審議結果報告書 平成 27 年3月2日 医薬食品局審査管理課 ［販 売 名

審議結果報告書
平 成 27 年 ３ 月 ２ 日
医薬食品局審査管理課
［販 売 名］
［一 般 名］
［申 請 者 名 ］
［申請年月日］
サデルガカプセル100 mg
エリグルスタット酒石酸塩
ジェンザイム・ジャパン株式会社
平成 26 年６月 30 日
［審 議 結 果］
平成 27 年２月 20 日に開催された医薬品第一部会において、本品目を承認し
て差し支えないとされ、薬事・食品衛生審議会薬事分科会に報告することとさ
れた。
本品目の再審査期間は 10 年、原体及び製剤はいずれも劇薬に該当し、生物由
来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当しないとされた。
［承認条件］
・医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
・国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、再審査期
間中の全投与症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤使用
患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデ
ータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。
審査報告書
平成 27年 2月 6日
独 立行政法人 医薬品医療機器総合機構
承認 申請 の あ つた下記 の 医薬品にかか る医薬 品医療機器総合機構 での審 査 結果 は、以下 の とお りであ
る。
記
100m8
[販
売
名]
サデル ガカプセル
[一
般
名]
エ リグル ス タ ッ ト酒石酸塩
[申
請 者 名]
[申
請年月 日]
[剤 形 ・ 含 量 ]
[申
請 区 分]
ジェンザイ ム・ ジ ャパ ン株 式 会社
平成 26年 6月 30日
1カ プセル 中にエ リグル ス タ ッ ト酒石酸塩 loo mgを 含有す るカ プセル剤
医療用 医薬 品 (1)新 有効成分含有医薬 品
[化 学 構 造 ]
●
/ H
O
Ｎ Ｈ
(C23H36N204)2・ C4H606
分子量
959.18
C02H
H02C
O
H
分子 式
H OH
O
H
2
化学名
(日
本 名)
Ⅳ―
6‐ イ ル )‐ 1‐ ヒ ドロ キ シー
3‐ (ピ
[(lR,2R)-1-(2,3-ジ ヒ ドロベ ンゾ[b][1,4]ジ オ キ シ ンー
ロ ジジ ンー
1-イ ル )プ ロパ ンー
2-イ ル ]オ クタ ンア ミ ド ヘ ミ‐
(2尺 ,3買 )― 酒 石 酸塩
(英
名)
Ⅳ―
[(lR,2R)‐ 1‐ (2,3‐ Dihydrobcnzo[b][1,4]dioxin_6-yl)-1-hydroxy‐
yl)prOpan‐
[特 記 事 項 ]
2‐
(pyrOhdin-1‐
yI]oCtanamide hemi‐ (2R,3R)― tartrate
希 少 疾 病用 医薬 品 (指 定番 号
食審査発 0309第
[審 査担当部 ]
3‐
新薬審査第一部
H号
:(23薬 )第 241号 、平成 23年
3月 9日 付
厚 生労働省医薬食品局審査管理課長通知)
薬
審査結果
平成 27年 2月 6日
[販
売
名]
サデル ガカプ セル 100 mg
[一
般
名]
エ リグル ス タ ッ ト酒 石酸塩
[申
請 者 名]
ジ ェンザイ ム・ ジ ャパ ン株 式会社
[申
請年月 日]
平成 26年 6月 30日
[審 査 結 果 ]
提 出 され た資 料 か ら、本剤 の ゴー シェ病 に対す る有効性 は示 され 、認 め られ たベ ネ フ ィ ン トを踏 まえ
ると安全性 は許容可能 と判 断す る。 なお、催 不整脈 リス ク、CYP2D6表 現 型別 の安 全 性 、長期投与時 の
安全性等 につい ては 、製造販売後調 査 にお い て さらに検討 が必 要 と考 える。
以 上 、医薬 品医療機器総合機構 にお け る審 査 の結果 、本 品 目につ いて は、下記 の承認 条件 を付 した上
で、以 下 の効能 。効果及 び用法 ・ 用量 で承認 して差 し支 えない と判 断 した。
[効 能 ・ 効 果 ]
ゴー シ ェ病 の 諸 症 状 (貧 血 、 血 小板減 少 症 、月
千月
期 重及 び 骨 症 状 )の 改善
[用 法 ・ 用 量 ]
通 常、 CYP2D6 Extcnsivc Mctabolizcr及 び
Intc■ ■cdiatc
リグル ス タ ン ト酒 石 酸塩 と して 1回 100 mgを 1日
Mctabolizcrの 成 人 に はエ
2回 経 口投 与す る。 なお 、
忠者 の 状態 に応 じて適 宜減 量す る。
[承 認 条 件 ]
・ 医薬 品 リス ク管 理 計画 を策 定 の上 、適切 に実施 す るこ と。
。国内 での治験症例 が極 めて限 られ てい るこ とか ら、製造販 売後、再審査期間
中 の全 投与症例 を対象 に使用成 績調 査 を実施す る ことに よ り、本剤使用患者 の
背景情報 を把握 す る とともに、本剤 の安 全 性及 び 有効性 に 関す るデ ー タを早期
に収集 し、本剤 の適 正使用 に必要 な措 置 を講 じること。
2
審査報告
(1)
平成 27年 1月 5日
I.申 請 品 目
100m8
[販
売
名]
サデル ガカプセル
[一
般
名]
エ リグル ス タ ッ ト酒石酸塩
[申 請 者 名
ジ ェンザイ ム・ ジ ャパ ン株式会社
]
[申 請 年 月 日]
平成 26年 6月 30日
[剤 形 ・ 含 量 ]
1カ プセル 中 に、エ リグル ス タ ン ト酒石酸塩 100 mgを 含有す るカプセル剤
[申 請 時効 能 ・ 効 果 ]
ゴー シェ病 I型
[申 請 時用 法 ・ 用 量 ]
通 常、成人 にはエ リグル ス タ ッ ト酒石酸塩 として 100 mgを 1日
2回 経 口投与
す る。投与 にあた つて は、患者 の CYP2D6表 現型 を確認 し、Extens市 c MctabЫ
(EM)及 び Intcrmcdatc
Metabol乾
izcr
er(IM)患 者 のみ に投与す る こと。
H.提 出 され た資料 の概 略及 び審 査 の概 略
本 申請 にお いて、 申請者 が提 出 した 資料及 び 医薬 品医療機器総合機構
(以
下、 「機構」 )に お ける審
査 の概略 は、以下 の とお りであ る。
1.起 原又 は発 見 の経緯及 び外 国 にお ける使用状況等 に関す る資料
サデル ガカプセル (以 下、 「本剤 」 )は 、米 国 Genzyme社 に よ り開発 され たエ リグル ス タ ッ ト酒石
酸塩 (以 下、 「本薬」)を 有効成分 として含有す るカプセル 剤 で あ る。本 薬 は、グル コンルセ ラ ミ ドの
セ ラ ミ ド部 分 に類似 した構造 を有 してお り、グル コ シルセ ラ ミ ド合成酵素 を阻害す る こ とに よ り、グル
コ シルセ ラ ミ ドの合成 を阻害す る。
ゴー シェ病 は、グル コシルセ ラ ミ ドを分 解す るグル コセ レブ ロシダーゼ 遺伝子 の変異 によ り、グル コ
セ レブ ロシ ダ ーゼ の活性 が低 下 して生 じる常染色体劣性遺伝疾 患 で あ り、 グル コ シル セ ラ ミ ドが主 に
マ ク ロフ ァー ジに進 行 的 に蓄積 し、肝臓 、牌臓 、骨髄 、肺等 の組織 障害 を もた らす
1。
ゴー シェ病 は I型 、
H型 及 び III型 に分類 され てお り、I型 は中枢神経症状 を伴 わず 、H型 及 び Ⅲ 型 は中枢神経症状 を伴 う
もので 、Ⅱ型 (急 性神経 障害 型 で 、乳児期 に発症 し早期 に死亡)と HI型 (慢 性神経障害型 で 、後期乳
児期 以降 に発症 し、成人期 まで生存 可能 な症例 あ り)は 重症度 に よ り分類 され てい る
2。
ゴ_シ ェ病 の
発生率 は 100,000人 に 1人 と報告 され 本邦 では 2003年 度 か ら 2006年 度 にお いて 医療費助成金 を受
4、
5と
給 してい る ゴー シェ病患者 は 51例 2008年 度 の ゴー シ ェ病登録者数 は 43例
報告 されて い る。本剤
3、
は ゴー シ ェ病 I型 を予 定す る効能・効果 として希少疾病用医薬 品 に指定
(才
旨定番 号 (23薬 )第 241号 )
され て い る。
l Pasttorcs GM,θ
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2 Grabowskl,2010,勁
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3 Mciklc PJ,9ど
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2004;41:4‐ 14
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,9ど ,2004;12i87‐ 92、 Poorthuis BJHM,￠ r,ど ,〃″
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1999;105:151‐ 6、 0′P力 ρ″9ど r9pο ぉ 影 ′セs,2013、 Grabowsk1 2010,勁 ￠0ガ 脇?九 つ′
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アr′ ?ル ガセ′D,s9,sθ
4厚 生労働科学研究費補助金
5厚 生労働科学研究費補助金
関す る研究
難治性疾患克服研究事業 特定疾患 の疫学に関す る研究 平成 19年 度総括・ 分担研究報告書
こども家庭総合研究事業 法制化後 の小児慢性特定疾患治療研究事業 の登録 ・管理・評価・情報提供に
平成 21年 度報告書
3
現在 、ゴー シ ェ病 の治療薬 として 、隔週 に点滴静脈 内投与す る酵 素補充療法用製斉1で あるイ ミグルセ
ラーゼ (遺 伝子組換 え)が 1998年 3月 に 、ベ ラグルセ ラーゼ アル フ ァ (遺 伝子組換 え)が 2014年 7
月 に承認 され てい る。
今般 、 申請者 は、第 Ⅲ 相試 験等 に よ り本剤 の ゴー シェ病 I型 に対す る有効性及 び安全性 が確認 され
た として 医薬 品製造販売承認 申請 を行 つ た。
本剤 は、2014年 8月 に米 国 にお い て承認 され 、2014年 12月 現在 、そ の他 の 国 では承認 され ていな
ぃ
6。
2.品 質 に 関す る資 料
<提 出 され た資料 の概略 >
(1)原 薬
1)特 性
原薬 は 白色 ∼微 黄褐色 の結 晶性 の粉末 であ り、性状 、溶解性 、pH、 解離 定数 、分配係数 、吸湿性
及び粒度分布 につい て検討 され て い る。
原薬 の化学構造 は元素分析 、赤外吸収 スペ ク トル (以 下、 「IR」 )、 紫外可視吸収 スペ ク トル (以
13c_NMR及 び lH‐ lH、 lH‐ 13c相 関)、 液体 ク ロマ トグ
下、 「UV」 )、 核磁気共鳴 スペ ク トル (lH‐ 、
ラ フ‐
質 量分析 (HPLC‐ MS)、
X線 回折
(単 結 晶及 び粉末 )、 示差走査熱量測定、偏 光顕微鏡法 、熱
重量分析 、水分測 定及び吸湿性 に よ り確認 されて い る。
2)製 造方法
7及
原薬 は、
を出発物質 と して合成 され る。
クオ リテ ィ・バ イ・デザイ ン (以 下 、「QbD」 )の 手法 を利用 し、重要品質特性 (以 下、「CQA」
)
として 純度及 び不 純物 を特 定 し、品質 リス クアセス メン ト、実験計画法 に基 づ き重要 工程 パ ラメー
ター (以 下、 「CPP」 )の 特定及 び 管 理戦 略 の検討 もな されて い る。
全 工 程 が重要工程 とされ て い る。 また 、重要 中間体 として
■■110が 管理されている。
8、
及び‐
3)原 薬 の管 理
原薬 の規格及 び試 験方法 として 、含 量 、性状 、確認試験 (IR及 び液体 ク ロマ トグラ フ ィー (以 下、
「HPLCJ))、 純度試験 (不 純物 )(HPLC)、 純度試験 (光 学異性体 )(HPLC)、 対イ オ ン (酒
石酸 )(HPLC)、 残留溶媒 (ガ ス ク ロマ トグラフ ィー)、 熱分析 (示 差走査熱量測定法 )、 強熱残
分 、重金属 (誘 導結合 プラズマ 質量分析法 )及 び定量法
(HPLC)が 設 定 され てい る。
4)原 薬 の安定性
原薬 の安定性試験 は表 1の とお りで ある。また、光安定性試 験 の結果 、原薬 は光 に安定であ った。
6欧 州では 2013年 9月
に承認 申請 され、現在審査中
(ヒ
ト用医薬品委員会
7
8
9
4
(CHMP)で 2014年 H月
に承認が推奨 されている)。
長期保存試験
加速試 験
基準 ロ ッ ト
パイ ロ ッ ト
4ロ ン ト
パイ ロ ン ト
4ロ ッ ト
1
温度
原薬 の安定性試験
湿度
保存形態
保存期 間
25℃
60%RH
■ ヵ月
40℃
75%RH
表
試験名
ポ リエ チ レンバ ック
(二 重 )十 金属製 ド
ラム
■ ヵ月
以 上 よ り、原薬 の リテ ス ト期 間 は、 「安定性デ ー タの評価 に関す るガイ ドライ ンについてJ(平
成 15年 6月 3日 医薬審発 第 0603004号 、以下、 「ICH QlEガ イ ドライ ン」 )に 基 づ き、 二 重 のポ
ジエ チ レンバ ンクに入れ 、 これ を金属 製 ドラ ム で室混 保存す る とき、■ ヵ月 と設定 され た。 なお、
長期保存試験 は ■ ヵ月まで継続 予定である。
(2)製 剤
1)製 剤及 び処方並びに製剤設計
製剤 は 1カ プセル 中に原薬 100 mg(エ リグルスタ ン ト遊離塩基 として 84 mg)を 含有す る硬カプ
セル剤 である。製斉Jに は、結品セル ロース、乳糖水和物、 ヒプ ロメ ロース、 グ リセ リン脂肪酸エ ス
テルが添加剤 として含 まれ る。
2)製 造方法
製剤 は 、秤 量 、造粒 、乾燥・ 混合 、 カプセル 充 てん 、包装 か らな る工 程 によ り製造 され る。 重要
工程 として秤 量 、造粒及 び カプ セル 充 てん工程 が設 定 され 、乾燥・ 混合 、 カプ セル 充 てん及び包装
工 程 に工程管理項 目及び 工程管 理 値 が設定 され てい る。
QbDの 手法 を利用 し、CQAと
して溶 出性 、外観 、定 量 、含 量均一性 、個別規格設定分解 生成 物 、
防湿 の ための一 次包装 の完 全 性 を特定 し、品質 リス クアセ ス メン ト、実験計画法 に基 づ き CPPの 特
定及 び 管 理 戦略 の検討 もな され てい る。
3)製 剤 の管理
製剤 の規格及び試験方法 として、含量、性状、確認試験 (UV)、 純度試験 (HPLC)、 製剤均 一
q■￨))、
性
溶 出性
(HPLC)及 び 定 量 法 (HPLC)ん ミ設 定 され て い る。
4)製 剤 の安定性
製剤 の安定性試験は表 2の とお りである。光安定性試験 の結果、製剤 は光 に安定であった。
表 2 製剤 の安定性試験
試 験名
長期保存試験
加速試験
基準 ロッ ト
Iン ト
パイ に
3ロ ッ ト
パ イ ロン ト
3ロ ン ト
温度
湿度
25kЭ
60%RH
40℃
75%RH
保存形態
保存期 間
24ヵ 月
ブ リス ター
包装
lヵ
月
以 上 よ り、製剤 の有効期 間 は 、ICH QlEガ イ ドライ ンに基 づ き、ブ リス ター
■■■■及
を結合 させ た多層構造
か らな る熱 シール コー テ ィ ン グ
及
を施 したアル ミニ ウム フ ィル ム)包 装 で室温保存す る とき、36ヵ 月 と設 定 され た。なお、長期保 存
試 験 は 36ヵ 月 まで継続 予定 であ る。
5
<審 査 の概 略 >
機構 は 、提 出 され た資 料及 び 以下 の検討 か ら、原薬及 び製剤 の 品質 は適切 に管 理 され てい るもの と判
断 した。
(1)光 学異性体 の管 理方針 につい て
機構 は 、光学異性 体 を原 薬 でのみ 管理す る ことの妥 当性 を説 明す るよ う求 めた。
申請者 は、原薬 の光学異性体 は初期 の製剤 バ ッチにお いて検 出限界以 下であ つた こと、長期保 存試
験 にお い て光学異性 体 の増加 は認 め られず 、通常 の保存条件 下で は ラセ ミ化が起 こらな い こ とか ら、
製剤 にお いて光学異性体 を管理す る必要 はな い と判断 した と説 明 した。
機 構 は、回答 を了承 した。
(2)原 薬 の管理戦 略 につい て
機構 は 、原薬 の管 理戦 略 を決 定す るに至 っ た経緯 につい て説 明す るよ う求 めた。
申請者は、以下のように回答 した。予備的な欠陥モー ド解析からCPPと なりうるパラメータを確
定し、これらについて実酸計画法による検討、反応条件の検討、不純物の添加試験等を行った。■■
ゞ
■■及び酒石酸塩形成の工程については詳細な欠陥モー ド解析、工程管理因子分析を行った力
■■■
■■■反応及ゴ■■■分解の工程についてはこれらの検討は行わなかった。以上の検討に基づき、原
薬の重要品質特性に対する管理戦略を決定 した。
機構 は、以下 の よ うに考 える。
反応及 0-分
解 の工程 につ いて は、初期 の要 因分析
にお いて検討 か ら除外 され 、そ の後 の条件検討等 がな されて い な いパ ラメー タが存在す る こ とか ら、
それ らのパ ラメー タが原薬 の 品質 に与 える影響 が十分 に検討 され た とは言 い難 い。しか しなが ら、検
討 され た範 囲 にお いて は、工 程 内に適切 な管 理項 目等 が設 定 され てお り、規格及 び試 験方法 も適切 で
あ るこ とか ら、原 薬 の管 理戦 略 に大 きな問題 はない と判 断 した。
(3)製 剤 の管理戦略について
申請者は、
製剤 の管理戦略について以下の よ うに説明 してい る。日標製品品質プ ロファイル (以 下、
「QTPPJ)を 確立 し、QTPPに 影響を及 ぼす CQAを 特定 した。CPPを 特定するために、特性要因分
析、実験計画法 による検討、欠陥モー ド影響解析による検討 を行 った結果、製剤含量に影響 の ある原
薬 の秤 量及 び分解 生成 物 であ る
Hの
生成率 に影 響す
を
CPPと 判断
し、製造 工程 にお い て 管 理す るこ ととした。 さらに、プ ロセ スモ ニ タ リン グ及び規格 へ の適合 を確実
にす るた め 、 工程管理 として造粒 後 の顆粒 にお ける*試 験項目1及 びカプ セル 充てん後 の外観 と質 量 を
管 理す る こととした。
機構 は、高湿度条 件 (50℃ /750/ORH)で 製剤 が分解す る こと、
が分解生成物 の生
成率に影響す ることを踏 まえて、製剤 の規格及び試験方法に*試 験項目1を 設定す る必要はないか説 明
す るよ う求めた。
11
士 新薬承認 情報提 供時 に置 き換 え
6
申請者 は 、以下 の よ うに回答 した。製剤 中
及 び造 粒後 の顆粒 にお ける*試 験項目1
を管理 してお り、製剤 の 品質 に影 響 を与 えない水 準 まで除去 され ていることを確認 してい る。 また 、
乾燥後 の 吸湿 につい ては 、長期保 存試験 (25℃ /600/ORH)及 び 中間的試験 (30℃ /750/ORH)に お いて有
意 な増加 は認 め られ なか っ た。 高湿度条件 (50℃ /750/ORH)で は 、
に よる変化 が認 め
られ たが、通常 の保存条件 にお い ては この よ うな苛酷 条件 に長期 間保存 され る ことは想 定 され ない。
したがつて 、製剤 の規格及 び試 験方法 に*試 験項目1を 設定す る必要 はない と考 える。
機構は、以下のように考える。■■ が分解生成物の生成率に影響を与える可能性はあるが、製造に
使用される■■■■及び造粒後の顆粒における斌験項目tが 管理されており、長期保存試験及び中間
的試段の結果を踏まえれば、製剤の規格及び試験方法に*試 瞼項目1を 設定する必要はないとする申請
者の回答は了承できる。以上を踏まえ、製剤の管理戦略について問題はないと判り
千した。
l米
(4)新 添加剤 につ いて
製剤 に使用 され て い るカ プセル には、新添力日
剤 であるケイ 酸 アル ミニ ウムカ リウム を含 む Canduin
Pca■ Effcct Color Slver Fineが 含有 され てい る。
1)規 格及 び試験方法並び に安定性 につい て
機構 は 、Canduttn Pcarl Effcct Color Silver Fineに つい て 、規格及 び試験方法並び に安定性 に問題 は
な い と半J断 した。
2)安 全性 につい て
機構 は、Candurin Pea』 Effect Color Silver Fheに つい て 、今回 の使用量 にお ける安全性 上 の 問題点
はな い もの と判断 した。
以 上 、機構 は 、本製剤 にお ける これ らの添加剤 の使用 にお いて 、特段 の 問題 点はな い もの と判断
した。
3.非 臨床 に関す る資料
(i)薬 理試験成 績 の概要
<提 出 され た資料 の概略 >
′
″οにおいて作用機 序 、肋ッ
ルοにおいて正 常動物及 び モ デ ル 動物
効力 を裏付 ける試験 として 、肋ッ
を用 いて グル コシルセ ラ ミ ド蓄積抑制作用等 が検討 され た。 副次 的薬理試 験 として 、各種受容体等
に対す る阻害作用 が検討 された。 安全性薬理試験 として、 心血 管系、中枢神経系、呼以系、腎機 能
及 び 消化器 系 に対す る作用 が 検討 され た。 hERG電 流 、ナ トリウム チ ャネ ル 及 びカル シ ウムチ ャネ
ル に対す る影 響 の一 部 の試験 につ いて は 、非 GLP下 で実施 され た 12。 なお、薬 理試験 にお いて は特
記 の な い 限 リエ リグル ス タ ッ ト酒 石酸塩 (以 下、 「本薬」 )が 用 い られ た。
12代
謝物に関す るイオンチャネ ルに対す る影響 を検討 した試験 6試 験 (4213‐ 2、 3、 4、 6、 8、 9)及 び本薬 のカルシ ウムチ ャネ ルに対
す る影響 を検討 した試験 (4213‐ 7)は GLP非 適用下で実施 された。 これ らの試験のい くつかは、試験実施当時 「ヒ ト用医薬品の心
室再分極遅延 (QT間 隔延長)の 潜在的可能性 に関する非臨床的評価について」 (平 成 21年 10月 23日 薬食審査発 生
023第 4号 )が
適用 されていなか ったが、いずれ の試験にお いて も適切 に計画 されている。
士 新楽承認情報提供時に置 き換 え
7
(1)効 力 を裏付 ける試 験
1)/′ ″フ静ο試 験
本薬 のグル ヨシルセ ラ ミ ド合成酵 素阻害作用
①
(4.2.1.1-1、
2)
ヒ トメラノーマ 細胞株 (A375細 胞 )か ら調製 した ミク ロ ツーム を用 いて 、ヒ トグル コシルセ ラ
ミ ド合成酵素 に対す る本 薬 の阻害作用 13が 検討 され た結果 、IC50値 (平 均値土標準偏差 、以下同様 )
19.6± 0.68
￨ま
nmo1/L(約 7.9 Rg/mL:遊 離塩基 として換算 )で あ った。
異 なる種類 の細胞 にお けるグル コシルセ ラ ミ ド合成酵 素 の 阻害 を沢J定 す る目的で 、 ヒ ト赤 血 球
産生細胞株 (K562細 胞 )及 びイヌ マ ク ロフ ァー ジ細胞株 (DH82細 胞 )に おいて細胞表 面 の GMl
(Galactosy卜 N‐ accty18alactosaninyl―
(N― acetyincuraminyl)‐
galactosy181ucosylceramide)発 現 14に 対す る
本薬 の阻害作用 が検討 され た結果、IC50値 (平 均値 )は 2815及 び 78 nmo1/L15で ぁっ た。マ ウス B16
黒色腫細胞株 にお い て細胞表面の GM3((N‐ acetyineuraminyl)― galactosy181ucosylccramide)発 現 16に
対す る本 薬 の 阻害作用 が 検討 された結果 、IC50値 は 56.7± 22.7 nmo1/Lで あ つた。
本薬 の ヒ ト代謝物 の グル コシルセ ラ ミ ド合成酵素阻害作用
②
物
本 薬 の 10種 の代訪寸
物 (主 要代訪↓
(4‐
(4。
2.1.1-3)
カル ボキシ体、5-カ ル ボキシ体、6-カ ル ボキシ体 )、 そ
の他 の酸化物 5種 類 (7-水 酸化体、7‐ ケ トン体、6-ケ トン体 、6-水 酸化体、5-水 酸化体 )、 ピロ ジ
‐
ジンチ
呆 の脱 アル キル 化 で形 成 され る第 一 級 ア ミン (ア ミノ体 )及 び N― 酸化物 (N― オキシ ド体 ))
につ い て 、 グル コシルセ ラ ミ ド合成酵素阻害作用 が検討 され た。
ヒ ト A375細 胞 か ら調製 した ミク ロ ツー ム を用 いて グル コ シル セ ラ ミ ド合成酵素 に対す る代謝
物 の 阻害作用 13が 検討 され た結果、IC50値 15(μ mЛ /L)は 、 主 要代謝物 の 5-カ ル ボ キシ体 、6-カ
ル ボ キシ体及 び 牛カル ボキシ体 では>30、
1.09、
7‐
水酸化体 は
マ ウス
(μ
1.35、
6-ク トン体 は
N― オ キン
1.78、
6‐
ド体 は
9.45、
ア ミノ体 は
16が
検討 された結 果 、IC50値
mo1/L)は 、5-カ ル ボキ シ体、6-カ ル ボキシ体、牛カル ボ キシ体 で は>10、
1.87、
7‐
7-ケ トン体 は
水酸化体は 2.92、 5-水 酸化 体 は 2.14で あ つた。
B16細 胞表面 の GM3発 現 に対す る代謝物 の阻害作用
ア ミノ体 は 4.97、 7-ケ トン体 は
6.87、
N― オキシ
水酸化体 は 3.81、 6-ク トン体 は 3.25、
6‐
ド体 は 2.24、
水酸化体 は
5-水 酸化体 は 2.47で あ つた。
2)カ ッルο試験
①
う
ゴー シェ病モデル マ ウスにおける検討
経 日投与における検討
(4.2.1.1-4)
13蛍 ニ トロベ ンゾオキサ ジア ゾール
光
(NBD)標 識 した NBD‐ C6‐ セ ラ ミ ドヘ の UDP‐ グル コー スの結合 が定量 され た。
14蛍
した抗 を用 い
ガ ング リオ ン ドヘ の コ レラ トキシンの結合 を検
るこ とに よ り間接的 に測 定 され た。
光標識
体
、細胞表面
152回 の試 験 か ら平均値 が算
16蛍
出す
出 され た。
光標識 した抗 体 を用 い 、細胞表 面ガ ング リオ ン ドを検 出す ることによ り間接 的 に測定 され た。
8
15
1.54、
17(7ヵ 月齢 、各群 16例 (各 時′
様 8例 ))に 本薬 150 mg/ky日 又 は溶
雌雄 D409V/n』 Iマ ウス
媒 18が 1日 1回 反復経 口投与 され 、5又 は 10週 間投与後 にお ける組織 中の グル コ ンル セ ラ ミ ド
量及 び ゴー シ ェ細胞数 が測定 され た。 ベ ース ラノ
イン時 の測定 を行 うた めに雌雄 の D409V/nullマ
ウス 5例 が用い られ た。 また、雌 雄 のヘ テ ロ接合型 マ ウス (D409V/M)マ ウス (7カ 月齢 、10例
(各 時点 5例 ))を 用 いてベ ー ス ライ ン及び 10週 時 にお ける組織 中のグル コンルセ ラ ミ ド量及
び ゴー シ ェ細胞数 が測 定 され た。そ の結果、D409V/nuHマ ウス にお けるベ ース ライ ン時 の組織 中
の グル コシルセ ラ ミ ド量 は、D409V/■ 胡 マ ウス と比較 して肝臓 では 4倍 、牌臓 では 5倍 、肺 では
16倍 多 かった。D409V/nuliマ ウス にお けるベ ース ライ ン時 の気管支肺胞洗浄液 (BALF)イ こお け
る好 中球数 は、D409V/Mマ ウス と比 較 して約 15倍 多 か っ た。
D409V/nHlマ ウス につい て 、5週 及び 10週 での組織 中 グル コシルセ ラ ミ ド量 の本薬群 の溶媒
対照群 に対す る割合
510/0で
(0/。
ofcontrЫ
)は 、肝臓 で 43及 び 350/0、
牌臓 で 55及 び 600/0、 肺 で 56及 び
あ り、肝臓 では 10週 時 に、牌臓及び肺 ではいずれ の時点 にお いて も本薬群 では溶媒対照
群 と比 較 して有意 に蓄積 を阻 害 した。 アル シア ンブル ー /PAS染 色 による肝臓 の ゴー シェ細胞数
につ いて 、本薬群 の溶媒対照群 に対す る割 合 は 5週 で は 340/O、 10週 では 280/0で あ り、本薬群 で
は ゴー シェ細胞数 が減少 した。BALF中 の好 中球数 につ いて 、本薬群 の溶媒対照群 に対す る割合
は 5週 では 350/0、 10週 では 670/0で あ り、本薬群 では BALF中 の好 中球数 が減少 した。
五)経 日投与及 び混 餌投 与 にお け る検討
(4.2.1.1-5、
6)
雌雄 D409V/nuJマ ウス (10週 齢 、各群 6例 )に 、本薬 (150 mg/kg/日
)が
1日 1回
8週 間反
復経 日投与又 は本 薬 (約 450 ms/kg/日 )が 8週 間混餌投 与 され 、組織 中のグル コ シルセ ラ ミ ド量
及び ゴー シェ細胞数 が測定 され た。対照 として 、雌雄 の D409V/nunマ ウス (10週 齢 、6例 )が
未処置 で 8週 間飼 育 され た。 ベ ー ス ライ ン時 の測定 を行 うために雌雄 の D409V/mullマ ウス 6例
が用 い られた。そ の結果 、D409V/n』 Iマ ウスの組織 中 の グル コ シルセ ラ ミ ド量 につ いて 、本薬混
餌投与群 の対照群 に対す る割合 は肝臓 で 290/0、 牌臓 で
280/0、
肺で
270/0で あ り、本 薬混餌投与群
では対照群 と比 較 して 有意 に蓄積 を阻害 した。本薬経 口投与群 の対照群 に対す る割合 は、肝臓 で
860/0、
牌臓 で 640/0、 肺 で 510/0で あ つた。肝臓 の ゴー シ ェ細胞 をマ ク ロフ ァー ジマー カー CD68で
染色 し、染色陽性 面積 が測定 され た結果 、
本薬 の混餌投与群又 は経 口投与群 のい ずれ にお いて も、
陽性領 域 がベ ー ス ライ ン時 よ り有意 に低下 し、本薬 混餌 投与群 では対照群 と比較 して有意 に低
下 した。
また 、雌雄 D409V/nullマ ウス (10週 齢 、各群 6例 )に 、本薬
以下同順 )が 7週 間混餌投与又 は本 薬 (150 mg/kg/日
(150、
300及 び 450 mg/kg/日 、
)が 7週 間経 口投与 され た。対照群 として
標準飼料 が給餌 され た。本 薬混餌投 与 につい て 、組織 中 の グル コシルセ ラ ミ ド量 は用量依存的 に
阻害 され 、対照群 に対す る割合 は肝臓 で 42、 16及 び H°/0、 肺 で 42、 21及 び 260/O、 牌臓 で 41、
20及 び
170/0で
あ り、300及 び 450 mg/kg/日 群 では対照群 と比 較 して 有意 に蓄積 を阻害 した。肝 l蔵
の CD68染 色 陽性面積 が測定 され た結 果 、450 mg/kg/日 群 で対照群 と比較 して有意 な陽性領域 の
17D409V/m耐 Iマ
ウスは ゴーシェ病 I型 の複合ヘ テ ロ接合型 トランスジェニ ック動物であ り、グル コセ レブロシダーゼの D409Vミ スセ
ンス変異 を gう ,1こ 導入 し、ホモ接合型 D409V/D409Vマ ウスをヘテ ロ接合型 gう ,wt/nullマ ウス と交配 させ ることによ り作製 され る (Xu
YH,?ど と ,И ″yP,ど 力
。L2003;163(5):2093‐ 101)。 残存 しているグル コセ レブ ロシ ダーゼ は末梢組織において約 50/。 、脳 において約 21%
であ り、3ヵ 月齢か らは、月
干臓、牌臓及び肺にお けるグル コンルセラ ミドが蓄積 し始め、4ヵ 月齢までには ゴーシェ細胞が認め られ始
めるとされてい る。脳内にグル コセ レブロシダーゼ活性 が残存 しているため、中枢神経系 におけるグル コシルセ ラ ミド蓄積及 び神経
疾患は呈 さない と考 えられている。D409V/m』 1マ ウスは生物学的な変動が大きいが、 1歳 における末梢組織中のグル コンルセラ ミド
は野生型 マ ウスの 16倍 まで上昇 し、多量 の ゴー シェ細胞が特に肝臓及び肺に認 め られ る。
:′
18注 射用水
9
低 下 が認 め られ た。本薬経 口投与 につい て 、組織 中 の グル コシルセ ラ ミ ド量 の対照群 に対す る割
合 は、肝臓 で 400/0、 肺 で
600/0、
牌臓 で
620/0で
あ っ た。肝臓 の
CD68染 色陽性 面積 につ いて対照
群 と比 較 して有意 な陽性 領域 の低下 が認 め られた。
m)イ
ミグル セ ラーゼ 酵 素補充療法
(ERT)の 前処置 にお ける検討
(4。 2.1.1-7、
8)
雌雄 D409V/nuHマ ウス (4.5∼ 6ヵ 月齢 、各群 4∼ 6例 )に 、イ ミグルセ ラーゼ (遺 伝子組換 え)
18が 3日
(以 下、 「イ ミグルセ ラーゼ 」 )10 mg/kg又 は溶媒
に 1回 計 4回 静脈 内投与 され 、投
与終 了翌 日 (第 12日 目)か ら本 薬
(約 150 mg/kg/日
)を 含 む混餌飼料又 は標 準飼料 が給餌 され
た。 イ ミグル セ ラーゼ 4回 投与後、 並びに本薬投与 開始 か ら 5及 び 10週 後 に、組織 中の グル コ
シル セ ラ ミ ド量及 び ゴー シ ェ細胞数 が測定 された。そ の結果 、イ ミグルセ ラーゼ 4回 投与後 にお
ける組織 中のグル コシルセ ラ ミ ド量の溶媒対照 に対す る割合 は、肝臓 で
で
1050/0で
210/0、
牌臓 で
660/0、
肺
あ り、肺 では蓄積 量 の減少 が認 め られ なか っ た。
イ ミグル セ ラーゼ
4回 投与後本薬未投与 (5及 び 10週 間)の 場合 は、いずれ の期 間にお い て
もイ ミグル セ ラーゼ
4回 投与後 の場合 と比較 して肝臓及び牌臓 の グル コシルセ ラ ミ ド量が高値
であつた。
4回 投与後本薬 を投与 (5及 び 10週 間)し た とき、肝臓及び牌臓 のグル コ
シル セ ラ ミ ド量 は、本薬 の 5週 間投与 ではイ ミグルセ ラーゼ 4回 投与後 と同程度 に低 下 したま
まで あ った。 10週 間投与 では対照 (イ ミグルセ ラーゼ 投与後標 準飼料 を給 餌 )と 比 較 して低値
イ ミグル セ ラーゼ
であつたが 、イ ミグル セ ラーゼ 4回 投与後 と比 較 して 蓄積 量 が多 かった。
イ ミグル セ ラーゼ の前投与 をせず に本薬 を投与 (5及 び 10週 間)し た とき、対照 (溶 媒投与
後標 準飼料 を給 餌 )と 比 較 して肝 1蔵 及び月
卑臓 の グル コ シルセ ラ ミ ド量が低値 で あ り、グル コシル
セ ラ ミ ド量はイ ミグル セ ラーゼ 4回 投与後本薬未投与 の場合 と同程度であ っ た。
肺 の グル コシル セ ラ ミ ド量 につい て、イ ミグルセ ラーゼ 4回 投与後及 びイ ミグル セ ラーゼ 4回
投与後本薬未投与 (5及 び 10週 間)の 場合 には蓄積 量 の減少 が認 め られ なか っ たが 、イ ミグル
セ ラーゼ 4回 投与後本薬 を投与 (5及 び 10週 間)し た とき、 いずれ の本薬投与期 間 にお い て も
4回 投与後 の場合 と同様 であ り蓄積 を増加す ることはなか つた。イ ミグル セ
ラーゼ の前投与 をせず に本薬投与 (5及 び 10週 間)し た とき も、対照 (溶 媒投与後標準飼料 を
イ ミグル セ ラーゼ
給餌 )と 比較 して蓄積 量 が低値 である傾 向が認 め られ た。
肝臓 の CD68染 色 陽性 面積 が測定 され た結 果 、イ ミグルセ ラーゼ を 4回 投与 した とき、溶媒対
照 と比 較 して F易 性領域 が減少 した@イ ミグル セ ラーゼ
4回 投与後本薬未投与 (10週 間)の 場合
は、イ ミグルセ ラーゼ 4回 投 与後 の場合 と比 較 して 陽性領域 の増加 が認 め られ たが 、イ ミグルセ
ラーゼ 4回 投与後本薬 を 10週 間投与 した とき、イ ミグル セ ラーゼ 4回 投与後 の場合 と同程度 に
陽性領域 の減少 が認 め られ た。イ ミグル セ ラーゼ の前投 与 をせず に本 薬 を 10週 間投与 した とき、
対照 (溶 媒投与後標 準飼料 を給餌 )と 比 較 して 陽性領域 の減少 が認 め られ 、イ ミグル セ ラーゼ 4
回投与後 の場合 と同程度 であった。
また 、雌雄 D409V/nullマ ウス (2∼ 3ヵ 月齢 、各群 4∼ 6例 )に 、イ ミグル セ ラーゼ 10 mg/kg
又 は溶媒 18が 2週 間 中 に計 8回 静脈 内投与 され (各 投 与間隔は少 な くとも 48時 間)、 投与終了
翌 日か ら本 薬
(約 150 mg/kg/日
、約 450 mg/kg/日
)を 含 む混餌飼料又 は標 準飼料 が給餌 された。
イ ミグルセ ラーゼ 2週 間投与後 、並びに本薬投与開始 か ら 5週 後及び 10週 後 に、組織 中の グル
コシルセ ラ ミ ド量及び ゴー シェ細胞数 が測定 され た。そ の結果 、イ ミグル セ ラーゼ 2週 間投与 の
10
場合 にお けるグル コシルセ ラ ミ ド量 の溶媒対照群 に対す る割合 は肝臓 で
240/O、
牌臓 で
410/0、
肺
で 620/0と 、 いずれ の組織 にお い て も蓄積 量が減少 した。
イ ミグルセ ラーゼ
2週 間投与後本薬未投与 (5及 び 10週 間)の 場合は、 いずれ の期 間 におい
て もイ ミグルセ ラーゼ
2週 間投与後 の場合 と比 較 して肝臓 、肺及 び牌臓 の グル コシルセ ラ ミ ド
量 の増加 が認 め られ た。
2週 間投与後本薬 を 5週 間投与 した とき、本来 のいずれ の用量 にお いて も
肝及 び月
卑臓 の グル コ シルセ ラ ミ ド量 はイ ミグル セ ラーゼ 2週 間投与後 の場合 と同程度以 上 に低
イ ミグルセ ラーゼ
値 であ っ たが 、肺 の グル コ シルセ ラ ミ ド量 は本 薬 450 mg/kg/日 群 のみ低値 で あ り、 150 mg/kg/日
群 では蓄積 量 の低 下 が認 め られ なか つた。イ ミグルセ ラーゼ 2週 間投与後本薬 を 10週 間投与 し
た とき、本薬 のいずれ の用量 にお いて も牌臓及 び月
市の グル コ シルセ ラ ミ ド量 はイ ミグルセ ラー
2週 間投与後 の場合 と同程度以上 に低値 であった。肝臓 の グル コシルセ ラ ミ ド量 も本薬
ゼ
m3/kg/口 群 ではイ ミグル セ ラーゼ
は対照
(イ
2週 間投与後 の場合 と同様 であつた。 一 方 、 150
450
mg/kg/日 群 で
ミグル セ ラーゼ投与後標 準飼料 を給餌 )と 比較 して低値 であったが 、イ ミグル セ ラー
ゼ 2週 間投与後 の場合 と比 較 して 蓄積 量が多 か っ た。
イ ミグルセ ラーゼ の前投与 をせず に本 薬 を 10週 間投与 した とき、対照 (溶 媒投与後標準飼料
を給餌 )と 比 較 して月
千臓 、肺及 び月
卑臓 のグル コ シル セ ラ ミ ド量 が低値 であ り、450 mg/kg/日 群 で
はイ ミグル セ ラーゼ 2週 間投与後 の場合 と同程度以上 に蓄積 量 が低下 した。
肝臓 の CD68染 色 陽性面積 が測 定 された結果 、イ ミグルセ ラーゼ 2週 間投 与後 では 、溶媒対照
と比 較 して 陽性領域 の減少 が認 め られ た。イ ミグルセ ラーゼ 2週 間投与後本 薬未投与 (10週 間)
の場合 は、イ ミグルセ ラーゼ 2週 間投与後 の場合 と比 較 して 陽性領域 の増加 が認 め られ た。イ ミ
グルセ ラーゼ 2週 間投与後本薬 を 10週 間投与 した とき、対照
(イ
ミグル セ ラーゼ 投与後標準飼
料 を給餌)と 比 較 して いずれ の用量 も同程度 の 陽性領域 の減少 が認 め られ た。イ ミグル セ ラーゼ
の前投与 をせず に本 薬 を 10週 間投与 した とき、対 照 (溶 媒投 与後標準飼料 を給餌 )と 比 較 して
陽性領域 の減少 が認 め られた。
②
正 常動物 にお ける検討
雄性
(4.2.1.1-9、
SDラ ン ト (各 群 4例 )に 本薬
10)
(10、
25及 び 50 mg/ky日 )又 は溶媒
18を 4日
間経 日投与 し
た とき、本薬群 の血 漿 中 の グル コシルセ ラ ミ ド量 は溶媒対照群 と比 較 して 、最大 26、 23及 び 300/0
低 下 した 19。
雌雄 ビー グル 犬 (各 群 2∼ 4例 )に 本薬
(2.5、
5及 び 12.5 mg/k8)又 は溶媒
18を 1日
2回 28日
レセ ラ ミ ド量 は溶媒対照群 と比 較 して 、それ
間反復経 口投与 した とき、本薬群 の肝臓 の グル コ シア
ぞれ
50、
47及 び 600/0低 下 した。溶媒対照群及 び本薬 12.5 mg/kg群 では 28日 間投 与後 に 14日 間
の 回復期 間後 の評価 も実施 され、 12.5 mg/kg群 にお け るグル コ シルセ ラ ミ ド量 は溶媒対照群 と比
較 して
130/0低
か った。
18を 1日 1回 13週
某
間反復経 日投与 し
雄性 ビー グル 犬 (各 群 4例 )に 本薬 (10 mg/k8)又 は溶夕
た とき、本薬群 の肝臓 の グル コシルセ ラ ミ ド量 は溶媒 対照群 と比較 して有意 に低下 した (32∼ 550/0
の低 下)。
19低
下 の程度 が少 なか つた ことにつ いては 、本薬 の血 漿 中か らの消失 が速 い こ と及 び 半減期 が短 い ことに よるもの と申請者 は考察 して
い る。
11
(2)副 次的薬理試 験
カッ
》ο試験
各種受容体、イオ ンチ ャネ ル 、 トラ ンスポー ター 及び酵素 に対す る阻害作用
①
80種 の受容体 、 トラ ンス ポー ター及びイオ ンチ ャネル に対す る本薬
10
討 され た結 果 、 ドパ ミン受容体 D3及 び D4.4、 セ ロ トニ ン受容体 5‐ HTlA、
HT6、
(4.2.1.2-1、
2)
μmO1/Lの 阻害作用 が検
5‐
HT2A、
5‐
HT2B及 び 5‐
μオ ピオイ ド受容体 、非特異的 δ受容体 並び に Ca2+ィ ォ ンチ ャネル (L型 )に 対 し、 リガ ン
ド結合 が 500/。 以 上 阻害 され た。主要代謝物 で ある 6‐ カル ボキシ体、5‐ カル ボキシ体及 び 牛カル ボ
キシ体 につい て も阻害作用が検討 された結果 、いずれ の代謝物 も 10 μmO1/Lま での濃度 にお い て 、
有意 な阻害作用 を示 さなか った。
セ ロ トニ ン受容体 5-HT2Bア ゴニス ト活性測定試験
②
(4。
2.1.2-3)
20が
5-HT2B受 容体 ア ゴニス ト作用
検討 された結果、本薬 100 μmd/Lま での濃度において、5‐ HT2B
受容体活性化作用は認 められなか つた。
(3)安 全性薬理試験
1)心 血管系に及 ぼす影響
》ο試験
① カッ
i)hERGチ ャネル に対す る影響
(4.2.1.3-1∼ 4)
hERGチ ャネル を安定発現 させた HEK293細 胞 を用 いて、本薬
(0.01、 0.1、 0.3、
1、
10及 び 100
μg/mL:0.021、 0.209、 0.626、 2.09、 20.9及 び 209 μmo1/L)、 E‐ 4031(陽 性対照 :100 nmo1/L)又
は溶媒21の hERG電 流に対す る影響 が検討 された。その結果、本薬 は hERG電 流 を濃度依存的に
阻害 し、本薬 0.l μg/mL以 上で有意な阻害作用 が認 められ、10及 び 100 μg/mLで は完全に阻害 し
た。IC50値 は 0.35 μg/mL(0,730 μmd/L)で あ り、IC25値 及び IC75値 は、0.1l μg/mL及 び 1.02 μg/mL
(0.229及 び 2.127 μmo1/L)で あ つ た。E‐ 4031は
hERG電 流 を 97.00/0阻 害 した。
また 、 主要 代謝物 の 牛カル ボキシ体、5-カ ル ボキシ体
サプ リド
(F易 性対照
:90 nmЫ /L)の
(い ずれ も 10及 び 300
μmo1/L)又 はシ
hERG電 流 に対す る影 響 が検討 され た。 そ の結果 、 10及 び
300 μmo1/Lで の hERG電 流 阻害率 (平 均値 ±標 準誤 差 )は 牛カル ボキシ体 では 1.3± 0。 3及 び 2.0± 0.40/0、
5-カ ル ボキシ体 では 0.1± 0.4及 び 0,7± 0.30/0で あ った@シ サプ リ ドは hERG電 流 を約 800/0阻 害 した。
さらに、代謝物 (9種 類 )に つい て 、ア ミノ体 、7‐ ク トン体 、7‐ 水酸化体、5‐ 水酸化体、6-水 酸
化体及 び N― オキ シ ド体
(い ずれ も 0.1∼ 30
μmoyL)、 6-カ ル ボキシ体及び 6-ク トン体
(い ずれ も
10及 び 30 μmo1/L)、 並び に 5-カ ルボキ シ体 (0.3、 1.0及 び 3.O μmo1/L)の hERG電 流 に対
す る影 響 が検討 され 、500/。 以 上 の阻害 が認 め られ た代謝物 のみ IC50値 が算 出 され た。 そ の結果 、
1.0、
ア ミノ体 のみ が hERG電 流 を濃度 依存 的 に阻 害 し、IC50値 は
1.8
μg/mL(5.l μmo1/L)で あ つ た。
カル ボキシ体 は 30 μmo1/L、 5‐ カルボキシ体 は 3 μmoVLま での濃度 にお いて 阻害作用 は認 め ら
れ なか つた。 7-ケ トン体、7-水 酸化体、5‐ 水酸化体 、6‐ 水酸化体、N‐ オ キシ ド体及 び 6-ケ トン体
6‐
は 、軽微 な濃度 依存 的阻害作用 を示 した
ii)ナ トリウムチ ャネ ル に対す る影 響
(30
μmo1/Lで
(4.2。 1.3-5、
20イ
hERG電 流 を約 200/O阻 害)。
6)
ノ ン トー ル ‐トリン酸 (IPl)放 出 を測 定 す る こ とに よ り測 定 され た。 5‐ HT2B受 容 体活 性 化 は薬 物 誘 発 性 心臓 弁 膜 症 に強 く関連 して
い る こ とが報 告 され て い る (Rothman RB,α ′,Ex≠ ,′ ′0フ ′
ηD″ クgS躯 2009;8(3):317‐ 29)。
,て
2101。/。 ジ
メチ ル スル ホ キ シ ド
(DMSO)
`】
12
ヒ ト心臓 ナ トリウム チ ャネル (hNavl.5)を 安定発現 させ た HEK293細 胞 を用 いて 、本薬 (遊
μg/mL:0.742、 2.47、 7.4、 25及 び 247 μmo1/L)、 6-カ ル ボ
μg/mL:75 μmo1/L)、 5-カ ル ボキシ体 (5 μg/mL:12.5 μmo1/L;溶 解 限界 )、 フ レカ
離塩基 として 0.3、
キシ体
(30
1、
3、
10及 び
100
イ ニ ド (陽 性対照 :100 μmoVL)又 は溶媒 21の hNavl.5電 流 に対す る影 響 が検討 された。そ の結
果、本薬 は hNavl.5電 流 を濃度依存的に阻害 し、IC50値 は 5.2 μg/mL(遊 離塩 基 として換算 、12.9
μmoVL)で あ つ た。本薬 l μg/mL以 上で溶媒対照 と比 較 して有意 な阻害作用 が認 め られた。5‐ カ
ル ボキシ体及 び 6-カ ル ボキシ体 につい て 有意 な阻害作用 は認 め られ なか つた。 フ レカ イ ニ ドは
hNavl.5電 流 を 950/0阻 害 した。
そ の他 の代訪す
物 (8種 類 )に つい て 、牛カル ボキシ体 、7-ケ トン体、7‐ 水酸化体 、5‐ 水酸化体 、
27及 び 90 μmo1/L)、 6-ケ ト
22の
hNavl.5電 流 に対
μmo1/L)、 リ ドカイ ン (陽 性対照 :2 mmo1/L)又 は溶媒
6-水 酸化体、N― オ キシ ド体 (10及 び 100 μmo1/L)、
ン体 (14及 び 144
ア ミノ体
(9、
す る影 響 が検討 され 、500/0以 上 の阻害 が認 め られ た代謝物 の み IC50値 が算 出 され た。微 量代謝物
であるア ミノ体 の み が hNavl.5を 濃度依存的 に阻害 し、IC50値 は 37 μmЫ /Lで あ つた。 そ の他 の
7種 類 の代訪す
物 では 阻害作用 は認 め られ なか つ た。リ ドカイ ンは hNavl.5電 流 を 85.00/O阻 害 した。
前)カ ル シ ウムチ ャネ ル に針す る影 響 (4.2.1.3-7∼ 9)
ヒ トCavl.2カ ル シ ウムチ ャネル (hCavl.2:L型 電位依存性 カル シ ウムチ ャネ ル )の αlCサ ブ
ユニ ッ トを発現 させ た CHO細 胞 を用 いて 、本薬 (遊 離 塩基 として 4.0、 12.1及 び 40 μg/mL:10、
30及 び 100 μmo1/L)、 ニ フェジピン (陽 性 対照 :0.l μmoVL)又 は溶媒 22の hCavl.2電 流 に対す
