CA19-9の測定値からルイス式血液型抗原陰性例を推定する検討

松仁会医学誌46
（1）
：7∼11，2007
CA19 - 9の測定値からルイス式血液型抗原陰性例を推定する検討
−CA19 - 9非産生〔Le(a - b - )〕例選別の試み−
江後京子，村上由美，塩崎尚子，中島康仁，
山田祐一，茶谷 昇，東山孝二，建部 敦*
松下記念病院 中央臨床検査部
*松下記念病院 中央臨床検査部 臨床病理室
要旨：CA19 - 9（carbohydrate antigen 19 - 9）は，日本人の5∼10％に存在するルイス
式血液型抗原陰性Le（a - b -）例では，癌が発生してもCA19 - 9は産生されず，腫瘍マー
カーとして利用できないことが知られている．しかしCA19 - 9測定のためにルイス式
血液型判定を実施することは経済的に難しい．そこで，今回CA19 - 9測定値が4U/mL
以下であった182例の測定値と測定時に得られる電気化学発光量（シグナル値），ル
イス式血液型との関係を調査し，測定値からLe（a - b -）例を選別できるか検討した．
結果，すべてのLe（a - b -）型109例が最低検出感度である0.6 U/mL未満に測定され，
そのシグナル値は0 U/mLの対照シグナル値付近に分布した．Le（a - b +）型73例中1例
が検出感度未満に含まれたが，72例は測定値が 0.6 U/mL以上であり，Le（a - b -）群
とLe（a - b +）群のシグナル値には有意差を認めた．このことからCA19 - 9検出感度未
満例は高確率にLe（a - b -）例であることが示唆された．今回の結果を測定値と合わせ
て臨床に報告することにより，適切な腫瘍マーカーの切り替えを促すことができる
と考えられた．
キーワード：CA19 - 9，ルイス式血液型，腫瘍マーカー
はじめに
される糖鎖抗原であり１），NS19 - 9が認識する抗原
決定部位は細胞膜表面に位置するルイス式血液型
CA19 - 9（carbohydrate antigen 19 - 9）は，消化
のうち，ルイスA糖鎖（Le a）にシアル酸が付加し
器癌，特に膵，胆嚢，胆管癌において高い陽性率
たシアリルルイスA（sialyl Lewis A antigen，sL e a）
を示すことからこれらの腫瘍マーカーとして，ま
である．sLe a はCA19 - 9前駆体（sialyl Le c）にフ
た治療効果判定，経過観察の指標としても利用さ
コースがついたものであるが，この反応にはフコー
れており，当院ではCEA（carcinoembryonic
ス転移酵素の1つであるα1-4fucosyl transferaseが
antigen）に次いで測定件数の多い検査項目となっ
必須である．日本人の5∼10 ％の割合に存在する
ている．
L e（ a - b - ）例 は ， この酵素が欠損しておりsLe a
CA19 - 9は大腸癌培養細胞を免疫抗原として作
（CA19 - 9）を産生できない２）．よってLe（a - b -）例で
製したモノクローナル抗体NS19 - 9によって認識
は，癌が発生しても血清CA19 - 9値は常に測定感
度未満であり腫瘍マーカーとして利用できないこ
2007年年1月23日受付
連絡先：〒570-8540 守口市外島町5-55
松下記念病院中央臨床検査部（江後京子）
とが知られており，
（sialyl Le c）であるDUPAN-2や
Ⅱ型糖鎖抗原であるSLXなどを代用するように推
8
江 後 京 子 ほか
奨されている３−６）．
表1 182例のルイス式血液型別および0U/mL時のシグナル値
現状では臨床においてCA19 - 9測定値の解釈は，
phenotype
n
Le（a-b-）
109
2147±157
Le（a-b+）
73
4661±468
Le（a+b-）
0
Le（a+b+）
0
シグナル値
結果が感度未満であるとLe（a - b -）例を考慮せずに
基準値内として認識されることが多い．そのため，
Le（a - b -）症例で診断や経過観察にCA19 - 9を利用
すると判定を誤る可能性がある．しかしこの対策
＊
として，ルイス式血液型のタイピングを行い，Le
0U/mL
（a - b -）例を検出することは，手間やコスト面を考
13
（生理食塩水）
2299±100
えると現実的ではない．
* P＜0.0001．
そこで今回，Le（a - b - ）例におけるCA19 - 9測定
を減らすことを目的として，ルイス式血液型別の
CA19 - 9測定値を調査し，測定値からLe（a - b -）例
換算する．
この試薬・装置から得られる最低検出感度は0.6
が選別できるか試みた．
U/mLであり，感度未満の場合，実数換算されな
