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橡 - Kyushu University Library
1 福 岡 医 誌97(1):1-7,2006 総 説 日本 人 特 有 の 血 栓 性 素 因 一九州大学病院検査部の成果一 九州大学大学院医学研究院臨床検査医学分野 九州大学病院検査部濱崎直孝 は じめ に 単 一 の 遺 伝 子 異 常 が 疾 病 発 症 と直 接 的 に 結 び つ く疾 患(単 モ グ ロ ビ ン異 常 症 や 血 友 病 な ど,に な が ら,1983年 え ば,ヘ に ポ リ メ ラ ー ゼ 連 鎖 反 応(polymerasechainreaction;PCR)がK.B.Mullisに 案 さ れ て 以 来,遺 伝 子 の 研 究 は 飛 躍 的 に 発 展 し,今 状 況 に な り遺 伝 情 報 が 蓄 積 し て く る と,あ あ る種 の 体 質 的 要 因(遺 伝 的 要 因)が に 明 ら か に さ れ つ つ あ る.最 SNP)の 因 子 疾 患:monogenicdisease),例 つ い て は 疾 病 と遺 伝 子 異 常 に つ い て は 詳 細 に検 討 さ れ て き た.し る 特 定 の遺 伝 子 異 常 が 疾 病 発 症 に 直 接 的 に は 結 び つ か な くて も, 近,盛 あ る と生 活 習 慣 や 環 境 要 因 で 疾 病 発 症 が 誘 発 さ れ る事 例 な ど が 徐 々 ん に 行 わ れ て い る 一 塩 基 変 異 多 型(singlenucleotidepolymorphism, の よ う な 背 景 の も とで 行 わ れ て い る.こ 題 とな る遺 伝 子 に 変 異 が み ら れ て も,必 ず し も発 症 す る と は 限 ら ず,発 が 変 異 を 持 っ て な い 人 に 比 べ て 発 症 の 危 険 性 が 高 く な る も の で あ る.こ (polygenicdisease)と よっ て考 日 で は ヒ トの 全 遺 伝 子 が 明 ら か に さ れ た1).こ の よ う な 検 索 と疾 病 との 関 係 を 明 ら か に し よ う とす る 研 究 は,こ の よ う な 種 類 の 疾 病 は,問 かし よ ん で い る.血 栓 症 は 多 因 子 疾 患 で あ る.九 は血 栓 症 疑 い 患 者 の 病 因 解 析 を 目 的 と し て,遺 常 に 関 わ る 因 子 の 遺 伝 子 検 査 を 過 去10年 症頻度 の よ う な疾 病 を 多 因 子 疾 患 州 大 学 病 院 検 査 部 で は,血 栓 症 あ るい 伝 子 診 断 検 査 に つ い て 凝 固 系 あ る い は凝 固 制 御 系 の 機 能 異 余 り に 亘 っ て 行 っ て 来 て い る.そ の10年 余 り の 解 析 成 果 で,我 々 が 明 ら か に す る こ とが 出 来 た こ と は 「日本 人 血 栓 症 の 病 因 は 白人 血 栓 症 の 病 因 と は 明 らか に 異 な る 」 と い う こ とで あ る.こ 1.血 こで は,九 州 大 学 病 院 検 査 部 で 行 わ れ た こ れ ま で の 成 果 の 概 略 を す る. 栓 症 の分 類 血 栓 症 と は 血 栓 止 血 機 序亢進 に よ る病 気 で あ る.血 ん で く る が,こ つ つ あ る.現 別 さ れ,そ 2.解 の よ う な 疾 患 だ け で な く様 々 な 病 気 の 主 要 な 原 因 が 血 管 の 閉 塞 で あ る こ とが 明 ら か に さ れ 在 は,血 れ ぞ れ,静 栓 が 形 成 さ れ た 部 位 に よ っ て 区 別 し,そ 脈 性 血 栓 症,動 合 的 な 解 析 が 必 要 で あ る が,取 照 頂 き た い.血 下,(iii)線 Japanese 来,血 小 循 環 血 栓 症 に分 類 さ れ て い る. 漿 因 子 だ け で は な く血 管 内 皮,血 り あ え ず,血 溶 因 子 の 低 下,(iv)線 小 板 機 能 な ど も っ と幅 広 く総 漿 成 分 に つ い て の み 解 析 を行 っ て き た.