ うな場 合 に お い て は , 患 者 集 国 に特 に 発
が な けれ ば , が ん原 性試 験 を終 了 して い る必 要 は な い .
は
あ る種 の 難 治 性 疾 患 治 療 薬 の 場 合 , が ん原 性 試 験 を承 認 中請 前 に 実施 す る必 要
べ で あ る . こ れ は , 生 命 を脅 か す
な い 。 む しろ , が ん原 性 試 験 は承 認 後 に実施 す き
い代 替 治 療 法 が
で
よ うな疾 患 , あ る い は重 度 の 消 耗 性 疾 患 に用 い られ る医薬 品 , 良
る。
な い よ うな場 合 , そ の 医薬 品 の 早 期 入 手 を促 進 す る こ とに な
3 年 以 内) に は , が ん
対 象 の 患 者 集 団 で 長 期 の 延 命 が望 め な い よ うな場 合 ( 2 ∼
と した抗 悪 性 腫 瘍 剤 な ど
原 性 試 験 は 要 求 され な い 。 例 え ば , 進 行 が ん の 治 療 を 目的
し
命
で は , 通 常 , が ん原 性 試 験 を必 要 と しな い . 抗 悪 性 腫 瘍 剤 が 広 く著 効 を示 , 延
品 が , 腫 瘍 摘 出後
効 果 が 著 しい場 合 は , 二 次 発 が ん の 懸 念 が あ る 。 そ の よ うな 医 薬
の 患 者 に対 し補 助 療 法 と して 用 い られ た り, が ん 以 外 の 適 用 に拡 大 され る場 合 に は ,
が ん 原 性 試 験 が 通 常 必 要 とな る。
2 . 5 全 身曝 露
局 所 ( 例 え ば皮 膚 や 眼 ) に 適 用 され る医薬 品 にお い て も, が ん 原 性 試 験 が 必 要 な
・
場 合 が あ る . ヒ トに局所 適 用 され , 全 身 曝 露 が 少 な い 医薬 品 で は , 内 部 の 器 官 組
織 に対 す る が ん 原 性 を評 価 す るた め の 経 日投 与 に よ る試 験 は必 要 な い , 光 が ん 原 性
が想 定 され る場 合 は , 経 皮 投 与 に よ るが ん 原 性 試 験 ( 一般 に マ ウ ス ) が 必 要 な 場 合
も あ る . 眼 に適 用 され る医薬 品 で は , が ん 原 性 の 懸 念 が な い 場 合 や , 全 身 曝 露 が ほ
とん どな い 場 合 に は , が ん 原 性 試 験 は必 要 で は な い .
一
塩 , 酸 , あ る い は塩 基 の み が 異 な る同 の 医薬 品 に 関 して , 既 に が ん 原 性 試 験 が
実 施 され て い る場 合 には , こ れ らが薬 物 動 態 学 的 , 薬 力 学 的 , あ る い は毒 性 学 的 に
有 意 な差 が な い とい うこ とを明 らか にす べ き で あ る。 曝 露 状 態 の 変 化 や そ れ に 伴 う
毒 性 の 変 化 が み られ る場 合 に は , が ん 原 性 試 験 の 必 要 性 を判 断 す るた め に , 橋 渡 し
とな る試 験 の 追 加 が 必 要 とな る場 合 も あ る.
ま た , エ ス テ ル や 複 合 誘 導 体 の 場 合 に お い て も, が ん 原 性 試 験 の 必 要 性 を評 価 す
ー
ー
るた め に 同様 な デ ー タが 有 用 な場 合 も あ るが , こ の こ とは ケ ス バ イ ケ ス で 考 慮
され る べ き で あ る .
2 . 6 内 因性 ペ プ チ ドお よび タ ン パ ク製 剤 あ る い は そ の ア ナ ロ グ
・
化 学 的 合 成 の ほ か す動 物 や ヒ ト材 料 か らの 抽 出 精 製 あ る い は遺 伝 子 組 換 え技 術
な ど遺 伝 子 工 学 技 術 で 作 られ る内 因性 ペ プ チ ド あ る い は タ ン パ ク質 お よび そ の ア
9.
ナ ロ グ に つ い て は , 特 別 の 配 慮 が 必 要 とな る こ とが あ る
内 因性 物 質 を補 充 療 法 ( すな わ ち生 理 的 レベ ル ) と して適 用 す る場 合 , 特 に 既 に
同様 の 医薬 品 ( 例 え ば , 動 物 イ ン シ ュ リ シ , 下 垂 体 由来 の 成 長 ホ ル モ ン , カ ル シ ト
一
ニ ン な ど) で臨 床 経 験 が あ る よ うな 場 合 に は , が ん 原 性 試 験 は 般 に必 要 で は な い 。
上 記 以 外 の バ イ オ テ ク ノ ロ ジ ー 応 用 医 薬 品 で は , げ つ 歯 類 を用 い た 長 期 が ん 原 性
試 験 は 必 ず し も必 要 で は な い が , 治 療 期 間 , 臨 床 適 用 , あ る い は患 者 集 団 に よ つ て
は考 慮 す べ き で あ る ( 反復 投 与 の 結 果 が 意 味 を持 た な くな る ほ どに は 中和 抗 体 が 産
生 され な い こ とが 条 件 とな る) 。 が ん 原 性 試 験 は次 の よ うな状 況 の 場 合 に は 必 要 と
な るで あ ろ う.
な る医薬 品
( 1 ) 天 然 の 生 理 活 性 物 質 の 生 物 学 的 作 用 と著 し く異
が 起 こ る よ うな修 飾 を施 し
( 2 ) 天 然 の生 理 活 性 物 質 と比 較 して 明 らか な構 造 変 化
た 医薬 品
か に超 え る濃 度 ( すな わ ち薬 理
( 3 ) 生 理 的 に 存 在 す る局 所 ま た は全 身 濃 度 を は る
学 的 レベ ル ) ま で適 用 され る医薬 品
3 . が ん 原 性 を検 索 ・評 価 す る方 法
5,6,患 者集 団,臨 床用量 1,動 物 と
医薬 品 の が ん原 性 の 検 索 方 法 は , 遺 伝 毒 性
か ら得 られ
ヒ トに お け る薬 力 学 ( 選択 性 , 用 量 反 応 性 ) 3 お よび 反 復 投 与 毒 性 試 験
む ) を 用 い た反
つ
る知 見 を考 慮 し検 討 され る ( 注 4 ) 。 さ らに 、動 物 ( 非げ 歯 類 を含
ヘ
ス
と して 考 え られ る免 疫
復 投 与 毒 性 試 験 にお い て , 被 験 物 質 に , ヒ ト の リ ク因 子
は が ん原 性 評 価 の
抑 制 作 用 , ホ ル モ ン 活 性 な どが 示 唆 され た場 合 , こ の よ うな 情 報
た め の 試 験 を計 画 す る際 に考 慮 す べ きで あ る .
で あ る.
これ ら の 情 報 を基 に試 験 方 法 を選 択 す る際 に は , 柔 軟 性 と判 断 力 が 必 要
つ い て , ヒ トに対 す るが ん 原 性
発 が ん過 程 は複 雑 で あ る こ とか ら, 全 て の 医薬 品 に
を 検 出 で き る単
一 の試 験 方 法 は な い 。
たに
基 本 的 な 考 え方 は 1 種 の げ つ 歯 類 を用 い る長 期 が ん 原 性 試 験 に加 えて , 新
一
この新 た な
短 ・中期 i n v i v o げ つ 歯 類 試 験 系 の つ を実施 す る こ とが骨 子 とな る 。
な新
こ
試 験 系 は長 期 が ん原 性 試 験 を補 足 し, 長 期 が ん原 性 試 験 か らは得 る とが 困難
た な情 報 を もた らす も の で あ る .
3 . 1 げ つ 歯 類 を用 い た長 期 が ん 原 性 試 験
3 . 1 . 1 動物 種 の 選 択
生
種 お よび 系 統 の 選 択 に あ た つ て は , 感 染 性 疾 患 に対 す る抵 抗 性 , 寿 命 , 自然 発
つ
腫 瘍 の 発 生 頻 度 , 既 知 が ん 原 性 物 質 に対 す る感 受 性 等 を考 慮 す る 。 特 に動 物 種 に
べ
い て は , 次 に示 す よ うな情 報 を考 慮 した 上 で , 適 切 な も の とす き で あ る。
(1)薬理作用
( 2 ) 反 復 投 与 毒性
(3)代謝 3,7
( 4 ) ト キ シ コ キネ テ ィ ク ス 3 , 7 , 8
ど)
( 5 ) 投 与 経 路 ( 例え ば 通 常 あ ま り用 い られ な い 経 路 , す な わ ち経 皮 , 吸 入 な
いてはラ
も しも 1 種 を選 ぶ の に 明 らか な根 拠 が な けれ ば , 長 期 が ん原 性 試 験 にお
ッ トを選 択 す る こ とが推 奨 され る ( 注 5 ) .
しい 。
な お , 同 一 週 齢 で , 順 調 に発 育 した 6 週 齢 ま で の 動 物 を用 い る こ とが 望 ま
3 . 1 . 2 動物 数
雌雄 各 々 につ い て , 1 群
5 0 匹 以 上 とす る . 各 群 へ の 動 物 の 割 り付 け に は , 体 重 層
別 等 に よ る適 切 な無 作 為 抽 出 法 を用 い る
3 . 1 . 3 動物 へ の 曝 露 経 蕗
じで あ る こ とが 望 ま しい 3
動 物 へ の 曝 露 経 路 は , 可 能 で あれ ば臨 床 適 用 経 路 と同
の
と類 似 の 代 謝 お よび 全
( 注 6 ) . 異 な つ た投 与 経 路 にお い て も, 臨 床 適 用 経 路 場 合
す るの み で よい が ,
身 曝 露 が 示 され て い れ ば , そ の 経 路 に よ る が ん原 性 試 験 を実施
・
に対 す る肺 ) が 被 験 物
そ の 際 臨 床 適 用 経 路 に関連 す る器 官 組 織 ( 例え ば , 吸 入 剤
の 拠 は薬 物 動 態 学 的 デ
質 に適 切 に曝 露 され て い る こ とが 重 要 で あ る 。 道 切 な曝 露 証
ー タ か ら得 られ る こ とが あ る 8 .
