蛋白質核酸酵素:代謝異常症候群における脂肪組織の意義

Review
代謝異常症候群における脂肪組織の意義
アディポサイ トカイン概念の実証
下村 伊 一 郎 ・船 橋 徹 ・松 澤佑 次
過食 ・運 動不足 とい う生 活習 慣は,糖 尿病,高 脂血症,動 脈硬化 症とい った代 謝異常症候 群を
発症させる.脂 肪組織 は,生 活習慣 に応 じて,量 的 ・質的 に最 もダイナミ ックに変化す る組織
である.近 年,脂 肪組織が生理状況 に応 じて種 々の内分泌因子(アデ ィポサイ トカイ ン)を産生
・分泌 し,糖 ・脂 質代 謝,動 脈 壁の恒常性維持 に重要な役割 を果 た して いる こと,生 活習 慣の
変化 によるアデ ィポサイ トカインの産生異常が,糖 尿病,高 脂血症,動 脈硬化症 をひき起 こす
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こと,そ して血中アデ ィポサ イ トカイン濃 度の是正が上記疾患群 の治療 に結びつ くことが証明
され た,
ア デ ィ ポ サ イ トカ イ ン
アデ ィポネクチ ン
は じめ に
レプ チ ン
PAI-1
TNF-α
過 食 ・運 動 不 足 とい っ た生 活 習 慣 は,エ
脂 肪 組 織 は つ い 最 近 まで,余
っ た エ ネ ル ギ ー をた め込
に よ る脂 肪 細 胞 へ の 中 性 脂 肪 の 蓄積,つ
床 疫 学 的 に,こ
ネ ル ギ ー過 剰
ま り肥 満 症 を ひ
み,必 要 な と き に他 に供 給 す る とい う,エ ネ ル ギ ー の貯
き起 こす,臨
の脂 肪 組 織 へ の脂 肪 蓄 積 が
蔵 庫 と しての 役 割 しか 考 え られ て こな か っ た.近 年,生
引 き金 と な っ て,イ ンス リ ン抵 抗 性,糖 尿 病,高 脂 血 症,
活 習慣 病 を 中心 と した 代 謝 異 常 症 候 群 の 病 態 を 考 え る う
高 血 圧,動 脈 硬 化 症 な どの,い
え で,脂 肪 組 織 の 重 要 性 が ク ロ ー ズ ア ップ され て い る.
起 こ され る こ とが わ か っ て い る.こ れ らの 疾 患 群 は,先
わゆる生活習慣病 が ひ き
全 身 の 代 謝 お よび 血 管 の恒 常 性 を 維 持 す る うえ で,脂
進 国 に お い て 保 険 ・医療 財 政 を ひ っ迫 させ る大 きな 社 会
肪 組 織 が 重 要 な役 割 を果 た して い る こ と は,実 は2つ の
問題 と な っ て い る.な ぜ 脂 肪 蓄 積 が さ ま ざ ま な 生 活 習 慣
ヒ トの 疾 患 が 教 え て き た.脂 肪 細 胞 ・脂 肪 組 織 が 大 き く
病 を ひ き起 こ す の か,正
な りす ぎた 状 態 で あ る肥 満 症 と,全 身 に成 熟 した脂 肪 細
胞 の 違 い が 何 で あ る の か,こ
胞 ・脂 肪 組 織 が 存 在 し な い全 身 性 脂 肪 萎 縮 症 は,見 か け
は,生 活 習 慣 病 の 予 防 ・治 療 法 を 開発 す る う え で大 き な
上,ま
情 報 を 与 え る.
っ た く正 反 対 の 脂 肪 組 織 を有 す る.し か し,こ の
2つ の 疾 患 は きわ め て よ く似 た 代 謝 異 常 症 候 群,す
ち イ ンス リ ン抵 抗 性,糖
尿 病,高
脂 血症,脂
なわ
肪肝 を呈す
る.こ の2つ の 疾 患 に お い て,何 が 根 本 的 に共 通 な の か
常 な脂 肪 細 胞 と肥 大 した 脂 肪 細
れ らの 問 い に 答 え る こ と
本 稿 で は,ま す ます 盛 ん に な る脂 肪 細 胞 研 究 「ア デ ィ
ポ サ イ エ ン ス」 の なか で,い
ま最 も注 目 を集 め て い る ア
デ ィポ サ イ トカ イ ン概 念 とそ の 臨 床 的 意 義 を述 べ る.
を考 え る と き,正 常 な 脂 肪 細 胞 ・正 常 な 脂 肪 組 織 が存 在
し な い こ とが 共 通 点 で あ る こ とが わ か る.つ
ま りこ れ ら
Ⅰ.アデ ィポサ イ トカ イ ン概念 の発 見
2つ の 疾 患 は,正 常 な脂 肪 組 織 が 全 身 の 糖 ・脂 質 代 謝 の
恒 常 性 を保 つ う え で重 要 な 働 き を して い る こ と を強 く示
Shimomura,
Tohru
Funahashi,
Significance
1896
トの正 常 な脂 肪 組 織 が 何 を して い るの か を知
るた め に,松 原 謙 一 ・大 久 保 公 策 博 士 ら(当時,大 阪 大学
唆 して い た わ け で あ る.
lichiro
まず,ヒ
大 阪大 学 生 命 機 能研 究 科 ・医学 系 研 究科 病 態 医 科学
Yuji Matsuzawa,
of adipocytokine,
fat-derived
蛋 白質 核 酸 酵 素Vol.47No.14(2002)
E-mail : [email protected]
大阪大学医学系研究科分子制御内科学
hormones,
in metabolic
syndrome
え る う え で 重 要 な4つ
のアデ ィ
ポサ イ トカ イ ンに つ い て 述 べ
る.