いため当院では，整数表記の「1 U/mL以下」と
対象および方法
報告している．そのため測定値の分布だけでは，
2006年5∼9月に当院にてCA19-9測定値が4
感度未満例の血液型の分布が評価できないためシ
U/mL以下であった患者182例を対象に，ルイス式
グナル値も調査した．次に測定値が感度未満のシ
血液型判定を行い，血液型別の測定値の分布を調
グナル値の分布と，0 U/mLのシグナル値を比較
査した．ルイス式血液型判定用抗血清には，
した．0 U/mLのサンプルは生理食塩水を用いて，
a
Seraclone-Anti-Le ，およびSeraclone-Anti-Le
週1回ずつ3カ月間のCA19 - 9測定（n=13）を行い，
b
（バイオテスト社）を用いて試験管法にて実施し
平均シグナル値を0 U/mL時のブランクシグナル
た．CA19 - 9測定は，エクルーシスCA19 - 9試薬Ⅱ
値（BS値）とした．有意差検定には，Mann-
および測定装置モジュラーアナルティクスE（ロ
Whitney’
s U testを用いて，p＜0.05を有意水準と
シュ・ダイアグノスティックス社）を用いた．本
した．
試薬の原理である電気化学発光免疫測定（ECLIA）
結果
法は，CA19 - 9抗体を標識した化学発光物質と電
子供与物質を用いて，酸化還元反応より得られる
励起発光量（シグナル値）を光電子倍増管でカウ
対象者182例のルイス式血液型は，Le（a - b -）型
ントし，あらかじめ標準液（既知濃度）に対する
109例，Le（a - b +）型73例であり，Le（a + b +）型お
シグナル値から作成された検量線を用いて濃度に
よびLe（a + b - ）型は検出されなかった．シグナル
0.6
2.0
3.0
4.0
CA 19-9値
20
15
件
数
10
（人）
□ L e（a-b-）
■ L e（a-b+）
Le（a-b-） Le（a-b+）
0.6U/mL未満
0.6U/mL以上
5
109
0
0
1900 2200 2500 2800 3100 3400 3700 4000 4300 4600 4900 5200 5500 5800
BS値
図1
シグナル値
ルイス式血液型別のCA19-9測定値，シグナル値の分布と0.6 U/mL未満，以上の血液型別の頻度
1
72
CA19 - 9非生産性例選別の試み
9
9濃度が微量な場合，検出感度未満を示すことが
20
Le（a-b-）59例
Le（a-b+）1例
15
あった．そのためLe（a - b -）例の特定は，CA19 - 9
値が連続的に感度未満，かつ他の腫瘍マーカーが
頻
度 10
（人）
異常値である症例にのみルイス式血液型判定を行
5
きない旨を報告していた．しかしこの方法は煩雑
0
い，Le（a - b -）型であれば臨床にCA19 - 9が利用で
であり，他の腫瘍マーカーが基準値内であれば，
2100
2200
2300
2400
2500
2600
2700
BS値
2800
シグナル値
図2 別ロット試薬におけるルイス式血液型別のシグナル値の分布
ルイス式血液型判定を実施しないため，多くのLe
（a - b - ）例は無意味な検査を続けざるを得なかっ
た．
今回，新測定法の導入により最低検出感度が0.6
U/mLと低濃度域の精度が向上したことを機会に，
値の平均値±標準偏差は，Le（a - b -）型2147±157，
CA19 - 9低値域におけるルイス式血液型別の分布
Le（a - b +）型4661±468と有意差を認め（p<0.0001），
を調査した．結果，Le（a - b - ）群のシグナル値は
Le（a - b - ）群のシグナル値は明らかに低値であった
Le（a - b + ）群に比べ有意に低値を示し分布に偏り
（表1）．BS値の平均値±標準偏差は2299±100であ
を認めた．またLe（a - b - ）群はBS値と比較しても
り，Le（a - b -）群と比較しても有意差は認められな
差は認められず，0 U/mL付近に分布しているこ
かった．
とが確認できた．すべてのLe（a - b -）型109例が検
血液型別のCA19 - 9測定値とシグナル値の分布，
BS値をグラフに示す（図１）．グラフに示すよう
出感度未満であった（感度：100％）が，Le（a - b +）
型1例が感度未満に存在した（特異度：98.6％）た
にBS値付近にLe（a - b - ）例の分布がみられること
め，本法では，完全にLe（a - b -）例とLe（a - b +）例
から，Le（a - b -）例はCA19 - 9試薬に反応していな
を選別できないことがわかった．しかし一方では，
いことが示唆された．しかし，Le（a - b + ）型73例