る影響 が検討 され た。そ の結果 、本薬 は hCavl.2電 流 を濃度 依存的 に阻害 し、IC50値 は 10.O μ8/mL
(遊 離塩基 として 換算 、24.8μ mЫ /L)で あ つ た。本薬 10、 30及 び 100 μmo1/Lの hCavl.2電 流阻
害率 (平 均値±標 準誤差 、以下同様 )は
30.2± 2.6、 48.9± 1.6及 び 88.0± 3.20/0で
あ っ た。 ニ フェジ ピ
ンは hCavl.2電 流 を 73.80/0阻 害 した。
主要代訪寸
物 につ いて 、6-カ ル ボキシ体、5-カ ル ボキシ体
ニ フェジピン
果 、 10、
び
(い ずれ も
10、
30及 び
100 μ
mO1/L)、
23の
hCavl.2に 対す る影 響 が検討 され た。そ の結
μmo1/L)又 は溶媒
30及 び 100 μmЫ /Lで の hCavl.2電 流 阻害率 は 6‐ カルボキシ体 では 0.5± 0.2、 0.1± 0.0及
5.4± 1.00/0、
(F易 性 対照
5‐
:0.l
カル ボ キシ体 では
0.6± 0.2、
0.8± 0.8及
び
12.3± 0.40/0で
あ つ た。 ニ フェジ ピンは
hCavl.2電 流 を 79.30/0阻 害 した。
そ の他 の代訓寸
物 (8種 類 )に つい て 、牛カル ボキシ体 、7‐ ケ トン体、7‐ 水酸化体、5-水 酸化体 、
m01/L)、 ア ミノ体 (10、 30及 び 100 μ
N‐ オ キシ ド体 、
6‐ ク トン体 (10及 び 100 μ
mo1/L)、
水酸化体 、
22の
ニ フェジ ピン (陽 性 対照 :0.l μmd/L)又 は溶媒
hCavl.2に 対す る影 響 が検討 され た。 そ の
6‐
結果 、
微 量代訪i物 で あるア ミノ体 のみが、hCavl.2電 流 を濃度 依存的 に阻害 し、そ の阻害率 は
30及 び
10、
100 μ
mo1/Lで 3.6± 0.9、 24.5± 1.2及 び 81.5± 1.90/0で あ り、IC50値 は 50 μmo1/Lで あ った。そ
の他 の 7種 類 の代訪寸
物 につい て阻害作用 は認 め られ なか つた。 ニ フェジ ピンは、hCawl.2電 流 を
85.00/0阻 害
した。
市)イ ヌ 単離 心臓 プル キ ンエ線維 を用 い た活動 電位 パ ラメー タに対す る影 響 (4.2.1.3‐ 10)
雌雄 ビー グル犬 か ら単離 したプル キンエ 線維 を用 いて、 1及 び 0.5 Hzの 頻度 で刺激 し、本薬
(0.03、
媒
21の
22 03%DMSO
2303%DMSO又
0。 1、
0.3、
1、
10及 び
活動電位 パ ラメー タ
は HB‐ PS緩 衝 液
(5‐ カ ル
100
―ツタ ロー ル塩 酸塩 (陽 性対照 :50 μmo1/L)又 は溶
μg/mL)、 ′′
(900/。
再分極 時活動電位持続時間 (APD90)、
ボ キ シ体 の み )
13
600/O再 分極時活動電位
持続時間 (APD60)、 最大脱分極速度 (MRD)、 静 止 膜電位
(RMP)及 び活動電位 振幅 (UA))
に対す る影 響 が 検討 され た。そ の結果 、刺激頻度 1及 び 0.5 Hzで 刺激 した とき、本薬 0.03及 び
0,l
μ8/mLで は い ずれ の活動電位 パ ラメー タに対す る影 響 も認 め られ なか っ た。APD90は 本薬 0.3
μ8/mLま で影響 は認 め られず、 l μg/mL以 上で短 縮 が認 め られ た (1及 び 0.5 Hz刺 激 にお いて 、
μg/mLで は 35及 び 390/0)。 APD60は 本薬 0.3 μg/mL以 上
で短縮 が認 め られ た (1及 び 0.5 Hz刺 激 にお いて 、本薬 0.3 μg/mLで は 12及 び 10° 、本薬 l μg/mL
本薬
l
μg/mLで は 12及 び 80/0、 本薬
10
/。
では 19及 び
17°/0、
本薬
10
μg/mLで は 55及 び 610/0)。
MRDは 本薬 0.3μ 8/mLま で影響 は認 め ら
れず、 l μg/mLで 軽度低 下 (1及 び 0.5 Hz刺 激 で 13及 び 9°/0)、
刺激 で 53及 び 470/0)が 認 め られ た。RMPは
10
10
μg/mLで 低下 (1及 び 0.5 Hz
μg/mLで 軽度脱分極 が認 め られ た。UAは 本薬
1
μg/mLま で影響 は認 め られず 、 10 μg/mLで 減少 が認 め られ た (1及 び 0.5 Hz刺 激 で 24及 び 19
mV)。 すなわ ち、本薬 0.3μ8/mL以 上 では、活動電位 パ ラメー タに濃度 依存 的な影響 が認 め ら
れ、 100 μg/mLで は活動電位 が誘導 されず 心臓 イオ ンチ ャネ ル が遮 断 され た。
また 、 心臓 ナ トリツムチ ャネル との頻度依存的 な相互作用 の有無24を 検討す るため 3 Hzの 頻
度 で刺激 し、本 薬
(0.3
RDに 対す る影 響 が検討 され た。そ の結果 、刺激頻度 を 3
μg/mL)の
に増 加 させ た とき 、溶媒対照 では MRDが
Hz
"質
下 し、本薬 0.3 μg/mLで は 130/0低 下 した。本薬
g/mLの l Hz刺 激 では MRDに 影響 は認 め られ なか つた ことか ら、本薬 は 0.3μ 8/mLの 濃度
0.3 μ
で心臓 ナ トリウム チ ャネル を遮断す る可能性 が示 唆 された。
2.80/0低
―ソタ ロー ル塩 酸塩 では APD60の 延長 (1及 び 0.5 Hz刺 激 で 57及 び 810/0)、 APD90の 延長
プ′
(1
及び 0.5 Hz刺 激 で 53及 び 740/0)が 認 め られ た。
②
カ ガ刀 試 験
i)覚 醒 下 での影 響
(4。 2.1。
3-15)
覚醒雄性 ビー グル犬 (4例 )に 本薬 (0(溶 媒 25)、
経 口投与 され た
26。
10、
25、
また 、覚醒雄性 ビー グル 犬 (4例 )に 本薬
50及 び 80 mg/kg)を 漸増 して単回
(0、
1及 び 3 mg/k8)を 漸増 して単
回経 口投与 され た (投 与間隔 は 3∼ 4日 間)。 各投与 につい て 、投与 30分 前 か ら投与約 6時 間後
まで の血 圧 、 心 拍数及 び第
H誘 導 心電 図
(PR、
RR及 び QT間 隔並び に QRS間 隔)に 対す る影
響 がテ レメ トリー 法 に よ り検討 され た。そ の結果 、いずれ の用量 にお いて も動脈圧 (収 縮期 血 圧 、
拡 張期血圧及 び 平均 血 圧 )へ の影響 は認 め られ なか つた。
心拍数 につ いて 、本薬 50m8/kgま での用量 では影響 は認 め られ なか っ たが、80 mg/k8で は溶
媒対照 と比 較 して 投与後 30∼ 90分 に増加 が認 め られ た。
心電図パ ラメー タについ て 、いずれ の用量 にお い て も QT及 び QTcF27間 隔 へ の影響 は認 め ら
れ なか っ た。 RR間 隔 につい て 、本薬 50 mB/kgま での用量 では影響 は認 め られ なか っ たが、80
mg/k8で は溶媒対 照 と比較 して投与後 30∼ 90分 に短縮傾 向が認 め られ た。PR間 隔 につい て 、本
薬 25 mg/kgま での用量では影響 は認 め られ なか つたが 、50及 び 80 mg/kgで は投与後 30∼ 120分
に用量依存 的 な延長傾 向 が認 め られ 、最大延長 はそれぞれ 19.2 ms(投 与 120分 後 )及 び 21 ms
24刺 激頻度 の
増加 に よ り、心臓 ナ トリウムチ ャネ ルの遮断 が促進 され 、MRD及 び UAの よ うなパ ラメー タに対す る被験物質 の影響 が
増 ,虫 す るこ とが報告 され てい る (Gintant GA,9r α′,P′ クg9″ S/1′ ,1984:400(2):121‐ 9)。
25逆 浸透 水
26投 与間隔 につ いて 3例 で は 50
、
`,力
mg/kgま では 3∼ 4日 間、50及 び 80 mg/kgで は
れ た。
27 Fndcヽ
ciaの 補 正式 が用 い られ た。
14
H日
間 とされ、 1例 では 80 mB/kBま で 3∼ 4日 間 とさ
60分 後 )で あった。 QRS間 隔 につ いて 、本薬 l及 び 3 mg/kgで は影 響 は認 め られ なか っ
たが 、 10、 25、 50及 び 80 mg/k8で は 、溶媒対照 と比 較 して用量依存的な延長 が認 め られ 、最大
(投 与
延長 はそれぞれ
4.0、
3.0、
5.8及 び 10.7 msで あ つた。
本薬 1∼ 25 mg/kg投 与 では異常行動 は認 め られ なか つたが、80 mg/kg投 与では全例 で 、50 mg/kg
では 3/4の 動物 で嘔 吐が認 め られた。
ii)麻 酔下 での影響
(4.2.1.3-16)
麻酔 下 の雄性 ビー グル 犬 (6例 )に 本薬
2.5及 び 5 mg/kg)が 漸増 して静脈 内投与 され た
同様 に 5例 に溶媒 18が 40分 間隔 で投与 された。初回投与 15
(各 用量 の注入 間隔は 40分 間)。
分前 、5分 前 、各用 量 の投与 2、
(1、
5、
15及 び 35分 後 に動 脈圧 、心拍数及び第 H誘 導 心電 図
(PR、
RR及 び QT間 隔 並び に QRS間 隔)に 対す る影 響 が検討 された。そ の結果 、動脈圧 につい て、本
薬 l mg/kgで は影響 は認 め られず 、2.5及 び 5 mg/kgで 平均動脈圧及 び左 心室 収縮期 血圧 の軽度
の用量依存 的 な低下が認 め られたが、溶媒対照 と比 較 して有意 な低 下 ではなかった。心拍数 につ
いて 、本薬 l mg/kg以 上 で用量依存 的 な心拍数 の減少 が認 め られ 、本薬投 与では溶媒対照 と比較
して有意 な心拍 数 の減少 が認 め られ た。心電 図パ ラメー タについ て 、本薬 l mg/kgか ら用量依存
的な RR間 隔 の延長 が認 め られ、本薬投与では溶媒対照 と比較 して有意 な延長 が認 め られ た。そ
の他 の心 電図パ ラメー タについ て、
2.5及 び 5 mg/kg
本薬 l mg/kgで は影 響 は認 め られ なか つたが 、
では延長 が認 め られ 、PR間 隔及 び QTcF間 隔 では 2.5及 び 5 mg/kgで 溶媒対照 と比較 して有意 な
延長 が認 め られ 、QRS間 隔 では 5 mB/k8で 有意 な延長 が認 め られ た。本薬
2.5及 び 5m8/kgで
V)及 び心室 内 V)伝 導 時間 の用量依存的な延長 が認 め られた。左心室 の最大圧
(dP/dtnl郎 )に つい て 、 いずれ の用量 にお い て も溶媒対照 と比 較 して 有意 な低 下 が認 め ら
は、房室
変化 率
1、
(A―
(I―
れた。
2)中 枢神経系 に及 ぼす影 響
(4。 2.1.3‐
雄性 ラ ッ ト (各 群 6例 )に 本薬
mg/k8)又 は溶媒
25が
11)
(20、
100及 び 400 mg/kg)、 ク ロル プ ロマ ジン (陽 性 対照 :20
単回経 口投与 され 、投与
30、
90、
150及 び 240分 後 に IAVh法 に よ リー般症
状及 び行動 、並 び に体温、流延 、呼吸及 び瞳 孔径等 の 自律神経系機 能 が観 察 され た。そ の結果 、本
薬投 与 に よる影 響 は認 め られ なか つた。 ク ロル プ ロマ ジ ン投与 では既知 の薬 理 作用 と一 致 した作
用 が認 め られ た。
なお、雄性 ラ ン ト (各 群 3例 )に 本薬
(20、
100及 び 400 mg/kg)が 単回経 口投与 され 、投与 30、
60及 び 120分 後 に薬物動 態 が沢1定 され た結果 、投与 30分 後 にお い て血 漿 中濃度 が最 も高 か った。
投与 30分 後 の本 薬 20、 100及 び 400 mg/kg投 与後 の血 漿 中本薬未変化体濃度 は、121± 44.9、 H25± 161
及 び 1494± 263 ng/mLで あ り、臨床用 量投 与時 の血 漿 中本薬未変化体 の最 高 血 漿 中濃度 (以 下、
「Cm訴 J)の 予測値 28の 2.7、 25.4及 び 33.7倍 で あ っ た。
3)呼 吸系に及ぼす影響
(4.2.1。 3-12)
雄性 ラン ト (各 群 7∼ 8例 )に 本薬
モル ヒネ
(l易
(20、
100及 び 400 mg/k8)若 しくは溶媒 25が 経 口投与、又は
性対照 :20 mg/kg)が 静脈内投与 され、投与前並びに投与 30及 び 120分 後にプ レチ
スモ グラフィー により呼吸数及び 1回 換気量に対す る影響 が検討 された。その結果、本薬 20及 び
28母 集団薬物動態解析に よ り CYP2D6
Extcms"c Mctabotttcr及 び Intcrmcdatt Mctabolttcrに 100 mg l日 2回 、Poor MctabЫ ttcrに 50 mBl
日2回 、Uに ra‐ rapЮ Mctabolttcrに 150 mB l日 2回 を経 口投与 した ときの定常状態での Cmと 、の予測平均値 (44 3 ng/mL)
15
100 mg/kg群 では 、 いずれ の測定時点 にお い て も溶媒対照群 と比 較 して呼 口
及数及び 1回 換気量 に有
意 な影響 は認 め られ なか った。400 mg/kg群 で は投与
30分 後 に呼吸数 の減少
(溶 媒対照群 と比較
して 270/0減 少 )が 認 め られたが、投与 120分 後 には認 め られ なか った。モル ヒネ投与 では投与前値
と比 較 して投 与
30及 び 120分 後 の呼吸数及 び 1回 換気量 がいずれ も減少 した。 なお 、本薬
100
mg/kg投 与時 の血 漿 中本薬未変化体 の CmⅨ は H25 ng/mLと 推 定 され 、臨床 用量投与時 の血 漿 中本
28の
約 25倍 で あ っ た。
薬未変化体 の Cm駆 の予測値
4)腎 機 能 に及 ぼす影響
雄性
薬
SDラ ッ ト
(各 群
(4。 2.1.3‐
8例 )に 生理 食塩液
100及 び 400 mg/kg)、
(20、
13)
(約
20 mL/k8)が 経 日負荷 され 、そ の約 30分 後 に本
フ ロセ ミ ド (陽 性対照 :20 mg/kg)又 は溶媒 25が 単回経 日投与 さ
れ、投与後 0∼ 3、 3∼ 6及 び 6∼ 24時 間 の尿 が採 取 され た。 生理食塩液負荷 の約 2時 間前 か ら絶水
し、尿採取 開女
台6時 間後 に飲水可能 とした。 そ の結果 、本薬 20 mg/kg群 では、 いずれ の時点 にお
いて も、溶媒対照群 と比 較 して、尿 量 、尿 中 pH及 び尿 中電解質29(Na、
K及 び Cl)に 有意 な影 響
は認 め られ なか っ た。本薬 100 mB/kg群 では 、尿 量及び尿 中電解質 に有意 な影響 は認 め られ なか つ
たが、投与後 3∼ 6時 間 の尿 中 pHの 上 昇 が認 め られ た。本薬 400 mg/kg群 では、いずれ の時点 にお
いて も、尿量及 び尿 中 Naに 影響 は認 め られ なか ったが 、K及 び
Cと
が投与後 6∼ 24時 間 では減少
す る とともに 、投与後 0∼ 3及 び 3∼ 6時 間 にお ける尿 中 pHが 上 昇 した。 フ ロセ ミ ド投与 では、明
らかな尿量 の増加及 び尿 中 pHの 低 下 が認 め られ、電解質排泄 へ の影響 も認 め られ た。
5)消 化器 系 に及 ぼす影響
(4。
2.1.3-14)
雄性 ラ ン ト (各 群 8例 )に 本薬
は溶媒
25が
100及 び 400 mg/k8)、 モル ヒネ
(陽 性対照
:20 mg/k8)又
単回経 日投与 され、投与約 30分 後 に炭末懸濁液 を経 日投 与 され た。そ の結果、本薬 20
mg/k8群 では消化管炭末輸送
(胃
(20、
(炭 末投 与
30分 後 にお ける腸 内移動距離 の比率30)及 び 胃内容排 出
重量 )に 影響 は認 め られ なか つたが 、100及 び 400 mg/kg群 では消 化管炭末輸 送 が抑制 され (腸
内移動距離 の比 率 (平 均値±標準誤差 )は
重量は溶媒 対照 と比較 して 73及 び
0.0± 0.00及
1130/0増 加 )。
び
3.6± 2.790/0)、
胃内容排 出 も遅延 した
(胃
モル ヒネ群 では消化 管輸 送及び 胃 内容排 出 が遅
延 した。
<審 査 の概 略 >
(1)作 用機 序 につい て
申請者 は、以下 の よ うに説明 してい る。 ガ ン グ リオ シ ド及び 中性 ス フ ィ ン ゴ糖脂 質代謝 の律速段
階 はグル コシル セ ラ ミ ド合成 である。 各 ス フ ィ ン ゴ糖脂質 は ライ ツゾー ム 内 の特異的 な異 化酵素 に
よ り分解 され るた め 、 ラツ
rソ ゾーム 内 にお ける農度 は通常低 い。 ライ ソゾー ム病 は、多 くの場合 、
これ らの異化酵 素 を コー ドす る遺伝子 の異常 に よ り異化活性 が低 下 し、 ライ ツゾー ム 内に基 質 が蓄
積 す る ことに よ り引き起 こされ る。 ゴー シェ病 I型 はグル コ シルセ ラ ミ ドをセ ラ ミ ドとグル コー ス
に異化す る酵素 で あるグル コセ レブ ロ シ ダーゼ が欠損 してい るため、 グル コ シルセ ラ ミ ドの加水分
解作用 が低 下 し、肝臓 、牌 l蔵 及び骨髄 の ライ ツゾー ム にグル コシルセ ラ ミ ドが蓄積 す る。
29体 重あた りの尿中電解質が算出 された。尿中電解質=尿 中電解質濃度 (mmOvL)/体 重
30腸 内移動距離 の比率=幽 門括約筋 か らの炭末 の腸内移動距高性朋易の全長
16
(B)× 尿量
(mL)が 算出 された。
本薬 は、細胞や組 織 で広 く発現 してい るグル コシルセ ラ ミ ド合成酵素 の 阻害薬 で あ り、 グル コシ
ルセ ラ ミ ドの合成 を抑制す る こ とで異化速度 の低 下 に合 うよ うにグル コシルセ ラ ミ ドの蓄積 を抑制
す る①低分子 薬 であ るため呼素補 充療法 にお ける細胞 内取込み に寄与 してい るマ ンノース受容体 が
欠損す る細胞 31に お いて も有用であ る可能性 が ある。
グル コシル セ ラ ミ ド以外 の基質合成 に対 しての本薬 の影響 につい て 、腸 グ リコシ ダーゼ
ーゼ 、マ ル ターゼ 、ス クラーゼ )、 α‐
グル コシダーゼ I及 び H及 びサイ トブル 脱分枝酵素
(ラ
クタ
グ
(1,6-α ぃ
ル コシダーゼ )で は、2500 μmЫ /L(1.01 mg/mL:遊 離 塩基 として換 算 )ま で阻害作用 は認 め られず 、
非 ライ ツゾー ムβ_グ ル コシダーゼ (GBA2)に 対 しては非常 に弱 い阻害作用 (IC50値 は約 1600 μmd/L
(647 μg/mL:遊 離 塩基 として換算
))を 示す ことが報告 され てい る
32①
機構 は、本 薬 がグル コシルセ ラ ミ ド合成酵素 を阻害す る ことによ り細胞 にセ ラ ミ ド等 のスフ ィ ン
ゴ脂質 が 蓄積す る可能性 につ いて 、蓄積 に よる影 響 を含 めて説 明す るよ う求 めた。
申請者 は 、以下 の よ うに回答 した。 ゴー シェ病患者 では 、グル コシルセ ラ ミ ド、GM3及 びホ スフ
ァチ ジル グ リセ ロー ル の農度 が 高 く、 ス フ ィ ン ゴ ミエ リン、セ ラ ミ ド及び ジヘ キ ツシルセ ラ ミ ドは
減少 してい る こ とが報告 されて い る33。 未治療 の ゴー シェ病患者 では 、 グル コシル セ ラ ミ ドをセ ラ
ミ ドとグル コー ス に変換す るグル コセ レブ ロシ ダーゼ の活性 が欠 損 してい るた め、 ライ ツゾーム 中
のセ ラ ミ ド生成 はグル コシルセ ラ ミ ドで止 ま り、 スフ ィ ン ゴ ミエ リン等 の そ の他 のス フ ィン ゴ月
旨質
の合成 に利用 され な くなる。本薬 は 、 グル コ シルセ ラ ミ ド合成酵素 を阻害 し、 グル コシルセ ラ ミ ド
を減少 させ るこ とに よつて 、セ ラ ミ ドが 開放 され ス フ ィ ン ゴ ミエ リン等 の他 のス フ ィ ン ゴ月
旨質 の合
成 にセ ラ ミ ドを利 用 で きるよ うにな る。 同様 な作用 は グル コシルセ ラ ミ ドか らセ ラ ミ ドとグル コー
スの生 成 を促す酵 素補充療法 に よつて も生 じる。 そ のた め、本薬や酵 素補充療法 に よ り、 スフ ィ ン
ゴ ミエ リン値 が基 準範囲内 のやや高 い レベ ル で維持 され る と考 え られ る。
ゴー シェ病 I型 患者 を対象 とした本 剤 の 臨床試験 では 、 グル コシル セ ラ ミ ド及 び
ン ゴ脂質 の 中間物質
(ス
GM3の スフ ィ
フ ィ ン ゴ ミエ リン及 び セ ラ ミ ド)に 対す る本 薬投 与 の影響 につい て評 価 し
た。 そ の結果 、 ゴー シェ病 I型 患者 で通 常 正 常 である血 漿 中セ ラ ミ ド濃度 は、本 薬投与 によ り大 き
く変化す る こ とはな く、未治療忠者対象 の ENCAGE試 験 ではす べ ての患者 で基 準範 囲内 であ り、
第 Ⅱ相試 験 で は 2例 で高値 とな ったが 、いずれ も基準範 囲 をわずかに超 えた程度 であ り、臨床的意
義 はない もの と考 え られ た。酵素補 充療法 に よる治療歴 の ある患者対象 の ENCOr咀 試瞼 ではす べ
ての患者 で正 常又 は臨床 的 に意義 の な い変化 しか認 め られ なか った。
ゴー シェ病 I型 患者 で通 常 正 常 で ある血漿 中スフ ィ ン ゴ ミエ リン濃度 につい ては 、未治療患者対
象 の第 Ⅱ 相試 験及 び
ENGAGE試 験 では平均 血 漿 中ス フ ィ ン ゴ ミエ リン濃度 は本 薬投 与 によ り上昇
したが 、いずれ の患者 も基準範 囲内 で あ り、
第 H相 試験 では 4年 後 において も基準範 囲内 であった。
酵素補充療法 に よる治療 歴 の ある忠者対象 の ENCOr咀 試 験 にお い て もベ ー ス ライ ン及 び
1年 後 の
値 も全て の忠者 で基 準範 囲内 で あ っ た。
レコシル セ ラ ミ ド合成酵素 を阻害す るこ とに よ り、 セ ラ ミ ドか ら合成
以 上の結果 か ら、本薬 が ググ
され る生理学的 に重要 な脂質が異常 に蓄積す る可能性 は低 い と考 える。
31 Mistry PK,9r
αr,P′。θAr,″ Иθ♂′dて,,,2010:107(45)i19473‐ 8
32 McEachcrn KA,す
33 Mciklc PJ,夕
αど,カイο′Cθ ″θr ip′と
,う ,2007:91(3):259‐ 67
と
Jr,β ′
。。,c形 ′
るれイοr Drs,2008;40(3):420‐ 7
17
機構 は 、 申請者 の 回答 を了承 した。
(2)消 化器症 状 につい て
オ ピオイ ド受容体等 の
機構 は 、副次的薬 理試験 にお いて ドパ ミン受容体、セ ロ トニ ン受容体、 μ‐
阻害 が認 め られて い る ことか ら、 ヒ トヘ の安全性 につ いて説 明を求 めた。
申請者 は 、以下 の よ うに回答 した。 副次的薬 理試 験 (4.2.1.2-2)で は検討 した最高濃度 である 10
オ ピオイ ド受容体 に対 し 530/O、 ドパ ミン D3
μmo1/L(4.O μB/mL:遊 離 塩基 として換 算 )に お い て 、μ―
受容体 に対 し 690/0、 5HTlA受 容体 に対 し 650/0、 5HT2A受 容体 に対 し 620/O、 5HT2B受 容体 に対 し 550/0、
5HT6受 容 体 に対 し 730/0の 阻害作用 が認 め られた。オ ピオイ ド受容体 を阻害 した場合 、便秘 を生 じる
可能性 が ある と考 え られ る ことか ら34、 消化管 へ の影響 につい ては 、 これ ら受容体 に封す る作用が
関連 してい る可能性 が考 え られた。 また、消化 管輸送 に対す る抑制 は 、 ヒ トにお いて は便 秘や 閉塞
とな って表れ る可能性 がある。 ラ ッ トを用 い た毒性試 験 では用量依存 的に流涎 が認 め られ 、 ラ ン ト
を用 い た安全性 薬 理試 験
(4.2.1.3‐
14)に お い て、100 mg/k8群 では消化管輸送 に対す る影 響 が認 め ら
れた。 また 、イ ヌ を用 い た毒性試験 (4.2.3.1-3)に お いて 、本薬 25 mg/kg以 上 を投与 した とき嘔 吐
が多 く認 め られた。
副次的薬理試験 にお ける検討濃度 の
予測値
28の
投与 で の
10
μmo1/Lは 臨床用量投与時 の血 漿 中本薬未変化体 の Cm嵌 の
約 100倍 であった。 また、消化 管輸送 を検討 した試験
Cni郎
35は
(4.2.1.3‐
14)に お ける 100 mg/kg
、臨床用量投与時 の血 漿 中本薬未変化体 の C"iaxの 予測 値 28の
25倍 であった。イ
ヌ を用 い た毒性試 験 にお ける本薬 25 mg/kg投 与時 の推定 Cll]ax36は 、臨床用量投与時 の血 漿 中本薬未
変化体浪度 の Cni盛 の予測値 28の 約 50倍 であ った。 したがって 、 ヒ トに投与 した ときにこれ らの受
容体 を阻害す る こ とに よる影 響 は少 ない と考 える。
臨床試 験 につい て 、第 ⅡたII本 目試験 の併合解析 37に お ける消化器 系 の有害事象 の発現割合 は、下痢
は 9.9°/。 (39/393例 )、 便秘 は 5.90/0(23/393例 )、 嘔 吐は 4。 30/0(17/393例 )に 認 め られ たが、多 く
は軽度 で あ っ た。 胃腸障害 の事象 のほ とん どが非重篤 で一過 性 で あ り、薬剤 の投与 中止 や用量変更
(減 少 )に 至 らなか つた ことか ら、臨床試 験 にお い て検討 した範 囲 では、曝露 と胃腸事象 との間に
相 関は認 め られ なか つた。
オ ピオイ ド受容体
機構 は 、以 下 の よ うに考 える。本薬 は ドパ ミン受容体 、セ ロ トニ ン受容体 、μ‐
へ の阻害作用 を有 してい るこ とか ら、消化器 系 へ の影響 が懸念 され る。安 全 域 は約 25倍 以 上である
が 、 ラ ン ト及 びイヌ にお いて 消化器 系 へ の影響 が認 め られ て い る こ とか ら、本薬 が 高 日
暴露 となった
場合 は、 ヒ トにお いて も認 め られ る可能性 がある。 したがつて 、 ヒ トヘ の影響 につい ては臨床 の項
で 引き続 き検討 したい
(「 4.臨 床 に関す る資料 (iii)有 効性及 び安全性試 験成績 の概 要 <審 査 の概
略 >(3)安 全性 につい て 3)消 化器症状」 の項 を参照 )。
(3)心 血管系への影響について
34 Holzcr P,尺
θ
,2009;155■ 1-7
ttIユ彎 ′
35中
枢神経系 に及 ぼす 影響 を検討 した安全性 薬理試 験 (4213‐ 11)で の Cぃ (1125
36ィ ヌ 13週
の Cnt、
8)に ける 10 mg/に g投
口投与毒性試験
間反復経
る と仮定 し、25 mB/kg/日
37本
(4232‐
(12 5 mB/kgを 1日
お
与後
2回 )投 与時 の Cmょ
(2234 ng/mL、
ng/mL)
:1497 dg/mL)か ら線形性 があ
雄 :2598 ng/mL、 雌 :1871 ng/mL)が 推 定 され た。
(雄 :2078 ng/mL、 雌
薬 が最長 65年 間投与 され 、05年 以上本薬 が投与 され たのは 日本人 10例 を含む 349例 (89%)、 1年 以上本薬 が投与 され たのは 日
礫 標 準偏 差 )は 14± 119年 で 、総期 間は 5350人 年 で あった。
本人 6例 を含 む 204例 (520/0)で あ つた。本薬曝露期間 (平 均イ
18
機構 は、本 薬 は hERGチ ャネ ル 、 ナ トリウムチ ャネ ル 及 びカル シ ウム チ ャネ ル 阻害作用 を有 して
い る こ とか ら、本 薬 の催不整 脈 ジス クに ついて説 明 を求 めた。
申請者 は 、以下 の よ うに回答 した。雌雄 イヌか ら単離 した心臓 プル キ ンエ線維 を用 いて 、本薬 100
μg/mLま での濃度 で複数 の刺激頻度
検討 した
(4.2.1.3-10)。
(0.5、
1及 び 3 Hz)イ こよ り活動電位 パ ラメー タに対す る影 響 を
なお、刺激 頻度 3Hzは 本薬 と心臓 ナ トリウムチ ャネ ル との頻度依存的な相
互 作用 の有無 を検討 し、0.5 Hzは 再分極異常 の発現 を促進す るために設 定 した。本試験 にお いて本
薬 は逆頻度 依存性 を示 さず 、活動電位 の持続時間 も延長す るこ とはなか つ た ことか ら、本薬 の催 不
整 脈作用 は認 め られ な い と判断 した。 また 、覚醒 ビー グル 犬 の心血 管系 に対す る作用 を検討 した試
15)で は、いずれ の用量 にお いて も QTcF間 隔へ の影響 は認 め られ なか った。50 mg/kg
以 上 の用量 で投与後 30∼ 120分 にお ける PR間 隔 に用量依存的な延長傾 向が認 め られ 、溶媒 と比較
験
(4.2.1.3‐
して 10 mg/kg以 上の用量 で用量依存的 な QRS間 隔 の延長 が認 め られ た。 10、 25及 び 50 mg/kgを 投
与 した場合 の Cm郎 はそれぞれ
体濃度 の Cnl郎
1.0、
1.8及 び 4.O μg/mLで あ り、臨床用量投与時 の血 漿 中本薬未変化
の予測値 28に 比 べ て 25∼ 100倍 であった。
したがって 、本薬 の臨床使用 上 の催 不整脈 リス クはほ とん どな い もの と考 える。
機 構 は、以下 の よ うに考 える。本薬 は hERGチ ャネ ル 、 ナ トリウムチ ャネ ル 及 び カル シ ウムチ ャ
ネ ル の 阻害作用 を有す るマル チチ ャネ ル 阻害 を起 こす薬剤 であ り、マル チチ ャネ ル 阻害 を起 こす薬
剤 には トル サ ー ド・ ド・ポ ワンツ (TdP)を 引き起 こす もの と引き起 こ しに くい ものが報告 され て い
.,Sc"デ R9r,,2013,3:2100)①
る (KramcrJ,て α′
本薬 は麻酔下 の イヌ を用 い た試験 にお いて 、QTCF間 隔、
,チ
QRS間 隔及 び PR間 隔 の延長 が認 め られ てい る。本薬 は CYP2D6及 び CYP3A4に よ り代謝 され る こ
とか ら、薬物相 互 作用 によ り高 円
暴露条件 下 となった場合 には、 ヒ トにお いて も同様 の QTcF間 隔、
QRS間 隔及 び PR間 隔 の延長 が認 め られ る可能性 があ る。 したがつて 、 ヒ トヘ の影響 については臨
床 の項 で 引き続 き検討 したい (「 4.臨 床 に関す る資料 (ii)臨 床薬理試験成績 の概 要 <審 査の概 略
>(2)QT/QTc延 長及 び催不整 脈 リス クについて」、及 び 「4.臨 床 に関す る資料 (i五 )有 効性及 び
安 全 性試 験成績 の概要 <審 査 の概 略 >(3)安 全 性 につい て 1)催 不整脈 ジス ク」 の項 を参照。 )。
(ii)薬 物動 態試 験成績 の概要
<提 出 され た資 料 の概略 >
本薬 、本薬 の
14c標 識体又 は本薬 の遊
離 塩基 の
14c標
識体 をマ ウス 、 ラ ッ ト、 ウサ ギ、イ ヌ及びサ
ル に静脈 内、皮 下又 は経 口投与 した ときの薬物動 態 が検討 され た。また 、毒性試験 にお ける トキシ コ
キネテ ィ ク ス に基 づ く反復経 口投与 時 の薬物動 態 も検討 され た。血漿 中及 び 尿 中 の本薬未変化体浪
度 の測定 には 、高速液体 ク ロマ トグ ラ フ ィー/タ ンデ ム質量分析
(LC―
MS/MS)法 が用 い られ 、血 漿 中
本薬未変化体濃度 の定量下限は、マ ウス で 0.5、 2.5又 は 5.O ng/mL、 ラ ッ ト、 ウサ ギ、イ ヌで 0.5又
は 5.O ng/mL、 サル で 0.5 ng/mLで あ り、尿 中本薬未変化体濃度 の定量下限は、 ラ ン ト及びイヌで 50
ng/mLで あ つ た。 血 漿 中の代謝物 の測 定 に も LC‐ MS/MS法 が用 い られ 、 ラ ッ ト、 ウサ ギ、イ ヌ及 び
サル の定量 下限は、05 ng/mLで あ つた。 生 体試料 中 の放射能 の測定 には 、液体 シンチ レー シ ョンカ
ウンター
(LSC)法 が用い られ、定量下限は 0.082 μg cquivЛ ents/g(μ gEq/8)で あ つた。なお、特記 し
ない 限 り、薬物動 態試験 にお ける本薬及び本薬 の 14c標 識体 の用量 はエ リグル ス タ ッ ト酒石酸塩 とし
ての用 量で表 記 した。以下 に主な試 験 の成績 を記述す る。
19
(1) 口
及蛇疋 (4.2.2.2-3ハV6、 4.2.2.4-11、 4.2.2.7-1ハ Ψ3、 4.2.3.2-6、
8、 4。 2.3.7.5-3)
雌雄 マ ウス 、雌雄 ゴー シ ェ病 モ デ ルマ ウス 、雌 雄 ラ ッ ト、雌性 ウサ ギ、雌雄イ ヌ及び雄性 サ ル に
お ける本薬 単回静脈 内又 は単回経 口投与時の血 漿 中本薬未変化体 の薬物動態 パ ラメー タは 、表 3の
とお りで あ つた。
pO
3
po
150
1
ラッ ト
3
po
10
ウサギ
po
30
イヌ
po
3
pO
357
118
h/mL)
Vd5s
(mL/min/kB)
(mL/kg)
207
944
雄
3a)
055
146
960
雌
3a)
056
268
雄
3a)
115
008
021
525
205
雄
3
1450± 429
067■ 029
098■ 018
4230■ 1590
雌
3
1420± 211
025■ 000
116± 021
2600± 1770
雄
3
027■ 006
436■ 614
327■ 448
056■ 010
雌
3
024■ 006
670± 108
214± 370
030■ 001
雄
109■ 520
029■ 014
041■ 005
114± 340
870■ 260
雌
4
4
381± 150
025■ 000
037■ 009
237± 668
118± 332
雄
4
643± 127
044■ 013
046■ 020
616■ 102
141± 234
雌
4
1130± 311
050± 000
050■ 010
1230± 362
184■ 540
885± 144
071± 088
468
雌
4
390± 208
128■ 128
雄
3
103■ 026
459■ 639
311■ 442
238■ 085
雌
3
083■ 029
371■ 634
386± 690
237± 104
1
サル
(ng・
Ａ
Ｂ∽
(ng/mL)
1
マ ウス
ゴー シ
ェ病 モ
デル マ
ウス
艦ω
用量
(mμ に
R)
例 数
投与
経路
性 別
動物種
争中本薬未変化体の薬物動態パ ラメー タ
表 3 本薬単回投与時 の血人
AUCOね
Cma、
CLt。
3
662± 407
058■ 038
139■ 063
171■ 798
123■ 468
雌
3
699■ 338
031■ 017
074■ 018
906± 347
792■ 193
雄
3
143■ 016
222± 486
466± 265
025■ 000
074■ 003
474± 049
3
513■ 076
778± 179
080■ 007
平均値又は平均値士標準偏差、一
出せず
CЛ と
ヒ体濃度到達時間、tJ″ :消 失半減期、
化
ヽ:最 高血漿中本薬未変化体濃度、trL、 :最 高血漿中本薬未変イ
AUCO_ヵ :血 漿中本薬未変化体農度‐
時間曲線下面積 (無 限大までの外挿値)、 CL蝉 :全 身 ク リアランス、Vdss:定 常状態における分布容積 、
BA:ノ ミィォァベ ィ ラ ビ リテ ィ
o3例 /時 点
「AUC」
時間 曲線 下面積 (以 下、
雄性 ラ ン ト(各 群 2∼ 3例 )に ヒ ト血 漿 中総放射能濃度 の血 漿 中濃度 ―
に対 して
10°/。
を超 える代訪寸
物 であ る 5‐ カルボ キシ体
(M24)を 単回静脈 内、単回経 口又は単回皮 下
投与時 の血 漿 中 5-カ ル ボキシ体 の薬物動態 パ ラメー タは、表 4の とお りで あ った。
C醒
AUCO菊
hノ mL)
(ng/mL)
(ng・
CLtot
Vdss
(mL/min/に g)
(mL/kB)
287.347
330.343
Ａ
Ｂ∽
(mB/kB
例 数
投与
経路
除⑪
表 4 5‐ カルボキシ体単回投与時の血漿中 5‐ カルボキシ体 の薬物動態パ ラメー タ
用量
)
pO
SC
089.l 13
1740、
1440
150■ 087
971± 719
109■
197
144■ 020
3
107
639■ 188
058■ 038
508■ 165
297■ 588
164■ 041
l
3
716■ 157
025■ 000
053■ 008
685± 493
5
3
2240■ 453
025■ 000
065■ 003
2500■ 386
25
3
13400± 3300
019■ 010
201■ 017
13400■ 2350
3
2
10
3
30
194■
々
Cぬ :最 高血漿中 5‐ カルポキン体濃度、t噸 ざ 最高血漿中 5‐ カルボキン体浪度到達時間、tiル :消 失半減期、
AUCO_.:無 限大時間まで外挿 した血漿 中 5‐ カルボキシ体濃度‐
時間曲線下面積、CLШ :全 身ク リアランス、
Vdss:定 常状態 における分布容積、BA:バ イオアベイ ラ ビ リテ ィ
反復投与毒性試験 にお いて 、雌雄 ラ ン トに本 薬
5、
15及 び 50 mg/k8を 1日 1回 、26週 間反復経
口投与 した ときの薬物動態 が検討 され 、1日 目と比較 して 26週 目の CnlⅨ 及 び AUCO.は 雄 で 1.6∼ 2.2
倍及 び 1.5∼ 2.1倍 、雌 で 1.4∼ 5.3倍 及 び 1.7∼ 3.7倍 増加 し、蓄積性 が認 め られ た。雌雄イ ヌに本薬
2、
5及 び 10 mg/kgを 1日 1回 、 13週 間反復経 口投与 した とき、蓄積性 は認 め られ なか った。雌雄
20
)
ラ ン トに 5‐ カル ボキシ体
1、
3及 び 6 mg/kgを 1日 1回 、 13週 間反復皮 下投与 した とき、蓄積性 は
認 め られ なか った。
(2)分 布
(4.2.2.3‐ 1∼ 3、
6、
7)
雄性 マ ウス (無 処置 正 常 マ ウス)、 雄性 マ ウス に P糖 タンパ ク (以 下、 「P-8p」
)阻 害剤 で ある
シク ロス ポ リン A50 mg/kgを 単回経 口投与 した マ ウス (前 処置 正 常 マ ウス)、 及 び P‐ gp欠 損 した
群 2例 /時 点 )に 、本薬未 変化体 の 14c標 識体 125 mg/k8
雄性 マ ウス (無 処 置 P-8p欠 損 マ ウス)(イ各‐
を単回経 口投与 した とき、 いずれ の投与群 にお いて も投与 0.5∼ 2時 間後 までの測定 にお いて 胆裏 、
膀脱 、胃、小腸 、月
千臓及 び 腎臓 で 高 い放射能濃度 が認 め られ た。無処置 P‐ gp欠 損 マ ウスの脳組織 に
は 、無処置 正 常 マ ウス と比較 して約 10倍 高 い放射能濃度 が認 め られ た ことか ら、本薬未変化体 が マ
ウス P― gpの 基質 であることが示 唆 され た。
14c標 識体 50 mg/kgを
雄性有 色 ラッ ト (1例 /時 点 )に 本薬 の
単回経 日投与 した とき、放射能濃度
は、肝臓 、肺 、副腎、腎髄質 、腎皮 質及 び牌臓等 の大部分 の組織 では投与 0.5時 間後 に、有 色皮膚 、
眼 のブ ドウ膜 では投与 2時 間後 に最高値 を示 した。 中枢神経系組織 (小 脳 、延髄 、嗅脳及 び脊髄 )
ではいずれ の試料採 血時点 において も放射能 は認 め られ なか った。 大部分 の組織 の放射能濃度 は投
与 168時 間後 まで に検 出限界以下 とな つ たが 、肝臓 、有色皮膚 、日
艮及 び 眼 のブ ドウ膜 では測定可能
な放射能濃度 で あ っ た。
点)に 本薬 の C標 識 体 30 mg/kBを 単回経 口投 与 し
妊娠 12及 び 17日 目の妊娠 ラ ン ト (各 2例 /時 サ
“
た とき、各妊娠 ラ ッ トの胎児 中 にお い て 、放射能濃度 は投与
2時 間後 に 0.18∼ 0.23及 び 0.46∼ 0.47
本薬 の胎児 へ の移行 が認 め られ た。
μg Eq/g、 投与 24時 間後 に定量下限未満及び 0.09 μgEq/8で あ り、
マ ウス 、 ラ ン ト、イ ヌ及びサル にお ける本薬 の遊離塩基 (0.卜 10 μmOvL)の 血 漿 タンパ ク結合率
(平 均値 、迅速平衡透析法 )は 、マ ウス で 95.3∼ 98。 90/0、 ラ ッ トで 79.7∼ 99.00/0、 イヌで 91.5∼ 98.20/0、
サル で 80.7∼ 92.20/0で あ つた。 ラ ッ ト及 びイヌ血 液 に本薬 の 14c標 識 体
た とき の赤 血 球 /血 漿分配係数 (平 均値 )は 、 ラ ン トで 0.7∼
(3)代 謝
(4.2.2.4-7∼
9、
11、
1.8、
μmЫ /L)を 添力日し
イヌで 0.8∼ 1.4で あ つた。
(0.1∼ 10
13)
ルοにお ける血漿 中の本薬 の主 な代謝物 として 、本薬 のオ クタノイル 部分 の
ラ ッ ト及びイ ヌ の 滋ッ
代謝物 である水酸化体 の M5(7-水 酸化 体 )、
M6(6-水 酸化体)、 M7(5‐ 水酸化 体)及 び M40、 水
酸化体 か ら生成す るグル ク ロ ン酸抱合体 の M43、 ケ トン体 の M17(7-ク トン体 )及 び M18、 カル ボ
ン酸体 の M24(5‐ カル ボキシ体 )、
2,3‐
ジ ヒ ドロ‐
1,牛 ベ ンブジオ キサ ン部分 の代謝物 であるモ ノオキ
シ ド体 の M9及 び M10、 ジオ キシ ド体 の M15及 び M16、 並び にオ クタノイル 部分及 び 2,3‐ ジ ヒ ドロ
ー
19牛 ベ ンブジオ キサ ン部分 の複数箇所 の酸化 体 である M2、 M4、 M33、 M34、 M37、 M39、 M44、 M54、
M59及 び M64が 同定 され た。ラ ッ トにお ける特異的 な代謝物 として、2,3-ジ ヒ ドロ‐1,4ベ ンブジオキサ ン部分 の酸化 的 O― 脱 アル キル 化 に続 く、メチル 化 に よ り生成す る M60及 び M68、
グル ク ロン酸抱合化 に よ り生成す る M50、 M52、 M61及 び M63、 並び にメチ ル化及 び グル ク ロ ン酸
抱合化 に よ り生成 す る M51、 M53及 び M62が 同定 された。 ウサ ギ及 びサル の血 漿 中では、 ラ ッ ト
及 びイヌでは同定 され なか つ たカ ルボ ン酸代謝物 である M31(4-カ ル ボキシ体 )、 M35及 び M36が
M55、 M56、
認 め られ た。
点)に 本薬 50 mg/kg/日 を 13日 間反復経 口投与 し、 14日 目に本薬 の 14c標
雌雄 ラ ッ ト (各 5例 /時 ′
識体 50 mg/kB/日 を経 口投与 した とき、反復投与後 にお ける投与 1及 び 4時 間後 の血 漿 中放射能 に対
21
す る本 薬未変化体 の割合 (平 均値 、以下同様 )は 、投与 1時 間後 では雄及 び雌 で 24.8及 び
投与 4時 間後 では 31.6及 び 43.50/0で あ り、血 漿 中放射能 に対す る代謝物 の割合 が
100/。
41.50/0、
を超 える代謝
物 は認 め られ なか った。
雌雄 イヌ (各 4例 )に 本薬 50 mg/kB/日 を 13日 間反復経 口投与 し、 14日 目に本薬 の μC標 識体 10
1及 び 4時 間後 の血 漿 中放射能 に対す る本
mg/kg/日 を経 日投与 した とき、反復投与後 にお ける投与
薬未変化体 の割合 は、投与 1時 間後 では雄及 び雌 で 22.2及 び
3.20/0で
あ つた。血 漿 中放射能 に対す る代謝物 の割合 が
100/。
16.20/0、
投与
4時 間後 では 16.3及 び
を超 える代謝物 38と して M5(7-水 酸化 体 )
及 び M17(7‐ ケ トン体 )が 認 め られ、投与 1及 び 4時 間後 の割合 は 、雄及 び雌 で 、M5は 投与 1時
間後 で は 14.4及 び
19.70/0、
9.20/0、
投与
4時 間後 では
投与 4時 間後 では 16.8及 び
(4)」 F泄
(4.2.2.3‐ 4、
15。 40/0で
12.2及 び
5.60/0、
M17は 投 与 1時 間後 では
16.3及 び
あ った。
4.2.2.5-1∼ 2)
14c標 識体 10 mg/kgを
雌雄 ラ ッ ト (各 5例 )に 本薬 の
単回静脈 内投与 した とき、投与 168時 間後
までの投与放射能 に対す る尿 中 の累積排泄率 (平 均値士標準偏差 、以下同様 )は 雄及 び雌 で H.4± 3.6
糞 中 の累積排泄 率 は 82.1± 1.1及 び 81.3± 1.60/0で あ っ た。雌雄 ラ ッ ト (各 5例 )に 本
14c標
識体 100 mg/kgを 単 回経 日投与 した とき、投与 168時 間後 まで の投与放射能 に射す る尿
薬の
及び
14.2± 1.60/0、
中 の 累積排泄率 は雄及 び雌 で
糞 中の累積υF泄 率 は 77.0± 1.4及 び 83.2± 1.20/O
で あ つ た。胆管カ ニ ュ レー シ ョン を施 した雄性 ラ ッ ト (4例 )に 本薬 の 14c標 識体 10 mg/kgを 単回
静脈 内投与 した とき、投与
16.6± 1.1及 び 12.5± 0.60/O、
24時 間後 までの投与放射能 に対す る胆 汁 中の累積排泄率 は 53.4± 19.90/0
であ つ た。
14c標 識体 2.5 mB/kgを
雌雄 イヌ (各 3例 )に 本薬 の
単回静脈 内投 与 した とき、投与 168時 間後 ま
での投与放射能 に対す る尿 中 の累積排泄率 は雄及 び雌 で
25.6± 3.0及 び 25.0± 4.80/0、
糞 中の累積排泄
14c標
率 は 63.9± 4.9及 び 66.5± 6.20/0で あ つ た。雌雄 イヌ (各 3例 )に 本薬 の
識 体 25 mg/kgを 単回経
口投与 した とき、
投与 168時 間後 までの投与放射能 に対す る尿 中 の 累積排泄率 は雄及 び雌 で 30.0上8.6
及 び 25.6± 4.8%、 糞 中の累積排泄率 は 49.7± 3.0及 び 56.5± 6.10/Oで あ つ た。
授 乳 ラ ッ ト (分 娩後 H日 日、3例 /時 点 )に 本薬 の 14c標 識体 30 mg/kgを 単回経 日投与 した とき、
乳児 の 消化 管内容物 へ の放射能移行量 に基 づい て乳汁 中排泄 を検討 した結果 、投与 2、 4及 び 24時
間後 にお ける乳汁/母 体 血 漿 中放射能濃度比 (平 均値 、以下同様 )は
0.44、
1.05及 び 16.33で あ り、
投与 24時 間後 まで の投与放射能 に対す る乳汁 の累積排泄率 は 0.230/0と 推 定 され た。
<審 査 の概略 >
機構 は、有色 ラ ン トにお ける組織分布試験 にお い て 、本薬 は有色皮膚及 び眼 のブ ドウ膜等 の メ ラ
ニ ン含 有組織 に選択的 に結合 し、 メラニ ン親 和性 が認 め られて い ることを踏 ま え、本薬 の ヒ トにお
ける安全性 (特 に 日本人 にお ける長 期投与時 の皮膚及び眼 に対す る安全性 )に つ いて説明を求 めた。
申請者 は、以下 の よ うに回答 した。雄性有 色 ラ ッ トに本薬 の 14c標 識体 50皿 g/kgを 単回経 口投与
した とき、放射能 が有 色皮膚 、眼及 びブ ドウ膜 に認 め られ たが 、水 晶体 に放射能 は検出 され なか っ
た。有 色皮膚 、眼及 びブ ドウ膜 の放射能濃度 は投与 2時 間後 に最高値 とな り、そ の後は経 時的 に減
少 した。大部 分 の組織 で 、放射能 は投与後 168時 間ま でにほぼ完 全 に消失 したが 、肝臓、有色皮膚 、
38血 漿 中放射能に対す る代謝物の割合が 10%を 超える代謝物 として M5及 び M17の 他 に投与 4時 間後 の雌で M32が 228%認 め られた。
22
眼及 びブ ドウ膜 では 、投与後 168時 間 で も検 出可能 な量 の放射能 が残留 していた。 したがって 、本
薬の
14c標 識 体 はブ ドウ膜及び有 色皮 膚 の メラニ ン
含有組織 と選択的 に結合 す るが、 メ ラニ ン との
結合 は不可逆的 ではない こ とが示 唆 され た。毒性試酸 にお いて 、皮膚及 び 眼 に対す る毒性 所見 は認
め られ なか つ た。
臨床試験 につ いて 、皮膚及 び 眼に対す る安全性 を、 日本人 10例 を含 む 393例 の第 I1/111相 試 験 の
37か ら
併合角早析
検討 した結果 、器官別大分類 「皮膚お よび皮 下組織 障害」 の有害事象 にお い て比 較
