皮膚科領域で分離したメチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対する 主な経口

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日皮会誌:100
(12), 1257―1261,
1990 (平２）
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主な経口薬剤とホスホマイシソの併用効果について
秋山 尚範
山田
琢
下江
敬生
鳥越利加子
神崎
寛子
荒田
次郎
要 旨
染症より分離したMRSA
ホスホマイシソ（ＦＯＭ）と皮膚科領域の主な経口薬
ｙチシリソ(ＤＭＰＰＣ)に対する最小発育阻止濃度
剤10剤のin
(ＭＩＣ)が12.5μg/ml以上のものとした.
vitro における併用効果を皮膚感染病巣よ
り分離した・･チシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）
2.使用薬剤
27株につき寒天平板希釈法を用いたchecker
Fosfomycin
法により検討した．相乗効果(FIC
した株（％）は,
board
index≦0.5)を示
FOM十ミノサイクリソで63.0%,
(FOM),
Cefalexin
ＦＯＭ十セファトリジン，セファクロールで44.4%,
Minocycline(MINO),
ＦＯＭ十セファレキシソで40.7%,
romycin
クリソで37.0%,
シソで18.5%,
(SBTPC),
(EM),
(CEX),
Cefatr-
Cefaclor (CCL),
Doxycycline(DOXY),
Rokitamycin
Eryth-
(RKM),
Ofloxacin
(ＯＦＬＸ)のｎ剤を用いた.
FOM十エリスロマイシンで29.6%,
ＦＯＭ十ロキタマイシソで22.2%,
Sultamicillin
MRSAは
Clavulanic acid/amoxicillin (CVA/AMPC),
izine (CFT),
FOM十ドキシサイ
27株を使用した.
FOM十オフロキサ
3.実験方法
11剤単独およびＦＯＭと他の薬剤を併用した場合の
FOM十スルタミシリソで14.8%,
ＦＯＭ十クラブラソ酸･アモキシリンで11.1％であり，
抗菌力の変化を日本化学療法学会標準法9)に準じて106
ＦＯＭ十ミノサイクリソ，セフアロスポリソ系抗生剤の
cells/mlにてＭＩＣを寒天平板希釈法により測定し
組み合わせは,他の組み合わせより優れておりMRSA
た.
感染症に対する臨床的有用性がうかがわれた．
ＦＯＭと他10薬剤は,
0.1∼100μg/mlの２段階希釈
濃度とし，両薬剤の種々の濃度の組み合わせのプレー
緒 言
トを作製し,
近年，皮膚科領域でもメチシリン耐性黄色ブドウ球
MICを測定するchecker
board
法1o)を用
いた．
菌(ＭＲＳＡ)l)2)による感染症が増加しており,
MRSA
併用効果は，併用による発育阻止点でのfractional
に対する対策の重要性か増している．単独で,
MRSA
inhibitory concentration
に対して有効な経口薬剤はニューキノロソ，ミノサイ
(FIC)
indexを下記の計算
式にて算定し評価を行った．
クリソであるが，これらに対して耐性のMRSAも増
加の傾向にある3)4)しかもこれら薬剤は小児には使い
難い．ホスホマイシソをセフ・･タソソと併用して有用
という横田5)の報告やセファマソドールなどその他の
薬剤との併用効果も報告されている6)
8)このことよ
FIC index≦0.5を相乗効果,
0.5<FIC
index≦1.0
り，皮膚科領域で用いられる種々の経口抗菌薬とホス
を相加効果.1.0くFIC
ホマイシソの併用効果を検討することにした．
indexを桔抗効果として判定した.今回,両剤の配合比
index≦2.0を無関係,
2.0<FIC
材料および方法
が極端に異なるものは除き，両剤の配合比が８倍以内
1.使用菌株
のものの最少FIC
岡山大学皮膚科にて1987年から1988年の間に皮膚感
結 果
index 値を用いた．
1.各薬剤の80%MIC
岡山大学医学部皮膚科（主任 荒田次郎教授）
ＦＯＭは100μg/ml以上,
SBTPCは3.13μg/ml,
別刷請求先:（〒700)岡山市鹿田町２−５−１ 岡山
ＣＶＡ/ＡＭＰＣは0.78μg/ml,
CFTは100μg/ml,