詳 細 は 別 途 文 献2)を 参 栓 形 成 機 能亢進 の 原 因 と し て 考 え られ る の は,(i)凝 溶 制 御 因 子 の亢進,で 常 が 示 唆 さ れ た 因 子 に 対 し て は,患 Department 脈 性 血 栓 症,微 の部 位 が静 脈 か動 脈 か 微 小 血 管 なの か で大 析 の 方法 血 栓 症 の 病 因 を 解 析 す る に は,本 Naotaka 管 閉 塞 と言 え ば心 筋 梗 塞 や 脳 梗 塞 が す ぐ に頭 に浮 か あ り,こ 固 因 子 の亢進,(ii)凝 固 制御 因 子 の低 れ ら に注 目 し て 検 査 を 系 統 的 に行 い,異 者 の 同 意 が 得 られ た 場 合 は遺 伝 子 検 査 を 行 っ て い る. HAMASAKI of Clinical Thrombophilia Chemistry —A Fruit and Laboratory from Clinical Medicine Chemistry Graduate School and Laboratory of Medical Medicine Sciences in Kyushu Kyushu University University— 濱崎直孝 2 3.遺 伝 子検 査の概 要 臨 床 検 査 と し て の 遺 伝 子 検 査 は ほ ぼ 例 外 な くPCRで 遺 伝 子 の 塩 基 配 列 検 査 が 主 な 目 的 で,そ 増 幅 し た サ ン プ ル を 用 い る.用 い た遺 伝 子検 査 は の 手 段 と し てPCR-RFLP(PCR-restrictionfragmentlength polymorphism),PCR-SSCP(PCR-single-strandconformationpolymorphism),RT-PCR(reverse transcriptionPCR)や 直 接 塩 基 配 列 決 定 法(PCR-directsequencing)な 血 栓 症 発 症 要 因 は 様 々 な も の が 考 え ら れ る が,前 ど が あ る. 述 の ご と く,我 々 は 血 漿 中 の 凝 固 関 連 因 子 に 限 っ て 検 索 を 行 っ た.ま ず,関 連 因 子 の 血 漿 中 の 活 性 を測 定 し,活 性 低 下 を呈 す る 因 子 が 見 つ か っ た ら,そ れ を コ ー ドす る 遺 伝 子 の 全 エ ク ソ ン と エ ク ソ ン/イ ン トロ ン境 界 領 域 の 全 て の 塩 基 配 列 をPCR法 で直 接 的 に決 定 す る こ とで 検 索 し た.特 定 部 位 の 異 常 を解 析 す る 時 に は,PCR-RFLPやPCR-SSCPは 体 を 処 理 で き る の で 有 力 な 解 析 手 法 に な る が,部 短 時 間 に大 量 の検 位 が 特 定 で き な い 場 合 はPCR産 物 か ら直 接 塩 基 配 列 を 決 定 す る の が 結 果 的 に は 早 道 で あ る. 4.凝 固 制 御 因 子 活 性 低 下 と血 栓 症 解 析 を 開 始 し て 約10年 (平 成16年7月 例,そ 余 で1280名 現 在)で あ っ た.こ の 他 の 血 栓 症217症 の 患 者 を検 査 し た.こ の 中 で,明 らか に 血 栓 症 で あ る 患 者 は686名 の 時 点 で の 患 者 の 内 訳 は,静 脈 性 血 栓 症217症 例,動 脈 性 血 栓 症252症 例 で あ る3).静 脈 性 血 栓 症 は血 栓 の 形 成 を 何 らか の 形 で 証 明 で き た も の を,動 脈 性 血 栓 症 は 臨 床 診 断 に し た が い,そ の 他 の 血 栓 症 は微 小 循 環 血 栓 症 な ど血 栓 形 成 機 能亢進 が 病 因 と推 測 さ れ る 症 例 で 静 脈 性 で も動 脈 性 で も な い も の を 分 類 し た.血 漿 成 分 の み の 分 析 で も予 想 外 に 多 くの 症 例 に つ い て,病 因 と思 わ れ る 因 子 異 常 を 同 定 で き た.主 要 な 凝 固 制 御 系 因 子ProteinS,ProteinC,Antithrombin の 基 準 範 囲 と活 性 低 下 の 定 義 を表1に ProteinS活 示 す.検 索 し た 全 症 例(686症 性 の 低 下 が 見 出 さ れ た.