Ⅱ.PAI-1
肥 満 の 患 者 で は,静
脈血 栓
症,心 筋 梗 塞,肺 梗 塞,脳 梗 塞
な ど の血 栓 性 疾 患 が 多 い が,そ
の 機 序 は 明 らか で な か っ た.
生 体 内 で 凝 固 と線 溶 は 種 々 の
因 子 に よ りバ ラ ンス が保 た れ て
PAI-1:プ
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い る.凝 固 の亢 進,線
種々 の脂 肪 組織 由来生 理活 性物 質(ア デ ィポサイ トカイ ン)と その 作用
図1
ラ ス ミ ノ ー ゲ ン ア ク チ ベ ー タ ー イ ン ヒ ビ タ ー1.
溶の低 下
が血 栓 性 疾 患 の 発 症 につ な が
る.PAI-1(plasminogenactiva
細胞 生体 工 学 セ ン ター)が 行 な っ て い た,ヒ
ト各 臓 器 ・各
torinhibitor-1)は
組 織 発 現 遺 伝 子 解 析 プ ロ ジ ェ ク ト(Body
Mapping)に
制 し,プ
参 画 し た.こ の プ ロ ジ ェ ク トの な か で,ヒ
トの脂 肪 組 織
で の 発 現 遺 伝 子 を調 べ あ げ,そ の パ タ ー ンを他 の臓 器 と
比 較 した1).そ の 結 果,脂
肪 組 織 は他 の臓 器 に 比 べ て 最
プ ラス ミ ノ ーゲ ン ア ク チ ベ ー ター を抑
ラ ス ミ ン生 成 を 妨 げ,フ
リ ノ ー ゲ ン 分 解 産 物 生 成 を 低 下 さ せ る.つ
の 増 加 は 線 溶 活 性 を 低 下 させ,血
筆 者 ら は,ヒ
に 内 臓 脂 肪 蓄 積 に 伴 い,脂
と し た.発 現 遺 伝 子 の 約20∼30%が
現 量 は 上 昇 し,こ
ま りPAI-1
栓 形 成 傾 向 に 傾 く.
ト ・動 物 の 研 究 に よ り,脂
も多 くの 分 泌 蛋 白 質 遺伝 子 を発 現 して い る こ とを 明 らか
ホ ル モ ン,増 殖 因
ィ ブ リ ンか らの フ ィ ブ
肪 蓄 積,と
肪 組 織 で のPAI-1遺
伝 子 発
の 上 昇 に 比 例 し て 血 中PAI-1濃
子,サ
イ トカ イ ン とい っ たい わ ゆ る 内 分 泌 蛋 白 質 で あ っ
上 昇 す る こ と を 見 い だ し た 。 そ れ ま で 血 中PAI-1の
た.こ
こ に は じめ て,身 体 の10∼30%の
も な 産 生 場 所 は 肝 臓 で あ る と さ れ て い た が,脂
容 量 を 占め る
く
度 も
お
肪蓄積 に
巨大 な 脂 肪 組 織 が 生 体 最 大 の 内分 泌 臓 器 で あ る と い う こ
伴 い 肝 臓 のPAI-1発
現 量 に 変 化 は み ら れ な か っ た が,
とを 突 き止 め た.そ
内 臓 脂 肪 のPAI-1発
現 量 は 上 昇 し,肝
して この よ うな脂 肪 組 織 由来 内 分 泌
因 子 を 総 称 して ア デ ィ ポ サ イ トカ イ ン(adipocytokine)
駕 し た.蓄
と概 念 づ け た2,3).ア デ ィ ポ サ イ トカ イ ン は い ず れ も何
昇 が,肥
らか の 生 理 的 作 用 を有 し,恒 常 性 の維 持 に か か わ る が,
こ と が 示 さ れ た3).
臓 の レベ ル を凌
積 脂 肪 か ら 直 接 分 泌 さ れ る 血 中PAI-1の
上
満 と血 栓 性 疾 患 と を 直 接 結 び つ け る 因 子 で あ る
脂 肪 蓄積 状 態 に お い て は,そ の 産 生 ・分 泌 が 過 剰 あ る い
は過 少 と な り,こ の バ ラ ン ス の 破 綻 が 糖 ・脂 質 代 謝 異
常,高 血 圧,動
が 明 らか に な っ て き た(図1).
以 下,生
Ⅲ.TNF-a
脈 硬 化 の発 症 ・進 展 に 深 くか か わ る こ と
Spiegelmanら
活習慣 病 あるいは代謝異常症候 群の病態 を考
は遺伝性 肥満 動物 の脂肪 組 織 にお け る
サ イ ト カ イ ン遺 伝 子 発 現 を 検 討 し,TNF(tumornecrosis
factor)-αmRNAが
た4).こ
略
れ ら 動 物 にTNF-α
与 し た と こ ろ,イ
号
れ た.実
receptor
著 明 に増 加 して い る こ と を見 い だ し
IRS-1
: insuline
PAI-1
: plasminogen
activator
inhibitor-1
PPAR
: peroxisome
proliferator
activated
SREBP
: sterol
regulatory
TNF-a
: tumor
necrosis
際,脂
の 作 用 を 中 和 す る抗 体 を投
ン ス リ ン 抵 抗 性 ・糖 尿 病 の 改 善 が み ら
肪 細 胞 や 肝 細 胞 に お い てTNF-α
は,
substrate-1
element-1
factor
a
binding
TNF-α
受 容 体 に 結 合 しス フ ィ ン ゴ ミエ リナ ー ゼ の 活 性
receptor
化 を 介 し,イ
ン ス リ ン 受 容 体 の 基 質 で あ るIRS-1(insu
protein
line receptor
substrate-1)の
セ リ ン を リ ン酸 化 す る こ と
で イ ン ス リ ン 作 用 を 減 弱 さ せ る5).蓄
蛋 白質
核酸
積 した 脂 肪 組 織 よ
酵 素Vol,47No.14(2002)
1897
り分 泌 され たTNF-α
が,筋
肉,脂 肪 組 織
肝臓 での糖
利 用 亢 進 を抑 制 し,肥 満 で の イ ンス リ ン抵 抗 性 を 介 して
糖 ・脂 質 代 謝 異 常 を も た らす と考 え ら れ て い る.ま
TNF-α
た
は 後 述 す る ア デ ィポ ネ クチ ンの 遺 伝 子 転 写 を抑
制 す る こ と に よ り,ア デ ィポ ネ ク チ ンの 産 生 ・分 泌 を減
少 させ る作 用 を 有 した ア デ ィポ サ イ トカ イ ンで あ る(第
Ⅴ節 参照).