3 . 1 4 用 量段階
に対 照群 を置 く.
雌 雄 各 々 に つ い て , 3 段 階 以 上 の 試 験 群 を設 定 す る と ともに , 別
3 . 1 . 5 試験 方 法
( 1 ) 対照 群
① 陰 性 対 照 を置 く ,
とす る場 合 に
② 陰 性 対 照 は , 被 験 物 質 投 与 に あ た り各 種 溶 媒 , 乳 化 剤 等 を必 要
こ とが
は , そ れ の み を与 え る群 とす る 。 ま た , そ の 他 に無 処 置 対 照 群 を置 く
望 ま しい 。
( 2 ) 投与 期 間
ハ
ラ ッ トで は 2 4 ヵ 月 以 上 3 0 ヵ 月 以 内 , マ ウ ス お よび ム ス タ
2 4 ヵ 月 以 内 と し, 投 与 は原 則 と して週 7 日 とす る ( 注 7 , 8 ) .
ー で は 1 8 ヵ 月以上
( 3 ) 検査 の 詳 細
3ヵ 月間は
① 各 群 の 全 例 に つ い て , 一 般 状 態 を毎 日観 祭 し, 体 重 を投 与 開 始 後
週 1 回 以 上 , そ の後 は 4 週 に 1 回 以 上 測 定 す る .
・
の 肉眼 的観 察
② 試 験 期 間 中 の 死 亡 例 に つ い て は , 速 や か に剖 検 し, 器 官 組 織
お よび 病 理 組 織 学 的 検 査 を行 う. ( 注 9 , 1 0 , 1 1 ) .
し
官 ・
③ 試 験 期 間 中 に死 期 の 迫 つ た 例 に つ い て は , 速 や か に隔 離 又 は屠 殺 , 器
お
組 織 の 肉 眼 的観 察 お よび 病 理 組 織 学 的 検 査 を行 う ( 注 8 , 9 , 1 0 , 1 1 ) 。 な ,
ると
屠 殺 時 , 必 要 に応 じて 血 液 を採 取 し, 赤 血 球 数 お よび 白 血 球 数 を測 定 す
・
・
と も に , 塗 抹 標 本 を作 製 し, 貧 血 , リン パ 節 肝 臓 牌 臓 の 腫 大 等 血 液 疾 患
④
を予 想 させ る例 に つ い て は塗 抹 標 本 を検 索 す る 。
・
の
試 験 終 了 時 の生 存 例 に つ い て は , 各 群 の 全 例 に つ い て 剖 検 し, 器 官 組 織
の
肉 眼 的 観 察 を行 う ( 注 9 ) . 病 理 組 織 学 的 検 査 は , 最 高 用 量 群 お よび 対 照 群
の で
全 例 に つ い て行 う ( 注 1 0 , 1 1 ) . た だ し, 最 高 用 量 群 と対 照群 と 間 腫 瘍 発
の
につ い
生 率 に差 の あ る器 官 ・組 織 が 認 め られ た 場 合 に は , 他 の試 験 群 全 例
て も当該 器 官 ・組 織 の 病 理 組 織 学 的 検 査 を行 う ( 注 1 2 ) . な お , 屠 殺 時 , 必 要
と とも
に応 じて 血 液 を採 取 し, 末 梢 血 の 赤 血 球 数 お よび 白 血 球 数 を測 定 す る
パ
に , 塗 抹 標 本 を 作 製 し, 貧 血 , リン 節
・肝 l 歳・牌 臓 の 腫 大 等 血 液 疾 患 を予
る.
想 させ る 例 に つ い て は塗 抹 標 本 を検 索 す
3 , 1 . 6 用量 設 定
( 1 ) は じめ に
い て は , 高 用 量 選 択 の標 準 的 な 方 法 と し
慣 習 的 に , 化 学 物 質 のが ん原性 試 験 にお
い られ て き た ( 注 1 3 , 1 4 ) .
て最 大耐 量 (Maximum T01erated Dose;MTD)が 用
ー タ を 基 に して 設 定 され る .
M T D は 通 常 3 ヵ 月 毒 性 試 験 か ら得 られ るデ
用 い る と,
試験 に MTDを
げ っ 歯 類 に 対 す る毒 性 が 弱 い 医 薬 品 の 場 合 , が ん 原 性
量 か ら か け離 れ た 用 量 とな つ
極 め て 高 用 量 を 投 与 す る こ とに な り, しば しば 臨 床 用
か に上 回 る げ つ歯 類 の曝
て しま う こ とが あ る 、 す な わ ち , 臨 床 適 用 時 の 曝 露 を は る
へ
る所 見 は 臨 床 適 用 時 に お け る
露 条 件 は , 動 物 の 生 理 機 能 の 影 響 が 著 し く, 得 られ
ス
に 不 適 切 か も知 れ な い と
事 象 を 反 映 して い な い 可 能 性 が あ り, ヒ トで の リ ク評 価
考 え られ る か らで あ る .
理 想 的 に は , 医 薬 品 の が ん 原 性 試 験 に お け る用 量 設 定 に は , 次
の よ うな 曝 露 条 件
が必 要 で あ る.
ので あ る こ と
① 臨床 用量 にお ける曝 露量 との 間 に十分 な安全域 を与 える も
がな い こ と
② 明 らかな慢性 的 な生理機能 の異常 がな く, ま た , 生 存率 に影響
臨床 に関す る
③ 被 験 物質 の性 質 や動物 の適切性 を広 く考慮 に入れ た動 物 実験や
広範 なデ ー タか ら導 かれ る こ と
ー
④ 臨床適 用 に則 したデ タの解釈 がで き る こ と
い ヒ トで の 代謝
医薬 品 で は, が ん原性 試 験 の 開始前 に , 薬 理 , 薬 物動 態 , あ る は
され る用 法 ・
動態 な どか ら多 くの知 見 が得 られ る. さ らに, 通 常 は, 患 者集 団 , 予 想
.医
で
用途 , 曝 露量 , ヒ トでは認 容 され ない 毒性や 副作 用 に関す る情報 も利 用 きる
ニ ズムの 多様 性 に よ
薬 品 の 化学 的 あ るい は薬理 学的 な性質 の 多様 性や , 発 がんメカ
に
り, 用 量設 定 にお いては柔軟性 の ある対応 が求 め られ る. 具 体的 には, 用 量設 定
お いて は , 下 記 の指標 に よ り用量 を設 定す る こ とが望 ま しい。
① 毒性 学的指標
② 薬物動 態 学的指標
③ 吸収 の飽 和す る量
④ 薬力 学的指標
⑤ 限界量
⑥ 投 与可能 最大量
② そ の他 の 指標
ー
るこ と
あ らゆ る適 切 な動 物 実験や 臨床 か ら得 られ たデ タを取 り入 れ て考 慮す
な こと
は , が ん 原性 試 験 の 高用量設 定 に際 し, 最 も適切 な指標 を決 定す る上 で重要
で あ る. が ん原性 試験 の用量設 定 にお いて は , 高 用量選択 の 直接 的 な根拠 とな る指
よび毒性 学的 なデ
標 が何 で あ るかに係 わ らず , 適 切 な薬物動 態学的 , 薬 力学的 , お
ー タも常 に考慮す べ きで ある ( 注 1 5 ) .
一
( 2 ) 用 量 設 定試 験 の 実施 に あた つ て の 般 的 事 項
が あ る.
上 述 の い ず れ の 指標 を用 い る場 合 も, 適 切 な用 量 設 定試 験 を実 施 す る必 要
が考慮
が ん原 性 試 験 で の 用 量 な らび に種 / 系統 の 選 択 に 際 して は, あ らゆ る関連 情 報
・
式 お よび
され る べ き で あ る 。 これ ら の 情 報 の 中 に は , 臨 床 で の 用 法 用 途 〕曝 露 様
こ とに よ り, 医 薬 品
代 謝 が あ る. 容 認 され て い る複 数 の 用 量設 定 の 基 準 を利 用 す る
の が ん原 性 試 験 の 最 適 な計 画 の 立 案 に 柔 軟 性 を持 たせ る こ とが で き る 。
にいず れ の
最 高 用 量 を選 択 す るた め の 用 量 設 定試 験 を計 画 す る場 合 に は , 最 終 的
べ
指 標 を用 い るにせ よ, 下 記 の 事 項 を考 慮 す き で あ る ( 注 1 6 ) .
かであ
が
① 現 実 に は , が ん 原 性 試 験 は 自然 発 生 腫 瘍 の 発 生 率 に 関す る情 報 明 ら
べ
る 限 られ た 系 統 の ラ ッ トや マ ウ ス が 用 い られ る . 理 想 的 に は , ヒ トとな る
く類 似 した代 謝 様 式 を示 す げ つ 歯 類 の 種 お よび 系 統 が 望 ま しい ( 注 1 7 ) .
い
② 用 量 設 定試 験 で は , が ん 原 性 試 験 に供 され る種 お よび 系 統 の 雌 雄 両 性 を用
る べ きで あ る .
3
③ 用 量 設 定 は , 通 常 , が ん原 性 試 験 で 用 い られ る投 与 経 路 と投 与 方 法 に よ る
ヵ月 毒 性 試 験 で 行 う.
④ 投 与 計 画 と投 与 方 法 は , 臨 床 適 用 , 曝 露 様 式 , 薬 物 動 態 お よび 実 際 面 を考 慮
して選 択 す る 。
べ
ー
⑤ 理 想 的 に は , 毒 性 プ ロ フ ィ ル と投 与 限 界 を 規 定 す る毒 性 を 明 らか にす き
で あ る 。 ま た , 一 般 毒 性 , 前 が ん病 変 な い しは 組 織 特 異 的 な増 殖 性 作 用 や 内
ー
べ
分 泌 の 恒 常性 ( ホメ オ ス タ シ ス ) に 関す る障 害 の 有 無 を考 慮 す き で あ る.