ルイス式血液型を実施せずにCA19 - 9測定値から
中，1例が0.6 U/mL 未満に検出された．
高確率にLe（a - b -）例を選別することが可能である
次に試薬による変動を調べるため，別ロット試
ことも明らかになり，これは花田らのRIA法，EIA
薬を用いて調査を行った．182例中，0.6 U/mL未
法のCA19 - 9測定値からの高確率なLe（a - b -）例抽
満かつ追跡可能であった60例〔Le（a - b -）型59例，
出が可能であったとの報告と一致した８）．
Le（a - b +）型1例〕と生理食塩水を別ロット試薬で
Koprowskiらは，Le（a - b - ）例ではCA19 - 9値は
測定した．検体と生理食塩水は，試薬ロット差に
上昇しないことを，CA19 - 9開発当初より問題点
よるシグナル値の変動が認められたが，すべての
としていた１）．その後Span-1，DUPAN-2，SLXな
検体は0.6 U/mL未満に検出され，BS値付近のLe
どの腫瘍マーカーが開発されたが，CA19 - 9に比
型の分布に変動は認められなかった（図2）．
（a - b -）
べて慢性肝疾患などの偽陽性率が高いなどの理由
また，感度未満であったLe（a - b + ）型症例は，試
により，現在でもCA19 - 9が膵癌・胆道癌の腫瘍
薬ロットによる差は認めなかった．
マーカーの中心となっている９）．
このように膵・胆道系腫瘍マーカーとしての
考察
CA19 - 9の役割は重要である反面，日本人に頻度
の高いLe（a - b -）例を念頭に置かないと測定値の判
CA19 - 9は広範囲な測定値を呈するため，これ
定を誤り，また無駄な検査をすることになる．そ
まで低濃度域の精度はあまり重要視されていな
こで，この腫瘍マーカーの特長を理解し活用する
かった．しかし近年，新測定法の開発，抗体の特
例の選別が有用となる．今後，
ためには，Le
（a - b -）
異性向上７）により高精度かつ広範囲の測定が可能
臨床への結果にLe（a - b -）例の可能性を併せて報告
となった．
することは，他の腫瘍マーカーへの変更やルイス
当検査室では2004年9月に新測定法を導入した．
それ以前の測定法は低値域の精度が低く，CA19 -
式血液型の精査などを促すことができ，Le（a - b -）
例のオーダーメイド医療につながると考える．
10
江 後 京 子 ほか
本研究の限界
04）Narimatsu H，Iwasaki H，Hirohashi S，et al．
Lewis and secretor gene dosages affect CA19 -
本研究では，Le（a - b -）例を高確率に選別するた
9 and DU-PAN-2 serum levels in normal
めの手段であり，ルイス式血液型に代わる検査法
individuals and colorectal cancer patients．
ではない．
Cancer Res 1998; 58: 512-518．
05）Kawa S， Oguchi H， Homma T， et al．
まとめ
Elevated serum levels Dupan-2 in pancreatic
cancer patients negative for Lewis blood group
CA19 - 9新測定法から得られる測定値とルイス
式血液型との関係を調査した結果，検出感度未満
は高確率にL e（a - b -）例であることが確認された．
この結果から，CA19 - 9測定値が検出感度未満の
phenotype．Br J Cancer 1991; 64: 899-902．
06）川茂 幸．ルイスA群糖鎖マーカーの類似性．
臨検 1995；39：1307-1308．
07）関 口 仁 ， 佐 賀 和 子 ， 石 橋 み ど り ， 他 ．
場合，L e（a - b - ）例の可能性が高いこと合わせて
ECLusys2010を用いたCA19 - 9測定用改良試薬
報告することは，CA19 - 9の適正な利用につなが
「エクルーシスCA19 - 9Ⅱ」の基礎的検討．医
と薬学 2001；45：473-480．
ると考える．
08）花田浩之，竹岡啓子，金倉 譲，他．CA19 - 9
文献
測定におけるLewis式血液型Le（a - b -）型患者
の除外法の試み．日臨検自動化会誌 2003；
01）Koprowski H，Brockhaus M，Blaszczyk M，
et al． Lewis blood-type may affect the
incidence of gastrointestinal cancer．Lancet
1982; 8285: 1332-1333．
02）内川 誠：赤血球型．遠山 博，他編．輸血学．