健 常 人 で は126名 の で,凝 固 制 御 系 因 子 の 活 性 低 下,特 に,ProteinS活 調 べ て1名 例)の 約20%(121症 の み がProteinS活 例)に ついて 性 低 下 を示 し て い る 性 低 下 が血 栓 症 発 症 の危 険 因 子 にな って い る こ とが 推 測 さ れ る. 5.深 部 静 脈 血 栓 症 に つ い て の 解 析3) 病 因 解 析 を 行 う場 合,病 名 の 診 断 が 明 確 で な い と解 析 が 正 し く行 わ れ な い こ と に な る.そ 確 定 診 断 を 画 像 診 断 で 確 認 で き る深 部 静 脈 血 栓 症 に 限 っ て,さ 検 索 で きた 深 部 静 脈 血 栓 症 は85症 例 で あ る.そ ら に 詳 細 な 解 析 を 行 っ た.我 の 男 女 比 並 び に 初 発 年 齢 の 分 布 を表2に 2に は 基 準 範 囲 な ど を 決 定 す る の に 協 力 頂 い た 健 常 人 の 男 女 比,年 年 齢 は 予 想 外 に 若 く,男 女 と も に20-30歳 表1 M : male ; F : female • two-standard deviations 代 に ピ ー ク が あ り,30歳 Criteria for Reduced (2SD) and three-standard 齢 分 布 も示 す.深 こ で,我 々は 々 の とこ ろで 示 す.併 せ て,表 部 表脈 血 栓 症 の初 発 代 以 下 の 患 者 が60%を 占 め る の は驚 き Activity deviations (3SD) from the mean were deter- mined using data from healthy subjects transformed by the parametric minimal skewness method. • A level within 2SD was regarded as the reference interval , and a level below -3SD was defined as reduced activity in this study. 日本人 特有 の血 栓性 素 因 表2 Table 1. Age Healthy 深 部 静 脈血 栓 症(DVT)患 3 者 発 症 時 年齢 分 布 distribution individuals Deep vein thrombosis (age of the fast thrombosis) M : male ; F : female 初 発 年 齢:20-30歳 代 に ピー ク 文 献:Kinoshita,S.etal.Clin.Biochem.38,908-915(2005) で あ っ た.こ の こ と は,深 部 静 脈 血 栓 症 発 症 に は体 質 的 要 因(遺 伝 的 要 因)が 強 く関 与 し て い る こ と を 示 唆 し て い る. 6.深 部 静 脈 血 栓 症 患 者 とProteinC/ProteinS凝 固制 御 系活性 低 下 深 部 静 脈 血 栓 症 患 者 に お け る 凝 固 制 御 系 活 性 低 下 を示 し て い る 実 数 を 表3に にHeparinCofactorな テ イ ンS,プ 示 す.こ ど も測 定 し て い る が 活 性 低 下 を 示 し た 症 例 は な か っ た.こ ロ テ イ ンC活 性 低 下 が あ る 患 者 が 非 常 に 多 い の が 特 徴 的 で あ る.特 こに示 して い る他 の表 で 判 る よ う に プ ロ に,プ ロ テ イ ンS活 性低 下 の 頻 度 が 高 い. 7.深 部 静 脈 血 栓 症 患 者 と遺 伝 子 異 常 凝 固 制 御 系 活 性 低 下 を き た し て い る 症 例 に 関 し て,遺 伝 子 配 列 を 検 索 し た.そ の 結 果 を 表4に ア ン テ ィ トロ ン ビ ン で は2症 の 中 で プ ロ テ イ ンS遺 欧 米 の 報 告 の5-10倍 高 い.ア 示 す.プ 伝 子 検 査 の 同 意 を 得 られ た 場 合 は そ の 因 子 の 全 遺 ロ テ イ ンSで は19症 例 に,プ ロ テ イ ンCで は8症 例 に, 例 に つ い て 遺 伝 子 異 常 が 見 い 出 さ れ た.日 本 人 の 深 部 静 脈 血 栓 症 患 者(85名) 伝 子 異 常 を呈 す る症 例 は19症 例,22%の の 高 頻 度 で あ る.