ー
⑥ 試 験 を適 切 に 解 釈 す るた め に , 経 時 的 な 代 謝 プ ロ フ イ ル の 変 化 や 代 謝 酵 素
活 性 の 変 化 ( 誘導 ま た は 阻 害 ) を 明 ら か にす べ き で あ る .
( 3 ) 高用 量選 択 にお け る毒 性 学 的 指 標
1 8 ) の 定 義 は , 各 国 の 行 政 機 関 が 以 前 よ り公 表 して い る も の
と矛 盾 しな い も の と考 え られ る ( 注 1 4 ) . 高 用 量 す な わ ち M T D と は , が ん原 性 試
験 にお い て 軽 度 な 毒性 作 用 が 現 れ る こ と の 予 想 され る用 量 で あ る 。 そ の よ うな作 用
次 に示 す M T D ( 注
は , 3 ヵ 月 用 量設 定試 験 にお い て み られ た軽 度 な毒 性 作 用 か ら予 知 で き る 。そ の 際 ,
動 物 の 正 常 な寿 命 に影 響 を与 えた り, 試 験 の 解 釈 を損 な う よ うな 生理 機 能 の 変 化 に
つ い て 考 慮 す べ き で あ る . す な わ ち , 対 照 群 と比 較 して 体 重 増 加 抑 制 が 1 0 % 以 上
ー ー
毒 性 が み られ る こ と, 臨 床 病 理 学 的 パ ラ メ タ に 有 意 の 変
で な い こ と, 標 的 8 F D 器
動 が み られ る こ とな どが 挙 げ られ る
( 4 ) 高用 量 選 択 にお け る薬 物 動 態 学 的 指 標 、
医薬 品 が ヒ トとげ つ 歯 類 で よ く似 た代 謝 様 式 を有 し, か つ げ つ 歯 類 で の 臓 器 毒 性
は , 臨 床 最 大 1 日 量 にお け
が 低 い 場 合 ( げつ 歯 類 で は 高 用 量 ま で 耐 薬 能 が あ る) に
る血 中濃 度 時 間 曲線 下 面 積 ( A U C ) の 高 倍 数 ( a l a r g e m u l t i p l e o f t h c h u m a n A U C )
に適 した 指 標 と考 え られ る.
に達 す る全 身 曝 露 量 が , が ん原 性 試 験 にお け る用 量 設 定
の全 身 曝 露 の レベ ル が , ヒ トの
が ん原 性 試 験 の 適 切 性 を確 保 す るた め に は , 動 物 で
場 合 に 比 べ て 十 分 に高 くな けれ ば な らな い .
い か ら, 投 与 した 薬 物 量 と組 織 中
パ ー
動 物 種 が 異 な る と代 謝 お よび 排 泄 タ ンの違
与 用 量 よ りも未
の 薬 物 濃 度 が 対 応 しな い 場 合 が あ る . 全 身 曝 露 に お け る比 較 は , 投
く評 価 で き る . 血 漿 中 の 非 結 合
変 化 体 お よび そ の 代 謝 物 の 血 中濃 度 の 方 が , よ り良
的 指 標 と考 え られ る 。
型 薬 物 濃 度 は 組 織 内 の 非 結 合 型 薬 物 濃 度 の 最 も適 切 な 問 接
て い る の で , 最 も包
A U C は 化 合 物 の血 漿 中濃 度 と れ ガ7 θで の 滞 留 時 間 が 考 慮 され
括 的 な薬 物 動 態 学 的 な指 標 と考 え られ る 。
る
と 卜にお け る発 が ん リス ク評 価 の 際 に, 動 物 と ヒ トの 血 漿 中薬 物 濃 度 を比 較 す
い い 。しか し, M T D
こ と の 有 用 性 は , 今 の と こ ろ〕科 学 的 な根 拠 と して確 認 され て な
ー
ー
で は , が ん原 性
で 実施 され た が ん原 性 試 験 の デ タ ベ ス の 解 析 に よれ ば , 現 時 点
い
物 の血漿 A U C
試 験 で の 高 用 量 選 択 に は , げ つ 歯 類 に お け る未 変 化 体 あ る は代 謝
19).
が ヒ トの 2 5 倍 とな る よ う選 択 す る こ とが 実 際 的 で あ る と考 え られ る ( 注
の よ うな 基 準
高 用 量 選 択 に際 して , 特 に動 物 と ヒ トで の A U C を 比 較 す る場 合 , 次
が適 用 で き る .
ー
じ投 与 経 路
① げ っ 歯 類 の 薬 物 動 態 デ タ は , が ん 原 性 試 験 に使 用 す る系 統 , 同
お よび 用 量範 囲 を用 い て 得 られ た も の で あ る こ と ( 注 2 0 , 2 1 , 2 2 ) .
ー タ の経 時 的
パ
ー
② 薬 物 動 態 デ タ は , 用 量 設 定試 験 に お い て 薬 物 動 態 学 的 ラ メ
た ので
変 化 が 発 生 す る可 能 性 を考 慮 した 十 分 な投 与 期 間 の 試 験 か ら得 られ も
あ る こ と.
23).
③ げ っ 歯 類 と ヒ トと の 間 で 代 謝 の 類 似 性 に 関す る情 報 が あ る こ と ( 注
比 較 を , 未 変 化 体 の み , 未 変 化 体 と代 謝 物 の
④ 曝 露 量 を評 価 す る上 で , A U C の
両 方 , あ る い は代 謝 物 の み の い ず れ を基 にす る の か に つ い て は科 学 的 に 判 断
して決 定 し, そ の 根 拠 を明 示 す る こ と.
こ
⑤ 相 対 的 な曝 露 量 を推 定 す る とき , タ ン パ ク結 合 に は種 差 の あ る とを考 慮 す
る こ と ( 注2 4 ) .
ー
ので あ
⑥ ヒ トの薬物動 態デ タは, 臨 床最大 1 日 量 を含む試験 か ら得 られたも
る こ と ( 注2 5 ) .
( 5 ) 高用 量 選 択 にお け る吸 収 の 飽 和 す る星
ベ
ビ
ら求
被 験 物 質 あ る い は そ の 代 謝 物 の全 身性 利 用 率 ( バイ オ ア イ ラ リテ ィ) か
.
め られ た 吸 収 の 飽 和 量 に基 づ い て 高 用 量 を選 択 す る こ と も容 認 され る
( 6 ) 高用 量 選 択 に お け る薬 力 学 的 指標
に 存
多 く の 医薬 品 に お い て , そ の 有 用 性 と安 全 性 は , 受 容 体 の 薬 力 学 的選 択 性 依
で あ るの で,
して い る。高 用 量 選 択 の た めの薬 力 学 的 指 標 は , 化合 物 に極 め て 特 異 的
べ で あ る 。 選 択 され た高
科 学 的 正 当性 に基 づ い て 個 々 の試 験 計 画 にお い て 検 討 す き
の 力 学 的 な反 応
用 量 は , 投 与 した 動 物 に 薬 力 学 的 投 与 限 界 量 を投 与 した 時 と同等 薬
よ うな 生 理
を 引 き起 こ す も の で な けれ ば な らな い 。 しか し, 試 験 の 妥 当性 を損 な う
ー
い。その よ う
機 能 あ る い は恒 常 性 ( ホメオ ス タ シ ス ) の 障 害 を惹 起 して は な らな
どが あ
ス
な例 と して , 血 圧 低 下や 血 液 凝 固 阻 害 ( 自然 発 生 の 出 血 の リ ク が あ る) な
る。
(7)限界量
の高用量 は,1500
最 大 臨 床 用 量 が 5 0 0 m g / m a n / 日を 超 え な い 場 合 , が ん 原 性 試 験
m g / k g / 日を 必 ず し も超 え る必 要 は な い ( 注 2 6 , 2 7 ) .
が ん 原 性 試 験 の 用 量設 定 と結 果 の 解 釈 を支 持 す るた め , 医 薬 品 お よび そ の 代 謝 物
に 関す る げ つ 歯 類 と ヒ トで の 曝 露 量 を比 較 す る情 報 が 示 され な けれ ば な らな い 。 そ
の 情 報 に基 づ き , 1 5 0 0 m g / k g / 日の 動 物 で の 曝 露 量 が ヒ トに お け る曝 露 量 に 比 較 し
て 十 分 高 い こ とが示 され な けれ ば , 1 5 0 0 m g / k g / 日の 限 界 量 が適 用 され な い 場 合 も
の 全 身 曝 露 量 は , 臨 床 用 量 に お け る曝 露 量
あ る . げ つ歯 類 に お け る 1 5 0 0 m g / k g / 日
よ り少 な く と も 1 0 倍 以 上 高 い 必 要 が あ る( 十分 な曝 露 の 差 が 得 られ な い 場 合 は , げ
っ 歯 類 で の 曝 露 量 が 増 加 す る よ う工 夫 す るか , あ る い は , 使 用 す る動 物 モ デ ル を再
考 す べ き で あ る) . 臨 床 用 量 が 5 0 0 m g / m a n / 日を超 え る場 合 は , 高 用 量 は次 に示 す
投 与 可 能 最 大 量 ま で 増 加 させ る こ とに な ろ う。
( 8 ) 投与 可能 最 大量
現 在 , 混 餌 投 与 に よ る投 与 可 能 最 大 量 は飼 料 中 5 % と 考 え られ て い る .
混 餌 投 与 以 外 の 投 与 経 路 の 方 が 適 切 な場 合 , 高 用 量 は 実 験 手 技 上 の 問題 あ る い は
局 所 毒 性 な どに よ り制 約 され る も の と思 われ る .