的多 く認 め られ た事 象 は、発疹 (8例 )、 そ う痒症 (7例 )、 接触性皮膚炎 (6例 )及 び皮 膚 乾燥 (6
例 )で あ った。 「皮膚お よび皮 下組織 障害」 の高位 グル ー プ語 で ある色素沈 着性疾患 に含 まれ る有
害事象 は皮 膚 色 素過剰 (2例 )及 び皮 膚色素減少 (1例 )の み で あ り、い ずれ も治験薬 との 因呆 関係
は否 定 され た。 日本人息者 では色 素沈着性疾患 に含 まれ る有害事象 の発現 は認 め られ なか っ た。器
官別 大分類 「眼障害」 の有害事象 にお いて比較 的多 く認 め られ た事 象 は、 白内障 (3例 )、 霰粒腫
(2例 )で あ り、 いずれ も本薬 の メラニ ンヘ の結合 に伴 う有 害事象 ではない と考 え られ た。 日本人
息者 にお ける眼障害 に含 まれ る有害事象 は 、糖尿病網膜症 (1例 )、 加齢黄斑変性 (1例 )、 硝子体
浮遊物 (1例 )の みで、 い ずれ も治験薬 との 因果 関係 は否定 され た。
以 上 よ り、有色 ラ ッ トにお ける組織分布試験 の結果、本薬 はブ ドウ膜及び 有 色皮 膚 の メラニ ン含
有組織 と選択的 に結合す るがメラニ ン との結合 は不可逆的ではな い と考 え られ る。 また 、 これ まで
に実施 され た毒性試 験及 び 臨床試験 にお いて メラニ ン含有組織 へ の分布 に 関連す る皮膚及 び眼 に対
す る毒性 所見 又 は有害事象 は認 め られ ていない。 さらに、本薬 は速や かに代謝 を受 け消失半減期 が
短 い こ とか ら、組織 へ の薬物 の蓄積性 はほ とん どな い と推察 され る。 したがって、長期投与 に伴 う
ヒ トヘ の安全性 の懸念 は低 い と考 える。
機構 は、非臨床試験及 び 臨床試験 の結果 よ り、本薬 のメ ラニ ン親 和性 に起因す る安全上 の 問題 が
生 じる可 能性 は低 い とす る申請者 の 回答 を了承 した。
(iii)毒 性試験成績 の概要
<提 出 された資 料 の概 略 >
単回投与毒性試 験、反復投 与毒性試験 、遺伝 毒性試験、がん原性試験、生殖発 生 毒性試 験 、そ の他
の毒性試 験 (代 謝物 の毒性試験 、不純物 の毒性試 験、
薬物誘発性末梢神経障害後 の行動評価 予備試 験 )
の成績 が提 出 され た。GLP非 適用 であ つ た一 部 の試験 につ いて は 、参考資料 として提 出 され た。以下
に主な試 験 の成績 を記述す る。なお、毒性試 験 にお ける本 薬 の用量 はエ リグル ス タ ン ト酒石酸塩 とし
ての量で表記 した。
(1)単 回投与毒性試 験
1)ラ
ン ト静脈 内持続 注入 に よる単回投 与毒性試験
雌雄
SDラ ッ トに本薬 0(溶 媒
39)、
3、
(4.2.3.1-1)
10及 び 20 mg/kgが 1時 間 の静脈 内持続注入 に よ り単回
投与 された。死亡例 は認 め られず 、本薬投与 に よる毒性変化 も認 め られ なか った。
以 上 よ り、無毒性量 は 20 mg/kgと 判断 され て い る。
39生 理食塩
液
23
2)ラ ン ト単回経 日投与及 び 10日 間反復経 日投与毒性試験
(4.2.3.1‐ 2)
SDラ ッ トに本薬 400、 800、 900及 び 1000 mg/kgが 単回経 口投与 され 、800 mg/kg群 では 2/6
例 (投 与 7及 び 8日 後 )、 900 mg/kg群 では 1/6例 (投 与 2日 後 )、 1000 mg/kg群 では 2/6例 (投
与 2日 後及 び 6日 後 )が 死 亡又 は一 般状態 の悪化 によ り安楽死処 置 され た。
雌雄 SDラ ッ トに本薬 200及 び 400 mg/k8が 1日 1回 10日 間反復経 口投与 され た。 400m8/kg/日
雌雄
群 では 1/10例 (投 与 2日 目)が 死亡 し、他 の動物 にお いて 異常呼吸、流涎 、被 毛湿 潤 、腹部膨満
3日 目に生存 して いた全動物 に対 して本薬投与 が 中止 され
群 では 1/10例 (投 与 6日 目)が 安楽死処置 され た。
等 の毒性徴候 が 認 め られ たため、投与
た。 200 mg/kg/日
以 上 よ り、概略 の致死量 は 400 mg/kgと 判断 されて い る。
3)イ ヌ用量漸増及び 10日 間反復経 口投与毒性試験
雌雄 ビー グル犬 に本 薬 50(絶 食 )、 100(絶 食 )、
がそれ ぞれ
1、
3、
7、
(4。 2.3.1‐
3)
35(絶 食 )、 35(摂 食 )及 び 25(摂 食 )m8/k8
9及 び H日 目に経 日投与 され 、す べ ての用量 にお いて嘔 吐が認 め られ た。
雌雄 ビー グル犬 に本 薬 25 mg/kgが 絶食後 に単回経 日投与 され 、投与後 にH匠 吐が認 め られ た。
雌雄 ビー グル犬 に本薬 25 mg/k8が 自由摂食下で 1日 1回 10日 間経 口投与 され たが、嘔 吐 は認 め
られ なか つ た。
以 上 よ り、無毒性量 は絶食下では 25 mg/kg未 満 、 自由摂食 下では 25 mg/k8と 判断 され てい る。
(2)反 復投 与毒性試験
1)マ ウス混餌投与毒性試 験
(4.2.3.2-4)(4。 2.3.2-1∼ 3:参 考資料 )
ICRマ ウス に本薬 が 0(標 準飼料 )、
3及 び 50/0の 添加濃度 で連 日混餌投与 され た40。 本
薬群 では投与 開始 3日 後 か ら死 亡 又 は一般 状態 の悪化 に よ り安楽死処置 され たため、3及 び 50/0混
餌投与群 の生 存動物 は投与 開始 4又 は 5日 後 に、対照群及 び /0混 餌投 与群 の生存動物 は投与 開始
雌雄
1、
1°
8日 後 に安楽死処 置 され た。剖検 では 、本薬群 で消化管 の黒色 内容物及 び黒色沈 着物 が認 め られ た。
以 上 よ り、本試験 に用 い た飼料 中濃度 は いずれ も最大耐量 を超 える と判断 され ている。
雌雄
ICRマ ウス に本 薬
100、
250、
500及 び 1000 mg/kg/日
41が
4日 間混餌投与 され た。投与期間
中に死 亡及 び 一 般状態 の悪化 は認 め られ なか っ たが、 100 mg/kg/日 以 上 の群 で軽度 の体重減少 が 、
1000 mg/kg/日 群 で顕著 な体重減少 が認 め られた。
雌雄 ICRマ ウス に本 薬
450 mg/kg/日 群 では投与
0(標 準飼料 )、
50、
150及 び 450 mg/kg/日
42が
14日 間混餌投与 された。
2週 目に 3/10例 が一般状態 の悪化 に よ り安楽死処 置 されたが 、剖検時 に毒
性所 見 は認 め られ なか っ た。また 、同群 の生存動物 の うち 4/7例 で投与 6日 目か ら投与期 間終了時
までに一 般状態 の悪化 が認 め られ たが、剖検時に毒性 所 見 は認 め られ なか った。以 上 よ り、最大耐
量 は 150 mg/kg/日 と判断 されて い る。
401、
3及 び 50/。 の添加揆度 の実投与量は雄で 22、 45及 び 102g/kB/日 、雌 で 24、 37及 び 17g/kg/日 と算出 されている。
目投与量である 100、 250、 500及 び 1000 mg/kg/日 の実投与量は、雄 で 1062、 2661、 5402及 び 1274 8 mg/kg/日 、雌で 1045、 3238、
5013及 び 1586 0 mB/kg/日 と算出 されている。
42名 目投与量である 50、 150及 び 450 mg/kg/日 の
実投与量は、雄で 61、 178及 び 769 mg/kg/日 、雌で 60、 215及 び 646 mg/に B/日 と算出
されている。
41名
24
雌雄 ICRマ ウス に本 薬
0(標 準飼料)、
50、
150及 び 350 mg/kg/日 43が 13週 間混餌投与 された。
本薬群 の雌 で摂 餌 量 の低値 、350 mg/kg/日 群 の雄 で体重増加抑制及 び 摂餌量 の低値 が認 め られ た。
なお、 150 mg/kg/日 以 上の群 の雄 で肝臓重量 の高値及 び 350m8/kg/日 群 の雄 で副腎重 量の 高値 が認
め られ たが、関連す る血液 生化 学的変化及 び病理 組織学的変化 を伴 わなか った ことか ら、当該所見
の毒性 学的意義 は乏 しい とされ てい る。
2)ラ ン ト28日 間反復経 日投与毒性試験
雌雄
SDラ ン トに本 薬 0(溶 媒44)、
10、
(4.2.3.2‐ 5)
30及 び 100 mg/kg/日
45が
1日 2回 に分割 して 28日 間経
口投与 され た。 30 mg/kg/日 以 上 の群 の雌 で体重増加抑制、 100 mg/kg/日 群 で流涎 、血 小板数及 び血
小板容積 の高値 、血 中ア ラニ ンア ミノ トラ ンス フェ ラーゼ (以 下、 「ALT」 )、 ナ トリウム 、カ リ
ウム、 ク ロール 及び リンの 高値 、 100 mg/kg/日 群 の雄 で血 中ヘ モ グ ロビン及び ヘ マ トク リッ トの低
値 、並 び に 100 mg/kg/日 群 の雌 で摂 餌 量 の低値、 プ ロ トロン ビン時間 の延長 が認 め られた。
0及 び
100 mg/kg/日 群 につい ては 14日 間 の休薬 に よる回復性 が検討 され 、休薬期 間終 了時 に こ
れ らの所 見 に回復性 が認 め られ た。
以 上 よ り、30 mg/kg/日 群 では体重増加抑制 が認 め られ たが 、剖検 、臓器重量測定及 び病理 組織学
的検査 で毒性所見 が認 め られ なか つた ことか ら、無毒性 量 は 30 mg/kg/日 と判断 され てい る。
3)ラ ン ト26週 間反復経 日投与毒性試 験
雌雄
SDラ ッ トに本薬 0(溶 媒46)、
5、
(4。
2.3.2-6)
15及 び 50 mg/kg/日 が 1日 1回 26週 間経 口投与 され、投
与期間 中 に 50 mg/kg/日 群 の雌 1/20例 に死亡が認 め られ た。 当該動物 で は、剖検時 に副腎皮 質細胞
の空胞 化 が認 め られ たが 、死 因 となるよ うな毒性所見は認 め られ なか った ことか ら、本薬投与 との
関連性 は低 い と判 断 され てい る。また、50 mg/ky日 群 で流涎 が認 め られ 、本薬又は投与液 との 関連
が考 え られ たが 、ラ ッ トに強制経 日投与 した 際 に頻繁 に認 め られ る所 見であ り、関連す る病理学的
変化 も認 め られ なか った こ とか ら毒性 所見 とは判断 され ていない。 0及 び 50 ms/kg/日 群 につい て
は 8週 間 の休薬 による回復性 が検討 され、毒性所見 は認 め られ なか つ た。
以 上 よ り、50 mg/kg/日 群 で原 因不明 の死亡が認 め られ たが 、同群 の他 の動物 には臨床 検 査 、剖検
及び病理組織学的検査 にお いて毒性所見は認 め られ なか っ た こ とか ら、無毒性量は 50 mg/kg/日 と
26週 にお ける 50 mg/kg/日 群 の血 漿 中本薬未変化体没度―時 間 曲線 下面積
以下同様 )は 雄 で 2341 ngoh/mL、 雌 で 3787 ng・ h/mLで あ り、臨床使用時 にお ける血漿
判 断 され てい る。投 与
(AUCO.、
47の
中本薬未変化体 の推 定 H暴 露量
8及 び 12倍 であった。
4)イ ヌ 28日 間反復経 日投与毒性試 験
雌雄 ビー グル犬 に本 薬
0(溶 媒
44)、
(4.2.3.2‐ 7)
5、
10及 び 25 mg/kg/日
48が
1日 2回 に分割 して 28日 間経 日
投与 され た。10 mg/kg/日 以 上 の群 で胸腺 、リンパ節及 び腸 管 関連 リンパ 組織 の萎縮 が認 め られ た。
43名
目投与量である 50、 150及 び 350 mg/kg/日 の実投与量は、雄で 496、 1464及 び 349 5 mg/kB/日 、雌で 504、 1473及 び 350 7 mB/kg/
日と算出 されている。
44脱 イオ ン水
450、
5、
15及 び 50 mB/kgが 1日 2回 、6時 間間隔で経 口投与 された。
製水
47臨 床試験 の患者集国で代表的な CYP2D6表
現型 に対 して行 った薬物動態 シ ミュ レー シ ョンか ら推定 した定常状態における息者集団
全体の血漿中本薬未変化体の推定平均 AUC。 .2h(307 ng h/mL)(5335‐ 4)
480、
25、 5及 び 125 mg/kBが 1日 2回 、6時 間間隔で投与 された
46精
25
0及 び 25
mg/kg/日 群 につ いて は 14日 間 の休薬 に よる回復性 が検討 され 、休薬期 間終了時 に リンパ
組織 の萎縮 に回復性 が認 め られた。
以 上 よ り、無毒性量は 5 mg/kg/日 と判 断 されて い る。
5)イ ヌ 13週 間反復経 日投与毒性試験
雌雄 ビー グル犬 に本 薬
0(溶 媒
46)、
(4.2.3.2-8)
2、
5及 び 10 mg/kg/日 が 1日 1回 13週 間経 口投 与 された。
本薬群 の雄 並び に 2及 び 10 mg/kg/日 群 の雌 で体重増力日
抑制 、 10 mg/kg/日 群 では胸腺重量 の低値及
び胸腺 の リンパ 球枯渇が認 め られ た。 0及 び 10 mg/kg/日 群 につ い ては 4週 間 の休薬 に よる回復性
が検討 され 、体薬期 間終了時 に これ らの所見 に回復性 が認 め られ た。
以 上 よ り、体重 増 加 抑制 には用量 依存性 がない ことか ら、無毒性 量 は 5 mg/kg/日 と判断 され てい
る。
6)イ ヌ 52週 間反復経 日投与毒性試 験
雌雄 ビー グル犬 に本薬
0(溶 媒
46)、
(4.2.3.2-9)
2、
5及 び
10 mg/kg/日 が 1日 1回
52週 間経 口投 与 された。
本試験 にお いて 、一般状態 、体重 、摂餌 量、心電図検 査 、眼科学 的検査、血液 検 査 、血 液 生化学的
検 査 、尿検 査 、剖検及び病理組織学的検査 で毒性所見 は認 め られ なか つた。0及 び 10 mg/kg/日 群 に
つい ては 8週 間 の休薬 に よる回復性 が検討 され 、毒性所 見 は認 め られ なか った。
以 上 よ り、無毒性 量は 10m8/kg/日 と判断 されて い る。投 与 52週 にお ける 10 mg/kg/日 群 の血 漿
中本薬未変化体 の日
暴露 量 は雄 で 4489
ng・ h/mL、
雌 で 3130
ng・
h/mLで あ り、臨床使用時 にお ける血
漿 中本薬未変化体 の推定曝露量 47の 15及 び 10倍 であ っ た。
(3)遺 伝毒性試 験
(4。
2.3.3.1-1∼ 2、 4.2.3.3.2-1)
細菌 を用 い る復帰突然変異試験及 び ヒ ト末梢 血 リンパ 球 を用 い る染色体異常試験 にお いて 、代謝
活性化 系 の有無 に関わ らず 、本薬 は遺 伝毒性 を示 さなか った。また 、雌雄 Swissマ ウス に本 薬 0(溶
媒
18)、
68.75、
137.5及 び 275 mg/kg/日 を 1日 1回 2日 間経 口投与 した マ ウス骨髄 小核試験 にお い
て 、小核 を有す る多染性赤血球 の増加 は認 め られ なか った。 以 上 よ り、本薬 は遺伝 毒性 を示 さない
と判断 され てい る。
(4)が ん原性試験
1)マ ウス 2年 間混餌投与 がん原性試験
雌雄 ICRマ ウス に本 薬
(4.2.3.4.1‐ 1)
0(対 照 149:標 準飼料)、 0(対 照 2:標 準飼料)、
10、
25及 び 75
日50(以 下同順 )が 105週 間混餌投与 され 、
最終剖検時 にお け る各群 の生存例数 は雄 で 30/60、
27/60、
22/60及 び 23/60例 、雌 で
18/60、
24/60、
29/60、
mg/kg/
26/60、
21/60及 び 20/60例 であった。
腫瘍性病変 として 、75 mg/kg/日 群 の雄 で副腎皮質 の皮 質腺腫 、同群 の雌 で副腎髄質 の褐 色細胞月
重
及 び皮 膚 の線維 肉腫 の増加 が認 め られ たが 、いずれ も試験 実施施設背景値 の範 囲 内であ り、前 がん
病変 も認 め られ なか った こ とか ら、本薬投与 との関連 はな い と判断 されて い る。
49対 照 1及 び対照 2は 同一処置であ り、対照群間で死亡率に差がないか どうかを確認す るために対照群が 2群 設定 された。
50名
目投与量である 10、 25及 び 75 mg/kB/日 の実投与量は雄で 496、
算出 されている。
26
1464及 び 349
5 mB/kg/日
、雌 で 504、 1473及 び 350 7 mg/kg/日 と
非腫瘍性病変 として 、本薬群 で用量依存 的 な月
千細胞肥大が認 め られ た。 マ ウスで は CYPに よる
本薬 の代謝 は速 く、経 口投 与後肝臓 にお いて急速 に代謝 され 、消失す る ことが示 され て い る こ とか
ら
(4.2.2.3‐
8、
4。
2.2.牛 14)、
肝細胞肥大は肝代謝酵 素誘導 に伴 う適応性変化 であ り、毒性 学的意義
は乏 しい と判断 され てい る。
以 上 よ り、非発 がん用量 は 75側 g/kg/日 と判断 され てい る。
2)ラ ン ト2年 間 がん原性試 験
(4.2.3.4.1‐ 2)
SDラ ン トに本薬 0(対 照 1:溶 媒 46)、 0(対 照 2:溶 媒 46)、 10、 25及 び 75 mg/kg/日 (以
下 同順 )が 1日 1回 105週 間、雌性 SDラ ッ トに本 薬 0(対 照 1)、 0(対 照 2)、 5、 15及 び 50
1ng/kg/日 (以 下同順 )が 1日 1回 103週 間経 口投与 され た。最終剖検 時 にお ける各群 の生 存例数 は
雄性
雄で
18/50、
24/50、
22/50、
20/50及 び 24/50例 、雌 で
24/50、
21/50、
15/50、
15/50、
25/50例 であっ
た。
腫瘍性病変 として、10 mg/kg/日 群 の雄 で顆粒 球性 白血 病 、25 mg/kg/日 群 の雄 で歯牙腫 、15 mg/kg/
日以上 の群 の雌 で 乳腺腺腫 の増 加 が認 め られ た。顆粒 球性 白血 病及 び歯 牙腫 の発現率 は試験実施
施設 又 は動物供給施設 の背景値 をわず かに上 回 つてい たが 、用量依存性 はなか っ た。乳腺腺腫 の発
現 率 は試験実施施設 の背景値 を上回 つてい たが 、動物供給施設 の背景値範 囲内 であ り、他 の乳腺腫
瘍 (乳 腺腺癌 、線維腺腫及 び線維腫 )の 総発現率 は対照群 を含む各群 間 で同等であった。 したが っ
て 、 これ らの腫瘍 と本薬投 与 との 関連性 は低 い と判 断 され てい る。
)朗 重瘍性病変 として 、50 mg/kg/日 群 の雌 で子宮 内膜 の扁平 上皮 化 生 、75 mg/kg/口 群 の雄 で精子
細胞 の膨化及び凝 固腺 の 炎症 が認 め られた。 また 、75m8/kg/日 群 の雄 では異常呼吸音及び/又 は呼
吸 困難 、肺 の 内芽腫 、慢性 細気管支肺胞炎症並び に気管支拡張症 が認 め られ 、異物吸入 による と判
断 され て い る①
以 上 よ り、非発 がん用量 は雄 で 75 mg/kg/日 、雌 で 50 mB/kg/日 と判断 され て い る。投与 13週 にお
け る 75 mB/kg/日 群 の雄及 び 50 mg/kg/日 群 の雌 の血 漿 中本薬未 変化体 の日
暴露 量 はそれ ぞれ
825 ng・
H35及 び
h/mLで あ り、臨床使 用時にお ける血漿 中本薬未変化体 の推定日
暴露量 47の 4及 び 3倍 で あ っ
た。
(5)生 殖発生毒性試 験
1)ラ ッ ト受胎能及 び着床 までの初期胚発 生 に関す る試 験
雌雄
SDラ ッ トに本 薬 0(溶 媒 46)、
10、
(4.2.3.5。
1-1)
30又 は 100 mg/kg/日 が、雄 には交配 29日 前 か ら交配 期
間及 び 剖検前 日まで、
雌 には交配 15日 前 か ら交配 期 間及 び妊娠 7日 目まで 1日 1回 経 口投与 され 、
同 じ用量 群 の雌雄 が 交配 され た①30 mg/kg/日 以 上 の群 で流涎 が認 め られ たが 、当該所 見 は強制 経 口
投 与後 によく認 め られ る所 見であ り、毒性 学的意義 は乏 しい と判断 され ている。 100 mg/kg/日 群 の
雄 で凝 固腺 の亜急性炎症 が認 め られた。雄 の生 殖機 能 (交 配所要 日数 、交尾率 、授胎率、精巣 上 体
の精 子数 、精子運動性 、精子形態、精巣 の精子数及 び精子産生能 )、 雌 の生殖機能 (性 周期 、交配
ヽ
不
死亡率 )及 び初期胚発 生 (生 存胚数 、早
所 要 日数 、交尾率 、受胎率 、黄体数 、着床数及 び着床 前月
期及 び 後期胚吸収数 )に 対す る本薬投与 の影響 は認 め られ なか った。
以 上 よ り、一般毒性 に対す る無 毒性量は 30m8/kg/日 、雌雄 の受胎能及 び初期胚発 生 に対す る無
毒 J性 量 は 100m8/kg/日 と判 断 され て い る。
27
2)ラ ッ ト胚・ 胎児発 生 に関す る試験
妊娠
SDラ ン トに本 薬 0(溶 媒
46)、
(4.2.3.5。
2-2)
30及 び 120 mg/kg/日 が妊娠 6日 か ら 17日 まで 1日 1回
10、
経 口投与 され 、妊娠 20日 に帝王切 開 された。母動物 へ の影響 として 、 120m呂 /kg/日 群 にお いて流
ヽ
・月
不
涎 、体重増加抑制 、摂餌 量 の低値 、胎経 の小型化 が認 め られた。月
台児発生 へ の影響 として 、120
mg/kg/日 群 にお いて着床 後 死亡数 の 高値 、胎児体重 の低値 、脳 室拡張 、骨化遅延 、並び に肋 骨数及
び腰 椎数 の異常 が認 め られ た。
以 上 よ り、母動物及 び胚 ・ 胎児発 生 に対す る無毒性 量 は 30 mg/kg/日 と判断 され てい る。
3)ウ サ ギ胚・ 胎児発 生 に関す る試験
妊娠 NZWウ サ ギに本薬
0(溶 媒
(4.2.3.5.2‐ 4)
46)、
30及 び 100側 g/kg/日 が妊 娠 6日 か ら 18日 まで 1日
10、
1
回経 口投与 され 、妊娠 29日 に帝王切 開 され た。母動物 へ の影響 として 、100 mg/kg/日 群 にお いて軽
度 の体重増加抑制 、摂餌 量 の低値 が認 め られ た。胚・胎児発 生 へ の影響 は 、い ずれ の群 にお い て も
認 め られ なか った。
以 上 よ り、母動物 に対す る無毒性 量 は 30m3/kg/日 、胚・ 胎児 に対す る無 毒性量 は 100m8/kg/口
と判断 されて い る。妊娠 18日 にお ける 100 mg/kg/日 群 の血 漿 中本薬未変化体 の口
暴露 量 は H63 ng・
h/mLで あ り、臨床使 用時 にお ける血漿 中本薬未変化体 の推定蹂露量 47の 4倍 で あ った。
4)ラ ッ ト出生前及 び 出生後 の発生並び に母 体 の機 能 に関す る試 験
妊娠 SDラ ッ トに本 薬
0(溶 媒
46)、
10、
(4。 2.3.5。
30及 び 100 mg/kg/日 が妊 娠 6日 か ら哺育 21日 まで 1日
1回 経 口投与 され た。母動物 へ の影響 として、 100 mg/kg/日 群で流挺
増加 抑制
(妊 娠
12日 か ら妊娠 20日
)、
3-1)
(妊 娠期及 びΠ
市育期 )、 体重
ヽ
不
死 亡 率 の高値 が認 め られ た。体重
摂餌 量 の低値 、着床後月
増 加 抑制 につい ては 、着床後胚 死亡率が高 く、出生児数 が少 なか っ た ことに起 因す る と判断 され て
い る。 出生児 へ の影響 として 、 100 mg/kg/日 群 で体重及 び 体重増加 量 の低値 が認 め られ たが 、身体
的発達、反射 、学習及 び 記憶、自発運動 、瞳孔収縮 、性成熟、精巣 下降並びに生 殖機能 に対す る影
響 は認 め られ なか っ た。
以 上 よ り、母動物及 び 出生児 の発生 に対す る無毒性 量 は いずれ も 30 mg/ky日 と判 断 され てい る。
5)ラ ッ ト精巣毒性試 験
(4.2.3.5.1-2)
ラ ッ ト受胎能及 び 着床 まで の初期胚発 生 に関す る試 験 (4.2.3.5.1-1)に お いて 、雄 で疑 固腺 の炎
症 が認 め られ た こ とか ら、精子形成及び雄性 生殖器 に対す る本薬 の毒性 を評価す るた め、探索的毒
性試 験 が実施 され た。
雄性
SDラ ン トに本薬 0(溶 媒 46)、
30、
100及 び 200 mg/kg/日
51が
1日
2回 に分割 して 4週 間経
口投 与 され、投与 期 間終 了時 に各群 5例 が剖検 され た。 0、 30及 び 100 mg/kg/日 群 では 3、
び 12週 間 の体薬後 に、200 mg/kg/日 群 では 3、
6、
6、
9及
9及 び 14週 間 の休薬後 に各群 5例 が剖検 され た。
残 りの動物は、 135又 は 136日 目に安楽死処置 され た。 200 mg/kg/日 群 で 円背位 、 立毛 、異常呼以
音 、半眼及 び削痩 が認 め られ 、投与 H及 び 14口 目に 2/35例 が死亡 し、3/35例 が瀕死 状態 とな っ
たため52、 200 mg/kg/口 群 へ の投与 は投与 15日 目に中止 され た。同群 の生存例 では投与期 間中に体
重減少 が認 め られ たが 、 中止 後 には回復 が認 め られ た。
5115、
50及 び 100 mB/kgが 1日 2回 、4時 間間隔で投与 された。
52源 死状態 となった 3例 は、投与 11、
14及 び 16日 目に安楽死 された。
28
投与 中又 は終了時 に、100 mg/kg/日 群 で体重増加抑制 、摂餌 量 の低値 、100 mg/kg/日 以 上 の群 で流
涎 、ALTの 高値 、前 立腺 重量 の低値 、精巣 の生 殖細胞 の壊 死 、疑 固腺 の急性炎症及 び上皮過 形成 、
200m8/kg/日 群 で運 動精子割合 の低値 、頭部分離精子 の増加 、精巣 上 体 の脱落細胞 が認 め られ た。
3週 間 の休薬後 には、 100
mg/kg/日 以 上の群 で精 巣 上 体 の脱落細胞 、凝 固腺 の急性炎症及び 上 皮
過形成 、200 mg/kg/日 群 で精巣重 量の低値 、精子細胞数 の減少、精子細胞 の変性 、細胞質 の腫脹及
びノ
岡密 /濃 縮暗 色物 が認 め られ た。 6週 間 の休薬後 には、 100 mg/kg/日 群 では本薬投与 による影 響
は認 め られず 、200 mg/kg/日 群 では精巣、精巣 上 体及 び凝 固腺 の病変 が残 存 して い たが、回復傾 向
が認 め られた。 9週 間 の休薬後 には、 これ らの病変 は認 め られ なか った。
以 上 よ り、無毒性 量 は 30 mg/kg/日 と判断 され てい る。投 与 28日 にお ける 30 mg/kg/日 群 の血 漿
中本薬未変化体 の口
暴露 量 は 518
露
量 47の
ng・
hノ 1■
Lで あ り、臨床使 用時 にお ける血漿 中本薬未 変化体 の推 定口
暴
2倍 であった。
6)サ ル 精巣毒性試 験
1-3:参 考資料 )
(4。 2.3.5。
雄性 カ ニ クイザル に本 薬 72 mg/kg/日
53が
1日
2回 に分割 して 4週 間経 口投与 された。精子分析
の結果 、個体差 が認 め られ たが、精子 の運動性 、形態 、生存精子 、精子濃度及 び総 生 存精子数 に 、
本薬投 与 による影響 は認 め られ なか った。
7)幼 若動物 を用 い た毒性試験
(4。 2.3.5。
4-1∼ 2)
SDラ ッ トに本 薬 0(溶 媒 44)、 30、 60及 び 100 mg/kg/日 54が
2回 に分割 して 28日 間経 口投与 された。生後 22又 は 23日 の投与直後 に 60 mg/kg/日 群 の 2/20
用量設定試験 では 、22日 齢 の雌雄
1日
例及 び 100 mg/kg/日 群 の 5/20例 に死亡例が認 め られ たため、代わ りの動物 が補 充 された。 生 後 27
又 は 28日 の投与後 に 100 mg/kg/日 群 の 2/20例 に死亡例が認 め られ 、 生後 33日 の投与直後 に 100
mg/kg/日 群 の 1/20例 、 生 後 35日 の投与直後 に 60 mg/kg/日 群 の 1/20例 が痙攣 を発現 した後 死亡 し
た55。 100 mg/kg/日 群 で血 中 リンの高値 が認 め られ たが 、そ の他 に本 薬投与 に関連 した所見 は認 め
られ なか った。
本試験では、22日 齢 の雌雄
SDラ ッ トに本 薬 0(溶 媒 44)、
10、
30及 び 50 mg/kg/日 56が 1日 2回
に分割 して 10週 間経 口投与 された。投与期 間終 了時 に、30 mg/kg/日 以 上の群 で赤血球 数 の高値 、
平均 血小板容積 の低値 、血 中 グル コース及び リンの 高値 、尿 量の高値 、尿 比重 の低値 、50 mg/kg/日
群 で好 中球数及 び リンパ 球数 の高値 、血 小板分布幅 の低 下、血 中カ ノウムの低値、血 中尿素及 び ク
レア チ ニ ンの高値 、下顎 リンパ節肥 大、肝臓重量 の高値 、下顎 リンパ 節 の リンパ過形成及 び組 織球
増殖巣 の増加 が認 め られ た。
0及 び 50m8/kg/日 群 につ いては 4週 間 の休薬 に よる回復性 が検討 され 、休薬期 間終了時 に これ
らの所 見に回復性 が認 め られ た。
以 上 よ り、30 mg/kg/日 群 の血 液検査、血液 生 化 学的検査及 び尿 検 査 で認 め られた所 見 の多 くは軽
度 の変化 であ り、毒性 学的意義 は乏 しい とされ 、無毒性 量 は 30m8/k8/日 と判断 され てい る。なお、
用量設定試験 で実施 され た トキ シ コキネテ ィ クス評価 による と、投与 49日 にお ける 30 mg/kg/日 群
53 36 mg/に
Bが 1日 2回 、6時 間間隔で投 与 された。
30及 び 50 mg/kgが 1日 2回 、6時 間間隔 で投与 された。
55痙 攣 を呈 して死亡 した 2例 につ いては 、剖検時 に気
管内異常内容物 が認 め られ た こ と及び投与 に関連す る死亡時期 をF沓 まえ る と、本
540、
15、
薬 の神経 毒性 に よる死亡ではな く、強制経 口投与時の投与過誤 に起因 した可能性 が 高 い と判断 され てい る。
560、
15及 び 25 mg/に Bが 1日 2回 、6時 間間隔 で投与 され た。
5、
29
の血 漿 中本薬未 変化体 の日
暴露 量 は雄 で HO ngoh/mL、 雌 で
170 ng・
h/mLで あ り、臨床使用 時 にお け
る血漿 中本薬未変化体 の推 定日
暴露量 47の O.36及 び 0.55倍 であった。。
(6)そ の他 の毒性試 験
1)代 謝物 の毒性試 験
ラ ン ト及 びイ ヌの血 漿 中濃度 を超 える濃度 で ヒ ト血 漿 中に認 め られ た代謝物 である
5‐
カル ボキ
シ体 につい て 、 一 般毒性及 び遺伝毒性 が評価 され た。
ラッ ト13週 間反復皮 下投与毒性試験
①
雌雄
(4。 2.3。
SDラ ッ トに 5-カ ル ボキシ体 0(溶 媒
7.5-3)
57)、
1、
3及 び 6
mg/kg/日 が 1日 1回 13週 間反復皮
重等 )を 除 き、5-カ ル ボキシ体投与 に よる所見 は
下投与 された。 局所反応 (注 射部位 の腫月
長、血 月
認 め られなか った@0及 び 6 mg/kg/日 群 につ いて は
4週 間 の休薬 による回復性 が検討 され 、毒性
所見 は認 め られ なか つ た。
以 上 よ り、5‐ カル ボキシ体 の無毒性量 は 6 mg/kg/日 と判断 され てい る。
②
遺伝毒性試験
(4。
2.3.7.5-1∼ 2)
′
″ο染色体異常試験にお いて、代
細菌を用 い る復 帰突然変異試験及び ヒ トリンパ球 を用 い る 滋ッ
謝活性化系の有無 に関わ らず、5‐ カルボキシ体は遺伝毒性 を示 さない と判断 された。
2)不 純物 の毒性試 験
(4.2.3.7.6‐
1∼ 2)
肋 s′ ′
たοでの評価 に よ り遺伝毒性が懸念 され た不 純物 Gcnz‐ 256146及 び Genz‐ 684453に つい て細
菌 を用 い る復 帰突然変異試 験 が実施 され 、代訪寸
活性化系 の有無 に 関 わ らず、いずれ の不純物 も遺伝
毒性 を示 さな い と判断 され た。
3)薬 物誘発性 末梢神経 障害後 の行動評価予備試 験
雄性
SDラ
(4。 2.3。 7.7-1:参 考資料 )
44)及
び 150 mg/kg/日 が 1日 2回 に分割 して 35日 間経 口投与 され
ッ トに本 薬 0(溶 媒
た。 150 mg/kg/日 群 で は一 般状態 の悪 化 が認 め られ たため、投与 5日 日以降は 100 mg/kg/日 に減量
され た58。 150 mg/ky日 の本薬投与 によ り重篤 な毒性 所見 (自 発運動 の低下、口
計鳴等 )及 び死 亡 (2/8
例 )が 認 め られ 、100 mg/kg/日 へ の減量後 にも死 亡 (3/8例 )及 び 喘鳴 が認 め られ た。本薬群 では 、
オ ー プ ンフ ィール ド試 験 59に お いて活動性 の低 下 が認 め られ 、一 般状態悪化又 は本 薬 の毒性 に よる
と判 断 された。 同様 に 、 フ ン トフオ
ル
ト試験 601こ ぉ ぃ て運動 協調性 の低下 が認 め られ 、一般状態
悪 化 に よる と判 断 され た。なお、疼痛感 度 に関す る足陳熱刺激試 験、自発振戦 に関す る フ ォー ス プ
レー ト試験61並 び に腰 椎後根神経節 、坐骨神経及 び後足真皮 の病理組織学的検査 では本薬投与 によ
る毒性 所見 は認 め られ なか つ た。最大耐量 を超 え る用量 にお いて も本薬 は末 梢神 経 障害 を誘発 し
ない と判断 され 、追加試験 は実施 され なか っ た。
57 50 mmol几
リン酸緩衝 生理食塩液 (pH 74)
58投 与 4日 目までは 75
59ォ _プ ンフ ール
mg/kg、
投与 5日 日以降 は 50 mg/kgが 1日 2回 投与 され た (投 与間隔は不明)。
ド内 にお け る移 動距離 が測定 された。
ィ
60動 物 がプ ラスチ ック グ リッ ド上か ら足 を滑 らせ る回数 又 はグ リン ド上 に足 を置 けない回数 が
測定 され た。
61後 肢 にお け る振戦回数 が
測 定 され た。
30
<審 査 の概略 >
妊帰 へ の投与
｀
・
不
本薬 の妊婦 へ の投与 につ いて 、申請者 は以下 の よ うに説 明 してい る。非 臨床試験 では 、ラン ト月
胎児発 生に 関す る試 験
(4.2.3.5.2-2)イ
こお い て 、 120 mg/kg/日 群 に母動物毒性 (体 重増加 抑制、摂餌
量の低値等 )及 び胚 ・ 胎児毒性 (着 床後死 亡数 の 高値 、胎児体重 の低値 、脳 室 拡張、肋骨数及び腰
14c標 識体 30 mg/kgを 口
椎数 の異常等 )が 認 め られ た。 また 、妊娠 SDラ ッ トに本 薬 の
経 投与 した
胎盤移行試験 (4.2.2.3‐ 7)1こ お いて 、総投与量 の O.0340/0が 胎児 に移行す るこ と、授 乳期 の SDラ ッ
トに本薬 の 14c標 識 体 30 mg/kgを 経 日投与 した 乳汁移行試験 (4.2.2.5‐ 2)に お いて 、
総投与量 の O.230/O
が乳汁 を介 して新 生児 に移行す る ことが示 され た。
臨床使用 にお いて 、 ゴー シェ病 I型 に 医療現場 で使 用可能 な薬剤 として 、酵素補 充療法用製剤 で
あるイ ミグル セ ラーゼ (遺 伝子組換 え)及 びベ ラグルセ ラーゼ アル フ ァ (遺 伝子組換 え)が 上 市 さ
れ て い るため、本薬 の非 臨床試 験成績 を踏 まえる と、妊婦又 は妊娠 してい る可能性 の あ る婦人 には
本剤 の投与 を しな い ことが適切 と考 える。
機構 は、非 臨床試 験 にお いて母動物毒性 が認 め られ る用量 ではあるが催奇形性 を示唆す る毒性所
見が認 め られ てい る ことを踏 まえる と、 申請者 の 見解 は適切 と考 える。
4.臨 床 に関す る資 料
特記 しない 限 り、ヒ ト生 体試料 を用 い た試験 にお け るエ リグル ス タ ッ ト酒石酸塩 (以 下、「本薬 J)
の濃度 並びに 臨床試 験 にお ける本薬 を含有す る製剤 (以 下、 「本剤」 )及 び 本薬 の 14c標 識 体 の用量
はエ リグルス タ ッ ト酒石酸 塩量 として表 記 した。
(i)生 物薬剤 学試 験成績及 び関連す る分析法 の概要
<提 出 され た資 料 の概 略 >
本剤 の 臨床 開発 にお いて は、マ スバ ラ ンス試 験 (GZGD02107試 験 )の 一 部 の投与群 62を 除 き、処方
が異 な る 5種 類 のカプセル 剤 が使用 され た。臨床試 験 で使用 され た製剤 の 内訳 は、表 5の とお りであ
つ た。
表 5 臨床試験で使用 された製剤
製剤 の種類
試 験番号
GZGD00103
Ia
第 Ib相 試験製剤 (50及 び 100mョ )
第 H相 試験製剤 (50m貿 )
第 H相 試験製剤 (50及 び 100 mg)
GZGD00204、
GZGD01807、
GZGD01707、
GZGD03610、
GZGD00404
GZGD02007、 GZGD00304
GZGD02107、 GZGD01907、 GZGD02407、 GZGD02707、
GZGD03811、 GZGD00304、 GZGD02507、 GZGD02607、
GZGD03109
申請予定製剤 め (50、
al
が
て ん
100。 及び
150 mB)
GZGD03610、 GZGD04112、 GZGD038 H、 GZGD00304、 GZGD02507、
GZGD02607、 GZGD03109
れた カ
100及 び 150 mgで エ リグル スタッ トと添加物 の組成比が同 じになるよ うにカプセルの充填量を調節 した製剤
c)申 請製剤
b)50、
62本 薬 ｀
末から調製 した静脈注射用製剤、放射能標識 した粉末から調製 した経 口液剤
*/刀
31
ヒ ト生体試料 中 の本薬未 変化体 (本 薬 の遊離塩基 )及 び代謝物 の定量 には高速液体 ク ロマ トグラ
フ ィー/タ ンデ ム質量分析
は 0.5
ng/mL63、
(LC―
MS/MS)法 が用 い られ 、血 漿 中の本薬未変化体 の定量 下限は 0.2又
尿 中の本薬未変化体 の定量下限 は 0,5
ng/mL、
血 漿 中 の代訪f物 の定量下限は 0.339又
は 0.5 ng/mL64で ぁ った。
生物 薬剤 学 に 関す る参考資料 として 、食事 の影響試験 (GZGD00404試 験 )及 び 相対 的バ イオアベ
イ ラ ビ ジテ ィ試験 (GZGD03811試 験 )の 成績 が提 出 され た。
3.1.1-1:GZGD00404試 験 <■ ■ 年 ■ 月 ―■ 年 1月 >参 考資料 )
外国人健康成人男性 (目 標被験者数 24例 )を 対象 に、本剤 単回経 口投与時の薬物動態 に及 ぼす食
事 の影響 を検討す るため、無作為化非盲検 2期 ク ロスオ ー バ ー試験 が実施 され た。
(1)食 事 の影響試 験
(5。
用法・用量 は、各期 に本剤 300 mgを 絶食後 (空 腹 時投与 )又 は高脂肪食摂 取直後 (食 後投与 )に
単回経 口投与 とされ 、各期 の休薬期 間は 6日 間 とされ た。
総投与例数 24例 全例 が薬物動態及 び安全性 の角罪析対象集 団 とされ た。CYP2D6の 遺伝子多型 は測
定 され なか った。
薬物動態 につい て 、空腹時投与及 び食後投 与 にお ける血漿 中本薬未変化体 の最高 血 漿 中濃度 (以
下、 「CmⅨ 」 )(平 均値士標準偏差 、以下同様 )は 88.3± 76.2及 び 79,1± 65。 9 ng/mL、 定量可能 な最終
時点まで の血 漿 中本薬未変化体濃度 ―
時間 曲線 下面積 (以 下、「AUCO■ 心 )は 606± 585及 び 678± 638
ng・ h/mL、 消失半減期 (以 下、 「tv2」 )は 6.68± 1.09及 び 6.H± 1.37h、 最高血 漿 中本薬未変化体濃度
t」
到達時間 (以 下、 「tniⅨ 」)(中 央値 (最 小値 ,最 大 値 ))は 2.00(0.95,4.00)及 び 3.00(1.00,6.00)
hで あつた。CinⅨ 及 び AUC01番 tの 幾何平均値 の比
(食 後/空 腹時 )と そ の 900/。 信頼 区間は、0.852[0.679,
1.069]及 び 1.047[0.888,1.234]で あ った。
安全 性 につい て 、有害事象 は空 腹時投与 の 3/24例 に 7件 、食後投与 の 7/24例 に 14件 認 め られ 、
この うち治蔽薬 との 因果 関係 が否 定できな い有害事象 (以 下、 「副作用」)は 空腹時投与 の 2/24例
に 4件 (軟 便
2件 、鼓腸 、悪 心、各 1件 )、 食 後投与 の 2泡 4例 に 3件
(鼓 腸
2件 、軟便 1件 )認 め
られた。 死 亡例、重篤 な有害事象及び 中止 に至 っ た有害事象 は認 め られ なか つ た。
(2)相 対的 バ イオアベ イ ラ ビ リテ ィ試験
(5.3.1.2‐
1:GZGD03811試 験 <2011年
10月 ∼11月
>参 考
資料 )
外国人健康成人男女
標被瞼者数 22例 )を 対象 に、本 薬 の第 Ⅲ 相試験製剤 及び 申請予 定製剤
(目
を単回投与 した ときの薬物動態 を検討す るた め、無作為化非盲検 2群 4期 ク ロス オー バ ー試験 が実
施 された。
用法 ・ 用量 は 、各期 に第 Ⅲ 相試 験製剤 50 mBを 3カ プセル (150 mg)又 は 申請予定製剤
され 、各期 の休薬期 間 は 7日 間 とされ た。
(CYP2D6表 現型 Extensive Metabolizer(以 下、 「EM」 ):20例 、Intcrineditte
を絶食下 にそれぞれ 単回経 口投与
総投与例数
22例
):2例 )全 例 が薬物動 態及び安全性 の解析対象集 団 とされた。
Mctabol滋 er(以 下、 「IM」
63初
150m8
65と
期 の分析 法 の定量下限 は 05 ng/mLで あ り、そ の後 、分析 法 は改 良 され 、定量下限は 02 mB/mLに 変更 され た。
64 0339 ng/mL:GZGD00304試
65投 与順序
験 、05
mB/mL:GZGD02107及 び GZGD02407試 験
IⅢ 相試 験製剤 、申請予定製剤 、第 III相 試験製剤 の順 で投与 され 、投与順 序 2と して、第
試 験製剤 、 申請 予定製剤 、第 III相 試験製剤 、 申請予定製剤 の順 で投 与 され た。
1と して 、申請予定製剤 、第
32
H相
薬物動 態 につ いて 、血 漿 中本薬未変化 体 の Cm継 及 び AUCO■ dの 幾何 平均値 の比
IH相 試験製剤 )と そ の 900/0信 頼 区間は、 1.021[0.946,1.102]及 び
1.006[0。
(申 請予定製剤/第
941,1.075]で あつた。
安全性 につい て 、有害事象 は申請予 定製剤 150 mg投 与時 の 2/22例 に 2件 認 め られ 、 この うち副
作用 は 1/22例 に 1件 (悪 心)認 め られ た。 死 亡例 、重篤 な有害事象及び 中止 に至 っ た有害事象 は認
め られ なか った。
<審 査 の概 略 >
機構 は 、最終製剤 にお ける食事 の影響 につい て説 明 を求 めた。
申請者 は、以下 の よ うに回答 した。第 Ib相 試験製剤 を用 い た食事 の影響試 験 (GZGD00404試 験)
にお い て 、Cm嵌 及 び AUCO■ aslの 幾何平均値 の比 (食 後/空 腹時)と そ の 900/O信 頼 区間は、0.852[0.679,
1.069]及 び 1.047[0.888,1.234]で あ り、食事 の影響 を受 けなか っ た。第 Ib相 試験製剤 、第 Ⅲ相試
験製剤及 び第 HI相 試験製剤及び 申請予定製剤 にお い て 、各製剤 の処方成 分 は いずれ も同一で ある。
第 Ib相 試 験製剤 、第 Ⅱ相試験製剤及 び 第 HI相 試験製剤 では、賦形剤 (結 晶 セル ロー ス及 び 乳糖水
/。 )は それ ぞれ 50/0未 満及 び 0.50/0未 満 であ
和物 )及 び 結合剤 (ヒ プ ロメ ロース)の 変更 (組 成比 、°
り、処方変更水 準 か ら考 える と軽微 な変 更 で あ り、製斉Jの 品質及 び性能 に対す る検 出可能 な影 響 は
ほ とん どな い と考 える。第 Ⅲ 相試験製剤 (50 mg)か ら申請予定製剤 に変更 した ときの添加 物 の変
更は 50/0を 上 回 つ たが 、両製剤 の pH
l.0、
4.5及 び 6.8に お ける溶 出性 は速や かであ り、製剤 間 で類
似 していた。 また 、第 Ib相 試験製剤及 び第
H相 試験製剤 は、第 Ⅲ 相試験製剤 と処方成 分 が同一で
組成比 も類似 してい ることか ら、第 Ib相 試 験製剤及 び 第 Ⅱ相試験製剤 の pH
l.0、
4.5及 び 6.8に お
ける溶 出性 は、申請予定製剤 と同様 と考 える。tt III相 試 験 にお いて は投与 の タイ ミン グについ て特
に規定 していないが 、食事 に関す る情報 は収 集 してお らず、食事 の投与 タイ ミングが異 な る場合 の
本薬蹂露量 の比 較検討 は実施 していない。 しか しなが ら、本 薬 は溶角子性及 び膜 透過性 が高 い こ と、
第 Ib相 試 験製剤 では食事 の影響 を受 けなか つ た ことを考慮す る と、最終製剤 にお い て も第 Ib相 試
験製剤 と同様 、食 事 の影響 は受 けない もの と考 え られ る。
機構 は 、最終製剤 にお ける食事 の影響 は検討 されて い な いが 、第 Ib相 試験製剤 を用 いた食事 の影
響試験 (GZGD00404試 験 )成 績 では食事 の影 響 は大 き くなか つた こと、本薬 の溶解性及 び膜透過性
等 の物 理 化学的及 び薬物動 態学的特徴 、並び に第 ⅡI相 試験 では食事 に関す る情報 は収 集 され てい
な いが、最終製剤 を用 いて有効性及 び安全 性 が検討 され 臨床 的 に大 きな問題 はな い こ と等 を踏 まえ、
申請者 の 回答 を了承 した。
(ii)臨 床薬 理試 験成績 の概 要
<提 出 され た資料 の概 略 >
評価資料 として 、 日本 人 ゴー シ ェ病忠者 を含 む 国際共 同第 Ⅲ 相試験 (GZGD03109試 験 )、 外国人
ゴー シ ェ病 患者対象 の海外試験 (GZGD00304、 GZGD02507及 び GZGD02607試 験 )、 外 国人健康成
人対象 の QT/QTC評 価試験 (GZGD01707試 験 )、 参考資料 として 、
海外臨床試験
H試 験 (GZGD00103、
GZGD00204、 GZGD02107、 GZGD01807、 GZGD02007、 GZGD02407、 GZGD01907、 GZGD03610、
GZGD04112、 GZGD02707及 び GZGD03310試 験 )の 結果及 び薬物動態解析
(5.3.3.5‐ 1∼ 5.3.3.5-5及
び
5.3.5.3-1)の 結果 が提 出 された。そ の他 、 ヒ ト生 体試料 を用 い た試験成 績 も提 出 され た。以 下に主な
試験成績 を記述す る。
33
(1)ヒ ト生 体試 料 を用 い た試 験
(4。
2.2.2-1∼ 2、 4.2.2.3‐ 1∼ 2、 4.2.2.4-5、
5。 3。
2.2-5∼ 12、
5。 3.2.3‐ 2、
6)
ヒ ト腺 痛 上皮 細胞株 CacO_2細 胞 を用 い て 本 薬 の 遊 離 塩 基 (12.5∼ 1250 μmo1/L)の 膜透 過性 を検討
した 結 果 、頂側 膜 側 か ら基底 膜側 (A→ B)及 び基底 膜 側 か ら頂側】
莫側 (B→ A)へ の 見 か け の膜透過
6cmた eC)、
係数 (Papp(× 10‐
以 下 同順 )は 22∼ 23及 び 13∼ 24で あ り、対 照 と して 用 い た高膜透過性
の ラベ タ ロー ル (10 μmo1/L)で は 11∼ 13及 び 7.7∼ 12で あ つ た。
ラ ン トの 腸 管 を用 いて 本 薬
数
(×
104 cm/SCc)は
0.030、
(6.0、
60及 び 600 μg/mL)の 腸管膜透過 性 を検 討 した 結果 、膜透過係
0.168及 び 0.263で あ り、対 照 と して用 い た高月
莫透 過 性 の メ トプ ロ ロー
ル (68μ ymL)に 姑す る本薬 の 腸 管月
莫透 過性 の 比 (本 薬 /メ トプ ロ ロール )は
0.19、
1.50及 び 1.64で
あ つ た。
μm01/L)の 血 漿 タ ンパ ク結合 率 (平 均 値 、迅 速 平衡 透析 法 )