プ ロ テ イ ンC分 ン テ ィ トロ ン ビ ン 分 子 異 常 は2症 高 頻 度 で あ る こ とが 判 明 し た.こ の 頻 度 は 子 異 常 も8症 例,2.3%で 例,9%と 欧 米 の 報 告 よ り も2倍 こ の 頻 度 は 欧 米 の 頻 度 と同 等 で あ る(文 ほど 献11参 照). 我 々 は これ ら 異 常 分 子 をHEK293細 胞 に 発 現 し て,そ れ ぞ れ の 異 常 因 子 と患 者 の 活 性 低 下 の 因 果 関 係 を調 べ て い る4)∼10).その 結 果 は 分 子 異 常 が 活 性 低 下 を説 明 で き,血 栓 症 発 症 の 一 つ の 要 因 と考 え て 良 い と考 え ら れ る 症 例 が ほ とん ど で あ る. 表3 thr : thrombosis, AT DVT thrombosis, : deep ProteinC/ProteinS凝 vein 深 部 静 脈血 栓症 患者 とPS, PC, AT活 : antithrombin, PC: protein PE : pulmonary 固 制 御 系 の 活 性 低 下,特 C, PS : protein 性低 下 S embolism. に,ProteinSの 活 性 低 下 が あ る と考 え ら れ る症 例 が 多 い の が 目 立 つ 文 献:Kinoshita,S.eta1.Clin.Biochem.38,908-915(2005) 濱 崎 直 孝 4 8.ProteinC/ProteinS凝 固 制 御 系 異 常 とFactorVLeiden(R506Q) 白 人 血 栓 症 患 者 の 主 要 な 病 因 はProteinC/ProteinS凝 VLeiden,R506Q)で あ る11).こ の 変 異,FactorVLeiden,は 性 に は 全 く異 常 が な い.正 teinS凝 固 制 御 系 に 抵 抗 性 の 第V因 常 の 第V因 子 は506番 遺 伝 子 多 型 の 一 種 で,こ 目 の ア ル ギ ニ ン(R)の 固 制 御 系 で 切 断 さ れ る こ と で 凝 固 活 性 が 失 わ れ,過 FactorVLeiden分 子 で は506番 目 の ア ル ギ ニ ン(R)が 表4a 子 異 常 分 子(Factor の分 子 の凝 固活 カ ル ボ キ シ側 がProteinC/Pro- 剰 な 凝 固 が 起 こ ら な い よ う に調 節 さ れ て い る. グ ル タ ミ ン(Q)に 変 異 す る こ と で,ProteinC/ 深部静脈血栓症患者 とPS遺 伝子異常 Healthyindividualsexamined:n=47/0 日 本 人 のDVT患 者 はProteinS分 子 異 常 頻 度(19/85;22%)が 欧 米 人 の 頻 度 の5-10倍 文 献:Kinoshita,S.etal.Clin.Biochem.38,908-915(2005) 表4b ProteinC分 深部静脈血栓症患者 とPC遺 伝子異常 子 異 常 頻 度 も 高 い が(8/85.9%)そ の 程 度 は 欧 米 人 の2倍 程 度 で あ る. 文 献:Kinoshita,S.etal.Clin.Biochem.38,908-915(2005) 高 い. 日本人 特有 の血 栓性 素 因 表4c 深 部 静脈 血 栓 症 患 者 とAT遺 5 伝子異常 *Expression of nucleotide changes is according to the method described in Human Mutation 11 , 1-3 (1998). X : stop codon. DVT : deep vein thrombosis, PE : pulmonary embolism, Mesenteric v.: mesenteric venous thrombosis, Antithrombin分 子 異 常 の 頻 度(2/85;2.3%)は 欧 米 人 と 同 程 度 で あ る. 又 献:Kinoshita, Protein S凝 固 制 御 系 で 切 断 さ れ 難 く な り,過 (R506Q)の 頻 度 は3%-7%で 度 は20%-60%ま と,Factor 剰 な 凝 固 が 起 こ る こ と に な る.