図2
代謝異常の悪循環
病 的 肝 に お いて イ ンス リ ン抵 抗 性(IRS-2減
Ⅳ.レ
プチン
ン ス リン 感受 性(SREBP-1c上
少,糖 新 生 上 昇)と イ
昇,脂 質 生 合 成 上昇)が 共存 す る こ
と に よ り生 じる 代 謝異 常 の 悪 循 環IRS-2:イ
レ プ チ ンは 遺 伝 性 肥 満 動 物 の 原 因 遺 伝 子 産 物 と して 同
質2,SREBP-1c:ス
ンス リン 受 容 体 基
テ ロー ル 調節エ レメ ン ト結 合 蛋 白 質1c.
定 され た 脂 肪 組 織 特 異 的 な 分 泌 蛋 白 質 で6),脂 肪 蓄 積 と
と も に脂 肪 細 胞 よ り分 泌 され る.そ の 作 用 は お も に視 床
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下 部 食 欲 中枢 に作 用 して,食 欲 の 抑 制 作 用,エ
ネルギー
酵 素 で あ るACC(acetyl
CoA
carboxylase)の
リ ン酸 化 不
消 費 増 強 作 用 を介 して,体 重 を減 少 させ る.肥 満 者 で は
活 化 を 行 な い,そ
の結 果 起 こ る マ ロ ニ ルCoAの
減少 が
体 脂 肪 量 に比 例 して 脂 肪 組 織 にお け る レ プ チ ン産 生 が 増
細 胞 内 で の脂 肪 酸 酸 化 を 活 性 化 させ る(図3).筋
肉 中へ
加 し,血 中 レプ チ ン濃 度 が 上 昇 す る に もか か わ らず,食
の 脂 肪 酸 お よび 中 性 脂 肪 の 蓄 積 は イ ンス リ ン感 受 性 を低
欲 上 昇,エ
下 させ る た め,レ
ネ ル ギ ー 消 費 の 低 下 が み ら れ,“ レ プ チ ン抵
抗 性 ”で あ る と考 え られ て い る.
レプ チ ンの 欠 乏 は,糖
プチ ンによる脂肪酸酸 化の活性化 はイ
ンス リ ン感 受 性 を増 強 させ る.こ のAMPキ
ナーゼ を介
・脂 質 代 謝 異 常 を招 き,レ プ チ
した 脂 肪 酸 酸 化 活 性 化 の 経 路 は,運 動 に よる 糖 代 謝 改 善
ン遺 伝 子 の 変 異 の た め に レプ チ ンが 産 生 さ れ な いoわ マ
作 用 の ひ とつ と して こ れ まで 知 られ て お り,筋 肉 に対 し
ウ ス6)や,全 身 に 成 熟 した 脂 肪 組 織 が 欠 損 す る こ と に よ
て レプ チ ンが 運 動 と 同等 の 効 果 を 有 す る こ とが 証 明 さ れ
り レプ チ ン 欠 乏 の 起 こ る全 身性 脂 肪 萎 縮 症 の モ デ ルマ ウ
た.
一方
ス7)では,重 篤 な イ ンス リ ン抵 抗 性,糖
高 脂 血 症 が 発 症 し,そ
補 充 は,上
尿 病,脂
肪 肝,
して こ れ らの マ ウ ス へ の レ プチ ン
記 の 異 常 を改 善 も し くは 正 常 化 す る8).レ プ
,レ プ チ ン に は血 圧 を上 昇 させ る作 用 が あ る.肥
満 者 は 前 述 の よ う に,レ プ チ ンの摂 食 抑 制作 用,エ
ネル
ギ ー消 費 上 昇 作 用 に対 して は,レ プ チ ン抵 抗 性 状 態 に あ
チ ンの全 身 性脂 肪 萎 縮 症 へ の 有 効 性 は す で に ヒ トにお い
る が,レ
て も証 明 され,糖 尿 病 ・脂 肪 肝 の 劇 的 な 改 善 に 至 って い
し,こ れ が 肥 満 者 の 高 血 圧 の 一 因 とな る と考 え られ て い
る9),そ の 作 用 機 序 と して は,レ
る.レ
プ チ ン欠 乏 が ひ き起 こ
す 慢 性 的 な 高 イ ンス リ ン血 症 が,肝
臓 の 脂 肪 酸 ・中 性 脂
肪 合 成 を上 昇 させ る転 写 因 子SREBP(sterol
element
bindingprotein)-1cを
regulatory
上 昇 させ 脂 肪 肝 ・高 脂 血
プチ ンの 血 圧 上 昇 作 用 に 関 し て は感 受性 を維 持
プチ ンの摂 食 抑 制 作 用,エ
ネ ル ギ ー消 費 上 昇 作 用
は,視 床 下 部 に 存 在 す る レプ チ ン受 容 体 の活 性 化 に ひ き
続 くメ ラ ノ コ ル チ ン受 容 体 を 介 した 経 路 が 重 要 で あ る
が,レ
プ チ ンの 血圧 上 昇 作 用 は こ の経 路 を介 さず に交 感
症 を起 こ させ る こ と,お よ び高 イ ンス リ ン血 症 が 肝臓 の
神 経 活 性 を上 昇 させ て い る こ とが 示 唆 さ れ て い る13).こ
糖 代 謝 に 重 要 な ア ダ プ タ ー 蛋 白 質IRS-2の
の こ とが,肥 満 時 に お い て も血 圧 に 関 して は レプ チ ン感
絶 対量 を減
少 させ る こ と に よ り イ ンス リ ン抵 抗 性 を ひ き起 こ し,定
受 性 が維 持 さ れ る機 序 で あ る と考 え られ て い る.