は 、 76.4∼ 82.90/0で あ つ た。 ヒ ト血 液 に本 薬 の ИC標 識 体 (0.1∼ 1.O μmo1/L)を 添力日した とき の 赤 血
ヒ トにお け る本 薬 の遊 離 塩 基
(0.01∼ l
球 /血 漿分 配係 数 (平 均値 )は 、 1.68∼ 1.86で あ つ た 。
遺伝 子 組換 え ヒ トCYP分 子 種 (CYP2C19、
ベ ー トした とき の
2D6及 び 3A4)を 用 い て本 薬 の 14c標 識 体 をイ ンキ ュ
11種 類 の代 謝 物 の割 合 を検討 した 結 果 、主 代 謝物 と してオ クタ ノイル 部分 の酸
化 に よ り、7-水 酸 化体 で あ る M5(CYP2D6:47BO/0、
CYP3A4:3.40/0、 CYP2C19:4.50/0))、
6‐
水酸
化 体 で あ る M6(CYP2D6:H.00/0、 CYP3A4:16.40/0)及 び 7-ク トン体 で あ る M17(CYP2D6:7.70/0)
が 生 成 した 。 微 量 代 謝 物 と して 、 2,3‐ ジ ヒ ドロ _1フ 4-ベ ン ブ ジ オ キ サ ン 部 分 の 酸 化 に よ り、 M9
(CYP2C19:1.10/0)、
M10(CYP2C19:■ 60/0)及 び M69(CYP2C19:■ 70/0)、
オ クタ ノイ ル 部分 と
2,3-ジ ヒ ド ロ ■ ,牛 ベ ン ブ ジ オ キ サ ン 部 分 の 両 方 の 酸 化 に よ り、M2(CYP2D6:22.10/0)、
2.20/0)、
M4(CYP2D6:7.50/0)及
て 、 ア ミノ体
び
M59(CYP2D6:2.30/0)、
(MH)(CYP3A4:2.40/0、 CYP2C19:9,60/0)が
M3(CYP2D6:
並 び に ピ ロ リジ ン部 分 の 代 謝 に よ つ
生 成 した 。
ヒ トにお ける本薬 の代訪i経 路 につい て 、本薬 は主 に CYP2D6に よ り 7-水 酸化体 である M5が 生成
し、CYP3A4に よ り 5-水 酸化 体 である M7及 び ア ミノ体 で ある MHが 生 成 した。 これ らの水酸化体
は CYP酵 素 に よ りさらに酸化 され、7‐ ケ トン体 の M17及 び 6-ケ トン体 の M18が 生成 した。ケ トン
体 は さらにカル ボ ン酸体 へ と酸化 され、 7‐ ケ トン体 の M17か ら 6-カ ル ボ キシ体 である M25及 び 5‐
カル ボキシ体 の M24が 、6-ケ トン体 の M18か ら 5-カ ル ボキシ体 である M24及 び 牛カル ボキシ体 で
ある M31が 生成 す る ことが推 定 された。
ヒ ト初 代培養月
干細胞 (n=3)を 用 いて本薬 (0.01∼
10
μmo1/L)の CYPlA2、
2B6及 び 3A4に 対す る
誘導作用 を検討 した結果、mRNA及 び酵素活性 に対す る影響 は認 め られず、本 薬 は CYPlA2、 2B6
及 び 3A4を 誘 導 しない ことが示 され た。 同様 に、代謝物 66に つ いて も CYPlA2、
2B6及 び 3A4を 誘
導 しない ことが示 され た。
各
CYP分 子種 のプ ロー ブ基 質 を添力日した ヒ ト肝 ミク ロ ツー ム を用 いて本薬 の遊離塩基
(o∼ 50
μmo1/L)の 各 CYP分 子種 に対す る阻害 作用 を検討 した結果 、本薬 は CYP2D6(プ ロー ブ基 質 :デ キ
ス トロメ トル フ ァ ン、以下同様 )及 び CYP3A(ミ ダ ゾラム)を 競合的 に阻害 し、阻害定数 Kiは そ
れ ぞ れ 5.8及 び 27.O μmoVLで あ つ た 。 そ の 他 の
ロ ン )に 対 す る
Kiは
CYPlA2、
50 μmo1/L超 で あ り、 CYPlA2、
M18(2 39
ス トス テ
2El及 び
2J21こ
CYP2D6の 時 間 依 存 的 な 阻 害 作 用 が 示 され
M6(2 38 μmoVL)、 M7(0 238 μmo1/L)、 MH(0 286 μmo1/L)、 M12(0 238 μmo1/L)、 M17(2 39 μmoVL)、
M24(12 3 μmo1/L)、 M25(2 38 μmo1/L)及 び M31(2 55 μmo1/L)が 用 い られ た 。
μmo1/L)、
μmo1/L)、
2C19及 び 3A4(テ
2A6、 2B6、 2C8、 2C9、 2C19、
対 す る IC50も 50 μmo1/L超 で あ っ た 。 ま た 、 本 薬 に よ る
66代 謝 物 M5(2 38
2C8、 2C9、
34
(M5)及 びア ミノ体 (MH)は CYP2D6を 競合的 に阻害 し、Kiは
それぞれ 31.1及 び 0.399 μmo1/Lで あ り、MHは CYP3A(プ ロー ブ基 質 :ミ ダ ゾ ラム及びテ ス トス
テ ロン)も 阻害 し、Kiは 8.51及 び 10.2 μmo1/Lで あ つ た。 また 、代謝物 の Nオ キシ ド体 (M12)に
よる CYP2D6及 び 3Aの 時間依存的な阻害作用 が示 され た。
P― gp発 現 MDCKII細 胞 を用 いて本薬 (l μ
mO1/L)の 細胞輸送 を検討 した結果 、P‐ 8pの 阻害物質 で
ある PSC833(10 μmd/L)又 はベ ラパ ミル (60 μmo1/L)の 存在 下にお い て 、頂側膜側 か ら基底膜側
(A→ B)及 び基底膜側 か ら頂側膜側 (B→ A)へ の 見 かけの膜透過係数 比 (Papp8→ A/PappA→ B)が 低下
た。 同様 に、代謝物 7-水 酸化体
(4.9∼ 7.1→ 0。 9∼ 1.4)し た ことか ら、本 薬 は P-8pの 基 質 であることが示 され た。
排 出 トラ ンスポー ター である P‐ gpの 基質 の取込み に対す る本薬 (3.1∼ 250 μmo1/L)の 阻害作用 を
検討 した結果 、本薬 の P‐ gpに 対す る阻害 作用 (IC50:22 μmЫ /L)が 認 め られ た。そ の他 の排 出 トラ
ンス ポー ター で あ る
BCRP、 BSEP、 MRPl、 MRP2、 MRP3、
MRP4及
び
ータ ーすであ る OATPlBl、 OATPlB3、 OATP2Bl、 OATl、 OAT3、
ス ポー
MRP5、
並 び に 取 込 み トラ ン
OCTl及 び OCT2
1こ つ い て 、
基 質 の 取込 み に対 す る本 薬 の 阻害作用 を検 討 した 結 果 、阻害 作用 は示 され なか っ た 。同様 に 、P― gp、
BCRP、 BSEP、 MRP2、 OATPIBl、 OAT・PlB3、 OATl、 OAT3、
取 込 み に対 す る代 謝 物
66の
OCTl及 び OCT2に つ いて 、基 質 の
阻害作用 を検討 した 結果 、阻害 作用 は示 され なか っ た。
(2)健 康成人 にお ける検討
1)海 外 単回投与試 験
外 国人健康成人男性
(5。 3。
(目
3.1-1:GZGD00103試 験 <■ ■ 年 1月 ■ 月 >参 考資料 )
標被験者数 104例 )を 対象 に、本剤 単回経 口投与時 の安 全 J性 及び薬物
動態 を検 討 す るため 、 プ ラセボ対照無作為化 二重盲検用量漸増試験 が実施 された。
用法 ・ 用量 は、プ ラセ ボ 、本剤
0.0と
、0.03、
0.1、
0。 3、
1、
2、
3、
5、
7、
10、
15、
20又 は 30 mg/kg
を絶食 下 に単回経 口投与 とされ た。30 mg/kgの ステ ンプで はプ ラセボ群 に 1例 、本剤 群 に 2例 が 、
そ の他 のステ ップは 、 プ ラセボ群 に 2例 、本剤 群 に 6例 が無作為 に割 り付 け られ た。
99例 全 例 が安全性解析対象集 団 とされ 、 この うち本剤 が投 与 され た 74例 全例 が薬
物動態解析対象集 団 とされた。 CYP2D6の 遺伝子 多型 は測定 され なか った。
総投与例数
薬物動態 につい て 、本剤 単回経 口投与時 の血 漿 中本薬未変化体 の薬物動態 パ ラメー タは、表 6
の とお りで あ った。
35
(mR/に 宮)
(nゴ mL)
6
本剤単回経 口投与時 の血
AUCOっ
(mg・
パ ラメー タ
の
聰いリ
C_、
艦⑪
表
用量
h/mL)
CLノ
T
Vz/F
CL「
(L)
(mL/min)
(L/min)
fcOB h
(°/。 )
038± 044
001
003
345
016■ 004
01
360± 254
018± 016
)
222± 260
034± 025
03
268± 165a)
104± 763
2
133± 115
3
824■ 687
5
911■ 862
7
588± 385
10
267± 210
15
503■ 332
20
557■ 212
30 dl
1090.2610
150a,
(075,150)
225
(075,600)
175
(075,300)
1 75
(075,200)
150
(075,400)
1 75
(100,300)
100
(075,150)
1 00
(100,400)
150
(100,600)
075,300
281± 168b)
483■ 037b)
157± 108b)
6350■ 3880し
151± 156b)
654± 193b)
159■ 165b)
8050■ 7900b)
101± 465
066± 074
112■ 101
635上 156
346± 250
17600■ 10200
850± 214
020■ 012
633■ 582
752■ 192
94■ 675
6140± 5140
843■ 316
096± 087
692■ 913
615■ 130
211〉 L166
10400■ 8150
133± 516
078■ 076
324± 207C)
505■ 027C)
306■ 137C)
13500± 6390C)
137± 488
044± 029
1560± 1070
609■ 108
159±
195
7460■ 7900
810■ 248
072■ 048
3040± 1250
642■ 075
650± 282
3580± 1390
127■ 445
134± 040
4400± 1480
605■ 056
616■ 344
3150± 1580
108± 318
131■ 059
14400
587.763
218.529
1440.2690
689.900
093.158
6660、
平均値士標準偏差 (30 myに g:個 々の値)、 twぷ は中央 値 (最 小値,最 大値)、 一 :測 定できず
C咽 :最 高血漿中本薬未変化体濃度、鴫ざ 最高血漿 中本薬未変化体濃度到達時間、
AUCO枷 :無 限大時間までの外挿 した血漿中本薬未変化体濃度‐
時間曲線下面積、亡
I″ :消 失半減期、CL/F
Vz/F:見 かけの分布容積、CL「 :腎 クリアランス、fcO_8h:投 与 8時 間後までの累積尿中排泄率
a)n=5、 b)n=3、 c)n部 、d)n=2
n=6、
見か け の全 身 ク リア ランス
安全性 につ い て 、有害事象 はプ ラセボ群 の 9/25例 、本剤 (0.01∼ 30 mg/k8)群 の 67/74例 に認 め
られ た。 この うち副作用 は、プ ラセボ群 の 3/25例 、本剤 0.01 mg/k8群 の 3/6例 、本剤 0.03 mg/kg群
の 1/6例 、本剤 0.lmg/kg群 の 3/6例 、本剤 0.3 mg/kg群 の 5/6例 、本斉1l mg/kg群 の 4/6例 、本剤 2
mg/kg群 の 4/6例 、本剤 3 mg/kg群 の 6/6例 、本剤 5 mg/kg群 の 6/6例 、本剤 7 mg/kg群 の 6/6例 、
本剤 10 mg/kg群 の 6/6例 、本剤 15 mg/kg群 の 6/6例 、本剤 20 mg/kg群 の 6/6例 、本剤 30 mg/kg群
の 2/2例 認 め られ た。本剤群 にお け る主 な副作用 は、味覚異常 (48/74例 、64.90/0)、 咽喉刺激感
(21/74例 、28.40/0)及 び腹痛 (7/74例 、9.50/0)で あ った。死亡例 、重篤 な有害事象及び投与 中止 に
至 った有害事象 は認 め られ なか つた。
2)海 外反復投与試験
外 国人健康成人男女
2:GZGD00204試 験 <■■ 年 1月 ■ 月 >参 考資料
(目 標被験者数 36例 )を 対象 に、本 剤反復経 口投与時 の安全性 、薬物動態
(5.3.3.1‐
)
及 び薬力学的作用 を検討す るため、プ ラセ ボ対照無作為化 二 重盲検試 験 が実施 され た。
用法・ 用 量は 、プ ラセボ又 は本 剤
3∼ H日 目に 1日
2回
(本 剤 100、
(50、
200又 は 350 mg)を 第
1、
2及 び 12日 目に 1日 1回 、第
400又 は 700 mg/日 )経 日投与 とされ た。各 ステ ップには、プ ラ
セ ボ群 に 4例 、本剤群 に 8例 が無 作為 に割 り付 け られた。
総投与例数 36例
(い ずれ も CYP2D6表 現型 は
EM)全 例 が薬力学的作用及 び安全性 の解析対象
集 団 とされ 、 この うち本剤 が投与 され た 24例 全 例 が薬物動 態解析対象集 団 とされ た。
薬物動態 につ いて、本剤反復経 口投与時 の血 漿 中本薬未変化体 の薬物動態 パ ラメー タは、表 7の
とお りで あ っ た。
36
用量
50 mg
BID
200 nlg
BID
表 7 本剤反復経 日投与時の血漿中本薬未変化体の薬物動態パ ラメー タ
Ct愁
、
AUC
CL/F
2
評価
tΠ l宅
時期
(nB/mL)
1日 目
248■ 083
10日 目
735± 451
12日 目
764± 448
1日 目
329■ 300
10日 目 a)
119■ 812
12日 目 a)
142± 992
350 mB
BID
150
(050,300)
150
10日 目 b)
231■ 888
12日 目 C)
278■
(h)
(L/min)
(L)
191■ 784b)
369■ 123b)
448± 266b)
12600± 3680b)
393■ 232
427■ 105a)
371■ 484
7330± 4510a)
419■ 284
580と 273
274± 216
12400■ 9220
294■ 323a)
536± 134a)
385± 456a)
13900± 138003)
697± 590
409± 078
125■
747■ 608
601■ 100
121± 163
5320±
678± 425
565■ 040
117■ 914
5930± 4910
1450■ 682
408± 077
413■ 193
1420■ 571
558■ 012
408± 117
1980■ 600
200
(050.300)
175
(100.400)
150
(100、 300)
150
(150、 200)
250
(100、
307)
250
400)
100
(100,200)
(200、
620
1290± 428
、 BID:1日
、tttxは
n=8、
(ngoh/mL)
(1 50,202)
107± 591
1日 目
C叫 :最 高血漿 中本薬未変化体濃 度、
inと.、
Vzノ F
tl′
(
(h)
147
4010± 4770
5860
2
:最 高血 漿 中本薬未変化体濃度到達時間、
AUC:血 漿 中木薬未変化体濃度 ‐時間曲線 下面積
(AUCO類 :50 mg BID、 AUCO.2hi 200 mg BID、 350 mg BID)、
:消 失 半減期、CL/F:見 か けの全身 ク リア ランス 、Vz/F:見 か けの分布容 積
a)m=7、 b)n=6、 c)Π =3
h″
栗力学的作用 につ いて 、血 漿 中 グル コ シルセ ラ ミ ドのベ ース ライ ン (本 剤 投与前 :1000/0)か ら
投与 12日 目まで の低 下率 (平 均値土標準偏差 )は 、プ ラセボ、本剤
それぞれ
88.3± 10.9、
50.5± 11.8、
20.9±
12.5及 び
13.1± 2.820/0で
50、
200又 は 350 mg投 与群 で、
あ つ た。
安 全 性 につい て 、有害事象 はプラセ ボ群 の 9/12例 、本剤 50 mB群 の 7/8例 、本剤 200m8群 の 7/8
例 、本剤 350 mg群 の 8/8例 に認 め られ た。 この うち副作用は、 プ ラセ ボ群 の 3/12例 、本剤 50 mg
群 の 4/8例 、本剤 200 mg群 の 5/8例 、本剤 350 mg群 の 7/8例 認 め られ た。本剤群 にお ける主 な副
作用 は 、悪 心 (H/24例 、45.80/0)、 頭痛 (6/24例 、25.00/0)、 便秘
(4泡 4例 、 16.70/0)、
嘔 吐 (4D4
例 、16.70/0)及 び食欲減退 (4/24例 、16.70/0)で あ っ た。死亡例及 び重篤 な有害事象 は認 め られ なか
つ た。投与 中止 に至 った有害事象 はプ ラセボ群 の 1/12例 に 1件 (心 室 性頻脈 )、 本剤 200 mg群 の
1/8例 に 1件 (頻 脈性 不整脈 )、 本剤 350 mg群 の 5/8例 に 6件 (嘔 吐 4件 、体位性 めまい 、暗 ,点 、
各 1件 )認 め られ 、 プラセ ボ群 の心室 性頻脈 、本剤 350 mg群 の 暗点以外 の事象 は副作用 と判 断 さ
れ た。
3)マ スバ ラ ンス試 験
外 国人健康成人男性
3:GZGD02107試 験 <■■ 年 1月 へE月 >参 考資料
(目 標被験者数 10例 )を 対象 に、本薬 の体 内動態 を検討す るため、非盲検
(5.3.3.1‐
)
非対照試 験 が実施 された。
用法 ・ 用量 は 、第 1日 目に本薬 50 mgを 1時 間 か けて単回静脈 内投与 、第 8日 目に本剤 100 mg
を単回経 日投与、第 9日 目の 夕方か ら第 14日 目ま でに本剤 100 mgを 1日 2回 (200 mg/口
)反 復
経 口投 与 とされ 、第 15日 目に本薬 の “C標 識体 100 mgを 単回経 口投与 とされた。
総投与例数 10例
(CYP2D6表 現型 EM:9例 、IM:1例 )全 例 が薬物動 態及び安全性 の解析 姑象
集 団 とされ た。
薬物動 態 につ いて 、本薬投与時 の血 漿 中本薬未変化体 の薬物動 態 パ ラメー タは表
8の
とお りで
あ っ た。本薬 単回静脈 内投与時及び単 回経 口投 与時 の用量で補 正 した無 限大時間ま で外挿 した血
37
時間曲線 下面積 (以 下、 「AUCO_∞ 」)か ら算 出 した絶対的 バ イオアベ イ ラ
漿 中本薬未変化体濃度 ―
ビ ジテ ィ (平 均値士標準偏差、以下同様 )は
8日 目
pO
15日 目
107■ 250
10
548■ 501
10
121± 511
8
(ng・
100
(050,150)
1 76
(100,400)
200
(150,207)
陸 いリ
100 mg
100 mtt D O
餘０
1日 目
あ つ た。
表 8 本薬投与時 の血 漿中本薬未変化体 の薬物動態パ ラメー タ
AUCO範
Cmぶ
(nB/mL)
50 mB
IIC標 識 体
例 数
価期
評時
用量
4.49± 4.130/0で
li/mL)
CL
Vz
(L/h)
(L)
499■ 657
659■ 045
858± 104
816■ 117
472± 525
547■ 139
3490± 2360b)
24400± 12800
763■281a)
648■ 069
1290■ 545b)
11900■ 4650
t_、 (￨ま
AUC的 :無 限大時間まで外挿 した血 漿 中本薬未
時間曲線 下面積 、と :消 失半減期 、CL:全 身 ク リアラ ンス 、Vz:分 布容積 (po iVz/F(見 かけ の分布容積 ))
変化体濃度 ‐
の AUC。 .2h、 b)CL/F(見 か けの全 身 ク リアラ ンス)
Cm住 、:最 高 血 漿 中本薬未変化体濃度、tmと、:最 高 血 漿 中本薬未 変化体濃度到達時間、
lρ
本薬 の
14c標 識 体 100 mg投 与 12時 間後 にお ける投与放射能 に対す る本
薬未変化 体 の累積尿 中
排泄 率 は 0.47± 0.180/0、 投与 24時 間後 にお ける投与放射能 に対す る本 薬未変化体 の累積糞 中排泄率
は 0.13± OHO/0で あ つた。本 薬 の 14c標 識 体 100 mg投 与 240時 間後 にお ける投与放射能 に対す る尿
中及 び 糞 中総放射能 の累積排泄率 は 41.8± 5.12及 び 51.4± 3.960/0で あ つ た。
プ ロ フ ァイ ル につい て 、本薬 の 14c標 識 体 100 mg投 与後 の血 漿 中には 21種 類 の代謝物 が認
代訪↓
(AUC)に 対す る代訪寸物 の曝露量 の割合 が 100/。 以 上 の
代謝物 は 5-カ ル ボキシ体 の M24で あ り、そ の割合 は 15。 90/0で あ つ た。代謝物 M24の 口
暴露 量 は、本
め られ 、そ の うち血 漿 中総放射能 の曝露量
暴露量 の 8.78倍 高 かった。
薬未変化体 の日
安全性 につ い て 、
有害事象 は本 薬単回静脈 内投与時 の 1/10例 、
本剤 100m8経 口投与時 の 1/10例 、
14c標 識 100 mg経 口
本薬 の
体
投与時 の 3/8例 に認 め られ、 この うち副作用 は、本薬 単回静脈 内投与
時 の 1/10例 に 2件 (熱 感 、落 ち着 き の な さ、各 1件 )、 本薬 の ИC標 識体 100m8経 日投与時 の 2/8
例 に 3件 (腹 痛
2件 、頭痛 1件 )認 め られ た。 死亡例 、重篤 な有害事象及び投与 中止 に至 った有害
事象 は認 め られ なか った。
(3)患 者 における検討
1)未 治療 ゴー シェ病 I型 息者 を対象 とした第 Ⅲ 相試験
オフ>)
月―
■ 年■月データカット
(5.3.5。
2-1:GZGD00304試 験 <2006年
6
外 国人 ゴー シ ェ病 I型 患者 を対象 に、本剤 の安全性 、有効性及 び薬物動態 を検討す るため、非盲
「(iii)
検試 験 が実施 され た (試 験デザイ ンの詳 細、並び に有効性及 び安全 J性 の試酸成績 につ い ては 、
有効性及 び安全性試 験成績 の概要 <提 出 され た資 料 の概略 >(2)海 外 臨床試験
1)未 治療 ゴー シ
ェ病 I型 忠者 を対象 とした第 H相 試 験 」 の項 を参照)。
薬物動 態
67に
つい て 、本剤反復経 日投 与時 の血 漿 中本薬未変化体 の薬物動 態 パ ラメー タは、表 9
の とお りであ つ た。
67血 漿中本薬未変化体 の
薬物動態 (以 下、「PK」 )は 、第 1、 10、 20、 30日 日、第 13、 26、 39、 52、 53、 65、 78、 91、 104週 、以降 12ヵ
月毎に トラフ値が測定 され、第 1日 目は投与 24時 間後まで、第 65週 及び 91週 は投与 2時 間後 まで、第 10、 20日 日、第 13、 39、
52、 78、 104週 は投与 6時 間後まで、第 30日 目及び第 26週 は投与 12時 間までの採 血 によ り PKが 測定 された。
38
表 9 本剤反復経 口投与時の血漿中本薬未変化体 の薬物動態パ ラメータ
評価
日
寺期
例数
1日 目
10日 目
用量
50 mg
QD
50 mB
BID
C_＼
tn4x
(ng/mL)
(h)
26
891± 645
150
(100,400)
24
133± 106
AUC。 _12h
ti′2
CL/F
11/mL)
(h)
(L/min)
612■ 294
1240■ 1040・
(ng。
200
437± 346
983■ 872
(100,300)
平均値士標 準偏差、t団 、は中央値 (最 小値 ,最 大値)、 一 :算 出せず 、QD:1日 1回 投与 、BID
C_、 :最 高血 漿 中本薬未 変化体濃度 、t_、 :最 高血 漿 中本薬未変化 体濃度到達時間、
AUCO.2h:投 与 12時 間後 までの血漿 中本薬未変化体濃度 ‐
時間 曲線 下面積 、tlρ :消 失半減期 、
)
734± 479
1日
2回 投与
CL/F:見 か け の全身 ク リア ラ ンス
al n=23
なお 、本剤 50 mg投 与 1日 目の血 漿 中本薬未変化体 の Cm郎 及 び AUCO_12hの 平均値 は、CYP2D6
表現型 が EM(23例 )の 被 験者 で 8.75 ng/mL及 び 42.3 ng・ h/mL、 CYP2D6表 現型 が Poor MetaboLzcr
(以 下、 「PM」 )(1例 )の 被験者 で 22.4 ng/mL及 び 143 ng・ h/mLで あ り、EMに 比 べ て PMの 被
験者 でそれぞれ 2.56及 び 3.38倍 高 か った。
薬力 学的作用 につい て 、 グル コ シル セ ラ ミ ドのベ ース ライ ン (本 剤投与前 :10oO/0)か ら投与 52
週 目ま での低 下率 (平 均値土標準偏差 )は 、78.5± 7.870/0で あ っ た。
2)日 本人 ゴー シェ病患者 を含 む国際共同第 ⅡI相 試験
2010年 6月
3.5.1-3:GZGD03109(EDGE)試 験 <
(5。
∼■■年1月 データカット
オフ>)
日本 人及 び外 国人 ゴー シェ病 I型 忠者 を対象 に、本剤 の安全性 、有効性及 び 薬物動態 を検討 す る
ため、非盲検試験 が実施 され た (試 験デザイ ンの詳細、並び に有効性及 び安全性 の試験成績 につ い
ては 、「 (iti)有 効性及 び安全性試 験成績 の概要 <提 出 され た資 料 の概略 >(1)日 本人 ゴー シェ病
患者 を含 む国際共同第 III相 試験」 の項 を参照 )。
薬物動態
68に つい
て 、非盲検導入期終了時 にお ける CYP2D6表 現型別 の血 漿 中本薬未変化体 の薬
物動態 パ ラメー タは、表 10の とお りであ った。
表 10 CYP2D6表 現型別 の血漿中本薬未変化体 の薬物動態パ ラメー タ (非 盲検導入期終了時)
50 mtt BID
用量
′
CYP2D6表 現 型
例数
ツmL)
AUCO_12h
(n貿・h/mL)
Cm′.x(■
PM
IM
EM
IM
100 mg BID
EM
150 mB/100 mB BID
EM
URM
3
11
4
7
99
3
6
488■ 104
291■ 108
252± 122
379± 130
243■ 173
137■ 816
501■ 300
420■ 744
224± 106
178± 828
247■ 109
146■ 972
499■ 285
215± 121
、 BID:1日 2
C叫 :最 高血漿 中本薬未変化体濃度 、AUCOJ2h:投 与 12時 間後 までの血漿 中本薬未変化 体1農 度 ‐
時間曲線 下面積 、
PM:Poor Mctabohzcr、 IM:Intcrmcdiatc Mctabohzcr、
EM:Extcnsivc Mctabohzcr、 URM:Uitra‐ rapid Mctabolizcr
CYP2D6表 現型 が EMの 被験者 に本 剤 100及 び 150 mgを
1日
2回 反復経 口投与後
日本人及 び 非 日本人 の血 漿 中本薬未変化体 の薬物動 態 パ ラメー タは 、表
68血 漿中本薬未変化体 の PKは 、非 日本人集団では、第
(第
13週 )の
Hの とお りであ つた。
1日 日、第 2、 6、 13、 26、 39、 52、 65及 び 78週 に トラフ値及び ピーク値が測
定 され、第 13週 にフル PKが 測定 された。 日本人集団では、第 1日 日、第 2、 4、 6、 8、 13、 26、 39、 52、 65及 び 78週 に トラフ値、
第 1日 日、第 2、 6、 13、 26、 39、 52、 65及 び 78週 に ピーク値 が測定 され、第 1日 目、第 2、 6及 び 13週 にフル PKが 測定 された。
39
表
H
年中本薬未変化体 の薬物動態パ ラメータ (CYP2D6表 現型 EM、 第 13週 )
日本人及び非 日本人の血〕
卜
日本 人
非 日本人
用量
100 mR BID。
150 mЯ BID
100 mtt BID
例教
1
4
111
5
368
662± 551
263■ 183
559■ 272
Crは 、 (m=/mL)
150 mg BID
100
tmAx(11)
198(050.300)
200 (000.428)
103 (100.208)
AUCoJ,h(ng・ h/mL)
277
310± 258
157■ 106
265± 150
平均値土標準偏差、tmとxは 中央値 (最 小値,最 大値)、 BID il日 2回 投与
Cmax:最 高血漿中本薬未変化体捜度、tmふ :最 高血漿 中本薬未変化体農度到達時間、
AUCOコ 2h:投 与 12時 間後までの血漿中本薬未変化体濃度‐
時間曲線下面積、EM:Extcns"c Mctabolttcr
a)1例 の値
薬力学的作用 につ いて 、グル コ シルセ ラ ミ ドのベ ース ライ ン (本 剤投与前 :1000/0)か ら投与 26、
(平 均値 士標 準偏差 )は 、 日本人 では 57.8± 20.9(9例 )、 49.1± 23.0(6
52及 び 78週 目まで の低下率
例 )及 び 39.4,16.7(2例 :個 々 の値 )0/0で あ り、非 日本人では 34.3± 21.6(118例 )、
37.7± 22.3(35
例 )及 び 33.6± 33.8(12例 )0/。 で あ っ た。
3)未 治療 ゴー シ ェ病 I型 患者 を対象 とした第 HI相 試験
(5。 3.5。
1-1:GZGD02507(ENGAGE)試
験 <2009年 11月 ―■
年 1月 デ ー タカ ッ トオ フ >)
外 国人 ゴー シェ病 I型 忠者 を対象 に、本剤 の有効性 、安 全 性及 び 薬物動態 を検討 す るた め 、プ ラ
セ ボ対照 二重盲検並行群間比較試 験 が 実施 され た (試 験デザイ ンの詳細 、有効性及 び安全 性成績 に
つい ては、「 (iii)有 効性及 び安全性試 験成績 の概要 <提 出 され た資 料 の概略 >(2)海 外 臨床試 験
2)未 治療 ゴー シェ病 I型 忠者 を対象 とした第 H相 試験」 の項 を参 照)。
薬物動態
69に つ いて
、本剤反復経 口投与時 の血 漿 中本薬未変化体 の薬物動態 パ ラメー タは 、表
12
の とお りで あ っ た。
12
評価時期
用量
Cma、
(m胃 /mL)
口
ラメー タ
血
4週 目
39週 目
1日 目
50 mtt oD
50 mg BID
100 mB BID
50 mB BID
20
4
15
3
16
645■ 603
243± 137
208± 154
181■ 489
224± 181b)
594± 349
257■ 237b)
545± 235
488± 466
151
208
175t')
(200.217)
(100,400)
124± 332
120■ 109b)
聴⑪
Cim‖ ど
h(ng/mlL)
174
(092.400)
(100,208)
158
(100.400)
168± 141a)
135■ 782
967■ 773C)
100 mB BID
CYP2D6表 現型別 の薬物動態 パ ラメー タ
用量
遺伝子多型
Cm.、
(例 数)
(m宮 /mL)
AUC。 _12h(ng・ h/mL)
遺伝子多型 (例 数)
C岬 (ng/mL
AUC。 _12h(m胃・h/mL)
4週 目
1日 目
評 価時期
39週 目
50m=QD
50 mB BID
100 mg BID
50 mg BID
100 mg BID
EM(18)
EM(3)
EM (14)
EM(2)
EM(13)
640■ 615
230± 165
217■ 156
184,228
237± 181
137
128■ 940
102■ 777
136,216
164■
IM(1)
URM(1)
IM(1)
117
200
280
367
441
157
rM(1)
URM (1)
762
131
277
871
128± 110
URM(1)
539
188
平均住 標準偏差 (IM、 URMの 被験者は 1例 の値)、 t耐 、は中央値 (最 小値,最 大値)、 一
QD:1日 1回 投与、BID:1日 2回 投与 、IM:Intcrmcdiatc Mctabolttcr、 EM:Extcnttvc Mctabotttcr、 URM:Uttra‐ rapid Mctabolttcr
C叫 :最 高血漿 中本薬未変化体濃 度、Cmu」 ド 反復投与時 の本薬未変化体 トラフ濃度 、 と
化
、:最 高血漿 中本薬未変化 体濃度到達時
間、AUCOコ 2h:投 与 12時 間後 までの血漿 中本薬未変化体濃度 ‐
時間曲線下面積 (1日 目 :AUCO.h)
al n=19、 b)m=14、 c)n=13
tΠ
イン (本 剤投与前 :1000/0)か ら投与 4、
薬力学的作用 につい て 、グル コシルセ ラ ミ ドのベ ース ラノ
13、
26及 び 39週 目まで の低 下率
及 び 3.88± 20.60/0で あ り、本剤群
69血 漿中本薬未変化体の PKは
、第 2、
4、
13、
(平 均値 士標準偏差 )は 、プ ラセボ群 6.39± 20.1、 4.91± 22.5、 14.5± 26.5
60.7± 17.2、
72.4± 9.18、
69.5± 25.2及
び 72.7± 10.90/0で あ つ た。
26及 び 39週 に トラフ値、第 1日 日、第 4及 び 39週 時に ピー ク値 が測定 された。
40
4)酵 素補 充療法 か らの切替 え息者 を対象 とした第 HI相 試 験 (5.3.5。 2:GZGD02607(ENCORE)
1‐
オフ>)
試験<2009年 9月 ∼
■■年■月データカット
外 国人 ゴー シ ェ病 I型 患者 を対象 に、本剤 の安全性 、有効性及 び 薬物動 態 を検討す るため 、実薬
対照無作為化非盲検比較試験 が 実施 された (試 験デザイ ンの詳細 、並びに有効性及 び安全 性 の試験
成績 につ い ては、 「 (iti)有 効性及 び安全性試験成 績 の概要 <提 出 され た資料 の概略 >(2)海 外臨
床試 験 3)酵 素補 充療法 に よる治療歴 の あ る忠者 を対象 とした第 III相 試験」 の項 を参照 )。
薬物動 態
70に つい
て 、本剤反復経 口投与時 の CYP2D6表 現型別 にお ける血 漿 中本薬未変化 体 の薬
物動態 パ ラメー タは、表 13の とお りであ つた。
口投与時 の CYP2D6表 現型別 にお ける
表 13
CYP2D6
表 現型
評価時期
1日 目
52週 目
13週 目
50 mB BID
50 mB BID
100 mB BID
150m=BID
50m=BID
11
31
42
9
100 mB BID
30
150 mg BID
84
C叫
(nμ mL)
603■ 632
274■ 190
372■ 266
399■ 272
268■ 200
351■ 213
381■ 308
199
148
183
194
250
202
198
(070,
(095,
(000,
(097,
(100,
(100,
(098,
転⑪
用量
例数
EM
458)
AUCOJ2h
(ng・
154■
h/1nL)
405)
163
403)
407)
750)
408)
41
400)
201± 170
195■ 103
228± 157
214± 196
201± 118a)
195± 125b)
用量
50 mtt BID
50m=BID
100 mtt BID
150 mtt BID
50 mtt BID
100 mtt BID
150 mtt BID
例教
12
7
4
1
5
4
1
137■ 960
301± 109
528± 222
802
349■ 811
587± 327
294
200
200
101
(100,
(083,
(100,
Cmと 、
樵０
(ng/mL)
IM
400)
448)
AUCoJ2h
(n宮・h/mL)
用量
例数
C_、
.
嬬０
(nノ mL)
PM
354± 284
199■ 659
323■ 130
用量
例数
Cnとt、
幅⑪
(nμ mL)
200■ 543
400± 286
4
785■ 384
350
300
(183,418)
102■ 580
718± 316
648± 231
50 mg BID
4
50 mg BID
50 mg BID
4
4
331■ 357
165± 84
166■ 990
112
(100,215)
(100,212)
621■ 471
107±
URM:UIra‐
202
672
BID:1日 2回 投与 、PM:Poor
rapШ MctabЫ ttcr、
300
50 mtt BID
(167,410)
平均値士標準偏差 、ttttxは 中央値 (最 小値 ,最 大値 )、
cr、
332
300
202)
769± 341
200)
EM i Extcns"c Mctabol乾
405)
401■ 134
112
(m冒・h/mL)
(102,
4
(100,
AUCOJ2“
1 51
(100,
50 mR BID
(200,
h/mL)
200
50 mR BID
4
400)
(ng・
1 08
300)
351
AUCO.2h
URM
ラメー タ
885■ 520
Mctabolttcr、
IM:Intcrmcdlttc Mctabolttcr、
C叫 :最 高血漿 中本薬未変化 体濃度 、tmaゝ :最 高 血 漿 中本薬未変化体濃度
時間 曲線 下面積 (1日 目 :AUCO.れ )
到達時間、AUCO判 2h:投 与 12時 間後 までの血漿 中本薬未変化体濃度 ‐
al m=29、
b)n=40
薬力学的作用 につい て 、グル コ シルセ ラ ミ ドのベ ー ス ライ ン (本 剤投与前 :1000/0)か ら投与
26、
70血 )、帝
39及 び 52週 目まで の低 下率
中本薬未変化体 の PKは 、第 2、
6、
13、
26、
13、
(平 均 l盲
ヒ土標準偏差 )は 、イ ミグル セ ラーゼ (遺 伝子組換 え)(以
39及 び 52週 に トラフ値、第 1日 日、第
た。
41
13、
39及 び 52週 時に ピー ク値が測定 され
下、 「イ ミグルセ ラーゼ 」)群 で 9.47± 20.7、
で 58.5± 14.2、
58.3± 12.9、
57.0±
6.74± 21.1、
3.72± 27.2及 び 9.31± 23.20/Oで
あ り、本剤群
18.7及 び 58.2± 13.50/0で あ っ た。
(4)薬 物相 互 作用試 験
1)パ ロキセ チ ン塩酸塩 との薬物相 互 作用試験
(5.3.3.4-1:GZGD02007試 験 <■ ■ 年 1月 ■ 月 >
参考資料 )
外 国人健康成人 (目 標被 験者数 36例 )を 対象 に、強 い CYP2D6阻 害作用 を有す る薬剤 (以 下、
「CYP2D6阻 害薬」)で あ るパ ロキセ チ ン塩酸塩 (以 下、 「パ ロキセ チ ン」)を 投与 した とき の本
剤 の薬物動態 に及 ぼす 影 響 を検討す るため、非盲検試験 が 実施 された。
用法・ 用量は、本剤 100 mgを 投与 1日 目に 1日 1回 単回経 日投与 (本 剤 単回投与時 )、 投与 2
日目の 夕方か ら投与 18日 目の朝 まで本剤
100m8を
1日
2回 反復経 口投与
(投 与 2∼ 8日 目
:本 剤
反 復投与時)と され 、投 与 9∼ 18日 目までパ ロキセ チ ン 30 mBを 1日 1回 経 口投与 (併 用投与時 )
とされ た。
総投与例数 36例
(CYP2D6表 現型 EM:33例 、IM:1例 、Ultra― rapid
Mctabolzcr(以 下、「ヒ
TRM」 ):
2例 )全 例 が薬物動態及 び安全性 の解析対象集 団 とされた。
薬物動態 につい て 、本薬未変化体 の Cm嵌 及び AUCO_12hの 幾何平均値 の比 (併 用投与時/本 剤 単独
投与 時 )と そ の 900/0信 頼 区間は、7.31[5.85,9.13]及 び 8.93[7.159H。 10]で あつた。
安 全 性 につい て、有害事象 は本 剤 単回投与時 で 4/36例 、本斉1反 復投与 時で
15お 6例 、パ ロキセ チ
ン併用投与時 で 32/35例 に認 め られ た。 この うち副作用 71は 、本剤単回投与時 の 2/36例 72、 本剤反
73、
パ ロキセ チ ン併用投与時 の 25お 5例 74に 認 め られ た。死亡例及 び重 篤 な有害
復 投与時 の 10/36例
事象 は認 め られ なか つた。投与 中止 に至 っ た有害事象 は本剤反復投与時 の 1/36例 に 1件
(胃 炎 )、
パ ロキセ チ ン併用投与時 の 2/35例 に 4件 (浮 動性 めまい/悪 心 、パニ ック発 作/悪 心)認 め られ 、い
ずれ も副作用 と判断 され た。
2)ケ
トコナ ゾール との薬物相 互 作用試験
(5。 3.3.4‐
2:GZGD01807試 験 <■ ■
年 1月 ∼■ 月 >参
考資料 )
外 国人健康成人 (目 標被 験者数 36例 )を 対象 に、強 い CYP3A阻 害作用 を有す る薬剤 (以 下、
「CYP3A阻 害薬」 )で あ るケ トコナ ゾール を投与 した ときの本剤 の薬物動態 に及 ぼす影響 を検 討
す るた め、非盲検試験 が 実施 され た。
用法 ・ 用量 は、本剤 100 mgを 投与 1日 目に 1日 1回 単回経 口投与 (本 剤 単回投与時 )、 投与 2
日目の 夕方か ら投与 15日 目の朝 まで本剤 100 mgを 1日 2回 反復経 口投与
(投 与 2∼ 8日
目 :本 剤
反 復投与時 )と され 、投 与 9∼ 15日 目ま でケ トコナ ゾール 400 mgを 1日 1回 経 日投与 (併 用投与
時 )と され た。
71発
現件数 は集計 されてお らず、不明である。
72悪 心
、頭痛、浮動性 めまい
73悪 心 、下腹部痛、便秘、胃炎、食欲不振、筋骨格痛、筋骨格硬直、頭痛、傾眠、感情不安定
74動
心
上
悸 、洞性頻脈、霧視、視覚障害、悪 、腹部不快感、腹部膨満、下腹部痛、 腹部痛、便秘、下痢、消化不良、食道炎、胃不快感、
吐、冷感 、無力症、胸部不快感 、胸痛、異常感、び くび く感、空腹、易刺激性、 口渇 、血圧上昇、食欲減退、食欲不振、背部痛、
四肢痛 、頭痛、浮動性 めまい、味覚異常、感覚鈍麻、嗜眠、錯感覚、下肢静止 不能症候群、傾眠、振戦、不安、多幸気分、不眠症、
神経過敏 、パニ ック発作、尿流量減少、呼吸困難、頻呼吸、冷汗、潮紅、ほて り
1匠
42
(CYP2D6表 現型 EM:34例 、URM:2例 )全 例 が薬物動 態及 び安全性 の解析
総投与例数 36例
対象集 団 とされた。
薬物動態 につい て 、本薬未変化体 の Cm区 及び AUCO_12hの 幾何平均値 の比 (併 用投与時/本 剤 単独
投与時 )と そ の 900/0信 頼 区間は、3.84[3.41,4.33]及 び 4.27[3.87,4.71]で あ つ た。
安 全 性 につ いて、有害事象 は本剤 単回投 与時の 4/36例 、本剤反復 投与時 の H/34例 、ケ トコナ ゾ
ール 併用投与時 の 16/33例 に認 め られ た。この うち副作用 71は 、本剤 単回投与時 の 2/36例 75、 本剤
反復投与時 の 8/34例 76、 ヶ トコナ ゾール 併用投与時 の 12/33例 77認 め られ た。 死亡例 、重篤 な有害
事象及 び 投与 中止 に至 っ た有害事象 は認 め られなか っ た。
3)そ の他 の薬物相 互 作用試 験
(5。
3.3.4-3:GZGD02707試 験 <■■ 年 1月 ―■ 月 >参 考資料 、
4:GZGD01907試 験 <■■ 年 ■ 月 ∼■ 月 >参 考資料 、5.3.3.4‐ 5:GZCD02407試 験 <
へ
■■ 年 1月 E月 >参 考資料 、 3.3.4-6:GZGD03610試 験 <2011年 8月 ∼■ 月 >参 考資料 、
5.3.3.牛 7:GZGD04112試 験 <■
■ 年 1月 ■ 月 >参 考資料
5.3.3。 牛
5。
)
そ の他 の薬物相 互 作用試 験 の結果 は、表 14の とお りであ つた。
表 14
試験番
号
GZGD
01907h)
本剤 の
用法・
被併用薬 とその用量
用量
100 mB
QD
互 作用試験 の結果
血漿中における測定対象
(例 数 :単 独投与/併 用投与)
024071)
Cm生、
(
制酸薬 。 (水 酸化 アル ミニ ウム
1600 mB、 水酸化 マ グネ シ ウム
1600 mg、 シメチ コ ン 160 mg)
制酸薬 。
l15
[099,132]
i14
[099,130]
本薬未変化体
112
[096,130]
108
[091,127]
[094,126]
109
[092)128]
(24例 /21例 )
パ ン トプ ラ ゾール 。
本薬未変化体
100 mB
QD3)
150 mg
QDめ
100 mg
(24例 /21例 )
リフ ァ ン ピシ ン 0
600 mBiv
BIDD
リフ ァ ン ピシ ン 0
1 09
本薬未変化体
097
095
(6例 /6例 )
本薬未変 化体
(19例 /19例 )
E086,110]
119
[098,144]
[088,103]
119
[098,145]
本薬未変化体
005
004
(6例 /5例 )
[004,006]
[003,005]
本薬未変化体
016
015
(19例 /16例 )
[011,022]
[011,021]
ジ ゴ キシン未変化 体
(28例 /27例 )
170
[156,184]
149
[133,166]
メ トプ ロロール未 変化体
(14例 /14例 )
153
E131,179]
104
[100,108]
103
[182,238]
102
[099,106]
6001■ 8po
150 mB
AUCp
本薬未変化体
(24例 /23ケ l)
(炭 酸 カル シ ウム looo m冒 )
40m月
GZGD
単独投与時 と併用投与時の血漿
中薬物動態 パ ラメー タの比較
BIDめ
100 mB
GZGD
BIDa)
036101)
150 mB
GZGD
150 mB
メ トプ ロ ロー ル 酒 石 酸 塩 D
04112(l
BID
50 mR
GZGD
100 mg
02707い
BID
ジ ゴキ シ ン の
025 mg
BIDb)
経 口避妊薬 (エ チ ニル エス トラ
ジオール 0 035 mg、 ノルエ チ ン
ドロン 10 mg)
エチニルエス トラジオール
未変化体 (29例 /29例 )
ノルエチ ン ドロン
未変化体 (29例 /29例 )
208
099
[096,1 11]
[096,103]
単 独 投 与 時 に対 す る併 用 投 与 時 の 血 漿 中本 薬 未 変 化 体 又 は被 併 用 薬 の 血 漿 中 薬 物 動 態 パ ラ メ ー タ の 幾 何 平 均 値 の 比 とそ の
900/。 信 頼 区間 、 QD:1日 1回 投 与 、 BID:1日 2回 投 与
a)表 現 型 :PM、 b)表 現型 :EM、 IM、 URM、 c)国 内未 承認 薬 、
d)CYP3A及 び P‐ gpを 含 む CYP及 び トラ ンス ポ ー タ ー の誘 導薬 、 c)P‐ gp基 質 、 9 CYP2D6基 質 、
g)AUCO… :GZGD01907、 GZGD0240711v)、 GZGD04112、 AUC。 刊
低t:GZGD03610試
AUCO引
E父 、
2h:GZGD02407(po)、 AUCυ ヮ4h:GZGD02707
h)CYP2D6表 現 型 EM:22例 、 IM:2例 、 ぅCYP2D6表 現型 EM:12例 、 IM:2例 、 PM:6例 、 URM:5例
j)CYP2D6表 現 型 EM:19例 、 IM:1例 、 PM:4例 、 URM:4例 、 k)CYP2D6表 現型 EM:8例 、 IM:5例 、 URM:i例
りCYP2D6表 現 型
EM:24例 、 PM:3例 、 URM:2例
75腹 痛、頭痛
76消
化不良、腹痛、下腹部痛、悪心、異物感 、熱感 、頭痛、咽喉頭疼痛
77消
上腹
国内
心
めまい
化不良、腹痛、
部痛、
乾燥、悪
、異物感、頭痛、浮動性
43
(5)薬 力 学試験
1-1:GZGD01707試 験 <■ ■ 年 1月 ■ 月 >)
外 国人健康成人男女 (目 標被験者数 48例 )を 対象 に、本剤単回投 与時 の QT/QTC間 隔 へ の影響
QT/QTc試 験
(5。 3。 4。
を検討す るため、無作為化 二重盲検 4期 ク ロス オー バ ー試 験 が実施 された。
用法 ・ 用量は、各期 にお いてプ ラセ ボ、本剤
200、
800 mg又 はモ キシ フ ロキサ シン 400 mg(1場
性対照 )を 絶食下 に単回経 日投与 とされ 、各期 の休薬期 間は 5∼ 7日 間 とされ た。
(CYP2D6表 現型 EM:32例 、IM:13例 、PM:2例 )全 例 が薬力学的作用及 び
安 全 性 の角早析対象集 団 とされ 、プ ラセボ投与時 に有害事象 (尿 路感染症 、前 立腺炎 )が 発現 し、併
用禁 止 薬 (抗 菌剤 )を 使用 した 2例 の被験者 を除 く 45例 が薬物動態解析対象集 団 とされ た。
薬物動態 につい て 、本剤 200及 び 800 mgを 単回経 口投与 した ときの血漿 中本薬未変化体 のCm嵌
総投与例数 47例
(平 均値土標準偏差 )は 26.5± 30.3及 び 299■ 184 ng/mL、 AUCO■ ast(平 均値士標準偏差 )は 247± 404及
び 2464上 1822 ngoh/mL、
tnaぷ
(中 央値 (最 小値 ,最 大値
))は 2.60(0.60,4.60)及
び 3.60(0.60,5.