( 9 ) 高 用 量 選 択 に お け るそ の 他 の 指 標
が ん原 性 試 験 の 高 用 量選 択 にお い て , 本 ガ イ ドライ ンで 明 示 され て い な い 指 標 を
用 い る こ とが 良 い 場 合 もあ る . 個 々 の 試 験 計 画 に お い て , そ の 他 の 指 標 を用 い る場
合 に は , 科 学 的 な根 拠 に基 づ く も の で な けれ ば な らな い . そ れ ら試 験 計 画 は , 各 々
の 正 当性 に 基 づ い て評 価 され る 。
( 1 0 ) が ん 原 性 試 験 に お け る中お よび低 用 量 の選 択
ー
高用 量 選 択 の 指 標 に関 わ らず , が ん 原 性 試 験 の 中お よび 低 用 量 は , そ の 試 験 デ
タ を ヒ トヘ 外 挿 して評 価 す る際 に有 用 な情 報 が 得 られ る よ う選 択 す る必 要 が あ る ,
ー
そ の 用 量 は , げ つ 歯 類 お よび ヒ トで の 薬 物 動 態 , 薬 力 学 的 お よび 毒 性 デ タ を総 合
べ
的 に 判 断 して選 択 し, こ れ ら用 量 を選 択 した根 拠 を明 らか に す き で あ る 。 が ん 原
性 試 験 の 中 お よび 低 用 量 の 選 択 にお い て は , 全 て の 条 件 を満 足 させ る必 要 は な い が
次 の 点 を考慮す べ きで あ る.
① 薬物 動態 の直線性 と代謝経路 の飽 和
② 臨床用 量 と ヒ トにお ける曝露 量
③ げ っ歯類 での薬 力学的反 応
④ げ っ歯類 の正 常 な生理状態 の変化
の 可能性
の
⑤ 作用 メカ ニズムの情報 お よび作用 にお ける閉値 存在
こと
⑥ 短期試験 で観 祭 され る毒性 の進 行 が予測 困難 で あ る
3 . 2 が ん原性検 出 のた めの カ ガ7 θ追加試 験
3.2.1カ ガ門 追加 試 験 の 種 類
追 加 試 験 と して は ,以 下 の (1)ない し(2)が挙 げ られ る (注 28参 照 ).
‐
(1)短 期 ・中期 in vivoげ つ 歯 類 試 験 系
べ
腫 瘍 発 生 を指 標 に した 拘 ガ7θ試 験 系 に注 目す き で あ る .例 と して ,
ー
・ ロモ ー シ ョン モ デ ル )
げ っ 歯 類 の 2段 階 発 が ん モ デ ル (イ ニ シ エ シ ヨン プ
モ
や トラ ン ス ジ ェ ニ ック げ つ 歯 類 な い し新 生 児 げ つ 歯 類 を用 い た発 が ん デ
ル が 挙 げ られ る (注 29).
(2)も う 1種 の げ つ 歯 類 を用 い る長 期 が ん 原 性 試 験 を実 施 す る こ とも引 き続 き
容 認 され る.
べ
3.2.2短 期 ・中期 れ ガ門 げ つ 歯 類 試 験 系 の 選 択 上 考 慮 す き点
選 択 した試 験 系 は ,科 学 的 根 拠 の 重 要 度 (weight of evidence)を考 慮 した が ん 原
性 に 関す る総 合 評 価 の 有 用 な情 報 とな るた め ,そ の 選 択 に は十 分 な配 慮 が 必 要 で あ
る.試 験 法 の 選 択 理 由 は記 録 と して残 す 必 要 が あ る。 ま た ,そ の 選 択 は ,そ の 時 点
で 利 用 で き る被 験 物 質 に つ い て の 薬 力 学 や ヒ トと の 曝 露 の 違 い 等 の 情 報 あ る い は そ
の 他 の 関連 す る情 報 に基 づ くべ き で あ る 。 この 根 拠 に は ,選 択 され た試 験 法 の 長 所
お よび 短 所 に つ い て の 科 学 的 な 考 察 も含 む 必 要 が あ る (注 30).
3.3メ カ ニ ズ ム 研 究
ノ
メ カ ニ ズ ム 研 究 は が ん 原 性 試 験 にお い て腫 瘍 発 生 を認 め た場 合 ,そ の 説 明 と して
しば しば 有 用 で あ り,ヒ トヘ の リス ク評 価 に関す る情 報 とな る。 メ カ ニ ズ ム 研 究 の
必 要 性 や そ の 計 画 は ,医 薬 品 に特 有 な性 質 や そ れ ぞ れ の が ん 原 性 試 験 の 結 果 に よ つ
ニズ
て 異 な る 。 用 量 相 関性 や が ん 原 性 試 験 の 実 施 条 件 との 関連 性 は ,こ れ らの メ カ
ム 研 究 にお い て評 価 す べ きで あ る。以 下 にそ の 例 を あ げ る .
3.3.1細 胞 レベ ル の 変 化
発 が ん に 関連 す る組 織 に つ い て ,細 胞 レベ ル の 変 化 を形 態 学 的 ,組 織 化 学 的 あ る
ー
い は機 能 的 な指 標 を用 い て 検 査 す る こ とが で き る .時 に は ,ア ポ ト シ ス ,細 胞 増
殖 活 性 ,肝 の 細 胞 変 異 巣 ,細 胞 間連 絡 (intercellular communication)の 変 化 な ど
に つ い て の 用 量 相 関性 に注 目す べ き場 合 も あ る 。
3 . 3 . 2 生化 学 的 測 定
べ
して は以 下 の
発 が ん に つ い て想 定 され る機 序 に も よ るが , 検 討 す き検 査 指 標 と
も の が あ げ られ る 。
( 1 ) 血 漿 中 の ホ ル モ ン量 ( 例え ば T 3 / T 4 , T S H , プ
ロ ラ クチ ン )
( 2 ) 成長 因子
グ ロ ブ リ ン の よ うな タ ン パ ク ヘ の 結 合
( 3 ) α2 u ‐
( 4 ) 組織 酵 素 活 性 等
例 え ば , ホ ル モ ン 不 均 衡 の 仮 説 に対 して は , ホ ル モ ン 不 均 衡 を少 な く とも部 分 的
に補 う試 験 を実施 す る こ とに よ り, そ の 仮 説 を検 証 す る こ とが で き る .
3 . 3 . 3 追加 の 遺 伝 毒性 試 験 の 必 要 性 5 , 6
標 準 的 な 遺 伝 毒 性 試 験 の 組 合 わ せ にお い て 陰性 で あ つ た 物 質 が が ん 原 性 試 験 で
陽 性 に な り, 非 遺 伝 毒 性 的 な発 が ん メカ ニ ズ ム の 実 証 が 不 十 分 な場 合 に は , 適 切 な
遺 伝 毒 性 試 験 の 追 加 が 必 要 な こ とも あ る. 追 加 試 験 に は , カ ガクθ試 験 の 代 謝 活 性
化 の 条 件 を 変 え た り, 腫 瘍 発 生 の 標 的 臓 器 に お け る遺 伝 毒 性 障 害 を計 測 す る 拘
ベ
ガ門 試 験 等 が 含 まれ る ( 例 え ば , D N A 障 害 や 修 復 試 験 , 3 2 P ポ ス トラ リン グ法 ,
導 入 遺 伝 子 にお け る変 異 の 誘 発 等 ) .
3 . 3 . 4 試験 計 画 の 工 夫
被 験 物 質 の 腫 瘍 発 現 機 序 を明 らか にす るた め に は , 試 験 計 画 の 工 夫 が 推 奨 され る
場 合 も あ る . 例 え ば , 間 欠 的 投 与 の 影 響 や 休 薬 後 の 細 胞 変 化 の 回 復 性 を探 索 す るた
め の 試 験 群 の 追 加 が 含 まれ る .
4 . が ん原 性 の評 価
げ っ 歯 類 にお け る医 薬 品 の が ん 原 性 は , 腫 瘍 の 発 生 頻 度 や 発 生 時 期 , ヒ トとげ つ
歯 類 にお け る薬 物 動 態 の 比 較 , お よび げ つ 歯 類 で の 発 が ん が ヒ トと関 連 す るか否 か
に つ い て の 情 報 が 得 られ る よ うな補 助 的研 究 あ る い は メ カ ニ ズ ム 研 究 を基 に評 価 す
べ き で あ る。
上 記 の 試 験 か ら得 られ た 成 績 は , そ の 試 験 系 の 科 学 的 見 地 か らみ た 有 用 度 を考 慮
一
e )づ
に く評 価 の 部 と して
し, 総 合 的 な科 学 的 根 拠 の 重 要 度 ( w e i g h t o f e v i d e n c 基
考 え るべ き で あ る .