常 的 に糖 産 生 ・糖 放 出 が 上 昇 す る こ と が 高 血 糖 へ とつ な
が る と考 え られ て い る10)(図2).
さ らに 最 近,レ
Ⅴ.アディポネクチン
プ チ ンの 筋 肉へ の 作 用 を介 した糖 代 謝
改 善 作 用 が 証 明 さ れ て い る11,12).レプ チ ン は骨 格 筋 に 存
在 す る レプ チ ン受 容 体 を 介 し て直 接 的 に,か つ 視 床 下 部交 感 神 経 系 を介 して 問接 的 に,AMPキ
AMPキ
ナ ー ゼ の 経 路 を 活 性 化 させ,脂
1898
蛋 白質
核 酸 酵 素Vol.47No.14(2002)
ナ ー ゼ キ ナ ー ゼ/
肪 酸合 成の律 速
1.ア デ ィポ ネクチ ン の発見
筆 者 らは,ヒ
ト脂 肪 組 織 発 現 遺 伝 子 解 析 研 究 に お い
て,脂 肪 組 織 に 高発 現 して お り,か つ 脂 肪 組 織 特 異 的 な
る血 中 ア デ ィ ポ ネ クチ ン濃 度 の 低 下 は,肥 大 脂 肪 細 胞 に
お い て発 現 上 昇 す るTNF-α
が オ ー トク ラ イ ン ・パ ラ ク
ラ イ ン的 に 働 い て,ア デ ィ ポ ネ クチ ン遺 伝 子 の 発 現 を抑
制 す る こ とが そ の 機 序 の ひ とつ で あ る こ と を示 した18).
動 脈 硬 化 性 疾 患,冠
動 脈 疾 患 で は,肥
満 度 とは独 立 し
て 血 中 ア デ ィ ポ ネ ク チ ン が 低 下 し て い た19).ア
デ ィポ ネ
ク チ ン は 正 常 血 管 内 皮 下 で は 認 め ら れ な い が,バ
ルー ン
傷 害 数 時 間 後 の ラ ッ ト頸 動 脈 血 管 内 皮 下 に 強 く認 め ら
れ,流
血 中 の ア デ ィ ポ ネ ク チ ンが 障 害 血 管 内 皮 下 に 侵 入
す る こ と が わ か っ た20).ア
細 胞 に お い てTNF-α
VCAM(vascular
tercellular
デ ィ ポ ネ ク チ ン は,血
管 内皮
依 存 性 に 上 昇 す る 接 着 分 子
cell adhesion
adhesion
molecule)-1,ICAM(in
molecule)-1,E-セ
レク チ ンの 発 現
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を 抑 制 し,血 管 内 皮 細 胞 と単 球 と の 接 着 を 阻 害 す る19,21).
ま た,マ
ク ロ フ ァ ー ジ の 貪 食 能 お よ びTNF-α
下 さ せ る21,22).さ
産 生 も低
らに種 々 の 増 殖 因 子 に よ る 血 管 平 滑 筋
細 胞 の 増 殖 を 抑 制 す る 作 用 も有 す る こ と が わ か っ た23).
こ れ ら の 細 胞 実 験 は,ア
デ ィポ ネ ク チ ンが 抗 動 脈 硬 化 ホ
ル モ ン で あ る こ と を 示 し た(図4).
さ らに血 中 ア デ ィポ ネ クチ ンは,ヒ
図3
骨 格筋 の脂 肪酸 酸 化 に及 ぼす レプチ ンの調 節作 用12)
レプ チ ン は骨 格 筋 のOb-Rbを
介 して直 接 に,あ る いは 視 床 下 部-
交 感 神 経 系 を 介 して 骨 格 筋 で のAMPKK/AMPKを
活 性化 させ
トに お い て糖 尿 病
の 重 症 度 に 比 例 して低 下 し て い た24).サ ル を用 い た 検 討
で,過 食 ・運 動 不 足 に よ り発 症 す る肥 満2型
糖尿病 の発
る.活 性 化 したAMPKはACCを
リ ン酸 化 す る こと に よ って そ
症 過 程 に お い て,イ
の 活 性 を 抑 制 し,マ ロ ニ ルCoAを
減 少 させ る.そ の 結 果,脂 肪
ス リ ン血 症 お よ び糖 尿 病 が 発 症 す る 以 前 に,低
酸 酸 化 が亢 進 す る.