大学医学部皮膚科 秋山 尚範
は100μg/ml以上，ＣＣＬは50μg/ml,
平成２年３月28日受付，平成２年６月22日掲載決定
CEX
MINOは25μｇ/
秋山 尚範ほか
1258
表Ｉ Checker board 法によるＦＯＭと各薬剤の併用
表２ 各薬剤の平均FIC
効果
Mean
こよ
ごご
４
NO､of strains
ＦＯＭ十5BTPC
％
1 4.8
３
No. of strains
ＦＯＭ十CVA/AMPC
No. of strains
％
11.1
１２
％
44.4
ＦＯＭ十CFT
No. of strains
１１
％
ＦＯＭ＋ＣＥＸ
FOM
+ DOXY
２３
85.2
１３
48.2
３７、１
１４
37.0
59.3
１
３．７
０
０
２
○
０
７．４
６
１０
％
１
5 1 .9
ｅ
29.6
３．７
２
１
３．７
０
１
○
０
１８
66.7
６
２０
３．７
１
％
２２、２
74.1
３．７
No. of strains
５
２０
２
74.1
７．４
％
1 8.5
０
combination
FOM+
SBTPC
0.84(27)
FOM+CVA/AMPC
0.92(27)
MIC of SBTPC
≦6.25μ6/.J ≧12.5μg/･1
1.06(
1)
0.84(26)
MIC of CVA/AMPC
１、0
(23)
0.49く４）
MIC of CFT
≦G.25μg/㎡ ≧12､5μg/rf
ＦＯＭ十CFT
0.66(27)
ＦＯＭ＋ＣＥＸ
0.67(27)
FOM
0.65(27)
0.92(15)
0.34(12)
MIC of CEX
≦6.25μgl'l ≧12.5μg/"l
0.60(
9)
0.70(18)
MIC of CCL
≦6.25μ8/.' ≧12.5μg/4
+ CCL
０
0.95(14)
0.33(13)
MIC of MINO
≦6.25μg/㎡ ≧12.5μi/->
ＦＯＭ十MINO
0.55(27)
ＦＯＭ十DOXY
0.77(27)
０
０
０
FIC index(No. of strains)
≦6.25μg/㎡ ≧12.5μg/㎡
０
０
７．４
８
+ RKM
total
０
０
２９、６
％
０
22 2
No. of strains
NQ､of strains
ＦＯＭ十〇FLX
０
１６
MINO
ＦＯＭ十EM
FOM
０
７，４
１０
No. of strains
+
２
％
％
2.0<
２１
NO､of strains
No. of strains
1.0<.≦2,0
77.8
40.7
１２
44.4
１７
63.0
ＦＯＭ十CCL
FOM
0.5<,≦1.9
≦0､5
index
0.51(
0.56(18)
MIC of DOXY
9)
≦6.25μil.1 ≧12.5μg/㎡
一一 ○
0.97(16)
0.47(1 1)
MIC of EM
≦6.25μil-t ≧12.5μg/･Z
FOM
ml,
DOXYは12.5μg/ml,
0.97(18)
0.31(
9)
MIC of RKM
≦6.25μg/㎡ ≧12.5μg/㎡
EMは100μg/ml以上，
FOM
ＲＫＭは25μｇ/ml，０ＦＬＸは1.56μg/mlであった.
2. Checker
0.75(27)
+ EM
+ RKM
0.73(27)
0.28(
0.89(20)
MIC of OFLX
7)
≦6.25μg/･j ≧12.5μg/.^
board法によるＦＯＭと各薬剤の併用
ＦＯＭ＋ＯＦＬＸ
0.85(27)
0.92(24)
0.33(
3)
効果（表１）
相乗効果を示した株（％）は,
14.8%,
FOM十ＣＶＡ/ＡＭＰＣは11.1%,
は44.4%,
44.4%,
37.0%,
22.2%,
FOM十ＳＢＴＰＣは
FOM十ＣＥＸは40.7%,
FOM十CFT
FOM十ＣＣＬは
FOM十ＭＩＮＯは63.0%,
FOM十ＥＭは29.6%,
Minocycline
MRSAが増加している3)‘).また，これらの薬剤の使用
に耐えられない症例も存在するため，他の治療法の可
能性を探究する必要があると思われる．近年,
12.5μg/ml以上の耐性菌に分類して平均FIC
CFT,
感染症の治療にFosfomycin
index
CCL,
MINO,
(FOM)と他薬剤の併用
し，その抗菌作用は殺菌的であり細菌の細胞壁合成の
初期段階を阻害するとされている13)しかし,
μg/ml以上の耐性菌の方が6.25μg/ml以下の感性菌
独の抗菌性は高くない.