10)hで あった。
心 電 図につい て 、QTCF27間 隔 のベ ース ライ ン との変化量 にお けるプ ラセボ投与時 との差
「△△QTcF」
(以 下、
)の 調整 済み平均値 とその両側 90° 信頼 区間は、本剤 200 mg投 与時では投与 10時 間
後 に最大 値 0,7[‐ 2,0,3.5]mscc、 本剤 800 mg投 与時で は投与 7時 間後 に最大値 6.5[3.6,9.3]mscc
/。
とな り、いずれ の用量 にお いて も信頼 区間 の上 限値 は 10 msccを 下回 つ た。一 方 、モ キシフ ロキサ
シン投与時 では △△QTCFの 調整済み平均値 とそ の両側
[8.1,16.1]msecと な り、投 与
1.5∼
90°/。 信頼 区間は、
投与
4時 間後 に最大値
12.1
6時 間後 にお い て信頼 区間 の下限値 は 5 msccを 上 回 つた。
安 全 性 につい て 、有害事象 はプ ラセ ボ投与時 の 5/45例 、本剤 200 mg投 与時 の 4/44例 、本剤 800
mg投 与時 の 8/45例 、モ キシフ ロキサシ ン投与時 の 7/42例 に認 め られ た。 この うち副作用 は、プ
ラセ ボ投与時 の 1/45例 (筋 骨格痛 )、 本剤 200 mg投 与時 の 3/44例 (悪 心 、嘔 吐 、熱感 、浮動性 め
まい 、頭痛 )、 本剤
800m8投 与時 の 8/45例
(霧 視 、腹痛 、下腹部痛 、便秘、悪 心 、嘔 吐 、筋痛 、
浮動性 めまい 、感 覚鈍麻 )、 モ キシフ ロキサ シン投与時 の 6/42例 (悪 心 、嘔 吐 、空腹、浮動性 めま
い 、感 覚鈍麻 、咽喉刺激感 )認 め られた。死亡例、重篤 な有害事象及 び投与 中止 に至 っ た有害事象
は認 め られ なか っ た。
(6)そ の他 の検討
母集 団薬物動態解析
臨床試験 13試 験
78の
(5。 3.3.5‐
1)
516例 か ら得 られ た 14073点 の血 漿 中本薬未変化体濃度デ ー タを用 いて、
段 階的 なゼ ロ次及 び一 次吸収過程 を伴 う 2-コ ンパ ー トメ ン トモ デ ル を基本 モ デル とし、非線形混
合効果 モ デル法 (ソ フ トIン ェア :NONMEM(vcr.7.2.0))に よる母 集 団薬物動態 (以 下、「PPK」 )
解析 が実施 され た。PPK解 析対象集 団 は 、516例
(男 性
305例 、女性 211例 )で あ り、年齢
(平 均
値 (最 小値 ∼最大値 、以下 同様 ))は 30.6(18∼ 71)歳 、体重 は 72.4(40.7∼ 136)に8で あ つ たo
CYP2D6表 現型 は PMが 20例 、IMが 76例 、IM/EMが 46例
URMが
78
79、
EMが 221例 、EM/URMが 50例
79、
14例 、不 明 が 89例 で あ った 。共変 量 と して 、年 齢 、性別 、体 重 、体表 面積 、除月旨肪 体 重 、
第 I相 評醍☆ (GZGD00103、 GZGD00204、
及 び GZGD02707試 験 )、 第 H相 試 験
79測 定方法 によつては EMに
GZGD02107、 GZGD01807、 GZGD02007、 GZGD02407、 GZGD01907、 GZGD00404、 GZGD01707
(GZGD00304試 験 )、
第 III相 試 験
該 当する。
44
(GZGD03109、
GZGD02607試
験)
人種 、被験者 タイ プ (健 康成人/患 者 )、
CYP2D6表 現型 、食事 の種類
(絶 食、通常食 、高脂肪食 )、
併用薬 (経 日避 妊薬 、パ ロキセチ ン、ケ トコナ ゾール 、リフ ァ ン ピシン、制酸薬 /プ ロ トンポ ンプ 阻
害薬 )、 本剤用量 、反復投与、腎機 能
(ク
レアチ ニ ンク リア ラ ンス)、 肝機能 (ビ リル ビン、アル
ブ ミン、ア ラニ ンア ミノ トラ ンス フェラーゼ 、ア スパ ラギ ン酸 ア ミノ トラ ンスフェ ラーゼ 、アルカ
リホ スフ ァターゼ )カ ミス テ ップ ワイ ズ 法 によ り検討 され た。
そ の結果 、絶対的 バ イオアベ イ ラ ビ ジテ ィ (以 下、 「F」 )に 対す る共変量 として CYP2D6表 現
型 、反復投与、本斉J用 量 (推 奨用量 を超 える 800 msの 用量 )及 び併用薬
ナ デール 、 リフ ァ ンピシン)、 ゼ ロ次吸収過程 に対す る共変量 として
(パ
ロキセ チ ン、 ケ トコ
CYP2D6表 現型及 び本 剤用
量 (推 奨用 量 を超 える 800 mBの 用量 )、 セ ン トラル コ ンパ ー トメ ン トの分布容積 に対す る共変量
として被験者 タイ プ (健 康成人/忠 者 )及 び 体重 、 ク リア ランス (以 下 、 「CLJ)に 対す る共変量
CYP2D6表 現型 (PM)及 び被 験者 タイプ (健 康成人/患 者 )が 最
終 モ デル に組 み込 まれ た①最終 モ デル か ら得 られ た共変量 の検討 の結果、CYP2D6表 現型 が主 要 な
内因性 の変動要 因 と考 え られ 、本薬 の Fは 、CYP2D6表 現 型 が EMで は 0.0417と 推定 され たが 、
PMで は EMと 比較 して約 20倍 大 きい と推定 され 、PMで は、他 の表現型 と比較 して CLの 推 定値
RMで は、本 薬 の Fは EMと 比較 してほば半分
がわずかに低 い (0,703倍 )と 推定 され た。また 、【チ
として併用 薬 (パ ロキセチ ン)、
にな る ともの と推 定 され た。
<審 査 の概略 >
(1)CYP2D6表 現 型別 の薬物動態 と薬物相 互 作用 につい て
1)CYP2D6表 現 型別 の薬物動態
申請者 は、以下 の よ うに説 明 してい る。本斉Jは CYP2D6に よ り代謝 され 、一部 CYP3Aに よつて
も代謝 され る。 また 、PPK解 析 では CYP2D6表 現型 が薬物動 態 の最 も重要 な決定要 因である こ と
が示 され た。CYP2D6表 現型別 の薬物動 態 につい て 、最終 モ デ ル か ら得 られ たデ ー タを用 い て ゴー
シェ病 I型 患者 にお ける本薬 の薬物動 態 を推定 した結果 、 100 mgを 1日 2回 (以 下、 「BID」 )反
復 投与 した とき、PMに お ける Cm盛 及 び AUCO_12hは EMと 比較 してそれぞれ約 9.3及 び H.2倍 高
く、IMで は EMと 比較 して それ ぞれ約 2.7及 び 2.8倍 高 か っ た。URMで は いず れ も EMの 約 470/0
程 度 で あ っ た。 半減 期 は 、 IM、 EM及 び URMに お い て ほぼ同様 で あ っ たが、PMで は他 の 表 現型
と比 較 して 約 1,2倍 で あ っ た (表 15)。
表 15 最終 モデルか ら推定 された CYP2D6表 現型 ごとの薬物動態パ ラメー タ
Cmょ (ng/mL)
AUCOコ 2h(nR・ L/mL)
CYP2D6表 現型
本剤 の用法・ 用量
2(h)
ti′
50 mB BID
100 mg BID
101■ 239
282■ 187
786■ 141
110と 99
806± 166
149■ 405
EM
URM
147
727■ 741
464■ 465
791■ 148
PM
294± 795
2300■ 673
994■ 215
43■ 275
167■
0
IM
865■ 558
576■ 382
805■ 160
EM
316± 276
206■ 182
3510■ 1110
798± 147
797■ 158
997■ 224
URM
150 mg BID
1170■ 357
PM
IM
149±
157
978■ 107
PM
IM
EM
133■ 874
887± 597
800± 149
475■ 416
311± 280
801± 157
URM
226■ 243
146± 161
801■ 150
448± 127
C叫 :最 高 血 漿 中濃度 、AUCOJ2h:投 与 12時 間後 までの血漿 中棧度 ‐
時間 曲線 下面積 、tv2:消 失半減期
PM I Poor卜Ictabolizcr、 IM:Intcrincdiatc Mctabolizcr、
45
EM:Extcnsivc Mctabolizcr、
URM:Uitra‐ rapid Mctabolizcr
2)薬 物動態 の民族差
申請者 は、国内外 にお け る木 薬 の薬物動 態 の類似性 につ いて 以下 の よ うに説 明 してい る。日本人
ゴー シ ェ病 I型 患者 を含 む 国際 共同第 HI相 試験
デ ー タを基 に検討 した①表
(EDGE試 験 )で 得 られた 日本人デ ー タ と外 国人
Hに 示 した よ うに、本剤投与
13週 目にお ける EM被 験者 の Cm然 及 び
AUCO_12h(平 均値±標準偏差 )は 、150m8BID投 与 の 日本人 (4例 )で
66.2± 55.l
ng/mL及 び 310± 258
ngoh/mL、 外 国人 (5例 )で 55.9± 27.2 ng/mL及 び 265J50 ng・ h/mLで あ つた。 150
日本 人 1例 の Cl‖ 郎及 び AUCO_12hが 140 ng/mL及 び 659
ng・
mg BID投 与 の
h/mLと 口
暴露量 が 高 かったが 、被験者背
景 も含 めて曝露量 に影 響す る因子 はなか った。 当該被 験者 の トラ フ値 は他 の 日本 人患者 で認 め ら
れ た トラ フ値 の範 囲 内で あ り、本剤投与 13週 目の 当該被験者 の曝露 量 は個体 内 の ば らつ きの範 囲
内 と考 え られ た。 EDGE試 験 にお いて 、 100m8BID投 与 の 日本人 は 1例 しかお らず 、 150 mg BID
投与 も上述 の よ うに少数 例 の結果 で あ るため比 較検討 に限 界 はあるが、 国 内外 の薬 物動態 に大 き
な違 い はない と考 える。
3)薬 物相 互 作用
デ
′
rο 試験成績 か ら本薬 は主 として CYP2D6と それ よ りは
申請者 は 、以下 の よ うに説 明 した。 励 ッ
程度 が低 いが 、CYP3A4に よ り代謝 され る (「 <提 出 され た資料 の概 略 >(1)ヒ ト生体試 料 を用
い た試 験」の項 を参照 )。 これ らのデ ー タ と一致 して 、CYP2D6表 現型 が PM以 外 の健康被験者 に
100m8BIDと 強 い CYP2D6阻 害薬 のパ ロキセ チ ン 30 mgを 10日 間、又 は強 い CYP3A阻 害薬
の ケ トコナ ゾール 400m8を 7日 間併用投与 した とき、本剤 の 単独投与 と比 較 して血 漿 中本薬未変
本剤
化体 の CInⅨ がそれ ぞれ 7.31及 び 3.84倍 、AUCO_12hが それ ぞれ 8.93及 び 4.27倍 と、日
暴露量 の著 し
い増 加 が認 め られた
(「
<提 出 され た資料 の概 略 >(4)薬 物相 互作用試験」の項 を参照)①
パ ロ キ セ チ ン併 用試 験 にお け る本剤 単独投 与 時及 び 併 用投 与 時 の有 害事象 の発 現 割合 は
(15/36例 )及 び
91.40/。
(32/35例 )、 ケ トコナ ゾール 併用試 験 では 32.40/0(H/34例 )及 び
また、
41.70/0
48.50/0
(16/33例 )で あ り、
併用投与 時 にお いて有害事象 の発現割合 が 高 かった。したが っ て 、強 い CYP2D6
阻害薬 のみ、又 は強 い CYP3A阻 害薬 のみ との併用 につい ては 、 「併用注意」 として注意喚起す る
こ ととした。
本剤 と中程度及び強 い
CYP3A阻 害薬
CYP2D6阻 害薬
(フ ル コナ ゾール 及 びケ
(テ
ル ビナ フ ィ ン及 び パ ロキセ チ ン)、 中程度及 び強 い
トコナ ゾール )を 個別 に併用投与 した とき、又は複数 の薬
剤 を組 み合 わせ て併用投 与 した ときの薬物相 互 作用 につ いて 、SimCypを 用 い た生理 学的薬物動態
(PBPK)モ デル に基 づ いてシ ミュ レー シ ョン を実施 した。併用薬 の存在下及 び非 存在 下 での曝露
比 (併 用投与時 /単 独投与時)を 明 らか にす るた めに血 漿 中濃度 一時間プ ロ フ ァイ ル を シ ミュ レー
シ ョン し、血 漿 中本薬未変化体 の CnlⅨ 及び AUCを 推定 した 結果 は、表 16の とお りで あ つた。
46
表 16 薬物相互 作用 のシ ミュ レー シ ョンの結果
CYP2D6
表 現型
EM
EM
EM
本剤 の
用量
100 mg
BID
100 mg
BID
100 rng
単独投与時 と併用投与時の血漿
中薬物動態パ ラメー タの比較
被併用薬 とその用量
AUC
Cn
テル ビナ フ ィ ン 250 mB
(中 程度 の CYP2D6阻 害薬 )
フル コナ ゾーッレ400 mBa)+200mB
(中 程度 の CYP3A阻 害薬 )
テル ビナフィン 250 mg+フ ル コナゾール (400 mBO+200 mg)
ヲ
330
385
(215,382)
(226,495)
240
275
(220,268)
885
(627,104)
(246,301)
117
(722,157)
程度 の CYP2D6阻 害薬十中程度 の CYP3A阻 害薬)
パ ロキセチン 30 mB十 ケ トコナ ゾール 400 mg
171
245
EMAJRM
BID
(145,214)
(206,323)
(強 い CYP2D6阻 害薬+3虫 い CYP3A阻 害薬)
用薬 の血漿中薬物動態パ ラメータの比 (最 小値,最 大値)
単独投与時に対す る併用投与時 の本薬未変化体又
BID
(中
100 rnB
ソフ トウェア :SimCYP(EM:SimCYPで は EMと IMが 識別 で きな い 、EM/URMの 割合
阻 害 の程度 は FDAの DRIg lnttrac■ om Studcsの Dran gumanccの 分類 に基 づ く
a)負 荷用量
:917及 び 83%と 想 定
)
CYP3A阻 害薬
と本剤 との 同時併用投与 につ いて は 「併用禁忌」、 中程度 の CYP2D6阻 害薬又 は CYP3A阻 害薬 と
これ らの血 漿 中本薬未変化体 の曝露量 の結果 か ら、 中程度又は強 い CYP2D6及 び
本剤 との併用投与 につ い ては 「併用注意」 として注意喚起す る こ ととした。
強 い CYP3A、
2B6、
2C8、 2C9、
2C19、
UGTlAl、 GST― A及 び P‐ gpの 誘導薬 で ある リフ ァ ンピシ
ン 600 mg(経 口投与 )と 本剤 150 mg BIDを
CYP2D6表 現 型 が PM以 外 の健康被験者 に併用投 与 し
た とき 、血 漿 中本薬未変化体 の Cm郎 及び AUCO■ 2hが 0.16及 び 0.15倍 と著 しい低 下 が認 め られ た。
また、CYP2D6表 現型 が PMの 健康被畝者 に リフ ァ ン ピシン 600 mg(経 口投与 )と 本剤
を併用投与 した とき も、血 漿 中本薬未変化体 の Cniax及 び AUCO_12hが
0・
100m8BID
05及 び 0.04倍 と著 しい低下
が認 め られた。 この曝露量 の低 下 は、初回通過代謝 の克進 につ なが る腸管及び月
干臓 の
発 現 を誘 導す る リフ ァ ン ピシンの作用 と考 え られ 、 さらに、CYP2D6表 現型 が
CYP3A過 剰
PMの 健康被 験者 で
は リフ ァ ンピシンの影 響 が強 く認 め られ 、PMで は本薬 の代謝 に対す る CYP3Aの 寄与が高 かった も
の と推 定 され る。 この よ うに強 い
CYP3A誘 導薬 との併用 時 には本剤 の効果 が減 弱す る恐れ が ある
こ とか ら、強 い CYP3A誘 導薬 との併用 につ いて は 「併用注意 Jと して注意喚起す ることとした。
機構 は 、以下 の よ うに考 える。本剤 の 国 内外 の薬物動態 につい て 、 日本人 の 限 られ たデ ー タで の
比 較検討 ではあ るが、大 きな違 い は認 め られ な い とす る申請者 の説 明は了承 できる。本剤 の投与対
象 につい ては 、有効性及 び安全性 を踏 まえて 、次項 にお い て 引き続 き検討 したい
(「 (ili)有 効性及
び安全性試験 成績 の概 要 <審 査 の概略 >(5)用 法 ・ 用 量 につい て 」 の項 を参照 )。
また、本 薬 は主 に CYP2D6や
CYP3A4に よ り代謝 され るため、それ らの阻害薬 と本剤 の併用 によ
り日
暴露量 の増加 が認 め られ てい る ことか ら、併用す る薬剤 につい ては適 切 な注意 喚起 を設定 した上
で 、慎重 な投与 を促す必要が ある。また、製造販売後調 査 にお いて 、CYP2D6阻 害薬や CYP3A阻 害
薬等 の本剤 との薬物相 互 作用 が懸念 され る薬剤 を併用 した ときの安全性及び有効性 に関す る情報 を
収集す る必要が ある。 以 上 の点 につい ては、専門協議 を踏 ま え最終的 に判断 したい。
(2)QT/QTc延 長及 び催 不整脈 リス クについ て
申請者 は、以下 の よ うに説 明 して い る。外 国人健康成人男女 を対象 とした
いて 、高用 量
(800m8)単 回投与時にお ける △△QTcF(調 整済み平均値)は
QT/QTC評 価試 験 にお
6.5 msec、
片側
950/0信
頼 区間 上 限は 9.3 msecで あ り、 「非抗不整脈薬 にお ける QT/QTC間 隔 の延長 と催 不整脈作用 の潜在
的可能性 に関す る臨床 的評価 につい て」 (平 成 21年 10月 23日 薬食審 査発 1023第 1号 、以下、
「ICH E14ガ イ ドライ ン」 )に 基 づ き陰性 で あ つ た。 しか しなが ら、QT/QTC評 価試験 の薬物濃度 ‐
47
反応 モ デル か ら、血漿 中本薬未変化体没度 とプ ラセ ボで補 正 したベ ース ライ ンか らの QTcF、
PR及
び QRS間 隔 の 平均変化 の 間 に正 の相 関 が認 め られ た (QTcF間 隔、PR間 隔及 び QRS間 隔 の傾 きの
平均値 とそ の
900/0信 頼 区間はそれぞれ
0.025[0.0220,0.0284]、 0.036[0.0334ぅ 0.0387]及 び 0.012
[0.OH2,0.0134]mscc・ mL/■ 8)o
反応 モ デ ル か ら予測 され た各血漿 中本薬未 変化体濃度 にお け るプ ラセ ボで補 正 した心
薬物濃度 ‐
電図パ ラメー タ のベ ース ライ ンか らの変化 の予測結果 は、表 17の とお りで あ つ た。
表 17 各血漿中本薬未変化体濃度におけるプラセボで補正 した心電図パ ラメー タのベースライ ンか らの変化 の予測
(薬 物濃度‐
反応モデル、 ゼ Ψ 評 価試験 )
1′
血漿 中本薬未変化 体濃度
l
△△PR
△△QTcF
△△QRS
(ng/mL)
50
10■ 081(23)
25± 071(37)
07± 043(14)
100
23± 081(36)
43■ 071(55)
13± 043(20)
150
35± 082 (49)
61■ 072(73)
19■ 043(26)
200
250
300
350
400
48± 084 (62)
79± 073(92)
25± 044(32)
98± 076(110)
31± 044(39)
450
ll l±
61± 087
500
550
600
75)
73± 091(88)
116± 079(129)
38± 045
86± 095(101)
134± 083
44± 046
98± 101(115)
152± 087(166)
50± 048(58)
107(128)
123± 113(142)
136± 120(156)
149± 127(170)
170± 092(185)
56± 049(64)
188■ 097(204)
62± 051
206± 103 (223)
68± 053(77)
224± 109 (242)
74± 055(84)
(147)
(45)
(51)
(71
95%信 頼 区問上 限)
本剤 は
CYP2D6に
よ り高度 に代 謝 され 、 一 部
CYP3Aに よつて も代謝 され るた め 、薬 物 相 互 作用
に よ り本剤 の口
暴露 量 が増加 す る可能性 が あ り、顕 著 な 薬 物 相 互 作用 が生 じる条件 下 で は QTcF、
及び
PR、
QRS間 隔延 長 の 可能性 が示 唆 され た。
臨床 試 験 で観 察 され た血漿 中本 薬 未 変化 体濃 度 に つ い て 、第 Ⅱ 相試 験及 び 第 ⅡI相 試 験 で観 察 さ
れ た定 常状態 にお け る CmⅨ (ng/mL)(平 均値 [最 小 値 ,最 大値 ])は 、50 mg BID投 与 で は PM(■ =8)
IM(n=17)で 32.1[13.1,67.2]、 EM(n=21)で 23.2[2.13,62.8]、 100 mg BID
投 与 で は IM(n=11)で 45.6[22.5,108]、 EM(n=172)で 27.0[3.23,Hl]、 URM(■ =4)で H.6
[5.24,21.5]、 150 mg BID投 与 で は IMで 2.94(n=1)、 EM(n=50)で 42.1[5.95,169]、 URM(n=4)
で 16.6[5.43927.6]で あ つ た。 推 奨 用法 ・ 用 量 で あ る 100m8BID投 与 した とき 、第 H相 試 験及 び
第 ⅡI相 試 験 で観 察 され た定 常状 態 にお け る Cnlaxの 最 高値 は、 CYP2D6の IM及 び EMで は lH
ng/mL、 50、 100及 び 150m8BID投 与 した す べ て の CYP2D6表 現型 では 169 ng/mL80で ぁ り、QT/QTC
評価 試 験 の 800 mg投 与 時 の Cm区 (平 均値 (最 小値 ∼ 最 大値 ):299(27.0∼ 761)ng/mL)よ り低 か
で 62.6[40.1,136]、
っ た。
薬物 相 互 作用 が生 じる条件 で の 曝 露 量 に つ い て は 、 CYP2D6及 び
投 与 時 で な い 限 り、CYP2D6の
CYP3Aの 強 い 阻害薬 との併用
IM又 は EMに 100m8BID投 与 した ときの 平均
推 定 され 、 QT/QTC評 価試 験 で 陰性 で あ つ た高用 量 (800 mg)単 回投与時 の
機構 は、 CYP2D6の 表 現型 が
EM及 び IMに お い て 、本斉1
100 mg BIDを
Cniaxは 200 ng/mLと
CⅢ 餌を下 回 つて い た。
CYP2D6阻 害薬及 び/又
CYP3A阻 害薬 との併用 下 で投 与 した ときの曝 露 量 、 同一 の併 用 条件 で本斉1 100 mgを 1日 1回
(以 下 、 「QD」 )投 与 した とき の 曝 露 量 、 並 び に投 与 対 象 の 適切 性 につ いて 説 明 を求 めた。
は
80第 H相 試験
(第 52週 まで)、 ENGAGE試 験 (第 39週 まで)、 ENCORE試 験 (第 52週 まで)及 び EDGE試 験 (第 13週 まで)の 併合
データの うち、不注意 による過量投与によ り261 mg/mLに 達 した患者 l例 を除 く。
48
申請者 は 、以下 の よ うに回答 した。PBPKモ デ ル に よるシ ミュ レー シ ョン81に お いて 、IM及 び EM
にお ける CYP2D6及 び/又 は
CYP3A阻 害薬併用 時 の定常状態 での血漿 中本薬未変化体 の Cniaxの 予
測値 は 、表 18の とお りで あ つ た。
表 18 CYP2D6表 現型が IM及 び EMに おける CYP阻 害薬併用時 の血漿中本薬未変化体 の
IM
100 mR BID
100m20D
CVP阻 害薬
CYP阻 害薬
併用
併用
627
470
[141,174]
[197,892]
313
E164,500]
595
100 mg BID
本剤単独
強 い CYP2D6阻 害薬 と
強 い CYP3A阻 害薬
,負 い CYP2D6阻 害薬 と
中程度 の CYP3A阻 害薬
中程度 の CYP2D6阻 害薬
と強 い CYP3A阻 害薬
中程度 の CYP2D6阻 害薬
と中程度の CYP3A阻 害薬
強 い CYP2D6阻 害薬
のみ
中程度 の CYP2D6阻 害薬
のみ
強 い CYP3A阻 害薬
のみ
中程度 の CYP3A阻 害薬
のみ
の予測値
EM
100 mtt BID
本剤単独
100 mtt BID
100 mg OD
CYP阻 害薬
CYP阻 害薬
併用
189
283
併用
412
[182,781]
260
[664,384]
[520,915]
[835,530]
246
[483,769]
281
[147,468]
597
288
[872,616]
467
284
447
[140,150]
[187,929]
314
E160,551]
[605,348]
300
[553,884]
[185,910]
[155,531]
595
261
172
284
251
165
E135,149]
[777,577]
[592,353]
[520,915]
[757,541]
[570,333]
[134,149]
175
628
133
949
247
124
901
[142,174]
[299,343]
E248,223]
[464,769]
[289,319]
[237,205]
598
972
705
285
939
685
[140,150]
[211,223]
[168,153]
[557,884]
E204,218]
[164,148]
629
274
147
246
989
381
[137,176]
[466,615]
[272,342]
[501,799]
[807,353]
[590,126]
598
159
880
285
685
314
[140,150]
[347,352]
[219,202]
[557,884]
[820,211]
[605,109]
単位 i ng/mL、 幾何平均 [90%信 頼区間]
強 い CYP2D6阻 害薬 としてパ ロキセチ ン、強い CYP3A阻 害薬 としてケ トコナゾール 、中程度の CYP2D6阻 害薬 としてテル ビナフ
ィン、中程度 の CYP3A阻 害薬 としてフル コナ ゾール を想定 した (阻 害 の程度は FDAの DruB Intcracion Studに sの Dran guldancc
の分類 に基づ く)。
QT/QTc評 価試験にお いて陰性 であつた本剤 800 mB投 与時の C_、 l(幾 何平均値)は 237 ng/mL。
IM及 び EMで は代謝活性 の重複 が報告 され てお り
82、
ではH暴 露量 の範 囲 は重複 していた。 したがって 、IMと
第
H及 び Ⅲ 相試験 にお いて も IMと EM
EMは
1つ の集 団 として扱 う方 が よい と考
IM/EM患 者 に 100m8BIDを 投与 した場合 の PPKモ デル に よる定常状態 での Cm盛 を予測 した 83。
え、
CmⅨ の予測値 (平 均値螺 準偏差 )は 36.0± 35.l ng/mLで あ り、表 17を 踏 ま える とこの濃度 での心 電
図パ ラメー タヘ の影響 は許容 可能な範囲内であ る と考 えた。 IM/EM患 者 が強 い CYP3A阻 害薬及 び
強 い CYP2D6阻 害薬 の併用 並び に P‐ gpの 阻害下 で 100 mg BIDを 投与 した場合 、PBPKモ デ ル に よ
る Cniaxの 予測値 は 406 ng/mL(範 囲 362∼ 459 ng/mL)で あ り、表 17を 踏 まえる と軽度 か ら中程度
の ECG間 隔 の増加 が発 現す る と予測 され る範 囲 で あ つた。
81 PBPKモ
デル に よるす べ ての シ ミュ レー シ ョンについて 、仮想試 験 が行 われ た (阻 害 の程度 は FDAの Dttg lntcractbm Smdcsの Draft
Buldanccの 分類 に基 づ く)。 ケ トコナ ゾール (強 い CYP3A阻 害薬 )又 はパ ロキセチ ン (強 い CYP2D6阻 害薬 )併 用 では、18∼ 45歳 の
被験者 36例 (女 性 500/。 )に 対 し、本剤 (100 mg BID又 は 100 mg QD)の 単独投与 (Day l∼ 8)、 並び にパ ロキセ チ ン (30 mBQD)又
はケ トコナ プール (400 mB QD)と の併 用投与 (Day 9∼ 18)の シ ミュ レー シ ョンを実施 した。臨床試 験 で併用薬 の影響 を検討 してい
な い場合 (フ ル コナ ブール [中 程度 の CYP3A阻 害薬]、 テル ビナ フ ィ ン [中 程度 の CYP2D6阻 害薬 ]、 フル ボキサ ミン [弱 い CYP3A
阻害薬 ]併 用 のシ ミュ レー シ ョン)に つ いては、 18∼ 40歳 の被験者 10例 (女 性 50%)に 本剤 (100 mg BID又 は 100 mg QD)の 単独
投与 (第 1期 :Day l∼ 18)、 並び にフル コナ ゾール (Day 8又 は Day 9[テ ル ビナ フ ィ ン併用時]に 400 mg QD、 Day 9/10∼ 18に 200
mg QD)、 テル ビナ フ ィ ン (Day 9∼ 18に 250 mg QD)、 又 は フル ボ キサ ミン (D叫 9∼ 18に 300 mg QD)と の併用投与 (第 2期 :Day
9∼ 18)を 実施 した。 必要 に応 じて 、 シ ミュ レー シ ョン集 団 の 人 口統計学 的特性 を実際 の試験 に組 み入れ られ た被験者特性 に合 わせ
た。 CYP2D6表 現型 の PMに 対す る木剤 100 mB BID又 は 100 mB QD投 与 に関 して、SimCyp Pop』 瓜loΠ Bascd Simulator Vll l(SimCyp
Ltd,Part of Cchcra,Shcricld,UK)を 用 いて PBPKモ デ ル に よるシ ミュ レー シ ョンを実施 した。
82 chouヽ
VH,9ど ,′ フ
〔VF,,C力 θ胸,2003;49:542‐ 51
83_般 集 団 にお ける各表現型 の 出現頻 度及 び患者数
r,2013;93(5):402‐ 8)を 考慮 して 、最終 PPKモ
ο′勁θ
(Hicks JK,″ ι ,0,η P力 ,rttα θ
デル を用 いた ゴー シェ病 I型 患者 にお け る本薬未変化体 の曝露 に関す るシ ミュ レー シ ョンを実施 した。 CYP2D6表 現型 が PM、 IM、
EM及 び URM患 者 それ ぞれ に対 し、50 mB BID、 100 mg BID、 100 mg BID及 び 150 mg BIDで シ ミュ レー シ ョンを行 った。 さらに、
IM忠 者 1例 及び EM患 者 l例 のシ ミュ レー シ ョンを 50 mB BID及 び 150 mB BIDで 実施 した。被験者 間変動 を考慮 した シ ミュ レー シ
ョンか ら、定常状態 にお ける個 々の曝露量 (Cm生 、
及び AUCOJ2h)を 算 出 し、集 団全 体 での集計 を算 出 した。
:′
49
以 上 よ り、強 い 又 は中程度 の CYP2D6阻 害薬 と強 い 又は中程度 の CYP3A阻 害薬 の 両方 を併用 し
てい る忠者 を禁忌 とす る ことで、患者 の安全性 を確保す るこ とは可能 と考 える。
機構 は 、 CYP2D6の 表 現 型 が PMに お い て 、本 剤 100 mg BID及 び 100 mg QDを
CYP3A阻 害薬 と
の 併用 下 で投 与 した とき の 曝 露量 、 並 び に投 与 対 象 の適 切 性 に つ い て説 明 を求 めた 。
申請者 は 、以 下 の よ うに回答 した。PBPKモ デル に よるシ ミュ レー シ ョン にお い て 、PMに お け る
CYP3A阻 害薬 併 用 時 の 定 常状 態 での血
)k争
中本 薬 未 変化 体 の Cna継 の 予沢I値 は 、表 19の とお りで あ つ
た。
表
19 CYP2D6表
現型 が
PMに お け る CYP阻
PM
本剤単独
強 い CYP3A阻 害薬 のみ
CYP3A阻 害薬 の み
弱い CYP3A阻 害薬 のみ
中程 度 の
105[257.273]
988
4、 229
用時 の血 漿 中
PM(100 mЯ QD)
100 mg BID)
CYP阻 害薬併用
478 [201.914]
272 [737,628]
本剤単独
752 220.180J
715[170,157]
723[184,174]
CYP阻 害薬併用
321 E168.546]
179 [568,365]
817[252.198]
単位 :ng/mL、 幾何平均 [90°/。 信頼区間]、 一 :算
強い CYP3A阻 害薬 としてケ トコナゾール、中程度 の CYP3A阻 害薬 としてフル コナゾール 、弱 い CYP3A阻 害薬 と
してフルボキサ ミンを想定 した。
QT/QTc評 価試験 において陰性 であつた本剤 800 mB投 与時 の C_、 ((幾 何平均値)は 237 ng/mL。
現時点 では臨床試 験 にお ける PM息 者 の投与経験 が少 な い た め、PPKモ デル には 20例 (ゴ ー シ
ェ病 I型 忠者 9例 、健康被 験者 11例 )の 薬物動態デ ー タ しか含 まれて い ない。 また 、臨床試験 では
本剤 50 mg BIDを 超 える用量 を継 続投与 した PMの 患者 はな い。 したがって 、PMで の日
暴露量 を予
測す る こ とは可能 であるが 、PMの デ ー タが少 な い ため、被験者 間 の変動 が大 き く、予測曝露量 の
解 釈 には注意 が必 要 と考 える。 また、oTc薬 を含 む併用薬 の使用頻度 の増加 や
CYP3A阻 害作用 を
示す グ レー プ フル ー ツ飲料 が併用 され る可能性 の ある市販後 にお いて 、PMで の曝露 量 の範 囲 を確
実 に予測す ることは不可能 であ り、臨床使用 で 安 全 性及び有効性 が確認 され た曝露 量 の範 囲 を大 き
く超 える リス クが ある可能性 も考慮す る必要 が あ る と考 える。
以 上 よ り、PM患 者 を投 与対象か ら外す こ とが適切 と考 える。
機構 は、以下 の よ うに考 える。QT/QTC評 価試 験 にお いて 、高用量投与時 の QTcF間 隔延長 は ICH
E14ガ イ ドライ ンに基 づ き陰性 であったが、薬物濃度―
反応 モ デ ル においてベ ー ス ライ ンか らの QTcF、
PR及 び QRS間 隔 の変化 に正 の相 関が認 め られ て い る。本剤 は主 に CYP2D6や CYP3Aに
よ り代謝
QT/QTC評 価試 験 の高用量投与時 よ り L
ICH E14ガ イ ドライ ンで示 され てい る閾値 以 上の QTcF間 隔延長や 、
PR間 隔延長、
昇 す る場合 には 、
QRS間 隔延長 に基 づ く不整脈発現や伝導 ブ ロ ック発現 の リス クが否定 できない。なお、モ デル によ
る類推 ではあるが 、併用薬 との薬物相 互 作用 の程度 に よ り QTcF、 PR及 び QRS間 隔延長 の程度 はそ
れ ぞれ異 な る こ とが想 定 され てい る。 したが つ て 、少 な くとも QTcF間 隔延長 に伴 う催 不整脈作用
の観 点か らは 、本剤投与時 の曝露量 が ICH E14ガ イ ドラノ
rン で示 され てい る閾値未満 の QTcF間 隔
され るこ とか ら、相互 作用等 によ り本剤投与時 の曝露量 が
延長 に とどま る と想 定 され る血漿 中濃度 の範 囲 内 とな るよ うにす ることが適 切 である。
また 、CYP2D6表 現 型 に 関 して 、申請者 は CYP3A阻 害薬併用時に QTcF、
が 懸念 され る
PR及 び QRS間 隔延長
PM忠 者 を投 与対象 か ら外す とともに、EM及 び IMに つ い て も強 い又 は中程度 の
CYP2D6阻 害薬 と強 い又 は 中程度 の CYP3A阻 害薬 の両方 を併用 してい る患者 を禁忌 とす ることで
安全性 を確保 す るこ とは可能 と説明 してい る。しか しなが ら、薬物相 互 作用 がない状況 で PMに 100
50
mg QD投 与 した場合 の日
暴露量 の範 囲は、IMに 100 mg BID投 与 した場合 と同程度 で ある。 また 、IM
に 100 mg BID投 与で強 い CYP3A阻 害薬 を併 用 してい る場合 の曝露量 の範 囲 は、 申請者 が禁忌 に設
定 してい る条件 (強 い 又 は中程度 の CYP2D6阻 害薬 と強い又 は中程度 の CYP3A阻 害薬 の 両方 を併
用)と 同程度 の範 囲 で あ り、各併用条件 に よ り曝露量 の増大 が想定 され るため、併用薬 の種類 ごと
の投与 の可否 を厳密 に規定す る必要が ある。 したがつて 、投与対象 と薬物相 互 作用 の程度 に応 じた
注意喚起 、用法・ 用量 を適切 に選択す る必要 がある と考 えるが 、専門協議 を踏 ま えた上で判断 した
い (催 不整脈 リス クについ ては 、 「 (iii)有 効性及 び安全性試験成 績 の概 要 <審 査 の概略 >(3)安
全性 につい て 1)催 不整脈 リス ク」 の項 、用法・ 用量 につい ては、 「
(i五
)有 効性及 び安全性試 験成
績 の概 要 <審 査 の概 略 >(5)用 法 ・ 用量 につ いて」 の項 を参照)。
(前
う 有効性及 び安全性試 験成績 の概 要
<提 出 され た資料 の概 略 >
HI相 試 験
(GZGD00304、 GZGD02507及 び
評 価 資 料 と して 、 日本 人 及 び 外 国 人 ゴ ー シ ェ 病 忠 者 を対 象 と した 国 際 共 同 第
(GZGD03109)、 外 国 人 ゴー シ ェ病 忠者 を対 象 と した海 外試 験
GZGD02607)が 提 出 され た。以下 に、主な試 験 の成績 を記述す る。
(1)日 本人 ゴー シェ病 患者 を含 む国際共 同第 ⅡI相 試 験
2010年 6月 ―■ 年 1月 デ ー タカ ン トオ フ >)
(5。 3.5。
1-3:GZGD03109(EDGE)試 験 <
日本人及 び外 国84人 ゴー シ ェ病 I型 患者 85(目 標被験者数 170例 )を 対象 に、本斉Jの 安全性 、有効
86(薬
性及 び薬物動 態 を検討す るため、非盲検試 験 が実施 され た
物動態 につ い ては 「(ii)臨 床薬理試
験成績 の概 要 <提 出 され た資 料 の概略 >(3)患 者 にお け る検討 2)日 本人 ゴー シェ病患者 を含 む 国
際 共同第 Ⅲ 相試 験」 の項 を参照 )。
用法・用量 は、第 0∼ 4週 目は本剤 50 mg BID経 口投与
QD経 口投与 した後 、第 2日
目か ら第 4週 目ま で本剤
(日
本人患者 では第 1日 目に本剤 50 mgを
50m8BID経
口投与 )と され た。第 4∼ 8週 目
は第 2週 の血 漿 中本薬未変化体濃度 、第 8週 以降 は第 6過 の血 漿 中本薬未変化 体濃度 に基 づ き、表
84米 国、カナダ、ブラジル、オース トリア、オラング、ギ リシャ、クロアチア、ス
ガル 、
￨ア ェーデン、セル ビア 、 フランス、 ポル ト
ルーマニア、イ ン ド、 ロシア、オース トラ ノア、中国
85主 な選択・
除外基準 :白 血球 中又は培養皮膚線維芽細胞 中のグル コセ レブロシダーゼ活性 の低下によ リゴーシェ病 I型 と確定診断 さ
れた 18歳 以上の忠者 で、前治療 における酵素補充療法の有無 を問わず、ス ク リーニング時 のヘ モグロビン濃度が 9g/dL以 上、血小
板数が 70X103/μ L以 上 、牌容積 が正常値の 25倍 以下、肝容積 が正 常値 の 2倍 以下のすべてを満 たす者。以下の忠者は除外 された。
・CYP2D6表 現型 が PMで はない又は CYP2D6表 現型が判別不能だが一方 の対立遺伝子が活`性 型 と判明 している場合は、
強い CYP2D6
阻害薬 と強い CYP3A阻 害薬 の両方が長期的に投与 されてお り、その適切な代替薬が存在 しない者
・CYP2D6表 現型が PM又 は CYP2D6表 現型 が判別不能だが対 立遺伝子 が活性型 ではない と判明 している場合は、強い CYP3A阻 害
薬 が長期的に投与 されてお り、その適切 な代替薬が存在 しない者
・ 治験薬投与 の 6ヵ 月以内に ミグルスタ ン トによる治療が行われた忠者
86非 盲検導入期 に効果 の維持が認 め られ、ランダム化基準に合致 した患者 を対象に、非盲検導入期 の用量毎に
QD投 与 (非 盲検導入期
と 1日 用量が同一 になるように設定)と BID投 与 (非 盲検導入期 と同一)に 無作為割付 され る二重盲検並行群間比較試験 (主 要解析
期 :52週 間)が 計画 されているが、二重盲検期は現在実施 中であるため、本試験結果には非盲検導入期 のみの結果 しか含 まれていな
い。非盲検導入期 の第 26、 52及 び 78週 においてランダム化基準へ の該当性が評価 された。第 18ヵ 月までにランダム化基準に合致 し
なか つた息者 は、非盲検下の継続投与期に移行 し、非盲検導入期 の用量を維持す ることとされた。二重盲検の主要解析期 を完了 した
患者は長期投与期 に移行す ることとされた。
ランダム化基準 は以下を満たす者 とされた。①ヘモ グロビン濃度が女性 ll B/dL以 上、男性 12g/dL以 上 、②血小板数が 100Xlo3/μ L
以上、③磁気共鳴画像法 (以 下、「MRI」 )に よ り測定 された月
卑容積 卑容積 (ヽ/1N)=牌 容積 (cc)/(体 重 (kg)× 2))が 10以 下、④
/1RIに より測定 された肝容積 (肝 容積 ("IN)=肝 容積 (cc)/(体 重 (kB)× 25))が 15以 下、⑤過去 6ヵ 月に骨 ク ノーゼ 1回 以下及
ヽ
びその他の臨床的症侯性骨疾患な し、⑥50 mB BID又 は 100 mg BID投 与を少なくとも 4ヵ 月間継続 している、⑦血漿中本薬未変化体
濃度 のピーク値 が 50 ng/mL未 満
(用
51
20の とお りに用量調節 され た87(投 与期 間は 6∼ 18ヵ 月間)。 用量調節期 で 50 mg QD又 は 50 mgを
2日 に 1回
(以
下、「QOD」
)に 減量 され た患者 には 、併用薬等 を変 更す るこ とに よ り血漿 中本薬未
変化体濃度 の トラ フ値及 び ピー ク値 の基準 (ト ラフ値 が 5 ng/mL未 満及 び ピー ク値 が 50 ng/mL未
満 )に 基 づ き 50 mg BID投 与へ の用量調節 が 可能 とされ た。
20
投与
時期
第
4-8
週 目
1こ
お ける
の用
用
用法 ・ 用量
調節基準
第 2週 の トラフ値が 5 ng/mL未 満、
かつ ピーク値 が 50 nvmL未 満
第 2週 の トラフ値が 5 ng/mL以 上、
かつ ピー ク値 が 50mノ mL未 満
第 2週 の ピー ク値が 50 ng/mL以
上、かつ cYP2D6PMで はない、又
は CYP2D6表 現型が判別不能だが
一方 の対立遺伝子が活性型
第 2週 の ピー ク値 が 50 ng/mL以
上 、かつ CYP2D6 PM又 は CYP2D6
表 現型 が判 別 不 能 だ が活性 型 対 立
遺伝子 を有 しない
100 mg BID(200 mg/日
50 mB BID(100 mg/日
)
)
50m=BID投 与 しなが ら併用薬を調査 し、第 6週 の ピーク値が 50
ng/mL未 満 の場
合は 50 mg BID(100 mg/日 )を 継続
50 mB BID投 与 しなが ら併用薬を調査 し、第 6週 の ピー ク値が 50 mB/mL以 上 、かつ
併用薬又はそ の他 の要因を変更できない場合 は 50 mE OD(50m宮 /日 )へ 減量
投 与 を一 時 中断 し、併 用 薬 を調 査 し、併 用 薬 又 は そ の 他 の 要 因 を変 更 可 能 な場 合 は
50 mB BID(100 mB/日 )を 継 続
投与を一時 中断 し、併用薬を調査 し、併用薬又はその他 の要因を変更できない場合
は 50m=QD(50m=/日 )へ 減量
a)100 mB BID投 与中の忠者は用法・用量 を維持 (200 mg/日 )。
第 6週 の トラフ値 が 5 mg/mL未 満、
b)50 mB BID投 与中の息者は 100 mg BID(200 mg/日 )に 増量
かつ ピー ク値 が 50 ng/mL未 満
c)50m=QD投 与中の患者 は併用薬に変更がない限 り用法・用量を維持 (50m=/日 )
第 6週 の トラフ値 が 5 ng/mL以 上、
用法 ・ 用量 を維持
かつ ピー ク値 が 50 nVmL未 満
用法・ 用量を維持 しなが ら併用薬 を調査 し、第 10週 の ピーク値 が 50 mB/mL未 満 の
場合は同一用法・用量を維持。
第 6週 の ピー ク値 が 50 ng/mL以
用法・用量を維持 しなが ら併用薬 を調査 し、第 10週 の ピーク値が 50 mymL以 上、
上、かつ cYP2D6PMで はな い、又
かつ併用薬又はその他 の要因を変更できない場合は以下 の ように一段階減量。
第
は CYP2D6表 現型 が判別 不能 であ
8週 目
0
100 mg BID投 与中の患者 は 50 mB BIDに 減量 (100 mB/日 )
るが一 方 の対 立遺伝子 が活性 型
b)50 mB BID投 与中の患者は 50 mB QDに 減量 (50 my日 )
以降
c)50 mg QD投 与中の患者は、50 mBを QODに 減量 (25 mB/日 )
投与を一 時中断 し、併用薬を調査 し、併用薬又はその他 の要因を変更可能な場合は
用法・用量を維持
第 6週 の ピー ク値 が 50 ng/mL以
投与を一時 中断 し、併用薬を調査 し、併用薬又はその他 の要因を変更できない場
上、かつ CYP2D6 PMヌ .は CYP2D6
合は以下のよ うに一段階減量。
表 現型 が判 別 不 能 だ が活性 型 対 立
a)100 mg BID投 与中の患者は 50 mg BIDに 減量 (100 mg/日 )
遺伝子 を有 しない
b)50 mB BrD投 与中の患者は 50 mg QDに 減量 (50 mg/日 )
c)50 mtt oD投 与中の忠者 は 50 mtt oODに 減量 (25m日 /日 )
8週
150 mB BIDま で用
す ることが可能 とされ ていたが、改訂 3
の 治験実施計画書改訂 3版 よ り以前
100 mg BIDの 用法・ 用量までの増量 とされた (脚 注 87参 照)。
血 漿 中本薬未変化体濃度 の ピー ク値 が 150 ng/mL以 上 とな つた患 者 は 、本剤投与 を一 時 中断す る
ことと され た。 血 漿 中本薬未変化体濃度 の ピー ク値 、安 全性所見及 び 併用薬 の調節状況 に基 づ き、
用量 を減 量又 は投与 中断前 の用量で本剤 投与 を再 開す る ことが可能 とされ た。
総投与例数 170例
(う
ち 日本人 10例 )全 例 が安全性 解析対象集 団及 び 有効性解析対象集 団 とされ
た。非盲検導入期 にお ける治験 中止 例 は 日本 人 で 1例
(同 意撤回 )、
非 日本人 にお いて
H例
(有 害
事象 2例 、同意撤 回 4例 、実施計画書不遵守 1例 、そ の他 4例 )認 め られ た。非盲検導入期 を完 了
した被験者 は 131例
(う
ち 日本人 9例 )で あ っ た88。
87第 8週 時に 150 mg BIDま で
増量す ることが可能 とされていたが、治験実施計画書改訂 3版 において 100 mg BIDま での増量 とされ
た。改訂以前に 150 mg BID投 与 された患者は、100 mg BIDに 減量 された。例外 として、治験 審査委員会/独 立倫理委員会による冶
験実施計画書 の改訂承認時に 150 mg BIDを 投与 されている患者が治験薬投与開始 65週 以降である場合は、 150 mg BIDを 継続する こ
とが可能 とされた。 150 mg BIDを 継続する患者は、第 18ヵ 月まで非盲検導入期が継統 され、その後同 じ用法・用量で継続投与期に
移行す ることとされた。 当該患者 の二重 旨検の主要解析期へ の無作為割付は行われなか った。
88非
盲検導入期を継続 している被験者 は 27例 (非 日本人)、 ラングム化 された被験者 は 115例 (う ち 日本人 8例 )、 非盲検下の継続投
与期に移行 した被験者は 16例 (う ち日本人 1例 )で あった。
52