ンス リ ン抵 抗 性 の 指 標 で あ る高 イ ン
ア デ ィポ
ネ クチ ン血 症 が 生 じる こ とが 観 察 され た25).ま た サ ル,
ヒ トにお い て 血 中 ア デ ィポ ネ クチ ン濃 度 は,イ
ンス リ ン
分 泌 蛋 白質 遺 伝 子 と して ア デ ィポ ネ クチ ンを クロ ー ニ ン
ク ラ ン プ試 験 で 算 出 さ れ た 全 身 の イ ンス リ ン感 受 性 に 強
グ し た14).ア
く相 関 し た26).つ ま り,ア デ ィポ ネ クチ ンは イ ンス リ ン
デ ィポ ネ ク チ ンの マ ウ ス ホ モ ロ グが ほ ぼ 時
期 を 同 じ く し て,ACRP30(adipocyte
lated protein
30 kDa)とAdipoQと
さ れ た15,16).ア デ ィ ポ ネ ク チ ン は244ア
分 泌 蛋 白 質 で あ り,66ア
フ(G-X-Y)を
も ち,補
感 受 性 増 強 ホ ル モ ンと して の 機 能 を有 し,肥 満 にお い て
complement-re
して ク ロ ー ニ ン グ
ミノ 酸 か らな る
ミ ノ 酸 で コ ラー ゲ ン様 モ チ ー
体 系 のClqや
ン ス リ ン抵 抗 性 ひ
い て は 糖 尿 病 を 発 症 させ る こ とが 考 え られ た.最 近,糖
尿 病 マ ウス へ の ア デ ィ ポ ネ クチ ン補 充 が,そ
の糖 尿 病 を
改 善 す る とい う デ ー タが 出 さ れ27∼29),筆者 ら の ヒ ト,
コ ラ ー ゲ ンX,Ⅶ
サ ル で 得 ら れ た 考 え 方 の 正 当性 が マ ウ ス で 示 され た.以
と ホ モ ロ ジ ー を 有 し て い た.
上,ア
2.血 中アディポネクチンの変化
ヒ トで の 血 中 濃 度 は,前 述 のPAI-1,TNF-α,レ
生 じる 低 ア デ ィポ ネ クチ ン血 症 が,イ
デ ィ ポ ネ クチ ンが イ ンス リ ン感 受 性 増 強 ホ ル モ ン
で あ り,あ る種 の糖 尿 病 状 態 を 改 善 す る作 用 を もっ て い
プ
チ ンが いず れ も肥 満 ・脂 肪 蓄 積 で 上 昇 す るの に対 し,ア
デ ィポ ネ ク チ ン の血 中 濃 度 は 肥 満 者 に お い て 低 下 し,逆
に 減 量 に よ っ て 増 加 す る17).特 筆 す べ き は,肥 満 合 併 症
る こ とは 証 明 さ れ た.
3.遺 伝子変異 によるヒ ト原発性低アディポネクチン血症
こ こ で 重 要 な の は,は た して ア デ ィ ポ ネ クチ ンの 低 下
発 症 と強 く連 関 す る 内 臓 脂 肪 の 蓄 積 と と も にそ の 血 中濃
が1次
的 な 原 因 と して イ ン ス リ ン抵 抗 性 や動 脈 硬 化 を ひ
度 が 低 下 す る こ と で あ る.筆 者 ら は こ の 肥 満 状 態 にお け
き起 こす の か 否 か で あ る.筆 者 らは 遺 伝 子 変 異 に よ る ヒ
蛋 白質
核 酸 酵 素Vol.47No.14(2002)
1899
図4
ア デ ィポ ネ ク チ ン の抗 動 脈 硬
化作 用
脂 肪 組織 か ら分 泌 さ れ た ア デ ィポ ネ クチ
ンは,単 球 の 血 管 内 皮 細胞 へ の 接着 を抑
制 す る と とも に,血 管 内皮 下 にて コラ ー
ゲ ンⅠ,Ⅲ,Ⅴ と相 互 作 用す る と同 時 に,
マ ク ロ フ ァー ジの 泡 沫 化 を抑 制 し,活 性
化 さ れた 内 皮 細 胞,マ ク ロ フ ァー ジか ら
分泌 され る 増 殖 因子 に よる 平 滑筋 細 胞 増
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殖 ・遊 走 を 抑 制 す る.
ト原 発 性 低 ア デ ィポ ネ ク チ ン血 症 を 同 定 した.
通 院 中 あ る い は健 康 診 断 の670例
ゲ ノ ムDNAを
ア デ ィポ ネ クチ ンの 補 充 に よ り野 生 型 の レベ ル に まで 改
の さ ま ざ ま な ヒ トの
採 取 し,ア デ ィ ポ ネ ク チ ン の コ ー デ ィ ン
善 した.そ の 機 序 と して,ア
デ ィ ポ ネ ク チ ン とTNF-α
は局 所 脂 肪 組 織 で 互 い の 発 現 ・産 生 を抑 制 しあ う.さ ら
グ 部 位 の 遺 伝 子 変 異 を探 索 した30).4種 類 の ア ミ ノ酸 置
に ア デ ィポ ネ クチ ン とTNF-α
換 を伴 う ミス セ ン ス変 異 を 同 定 した.そ
る筋 肉 に お い て糖 ・脂 肪 酸 代 謝 に 対 して 逆 の 作 用 を及 ぼ
の な か で1164T
はそ の遠隔作用 臓器 であ
(164番 目の イ ソ ロ イ シ ンが ス レ オ ニ ン に 変 換)変 異 は最
す こ と を証 明 し た.つ
も頻 度 が 高 く(9例),か
シ グ ナ リ ング を 介 し た糖 輸 送 を上 昇 させ,イ
正 常 の25∼30%で
つ 血 中 ア デ ィ ポ ネ ク チ ン濃 度 は
あ っ た.つ
ま り遺 伝 子 変 異 に よ り原
発 性 に 低 ア デ ィポ ネ クチ ン血 症 が 生 じて い た.こ
中7例 が糖 尿 病,2例
の9例
が 境 界 型 糖 尿 病 で あ っ た.さ
受性 を増 強 させ る.さ
ま りア デ ィ ポ ネ ク チ ンは,IRS-1
らに,筋
ンス リ ン感
肉 内 で 脂 肪 酸 お よ び 中性
脂 肪 の 蓄 積 は糖 輸 送 体 に抑 制 的 に作 用 して イ ンス リ ン抵
らに
抗 性 を惹 起 す る が,ア
デ ィポ ネ ク チ ン は脂 肪 酸 輸 送 蛋 白
9例 中6例 が 心 筋 梗 塞,狭 心 症 とい っ た 動 脈 硬 化 性 疾 患
質 を介 して脂 肪 酸 の 酸 化 お よ び ク リア ラ ンス を高 め,イ
患 者 で あ り,こ れ も きわ め て 強 い 連 関 で あ った.つ
ンス リ ン感 受 性 を 上 昇 させ る と考 え ら れ る.そ
まり
して一 方
ヒ トに お い て 原 発 性 の 低 ア デ ィポ ネ クチ ン血 症 が イ ン ス
の ア デ ィポ サ イ トカ イ ン で あ るTNF-α
リ ン抵 抗 性,動
の経 路 に 対 して ア デ ィポ ネ クチ ン と逆 の 作 用 を 示 す(図
脈 硬 化 症 につ な が る こ とが 示 さ れ た.