より平均FIC
MRSAに特有なペニシリン結合蛋白(PC-binding
index は低値を示した.
4. FOMと各薬剤の種々の配合比におけるFIC
MRSA
が検討されている2).ＦＯＭは広域スペクトラムを有
ＤＯＸＹ，ＥＭ，ＲＫＭ，０ＦＬＸで単独時のＭＩＣが12.5
FOM単
MRSAはＦＯＭの存在下では
proteins : PBP)2'が合成できなくなり感性化する5)と
indexの変動（図1）
考えられておりＦＯＭとβ−ラクタム剤との併用効果
ＦＯＭと各薬剤の種々の配合比におけるFIC
の変動を検討した.
(MINO),
Ciprofloxacin (CPFX)などが
FOM十ＲＫＭは
index （表２）
FOM十CVA/AMPC,
(OFLX),
知られている2).しかし，これらに対しても耐性の
各薬剤単独時のＭＩＣが6.25μg/ml以下の感性菌と
を求めた.
Ofloxacin
FOM十ＤＯＸＹは
FOM十〇ＦＬＸは18.5%であった.
3.各薬剤の平均FIC
感染症に有効な経口薬剤は,
index
FOMとの併用で全薬剤とも
が注目されている．また,
FOMと各種抗菌剤との併用
はＦＯＭの相手薬のいかんにかかわらず相乗効果が認
ＦＯＭ:他薬剤の配合比が１：１，２：１，４：１，８：
められている'≪.
１とＦＯＭが同一ないし併用薬より多い組合せがより
合成を阻害し，膜透過性を増し併用剤の抗菌力を高め
高い相乗効果を示した．
る14)ためであろうと考えられている．
考 按
今回われわれは岡山大学皮膚科で皮膚感染症より分
MRSAによる感染症は,皮膚科領域linz)でも増加傾
離したMRSA
向を示しており治療上の問題点となってきている．
経口薬10剤のin
種々の検討がなされているが，現在のところMRSA
法を用いて検討した．相乗効果を示した株(％)は，
FOMの働きは上述のように細胞壁
27株につきＦＯＭと皮膚科領域の主な
vitroでの併用効果をchecker
board
MRSAに対するＦＯＭの併用療法
○:FIC
1259
乙:0.5<FIC
index≦0.5
index≦1.0 ｘ
: FIC
SUIBJT.S lo ^.uｓｏjaｄ
％ 匁
100 100
ﾚ
１ １ １ Ｒ）“ ９ｊ!、2 111
j･ ･j 4 CVAMMPC
1 1 1 1 ２ j
％
刄
ﾐ
TOM
8
4
2
1
CFT
１
１
１
１ ２
１
50
｀ｏぎＱｕ﹂ｌａ
１ FOM 8
4
2
1 １
１
４ CEX ７
１
１
１ ２
４
4
2
1
％ ･：％･
１００ １００
言
100
＞1.0
］
で
乱ﾋﾞ゜Ｏ“ 8 42
配。 に､iTPC 1トf
index
言
ﾐ
で
０
一江ぎ
8
4
2
FOM
1 11
8
MINO
111 １２４
4
1
1
2
111
I １２４
FOM
8
4
2
1
DOXY
1
１
１
１ ２
1
t FOM 8
４ EM １ １
I
1
１ １ ２
４
I％
ｔ
合
配
のｃｌね哨｀ｏｐｃＱ２Ｑａ り
FOM ９ タ2111 FOM
8 4 2 1 1 1
RKM 11112
4 OFLX 1 1 1 V 2 4
図１ ＦＯＭと各薬剤の種々の配合比におけるFIC
ＦＯＭ十ＭＩＮＯで63.0%,
44.4%,
FOM十ＣＦＴ，ＣＣＬで
FOM十ＣＥＸで40.7%であった.