白 人 血 栓 症 患 者 集 団 で はFactor V Leidenを の多型 持 って い る患者 の頻 蓄 積 して い る こ と 子 がProtein C/Protein S凝 固 制 御 系 で 切 断 さ れ 難 く な る こ と を,考 え あ わ せ て, 血 栓 症 の 非 常 に 強 い 危 険 因 子 で あ る と考 え られ る よ う に な っ て い る1'). し か し な が ら,第V因 子 異 常 分 子Factor V Leidenは 人 に 特 異 的 な 現 象 で あ る と考 え られ て い る.我 で はFactor V Leidenを 日本 人 に は 一 名 も発 見 さ れ て お ら ず,現 々 の 検 索 で は 興 味 深 い こ と に,日 時点 で 本 人 の血 栓 症 患 者 持 っ て い な い 代 わ り に, Protein Sの 分 子 異 常 を 持 っ て い る 患 者 が 多 い 結 果 が 得 ら れ て い る(表4).こ の 事 実 はProtein C/Protein S凝 の 重 要 性 を 示 し て る と我 々 は 考 え て い る.す い な い がProtein C/Protein S凝 患 者 に 多 く見 ら れ る),凝 な わ ち,Protein 固 制 御 の 観 点 か ら は,Factor C/Protein S凝 固 制 御 系 の 活 性 は 低 下 して V Leidenは 本 人 血 栓 症 患 者 に 多 く見 られ る)こ 本 人 血 栓 症 に お い て,Protein 持 っ て い る こ と は(白 人血栓症 持 っ て い な い がProtein C/Protein S と と結 果 的 に 同 じ現 象 に な る.す な Sの 分 子 異 常 でProtein C/Protein S凝 固 制 御 活 性 低 下 が 多 い と い う こ と と,白 人 血 栓 症 患 者 でFactor V Leiden遺 味 合 い が あ る と思 え る.こ 固 制 御 系 の 凝 固 制 御 に果 た す 生 理 的 ・病 理 的 役 割 固 制 御 系 に 抵 抗 性 のFactor V Leidenを 凝 固 制 御 活 性 が 低 下 し て い る(日 わ ち,日 人 集 団 で の,こ で に も上 昇 し て い る11).こ の よ う に 血 栓 症 患 者 にFactor V Leidenが V Leiden分 Factor V Leidenは は,白 あ る が,白 S. et al. Clin. Biochem.38,908-915(2005) の よ う な状 況 で は,凝 伝 子 保 有 者 が 多 い の と は,病 態 発 症 原 因 的 に は同 じ意 固 制 御 機 構 が 正 し く機 能 せ ず 異 常 な 血 栓 形 成 が で き る と 推 測 さ れ る(図1). 9.遺 伝 子 多 型 と血 栓 症 こ れ ま で は,血 は,発 栓 形 成 に 直 接 関 係 す る 因 子 の 異 常 に つ い て 述 べ て き た が,血 症 に は 遺 伝 的 要 因,年 齢,食 餌,環 我 々 の 経 験 で も家 系 検 索 が で き た 何 例 か の 家 系 で,全 原 因 で 血 中 のProtein S活 性 が 低 下 し て い る 親,兄 場 合 は,複 合 的 な 要 因 が 絡 ん で い る の だ が,体 係 し て い る と言 わ れ て い る.こ 図1a Protein Factor C/Protein Vaの 制 御 S凝 栓 症 の よ うな多 因 子疾 患 で 境 因 子 を 含 め て 様 々 な 要 因 が 複 雑 に 関 係 し て い る と考 え ら れ る. く同 一 のProtein S遺 伝 子 異 常 が あ り,そ の異 常 が 弟 で も血 栓 症 を 発 症 し て い な い 例 は 多 い.こ の よ うな 質 的 な 血 栓 症 の 発 症 要 因 と し て,幾 の よ う な 多 型 の な か で,我 固 制 御 系 に よ る 図1b 々 の 検 索 結 果,何 つ か の遺 伝 子 多型 が 関 らか の 関 係 が あ る と考 え ら れ FactorVaとProteinC/ProteinS凝i固 御(欧 米 人 の 血 栓 性 素 因) 制 濱 崎 直 孝 6 た も の は,凝 teinS徳 固 第XII因 島(K155E)が 子 の46C/T多 型 とPro- あ る3)12).