5).つ
4.ア ディポネクチン欠損マウスか らの解析
常 法 に 基 づ き,ア
ス を 作 製,解
ッ ク ア ウ トマ ウ ス で は 筋 肉 の
脂 肪 酸 輸 送 蛋 白 質(fatty
acid
FATP1)が
の こ とが 全 身 の 脂 肪 酸 ク リ
減 少 し て お り,そ
transport
ま り2つ の ア デ ィポ サ イ トカ イ ンで あ る ア デ ィ ポ
ネ ク チ ン とTNF-α
デ ィ ポ ネ ク チ ン ・ノ ッ ク ア ウ トマ ウ
析 し た31).ノ
protein-1
;
は これ らす べ て
は,そ
の産生場所 で ある脂肪組 織 で
は互 い の 産 生 を抑 制 し,そ の作 用 臓 器 で あ る筋 肉 で は互
い の作 用 を抑 制 しあ う とい う性 質 を有 す る こ とが わ か っ
た.
筆 者 ら は ア デ ィ ポ ネ ク チ ン ・ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス を 用
ア ラ ンスの低 下 につ なが っ てい た。 さ らに脂 肪 組 織 の
い て,ア
TNF-α
そ の 補 充 が 血 管 病 の 改 善 に つ な が る こ と も 確 認 し た.野
遺 伝 子 発 現 が 誘 導 さ れ,血
つ な が っ た.こ
中TNF-α
の上 昇 に
れ らの 変 化 は ア デ ノ ウ イ ル ス を 用 い て ア
デ ィ ポ ネ ク チ ン を 補 充 す る こ と に よ り正 常 化 し た.本
ウ ス は,野
が,高
マ
生 型 と比 較 して 普 通 食 で は症 候 を 呈 さ な い
脂 肪 ・高 シ ョ糖 食2週
間 の 短 期 間 飼 育 に て,強
イ ン ス リ ン抵 抗 性 ・顕 性 の 糖 尿 病 を 呈 し た.そ
い
して こ の
強 い イ ン ス リ ン抵 抗 性 状 態 は ア デ ノ ウ イ ル ス に よ る 血 中
1900
蛋白質 核酸
酵 素Vol.47No.14(2002)
デ ィ ポ ネ ク チ ン の 欠 乏 が 血 管 病 変 に つ な が り,
生 型 マ ウ ス に 比 較 し て ア デ ィ ポ ネ ク チ ン ・ノ ッ ク ア ウ ト
マ ウ ス は,大
腿 動 脈 擦 過 後 の 血 管 内 膜 平 滑 筋 の 増 殖,す
な わ ち 内 膜 肥 厚 が 進 ん で い た.そ
して ア デ ノ ウ イ ル ス に
よ る ア デ ィ ポ ネ ク チ ン補 充 は こ の 内 膜 肥 厚 を 野 生 型 の レ
ベ ル に ま で 改 善 し た.こ
れ ら は,ア
デ ィ ポ ネ ク チ ン が,
内 皮 細 胞 か ら のHB-EGF(heparin-binding
EGF
like
図5
Adipo-MuscularAxis
2つ の ア デ ィ ポ サ イ トカ イ ン で あ る ア デ ィ ポ ネ ク チ ンとTNF-α
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は,局 所 脂 肪 組 織 で 互 い の 産 生 を抑 制 し,そ の 作 用 臓 器 で あ る筋
肉 で 互い の 作 用 を抑 制 しあ う.
図6
growth
factor)な
growth
factor)と い っ た増 殖 因 子 に よ る 血 管 平 滑 筋 細 胞 の 増 殖
お よ び遊 走 を抑 制 す る こ とに 帰 因す る こ とが 示 され た.