用法 ・ 用量別 の例数 につい て、50 mg BIDは 20例
ち 日本人 3例 )、 150 mg BID/100 mg BIDは 7例
(う
(う
ち 日本人 2例 )、 100 mg BIDは 115例
ち 日本人 4例 )、 そ の他 は 28例
(う
ち 日本人
1
140/0(23/170例 、 うち 日本人
3
(う
例 )で あ っ た。
CYP2D6表 現型別 の割合 につい て、PMは
例)、
EMは
40/。
770/0(131/170例 、 うち 日本 人 6例 )、
IMは
(7/170例 )、
URMは 20/0(3/170例
不明は 40/0(6/170例 、 う
)、
ち 日本人 1例 )で あ つた。
89を
有効性 につ い て 、 主要評価項 目とされ た 「非盲検導入期 にお いて ゴー シェ病 の治療 達成基準
満 た した被験者 の割合」は、本剤群 の全 集 団 では 83.00/。 (137/165例
例 )で あ った (表
21)。
)、
日本人集 団 では
(10/10
100°/。
主な副次評価 項 目と して 、各評価項 目にお ける経時変化 が検討 され 、結果
は、表 22の とお りであ つた。
表 21 主要評価項 目の結果 (EDGE試 験、非盲検導入期)
全 ミ国
全 5基 準該 当
ヘ モ グ ロビン
第 26週
第 52週
第 78週
(n=165)
(m=10)
(m=8)
(n=2)
476 (10)
830(137)
800(8)
100 (8)
857(18)
939 (155)
900 (9)
100 (8)
100 (2)
762 (16)
915(151)
945(156)
800(8)
100 (8)
100 (2)
900 (9)
100(8)
100(8)
100(8)
100 (2)
第 52週
782 (129)
733 (44)
900 (54)
833(50)
933(56)
983(59)
100 (60)
100 (21)
927
第 78週
(n翌
(m=60)
153
肝容積
867 (143)
933 (154)
牌容積
骨 ク リーゼ
994 164
988(163)
血小板数
日
試験全体
第 26週
(n=165)
評価項 目
1)
810(17)
952 (20)
988 (163)
100(165)
100 (10)
900 (9)
試験全体
(n=10)
100 (2)
100 (2)
100 (2)
100(10)
100(10)
100(10)
100(10)
100(10)
100(10)
割合%(該 当例数)
非盲検導入期にお いて各評価時点まで観察 された症例。 二重盲検 の主要解析期への移行、治験中止又はデータカ ン トオフにより各評価
時点まで観察 されていない症例がいたため、症例数 が有効性解析対象集団 と異なっている
表 22 主な副次評価項 目の結果 (EDGE試 験、非盲検導入期)
◆
評価
項目
ヘモ グロ
ビン濃度 ゆ
(ydL)
ベースフ
イン
第 26週
(103/μ L)
(卜 IN。 )
第 78週
イン
第 26週
第 52週
第 78週
例数
170
163
56
22
10
9
6
3
13433士
13443±
13467±
13127±
13640±
13472±
13592士
12600±
1319
1560
変化量 め
1382
1465
1669
‐
0032±
0079±
0009±
0802
0100)
0927
0738
0050)
1286
1636
0755
‐
0333士
‐
0292士
0117士
1 169
0548
(0000)
(0300)
9
6
3
19517士
0781
0100)
例数
170
163
56
(0100)
22
各評価
時の値
17867士
18002±
16757士
15959士
18215±
16894±
16733±
9272
8543
7666
7964
7793
5016
6482
10234
5864±
14021±
9488±
4137±
9010±
‐
9999士
18971
(4000)
21798
30398
14227
11874
(11 126)
(6485)
(8462)
(10108)
変化率 め
(0/。 )
肝容積
第 52週
各評 価
時 の値
(‐
血 小板 数 ゆ
日
ベー ス ラ
(ぃ
(‐
10
4586
(‐
12287)
例数
170
156
54
19
10
9
6
2
各評価
時 の値
1044士
1043±
1053±
1100±
0873±
0855±
0901±
0858士
0148
変化率 り
(%)
0243
0229
0248
0240
0736±
1549±
1688士
8794
11322
(0116)
(0051)
11523
(1607)
89 EDGE試
0148
0135
0030
‐1775±
5092士
‐
0144±
7471
3022)
(5898)
(‐
1406
11 122
(‐
0144)
験におけるゴーシェ病の治療達成基準は以下の 5つ の評価項 目の各基準を満たす患者数及び全 5基 準を満たす息者数に基づ
いて評価 された。①ヘモグロビン浪度が女性 H ydL以 上、男性 12B/dL tt L、 ②血小板数が 100Xlo3/μ L以 上、③肝容積 (μ lN)が 15
以下、④牌容積 (卜 IN)が 10以 下、⑥過去 6ヵ 月に骨クリーゼ 1回 以下及びその他の臨床的症侯性骨疾患なし
53
表 22 主 な副次評価項 目の結果
評価
項目
ベースフ
イン
牌 容積
(WNの )
き)
日本 人集 団
第 26週
第 78週
第 52週
第 26週
イン
第 52週
例数
124
116
41
13
5
5
4
4269±
3816±
4278±
5613±
3660±
3422±
3825±
1954
2429
変化率 り
1968
1781
1873
‐
3120±
‐12158±
‐
8547±
42771
a)い ずれ の時点 も 2回 の測定
b)ベ ース ライ ンか らの変化
18648
8112)
(‐
lRIに
c)ヽ ′
ベ ー ス フ
各評価
時 の値
(%)
肝容積
(EDGE試 験 、
全
(次 回測定までに 1日
(-16173)
(‐
1255
1319
‐
0073士
1814±
15432
16482
14020)
(2612)
第 78週
20538
(‐
2032)
間 の間隔を空ける)の 平均値が用 いられた。
より測定 された容積 を用いて以下の式によ り算 出された
lN)=肝 容積 (cc)/(体 重 (kB)× 25))
(月
卑容積
「
′
N)=月 卑容積
(kg)× 2)
(体 重
(cc)
(ヽ
(∼
日本人集 団 にお ける個 々の被験者背景及 び用法・用量 は表 23、 個 々 の被験者 の主 要評価項 目及 び
副次評価項 目の結果 は、表 24の とお りで あ つ た。
表 23
P'WB￢
Ξ
性別
年齢
(歳 )。
体重
(k冒 )
CYP2D6表 現
び用法・ 用量
々
C￢ ]TD￢
雪
堤 粋 ￢
留
(EDGE
日
被験者番 号
雪
TE￢
ITF￢
H￢ PTttPTJ三
C￢ ]留
]響
召
■
q
召
J
召
召
召
q
召
‐
‐
‐
‐
‐
‐
‐
‐
‐
‐
EM
EM
EM
EM
EM
EM
IM
IM
IM
不明
型
牌臓 の有無
本剤 用法 ・
用量 の分類
‐
‐
100 mB
100 mB
BID
‐
‐
‐
‐
100 mB
50 mB
50 mg
BID
BID
BID
150 mg
BID/100
Day l
Day l
Day l
Day l
mtt BID
Day l
50 mB
50 mB
50 mg
50 mg
50 mg
50 mg
OD
OD
OD
OD
OD
OD
D守 2∼
Day 2∼
35
401
35
50 mB
50 mB
Day 2∼
329
50 mg
Day 2∼
30
50 mg
Day 2∼
34
50 mg
Day 2∼
34
50 mB
Day 2∼
28
50 mB
50 mB
BID
Day 35-
BID
BID
BID
BID
Day 36∼
BID
Day 29-
BID
Day 31-
BID
Day 36-
62
100 mB
63
58
Day 35∼
202
100 mg
100 mg
100 rng
100 mB
BID
BID
Day 64-
BID
150 mB
BID/100
150 mg
BID/100
mR BID
Day l
Day l
mtt BID
Day l
Day l
mtt BID
Day l
50 mB
50 mB
50 mg
50 mB
OD
OD
OD
OD
D呼 2∼
Day 2∼
Day 2-
29
50 mg
56
50 mg
BID
BID
Day 311215
100 mB
投 与時期毎
の本斉II用
法・ 用量
‐
150 mg
BID/100
57
100 mg
BID
BID
Day 57
∼ 303
100 mB
Day 58∼
219
150 mg
BID
BID
Day 63-
‐
その他
‐
‐
63
BID
BID
Day 59‐ ψ
371
Day 64^V
293
148
83
150 mg
1501■ g
150 mB
150 mg
BID
BID
BID
BID
D■ y219
Day 372
Day 294
D日げ 149
BID
Day 84-
50 mg
100 rng
BID
BID
ハツ393
-562
-553
100 rnB
100 mB
100 mB
BrD
BID
BID
-252
Day 253
-469
100 mB
BID
つ 投与第 1日 目の年齢
*新 薬承認 情報提供 時に置 き換 え
54
413
表 24 個 々の被験者における主要評価項 目及び副次評価項 目の結果 (EDGE試 験
被験著番号
CYP2D6表 現型
本剤用法・用量 の分類
平均 トラ フ値
全基 準
第 26週
第52週
第78週
ベース
ヘモ グロ
ビン濃 度 。
(g/dL)
ライ ン
第26週
聖 〒撃 匙〒甲
EM
EM
(103/μ L)
ライ ン
第26週
EM
150 mB
BID/100
EM
150 mg
BID/100
mtt BID
mg BID
mg BID
5 ng/mL
未満
5 ng/mL
肝容積
(WINめ
)
ライ ン
第26週
(N【 Nbll
IM
IM
不明
50 mg
50 mg
150 mB
BID/100
BID
5 ng/mL
5 ng/mL
以上
5 ng/mL
以上
以上
5 ng/mL
未満
以上
以上
該当
該 当
該 当
該 当
該当
非該 当
該 当
該当
該当
該当
該当
該当
1335
1240
1575
1300
1230
1320
1265
1565
1600
1380
1395
1330
1180
1180
1190
1215
H15
1810
930
1465
1655
3285
1810
2140
1125
1045
1620
1580
1285
1920
1770
1440
2890
3130
085
067
087
077
079
073
071
073
071
093
071
075
084
084
075
ライ ン
第 26週
第 52週
BID
BID
5れ B/mL
5 ng/mL
5 mB/mL
以上
以上
未満
該当
非該 当
該当
該当
該当
該当
1415
1320
1565
1445
1270
1335
1435
1320
1440
1470
1975
3015
1015
1300
1800
2505
875
1250
1410
1505
mtt BID
1270
1765
第 52週
第 78週
BID
5 mB/mL
該当
該当
ベース
牌容積
IM
BID
そ の他
I=昨
強
100 mB
100 mB
第52週
第 78週
ベース
EM
EM
150 mg
BID/100
第 78週
血小 板数 か
強三理 型 畔
100 mg
第52週
ベ ー ス
日
100
097
092
117
102
086
094
100
109
102
104
088
654
212
215
268
482
510
559
223
268
263
275
441
296
407
第78週
― :該 当せず
つ いずれ の時点 も 2回 の測定 (次 回測定までに 1日 間の間隔を空ける)の 平均値 が用い られた (被 験者
・ 症例Eの 第 78週 は 1回 の測定
値 )。
b)MRIに よ り測定 された容積 を用いて以下の式 によ り算出 された (牌 容積 (ヽィ
IN)=牌 容積 (cc)/(体 重 (kg)× 2)、
肝容積 ("IN)=月 干容積 (cc)/(体 重 (kB)× 25))
DXA法 」)に よる骨密度評価 につ
90(平
いて、腰椎骨密度 の Zス コア
均値士標準偏差 )は 、全集 団 (n=122)で -0.614± 1.290、 日本人集
0.023± 1.344、 日本人集
団 (n=9)で -1.000± 0.899、 左大腿骨骨密度 の Zス コアは全集 団 (■ =116)で ‐
EDGE試 験 にお ける二重 エネ ル ギーX線 吸収測定法
(以 下、 「
0.069± 1.332、 日本人集
団 (n=7)で -1.000± 1.083、 右大腿骨骨密度 の Zス コアは全集 団 (n=113)で ‐
1.360± 0.503で あ つた。い ずれ の忠者集 団にお いて も平均 Zス コアが‐
2を 下回 ることは
団 (n=5)で ‐
な く、正 常範 囲内 で あ った。可動性 、骨痛及 び骨 ク リーゼの骨評価 につい て 、非盲検導入期 を通 じ
てほ とん どの忠 者 にお いて これ らの骨評価指標 にベ ース ライ ンか ら変 化 はなか っ た。
安全性 につい て 、全 集 団にお いて 30/0以 上 に発現 した有害事象及 び 副作用 の発 現状況 は表 25の と
お りで あ っ た。 日本 人集団にお け る有害事象及 び 副作用 の発現状況 は 、表 26の とお りであった。
90Zス
コアは忠者 と同年齢 。同性・ 同一民族・ 同一体童 の健康被験者における平均骨密度 の差を標準偏差 (SD)で 除 した値である。Z
ス コア 0は 同年齢 ・同性 の 50パ ーセンタイル に相当す る。
*新 薬承認情報提供時に置 き換 え
55
表 25 30/。 以上に発現 した有害事象 (臨 床検査値 の異常も含む)及 び副作用 の
有害事象
141 (829)
す べ ての事象
鼻咽頭炎
(EDGE試 験
日ラ
1
有害事象
副作用
63(371)
8(800)
副作用
2 (200)
0(00)
21(124)
0(00)
8(47)
2
頭痛
1(100)
0 (00)
浮動性 めまい
上腹部痛
上気道感 染
20 (118)
11(65)
2 (200)
12 (71)
5 (29)
0
0
1(100)
1(100)
便秘
11(65)
11(65)
10(59)
消化不 良
9(53)
背部痛
9 (53)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
動悸
9
24 (141)
下痢
53
悪心
8(47)
8(47)
腹痛
47
関節 痛
8
咳嗽
8 (47)
易炎
胃月
7(41)
嘔 吐
7
口腔 咽頭痛
尿路感染
6
四肢痛
6(35)
6(35)
鼻出血
、McdDRA/J
発現
0(00)
0(00)
0
00
0 (00)
0(00)
0(00)
5(29)
2 (200)
1 (100)
00)
2
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
100
1(100)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0
0(00)
0(00)
2(12)
2(12)
0(00)
Rヘ
100
1
1(06)
0
41
7(41)
7(41)
疲労
l10)
5(29)
6(35)
6(35)
0(00)
3(18)
00
1
12)
1
2(12)
0(00)
00
100
0(00)
0(00)
vcr15 1
表 26 有害事象及 び副作用の発現状況 (EDGE試 験
有害事象
日本人集団)
副作用
す べ ての事 象
8
2 (200)
悪心
2 (200)
2 (200)
1(100)
鼻咽頭炎
浮動性 めまい
2
ア レルギー性鼻炎
2 (200)
0(00)
0(00)
1匠
1(100)
1(100)
1(100)
1(100)
1(100)
1(100)
1(100)
1(100)
1(100)
1(100)
1(100)
1(100)
吐
失ネ
申
嗅神経障害
皮膚炎
上気道感染
尿路感染
扁リヒ
炎
外耳炎
歯周炎
下痢
便秘
頭痛
感覚鈍麻
筋骨格硬直
血 中ク レア チ ンホスホ キナ ーゼ増加
ア ラニ ンア ミノ トラ ンスフェ ラーゼ増加
1
100
爪 甲釣弯症
うつ病
1(100)
1(100)
1(100)
1(100)
1(100)
1(100)
1(100)
1(100)
1(100)
1(100)
中期 不眠 症
l
神経症
加齢黄斑変性
1(100)
1(100)
アンジオテ ンシン変換酵素増加
血 中酸′
性ホス フ ァターゼ増加
血 中尿酸増加
白血球数増加
皮膚乾燥
100
100
糖 尿 病網 膜 症
l
硝子体浮遊物
1(100)
発現例数 (発 現割合%)、 McdDRA/J vcr15 1
56
0 (00)
1(100)
1(100)
1(100)
1(100)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0 (00)
0(00)
0 (00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
死亡例 は認 め られ なか つた。重篤 な有害事象 は EMの 9例 (失 神
(日
本人 150 mg BID)、 失神/A
型肝炎 、失神 、浮動性 めまい/転 倒 、痙攣、胆嚢炎 、 心筋梗塞 (以 上 、 loo m8 BID)、 月
千酵素 上 昇 、
大腿骨骨折
(以 上 、50 mB BID))、
PMの 1例 (虚 血 性脳 卒 中 (100
1例 )は 副作用 と判 断 された。
IMの 2例
(大 動脈瘤、医療機器 に よるた痛 (以 上 、50 mg BID))、
mB BID))イ こ認 め られた。そ の うち、EMの 失神 3例
ち 日本人
(う
EMの
1
3.5.2-1:GZGD00304試 験 <2006年
6
投与 中止 に至 った有害事象 は、IMの 1例 (悪 寒/頭 痛/悪 心/無 力症/貧 血 、50 mg BID)、
例 (勃 起不全 、50 mg BID)が 認 め られ 、頭痛 、悪 心 、貧 血 は副作用 と判 断 された。
バ イ タルサイ ン及び身体所 見 につい て 、臨床 的 に意味 の あ る変 化 は認 め られ なか った。
(2)海 外臨床試験
1)未 治療 ゴーシェ病 I型 患者 を対象 とした第 Ⅱ 相試験
オフ男>)
月―
■ 年■月データカット
外 国人 ゴー シ ェ病 I型 患者
(5。
92(目
標被験者数 25例 )を 対象 に 、本剤 の安 全性 、有効性及 び 薬物動
態 を検討す るた め、非盲検試験 が実施 され た (薬 物動態 につ いて は 「(ii)臨 床薬理試験成績 の概 要
<提 出 され た資料 の概略 >(3)患 者 にお ける検討 1)未 治療 ゴー シ ェ病 I型 患者 を対象 とした第 Ⅱ
相試 験」 の項 を参照 )。
用法 ・用量 は 、主要解析期 (第 52週 まで)で は第 1日 目は本斉150 mg QD経 口投与 とされ 、第 2
日目か ら第 19日 目までは本剤 50 mg BID投 与 とされ た。第 20日 目以降 は第 10日 目の血 漿 中本薬
未変化 体濃度 の トラフ値 が 5 ng/mL未 満 の患者 には 100m8BIDに 増量 し、5 ng/mL以 上の忠者 で
ま50m8BID投 与が継続 され た (表 27)。 主要解析期 を完 了 した被験者 は長期投与期 (第 52週 以
イ
降 )に 移行す ることとされ 、 主要解析期終 了時 の用法 ・ 用量 を維持 す るこ ととされ た。第 24ヵ 月
以降、 100m8BID投 与 され てい る患者 で 24ヵ 月間以上投与 が継続 され てお り、 ゴー シェ病 の治療
基準 93に 到達 しなかった患 者 は、 150m8BIDに 増 量す ることが可能 とされ たが、 150m8BIDが 投
与 され た患者 は い なか つ た。
表 27 第 52週 までの用法・用量 の調節方法 (GZGD00304試 験)
用法・用量
投与時期
調節 基準
第 20日 目∼
第 10日 目の血漿 中本薬未変化体濃度 の トラフ値が 5n=/mL未 満
100 mtt BID (200 mR/日
第 52週
第 10日 目の血漿中本薬未変化体濃度 の トラフ値が 5 ng/mL以 上
50 mtt BID(100 mR/日
総投与例数 26例 全 例 が Full An』 ySs Sct(以 下、 「FAS」
)
)
)及 び安全性解析姑象集 団 とされ 、FAS
が有効性解析対象集 団 とされ た。治験 中止 例 は第 52週 までに 4例 (有 害事象 2例 、そ の他 2例 )、
第 48ヵ 月までに さらに 3例 (有 害事象 、同意撤 回、そ の他 、各 1例 )で あ った。第 52週 完 了例 は
91現 在 5年 以上参加 が継続 されている。
92主
な選択 ・除外基準 :白 血球 中又は培養皮膚線維芽細胞中のグル コセ レブロシダーゼ活性 の低下に よ リゴーシェ病 I型 と確定診断 さ
れ、登録前 12ヵ 月以内に基質合成抑制療法又は酵素補充療法による治療を受けてお らず 、牌臓摘出 (部 分又は全摘)さ れていない
18歳 以上 の患者で以下を満たす者。
・ス ク リーニング時のヘモ グロビン濃度 が女性 で 8∼ 10g/dL、 男性で 8∼ ti g/dL又 は血小板数が 45∼ 100X103/μ L、 及び牌容積 (ヽ ′
IN)
が 10以 Lを 満 たす者。
・登録前 30日 以内に CYP2D6を 誘導又は阻害す る薬剤又は QT間 隔延長を引き起 こす薬剤 が投与 されていない者。
93 GZGD00304試
験におけるゴー シェ病の治療達成基準はイ ミグルセ ラーゼで報告 されている下記の基準に基づいて設定 された。
②牌臓摘出され ていない場合はベース ライ ンの血小板数が 60∼ 120X103/μ L
①ヘ モ グ ロビン濃度が女性 Hg/dL以 上、男性 12g/dL以 上 、
の場合 は 2年 以内に正常値下限値 を Ji回 る、ベ ースラインの血小板数が 60X10F/μ L未 満 の場合 は 2年 以内にベースライ ンの 2倍 以上
とな り、3∼ 5年 でもさらに増加が認 め られ る③牌容積が 2∼ 5年 で 50∼ 60%低 下、④肝容積が 2年 以内に 20∼ 30%低 下、3∼ 5年 以内
に 30∼ 400/。 低下、 さらに長期間投与では正常値の 10∼ 15倍 、⑤骨 ク リーゼ及び骨壊死の抑制
57
22例
(850/0)、
第 48ヵ 月 の完了例 は 19例 (730/0)で あ っ た。第 52週 完 了例 の うち 17例 が 100 mg
BID、
5例 が 50m8BIDで 継続投 与 され た。第 48ヵ 月 の完 了例 の うち 15例 が 100m8BID、 4例 が
50 mg BIDで 継続投 与 された。
CYP2D6表 現型別 の例数 につい て 、EMは 25例 、PMは 1例 で あ った。
52週 にお ける複合 エ ン ドポイ ン ト94及 び各評価項 目
(ヘ モ グ ロ ビン濃度、血 小板数及 び月
卑容積 )の 結果 は、表 28の とお りで あ った。
有効性 につい て 、 主要評 価項 目とされ た第
表 28 第 52週 における主要評価項 目の結果 (GZGD00304試 験)
ヘ モ グ ロビン濃度
血 小板 が改善
複合エ ン ドポイン ト
が改善
900(9/10)
680(17/25)
769(20/26)
合致
害I合 %(改 善が認 め られ
月
卑容積 が改善
846(22/26)
当例
ベース ライ ンが異常値 の場合、ヘモ グロビン濃度はベース ライ ンか ら 05g/dL以 上の上昇、血小板数はベース ライ
ンか ら 150/0以 上の上昇、牌容積は正 常値 に対す る割合にお いてベースラインか ら 15%以 上の減少が認め られた場合、
改善 とされた。
副次評価項 目として、各評価項 目にお ける経時変化 が検討 され た。各評価項 目 (ヘ モ グ ロビン濃
度 、血小 板数 、肝容積 、】
卑容積 )の 経時的な推移 は 、図 1の とお りで あ り、また第 52週 時及 び第
48ヵ 月時点 にお ける主 な副次評価 項 目の結果 は、表 29の とお りであ った。
醐
P,atetets
Mean with 950/e CI
2
Hemogiobin
眺
+2.3g/dL
…
28°/。
“
朝
ヽ
・←・‐。
‐。
こ._.L。 I￠ ―
・‐
・0こ_。 ‐.囀
_._・ こ
・‐。
争・―
鬱●
御
Spleen
‐
63°/。
-4
BaseWne
(n-26)
図
1
Yea「 l
(n=22)
Year 2
(n-20,
Year 3
(n-18 to 19)
各評価項 目 (ヘ モ グ ロ ビン濃度 、血小板数 、肝容積 、牌容積 )の 経 時推移
943項 目
口］ 紫 ≧ コｏ
Liver
ヽ
三 ０ 留 Ｊ ﹁ ｏＨＯｅ ユ ０ すいつ∞０ 守 ０３
‐
―
●
・・
・ ◆ Spleen
硼
ａ コ＼∪ ｏＥ ５ 紹 お Ｅ 〇 一 懲 ご 曼 占 ︶だ ０⊇ ∞ＯＥ ｏ〓
4
+95%
醜
至
一
と
“ “ Δ Hemogiobin
Liver
Year 4
(n-18 to 19)
(GZGD00304試 験
)
(ヘ モグロビン濃度、血小板数及び牌容積 )の うち 2項 目以上で改善が認 め られ ることとされた。改善は、ベ ース ラインが異
常値 の場合、ヘ モ グロビン浪度はベ ース ライ ンか ら 05B/dL以 上の上昇、血小板数はベ ースライ ンか ら 15%以 上の上昇、牌容積は正
常値 に対する割合にお いてベース ライ ンか ら 15%以 上の減少が認 め られた場合 とされた。
58
表 29 主 な副次評価項 目の結果 (GZGD00304試 験 )
48ヵ 月投 与例
52週 投与例
ベ ー ス ライ
ベ ース ライ
評 価項 目
第 52週
ン
ヘモ グ ロ
ビン濃度 ゆ
(g/dL)
例数
n=22
n=22
各評価時
期 の値
1099± 1691
1270± 1626
(1133)
(1298)
変化量 い
血 小板数 。
(103/μ L)
(1350)
(1120)
(1340)
191
(1175)
227
170
14、 227]
n=19
m=25
[123.258]
n=25
各評価時
期 の値
6746± 20081
9391± 32253
6868±21 165
12540± 51077
6682± 20453
11224± 50997
(6375)
(9375)
(6650)
(11200)
(6100)
[157.297]
(10300)
413
950
[249,577]
例数
n=22
n=22
n=18
n=23
n=23
各評価時
期 の値
173± 0465
141■ 0345
170± 0422
119± 0279
182± 0636
128± 0378
(1 74)
(142)
(159)
(113)
(188)
(116)
‐169
‐
280
[‐ 216,‐ 123]
[‐ 349,‐ 212]
‐
270
[‐
333)‐ 208]
例数
n=22
n=22
n=18
n=18
n=23
n=23
各評価時
期 の値
2003± 13375
1266± 10491
1732± 9531
608± 3401
2003± 13067
926± 9926
(1428)
(919)
(1352)
(558)
(1455)
(571)
‐
385
[‐
(0/。 )
‐
562
‐
625
436,‐ 335]
[‐
683,‐ 567]
央値 )、 平均値 [950/0信 頼 区間]、 一 :該 当せず
(次 回測 定 まで に 1日 間 の間隔 を空 ける)の 平均値 が用 い られ た。
b)ベ ース ライ ンか らの変化
c)Last ObscⅣ ation Car前 cd For、 vard(LOCF)に よ り欠測 値 を補完 した結果
d)Ⅳ IRIに よ り測 定 された容積 を用いて以下の式 によ り算 出 され た (牌 容積 (Ⅲ IN)=牌 容積 (∝ )
肝容積 (NIN)=肝 容積 (cc)/(体 重 (kg)× 25))
平均値 士標準偏差
771
[409,1133]
[507,1394]
n=18
変化率 め
)
n=25
1292± 1732
n=19
(0/。 )
("lN°
n=25
1102± 1652
n=22
[1
変化率 め
牌容積
1543
n=22
(D/。 )
(卜 INd))
n=19
1357± 1227
n=19
1130±
第 48ヵ 月
ン
例数
変化率 り
肝容積
第 48カ 月
ン
LOCFC〕
ベ ー ス ライ
[‐
639,‐ 485]
(中
a)い ずれ の時点 も 2回 の測 定
第
H相 試験 にお け る骨密度評価95に つい て 、1要 椎骨密度 の Zス コア
(体 重
(kg)×
2)
(平 均値±標準偏差 )は ベ ー
ス ライ ンで は-1.17± 0。 918、 第 48ヵ 月 日では‐
0.48± 1.073、 ベ ー ス ライ ンか らの変化量 とその
950/0信
頼 区間 は 0.69[0.25,1.13]で あ つた。大腿骨骨密度 につい て 、Zス コア (平 均値±標 準偏 差 )は ベ
ース ライ ンで は 0.27± 0,704、 第 48ヵ 月 日では 0.48± 0.773、 ベ ー ス ライ ンか らの変化量 とそ の 950/0
信頼 区間 は 0.21[‐ 0.13,0.54]で あ った。 可動性及び骨 ク リーゼ 等 の評価 につ いて 、多 くの被験者
、これ らの評
(92∼ 1000/0)に お い てベ ー ス ライ ンで可動性 に制 限がな く、骨 ク リーゼ もなか つた。
価指標 にベ ース ライ ンか ら臨床的 に意味 の ある変 化 はなか つ た。
安全性 につい て 、本剤群 全 体 で
100/。
以 上 に発現 した有害事象及 び 副作用 の発現状況 は 、表 30の
とお りで あ った。
95べ _ス ライ ン及び第 48ヵ
月 のデー タのある被瞼者で評価 された (腰 椎骨密度 :15例 、大腿骨骨密度 i13例
59
)
表 30 本剤群全体で
100/。
)及 び副作用 の発現状況
(臨 床検査値の異常 も含む
以上に発現 した有害事象
(GZGD00304試 験、第 48ヵ 月
)
本剤群全体 (nつ 6)
有害事象
副 作用
す べ て の事象
ウイル ス感染
上気道感染
23
尿 路感 染
4
口頭炎
鼻Π
副鼻1空 炎
3(115)
3(115)
関節 痛
3
四肢痛
血圧 上昇
3(■
神 経 伝 導検 査 異 常
3
下痢
3(■
3(■
R寅 零
0 (00)
4(154)
0(00)
基 部 室
I谷 啄
0(00)
0
5)
3(H5)
頭痛
00)
0 (00)
0
115
115
00)
0(00)
0(00)
2
1000)
6
8
6(231)
154
本剤50 mR BID群 (n=6)
有害事象
副 作用
77)
1
0(00)
0(00)
167)
0
1(167)
1 (167)
167)
l
1(167)
0(00)
J
167)
333
2
2● 33)
0(00)
木剤 100 mR BID群 (n=18)
有害事象
副作用
lコ
15
5 (278)
4 (222)
0(00)
4 (222)
0(00)
3
167
0 (00)
Rイ
0(00)
0(00)
2(Hl)
2(Hl)
0
2
0(00)
0(00)
2(Hl)
1
167
5)
2(77)
2 (333)
1(167)
5)
1(38)
0(00)
0 (00)
111
3(167)
2( ll l
1(56)
3(167)
0(00)
0 (00)
0 (00)
0 (00)
0(00)
1(56)
1(56)
1(56)
、McdDRA/J vcr14 1
死 亡例 は認 め られ なか つ た96。 重篤 な有害事象 は EMの 3例 (心 室性 頻脈 (50 mg QD)、
産 1件 /妊 娠 時 の母体 の口
暴露 2件 、妊娠 時 の母体 の日
暴露 1件 (以 上 、 loo
自然流
mg BID))に 認 め られ 、
心室 性頻脈 は副作用 と判断 され 、投与 中止 に至 っ た。
投与 中止 に至 っ た有害事象 は、EMの 3例
(心 室性 頻脈
2例 (50m8QD)、 骨壊 死 1例 (100 mg
BID))に 認 め られ、心室性頻脈 1例 は副作用 と判断 され た。
バ イ タル サイ ン及び身体所見 につい て 、臨床的 に意味 の あ る変 化 は認 め られ なか っ た。
2)未 治療 ゴー シェ病 I型 忠者 を対象 とした第 HI相 試 験
験 <2009年 ■ 月 ―■
(5.3.5。
1-1:GZGD02507(ENGAGE)試
年 1月 デ ー タカ ッ トオ フ >)
97(目
未治療 の外 国人 ゴー シェ病 I型 患者
標被験者数 36例 )を 対象 に、本剤 の安全性 、有効性及
び薬物動 態 を検討す るた め 、プ ラセ ボ対 照 二重盲検並行群 間比 較試 験 が実施 され た (薬 物動態 につ
いて は 「(五 )臨 床薬理試 験成績 の概要 <提 出 された資料 の概 略 >(3)患 者 にお け る検討 3)未 治
療 ゴー シェ病 I型 患者 を対象 とした第 Ⅲ 相試験」 の項 を参照 )。
用法・用量 は 、主要解析期 (第 39週 まで)で は本剤 又 はプ ラセ ボ を 39週 間経 口投 与 とされ 、表
31の とお りに用量調節 され た。 主要解 析期 に血漿 中本薬未変化体濃度 の ピー ク値 が 150 ng/mL以
上 とな つ た患者 は 、本剤投 与 を一 時 中断 し、主要解析期 を終 了す るこ ととされ 、安 全 性所 見及 び併
用薬 の変 更 に よ り治験継続 が 可能 と判 断 された場合 は、非盲 検 下 で減 量 した用量又 は投 与 中断前
961例 において治験中止か ら約 65ヵ
月後 に腹腔鏡下胆嚢摘出術後の合併症による死亡が認 められたが、本剤 との因果関係は否定 され
た。
97主 な選択・
除外基準 :白 血球 中又は培養皮膚線維芽細胞 中のグル コセ レブロシダーゼ活性 の低下によリゴーシェ病 【型 と確定診断 さ
れ、ランダム化前 6ヵ 月以内に基質合成抑制療法又はランダム化前 9ヵ 月以内に酵素補充療法による治療を受けてお らず、牌臓摘出
(部 分又は全摘)さ れていない 16歳 以上の患者で以下を満たす者。
・ス ク リーニング時に以下の ゴーシェ病 の症状を有す る者。
alヘ モグロビン濃度が女性 8∼ ng/dL、 男性 8∼ 12 ydL又 は血小板数が 50∼ 130X103/μ L
b)牌 容積 (卜 IN)が 6∼ 30
c)肝 腫大がある場合 は肝容積 (Ⅲ IN)が 25未 満
・ ランダム化前 30日 以内に、QTc間 隔 の延長 を起 こす可能性 のある薬剤、CYP3A4誘 導薬 が投与 されていない者
・CYP2D6PM又 は CYP2D6表 現型 が判別不能だが対立遺伝子が活性型ではない と判明 している場合は、ランダム化前 30日 以内に強
い CYP3A阻 害薬 を投与 されていない者
・CYP2D6PMで はない又は CYP2D6表 現型が判別不能だが一方の対立遺伝子が活性型 と判明 している場合は、ランダム化前 30日 以
内に強い CYP3A阻 害薬又は強 い CYP2D6阻 害薬 を投与 されていない者。ただ し、強い CYP3A阻 害薬又は強 い CYP2D6阻 害薬 の
いずれかを (両 方ではない)少 な くともランダム化前 30日 間長期的に投与 されてお り、本治験の主要解析期 に同一用量での投与が
継続 できる場合を除 く。
60
の 用 法 ・ 用 量 で再 開 す る こ とが 可 能 と され た 98。
表 31 第 39週 までの本剤群の用法・用量の調節方法 (GZGD02507(ENGAGE)試 験
)
主要
解析期
本剤群 の用 法・ 用量
調節基準
投与時期
第 1日 目
第 2日 目か ら
第 4週 まで
50 mR OD (50m貿 /日
50m8BrD (100 mg/日
第 2週 の血漿中本薬未変化体濃度 の トラフ値が 5nymL未 満
第 2週 の血漿中本薬未変化体膿度 の トラフ値 が 5mVmL以 上
第 4∼ 39過
)
)
100 mg BID (200mョ /日 )
50 mR BID (100m冒 /日 )
主 要解析期 を完 了 した被 験者 は長期投与期 (第 39週 以降)に 移行す ることとされ た99。
総投与例数 40例 (本 剤群 20例 、 プ ラセ ボ群 20例 )全 例 が
FAS及 び安全性 解析対象集 団 とさ
れ 、FASが 有効性解析対象集 団 とされ た。治験 中止 例 は本剤群 1例 (同 意撤回)に 認 め られた。
本剤 群 の用法・用量別 の例数 につ い て、 17例 が第 4週 時 に 100m8BIDに 増量 され 、残 り 3例 は
39週 間 の二重盲検期 を通 して 50m8BIDで 継続 され た。
CYP2D6表 現型別 の例数 につ いて 、本剤群 では、IMは 1例 、EMは 18例 、URMは 1例 、プ ラ
セ ボ群 では 、IMは 2例 、EMは 18例 であった。
有効性 につ いて、主要評価 項 目とされた FASに お けるベ ー ス ライ ンか ら投与 39週 まで の牌容積
の変化 率 は表 32の とお りで あ り、本剤群 のプ ラセボ群 に対す る優越性 が検証 され た
有意水 準両側
50/0、
共 分散分析 モ デル )。
表 32 ベース ラインか ら投与 39週 までの月
卑容積
投与群
プ ラセ ボ 群
(n=20)
本剤群
(m=20)
(p<0.0001、
(ヽ
ベ ー ス フイ ン
第 39週
1250± 5959
1284± 6395
1389± 5929
′
INめ )の 変化率 (ENGAGE試 験、主要解析期、FAS)
ベース ラインか らの
p値 け
群 間差 。 (%)
変化率 (%)
207± 8777
‐
2758± 12591
1017± 5065
‐
3003
[‐
3682,‐ 2324]
平均値士標準偏差、群間差は調整済み平均値 [両 側 950/0信 頼区間]、 LOCF
の 有意水準両側 5%、 投与群 とベース ライ ンの牌重症度を説明変数 とした共分散分析モデル
b)MRIに よ り涙J定 された容積 を用いて以下の式 により算出された (牌 容積 (Ⅲ IN)=牌 容積 (cc)
(体 重
<00001
(kg)× 2))
主 な副次評価項 目の結果 は 、表 33の とお りであ っ た。
%鮮
ピ
ー
G鋼
ENCORE試 験
:■ 年
が
ク
日
月
、
、
値
四
1日 )以 降
蚕
朔話覗雪
宅
嬉
な
宅
繋鼻
詈
整
患
睦
娼
男
皐
子
期 を終了す ることとされた。患者 のピーク値及 びその ピーク値 が報
ぴ 軍
剛
づ
の
の
bOng/11lL
告 された投与期、同時に認め られた安全性所見、並びに併用薬 調節 に基 き、患者は非盲検下で減量 した用量又は投与中断前 BID
用量で治験薬投与を再開することが可能 とされた。引き続き減量又は増量す るかは忠者デー タの継続的な評価に基づいて治験依頼者
と協議 の上決定 した。長期投与翔 では、用量の減量は忍容性が不良の場合 も可能であ り、治験依頼者及び必要に応 じてデータモニ タ
リング委員会 と協議の上管理 された。本治験において許容 された最低及び最高用量はそれぞれ 50 mg QD及 び 150 mg BIDで あつた。
99長 期投与期は現在実施中であるため、主要解析期 の結果 しか含 まれていない。長期投与期における用法・用量は、第 39∼ 43週 はすべ
ての被験者 (主 要解析期に木剤詳及びプラセボ群 に割 り付けられたすべ ての被験者)に 本剤 50 mg BIDを 経 口投与 とされた。第 43
∼47週 は第 41週 の トラフ値が 5 ng/mL未 満 の場合は 100 mB BID(200 mg/日 )に 増量 し、第 41週 の トラフ値が 5 mB/mL以 上の場合
よ50 mB BID(100 mg/日 )を 継続す ることとされた。第 47週 以降は、第 45週 の トラフ値が 5 ng/mL未 満 の場合は 1段 階増量 (100
イ
mg BrD投 与中の忠者は 150 mB BID(300 mg/日 )、 50 mB BID投 与中の忠者は 100 mB BID(200 mg/日 ))し 、第 45週 の トラフ値 が 5
ag/mL以 上の場合は用法・ 用量を維持す ることととされた。
61
33
ヘモ グ ロビン濃
度う
(ydL)
血小 板数 Ⅲ
(103/μ L)
主な
目の
プ ラセ ボ群 (n=20)
評価 項 目
ベ ー ス フイ ン
第
1275± 1629
39週
122 [057.188]
7505± 14095
7150± 25157
9895± 28372
‐
906 [‐ 21 12,300]
(°/。 )
ベ ース フイ ン
肝容積
(Ⅳ IN° )
069 [023,1 14]
7848± 22611
群 間差
第 39週
ベ ース ライ ンか らの変化 率
=20)
1278± 1561
‐
054 [‐ 100,‐ 008]
群 間差
ベ ース フイ ン
第 39週
ベ ース ライ ンか らの変化率
(れ
1205± 1816
1217± 2010
ベ ー ス ライ ンか らの変化量
本剤群
136± 0280
139± 0309
144 L‐ 189,478」
(°/o)
群 間差 (%)
3200 [1994,4406]
4106 2395.5817J
144± 0354
135± 0280
‐
520 L‐ 853,‐ 187]
‐
664[‐ 1137,‐ 191]
平均値±標準偏差、変化量 (又 は変化率)及 び群間差は調整済み平均値 [両 側 950/O信 頼 区間]、 LOCF、 一 :該 当せず
(次 回測定までに 1日 間の間隔を空ける)の 平均値が用 い られた。
b)彬 lRIに よ り測定 された容積 を用いて以下の式により算出 された (肝 容積 (∼ rN)割 干容積 (cc)/(体 重 (kg)× 25))
a)い ずれ の時点も 2回 の測定
DXA法 に よる骨密 度評 価 につ いて 、腰椎 骨密 度 の Zス コア はベ ー ス ライ ンで はプ ラセ ボ群
‐1.17± 1.175、 本剤群 ‐
1.15±0.938、 ベ ース ライ ンか ら第 39週 時まで の変化量 (調 整 済み平均値 とそ
の 950/0信 頼 区間)は プ ラセ ボ群 で‐
0.1[-0.23,0.02]、 本剤群 で 0。 1[‐ 0.06,0.20]で あ り、ベ ース ラ
イ ンか ら変 化 はなか つ た。 可動性及 び 骨 ク リーゼ 等 の評価 につ いて 、多 くの被 験者 (93∼ 1000/0)
にお い てベ ース ライ ンで 可動性 に制 限 がな く、骨 ク リーゼ もなか つ た。これ らの評価指標 にベ ース
ライ ンか ら臨床 的 に意 味 の ある変 化 はなか つた。MRIに よ り骨髄浸潤 の程度 が ス コア化 (以 下、
「BMBス コァ 100」 )さ れ た。ベ ース ライ ンで は 、総 BMBス コア (平 均値士標準偏差 )は プ ラセボ
群
本剤群 10。 9± 2.62で あ り、ベ ース ライ ンか ら第
1.1± 1.29で あ つた。
本剤群 ‐
9.8± 2.75、
0,0± 0,71、
安全 J陛 につ いて 、いずれ かの投与群 で
100/0以
39週 まででの変化量 は、プ ラセボ群
上 に発現 した有害事象及 び副作用 の発現状況 は、表
34の とお りであ つた。
100腰
椎 (浸 潤が最初に現れ る部位 )と 大腿骨 (通 常、疾患が進行するにつれ てより影響 され る四肢)の MRIか らス コア化 (Maas M,a
gθ η
,r,沢 α
′!。 42003;229(2):554‐ 61、 Robcttson PLフ でと ,И プ尺ο
θ
ηど
οL 2007;188(6):1521‐ 8)さ れ、総 スコアが算出 された (0(異 常な し)
,ど
,′
か ら 16)。 BMBス コアは定量的化学 シフ ト映像法 “
(QCSI)に より得 られた骨髄脂肪分画 とよく相関 していること、QCSIは 臨床的骨
:s,1995つ 6:629‐ 37)と 密接 に関連す るこ
α″′
て
】
ど,И tt ytt。 ?η ′ ηοど
疾患 (Maas M,(7′ と
卑容積 (Roscnth』 DI,ct J,P?′ ′
,200211791961‐ 5)及 び月
=θ
とが辛R告 されている。
62
表 34 いずれかの投与群で 10%以 上に発現 した有害事象及 び副作用 の発現状況
(GZGD02507(ENGAGE)計
プラセ ボ
有害事象
す べ ての事象
関節痛
(E茂
n=20)
(n翌 0)
副作用
有害事象
副 作用
9 (450)
0 (00)
18(900)
450)
1 (50)
頭痛
14 (700)
2 100)
6 (300)
3(150)
8 (400)
下痢
4 (200)
4 (200)
3(150)
1(50)
2(100)
鼻咽頭炎
0
00)
0(00)
鼓腸
1(50)
悪心
1(50)
1(50)
副鼻腔 炎
1
50)
0(00)
0(00)
片頭痛
発熱
口腔 咽頭痛
l
0(00)
鼻閉塞
嘔吐
3(150)
2(100)
2(100)
上気道感 染
4 (200)
歯痛
3
浮動性 めまい
疲労
2(100)
2(100)
イ ンフル エ ンザ
2
咳嗽
2(100)
2(100)
挫傷
腹痛
そ う痒症
1
1
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
2(100)
0(00)
0(00)
0(00)
2 (100)
9
150)
3
2(100)
2(100)
2
100)
2 (100)
2 (100)
2 (100)
8 (400)
0 (00)
2 (100)
1(50)
0 (00)
0 (00)
2(100)
0(00)
0(00)
0(00)
2(100)
0 (00)
1(50)
1(50)
1(50)
1(50)
1(50)
1(50)
1(50)
1(50)
0 (00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0 (00)
0 (00)
0 (00)
0 (00)
2(100)
0(00)
0(00)
発現例数 (発 現割合 %)、 McdDRA/J vcr15 0
死 亡 例 は認 め られず 、重篤 な有害事象及び投与 中止 に至 った有害事象 も認 め られ なか つた。
バ イ タル サイ ン及 び身 体所見 にお い て 、臨床 的 に意 味 の あ る変 化 は認 め られ なか っ た。
3)酵 素 補 充療 法 に よ る治 療 歴 の あ る息者 を対 象 と した 第 HI相 試 験
(5。 3。 5。
1-2:GZGD02607
9月 ―■
年 ■ 月デ ー タカ ッ トオ フ >)
1(目
外 国人 ゴーシェ病 I型 患者
標被験者数 150例 )を 対象 に、本剤 の安全性 、有効性及 び薬物
(ENCORE)試 験 <2009年
1°
動態 を検討す るため 、イ ミグル セ ラーゼ を対照 とした 非盲検 並行群 間比較試 験 が実施 され た (薬 物
動態 につい ては 「(ii)臨 床薬理試験成績 の概 要 <提 出 され た資料 の概略 >(3)患 者 にお ける検討
4)酵 素補充療法 か らの切替 え患者 を対象 とした第 HI相 試験」 の項 を参照
用 法 ・ 用量は、主要解析期 (第 52週 まで)は 本斉J又 はイ ミグルセ ラーゼ を 52週 間投与 とされ
)。
た。本剤群 では 、割付 1日 前 までイ ミグルセ ラーゼ 隔週投与 を継続 し、第 1日 目か ら第 4週 目ま で
101主
な選択・除外基準 :白 血球 中又は培養皮膚線維芽細胞中のグル コセ レブロシダーゼ活性 の低下によ リゴーシェ病 I型 と確定診断 さ
れた 18歳 以上の患者で以下を満たす者。
・3年 間以上酵素補充斎法を受 けてお り、割付 け前 9ヵ 月以内に 6ヵ 月以上、割付け時点に各国で承認 されている酵素補充療法を月
間総投与量 として 30∼ 130U/に B投 与 された者
・牌容積 (ヽ′
IN)が 10未 満、肝容積 (卜 IN)が 15未 満
・ ランダム化前 に以下の ゴーシェ病治療 目標 を満た した者。
っ 過去 1年 間に骨ク リーゼ を認 めず 、骨壊 死及び/又 は病的骨折 に起因す る骨痛などの症候性骨疾患 を認めない
b)ス ク リーニング時点のヘモ グ ロビン濃度が女性 H ydL以 上 、男性 12 ydL以 上
c)ス ク リー ニング時点 の血小板数が 100X103/μ L以 上