も う 少 し症 例 を 集 め血 栓 症 の 危 険 因 子 と して の 遺 伝 子 多 型 を 明 確 に す る事 が で き れ ば,そ の よ うな人 々 の 血 栓症 の 予 防 に 繋 が る効 果 を挙 げ る 事 が で き る の か も し れ な い.因 に,ProteinS徳 島(K155E)は 日本 人 で は深 部 静 脈血 栓症 発 症 の 明 らか な危 険 因 子 にな る (オ ッ ズ 比:3.74)3). 図1c PC/PS凝 固 制 御 活 性 低 下 時 のFactorVa の 制 御(日 本 人 の 血 栓 性 素 因) おわ りに 我 々 の経 験 を簡 便 に ま とめ て み た.血 栓 症 発 症 の 遺伝 的 要 因 で は明 らか な人 種 差 が 存在 して い た.疾 病 の種 類 に よっ て この よ うな人 種 差 は存 在 す る もの と,そ うで な い もの とが あ る筈 で あ る.疾 病 の病 因解 析 を行 う時 は,あ る特 定 な因 子 だ け を調 べ,そ の因 子 異 常 とそ の疾 病 との 関連 を調 査 す るだ けで は,な か な か本 質 が見 え て こない.そ の疾 病 に関連 す る と思 わ れ る因 子群 の 系統 的 な臨 床 検 査 を行 う こ とが重 要 な ポ イ ン トに な る.こ れ らの事 実 か ら,病 因解 析 に は組 織 化 され た 系統 的 な 臨床 検 査 が 有 力 な検 索 方 法 にな り う る こ とが判 る. 文 1) International 2】 genome. Nature 409, 860-921, 2001. 濱 崎 直 孝:血 栓 症 患 者 に お け る凝 固 関 連 因 子 の 異 常:予 2000. 3] 4) 5】 6) 7) 8) 9) Human Sequencing consortium : Initial sequencing and 防 お よ び 治 療 へ の 探 索.血 analysis of the human 栓 止 血11,347-357, Kinoshita S, Iida H, Inoue S, Watanabe K, Kurihara M, Wada Y, Tsuda H, Kang D and Hamasaki N : Protein S and protein C gene mutations in Japanese deep vein thrombosis patients. Clin Biochem. 38, 908-915, 2005. Iida H, Nakahara M, Komori K, Fujise M, Wakiyama M, Urata M, Kinoshita S, Tsuda H, Sugimachi K and Hamasaki N : Failure in the detection of aberrant mRNA from the heterozygotic splice site mutant allele for protein S in a patient with protein S deficiency. Thromb. Res. 102, 1-10, 2001. Tatewaki H, Iida H, Nakahara M, Tsuda H, Kinoshita S, Kanaji T, Yoshida N, Miyazaki S and Hamasaki N : A Novel Splice Acceptor Site Mutation Which Produces Multiple Splicing Abnormalities Resulting in Protein S Deficiency Type I. Thromb. Haemost. 82, 65-71, 1999. Nakahara M, Iida H, Urata M, Fujise M, Wakiyama M, Kinoshita S, Tsuda H, Okamura T, Yao K, Yao T and Hamasaki N : A novel splice acceptor site mutation of protein S gene in affected individuals with type I protein S deficiency : Allelic exclusion of the mutant gene. Thromb. Res. 101, 1-7, 2001. Tsuda