トの 遺 伝 子 変 異 に よ る 原 発 性 低 ア デ ィポ ネ ク
チ ン血 症,ア
ア ゴニス ト
ど の 増 殖 因 子 の 産 生 を 抑 制 す る こ と,
産 生 さ れ たHB-EGFやPDGF(platelet-derived
以 上,ヒ
ア デ ィポネ ク チン とPPARγ
デ ィ ポ ネ クチ ン欠 損 マ ウ ス の い ず れ に お い
て も,イ ンス リ ン抵 抗 性 ・易 動 脈 硬 化 性 が み られ た.つ
以 上 の 結 果 よ り,臨
床 的 に は低 下 した血 中 ア デ ィ ポ ネ
ク チ ン を 上 昇 させ る 薬 剤 が 重 要 と な る.筆
(peroxisome
proliferator-activated
者 ら はPPAR
receptor)γ
ア ゴニ
ス トが 耐 糖 能 異 常 患 者 の 血 中 ア デ ィ ポ ネ ク チ ン 濃 度 を 上
昇 さ せ,こ
れ が 糖 代 謝 異 常 の 改 善 と リ ンク して い る こ と
ま り,エ ネ ルギ ー過 剰 に よ る 肥 満 形 成 過 程 の きわ め て 早
を 見 い だ した18).さ
期 か らみ られ る低 ア デ ィポ ネ クチ ン血 症 が,イ
ポ ネ ク チ ン 遺 伝 子 プ ロ モ ー タ ー を 用 い た 検 討 で,PPAR
抵 抗 性 ・動 脈 硬 化 症 とい っ た,い
ンス リ ン
わ ゆ る代 謝 異 常 症 候 群
を発 症 せ しめ る前 駆 状 態 で あ る こ と を証 明 した.
ら に,動
方,TNF-α
ゴニス トはアディポネクチン濃度を上昇させ,抗 糖尿病,抗 動
過 食 な どの エ ネ ル ギ ー 過 剰 状 態 は,ア デ ィポ ネ ク チ ン
発 現 量 の 上 昇 を招 き,互
い の 産 生 に対 す る抑 制 作 用 の た め,低
・高TNF-α
ア デ ィポ ネ ク チ ン
状 態 が 惹 起 さ れ る .そ の 結 果,筋
肉 で の糖
代 謝 ・脂 肪 酸代 謝 が 停 滞 し,糖 尿 病 状 態 に至 る.さ
血 管 壁 に お い て は,TNF-α
らに
は 動 脈 硬 化 の 発 症 初 期,内
皮 細 胞 へ の 炎症 性 変 化 の 惹 起 とい う 点 で 動 脈 硬 化 の病 態
に もか か わ っ て い る と考 え られ,低
高TNF-α
アデ ィポネクチ ン ・
状 態 は動 脈 硬 化 症 の 発 症 ・進 展 に も重 要 な 病
態 で あ る と考 え られ る.
ア ゴ ニ ス トは,ア
デ ィ ポ ネ ク チ ン産 生 を 直 接 上 昇 さ せ る 作 用 と,ア
作 用,こ
発 現 量 の 低 下 あ る い はTNF-α
ま りPPARγ
ネ ク チ ン の 産 生 を 抑 制 す るTNF-α
脈硬化作用を発揮する
デ ィ
の 産 生 ・分 泌 を 直 接 減 少 さ せ る
こ と を 示 し た(図6).つ
ア
養 細 胞,ア
γ ア ゴ ニ ス トが ア デ ィ ポ ネ ク チ ン の 産 生 ・分 泌 を 直 接 上
昇 さ せ,一
5.低 ア デ ィポネ ク チ ン血症 と代 謝異 常 症候 群:PPARγ
物 実 験,培
の2つ
の産生 を減少 させ る
の経 路 を介 して ア デ ィポ ネ クチ ンの 血 中
濃 度 を 上 昇 さ せ る.TNF-α
用 を 抑 制 し,ま
デ ィポ
は,抹
消 で の イ ンス リ ン作
た 動 脈 硬 化 ・炎 症 を 惹 起 す る.こ
示 さ れ たPPARγ
れ まで
ア ゴ ニ ス トの 生 体 に お け る 抗 糖 尿 病,
抗 動 脈 硬 化 作 用 の あ る 部 分 は,そ
ン 上 昇 作 用 ・TNF-α
の 血 中 ア デ ィ ポ ネ クチ
低 下 作 用 を 介 した もの で あ る と考
え ら れ る(図6).
最 近2つ
の 研 究 グ ル ー プ か ら,ゲ ノ ム ワ イ ドス キ ャ ン
解 析 に よ り,そ れ ぞ れ イ ンス リ ン抵 抗 性 症 候 群 と2型 糖
尿 病 の 遺 伝 子 座 の1つ
が 存 在 す る3q27が
蛋 白質
と して,ア
同 定 され,代
核酸
デ ィポ ネ クチ ン遺 伝 子
謝異常 症候 群 の病態 に
酵 素Vol.47No.14(2002)
901
対 して の ア デ ィポ ネ ク チ ンの 重 要 性 は 臨 床 遺 伝 学 的 に も
証 明 され た32,33).最 近,テ
ス トス テ ロ ンの ア デ ィ ポ ネ ク
チ ン産 生 へ の 作 用 を調 べ る こ と に よ り,遺 伝 子 の 転 写 や
蛋 白 質 の 合 成 とは独 立 した,ア デ ィ ポ ネ クチ ンの 分泌 そ
の もの が 調 節 さ れ る 機 構 が存 在 す る こ と を証 明 した34).
今 後,ア デ ィポ ネ クチ ンの 転 写 ・合 成 ・分 泌 機 構 を さ
ら に解 明 し,血 中 ア デ ィ ポ ネ クチ ン を上 昇 させ る作 用 を
有 す る薬 剤 を さ らに 見 い だす こ と と,ま だ 同 定 さ れ て い
ない ア デ ィポ ネ ク チ ン受 容 体 へ の ア ゴ ニ ス トの 探 索 が 重
要 と な る.