・ ラングム化前 30日 以内に、QTc間 隔 の延長 を起 こす可能性 のある薬剤 、CVP3A4誘 導薬 が投与 されていない者 (酵 素補充療法の前
投与薬 として用 い られ る薬剤 を除 く
。CYP2D6PM又 は CYP2D6表 現型が判別不能だが対立遺伝子 が活性型 ではない と判明 している場合は、ラングム化前 30日 以内に強
い CYP3A阻 害薬を投与 されていない者
・CYP2D6PMで はない又は CYP2D6表 現型 が判別不能だが一方の対立遺伝子が活性型 と判明 している場合は、ラングム化前 30日 以
内に強い CYP3A阻 害薬又は強 い CYP2D6阻 害薬を投与 されていない者。ただ し、強 い CYP3A阻 害薬又は強 い CVP2D6阻 害薬 の
いずれかを (両 方ではない)少 な くともラングム化前 30日 間長期的に投与 されてお り、本治験の主要解析期 に同一用量での投与が
継統 できる場合 を除 く。
)
63
は本 剤 50 mg BID経 口投与 とされ 、表 35の とお りに血漿 中本薬未変化体濃度 に基 づ き用量調節 さ
れ た。イ ミグル セ ラーゼ 群 は組入れ前 と同 じ用 法 ・用量 とされ た。主要解析期 で血 漿 中本薬未変化
体濃度 の ピー ク値 が 150 ng/mL以 上 とな つた患 者 は、本剤投与 を一 時 中断 し、主 要角年析期 を終 了す
る こ ととされ 、安 全 性所 見及 び併用薬 の変更 に よ り治験継続 が 可能 と判 断 され た場 合 は、非盲検下
で減量 した用量又 は投与 中断前 の用法 ・ 用量で再 開す る ことが 可能 とされ た 98。
表
投与時期
第
35
第 52週 までの本剤群 の用法 ・ 用 量 の調節 方法
(ENCORE試 験
)
本剤群 の用法・ 用量
調節基準
4週 まで
50 mtt BID(100mげ 日
100m=BID(200mノ 日
第 2週 の トラフ値 が 5 ng/mL未 満
第 2週 の トラフ値 が 5m宮 /mL以 上
第 4∼ 8週
)
50 mR BID(100m∬ 日)
以下 の よ うに一 段階増量。
第 6週 の トラフ値 が 5 ng/mL未満
第 8∼ 52週
a1100 mB BID投 与 中 の患者 には 150 mB BID(300mB/日
b〕
,6週 の トラフイ
直が 5 ng/mL以 上
)
50m=BID投 与 中の 患者 には 100
mtt BID(200mμ 日)
用 法・ 用量 を確持
主要解析期 を完 了 した被験者 は長 期投与期 (第 52週 以降)に 移行す る こ ととされ 、本剤群 の被
験者 は本剤投与 を継 続す る こととされ 、イ ミグル セ ラーゼ 群 の被験者 は本斉1投 与 に切 り替 え るこ
ととされた 102。
総投与例数 159例 (本 剤群 106例 、イ ミグル セ ラーゼ 群 53例 )全 例 が FAS及 び安全性 解析 対象
103を
集 団 とされた。 また 、FASか ら治験実施計画書 に適 合 しなかつた 13例
除外 した 146例 (本 剤
群
99例 、 イ
ミ グル セ ラ ー ゼ 群
47例 )が Pcr PrOtOcol Set(以 下 、
「PPS」
)と
され 、 PPSが 主 た る
有効性解析対象集 国 とされた。 なお、治験 中止 例 は 3例 (有 害事象 )で あ った。
本剤群 の用法・用量別 の割合 は 50 mg BIDは 200/0(21/106例
)、
100m8BIDが
320/0(34/106例
)、
150 mg BIDが 480/0(51/106例 )で あ つた。
CYP2D6表 現型別 の割合 につ いて、FASに お いて は本剤群 では EMは
790/0(84/106例 )、
IMは
PMは 40/。 (4/106例 )、 RMlよ 40/0(4/106例 )、 不明は 20/0(2/106例 )、 イ
ミグル セ ラーゼ 群 で は EMは 720/0(38/53例 )、 IMは 170/0(9/53例 )、 PMは 40/0(2/53例 )、 URM
は 20/0(1/53例 )、 不 明 は 60/0(3/53例 )で あ っ た 。 PPSで は本剤 群 で は EMは 800/。 (79/99例 )、
IMは 10° (10/99例 )、 PMは 40/0(4/99例 )、 URMは 40/0(4/99例 )、 不 明 20/0(2/99例 )、 イ ミ
グル セ ラーゼ 群 で は EMは 700/0(33/47例 )、 IMは 170/。 (8/47例 )、 PMは 40/0(2/47例 )、 【チ
RM
は 20/0(1/47例 )、 不 明 は 60/0(3/47例 )で あ っ た 。
HO/0(12/106例 )、
Lア
/。
104を
有効 性 につ い て 、主要 評 価 項 目とされ た PPSに お け る第 52週 に効果 の維 持 基 準
満 た した 被
験 者 の 割合 は表 36の とお りで あ り、群 間差 (本 斉1群 ― イ ミグル セ ラーゼ 群 )の 両側 950/O信 頼 区間
102長
期投与期は現在実施 中であるため、本試験結果 には主要解析期 の結果 しか含まれ ていない。長期投与期における用法・用量は、第
52週 以降にイ ミグルセラーゼか ら本剤投与へ と切 り換えられた被験者では、第 52∼ 56週 は本剤 50 mB BID経 口投与 とし、第 56∼
60週 は第 54週 時の トラフ値が 5 ng/mL未 満 の患者は 100 mg BIDに 増量 し、第 54週 時の トラフ値が 5 ng/mL以 上の患者は 50 mB
BID投 与 を継続 された。第 60週 以降は第 58週 時 の トラフ値の血漿中濃度 に基づいて決定 された (50 mB BIDを 投与 され トラフ値 が
5 nB/mL未 満 の息者 は 100 mB BIDに 増量、100 mB BIDを 投与 され トラフ値が 5 ng/mL未満 の忠者は 150 mg BIDに 増量、50 mg BID
又は 100 mB BIDを 投与 され トラフ値 が 5 ng/mL以 上の患者は、50 mg BID又 は 100 mg BIDを 継統)。
103第 52週 より前に
治験 を中止 した 3例 (本 剤群 2例 、イ ミグルセ ラーゼ群 1例 )、 800/。 未満 の服薬率であつた 5例 (本 剤群 2例 、イ ミ
グルセ ラーゼ群 3例 )、 ランダムイ
監時 の層別因子に誤 りのあった 4例 (本 剤群 2例 、イ ミグルセラーゼ群 2例 )、 ベース ライ ン又は第
52週 時 の血小板数又はヘモ グ ロビン値が欠測であつた 1例 (本 剤群 1例 )
104事 に規定 した ゴーシェ の
前
病 効果 の維持基準は、以下のとお りとされた。つ ヘモ グ ロビン農度 のベ ースライ ンか らの低下が 15B/dL
以下、かつ血小板数のベ ース ライ ンか らの低下が 25%以 下。b)牌 容積 微N)の ベ ース ライ ンか らの上昇 が 25%以 下、かつ肝容積
(NIN)の ベ ースライ ンか らの上昇が 200/0以 下。
64
の 下限値 (-18.60/0)が 事前 に規定 した非劣性 限界値
(-250/01°
5)を 上 回 つた こ とか ら、本剤群 のイ ミ
グルセ ラーゼ群 に射す る非劣性 が示 され た。 なお、主要評価項 目の副次的解析 で ある FASの 結果
は 、本剤群 82,10/0(87/106例 )、 イ ミグル セ ラーゼ 群 90.60/0(48/53例 )、 群 間差 とその 両側
8.5[‐ 18.1,4.3]0/0で あ った。
信頼 区間は‐
950/0
表 36 第 52週 時におけるゴーシェ病 に対す る効果の維持割合 (ENCORE試 験、PPS)
投与前酵素補充療法 の用量
全体
本剤群
(m=99)
複合 エ ン ド
ポイン ト
群 間差 。
ン濃度
血小 板数
肝容積
牌容積
[‐
イ ミグル セ ラ
ー ゼ群
(■
44/47(936)
32/38 (842)
‐
98
(°/。 )
ヘ モ グロ ビ
本剤群
(n=38)
(m薯 7)
83/99(838)
雅持割合
35U/k冒 以 上
35U/k宮 未満
イ ミグル セ ラ
ー ゼ群
本剤群
(n=61)
=18)
17/18 (944
[‐
(n=29)
27/29(931)
‐
95
‐102
186,33]
836)
51/61
イ ミグル セ ラ
ーゼ 群
252,102]
[‐
218,62]
維持割合
94/99 (949)
47/47 (100)
35/38(921)
18/18(100)
59/61 (967)
維持割合
維持割合
維持割合
92/99 (929)
95/99 (960)
67/71 (944)
47/47 (100)
36/38 (947)
29/29 (100)
38/38(100)
18/18(100)
17/18 (944
56/61(918)
44/47(936)
57/61 (934)
27/29 (931)
39/39 (100)
25/27(926)
14/14 (100)
42/44(955)
25/25 (100)
(割 合%)、
29/29(100)
群間差は調整済み平均値 [両 側 95%信 頼区間]
al投 与前酵素補充療法 の用量 を層別 因子 として調整 した 両側
95°/O信
頼 区間 (ABrcsi and Cttb,ガ
54(4)280‐ 8)
9r,て,と
“
】
ηSrと ,r,s′ ,c,と Jヵ ,2000;
副次評価項 目とされ た PPSに お ける各評価項 目の結果 は表 37の とお りであ っ た。PPSに お ける
ベ ース ライ ンか ら第 52週 まで の牌容積 の変化 率 106の 群 間差 (本 剤群 ―イ ミグル セ ラーゼ群 )の 両
側
950/0信 頼 区間 の上 限値 (2.620/0)は 事前 に規 定
した非劣性 限界値 (150/0)を 下回 つた ことか ら本
剤群 のイ ミグルセ ラーゼ 群 に対す る非劣性 が示 され た。
表
37
主な
の
評価項 目
ベース ライン
ヘ モ グ ロビン濃
第 52週
度。
変化量 (μ dL)り 。
(g/dL)
血小板数 0
(103/μ L)
群 間差
ベ ース フイ ン
第 52週
変化率 (%)り 。
群 間差
ベ ース フイ ン
肝容積
(NfNd)l
牌容積
(NINω
)
(ENCORE試 験、PPS集 団、主要解析期)
本剤群
13592± 12467
13380■ 12840
‐
022[‐ 036,ぃ 008]
‐
028 [‐ 052.‐ 003]
イ ミグル セ ラーゼ 群
206750± 807371
216281± 839567
192298± 573367
393 [055,731]
13835± 12932
005 [‐ 014.025]
198340± 61 1593
263 [‐ 225,752]
130E465,724]
第 52週
変化率 (%)め ,0
群 間差
ベ ース ライ ン (%)
13797± 12234
0948± 01911
0911± 01622
0963± 01856
0944± 01670
199[013,386]
‐1 14 [‐
313 [043,583]
442.215]
323± 137
第 52週
変化率 (%)め ,。
‐
596[‐ 912,‐ 280]
群問差
‐
275 [‐ 812,262]
307± 139
262± 108
253± 099
‐
321 E‐ 747,106]
平均値±標準偏差、調整済み平均値 [両 側 95%信 頼区間]、 一 :該 当せず
a)い ずれ の時点も 2回 の測定 (次 回測定までに 1日 間の間隔を空ける)の 平均値 が用い られた。
b)ベ ース ライ ンか らの変化
c)投 与群、ベ ース ライ ン値、投与前酵素補充療法 の用量を説明変数 とした共分散分析モデル
d)MRIに よ り測定 された容積 を用いて以下の式 により算出された
lN)=肝 容積 (cc)/(体 重 (に B)× 25))
(牌 容積 (ヽ/1N)=牌 容積 (cc)/(体 重 (kg)× 2)、 肝容積 (ヽ ′
105 1ntcmatlonЛ
CЫ laboranvc Gauchcr Croup(ICGG)Gauchcr RcBls町
において、イ ミグルセラーゼ により治療 目標 を達成 した後 1年 間治
療 を中止 した ゴーシェ病 I型 患者 における効果の維持基準を満た した被験者 の割合は 510/Oで あった こと、イ ミグルセラーゼ投与での
効果 の維持基準を満た した被験者 の割合 が 95%と 想定 されたことか ら、イ ミグルセラーゼ群 とプラセボ群 の期待群間差 の約半分で
ある 25%が 非劣性限界値 として設定 された。
106米
国食品医薬品局 (FDA)か ら推奨 された有効性評価項 目
65
DXA法 による骨密度評価 につ いて、腰椎骨密度 の Zス コア
(平 均値 ±標 準偏差 )は 、ベ ー ス ライ
ンで は本剤群 -0.35± 1.260、 イ ミグルセ ラーゼ 群 -0.14± 1.108、 ベ ース ライ ンか ら第 52週 まで の変化
量 (調 整済み平均値 とその 950/0信 頼 区間)は 本剤 群 0.06[0.00,0.12]、 イ ミグルセ ラーゼ 群 0.06[‐
0.02,0.15]で あ つ た。大腿骨骨密度 の Zス コア (平 均値 ±標準偏差 )は 、ベ ー ス ライ ンで は本剤群
ベ ース ライ ンか らの変化量 (調 整 済み平均値 とその
0.09J.020、 イ ミグルセ ラーゼ 群 -0.18± 1.122、
950/。
レセ ラーゼ群 0.02[‐ 0.03,0.06]で あ つた。 いず
信頼 区間)は 本剤群 0.03[0.00,0,07]、 イ ミグア
れ の投与群 にお い て も効果 の維持 が認 め られ た。
安 全 性 につ い て 、 いずれ か の投与群 で 50/0以 上 に発現 した有害事象及 び 副作用 の発現状況 は、表
38の とお りであ つた。
表 38 いずれかの投与群で 5%以 上に発現 した有害事象 (臨 床検査値の異常も含む)及 び副作用 の発現状況
(ENCORE試 験、主要解析期)
イ ミグル セ ラーゼ群 (n=53)
本剤群 (n=lo6)
有 皇言
事象
す べ ての事象
副 作用
有
:
:事 象
42 (792)
6(113)
4(38)
4(38)
4(38)
9(170)
0(00)
関節痛
疲労
15
頭痛
14(132)
下痢
13 (123)
13 (123)
13 (123)
5 (47)
3 (28)
2(38)
l(09)
3(57)
12(113)
2(19)
2(19)
0(00)
0(00)
0(00)
2(19)
2(19)
3(28)
3(28)
悪心
背部痛
四肢痛
上腹部痛
142)
11 (104)
上気道感染
11(104)
11(104)
副鼻腔炎
11
鼻咽頭炎
104)
9(85)
9(85)
浮動性 めまい
無力症
消化不 良
66)
7 (66)
7
胃食道逆流性疾患
イ ンフル エ ンザ
7(66)
7(66)
6(57)
6(57)
尿路感染
5 (47)
歯痛
2(19)
1(09)
咳嗽
血 中ク レアチ ンホスホ キナ ーゼ増加
骨痛
肝腫大
高1 乍用
40 (377)
97(915)
16(151)
19)
1
1(19)
0
00)
1(19)
0
00)
0(00)
0(00)
0
00)
1(19)
0(00)
00)
5 (94)
0
3(57)
0(00)
0
19)
1
0 (00)
0(00)
19)
1
00)
0(00)
0
00)
0(00)
0(00)
1
19)
1(09)
0(00)
2(38)
0 (00)
1
1(09)
1(19)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
2(38)
0(00)
19)
5
94)
3(57)
3(57)
1(09)
0(00)
0(00)
0
0
00)
100)
0(00)
0(00)
発現例数 (発 現割合%)、 McdDRA/J vcr15 1
死亡例 は認 め られ なか つ た。重篤 な有害事象 はイ ミグル セ ラーゼ 群で は認 め られず、本剤 群 では
EMの 8例
(失 神
2例 、胆棗炎
(以 上 、 150m8BID)、
100m8BID)、 肝 の悪性新生物 、乳房形成
mg BID)、 心 筋梗 塞 、憩 室 炎
(以 上 、50
虚血性大腸炎 、関節 脱 国、虫垂炎 (以 上 、
(以 上 、50m8BID))、
IMの 3例
(子 官平滑筋腫 (100
mg BID))に 認 め られ 、月干の悪性新生物 は副作用 107と 判
断 された。投与 中止 に至 った有害事象 は本剤 群 では IMの 2例
50m8BID))、
動悸 (以 上 、
(心 筋梗塞 、
イ ミグルセ ラーゼ 群 では EMの 1例 (精 神 病性 障害)に 認 め られ 、動悸 は副作用 と判断 され た。
バ イ タルサイ ン及 び身体 所 見 にお いて 、臨床 的 に意 味 の ある変 化 は認 め られ なか つた。
<審 査 の概略 >
(1)本 剤 の臨床的位置付 けについて
107デ _タ ベ_ス
固定後に、以前 の WIRIで 既に影が見られた ことか ら、治験薬 との因果関係が 「関連 があるかもしれない」 か ら 「おそ
らく関連 な し」へ と変更 された。
66
申請者 は、以下 の よ うに説明 してい る。 ゴー シ ェ病 はグル コシルセ ラ ミ ドをグル コー ス及びセ ラ
ミ ドに加水 分解す るライ ツゾー ム酵素 で あ るグル コセ レブ ロ シダーゼ 遺伝 子 の変異 に よ り、 グル コ
セ レブ ロシ ダーゼ の活性 が低 下 して生 じる常染色体劣性遺伝疾患 で ある。 グル コセ レブ ロシダーゼ
活性 の低下に よ り、 グル コシルセ ラ ミ ドが ライ ツゾー ム に蓄積 し、肝牌腫大 、貧 血 及 び血小板減少
症 、骨症状 (低 骨密度 、骨 ク リーゼ 、骨痛等 )を 呈す る
2。
ゴー シェ病患者 にお いて 、 グル コシル セ ラ ミ ドを低 下 させ る治療法 として 、本邦 ではイ ミグル セ
ラーゼ (遺 伝子組 換 え)及 びベ ラグルセ ラーゼ アル フ ァ (遺 伝子組換 え)が 、 「ゴー シ ェ病 の諸症
状 (貧 血 、血小 板減 少症 、肝牌腫及 び骨 症 状 )の 改善」 を効能 ・ 効果 として承認 され てい る。酵素
補充療法 は 、欠損 した酵 素 を補充す るこ とに よ リライ ソゾーム に蓄積 した グル コシルセ ラ ミ ドを具
干牌腫大 の減少 、貧 血及 び血小 板減少症 の改善効果 を有 し
化 して分解 し、月
骨痛、骨 ク リーゼ等
の骨疾患 につ いて も長期投与 によ り改善効果 を示す こ とが報告 されて い る
しか しなが ら、2週
108、
1° 9。
間毎 に点滴静 脈 内投与す る必要があ り、酵 素補 充療法 に関連 した 有害事象 として過敏症及 び点滴 に
伴 う反応 が挙 げ られ る。 また抗体産生 の 可能性 が あ り、頻度 は低 いが 中和抗体 が産生 され る
110。
本
31に
剤 は基質合成 抑制 の作用機序 を有す る低 分子薬 であるため、マ ン ノース受容 体 が欠 損す る細胞
お いて も有用 で あ る ことが期待 され る。
以 上の理 由か ら、経 日投与 の治療薬 が必 要 とされ てい るが、本邦 にお いて ゴーシェ病患者 に対 し
使用可能 な経 口治療薬 はな い。本剤 は、欠損 した酵素 を補充す る酵素補 充療法 とは異 な り、 グル コ
シルセ ラ ミ ドの合成 を抑制す る新規 の グル コシルセ ラ ミ ド合成酵 素阻害薬 である 32。 また 、経 口剤
であるため 、2週 間毎 に点滴静脈 内投与 をす る必要 がない。 したが って 、本剤 は ゴー シ ェ病 I型 治療
の新たな選択肢 の一つ にな る と考 える。
機構 は、以下 の よ うに考 える。 ゴー シェ病 I型 は極 めて稀 で重篤 な疾忠で ある。 ゴー シェ病 の治
療薬 として酵素補 充療法 があるが 、隔週毎 に 医療機 関 にお いて 点滴静脈 内投与 しなけれ ばな らない。
本剤 は経 口投与可能 なカプセル 剤 であ り、本剤 による基質合成 抑制療法 と既存治療法 で あ る酵素補
充療法 では作用機 序及 び 投与経路 が異 な ってい るこ とか ら、息者 の状態 に応 じた治療 を選択す る こ
とが可能 にな るた め 、 ゴー シ ェ病患者 の症 状 を改 善 させ るため の治療選択肢 として 、医療現場 に供
す る意義 はある。
(2)有 効性 につい て
機構 は 、 ゴー シ ェ病 の希少性及 び重篤性等 を勘案 し、海外臨床試 験 も含 めて本剤 の有効性 を検討
した。また、 日本 人 が参力日した 国際共 同第 HI相 試験
例 と少 な い ことか ら
111、
(EDGE試 験 )に つい て 、 日本人症例数 は
10
日本人被験者 の有効性 につい ては個別症例毎 に も検討す る こ とと した。
1)酵 素補充療法 による治療歴あ りの患者 における有効性
108 wclllrcb NJ,9r,ど
,И tt
y筋 ♂
五 2002;113,112‐ 9、 Pastorcs GM,9rと
,′
,δ
を脇肋 rttθ 胞,′ οL 2004;41(S5):4‐
14、
Mascに
BJ,て ,′
,ど
αrを ,z沢 ￠
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,σ ク
1999:8(3〉 263‐ 8
109 Wcnstmp R」
,9rと ,′ ,y
βοηθれ々η9′ と Rて,s,2007;22(1)119‐ 26
,′
110セ レザイ ム
米 国添付文書 、欧州添付文書
lH
「国際共同治験 に関す る基本的考 え方 につ いて」 (平 成 19年 9月 28日 付 、薬食審査発第 0928010号 )で は、国際共 同治験 として実
施 す る場合 の症例数 の設 定及 び 日本人 の割合 として、約 15∼ 20%程 度 の症例数 が参考 と して提示 され てい るが、本疾 患 は希少疾患で
あ り症例 の組入れ が困難 で あるこ とか ら、国際共同第 HI相 試 験 (EDGE試 験 )で は実施 可能性 の観 点か ら組入れ がな され てお り、全
集 団 と日本人集 団 の結果 の一 貫性 の観 点か らの 日本人症例数 は計画 されて いない。
67
機構 は、国内外 の 内因性及 び 外因性 民族 的要 因 と被験者 背景 の違 い並び に 日本人 にお ける有効
性 につい て説 明 を求 めた。
申請者 は、以下 の よ うに回答 した。本邦 と海外 にお いて診 断方法 に違 い はな く、症状 は患者 に よ
って 大 き く異 な る。薬物動態 につい て 、CYP2D6表 現型 の EM患 者 では 日本人 と外 国人 にお いて大
きな違 い は認 め られ なか つ た
(「
(iつ
臨床薬理試 験成績 の概要 <審 査 の概 略 >(1)CYP2D6表 現
EDGE試 験 では酵素補充療法 の治療歴 を
型別 の薬物動 態 と薬物相 互 作用 につい て」の項 を参照 )。
規定せ ず 、幅広 い 重症度 の忠者 の組入れ を可能 とした こ とか ら、様 々 な治療歴及 び被験者背景 を有
す る忠者 が組 み入れ られ た。全集 団 と 日本人集 団 の被 験者背景 につい て 、ベ ー ス ライ ンの年齢 (平
均値 士標準偏 差 )は 全 集 団
37.4±
15.0歳
(■
=170)と 日本人集 団 38,7± 14.3歳 (n=lo)で 同様 であっ
た。 日本人症例 は 10例 全 例 が酵素補 充療法 による治療歴 あ りの患者 で あ っ た ことか ら、治験薬投
与前 9ヵ 月以 内に酵素補充療法 の治療 歴 の ある忠者 を「酵素補充療法 の治療歴 あ り」とした場合 の
被験者 背景 を確認 す る とともに、日本 人集 団 と非 日本 人集 国 における有効性 を検討 した。日本人集
112(67°
)が 「酵素補 充療法 の治療歴 あ り」
団 では 10例 全 例 、非 日本 人集 団 では 160例 中 107例
/。
に該 当 した。 「酵素補充療法 の治療 歴 あ り」のベ ース ライ ンの年齢 は全集 団 38.1± 15.4歳 (n=117)
と日本人 集 団 38。 7± 14.3歳 (n=lo)で 同様 であった。 ベ ー ス ライ ンで治療基準 を満 た した被瞼者 の
割合 は、全 集 団 で 73.50/0(86/H7)、 日本人集 団 で 90.00/0(9/10)、 非 日本人集 団 で 72.00/0(77/107)
であった。牌臓 全 摘 出例 は 日本人集 団 で 10例 中 5例 、非 日本人集 団 では 107例 中 29例 であった。
「酵素補 充療 法 の治療歴 あ り」 の患者 にお ける有効性 の結果 は、表 39の とお りであ つた。非盲検
導入期終 了時 に 5項 目 (ヘ モ グ ロビン濃度 、血 小板数 、牌容積 、肝容積及 び 骨 症状 )す べ て の治療
達成基準 を満 た した被験者 の割合 は、日本人集 団 で
100°/。
(10/10例 )、 全 集 国 で 830/0(94/113例
)
と、ほ とん どの被験者 が治療 目標 を達成 し、両集 団 で大 きな違 い はなか っ た。
表 39
評価項 目
りの
酵 素補 充療法 の治療歴 あ り
骨 ク リーゼの基準 を満たす
ヘ モ グ ロビンの基準 を満 たす
血小板数 の基準 を満 たす
牌容積 の基 準 を満 たす
肝容積 の基準 を満 たす
0/。
おける
全集団 (m=■ 7)
酵素補 充療法 の 治療歴 あ りの評価例数
全 5基 準 を満 たす
割合
1こ
日本人集団 (n=10)
10
113
非 日本人集団 (n=lo7)
103
105)
100(10)
100(10)
100(10)
912 (103)
100 (10)
922 (95)
903 (93)
991(112)
100(10)
990(102)
965 (109)
100 (10)
961 (99)
832 (94)
100(113)
929
816 (84)
100 (103)
(該 当例数)
113。
各評
酵素補 充療 法 の治療歴 あ りの患者 にお ける各評価項 目の結果 は表 40の とお りであ つ た
価項 目の 各時 点 にお けるベ ース ライ ンか らの変 化 につい て 、 い ずれ の評価 項 目も概 液安定 してお
り、 日本人集 団 と全集 国 で大 きな違 い はなか つ た。
H2非 日本人集団 107例 の うち 18例 は非盲検導入期の途中であった。
H3非 盲検導入期 の各評価時点 で治療 目標及び追加 のラングム化基準を達成 した患者はラングム化 され主要解析期 に移行す るため、各
評価時点の患者教及びそ のベース ライ ン値は異なる。
68
40
りの
の
評価項 目
ベ ース フイ ン
ヘモ グロ
ビン濃度
(B/dL)
血小 板数
(10'/μ L)
(GZGD03109(EDGE)試
こお け る
全集団
評価時期
1364± 132 (n=10)
1368± 155 (n=107)
変化量 (第 26週 )
‐
021± 074
‐
033± 078
変化量 (第 52週 )
‐
022± 084
‐
020± 074 (m=1031
‐
020± 079 (m=30)
変化量 (第 78週 )
ベ ース フイ ン
‐
017± 067 (n‐ 18)
変化率 (第 26週 )(%)
変化率 (第 52週 )(%)
11
(ni36)
19096± 9437 (n=117)
332± 1820 (■ =112)
1
(m=15)
19179± 9603
414± 1423 (m=9)
325± 1856 (n=103)
915塑 264(n=30)
756± 3244 (n=18)
‐1000± 459
1107± 3457
059± 886 (n=107)
変化率 (第 52週 )(%)
変 化率 (第 78週 )(%)
ベ ース ライ ン
105± 893
‐
017± 932
牌容積
変化率 (第 26週 )(%)
(卜 IN♪
変化率 (第 52週 )(%)
‐
632± 1647 (n=27)
‐
905± 1633 (m=11)
変化率 (第 78週 )(%)
‐
023± 069
012± 055 (m=3)
18215± 7793
901± 1187 (n=6)
変化率 (第 26週 )(%)
)
n=9
‐
029± 117 (n=6)
913辺 109(n=36)
1012± 0236 (n=117)
(ヽ /1N♪ )
非 日本人集団
1368± 153 (n=117)
変化率 (第 78週 )(%)
ベ ース フイ ン
肝容積
験、非盲検導入期 )
日本人集団
(m=34)
(m=15)
(n=3
0873± 0148 (n=10)
‐177± 747 (n=9)
509士 1112 n=F
(n=15
1025± 0239 (m=107)
081± 898 (m=98)
018± 837
‐
014± 141 (n=2)
‐
017± 1006 (n=13)
4045⊇ 378(n=83)
3660± 1954 (n=5)
4070± 2411(■ =78)
‐
406± 1247
‐
007± 1648
‐
434± 1225
n=77)
n=5)
181■ 2054(F4)
‐
773± 1577
(n=72)
(m=23)
‐
905± 1633 (n=11)
o"lRIに よ り測定 された容積 を用いて以下の式によ り算出 された 鯛卑容積 N)判 卑容積 (cc)/(体 重
=月 干
た漸黄 (cc)/(体 重 (kg)× 25))
“
(κ
g)× 2)、 肝容積
(ヽ
′
IN)
個 々の 日本人被験者 にお ける有効性 につい て も、表 24に 示す よ うに、 いずれ の被験者 にお い て
も非盲検導入期 の最終評価 時に、5項 目す べ ての治療達成基準 を満 た してお り、各指標 にお いて も
効果 の維持 が認 め られ た。
酵素補 充療法 に よる治療歴 の あ る患者 を対象 とした海 外
果 の維持 基準
104を
満 た した被酸者 の割合 につい て 、本剤 のイ ミグルセ ラーゼ に対す る非劣性 が示
された (表 36)。 第
94.40/0(67/71例
)、
ENCORE試 験 にお いて 、第 52週 に効
52週 に各評 価項 目の維持基準 を満 た した被験者 の割合 は、牌容積 で本剤群
イ ミグル セ ラーゼ 群 1000/0(39/39例 )、 ヘ モ グ ロビン濃度 で本剤群 94.90/0(94/99
例 )、 イ ミグルセ ラーゼ 群 1000/0(47/47例 )、 血小 板数 で本斉J群 92.90/0(92/99例 )、 イ ミグル セ
ラーゼ 群 1000/0(47/47例
)、
肝容積 で本剤群 96.00/0(95/99例 )、 イ ミグル セ ラーゼ 群 93.60/0(44/47
例)で あ っ た。
2)未 治療 忠者
(酵 素補充療法 による治療歴 な し)に お ける有効性
申請者 は、以下 の よ うに説明 してい る。海外
ENGAGE試 験及 び海外 第 Ⅱ相試験 では未治療忠者
を対象 とした。ENGAGE試 験 にお いて 、主 要評価項 目とされ たベ ー ス ライ ンか ら第 39週 まで の牌
容積 の変化率 につ いて 、本剤群 のプ ラセ ボ群 に対す る優越性 が検証 され た
試験 にお いて 、改善効果 は第 48ヵ 月 まで維持 され ていた
(表 32)。
また 、第 Ⅱ相
(図 1)。
機構 は、 1)及 び 2)を 踏 まえ、本剤 の有効性 につ い て 、以下 の よ うに考 える。未 治療患者 を対象
とした海外
ENGAGE試 験 にお いて、主要評価項 目とされ た第 39週 の牌容積 の変化 率 につ いて、本
剤群 にお いてプ ラセ ボ群 に対す る優越性 が認 め られ てい る。酵素補 充療法 による治療歴 の ある患者
を対象 とした海外 ENCOI咀 試験 にお いて 、 主 要評価項 目とされた第 52週 に効果 の維持基準 を満 た
した被験者 の割合 につ いて 、本剤群 のイ ミグル セ ラーゼ群 に対す る非劣性 が示 され て い る。 また 、
日本人忠者 も含 めた 国際共 同第
HI相 試験 にお いて 、酵素補 充療法 に よる治療歴 の ある患者 にお い
て 、全集 団及 び 日本人集 団にお いて効果 の維持 が認 め られて い る。
以 上 を踏 ま える と、本剤 の ゴー シ ェ病 I型 に対す る有効性 は概 ね示 され てい る と解釈 して差 し支
えない。 なお、 日本人 にお ける検討例数 が少 数例 であつた ことか ら、製造販売後調査 にお いて 引き
69
続 き本剤 の有効性 に関 して情報収集 す る必要がある。 以 上 につい ては 、専門協議 を踏 まえて最 終的
に判 断 したい。
(3)安 全性 につい て
申請者 は 、以下 の よ うに説明 してい る。国際共同 EDGE試 験 にお ける有害事象 の発現状況は表 41
の とお りで あ つた。 非 日本人集 団 と比 較 して 日本人集 団 で有害事象 が 多 く認 め られ ることはなか つ
た。全 集 国 で発 現割合 が高か った有害事象
(50/0以 上 )は 鼻咽頭炎 、頭痛、浮動性 めま い 、上腹部痛、
上気道感染 、下痢 、便秘、消化 不 良、背部痛 、動悸 で あ っ た。 日本 人集 団 (10例 )で 2例 以 上 に認
め られ た事 象 は鼻咽頭炎、悪心、浮動性 めまい 、 ア レル ギー性鼻炎 、各 2例 であつた。 EDGE試 験
の
78週 までの期 間 中 に、非 日本人 と比 較 して 日本人 で特 に懸念 され る安全性 の所見 は認 め られ な
かった。
表 41
非 日本人集 団
全集 団
日本 人集 団
(n=170)
(n=10)
(n=160)
(n=117)
(F10)
412
63 (371) 99
12 (71) 10
副作用
重篤な有害事象
重篤 な副 作用
3
投与中止 に至 った
有害事象
軽度の有害事象
中等度 の有害事 象
重度 の有害事象
酵素補充療法 の治療歴 あ り
全集 団
141
有害事象
EDGE試 験 における有害事象 の発現状況
試験全体
日本人集 団
18)2
8
800)409
2 (200)48
1(100)10
1
100) 10
133
B3 1
412
61 (381) 103
11 (69) 10
2
13
1
2(■ 2)4
0 (00)0
2(13)4
132 (776) 303
65 (382) 92
8 (800)333
4 (400)67
124 (775)301
17 (100)16
1 (100) 10
発現例数 (発 現割合°)100人 年 あた りの発現件数
61● 81
94
16(100)16
419
98
8
非 日本 人集 団
(n‐
409
107)
90 (841) 420
44 (376)92
2 (200)48
42 (393)97
5(43)6
2 17)2
1 (100) 10
1(100)10
4(37)6
1(09)1
l(09)1
0(00)0
1(09)1
93 (795) 309
8 (800)333
85 (794)307
45
4
400)67
1(100)10
41 (383)98
95
11 (94) 15
10(93)15
/。
第
T1/111相
試験 の併合解析 114に お いて 、有害事象及 び 副作用 の発現割合 は 85.00/0(334/393例
)及
び 40.50/0(159ん 93例 )で あ っ た。重篤 な有害事象 の発現割合 は 8.90/0(35/393例 )、 投与 中止 に至 っ
た有害事象 の発現割合 は 3.30/0(13/393例 )で あ った。重篤 な有害事象 の うち 2例 以 上 に認 め られた
事象 は失神 (5例 )、 心筋梗塞 (3例 )、 妊娠 時 の母体 の曝露 (2例 )、 胆 嚢炎 (2例 )で あ り、そ の う
ち副作用 と診 断 され た の は失神 3例 で あ っ た。
第 HAII相 試 験 の併合解析 にお いて 、50/O以 上 に認 め られ た有害事象 の発現状況 は表 42の とお りで
あ った。 多 くは重症度 が軽度 であった。
H抱
曳甲 (S具 遇 異壊乳建品色嘉我
ノフ
「 lこ おけ初
H相 及び第 W相 試験にか て本剤 が投与 された ゴーシェ病 I型 忠者
70
"3例
の併合デ
表 42 第 Hた II相 試験 の併合解析 において、5%超 で認 められた有害事象 の発現状況
本剤群全体 (n弓 93)
有 害亘
副作用全
334 (850)
159(405)
153(389)
136(346)
頭痛
66(168)
21(53)
49 (125)
13(33)
関節 痛
55
140
0(00)
0(00)
44 (112)
9(23)
8(20)
43
18 (46)
34 (87
31 (79)
5
1(03)
16 (41)
31
26 (66
17 (43)
13)
5
ll (28)
43 (109)
39
下痢
99
浮動性 めまい
38 (97)
背部痛
35(89)
上腹部痛
33
35(89)
17
84
12
4(10)
5(13)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
2(05)
46)
18
53(135)
鼻咽頭炎
上気道感染
18
32 (8 1
7
重度 の有害事象
45 (115)
の
す べての有害事象
1
7(18)
2 (05)
0(00)
悪心
33 (84)
13(33)
22 (56)
四肢痛
31(79)
5(13)
21(53)
29
8(211
18 (46
9(23)
9(23)
28(71)
16(41)
17 (43)
9 (23)
25
23
23
23
23
23
20
20
10 (25)
17(43)
7(18)
1(03)
0
14 (36)
9 (23)
2(05)
12(31)
11(28)
2 (05)
14 (36)
18 (46)
9 (23)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
0(00)
疲労
消化不良
腹痛
イ ンフル エ ンザ
空炎
副鼻Л
尿路感 染
便秘
咳嗽
胃食 道逆流性疾患
動悸
74
(64)
(59)
(59)
(59)
(59)
(59)
(51)
(51)
13(33)
10(25)
20(51)
13(33)
7(18)
18 (46)
1 (03)
1(03)
2(05)
2(05)
5(13)
3(08)
7(18)
2(05)
McdDRA/J vcr15 1
/。 )、
発 現例数 (発 現割合 °
発現 時用量別 の有害事象 の発現状況 は表
43の とお りであった。用 量 の増加 に伴 い有害事象 の発
チ
兄割合 は増加 したが 、 100人 年 あた りの発現件数 は用量 の増加 に伴 い増加 す る傾 向は認 め られ なか
っ た。
表 43 第 HAII相 試験 の併合解析における発現時用量別 の有害事象 の発現状況
有害事象
副 作用
50 mB BID
100 mg BID
150 mg BID
全体
(m=391)
(n=319)
(m=98)
(ni393)
181 (463) 547
77 (197) 149
225 (705) 364
86 (270) 55
78 (796) 413
34 (347) 71
334 (850) 437
159 (405) 83
ll(28)9
12(38)5
重篤な有害事象
157 (402)420
203 (636) 267
103 (323) 91
67(171)108
中等度
18(46)19
14 (44) 7
重度
発現例数 (発 現割合%)100人 年あた りの発現件数
軽度
9(92)10
35(89)8
68 (694) 300
35 (357)95
308 (784)325
171 (435)99
14(143)18
45(115)13
投与期 間別 の有害事象 の発現状況 は表 44の とお りであ っ た。長期投与 に伴 う発現割合、100人 年
あた りの発現件数 の増加 は認 め られ なか つた。
6ヵ 月以下
(n君 93)
有害事象
副作用
重篤 な
有害事象
発
表 44 第 I1/W相 試験 の併合解析 における投与期間別 の有害事象 の発現状況
6-12ヵ 月
12∼ 18ヵ
18∼ 24ヵ
24∼ 30ヵ
30-36ヵ
36∼ 42ヵ
298
以下
(n=348)
186
(758)
(534)
210
121
月以下
(F204)
42∼ 48ヵ
月以下
月以下
月以下
月以下
月以 下
=114)
(n=62)
(n=32)
(n=20)
(n=19)
(■
101
49
22
8
7
7
(430)
(355)
(250)
(350)
(368)
99
(495)
46
29
12
3
3
3
52
17
11
3
0
1
0
(308)
(149)
(83)
(96)
(48)
(0)
(50)
(0)
53
16
6
3
1
0
0
0
16(41)3
12(34)3
0(0)0
0(0)0
0(0)0
5(25)1
1(09)0
100人 年 あた りの発現
71
0(0)0
前 治 療 にお け る酵 素補 充 療 法 治 療 歴
(219/259例
)、
115の
有 無 別 の 有 害 事 象 の 発 現 割 合 は 、治 療歴 あ り
850/0
治療歴 な し 860/0(115/134例 )と 、前治療 にお ける治療歴 の有無 で大 きな違 い はなか
った。
機構 は、ENCOI咀 試験 の表 38に あ るよ うに、イ ミグルセ ラーゼ 群 と比 較 して本剤群 で有害事象
の発現割合 が 高 い傾 向が認 め られ た理 由につい て 、説 明を求 めた。
申請者 は、以下 の よ うに回答 した。 ENCOI咀 試 験 にお い て 、有害事象 の発現割合 は本 剤群
(97/106例 )、 イ ミグルセ ラーゼ群 79.20/0(42/53例
91.50/0
)で あった。本斉Jは 経 口剤 であ り、対照薬 で あ
るイ ミグルセ ラーゼ は点滴静 脈 内投 与 製剤 であることか ら、ENCORE試 験 は非盲検 で実施 され た。
酵 素補充療法 は ゴー シェ病患者 の標 準治療 として 20年 以 上使 用 され てお り、また 、イ ミグルセ ラー
ゼ は 1998年 に承認 され長 年 の使 用経験 がある。 ENCOI咀 試験 では試 験 開始前 に 3年 以 上の酵素補
充療法 を受 けて い る患者 を対象 とした こ とか ら、酵素補充療法 の長期 治療 に忍容性 がある患者 が組
み入れ られて い る と考 える。酵素補 充療法 で よ く発現が認 め られ る httdon associttcd reacdonは 、
継 続 的な治療や点滴速度 の変更 に よ り発現割合 が低 下す る こ とが報告 され てい る
116。
以 上 よ り、イ
ミグル セ ラーゼ で既 に治療 している患者 が含 まれ ていた こと、非盲検試 験 で実施 され た こ とが 、有
害事象 の発現割合 に影 響 を与 えた可能性 があ る と考 える。
機構 は、国際 共 同第 III相 試験
(EDGE試 験 )及 び海 外臨床試験 の有 害事象 の発現状況 か ら、以下
1)∼ 5)の 個別 の事象等 につい ての検討 も踏 ま え、適切 な注意喚起 がな され ることを前提 とすれ ば 、
本剤投与時 の安全性 は許容可能 と考 える。
1)催 不整脈 リス ク
申請 者 は、以下 の よ うに説 明 してい る。 QT/QTC評 価試 験 にお け る高用 量 (800 mg)投 与時 の
△△QTcFに つい て 、片側
950/0信 頼 区間 上 限は 9.3 msccで
あ り、ICH E14ガ イ ドライ ンに基 づ き陰性
で あ った。 しか しなが ら、薬物濃度 ―
反応 モ デ ル か ら、血漿 中本薬未変化体濃度 とプ ラセボ で補 正
したベ ース ライ ンか らの QTcF、
QRS間 隔 の平均変化 の 間に正 の相 関が認 め られ た。本
剤 は CYP2D6に よ り高度 に代謝 され 、一 部 CYP3Aに よつて も代謝 され るため、顕著 な薬物相 互 作
用 が生 じる条件 下 では QTcF、 PR、 及 び QRS間 隔延長 の可能性 が示 唆 され た (「 (ii)臨 床薬理試
験成績 の概 要 <審 査 の概略 >(2)QT/QTc延 長及 び催不整 脈 リス クについ て」 の項 を参照 )。
PR、
及び
有害事象 につ いて 、第 I1/111相 試 験 の併合解析
114に
お いて 、心 突然死、 トル サ ー ド・ ド・ ポ ワン
ツ (TdP)は 認 め られ なか っ た。tt I1/111相 試験 の併合解析 にお ける本剤群 の催 不整脈 に関連す る事
象 劇7の 発現割合 は 3.80/0(15/393例 )(第 Ⅱ相試験 2例 、ENGAGE試 験 3例 、ENCOI咀 試験 6例 、
EDGE試 験 4例 )で あ った。事象別 の発現例数 は、第 二度房室 ブ ロ ンク/房 室 ブ ロ ック 1例 (ENGAGE
試 験 )、 第 二度房 室 ブ ロ ック 3例 (ENGAGE試 験 1例 、ENCOI咀 試験 2例 )、 心室性頻脈 3例 (第
II相 試験
2例 、ENCOI咀 試験 1例 )、 上室性頻脈 2例 (EDGE試 験 )、 第 一度房 室 ブ ロ ック (ENCOI咀
試 験 )、 洞房 ブ ロ ック
(ENCORE試 験 )、
上室性 不整脈
H5第 II相 試験では 12カ
(EDGE試 験 )、
心房頻脈
(EDGE試 験 )、
月以内、ENGAGE試 験では 9ヵ 月以内、EDGE試 験では 9ヵ 月以内に酵素補充療法 の治療歴 がない患者 を「酵
素補充療法 の治療歴な し」 とした (第 H相 試験及び ENGAGE試 験は組み入れ基準 と同様 とした)。 ENCORE試 験に組み入れ られた
忠者及び EDGE試 験 で 「酵素補充療法 の治療歴な し」 に該当 しない息者を 「酵素補充療法による治療歴 あ り」 とした。
H6 starzyk K,9ど
,ど ,1イ ο
r cθ ヵル
修′b,2007;90:157‐ 63
117高 グループ用語
い伝導障害」、「Jい 拍障害」、「上室性不整脈」、並びに 「′
い室性不整脈お
位
(HLGT)に 属す る 4つ の高位語 (HLT)「 ′
よび心停止J下 にある全ての事象
`】
72
心室 性期外収縮 (ENCOI咀 試験 )及 び頻脈
(ENGAGE試 験)各 1例 であ つ た。 この うち第 二度房
室ブ ロ ック 1例 、 心室性頻脈 1例 以外 は副作用 と判 断 され た。
催 不整脈 に関連す る事象 を発 現 した被験者 の うち、事象発 現時 に CYP2D6阻 害薬、CYP3A阻 害
QT間 隔 を延長 させ る薬剤 を併用 していたのは、第 二度房 室ブ ロ ックを発現 した ENCORE
試験 の EM(強 い CYP2D6阻 害薬 )、 心室 性頻脈 を発現 した ENCORE試 験 の IM(弱 い CYP3A阻
害薬及 び弱 い CYP2D6/弱 い CYP3A阻 害薬 心室性頻脈 を発現 した第 H相 試 験 の EM(弱 い CYP3A
阻害薬 )、 上室性頻脈 を発現 した EDGE試 験 の EM(強 い CYP3A阻 害薬 /QT間 隔 を延長 させ る薬
薬又 は
)、
剤 )で あ った。この うち、心電 図異常 が認 め られ た の は 、第 二度房 室 ブ ロ ックを発現 した被験者 (PR
間隔 の異常 )で あ っ た。
催 不整脈 に関連す る事象 の うち重篤 な事象 は、2例 (房 室ブ ロ ック/第 二度房 室ブ ロ ック、心室性
頻脈 )に 認 め られた。 いずれ の被 験者 も CYP2D6表 現 型 は EMで あ つ た。
房 室 ブ ロ ック/第 二 度房 室 ブ ロ ックが発現 した被験者 は 、ENGAGE試 験 の
23歳 外国人女性 で長
期投与期 に 150 mg BID投 与 され 、第 413∼ 416日 目に起 立性 の めまいが認 め られ 、第 421日 目の
ホル ター 心電 図に よ り房 室 ブ ロ ック/第 二度房 室 ブ ロ ックがみ られ た。 い ずれ の事象 も重症度 は軽
度 で 、副作用 と判断 され た。第 434∼ 442日 目ま で本剤投与が 中断 されたが、そ の後は 50m8BID
に減 量 した後 100 mg BIDに 増 量 して投与 は継続 され 、それ以降 に事 象 の発 現 はなか った。 当該被
験者 にお いて併用薬 はな く、事象発現時に QTcF、
PR及 び QRS間 隔 の異常所 見 も認 め られ なか っ
た。循 環器 専門医 の評価 では早朝 の房 室 ブ ロ ンク/第 二度房 室 ブ ロ ックは夜 間 の迷走神経 緊 張 の克
進 と関連 した生理 現象 で あ っ た可能性 が 高 い とされ た。 当該被験者 で は ス ク リー ニ ング時 に第 一