注 1
れ が ど の よ う に 評 価 に 寄 与 して
ラ ッ トや マ ウ ス を 用 い る が ん 原 性 試 験 の そ れ ぞ
ヒ トの が ん 原 性 リ ス ク
こ
ぃ た か , ま た ラ ッ トあ る い は マ ウ ス 1 種 の み を 用 い る とが
・規 制 当 局 の 調 査 結
ア セ ス メ ン トに 必 要 な 情 報 を 欠 く こ と に な らな い か が , 6 団 体
果 に 基 づ い て 検 討 され た 。 これ ら の 調 査 は I n t e r n a t i o n a l A g e n c y f o r R e s e a r c h O n
Cancer(IARC), the U.S.Food and Drug Administration(FDA), the U.S,
本 製 薬 工 業 協 会 ,the EU European Medicines
Physicians'Desk Reference, 日
Evaluation Agency(Committee for Proprietary Medicinal Products:CPMP)お
よ り行 わ れ た 。
よび UK Centre for Medicines Researchに
注 2
る
が ん 原 性 試 験 の 目的 は動 物 に お い て が ん 原 性 の 有 無 を 明 らか に し ,ヒ トに 対 す
ー
る い は ヒ トの デ
リ ス ク を評 価 す る こ とで あ る 。 様 々 な 実 験 的 研 究 ,毒 性 試 験 ,あ
が 必 要 とな
タ な どか ら ヒ トに お け る が ん 原 性 が 懸 念 され る場 合 に は ,が ん 原 性 試 験
つて規則
ろ う。 げ つ 歯 類 を用 い るが ん 原 性 試 験 は ,患 者 の 寿 命 の 相 当 な期 間 に わ た
,こ れ らの 試 験
的 に投 薬 され る こ とが予 想 され る医薬 品 に つ い て 必 要 と され て き た
の 計 画 と結 果 の 解 釈 は ,新 しい 遺 伝 毒 性 試 験 法 や ,全 身 曝 露 を評 価 す る技 術 が 進 歩
に よ る腫 瘍 発
す る以 前 か ら行 われ て い た 。 ま た ,こ れ ら の試 験 は ,非 遺 伝 毒 性 物 質
トキ シ
生 に つ い て 現 在 の理 解 が な され る以 前 か ら実 施 され て い た 。遺 伝 毒 性 試 験 や
ヨ キ ネ テ ィ ク ス ,メ カ ニ ズ ム 試 験 な どの成 果 は ,現 在 で は ,前 臨床 で の 安 全 性 評 価
ー
る
に お い て 日常 的 に適 用 され て い る。 これ ら追 補 的 デ タ は が ん 原 性 試 験 を実施 す
づ
か 否 か を判 断 す る た めだ け で な く,試 験 成 績 を ヒ トで の 安 全 性 に 関連 け て 解 釈 す
ト
め
るた め に も重 要 で あ る .が ん原 性 試 験 は多 大 な 時 間 と資 源 を必 要 とす るた , ヒ
の
が
にお け る曝 露 か ら,が ん原 性 を評 価 す るた め に動 物 を用 い る生 涯 試 験 か ら 情 報
必 要 とな つ た場 合 に の み 実 施 され る べ き で あ る .
して 6ヵ
日本 (医 薬 品 毒 性 試 験 法 ガ イ ドライ ン)で は ,臨 床 で の 使 用 期 間 が連 続
,ま た ,が ん
月 あ る い は それ 以 上 に わ た る場 合 に は が ん原 性 試 験 が 要 求 され て きた
試 験 が必 要 な
原 性 が懸 念 され る場 合 は ,使 用 期 間 が 6ヵ 月 未 満 で あ つ て も が ん原 性
に い られ る前
場 合 も あ つ た ,米 国 で は ,ほ とん どの 医薬 品 に つ い て ヒ トで 広 範 囲 用
よれ ば ,通 常 3ヵ 月 あ る い は
に動 物 で の が ん原 性 が試 験 され て い る .米 国 FDAに
は ,医
。EUで
それ 以 上 に わ た つ て 用 い られ る医薬 品 は が ん原 性 試 験 が 必 要 で あ る
療 用 製 品 管 理 規 則 (the Rules Governing Medicinal Products in the European
が ん 原 性 試 験 が 要 求 され る場 合 を規 定 して い る .そ の よ うな場 合 と
Committee)で
るい は 間
は ,長 期 に わ た つ て投 薬 され る場 合 ,す な わ ち連 続 して 最 低 限 6ヵ 月 ,あ
.
欠 的 で あ つ て も頻 度 が 高 く総 曝 露 量 が 類 似 して い る こ とな どで あ る
注 3
適 用 期 間 が 3ヵ 月 と され る医薬 品 の 多 くは ,6ヵ
月 に わ た つ て 用 い られ る こ とが
品 を見 いだ
い
多 い と思 われ る . I C H で の調 査 で は , 3 カ 月 だ け用 られ るよ うな医薬
す こ とはで きな か つた。
注 4
i夕
のデー タ
y ) うな
の 加 7 」 θ試 験
細胞形質転換試 験 (Cell Transformation Assaよ
ー
は , 化 合 物 の ス ク リ エ ン グ に お い て 有 用 と な り得 る 。
注 5
一
長 期 が ん原 性 試 験 に最 適 な動 物 種 を選 択 す る際 の 般 的 な考 え方
で使 用 す る動 物
何 らか の 明確 な根 拠 が な い 限 り, 通 常 の 場 合 , 長 期 が ん原 性 試 験
一
種 は ラ ッ トとす る い くつ か の 般 的 な 考 え方 が あ る .
ー
ー
( 1 ) 医薬 品 の デ タベ ス 調 査 か らの 情 報
I C H に お け る 日米 欧 の が ん 原 性 試 験 に 関す る 6 種 の 調 査 で は , 遺 伝 毒 性 , 腫 瘍 発
い
生 率 , 動 物 の 系 統 , 投 与 経 路 お よび 投 与 量 , 薬 理 活 性 ま た は薬 効 , 開 発 な しは 規
制 の 状 況 , が ん 原 性 試 験 結 果 に 関連 した 開 発 中 止 の理 由等 が 収 集 され た 。 各 調 査 問
で は 多 く の 重複 例 が み られ た が , そ れ は結 論 を導 く障 害 に は な らな か つ た 。
解 析 に よ る主 な総 合 的 結 論 は 以 下 の 通 りで あ る .
一
① 医薬 品 に 関 して は , マ ウ ス に腫 瘍 が 発 生 した こ とを唯 の 理 由 と して 規 制 の
ー
対 象 に な つ た と判 断 され た 事 例 は ほ とん どな い が , マ ウ ス の デ タ は 科 学 的
慮 す る際 , お よび げ っ 歯 類 2 種 に
)を
根 拠 の 重 要 度 ( w e i g h t o f e v i d e n c e考
が ん 原 性 を有 す る化 合 物 の 同 定 に役 立 っ て い た .
② l 種 の 動 物 の み に発 が ん が み られ た 医 薬 品 の うち , 「ラ ッ トの み 」 の 化 合 物 の
数 は 「マ ウ ス の み 」 の 化 合 物 の 数 の 約 2 倍 で あ り, 単 純 な意 味 で , ラ ッ トは
マ ウ ス よ りも発 が ん感 受 性 が 高 い とい え る。
③ 文 献 引 用 可 能 な他 の 調 査 と同様 に , 医 薬 品 に つ い て の 調 査 に お い て も げ つ 歯
類 の 肝 腫 瘍 が 高 い 発 生 率 を示 す こ とが 特 徴 的 で あ つ た , マ ウ ス の 肝 臓 が , 非
ー
遺 伝 毒 性 物 質 に対 して 高 い 感 受 性 を示 す こ とは , 多 く の シ ン ポ ジ ウ ム や ワ
ク シ ョ ンプ で 取 り上 げ られ て い る 。 マ ウ ス の 肝 腫 瘍 は必 ず し も ヒ トの 発 が ん
リス ク に 関 連 す る とは 限 らず , しば しば誤 ま っ た 結 論 を導 く可 能 性 の あ る こ
とが示 され て い る 。
( 2 ) メ カ ニ ズ ム研 究 の 可 能 性
げ っ 歯 類 にお け る非 遺 伝 毒 性 物 質 の 発 が ん に は , 種 , 系 統 お よび 標 的 臓 器 に つ い
て の 高 度 な特 異 性 が 明 らか で , 用 量 反 応 関係 に お い て 閉値 が 存 在 す る こ とが 特 徴 で
あ る 。 近 年 の メ カ ニ ズ ム 研 究 に よ り, げ つ 歯 類 モ デ ル に特 異 的 な反 応 と ヒ トに も生
じる可 能 性 の あ る変 化 を 区別 で き る よ うに な つ て い る 。 種 や 組 織 特 異 性 に つ い て の
ー
知 見 が 増 え る こ とに よ り, こ れ らの 研 究 が しば しば進 展 す る . 例 え ば , レ セ プ タ
の 関 与 す る発 が ん が 重 要 で あ る との 認 識 が 高 くな つ て きて い る 。 これ ら の 研 究 は,
ほ とん どの場 合 ラ ッ トで な され て お り, マ ウ ス を用 い る こ とは稀 で あ る .
(3)代 謝 動 態
ん 原 性 試 験 に最 適 な動 物
代 謝 的観 点 か らは ,ラ ッ トお よび マ ウ ス の い ず れ も,が
の 関係 が 注 目 され て き
種 で あ る とは 思 われ な い 。 しか し,現 在 ,薬 物 動 態 と薬 力 学
速 に進 歩 して
て お り,更 に 栗 物 代 謝 に 関 わ る P-450ア イ ソザ イ ム に 関す る知 識 も急
て い る.
い る .こ れ らの 研 究 の ほ とん どす べ て が ラ ッ トと ヒ トに 限 られ て 実 施 され
ソザ イ ム に つ い て の
した が って ,少 な く と も近 い 将 来 ,代 謝 に 関 与 す る P-450ア イ
ニ ズ ム 研 究 にお い て マ ウ ス が 代 謝
特 定 の 情 報 が評 価 にお い て 重 要 で あ る限 り,メ カ
に関 す る有 用 な情 報 を も た らす こ とは な い で あ ろ う.
(4)実 用 面
か とい う問
ニ
上 述 の 二 つ の 項 目に 関 して ,マ ウ ス を用 い る メ カ ズ ム 研 究 が 実 際 的
一
一 個 体 か らの 連 の 採 血 や 顕 微 的 手 術
題 が あ る .大 き さ の み を 考 え て も ,同
テ ー テ ル の 挿 入 ,あ る い は器 官 重 量 測 定 の 点 で マ ウ ス は極 め て
(microsurgery),カ
ウス を
不利 で あ る.採 血 の た め に は動 物 を屠 殺 しな けれ ば な らな い 場 合 が 多 く,マ
メ カ ニ ズ ム 研 究 に用 い る場 合 に は よ り多 く の 動 物 が 必 要 に な る .
(5)一 種 以 上 の 動 物 に よ る試 験
マ ス
・
る。
現 在 使 用 可 能 な多 く の 短 期 中期 れ ガ的 げ つ 歯 類 試 験 系 は ウ を使 用 す
つ
が ん 原 性 を 一 種 以 上 の 動 物 に よ り検 索 す る場 合 ,そ して この こ とが 重 要 か 適 切 と
.