改訂第3版．東京：中外医学社：2004．p.181183．
03）梶井英治：最新血液型学．第1版．東京：南
山堂；1989．p.114-119．
29：138-142．
09）多田 稔，川邊隆夫、小俣政男．膵癌・胆道系
腫瘍マーカー．検と技 2006；34：561-563．
CA19 - 9非生産性例選別の試み
11
The Correlation Between CA19 - 9 Levels and Lewis Blood Phenotype
ー Utilizing CA19 - 9 Tumor Maker Properly ー
Kyoko Ego, Yumi Murakami, Naoko Shiozaki, Yasuhito Nakajima,
Yuichi Yamada, Noboru Chatani, Koji Higashiyama and Atsushi Tatebe*
Central Laboratory, Matsushita Memorial Hospital,
Department of Clinical Pathology, Matsushita Memorial Hospital*
CA19 - 9, a serum marker for pancreatic cancer, results in false-negative findings for patients with the Lewis blood
group-negative phenotype [Le(a - b -)], because these individuals can not synthesize sialyl Le a(CA19 - 9). The
frequency of Le(a - b -) individuals is approximately 5-10% among Japanese. In this study, we investigated the
correlation between Lewis phenotype and signal-count values obtained by CA19 - 9 measurement on our examination
of 182 Japanese samples that showed low CA19 - 9 levels (under 4 unit/ml), and tried to distinguish Le(a - b -)
individuals from others based by CA19 - 9 levels without testing the Lewis blood group typing. All of the Le(a - b -)
individuals (109 samples) showed undetectable CA19 - 9 levels (under 0.6 unit/ml). Most Le-positive individuals
showed CA19 - 9 values over 0.6 unit/ml, while one Le-positive individual showed an undetectable CA19 - 9 level. As
a result, we could not completely distinguish Le(a - b -) individuals from the others based on CA19 - 9 levels alone.
However, we showed that serum samples with a CA19 - 9 levels below 0.6 unit/ml exhibited a high-probability of
being from Le(a - b -) individuals. In conclusion, in cases showing a CA19 - 9 level below 0.6 unit/ml, CA19 - 9 maker
test must be considered noninformative, even though there are very rare exceptional cases. Therefore, in clinical
practice the patient should be advised of the possibility of Le(a - b - ) phenotype, and other tumor maker(s)
recommended.
Key words: CA19 - 9, Lewis blood type, Tumor maker