MINOおよ
index
菌の方が,
の変動
6.25μg/ml以下の感性菌よりSBTPC,
ＣＥＸ以外の８剤ではより小さい値を示した.すなわち
びセファロスポリソ系抗生剤で他の組み合わせより高
これら８剤では，耐性菌により高い併用効果を示した
い相乗効果を認めた．相加効果を示した株（％）まで
ことを意味しており臨床的合目的性がうかがわれた．
含めるとＦＯＭ十ＣＥＸで77.8%であったがＦＯＭと
臨床での適用に際しては，両剤の配合比の設定が必
ＣＥＸ以外の９剤の併用では90％以上と高い併用効果
要であることからＦＯＭと各薬剤の種々の配合比にお
を認めた．しかし，この効果はあくまでin
けるFIC
vitroのも
indexの変動（図１）を検討した．相乗効果
のであり，これがそのまますぐ臨床的に有効なことと
を示した株は,
は異なるものである．すなわちFIC
ないし多い方がより多く認められた．このことは，臨
indexが低くても
血中濃度や組織内濃度との関係で臨床効果を期待でき
FOM:他薬剤の配合比でＦＯＭが同一
床的に使用する時,
FOMを最大供給限度投与しFOM
ない場合があると考えられる．臨床効果との関連性を
の血中・組織中濃度を上昇させると相乗効果の増強が
増すため，今回の検討ではＦＯＭと他薬剤の配合比が
認められうる可能性があることを示唆しているものと
極端に異なるものは除き両剤の配合比が８倍以内のも
考えられる．
ののFIC indexを検討した.
経口内服薬が多く用いられる皮膚科領域でも
FOMとの併用で
ＳＢＴＰＣ,ＣＶＡ/ＡＭＰＣ,０ＦＬＸの３剤では相乗効果を
MRSAにin
示した株（％）はそれぞれ14.8%,
スポリソ系抗生剤の組合せで高い相乗効果があること
11.1%,
18.5%と
vitro の検討でＦＯＭ十MINO,セフアr=1
他の薬剤との組合せより少なかった．今回これら３剤
が判明したため，臨床的に用いてみる価値があるもの
単独の80%MICはそれぞれ3.13μg/ml,
と考える．今回の併用効果は,
0.78μg/ml,
FIC index
のみで示し
1.56μg/mlであり抗菌力が強いため低いＭＩＣで菌の
たが，実際の臨床応用においては，併用薬剤の病巣組
発育が抑制され，相乗効果を発現しにくかったものと
織中濃度と分類菌のＭＩＣおよびFIC
考えられる．
て併用の有用性を決定するものと予測される．菌株，
各薬剤の平均FIC
index （表２）をみるとＦＯＭと
の併用で各薬剤単独のＭＩＣが12.5μg/ml以上の耐性
indexが相関し
使用薬剤により相乗効果にばらつきがみられるため，
適切に臨床応用するためには，分離菌に対するMIC
1260
秋山 尚範ほか
測定とともに併用薬剤のFIC
indexの測定も必要と
本論文の要旨は，第37回日本化学療法学会総会(1989年，
東京）にて発表した．
考えられる．
文
献
1）荒田次郎：ブドウ球菌とブドウ球菌感染症（VI）
8)
−メチシリン耐性黄色ブドウ球菌−，西日皮膚，
F
50
imental
: 1078-1084,
1988.
2）荒田次郎：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
Claudie
T,
Jean-Francosis
: Efficacy
Ｌ, Guy
H,
endocarditis
caused
in exper-
by
methicillin-
resistant Siaphｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ,
（ＭＲＳＡ）の問題点，皮膚病診療，11
: 661-667,
Ａｇｅｎtｓ
Ｃｈｅｍｏｉｈｅｒ,32: 919-921,
9)
3）神田佳代子，横田 健：最近分離した高度メチシ
定法再改訂について, Ｃｈｅｍｏtheｒａｈｙ, ２９
リソ耐性黄色ブドウ球菌の13薬剤に対する感受
1981.
Ｃｋｅｍｏtｈｅｒａｆｙv, ３６ '.
289-293,
1988.