考 え る な らば ,長 期 が ん原 性 試 験 に は ,多 くの 場 合 ,ラ ッ トが用 い られ るで あ ろ う
(6)例 外
マ ス
例 外 的 に ,メ カ ニ ズ ム ,代 謝 あ る い は そ の 他 の 背 景 か ら,ラ ッ トよ りも ウ あ
る い は そ の 他 の げ つ 歯 類 の 方 が ヒ トに お け る リス ク評 価 の た め の が ん原 性 試 験 に適
・
切 な場 合 も あ り得 る 。 そ の よ うな場 合 に も,短 期 中期 拘 ガ門 げ つ 歯 類 試 験 系 と
して マ ウ ス を用 い る こ とは容 認 され る .
注6
経 口投 与 の 場 合 に は ,強 制 投 与 ,飼 料 あ る い は飲 料 水 に 混 入 して 自由 に摂 取 させ
る方 法 が あ る .被 験 物 質 を飼 料 又 は飲 料 水 に混 入 して 投 与 す る場 合 に は ,投 与 期 間
の
中,個 別 又 は群 ご とに摂 餌 量 又 は飲 水 量 を投 与 開 始 後 3ヵ 月 間 は週 1回 以 上 ,そ
後 は 3ヵ 月 に 1回 以 上 測 定 し,被 験 物 質 摂 取 量 を算 出す る .な お ,試 験 開 始 前 お よ
び試 験 中 に適 宜 被 験 物 質 の 純 度 ,安 定性 お よび 爽 雑 物 を可 能 な 限 り定 性 的 又 は 定 量
的 に分 析 す る.
注7
腫 瘍 以 外 の 原 因 に よ る死 亡 率 が ,投 与 開 始 後 ラ ッ トで は 24ヵ 月 ,マ ウ ス お よび
ハ ム ス タ ー で は 18ヵ 月 の 時 点 で 50%以 内 で あ る こ とが 望 ま しい .
一
亡 が 75%に
最 低 用 量 群 又 は対 照 群 の 動 物 の 雌 雄 い ず れ か 方 に お い て 累 積 死 率
な つ た場 合 に は ,そ の 時 点 で そ の 性 の生 存 例 を屠 殺 し,試 験 を終 了す る。
注 8
上 が ,共 食 い 又 は 飼 育 上 の 問 題 で 失 わ れ な
間 中 に 衰 弱 動 物 や 死 期 の 追 つ た 動 物 が 見 い だ され た 場
い ず れ の 群 に お い て も,動 物 の 10%以
い こ と .し た が つ て ,試 験 期
合 に は ,隔 離 又 は 屠 殺 解 剖 等 の 配 慮 が 必 要 で あ る .
注 9
・
肉 眼 的 観 察 は ,全 部 の 器 官 組 織 に つ い て 行 う。
注 10
・
病 理 組 織 学 的 検 査 は ,次 の 器 官 組 織 に つ い て 行 う.
.),胸 腺 ,
皮 膚 ,乳 腺 ,リ ン パ 節 ,唾 液 腺 ,胸 骨 ,椎 骨 又 は 大 腿 骨 (骨 髄 を含 む
気 管 ,肺 お よび 気 管 支 ,心 臓 ,甲 状 腺 お よび 上 皮 小 体 ,舌 ,食 道 ,胃 お よ び 十
二 指 腸 ,小 腸 ,大 腸 ,肝 臓 ,障 臓 ,牌 臓 ,腎 臓 ,副 腎 ,勝 脱 ,精 嚢 ,前 立 腺 ,
が
精 巣 ,卵 巣 ,子 宮 ,陸 ,眼 球 ,脳 ,下 垂 体 ,脊 髄 ,そ の 他 肉 眼 で 腫 瘍 性 病 変
・
認 め られ た 器 官 組 織
注 1 1
腫 易 性 病 変 の 記 載 に 際 して は , 腫 瘍 発 生 に 至 る各 種 変 化 ( 前 が ん 病 変 ) の 所 見 も
付 けカロえ る 必 要 が あ る 。
注 1 2
全 例 に つ い て ,病 理 組 織 学 的 検 査 を行 う こ とは評 価 の 助 け と な る 。
注 13
過 去 に お い て ,ヒ
の規 制 当 局 間 で 必 ず
トの 医 薬 品 に お け る が ん 原 性 試 験 の 高 用 量 の 選 択 基 準 は ,各 国
し も 一 致 して い な か つ た 。 日本 お よび EUで は ,用 量 設 定 に お
い て ,毒 性 指 標 の ほ か ,臨 床 1日 最 大 量 に 比 べ は る か に 高 い 用 量 〔体 重 あ た り の 投
与 量 (mgノkg)で 100倍 以 上 〕が 容 認 され て い た 。しか し ,米 国 で は ,伝 統 的 に ,MTD
・
一
と も容
に よ る 用 量 選 択 の み が 容 認 され て い た 。 方 ,投 与 可 能 最 大 量 は 各 国 地 域
認 で き る指 標 と して 用 い られ て き た 。
注 14
づ
と同等
以下 に示す のは , 最 大耐 量 ( M T D ) の 説 明 に用 い られ る毒性 に基 く指標
の 定義 と考 え られ る.
O gMeTnDsを
) で次 の よ うに
米 国 ( U , S , I n t e r a g e n c y S t a f f G r o u p o n C a r c i nは
現在 〕推奨 され てい る高用量 は , が ん原性 試 験 の投与期 間 に発 がん
定義 して いた。「
以 外 の 作用 に よ つて動物 の正 常 な寿命 が 著 しく変化す る こ とな く, 軽 度 な毒性 徴候
が現れ る十分 に高 い 量で ある とされ て い る, こ の量 は , 最 大耐 量 ( M T D ) と 呼 ばれ ,
死 亡 率 , 毒 性 な らび に病 理 学
亜急 性 毒 性 試 験 ( 通常 3 カ 月 間) に お い て , 主 と して
の
を損 な うほ どの 著 しい 毒
的 な変 化 に基 づ い て 決 定 され る 。M T D で は , 試 験 解 釈
中 の被 験 物 質 の濃 度 は ,
性 に よ る形 態 学 的 変 化 を生 じて は な らな い 。 さ らに , 飼 料
き く して は な らな い . J
飼 料 中 の 栄 養 成 分 が 変 化 して 栄 養 学 的 不 均 衡 を来 す ほ ど, 大
なわ ち, 1 0 %
, 当 初 は , 亜 急 性 毒 性 試 験 で 観 祭 され る体 重 増 加 抑 制 , す
づ い て決 定 され て い た 。 最 近 の 研
以 上 の 体 重 増 加 抑 制 を起 こ さな い 最 大 の 用 量 に基
の 生 物 学 的 な情 報 に基 づ い
究や 多 く の が ん 原 性 試 験 に対 す る評 価 で は , よ り広 範 囲
的変化
た M T D 選 択 の 改 良 が な され て い る 。 通 常 は , 毒 性 , 病 理 お よび 病 理 組 織 学
が 明確 な指 標 で あ る が , 体 重 お よび 器 官 重 量 の 変 化 な らび に血 液 学 的 , 尿 , 臨 床 化
学 的 検 査 値 の 有 意 な変 化 も有 用 な指 標 で あ る ( E n v i r o n m e n t a l H e a l t h P e r s p e c t i v e s
「
MTDは
v01.67,pp.201-281,1986).」
日本 で は 次 の よ う に 規 定 され て い た 。
「が ん 原 性 試 験 に お け る最 高 用 量 は , 本 試 験 に お け る 対 照 群 に 比 べ 1 0 % 以 内 の
体 重 増 加 の 抑 制 に と どま り, 中 毒 に よ る 死 亡 例 が な く, か つ , 一 般 状 態 又 は 検 査 所
見 に 毒 性 を示 唆 す る著 しい 変 化 を 伴 わ な い 量 とす る . 」 ( 医薬 品 毒 性 試 験 法 ガ イ ドラ
イ ン)
EU(CPMP)で
は 次 の よ う に 規 定 して い た 。
「高 用 量 は 軽 度 な 毒 性 作 用 , 例 え ば 1 0 % 体 重 増 加 抑 制 や 成 長 障 害 , あ る い は 軽 度
な 標 的 臓 器 毒 性 を 生 ず る量 とす べ き で あ る . 標 的 臓 器 毒 性 は 生 理 学 的 な 機 能 障 害 の
結 果 と して , そ して 最 終 的 に は 病 理 学 的 変 化 と して 示 され る . 」 ( R u l e s G o v e r n i n g
巾生
edicinal Products in the European Community,VOL.III,1987)
注 15
こ の よ うな 柔 軟 性 の あ る方 法 を採 用 す る 際 に は , 基 本 的 な発 が ん メ カ ニ ズ ム が 現
時 点 で ま だ 解 明 され て い な い こ と を認 識 しな け れ ば な らな い 。 さ らに , ヒ トの 発 が
ん リ ス ク を 予 測 す る の に , げ つ 歯 類 を 用 い る こ とが 現 時 点 で は 最 も 良 い 方 法 で あ る
が , そ れ に は 自ず か ら限 界 が あ る こ と を認 識 す べ き で あ る 。 した が つ て , 被 験 物 質
に 出 来 す る物 質 の 血 漿 中 濃 度 を 用 量 選 択 に 用 い る こ とは , が ん 原 性 試 験 を よ り適 切
に 計 画 す る た め に 重 要 で あ る が , こ の 分 野 の 進 歩 に 応 じて , こ れ か ら も ヒ トで の リ
ス ク を検 出 す る た め の 最 良 の 方 法 を検 討 し続 け る 必 要 が あ る 。 した が つ て , 本 ガ イ
ドラ イ ン は この よ うな 困 難 で 複 雑 な 分 野 の ガ イ ドラ イ ン で あ る こ とか ら, 新 しい 知
見 が 得 られ た 際 に は , 規 定 の
一
部 を 改 訂 す る こ と も重 要 で あ る と認 識 して い る .