H, Urata M, Tsuda T, Wakiyama M, Iida H, Nakahara M, Kinoshita S and Hamasaki N : Four missense mutations identified in the protein S gene of thrombosis patients with protein S deficiency : Effects on secretion and anticoagulant activity of protein S. Thromb Res. 105, 233-239, 2002. Watanabe K, Shibuya A, Ishii E, Kurihara M, Inoue S, Ono M, Wada Y, Wakiyama M, Zaitsu M, Iida H, Muraoka K, Kinoshita S and Hamasaki N : Identification of simultaneous mutation of fibrinogen alpha chain and protein C genes in a Japanese kindred. Br J Haematol. 120, 101-108, 2003. Kurihara M, Watanabe K, Inoue S, Wada Y, Ono M, Wakiyama M, Iida H, Kinoshita S and Hamasaki N : Characterization of two novel mutations of the antithrombin gene observed in Japanese thrombophilic patients. 10) Genome 献 Thromb Res. 115, 351-358, 2005. 井 上 須 美 子,藤 井 智 美,浦 下 幸 子,津 田博 子,康 田美 秩 代,和 田 結,小 野 美 由 紀,栗 原 正 子,ウ 東 天,濱 崎 直 孝:プ ォ ラ ワ ンチ ュ ン ピ ア,飯 田広 子,木 ロテ イ ンS活 性 低 下 を示 した 血 栓 症 患 者 に見 出 され た 変 異 型 プ 日本 人特有 の血 栓 陸素 因 ロ テ イ ンS分 11】 子 の 機 能 解 析.日 7 本 血 栓 止 血 学 会 誌16,641-649,2005. RosendaalFR:RiskFactorsforVenousThrombosis:Prevalence,Risk,andInteraction.Semi. Hematol.34,171-187,1997. 121 木 下 幸 子,濱 崎 直 孝:凝 固 関 連 諸 因 子 の 異 常 な ら び に 遺 伝 子 多 型.臨 床 病 理49,165-171,2001. (参考 文献 の うち,数 字 が ゴ シ ック体 で表 示 され てい る もの に つ い て は,著 者 に よ り重 要 な もの と指 定 され た分 で す.) プ ロ フ ィール 濱崎 直 孝(は ま さ き な お た か) 九 州 大 学 教 授(大 学 院 医学 研 究 院 臨 床 検 査 医 学 専 攻)医 学 博 士 ◆ 略 歴1942年 長 崎 県 佐 世保 市 に生 る.昭 和43年3月 九 州 大 学 大 学 院 医 学研 究 科 修 了,昭 和47年4月15日 用,昭 和50年4月1日 九 州 大 学 医学 部 医学 科 卒 業,昭 和47年3月 国立 療 養 所 中野 病 院(厚 生 技 官 医療 職)に 採 昭 和53年11月1日 九州 大 学 医 学 部 講 師(文 部 教 官教 育 職)に 転 任,昭 和53年10月31日 福 岡大 学 医学 部 助 教 授 に採 用(生 化 学),昭 和63年10月1日 授(臨 床 検 査 医 学),平 成4年12月31日 福 岡 大 学 医 学部 を退 職,平 成5年1月1日 辞 職, 福 岡 大 学 医学 部 教 九 州大 学 医学 部 教 授(臨 床 検 査 医 学) ◆ 研 究 テ ーマ と抱 負 「 赤 血 球 の生 化 学 」,「血 栓 症 の病 因解 析 と治 療 」,「臨 床 検 査 の 標 準化 」を主 た るテ ー マ と して 仕事 をい た して お ります.特 別 な抱 負 はあ りませ ん が,そ れ ぞれ につ い て,独 自の 視 点 で仕 事 をす る こ とをモ ッ トー に して お ります. ◆趣味 テニ ス,水 泳