お わ りに
肥 満 症 を 中 心 と した代 謝 異 常 症 候 群 の 病 態 に,種
Database Center for Life Science Online Service
14)
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Miyagawa, J., Hotta, K., Shimomura, L, Nakamura, T., Mi
々の
ア デ ィ ポ サ イ トカ イ ン の 産 生 異 常 が 深 くか か わ っ て い
る.今 後,ど
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16)
の ア デ ィポ サ イ トカ イ ンの 異 常 が そ の 患 者
さん の 病 態 の 中 心 と な っ て い るか を 評 価 して,そ の ア デ
17)
ィポ サ イ トカ イ ン に焦 点 を絞 っ て 治療 を行 な う,患 者 さ
ん ご との テ ー ラ ー メ イ ド医療 が 重 要 と な る.
本 稿 に紹 介 した研 究 の 多 くは大 阪 大 学 分 子制 御 内科 に お い て な
され た もの で あ る.前 田 法 一,西 澤 均,松
田守 弘,岸
田 堅,近
18)
藤 秀 彦,流 谷 裕 幸,有 田幸 生,岡 本 芳 久,大 内 乗 有,堀 田紀 久 子,
前 田 和 久,西 田 誠,田 中 幸 代,松 川 祐 子 諸 氏 は じめ 多 くの 方 々
に深 謝す る.
19)
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
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下村 伊一 郎
略 歴:1989年
大 阪 大 学 医 学 部 卒 業,同 年 第2内
井 清 一 郎 教 授,松
澤 佑 次 教 授),1995年
科 学 入 局(垂
テ キ サ ス大 学 分 子 遺
伝 学 講 座(ゴ ー ル ドス タ イ ン ・ブ ラ ウ ン 教 授)留 学,1999年
同 講座 助 教 授,2001年
2002年
大 阪 大 学 分 子 制 御 内 科 学 特 別 研 究 員,
大 阪 大 学 生 命 機 能 研 究 科 ・医 学 系 研 究 科 病 態 医 科 学
教 授.研
究 テ ー マ:生
活 習 慣 病 に か か わ る 内 分 泌 因 子 ・転
写 因子 の 病 態 へ の 関 与 お よ び治 療 応 用 の 研 究.
平 成14年 度 文部 科学 省科 学研 究費補 助金
研 究成 果公 開 促進 費
「
研 究 成果 公開 発表(A)」 補 助 事業
第17回 「大 学 と科 学 」公 開 シ ンポ ジウ ム
動 物 の形 作 り
その最 前線 と新展 開
開 催 日:平 成14年11月19日(火)∼20日(水)
会 場:日 経 ホ ー ル(千 代 田 区大 手 町1-9-5日
ビル8F)
本 経 済新 聞 本 社
代 表 者:浅 島 誠(東 大)
テ ー マ趣 旨:ゲ ノ ム解 読 な どの研 究 が 進 む 今,「 丸 い一 個 の
細 胞 か ら どの よう に して 複雑 な形 や 器 官 が で き上 が っ て く
る のか 」 とい う動 物 の 形作 りと器 官 形 成 の 問題 が 大 きな進
歩 と展 開 を見せ てい ます.こ れ らボ デ ィー プ ラ ンの研 究 を
通 して,生 物 の進 化 の 問題,再 生 科 学 の 現状 と将 来 につ い
て も述 べ ます.
セ ッシ ョン:形 づ く りの 枠 組 み を決 め る/組 織 化 した 器 官 を
つ くる/形 の進 化 と多 様性/形 の 進 化 と多 様性 ボデ ィー プラ
ンの展 開/次 世 代 の 生命 科 学 を切 り開 く
プ ロ グ ラム の 詳細,申 込方 法 につ き ま して は,下 記HPを ご
覧 くだ さい.
申 込 ・問 合 せ 先:〒102-0072千
代 田 区 飯 田 橋4-6-5NKS
飯 田橋 ビル4F(株)ク
バプロ内 「
動 物 の 形作 り」事 務 局
E-mail : [email protected]
FAX 03-3238-1837
Tel. 03-3238-1689
http://www.kuba.co.jp/US17embryo.html
meeting
第2回
コネ キ シ ン研 究 会
日 時:2002年12月20日(金)14:00∼21日(土)12:00
会 場:関 西 学 院 大 学 千 刈 セ ミナ ー ハ ウ ス
ギ ャ ップ結 合 に よる細 胞 間 コ ミュ ニ ケー シ ョ ンの制 御 メ カニ
ズ ム,生
理 的 役 割 お よ び そ の 異 常 に よ っ て ひ き起 こ さ れ る い
ろ い ろ な疾 患 に つ い て デ ィス カ ッシ ョンす る研 究 会 を以 下 の
要 項 で 開 催 し ま す.口
演 とポ ス タ ー 発 表 を予 定 して い ます
が,最 終 決 定 は オ ー ガ ナ イ ザ ー に お 任 せ く だ さ い,
参 加 申 込 ・演 題 募 集 締 切:11月15日(金)
オ ー ガ ナ イ ザ ー:山
医 大),加
参 加 費:5,000円(一
但 し,筆
崎
洋(関 西 学 院 大),小
藤 文 敬(日 本 新 薬),朝
山 田 正 人(京 都 府
元 誠 人(名 古 屋 市 大)
泊 三 食 代 込 み)+2,000円(懇
親 会 費).
頭 演 者 と し て 演 題 発 表 さ れ る 学 生 は 参 加 費 無 料.
参 加 申 込 方 法:下
記 ま でE-mailで
申 込 先:関
西学 院大 学 理 工 学部
Tel./FAX 0795-65-8735
お 願 い し ま す.
山崎研 究 室
川崎 百 弥
E-mail:[email protected]
蛋 白質 核 酸 酵 素Vol.47No.14(2002)
1903