注 16
用 量 設 定試 験 に 関す るそ の 他 の 留 意 事 項 は 以 下 の とお りで あ る 。
一
( 1 ) 動物 : 同 週 齢 で , 順 調 に発 育 した 6 週 齢 ま で の 動 物 を用 い る こ とが 望 ま し
い
.
。
( 2 ) 動物 数 : 雌 雄 各 々 に つ い て , 1 群 約 1 0 匹 とす る
る と と もに , 別
( 3 ) 用量 段 階 : 雌 雄 各 々 に つ い て , 3 段 階 以 上 の 試 験 群 を設 定 す
に対 照 群 を置 く .
の あ る被 験 物
( 4 ) 投 与 期 間 : 3 ヵ 月 が 基 本 とな るが , 遅 延 性 毒 性 又 は蓄 積 性 効 果
,
質 の 場 合 に は , 更 に長 期 間 の 投 与 を要 す る場 合 もあ る
重 を週 1 回 以 上
( 5 ) 検索 方 法 : 各 群 の全 例 に つ い て , 一 般 状 態 を毎 日観 察 し, 体
つ い て は投 与 終 了 時 に剖 検
測 定 す る . 死 亡 例 に つ い て は そ の都 度 , 生 存 例 に
・
し, 器 官 ・組 織 の 肉 眼 的 観 察 を行 う。 ま た , 肉 眼 で 変 化 が 認 め られ た器 官
組 織 に つ い て は , 病 理 組 織 学 的 検 査 を行 う。
注 17
ー
べ こ
この こ とは , あ らゆ るげ つ 歯 類 に つ い て , 代 謝 の プ ロフ イ ル を調 る とを意
べ べ で る。
味 しな い 。 が ん 原 性 試 験 に用 い られ る標 準 的 な 系 統 に つ い て 調 る き あ
注 18
外
お い て , 日 米 欧 の 規 制 当局 は ,が ん 原 性 試 験 の 高 用 量 選 択 に MTD以
の 他 の 指 標 を評 価 す る こ とに合 意 した 。 それ ら の 指 標 は被 験 物 質 の 薬 理 学 的 な性 質
外 に毒 性 指 標 を使 用 す る こ とに
や 毒 性 学 的 な特 徴 に基 づ く も の で あ るが ,MTD以
ー
全 性 専 門家 作 業 グル
関 して科 学 的 な合 意 は得 られ て い な か つ た 。そ の 後 ,ICH安
毒 性 に基 づ い た 指 標 と して 容 認
プ で は が ん 原 性 試 験 の 高 用 量 選 択 に際 し,MTDを
1CH lに
し,継 続 して使 用 す る こ とに合 意 した .
注 19
お い て ,が ん 原 性 試 験 の 高 用 量 設 定 と して ヒ トにお け る AUCの
実施 され ,ヒ トお よび げ つ 歯 類 の AUCの
当 か を 検 討 す るた め に ,MTDで
1CHに
能 な薬 物 動 態 学 的 デ
何 倍 が妥
比較 が可
ー タ の あ る医 薬 品 の が ん 原 性 試 験 に つ い て , レ トロス ベ クテ イ
ブ な解 析 が 行 われ た 。
実 施 され た 医薬 品 の が ん原 性 試 験 あ うち ,ラ ッ トお よび ヒ トで適 切 な 薬
ー
物 動 態 学 的 デ タ が 得 られ た も の は 35件 で あ り,そ れ ら の 約 1/3は 相 対 的 全 身 曝
MTDで
露 比 が 1あ る い は そ れ 以 下 で ,他 の 1/3は 1か ら 10の 問 で あ つ た 。
ト :mg/kg Maximum Daily
相 対 的 全 身 曝 露 比 ,相 対 的 用 量 比 [ラ ッ ト :mg/kg,ヒ
床 最 大 1日 量)]お よび 体 表 面 積 に換 算 した 用 量 比
Recommended Dose(MRD,臨
ー
ー
相 関性 を上述 の デ タ ベ ス を用 い
ト:mg/m2MRD)の
(ラ ッ ト :mg/m2MTD,ヒ
て 検 討 した とこ ろ ,相 対 的 全 身 曝 露 は ,体 重 当 た りよ りも体 表 面 積 当 た りで換 算 し
ー タ ベ ー ス で ,123の
化 合 物 につ い て 同
た 用 量 比 と良 く対 応 した 。 さ らに FDAデ
た。
様 の 方 法 で 調 べ た と ころ ,相 対 的 全 身 曝 露 に 関 す る同様 の 相 関性 が み られ
高 用 量 選 択 にお け る相 対 的 全 身 曝 露 比 (AUC比 )を 決 定 す る際 に は ,十 分 な 安 全
域 が 確 保 で き る こ と,ヒ
トに対 す る既 知 の あ る い は疑 い の あ るが ん原 性 物 質 が 検 出
とな る よ う考 慮 され た 。
で き る こ と, そ して 妥 当 な割 合 の 化 合 物 で 達 成 で き る数 値
るた め の 条
と 卜に 対 す るが ん 原 性 が 既 知 の あ る い は 疑 い の あ る化 合 物 を検 出 す
の I A R C の クラス 1 と 2 A の 医薬 品
件 を検 討 す るた め に , ラ ッ トで が ん原 性 が 陽性
ン つ い て は , ラ ッ トと ヒ ト
に つ い て曝 露 あ る い は用 量 比 を分 析 した 。 フ エナ セ チ に
ー
比 が少 な く と も 1 5 で
に 関す る十 分 な栗 物 動 態 学 的 デ タが あ り, 相 対 的 全 身 曝 露
と推 定 され た 。 ラ ッ ト
あれ ば , ラ ッ トを用 い るが ん 原 性 試 験 で 陽性 所 見 を得 られ る
ス 1 と 2 A と 分 類 され た
を用 い た が ん原 性 試 験 で 陽性 と評 価 され , I A R C で ク ラ
ー
か つた . こ れ ら
1 4 の 医 薬 品 の ほ とん どは , 解 析 に値 す る薬 物 動 態 学 的 デ タが な
の
。
の 医 薬 品 で は , 体 表 面 積 当 た りの 用 量 比 を相 対 的 全 身 曝 露 比 に代 用 した 解 析 結
い そ れ 以 上 あれ ば ,
果 , げ つ 歯 類 にお け る体 表 面 積 比 当た りの 用 量 比 が 1 0 あ る は
これ ら の 医 薬 品 の が ん 原 性 を確 認 で き る と考 え られ た .
上 記 の 評 価 の 結 果 , 高 用 量 選 択 の 際 に容 認 で き る栗 物 動 態 学 的 な指 標 と して , 最
ー タベ ー ス に収 集 され た
小 全 身 曝 露 比 と して 2 5 が 提 案 され た 。 この 値 は , F D A デ
の あ るい は
化 合 物 の 約 2 5 % に お い て 達 成 され て お り, ヒ トに対 す るが ん 原 性 が 既 知
疑 い の あ る医薬 品 ( I A R C の 1 , 2 A ) を 検 出す る こ とが 可 能 で , ま た 十 分 な安 全 域
と して 2 5 倍 あ る い は そ れ 以 上 で試 験 され た 医 薬 品
よ るが ん 原 性 試 験 が 実施 され た 医 薬 品 の うち 7 5 % 以 上 に 当 た る.
を示 して い る 。高 用 量 が A U C 比
は , 過去 に M T D に
注 20
ー
代 謝 物 の プ ロフ ィ ル は ,亜 急 性 毒 性 試 験 あ る い は用 量 設 定
げ っ 歯 類 の AUCや
試 験 の 一 部 と して行 われ る定 常 状 態 で の 薬 物 動 態 の 検 討 か ら明 らか に され る .
注 21
げ っ歯 類 の AUC値
は ,投 与 経 路 や 被 験 物 質 の 薬 物 動 態 学 的 な性 質 に も よ るが ,
通 常 ,少 数 の 動 物 を用 い て 求 め られ る 。
主 22
ヤ
げ っ 歯 類 お よび ヒ トの 血 漿 中薬 物 濃 度 の 測 定 は 感 度 お よび 精 度 に お い て 同 等 の
分 析 方 法 で 源1 定 され る べ き で あ る .
主 23
ヤ
にお け る代 謝 の 特 性 を明 ら か に し
可 能 で あれ ば , ヒ トお よび げ つ 歯 類 で あ 7 2 i 的
ー
て お く こ とが 望 ま しい 。しか し, あ ガフθ で の 適 切 な代 謝 デ タが な い 場 合 で も, 2 i 2 2
ー
r θ代 謝 デ ー タ ( 例え ば , 肝 ス ライ ス や 非 誘 導 の ミク ロ ソ ム 標 本 ) が 動 物 種 間
ガけ
の 代 謝 の 類 似 性 を示 す 成 績 とな り得 る こ ともあ る。
主 24
ヤ
非 結 合 型 薬 物 を 妨 ガ門 で測 定 す る の が 最 も良 い 方 法 で あ るが , 未 変 化 体 な い し
i 的 に お け る げ つ歯 類 と ヒ トの
7」
は適 切 な代 謝 物 の カ ガ″θ タ ン パ ク結 合 試 験 ( 拘
定 す る上 で 利 用 で き る で あ ろ う。
薬 物 濃 度 範 囲 を含 む ) は 非 結 合 薬 物 の A U C を 推
ン パ ク結 合 が 高 くそ し
ヒ トお よび げ つ 歯 類 で , 共 に タ ン パ ク結 合 が低 い 場 合 や , タ
い
な どは , 薬 物 の 総 血
て 薬 物 の 非 結 合 フ ラ ク シ ヨンが ヒ トよ りげ つ 歯 類 で 大 き 場 合
フ ラ ク シ ヨンが げ つ 歯 類 よ り
衆 濃 度 の 比 較 で も よ い . タ ン パ ク結 合 が 高 く, 非 結 合
べ で あ る。
と 卜で 大 き い 場 合 は , タ ン パ ク非 結 合 薬 物 の 濃 度 で 比 較 す き
注 25
的 モ ニ タ リン
ヒ トで の全 身 曝 露 デ ー タ は , 健 常 被 験 者 あ る い は 患者 の 薬 物 動 態 学
い
性 を考 慮 す べ きで あ る 。
グ に よ り得 られ る 。 曝 露 量 に は個 体 間 で の 差 が 大 き 可 能
ー を得 るた め に は , 最 低 限 , 臨 床
臨 床 最 大 1 日 量 が 不 明 な場 合 , 薬 物 動 態 学 的 デ タ
べ
.