MIC測定法委員会：最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測
10）小川正俊：抗菌薬相互の併用1.
vivoにおける桔抗作用，相乗作用，臨床医，12
るofloxacin耐性菌の現況.1986年から1988年に
149-152,
かけての分離状況と他の抗菌薬に対する感受性，
11）池田政身，山本康生，玉木宏幸，荒田次郎：皮膚科
Ｃｈｅｍｏｉｈｅｒａｂｙ,
38 : 1-8,
領域における黄色ブドゥ球菌の性状と薬剤感受
性,
46
12）秋山尚範，山田 琢，下江敬生，神崎寛子，荒田次
6)
Salvador
activity
tion,
1988.
Ａ， Mary
of
J， Steven
fosfomvcin,
against
alone
LB
: In
and
in
methicillin-resistant
vitro
combina-
Ｃｈｅｍｏtheｒapｙ, 37 : 263-270,
9-20,
ＣＭＳ ａｕｒｅｕｓ,
Ａｎth
13)
689-690,
The
7)
1985.
Philippe
Claude
alone
and
comycin
and
W，
Yves
Ｂ， Frangoise
Ｃ : Bactericidal
combined
against
in
sera
Ｃｈｅｍｏtheｒ,20
from
effect
with
l， Catherine
of
fosfomycin
Ｄ，
ofloxacin
or
van-
Ｓ峨畑vｉｏｃｏｃｃＭＳ ａｕｒｕｓ in
vitro
volunteeＴＳ, Ｊ Ａｎ山
: 839-847,
1987.
1989.
郎，梅村茂夫：皮膚科領域における多剤耐性黄色
ブドウ球菌の現況について,
Ｓtaphｙｌｏｃｏｃ-
:
1986.
5）横田 健：MRSAの耐性機構と対策，日本臨床，
: 189-200,
' 76-79，
In vitroおよびin
4）後藤 元，後藤美江子，岡 慎一，他：本邦におけ
1990.
Ａｎtimicｒｏｂ
1988.
1989.
性,
Jean-Paul
of pefloxacin-fosfomycin
Ｃｈｅｍｏtheｒａｐｙ, 38
:
1990.
Frederick
MK,
mechanism
phonomycin),
364-386,
Jean
SK,
Patick
of action
Atﾌﾀz
NY
MRSA感染とその治療，日本臨床，46
201-208,
Helmut
Acad
Sci,
Ｋ :
（ｐｈｏｓ･
235
:
1974.
14）林 泉：ＩＶ．坑菌薬耐性化の問題点1.
C.
JC,
of fosfomycin
1988.
MRSA
:
MRSAに対するＦＯＭの併用療法
Combination
Effects
Against
Hisanori
of Fosfomycin
Methicillin-Resistant
Akiyama,
Taku
Hiroko
Department
(Received
Combination
and
Yamada,
Kanzaki
Other
Antimicrobial
Agents
Keisei Shimoe,
Rikako
Torigoe,
and Tiro Arata
University Medical School
28, 1990; accepted for publicationJune 22，1990)
effectsof fosfomycin (FOM)and
resistant S帥垢面coccus aureus (MRSA)
Oral
Ｓtai>)ｔ＼)
ｌｏｃｏｃｃｕｓ
ａｕｒｅｕｓ
of Dermatology, Okayama
March
1261
other oral antimicrobial agents were studied against methicillin-
(methicillin:minimal inhibitory concentration (MIC)≧12.5μg/ml) isolated
from skin and skin structure infections.
The
fractionalinhibitory concentration (FIC)index
strainsfor FOM
40.7% for FOM
FOM
equal to or less than 0.5 was seen in 63.0% of 27 MRSA
and minocycline combination, in 44.4% for FOM
and cefalexin,in 37.0% for FOM
and rokitamycin, in 18.5% for FOM
and cefatrizine,
in 44.4% for FOM
and doxycycline, in 29.6% for FOM
and ofloxacin,in 14.8% for FOM
and cefaclor,i n
and erythromycin, in 22.2% for
and sultamicillin,
i n 11.1% for FOM
and
clavulanic acid/amoxicillin.
The
combination
effects of FOM
combinations with FOM.
and minocyclin, ０ｒFOM
Combination of FOM
and cephalosporins were higher than other
with other antibioticscould be a useful way to treatMRSA
skin structure infections.
apn
Key
J Dermatol 100: 1257∼1261,1990)
words: MRSA,
combination effectsof FOM
and other oral antimicrobial agents
skin and