で 期 待 す る薬 力 学 的 作 用 を起 こす 用 量 を用 い る き で あ る
主 26
シ
ー タベ ー ス で は , 1 0 0 0
ぉ ょ そ 9 0 0 の が ん 原 性 試 験 か らな る F D A の が ん 原 性 デ
い た 。これ ら の 試 験
m g / k g 以 上 の 用 量 を高 用 量 と した試 験 が お よそ 2 0 実 施 され て
1000 mg/kg以
の うち, 約 1 0 試 験 は が ん原 性 陽性 で あ つ た 。そ れ ら の 7 試 験 で は
した 場 合 , が ん原 性
上 で の み 陽 性 で あ つた 。 これ ら よ り, 限 界 量 を 1 0 0 0 m g / k g と
の た め の 限界 量 は 1 5 0 0
物 質 を検 出 で き な い 可 能 性 が あ る こ とか ら, が ん原 性 試 験
111g/kgと
す べ き で あ る。
注 27
つ
に が ん 原 性 陽性 を 示 して
の
医薬 品が臨床 曝 露 量 の 25倍 以 上 の用 量 で み げ 歯類
ス
る も の で は な い こ とが I C H
も , そ れ は ヒ トに 対 して も 同 様 な 発 が ん リ ク を 示 唆 す
に お い て 既 に 同 意 され て い る .
m g / m 2 に 基 づ いた用 量 に よ
げ っ歯 類 と ヒ トとの 全 身 曝 露 量 の 比 較 は , m g / k g よ り
量 は が ん原 性 試 験 の
つ
り実 施 した 方 が よ り適 切 で あ る ( 注 1 9 ) 。した が て , 臨 床 用
けれ ば な らな い 。 係 数 の 6 - 7
高 用 量 よ り少 な く と も I n g / m 2 換算 で 2 5 倍 低 くな
た係 数 4 0 は
ラ ッ トの 用 量 を m g / k g か ら m g / m 2 に 換 算 す るた め に , ま
((6.5))は
トに
ち
。
ヒ トの 用 量 を m g / k g か ら m g / m 2 に 変 換 す る た め に使 用 され る す なわ , ヒ
で も 2 5 倍 で あ り, m g / k g
対 す るげ つ 歯 類 の 2 5 倍 の 全 身 曝 露 量 比 は , m g / m 2 換 算
な る 。した が つ て , 臨 床 用 量 が 1 0 m g / k g /
換 算 で示 す と 1 5 0 倍 ( 1 5 0 = 2 5 × 4 0 / 6 . 5 ) と
は高 用 量 と して 1 5 0 0 m g / k g /
日以 下 ( 約 5 0 0 m g r m a n / 日以 下 ) の 場 合 に は , ラ ッ トで
日を用 い て試 験 を実施 す る こ とが容 認 され る 。
主 28
ヤ
あ る い は遺 伝 毒 性 試
1 種 の短 期 ・中期 れ ガ7 θげ つ 歯 類 試 験 , 長 期 が ん 原 性 試 験
か に ヒ トに対 して が ん原 性 を
験 の 所 見 や そ の 他 の 試 験 成 績 か ら, そ の 医 薬 品 が 明 ら
有 す る こ とが示 され た場 合 に は , 第
二 の が ん原 性 試 験 は 必 ず し も必 要 な い と思 われ
る.
主 29
ヤ
評 価 に お け る有 用 性 に 関 す る研 究 が
現 在 , い くつ か の試 験 法 に つ い て , が ん原 性
一
トに外 挿 で き , ヒ トに対 す る
進 め られ て い る 。 般 的 に は , こ れ らの 試 験 法 は , ヒ
が ん メ カ ニ ズ ム に基 づ くべ き で あ る 。
リス ク評 価 に応 用 で き る と考 え られ て い る発
つ , が ん原 性 試 験 か ら得 られ る こ
さ らに , これ らは長 期 が ん原 性 試 験 を補 完 し, か
1情
ば な らな い , ま た , 動 物 数 , 動 物
とが で き な い 新 しい 報 を もた らす も の で な けれ
に つ い て も考 慮 され な けれ ば な らな い 。
愛 護 や が ん原性 評 価 にお け る全 体 的 な経 済 性
。 これ ら の試 験 法 も今 後 の 情 報
これ らの 基 準 を満 たす 代 表 的 な試 験 法 を以 下 に示 す
に基 づ き見 直 され る可 能 性 が あ る ,
・ ロモ ー シ ヨン モ デ ル : 肝 が ん 原 物 質
ー
( 1 ) げ っ 歯 類 を用 い た イ ニ シ エ シ ヨン プ
シ ヨン ・
の ッ トの イ ニ シ エ
( お よび 肝 発 が ん修 飾 物 質 ) を 検 索 す る た め ラ
ー ー
の 後 , 被 験 物 質 を数 週
い
プ ロモ ー シ ヨン モ デ ル は , イ ニ シ エ タ を用 , そ
タ
一
モ ル は , 最 大 5 種 類 のイ ニ シエ
間投 与す る 。 も う つ の 多 臓 器 発 が ん デ
ー を投 与 し, 次 い で 被 験 物 質 を数 力月 間 投 与 す る 。
デ ル , X P A 欠 損 モ デ ル 等 を含
( 2 ) p 5 3 + /欠‐損 モ デ ル , T g . A C モ デ ル , T g r a s H 2 モ
.
マ ス
む い くつ か の トラ ン ス ジ エ ニ ツ ク ウ の 試 験
( 3 ) 新生 児 げ つ歯 類 試 験 .
主 30
ヤ
i門
2 9 の 基 準 に当て はま る れ y 」
追 加 れ ガ拘 試 験 を採 用 す る場 合 , 一 般 的 に注
に対 して全 て の 試 験 法 が 必 ず しも
試 験 法 が 複 数 あ つた と して も, そ れ ぞれ の 医薬 品
の 選 択 理 由 と して 考 慮 され ,
の
同 じよ うに適 して い る とは 限 らな い 。以 下 項 目は , そ
示 され る べ き事 項 の 例 で あ る .
しい 知 見 ( 有害 性 の 確 認 や リス ク評
( 1 ) が ん 原 性 試 験 か らは得 られ な い 有 益 な 新
価 ) が 得 られ る こ と ,
ニ ズ ム ) に つ い て の 従 来 の 知 見 か ら導 か
( 2 ) そ の 医薬 品 や 類 薬 ( 構造 , 作 用 メ カ
こ と。これ に は , 例 え ば , 遺伝 毒 性 ,
れ る発 が ん過 程 に 関す る疑 間 に答 え られ る
ー ー
い
体 を介 す る作 用 な どが含 まれ
細 胞 増 殖 性 , プ ロモ タ 作 用 , あ る は受 容
る.
の 代 謝 が , ヒ トに対 す る発 が ん リス
( 3 ) 採 用 され る動 物 モ デ ル に お け る被 験 物 質
こ ,
ク の 評 価 に影 響 を与 え る か 否 か を検 討 す る と
い し局 所 曝 露 が 可 能 で あ る こ と ,
( 4 ) ヒ トで の 曝 露 に 見合 う適 切 な全 身 な
して 広 範 に 検 証 され て い る こ と . ヒ ト
( 5 ) 採 用 され る動 物 モ デ ル が使 用 目的 に対
い 拘 ガ門 試 験 法 の 採 用 に あ た つ て
に対 す るが ん原 性 を検 索 す るた め の 新 し
考 慮 した
は , そ の 試 験 法 に よ り科 学 的 根 拠 の 重 要 度 ( w e i g h t O f e v i d e n c e ) を
の 験 的研 究 が ,
。
総 合 評 価 が 可能 か ど うか を検 討 す る こ とが 重 要 で あ る 多 く 実
これ らの 新 しい 短 期 ・中期 i n v i v o 試験 法 の 検 証 の た め進 行 中 で あ る ( 1 9 9 9
が 知 られ て お り,
年 の 時 点 ) . こ れ らの 研 究 に は , げ つ 歯 類 に お い て が ん 原 性
ヒ トに対 して は
そ の 発 が ん メ カ ニ ズ ム が 解 明 され て い る い くつ か の 医 薬 品 や
の
が ん原 性 が な い と考 え られ て い る物 質 が 用 い られ て い る 。 これ ら 検 証 研 究
の 結 果 が利 用 出来 る よ うに なれ ば , どの 試 験 系 が ヒ トで の が ん 原 性 評 価 に最
。
も適 切 か に つ い て の よ り明確 な ガ イ ドライ ン を示 す こ と が 可 能 で あ ろ う
参 照 す べ き I C H ガ イ ドライ ン
1. SlA:Guideline on the Need for Carcinogenicity Studies of PharmaceutiCals
2.
SlB:Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals
3,
SlC:Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Phar]maceuticals
4. SlC(R): Addendum to “
Dose Selection for Carcinogenicity Studies of
Pharmaceuticals":Addition of a LiElit Dose and Related Notes
5。 S2A:Notes for Guidance on Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity
Tests
6.
S2B:A Standard Battery of Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals
7.
S3A:Notes fOr Guidance on Toxicokinetics, The assessment Of SysteIIlic
Exposure in Toxicity Studies
Dose Tissue Distribution Studies
8.
S3B:Guidance on Repeat‐
9,
S6:Preclinical Testing of Biotechnology‐
derived Pharmaceuticals