度房 室 ブ ロ ック と診 断 され、第 13週 の来院時 のホル ター心 電図で第 二 度房 室 ブ ロ ックが認 め られ
たが 、臨床 的 に意味 の あ る事象 と判 断 され なか った。
心室 性頻脈 を発現 した被験者 は第 H相 試験 の 60歳 外 国人男性 で 、第 1日 目の本剤
50m8QD投
与 12時 間後 にホル ター 心電 図 にお いて無症候性 で 単形性 の心室 性頻脈 の連発 (3融 合、心拍数 155
bpm)が み られ 、投与 中止 とな った。事象 の重症度 は軽度 で 、副作用 と判 断 され た。事象発 現後 の
心電 図 にお いて第 一 度房 室 ブ ロ ック (PR間 隔 210∼ 220 mscc)が 認 め られ たが臨床的に意 義 がない
とされ 、それ以外 は事象発 現前 と比 べ て心電 図 の変化 はみ られ なか った。投与 24時 間後 のホル タ
ー心 電 図では孤 立性 の心室 性期外収縮 のみがみ られ た。既往歴 と して心 エ コー で軽度 の 大動 脈弁
肥厚 が認 め られ た。初 回投与 の約 1時 間前 に、心房性期外収縮及び心室性期外収縮 がわず かにみ ら
れ た。 当該被験者 にお いて併用薬 はな く、事象発現時に QTcF、
PR及 び QRS間 隔 の異常所 見 も認
め られ なか った。
催 不整脈 に 関連す る事象 の うち、投与 中止 に至 った事象 は心室性 頻脈 が発現 した
2例 に認 め ら
れ た。 当該 2例 はいずれ も第 II相 試験 の CYP2D6表 現 型 が EMの 患者 で あ り、本剤 50 mgを 初回
投与後 に投与 中止 に至 った。
1例 目は 56歳 外 国人女性 で 、治験組入れ約 4ヵ 月前 に実施 した心 エ コー でイ
曽 弁逸脱 がみ られ
た。本剤 50 mBを 初 回投与後 に 2件 の無症候性 の非持続性 心室性頻脈 が発現 したため投与 中止 に
ll冒
至 っ た。 1件 目は初 回投与 6時 間後 に無症候性 の 4心 拍 の非持続性 心室性頻脈
(心 拍数 158 bpm)
が 、2件 目は初 回投与 13時 間後 に変行伝導 を伴 う遅 い心室性頻脈 (右 脚 ブ ロ ック形態 を伴 う非持
続性 心室性頻脈 :心 拍数 120 bpm)が 発現 したが 、いずれ も軽度 で非重篤 であ り、治験薬 との 因呆
関係 は否定 され た。最長 か つ 最速 の連発 は 13心 拍 (心 拍数 203 bpm)で あ っ た。
73
2例 目は上述 した重篤 な心室性 頻脈 の事象 を発現 した被験者 で あ った。いずれ の症例 にお い て も
本剤投与後 に実施 した心電 図検 査 にお いて も投与前 と比 較 して 臨床 的意義 の ある変 化 はみ られず 、
血 漿 中木薬未変化体濃度 の変動 に伴 って QTcF間 隔 が延長す る傾 向 もみ られ なか った。
機構 は 、患者 を対象 とした臨床試験 にお いて 、心電 図異 常 が認 め られ た被験者 の詳細 と不整 脈 に
関連す る有害事象 の発現 の有無 につい て説 明 を求 めた。
申請者 は、以下 の よ うに回答 した。第 H相 試験 I18、
ENGAGE試 験 119及 び ENCORE試 験 120で はホ
ル ター ′
い電図測 定及 び 銑l盛 時点 にお ける 12誘 導 心電 図測定 を実施 し、心電 図評価 は中央判読 で行
つ た。 EDGE試 験 121で はホル ター Jい 電図測 定及 び 12誘 導 心電 図沢I定 を同様 に実施 したが 、 心 電図
評価 は機 械判読 で行 った。第 Ⅱ相及 び 第 HI相 の 臨床試験 にお いて 本剤 が投与 され心電 図評価 が行
われ た 389例 につ いて 、心電 図パ ラメー タの異 常 122に 該 当す る所 見が認 め られた忠者 は 28例 (7.20/0)
(ENGAGE試 験 :プ ラセ ボ群 、ENCOI咀
で あ つ た。対照群
試験 :イ ミグル セ ラーゼ群 )で は いず
れ の指標 にお い て も異常が認 め られた被験者 は い なか っ た。
QTcF間 隔 の異 常 に該 当す る所 見 の発現状況 は表 45の とお りで あ つた。異常が認 め られた被 験
者 の うち浮動性 めまい 、失神 、SMQ「 不整脈」に該 当す る有害事象 は EDGE試 験 の EMの 27歳 日
本人女性 に認 め られ た。浮動性 めまい (第 29日 目、100 mg BID投 与 )及 び失神 (第 H3日 目、150
mg BID投 与)が 認 め られ 、失神 は重篤 な副作用 と判断 され た (失 神 の詳細 は、 「2)失 神 」 の項 を
参照 )。 浮動性 めま いの発現 当 日や失神発現前 の来院時 (第 99日 目、 150m8BID投 与 )に お いて
治験薬投与や 血 漿 中本薬未変化体濃度 に関連 した QTc間 隔 の増加傾 向は認 め られ なか っ た。
及び III相 試験 にお ける
人種
性 別
年 齢
試 験名
II
Ｐ６
Ｙ
Ｄ期型
Ｃ
２
表 45
間隔 の異常に該当す る
発現時用
法 ・ 用量
発現
時期
投与
後の
口
寺間
65
窪
EDGEa)
屈
35
30
24
26
外 国人
外 国人
日本 人 め
日本 人 め
外 国人 り
外 国人 り
女
EM
女
外 国人
外 国人
男
EM
IM
EM
EM
EM
EM
EM
男
女
男
女
26週
最大変
化時 の
実測値
変化量
(mscc)
(mscc)
462
463
502
483
40
102d)
19
50 5α
451
111
219
415
435
432
61
666
3
340
354
363
363
4
351
3
379
100 mg BID
50 mB BID
1日 目
50 mB BID
2週
l
150 mtt BID
8週
prc
100 mg BID
26週
2週
2週 C)
78週
2
50 mtt BID
50 mtt BID
100 mB BID
(12
最大変
寺の
化日
(h〕
51
見の
1
2
ベ ー ス
ライ ン
(mSCC)
最 大変化
時 の Cma、
(■ 8/mL)
l
72
138
69
105d'
427
77
333d'
441
62
189d'
の 心電 図評価は機械判読 で実施 された。
b)PR間 隔又は QRS間 隔 の異常も観察 された。
c)他 の時期において も心電図異常が観察 された。
d)同 時測定 した血漿中本薬未変化体濃度 のデー タがないため、試験期間中の最高血漿中本薬未変化体濃度を記載 した。
H8第 H相 試験では 12誘 導心電図測定はス ク リーニング時、治験薬投与後の 1日
目の投与 0(prc)、 1、 2、 3、 4、 6、 12及 び 24時 間後、
10及 び 20日 目並びに第 13、 39及 び 52週 の投与 0(prc)、 と
、2、 3及 び 6時 間後、30日 目及び第 26週 の投与 0(p俺 )、 1、 2、 3、 4、
6及 び 12時 間後、第 65、 78、 91及 び 104週 の投与 0(prc)、 と
、2、 3及 び 4時 間後 に、24時 間ホルター,い 電図測定は第 52週 に実施
された。
H9ENGAGE試 政では 12誘 導 心電図測定はス クリーニング時、治験薬投与後の 1日 目及び第 39週 の投与 0(prc)、 1、 2、 3及 び 4時 間
後、第 4、 13、 26、 41、 43、 45、 47、 52、 65、 78、 91、 104、 H7、 130週 の投与 1、 2、 3及 び 4時 間後、24時 間ホル ター心電図測定
はスク リーニング時、第 13週 、52週 に実施 された。
120 ENCORE試 では 12誘 心電図測定はス ク リーニング時、治験薬投与後の 1日 日、第 13、 26、 39、 52、 65、 78、 91、 104週 の
験
導
投与
0(prc)、 1、 2、 3及 び 4時 間後、24時 間ホル ター心電図測定はスク リーニング時、第 13週 、65週 に実施 された。
121 EDGE試
験では、12誘 導心電図測定は 日本人被験者では第 1、 2日 目 (投 与 0(prc)の み)、 第 2、 4、 8、 13、 26、 52、 78週 又は三
重盲検期移行時、非 日本人被験者では第 1日 日、第 2、 13、 26、 52、 78過 又は二重盲検期移行時 の投与 0(prc)、 1、 2、 3及 び 4時
間後 に、24時 間ホルター心電図測定はスク リーニング時、第 78週 又は二重盲検期移行時に実施 された。
122事
前に定めた異常所見の基準 として、QRS間 隔の異常は QRS間 隔が 120 mscc以 上 、PR間 隔の異常は PR間 隔 200 mscc超 及びベー
ス ライ ンか ら 25%以 にの増加、QTcF間 隔 の異常は QRF間 隔がベースラインで 480 mscc以 下でかつ投与後に 480 mscc超 又はベー
ス ライ ンか らの 60 mscc超 の増加 と定義 された。
74
PR間 隔 の異常 に該 当す る所見 の発現状況 は表 46の とお りで あった。 PR間 隔 の異常が認 め られ
た被験者 の うち浮動性 めまい 、失神 、SMQ「 不整脈」に該 当す る有害事象 は ENCOI咀 試験 の 2例
に認 め られ た。
1例 目は ENCOI咀 試験 の EMの 69歳 外国人男性 で、第 二度房 室ブ ロ ック
(発 現 日は第
92日 目
:
50m8BID)が PR間 隔 の異 常発 生 同 日に認 め られ た。当該被 験者 では全期 間 を通 じて PR間 隔 の延
長 が認 め られ てお り、第 13週 の来院時 のホル ター 心電 図 でモー ビ ッツ 1型 及び 2:1房 室 ブ ロ ン
クが認 め られた。中央判読者 は 、ベ ー ス ライ ン時で も PR間 隔 の顕著 な延長 が認 め られ て い たた め
重度 の房 室伝 導系疾患 を合併 していた と考 え、PR間 隔延長や房 室ブ ロ ンクが本斉」
に起因す るか ど
うか不 明 と判 断 した。 当該被験者 は事 象発現時 に強 い CYP2D6阻 害薬 を使用 していた。
2例 目は EMの 35歳 外 国人女性 で 、失神 が第 105日 目 (150 mg BID投 与 )に 認 め られ た。失神
発現後 の来院時 (第 H4日 日、 150 mg BID投 与 )に は、PR間 隔 の増加傾 向は認 め られ なか った。
46
人種
性 別
年 齢
試 験名
第 H相 及び III相 試験 における PR間 隔の異常に該 当す る所見の発現状況 (12誘 導心電図)
CYP
2D6
ENCOREa)
35
20
42
EDGEa)
33
外 国人
外 国人
外 国人
外 国人
日本人 り
EM
EM
EM
50 mB BID
150 mg BID
150 mB BID
13週
4
398
52週
1
154
prc
137
IM
IM
EM
EM
100 mB BID
13週
52週 0
2
155
50 mtt QD
1日 目
3
207
100 mtt BID
13週 0
1.2
120
表現
外 国人
外 国人
男
女
女
女
男
女
ベース
発現
時期
型
69
投与
後の
時間
発現時用
法・ 用量
rhⅢ
ライ ン
(mSCC)
44
50 mB BID
2週
1
160
男
a)心 電図評価 は ENCORE試 験では中央判読で、EDGE試 験では機械判読で実施 された。
最大変
化時の
実測値
最 大変
化時 の
変化量
rmsccⅢ
rmsccⅢ
568
208
206
205
170
326
54
299
237
404
260
220
240
69
50
最 大変化
日
寺の Cma、
(ng/mL)
53
561
100
208
80
28 5dl
b)QTcF間 隔又は QRS間 隔の異常 も観察 された。
c)他 の時期にお いて も心電図異常が観察 された。
d)同 時測定 した血漿 中本薬未変化体濃度 のデータがないため、試験期間中の最高血漿中本薬未変化体濃度を記載 した。
QRS間 隔 の異 常 に該 当す る所見 の発 現状況 は表 47の とお りで あった。循環器 専門医に よ り読み
違 え と判 断 され た 2例 を除 く被験者 の うち、浮動性 めまい 、失神 、SMQ「 不整脈」に該 当す る有害
事象 は、EDGE試 験 の EMの 石 歳 日本 人女性 (前 述 の QTcF間 隔 の異 常 が認 め られ た症 例 )及 び
EDGE試 験 の EMの 46歳 外 国人男性 1例 に認 め られ た。EMの 46歳 外 国人男性 では第 13週 の 100
mg BID投 与前 に QRS間 隔 の異 常 が認 め られ、浮動性 めま いが第 2日 目の 50 mg BID投 与時 に認
に現前後 の来院 (第 1日 目及 び 第 15日 目、50 mg BID投 与 )で は心電
め られ たが 、浮動性 めま い ヌ
九
図異常は認 め られ なか った。
75
人種
性 別
年 齢
試験名
CYP
2D6
表現
発 現時用
法 ・ 用量
鉾ω嘲ｍ
lI相 試験における
表 47 第 Π相及び 【
間隔 の異常 に該 当す る所 見 の発現状 況 (12誘 導 心電 図)
最大変
最大変
ベース
発現
化時 の
化時 の
ライ ン
時期
実測値
変化量
型
ENCOREO
31
24
54
外 国人
外 国人
外 国人
日本人 り
17
217
482
男
1日 目 C)
4
106
105
男
IM
50 mR BID
2週
prc
67
240
173
642
50m=QD
1日 目
50 mB BID
2週
120
120
0
784
50 mB BID
1日 目
li3
120
7
264
50 mg BID
1日 目
4
100
120
20
1058)
100 mFI BID
52週 。
1
113
129
16
291e)
EM
30
男
33
外国人
外 国人
外国人
外国人
EM
EM
EM
EM
EM
女
EM
C)
l
prc,1,
2_3_4
男
男
男
男
女
64
外国人
男
44
外国人
女
45
外国人
外国人
男
54
19
外国人
男
22
外国人
男
男
EM
EM
EM
EM
EM
EM
EM
100 mR BID
100 mB BID
100 mR BID
13、
26週
13週
26退ユC)
C)
２ ，４
男
外国人 め
外国人
122
104
2
外国人 り
49
247C)
3
4週 の
35
34
16
21
143週
100 mB BID
50 mg BID
Ｌ
EDGEa)
120
127
150 mtt BID
男
日本人 め
33
rmsccⅢ
EM
EM
EM
男
召
46
(ng/mL)
(msccⅢ
３．
ENGAGEO
(mSCC)
最 大変 化
時 の Cは
l
113
126
13
prc
101
122
21
643
203
1
106
134
28
288C)
120
59 6Cl
prc
100
120
40
40
20
l
103
134
31
347C)
50 mB BID
2週
26週
26週
26週 C)
2週 C)
3
133
141
8
180C'
100 mtt BID
13週
prc, 1
117
120
3
121
100 mtt BID
6週
2週
prc
100
100d)
0
632
4
106
112d)
6
379C'
50 mtt BID
100 mB BID
100 mtt BID
100 mtt BID
50 mg BID
2
80
1
120
H6
168C)
a)心 電図評価は ENGAGE試 験及び ENCORE試 験では中央判読で、EDGE試 験では機械判読で実施 された。
b)QTcF間 隔又は PR間 隔の異常 も観察 された。
c)他 の時期 においても心電図異常が観察 された。
d)循 環器専門医に よ り読み違 えと判断 され再判定 された後 の値
(再 判定前は 19歳 男性では 124 mscc、 22歳 男性では 122 mscc)
c)同 時測定 した血漿中本薬未変化体没度 のデータがないため、試験期間中の最高血漿中本薬未変化体捜度を記載 した。
以 上 よ り、心電図異常 が認 め られ た被 験者 の 多 くは浮動性 めまい 、失神 、SMQ「 不整脈」に該 当
す る有害事象 の発現 は認 め られず 、有害事象 と心電図異常 の 関連 もなか つた。したが って 、QT/QTc
評価試 験 で実施 した薬物濃度 ―
反応 モ デ ル 及 び PBPKモ デ ル の結果 に基 づ き、併用薬 の使用 につい
て注意 喚起す る ことで 、本剤 口
暴露 量 を臨床試 験 で安 全 性 及 び 有効性 を示 した範 囲 内 に維持す る こ
とがで きる と考 え、血 漿 中本薬未変化 体濃度 が著 しく高 くな る場合 (例 えば、複数 の薬剤 に よる相
互 作用 の場合 )の 薬物相 互 作用 に関す る注意喚起 をす る こ ととした。 また 、QT間 隔 を延 長 させ る
可能性 の ある薬斉Jに つい て も注意 喚起 をす るこ ととした。
機構 は 、投与 開始時及 び 投 与 中 の定期 的 な心電 図検 査 の必 要性及 び 本薬 の薬物動態 に影 響 の あ
る併用薬 の変更時 に心電 図検査 を実施す る必要性 につい て 、説 明 を求 めた。
申請者 は、以下 の よ うに回答 した。器質 的心疾患、心筋梗塞 、 うっ血 性 心不全 、不整脈 を有す る
患者 は臨床試 験 で検討 され て い な い。したが って 、心疾患
(う
っ血性 心 不 全 、急性心筋梗塞、徐脈 、
QT延 長 症候群 を有す る忠者 、 クラス IA(例 :キ ニ ジン)及 び クラ
ス IⅡ (例 :ア ミオダ ロン、 ソタ ロール )抗 不整脈薬 を併用 して い る患者 では本剤 の使用 は避 ける
こ とが適切 と考 える。また、軽度 の心所見 /症 状 を有す る患者 には、本剤 を慎重 に投与す べ き と考
える。 QT/QTC評 価試験 の 800皿 g投 与時 に QT延 長作用 は 陰性 であ り、投与対象 として CYP2D6
表現型 が IM及 び EMの み が推奨 され る と考 えるため、本剤 の薬物動 態 に重大な影 響 がある可 能性
心ブ ロ ック、心室性不整脈 )、
の あ る併用 薬 との相 互 作 用 につい て添 付 文書 に注意喚起す る ことで 対応 可能 と考 え る。 したが つ
て 、本剤投与 中及 び本 薬 の薬物動態 に影 響 の ある併用 薬 の 変更時 に心電 図モ ニ タ リング を実施す
る必要 はない と考 える。
76
機構 は 、以下 の よ うに考 える。本斉J800m8単 回投与時 ではICH E14ガ イ ドライ ンに基 づ き陰性 で
あ ったが 、 血 漿 中本薬未変化体濃度 の増加 に伴 いQTcF、 PR及 びQRS間 隔 が増 大す る可能性 が示 唆
され てい る。第 H及 びⅢ 相試験 では定 期的 に詳細 な心電図検 査 を実施 してお り、本剤群 で房 室ブ ロ
ック等 を含 む 催不整脈 に 関連す る事象 の発 現や 心電 図異常 が 、CYP2D6の 表現型 がEMの 患者 にお
いて も認 め られ てい る。市販後 には臨床試 験 で検討 され てい ない 幅 広 い患者層 に投与 され 、種 々の
薬剤 が併用 され る可能性 もある こ とか ら、QT/QTC評 価試 験 にお け る高用量投与時 の曝露量 を超 え
る状況 とな り、著明なQTcF間 隔 の延 長や 、房 室 ブ ロ ンクが発現す る可能性 も否定で きな い。 した
がって 、投与対象、併用薬 との薬物相 互 作用 の注意喚起 だ けでな く、本剤使用時 の心 電図検査 の実
施 につ いて適切 に注意 喚起 を行 う必要 がある。また、製造販 売後 にお いて 引き続 き催 不整脈 リス ク
(併 用薬 との 関係 も含む )に 関 して情報収集す る必要 が あ る。なお、添付文書 にお ける催 不整脈 リ
ス クに関す る注意喚起 の 内容等 につい ては 、専門協議 を踏 まえて 最終的 に判断 したい。
2)失 神
申請者 は、以下 の よ うに説 明 してい る。ttIIAH相 試 験 の併合解析
114に
おける本剤群 の失神 の有害
事象 の発現割合 は2.00/0(8/393例 )(ENCOIu試 験4例 、EDGE試 験4例 )で あ った。CYP2D6表 現型別
ではPMに 1例 (50 mg QD(軽 度 ))、
EMに 7例
(100 mg BID 4例
(軽 度 1例 、中等度 2例 、重度 1例 )、
150 mg BID 3例 (重 度 ))認 め られ た。 い ずれ も女性 に認 め られ 、そ の うち5例 の事象 が重 篤 な有害
事象 と判断 され 、5例 の重篤 な事象 の うち3例 では副作用 と判 断 され た。
失 神 を 発 現 した 被 験 者 の うち 、事 象 発 現 時 に CYP2D6阻 害 薬 、CYP3A阻 害 薬 又 は QT間 隔 を 延 長 さ
せ る 薬 剤 を 併 用 して い た の は 、 ENCORE試 験 の EMの 3例
(弱 い CYP2D6/弱 い CYP3A阻 害 薬 、 弱 い
CYP3A阻 害 薬 、弱 い CYP2D6阻 害 薬 )、 EDGE試 験 の PMの 1例 (弱 い CYP2D6/弱 い CYP3A阻 害 薬 )、
EDGE試 験 のEMの 1例 (弱 いCYP2D6阻 害薬/QT間 隔 を延長 させ る薬剤 )で あ った① この うち、心電
図異常 が認 め られた の は、ENCOI咀試 験 の弱 いCYP2D6/弱 いCYP3A阻 害薬 を併用 した被験者 (PR
間隔 の異 常)で あ っ た。
EDGE試 験 にお い て 、失神 が認 め られ た本剤群4例 の うち 1例 は 日本人で重篤 な有害事象 とされた。
当該症例 はEMの 石 歳女性 で 、 150m8BID投 与 中の第 H3日 目に立 ち上が った 際 に強 い胸部不快感
と息切 れ が認 め られ 、突然意識 が 消失 したが 、2分 後 に処 置 な く意識 を取 り戻 した。救急搬送 され
た ときの心電図は正 常 であ り、血圧 は 132/83 mmHg、 心拍数 は98 bpmで あつた。重症度 は重度で、
(現 6日 後 の心電 図 も正 常 であった。 当該症例 で
九
副作用 と判断 された。 そ の後 も症状 はな く、事象ヌ
は失神 の事象発現後 、第 149日 目以降 に本剤 の用量 を 150m8BIDか ら50m8BIDに 減量 し、そ の後再
b電 図は正 常 で あ り、第 1日
度 100 mg BIDに 増量 され た。 当該症例 は ス ク リー ニ ング時 のホル ター ザ
目及 び 第 2週 にQRS間 隔 の 異常 並び に第 8週 にQTcF間 隔 の 異 常 が認 め られたが 、 いず れ の心 電図異
常 も臨床 的 に意義 の ある所 見 とはみ な され なか った
(「
1)催 不整脈 リス ク」 の項 を参照)。
残 りの3例 の うち1例 はCYP2D6表 現型 がPMの 忠者 で あ っ たが 、3例 のいずれ も本質的 には血 管迷
走神 経性 であ り、素因 とな る危険因子 (空 腹状態、降圧薬 、未 治療低 血圧症及 び脱水 )を 伴 ってい
た。当該 3例 にお いて心 電 図異 常は認 め られ なか った。EDGE試 験 で失神 が認 め られ た4例 のいずれ
の症例 にお いて も事象発 現後 に行 われ た心電 図検 査 、 コ ン ピュー ター 断層撮影法
(CT)ス キャ ン
及びX線 等 の検 査 にお いて 、失神 を 引 き起 こす可能性 の あ る要因は示 され なか っ た。
ENCOI咀 試 験 の主要解析期 にお いて失神 は本剤群 の 106例 中 3例 (30/0)に 認 め られ た の に対 し、
イ ミグル セ ラーゼ群 では認 め られ なか つた (0/53例 )。 失神 が認 め られた 3例 は い ずれ も CYP2D6
77
表現型 は EMで あ つ た。本剤群 の 3例 に認 め られ た失神 は、全て発症 リス ク要 因 (空 腹 、採 血 、疼
痛 )を 伴 ってお り、治験担 当医師 に よ り血 管迷 走神 経性失神 と判 断 された。また、循環器専門医 に
よる評価 で も、いずれ の失神 も心原性 を支持す るよ うな証拠 はな く、血 管迷 走神 経性失神 と判断 さ
れ た。 3例 中 1例 (35歳 白人女性 )に お いて 、失神 は第 105日 目に認 め られ 、第 52週 の本剤投与
1及 び 2時 間後 に PR間 隔 の異常 (PR間 隔 がベ ー ス ライ ンか ら 32.5∼ 35.10/O増 加 、PR間 隔 は 204∼
208 mscc)が 認 め られ た。
失神 が認 め られた
8例 にお い て本斉Jの 投与開始 か らの 日数や直前 の投与 か らの時間 に一 定 のパ
ター ン は認 め られず 、心伝導や リズム障害 に関連す る有害事象 の発現 はなか つた。失神 の発現 によ
り治験薬投与 を中止 した患 者 は い なか つた。心 エ コー につ いて 、ENGAGE及 び ENCOI咀 試験では
投与後 の心 エ コー デ ー タを収 集 したが 、問題 とな る副 作用 は認 め られ なか った。
(EDGE試 験 の 1例 目)を 除 き、臨床試験 で認 め ら
れ た失神 は血 管迷 走神 経性 で あ り、素因 となる危 険因子 (す なわち、採血 、空腹状態及 び疼痛 )を
以 上 よ り、原 因 が報告 され ていない 1件 の事象
伴 っていた。事象発現後 の診 断的検査 の一部 として得 られ る心電図検 査結果 では 、失神 の原 因 とな
る可能性 の ある不整 脈 は見 られ なか った。したがって 、心電 図所見 と失神 との 関連性 はない もの と
考 え る。
機 構 は、重篤 な失神 が認 め られ てお り、本剤 はQTcF間 隔 の延長作用 を有す るこ と、臨床試験 で
の検 討 例数 は限 られ てい る こ とか ら、製造販売後 にお いて 引 き続 き失神 に関 して 情報収集す る必
要 が あ る と考 える。
3)消 化器 症状
114に
お ける発現時用量別 の器 官
申請者 は、以下 の よ うに説 明 してい る。第I1/111相 試 験 の併合解析
別大分類 「胃腸障害」の有害事象 の発現状況 は表48の とお りであ つた。発現 時用量別 で用量の増 加
に伴 い発現割合 は増 加 したが 、 100人 年 あた りの発現件数 は用量 の増加 に伴 い増加 す る傾 向は認 め
られ なか っ た。
48
の
にお ける
量男可の
100 mg BID
150 mg BID
第 HttII
SOC
50 mg BID
「胃腸障害」
(n嗚 91)
(m謝 19)
(n=98)
有害事象
67(171)89
93 (292) 59
35 (357) 74
(n=393)
163 (41 5) 72
軽度
56 (143) 68
76 (238)44
30 (306)54
143 (364)53
中等度
18 (46)20
28 (88) 14
52 (132) 17
重度
2 (05)2
5(16)2
16 (163) 19
2 (20) 2
100人
全用量
10 (25)2
た りの発現件数
主 な事象 は下痢 、上腹部痛 、悪 心 、消化不 良、腹痛 、便秘又 は逆流性 胃腸炎 であ り、これ らの事
象 は 126例 に246件認 め られ た。大部分 は軽度 であ り、本剤投 与後 6ヵ 月以内に発現 した。 下痢 の多
くは一 過性 であった (中 央値 は3日
)。
機構 は 、申請者 の説 明 を了承す るが、臨床試験で の検討例数 は限 られ て い る こ とか ら、製造販売
後 にお いて 引き続 き胃腸 障害 に関 して情報収集す る必要 が ある と考 える。
4)神 経 系症状
78
申請者は、以下のよ うに説明 している。ttI1/111相 試験 の併合解析 114に おける発現時用量別 の器官
別大分類 「ネ
申経系障害」の有害事象 の発現状況は表49の とお りであつた。用量の増加に伴 い発現割
合は増加 したが、100人 年 あた りの発現件数は用量 の増加に伴 い増加する傾向は認 められなかつた。
事象 の多 くは頭痛又は浮動性 めまいであ り、いずれ の事象 も多 くは軽度 であった。
表 49 第 HttII相 試験 の併合解析 における発現時用量別の神経系障害 の有害事象 の発現状況
SOC
50 mg BID
「神経系障害」
(m弓 91)
有害事象
61 (156)76
56 (143)66
軽度
100 mg BID
(■
司 19)
66 (207) 43
51(160)30
22 (69) 11
9(23)8
2(05)2
3 (09) 1
重度
発現例数 (発 現割合 %)100人 年 あた りの発現
中等度
150 mB BrD
全 用量
(n=98)
(n=393)
33 (337)48
26 (265)35
126 (321) 54
6(61)7
6(61)5
35(89)10
111 (282)42
10 (25) 2
これ らの事象 は投与 開始 6ヵ 月以内に主に報告 され た。 また、頭痛 の発現頻度 に経時的な増加 は
認 め られ なか つた。浮動性 めま い は 、 心原性 に よるものではな く、患者 の約半数 で 投与開始 lヵ 月
以 内 に認 め られ 、38例 中 14例 は投与 の最初 の 1週 間以 内に発現 した。残 りの息者 は初 回投与後 46∼
812日 間に発現 した。浮動性 めま いの有害事象 が認 め られ た2例 に、臨床的 に意味 の あ る可能性 の あ
る心電図所 見 が認 め られ たが 、 いずれ の忠者 にお いて も心伝 導 又 は リズム障害 に 関連す る有害事
象 は認 め られ なか っ た。事象 の発現期 間 は38例 の うち多 くの忠者 では 1週 間未満 であ り、開始 日及
び終 了 日が判 明 して い る事象 の発現期 間は 1∼ H2日 の範 囲 であ った。
機 構 は、申請者 の説 明 を了承す るが 、臨床試験 での検討例数 は限 られ てい ることか ら、製造販売
後 にお いて 引き続 き神経 系障害 に 関 して情報収集 す る必要 があ る と考 える。
5)CYP2D6表 現型別 の安全性 につい て
第
Hた II相 試験 の併合解析
114に
お け る CYP2D6の 表現型別 の有害事象 の発現割合 は表 50の とお
りで あ つた。有害事象 の発 現割合 は 、EMで 87.70/0(272/310例
PMで
78.60/0(H/14例 )で あ り、 PMに お いて発現害J合 が増加 す る傾 向は認 め られ なか った。 PMは 、50
)、
IMで
73.50/。
(36/49例 )、
mg BID又 はよ り低用量 を投与 され 、ヒlRMの 多 くは 150 mg BIDま で増 量 され た。 IMの 発現時用
量別 の有害事象 の発現割合 は 、50 mg BIDで 67.30/0(33/49例
)、
100 mg BIDで 63.20/0(12/19例
)
と、100m8BID投 与時 に有害事象 の発現割合 が増加 す る傾 向はみ られ なか っ た。EMの 発現時用量
別 の有害事象 の発現割合 は、50 mg BIDで 41.20/0(127/308例
)、
100m8BIDで
73.40/0(207/282例
)
と、 100 mB BID投 与時 に発現割合 が 高 か ったが 、 100人 年 あた りの発現件数 は 50 mg BIDで 520
lRM及 び表 現型 が判別不能
件 、 100 mg BIDで 362件 と 100m8BIDで 高 くな る こ とはなか った。 と
の 患者 では例数 が少 なか つ た。
79
表 50
Ⅱ/111
にお け る CYP2D6
の
PM
lng
n=9
n=5
n=393
9(100)715
5 (556)246
4 (800)352
2 (400) 117
334 (850) 437
159 (405) 83
27 (87)8
0(00)0
0(00)0
35(89)8
n=308
ni9
n=5
n=391
4 (800) 714
181 (463) 547
3 (333) 682
1(200)204
77(197)149
0(00)0
0 (00) 0
11 (28) 9
有害事象
副 作用
11(786)571
36(735)526
重篤な有害事象
1(71)5
例数
n=14
有害事象
11(786)573
33
副作用
重篤な有害事象
5 (357) 194
12 (245) 117
1(71)5
6(122)20
例数
n=0
n=19
n=282
n=9
n=3
n=319
有害事象
0(00)0
0(00)0
0 (00)0
12(632)413
53
11 (39)5
6(667)810
3(333)187
0 00)0
0(00)0
0(00)0
0(00)0
225(705)364
2 (105)37
207 (734) 362
81 (287) 55
m=0
0 (00) 0
n=1
n=88
n=1
n=98
1(100)270
69 (784) 405
29 (330) 60
n=6
5 (833) 534
78 (796)413
4 (667)203
1 (100)4000
1 (100)4000
9(102)11
0(00)0
100
副 作用
重篤 な有害事象
BID
n=310
272 (877) 418
134 (432) 74
不明 。
n=14
釧量
mB
の
URM
例教
50
BID
用 量別
び発
EM
IM
n=49
例数
150
有害事象
副 作用
mg
BID
5 (357) 187
86
13
7 (143) 14
れ=49
1
0(00)0
127 (412) 520
56 (182) 144
571
0
4(13)5
6
nf
0
0(00)0
0(00)0
重篤 な有害事象
発現例数 (発 現割合%)100人 年あた りの発現件数
al CYP2D6遺 伝子検査で 「判別不能」 と報告 された患者
1477
5
86似 70)55
12(38)5
34 (347) 71
9 (92) 10
0(00)0
第 ⅡたII相 試験 の併合解析 にお ける有害事象 の重症度別 の発 }タヒ
状況 は表
発 現時用量 がいずれ の用量 にお いて も EMと 比 較 して 、他 の
全体
51の とお りであった。
CYP2D6表 現型 にお いて重度 の事象
が 多 く発現す る傾 向は認 め られ なか った。
表 51 第 WIII相 試験 の併合解析 における CYP2D6表 現型別及 び発現時用量別の有害事象 の発現状況 (重 症度)
PM
IM
EM
URM
例教
n=14
n=49
33 (673) 374
23 (469) 138
14
7 143
n=310
n=9
n=5
n=393
252 (813)316
8 (889)439
8 (889) 253
4 (800) 293
2 (400) 59
308 (784)325
130 (419) 89
軽度
9 (643)404
中等度
6 (429) 148
重度
3 (214)20
例数
例数
n=14
9 (643) 394
6 (429) 158
3 (214) 21
n=0
100 mB
軽度
0 (00) 0
11
BID
中等度
重度
0(00)0
0 (00)0
例数
150 mg
軽度
BID
中等度
全用量
50 mg
軽度
BID
中等度
重度
重度
34
29(592)424
347
111 22
n=9
1
n=308
m=49
17
110)12
123
111● 60)416
40
130) 86
不明 。
4 (444) 1023
3
455
(
0
00)0
れ=5
全体
171 (435) 99
115)13
45
n=391
3 (600) 612
102
i
157 (402)420
67(171)108
8(26)18
0(00)0
0(00)0
n=9
n=3
n=319
0 (00)0
13 (46)6
5(556)312
1(Hl)62
0(00)0
0(00)0
0(00)0
203 (636) 267
6016)148
m=282
187 663) 269
92 (326) 86
n=0
m=1
n=88
n=6
n=1
n=98
0 (00)0
0(00)0
0(00)0
1(100)270
61(693)300
3(500)331
1(100)2000
68 (694) 300
0 (00) 0
27 (307)86
5 (833) 192
1 (100) 2000
35(357)95
0(00)0
13 (148) 19
1(167)ll
0(00)0
14 (143) 18
7 (143)23
n=19
57C 265
436
5
18 (46) 19
103 (323) 91
14 (44) 7
発現例数 (発 現割合%)100人 年 あた りの発現件数
のCYP2D6遺 伝子検査 で 「判別不能」 と報告 された息者
第 H相 及 び第 Ⅲ 相試 験 にお ける円
暴露量 (Cm嵌 、AUCr、 トラ フ値 )の 上位
の有害事象 の発現状況 は表 52の とお りであ っ た。曇露 量 の上位
100/0の
被験者 (69例 )
100/0の 被験者 にお いて全 体集 団 よ
り発現割合 が高 くな っ た有害事象 の器官別大分類 (事 象名 )は 、胃腸障害 (悪 心 、下痢 、上腹部痛 )、
皮膚お よび皮 下組織 障害 (ざ 盾 )、 神経系障害 (頭 痛 、浮動性 めまい 、失神 )、 筋骨格系お よび 結合
組織障害
(関 節痛 、関節硬直、筋癌縮、骨痛 )、
一 般 ・ 全身 障害お よび投与部位 の状態
で あ っ た。 そ の他 の事象 につい て は全体 の有害事象 と大 きな違 い はなか つ た。
80
(疲
労)等
52
II
I「
にお ける
【
CΠ と
化
、
n=53
例数
す べ ての有害事象
重篤 な有害事象
830) 659
44
7(132)9
にお け る
の上
AUCt
トラフ値
n=3
n=32
3(100)1128
28
0(00)0
Ⅲ
ヤヨ れ か
875)661
5(156)10
発現例数 (発 現割合%)100人 年あた りの発現件数
al Cm]、 の上位 10%は 67 4 ng/mLを 少なくとも I回 、AUCtの 上位 10%は
上位 10°/0は 19 9 ng/mLを 少なくとも 2回 超えた息者 とした
b)Cmェ、
、AUCそ 又は トラフ値 のいずれかの基準に該 当す る場合
459 1 ng・
b)
全体
n=69
ni393
57 (826) 588
334 (850)437
11(159)11
35(89)8
h/mLを 少なくとも 2回 、 トラフ値 の
機構 は、以下 の よ うに考 える。発現時用量別 の有害事象 の発現割合 につ いて 、EM及 びIMの いず
れ にお いて も100人 年 あた りの発現件数 が用量 の増 加 とともに多 くな る傾 向は認 め られて い な い。
しか しなが ら、全用量 ではEM、
IM、
PMと 曝露量 が増 大す る と思 われ る患者層 に ともな い 100人 年
あた りの発現件数 が増 力日してい る。臨床試験 での検討 例数 は限 られ てい るこ とか ら、製造販 売後調
査 にお いて 引き続 きCYP2D6表 現型毎 の安 全 性 に関 して情報収集す る必要が ある と考 える。
(4)効 能 。効果 につい て
機構 は、他 の病型 の ゴー シェ病及び小児 にお ける開発 予定、並び に効能 ・ 効果 の適切性 につ いて
説 明 を求 めた。
H及 び Ⅲ 型
に分類 され、そ の うち H型 及び III型 は神 経症状 を伴 うこ とが特 徴 で ある。 ゴー シェ病 H型 は早 期
申請者 は、以下 の よ うに回答 した。 ゴー シェ病 は神 経症状 の有無 と重症度 に よ り
I、
乳児期 に発現 し 3歳 まで に死 に至 る急性神 経障害型 で あ り、 ゴー シェ病 Ⅲ 型 は慢性神 経障害 型 で、
後期 乳児期以降 に発現 し、早期成人期 まで生 存す る可能性 がある と報告 され てい る
本邦 にお いて 、ゴー シェ病 の治療 としては酵 素補 充療法 が行 われ てお り、「イ ミグルセ ラーゼ (遺
伝 子組換 え)」 が 1998年 3月 、「ベ ラグルセ ラーゼ アル フ ァ (遺 伝子組換 え)」 が 2014年 7月 に
2。
承認 され 、小児 を含 む
I、
H及 び III型 す べ ての忠者 に使用可能 である。
ゴー シェ病 I型 の罹忠率及 び 有病率 の推 定値 は地域や人種 によ り大 きな差 があ り123、 北米 、南米
及 び欧州 の 白人 が 多数 を 占める IntcrnttbnЛ Cdlaborttivc Cauchcr Group(ICGG)Gauchcr Rcgistryに
お いて ゴー シ ェ病 忠者 の 900/O超 が ゴー シ ェ病 I型 であった 124。
の割合 は I型
41.90/0、
H型 24.00/0、
_方 、 日本人 にお ける病型別 の患者
III型 34.10/0と の報告 がある125。
国 内外 の患者 を対象 とした本剤 の臨床試験 では 、す べ て成人 の ゴー シェ病 I型 患者 を対象 に実施
したた め、I型 以外 の他 の病型 の忠者や小児 忠者 での使用経験 はな い。本剤 は排 出 トラ ンスポー タ
ー であ る P‐ 糖 タ ンパ ク質
(P‐
8p)の 基質 であ るこ とか ら、血液脳 関門 はほ とん ど通過 しない と考 え
られ る。 したが つて 、 ゴー シェ病 の神経症状 に対 して有効性 は認 め られ な い と考 えることか ら、現
時点では神経症 状 を有す る II型 及び HI型 の忠者 に対 して 開発 を行 う計画 はない。 したがって 、現
時点 にお ける効能 。効果 は ゴー シ エ病 I型 の み とす ることとした。小児 の開発 に関 しては 、海 外 に
お いて成人 の ゴー シ ェ病 I型 に対す る効能取得後 の製造販売後 に臨床試験 の実施 を検討 してお り、
本 邦 にお いて も当該 臨床試 験 の状況 を確認 しなが ら、本邦 の医療 ニ ー ズ及 び試験 の実施可能性 を考
慮 して 開発 を検討 す る こ とを予定 してい る。なお、本 邦 にお いて イ ミグル セ ラーゼ (遺 伝子組換 え)
123 Grabowski GA,C?″
124 charrow J,9r,′
125井
す 形∫
ち1997;1(1):5‐
,И ′
r′ ,た
12
′
″ル●五 2000;160:2835‐ 43
`,力
田博 幸
ライ ンゾー ム病 一最新 の病態 、診断、治療 の進 歩 一
81
衛藤義勝編
診 断 と治療社
東京 2011;144‐ 8
で治療 してい る ゴー シ ェ病 I型 患者 の うち成人 が
91°/。 であった
126こ
とか ら、本 邦 にお け る ゴー シェ
病 I型 の成人忠者 は 49例 程度 と推 定 され る。
機構 は、本剤 の使 用方法 として 、酵素補 充療法 との併用 を想 定 しているのか説 明す る とともに、
想 定 され る場合 は併用 時 の安全性及び有効性 につ いて 注意喚起 の必 要性 を含 めて説 明 を求 めた。
申請者 は、以 下 の よ うに回答 した。本剤 の 開発段 階 にお いて 、酵素補充療法 との併用 にお ける有
効性及 び安全性 の検討 は行 ってお らず、市販後 にお い て も併用 は想定 していない。 したが つて 、添
付 文書 にイ ミグル セ ラーゼ (遺 伝子組換 え)等 の酵素補充療法 との併用 の経験 はな い こ とを注意喚
起す る必要があ る と考 える。
機構 は、以下 の よ うに考 える。本剤 の臨床 開発 にお い ては ゴー シェ病 I型 のみで実施 されてお り、
Ⅱ型 及び Ⅲ 型 忠者 での使 用経験 はな い ことか ら、現時点 にお い て 申請者が提案 してい る効能 。効果
で大 きな問題 はな い と考 える。 しか しなが ら、本邦 では諸外 国 に比 して ゴー シェ病 Ⅱ型 及 び HI型
忠者 の割合 が相対 的 に高 く、既存 の酵素補充療法 は本邦 ではす べ ての病型 を対象 として承認 され て
い る。薬理学的機 序 か らは神 経症状以外 の全 身症状 につい て 、本剤 の有効性 が期待 でき る可能性 も
あ ると考 え られ る こ とか ら、市販後 の 医療現場 にお けるニ ーズ に応 じて他 の病型 の 開発 の必要性 を
検討す る必要が あ る と考 える。以 上 につ いて は、専 門 協議 を踏 ま えた上で最 終的 に判断 したい。
(5)用 法・ 用量 につい て
1)ト ラフ値 に よる影響 につい て
機構 は、 国 内外 の 臨床 試験 ではいずれ も血 漿 中本薬未変化 体濃度 の トラ フ値 に基 づ き本剤 の用
量 を決定 していた ことか ら、有効性及 び 安 全 性 の観 点か ら トラ フ値 を基準 に本剤 の用法・用量 を調
節す る必要がな い と考 える理 由につ いて説 明 を求 めた。
申請者 は 、以 下 の よ うに回答 した。第 I相 反復投 与試験
(GZGD00204)成 績 よ り、本剤 350m8
BIDが 投与 され た 8例 中 5例 の被験者 に悪 心又 はW匠 吐の 胃腸症状、浮動性 めまいや頭痛 の神経系
症状 に関連 した 有害事象 が認 め られ投与 中止 に至 っ た こ とか ら、本剤反復投 与 (12日 間)の 最大
耐量 は 200m8BIDと 判断 した。
健康被験者 に本 剤 を 12日 間反復投与 した 12日 目の血 漿 中本 薬未変化体濃度 の トラ フ値 (50m8
BID:1.6 ng/mL、 200 mg BID:24.8 ng/mL、
350 mg BID:33.8 ng/mL)イ こつい て検討 し、50 mB BID
投与 にお ける トラ フ値 が グル コシルセ ラ ミ ド合成酵素 に対す る IC50値 付近 (7.9 ng/mL:4.2.1.1-2)
にな る と想 定 され た。
したがって 、患者 を対象 とした第 Ⅱ相試 験 127以 降 では、開始用 量 を 50 mg BIDと し、 目標 トラ
フ値 を 5 ng/mLと 設定 した。未治療患者 を対象 としたプラセ ボ対照 の第 Ⅲ 相試験
は 50 mg BIDで 投与 を開始 し、 トラ フ値 が 5■8/mL未 満 の場合 は
(ENGAGE)で
100m8BIDに 増 量 し、5 ng/mL以
上の場合 は 50 mg BIDの 用量 を継続 した128。 酵素補 充療法 の治療 歴 の ある患者 を対象 としたイ ミ
グルセ ラーゼ 対照 の第 HI相 試験 (ENCOI咀 )で は 、 トラ フ値 が 5 ng/mL未 満 の場合 は 150 mg BID
126ジ ェ ンザイ ム・ ジ パ ン
ャ
株 式会社 社 内資料
127第 II相
試 験 の本剤群 にお いて 、 50 mg BIDが 継続投与 され たのは 6例 (EM:5例 、PM:1例 )、 100 mg BIDが 継続投与 されたのは
18例
(EM)で あ った。
128 ENGAGE試 験
れ たのは 17例
(FAS)の 本剤 群 において、50 mg BIDが 継続投与 され たのは 3例 (EM:2例 、IM:1例 )、 100 mg BIDが 継続投与 さ
(EM:16例 、URM:1例 )で あ つた。
82
まで増量可能 とした 129。 国際共 同第 Ⅲ 相試験
(EDGE)で は、酵素補充療法 の治療歴 の有無 に関 わ
らず組入れ可能 とし、50 mg BIDで 投与 を開始 し
(日
本人 では 1日 目の み 50 mg QD)、
トラ フ値 が
5 ng/mL未 満 の場合 は 100m8BIDに 増量 し、5 ng/mL以 上の場合 は 50 mg BIDの 用量 を継続 し、そ
の後 は トラ フ値 に よ り用量調節 を可能 とした 130。
臨床試験 では トラ フ値 に よ り本剤 の用法 。用量 を決定 したが 、トラ フ値 が 有効性 に影 響す るか ど
ENGAGE試 験 (FAS)及 び ENCORE試 験 (PPS)で イ
ま、 100m8BIDが
継続投与 され た CYP2D6表 現型 が EMの 患者 にお いて トラ フ値 が 5 ng/1nL未 満及 び 5 ng/mL以 上
うか を検討 した (表
53)。
のいずれ の集 団 にお いて もベ ース ライ ンの値 は類似 してお り、各試 験 の評価時期 (第 39週 及 び 第
52週 )に お いて も 5 ng/mL未 満群 と 5 ng/mL以 上群 間で臨床 的に意味 の あ る違 い は認 め られ なか
っ た。
表 53 第 Ⅲ 相試験で 100
BIDが 継続投与 された CYP2D6表 現型が EMの 患者における トラフ値別の有効性の結果
5mμ mL未 満 (庁 8)
ヘ モグロビン
(ydL)
血小板
ENGAGE
(103れ L)
牌容積
("INれ
)
肝容不
賣
(∼「N♪ )
ヘ モ グ ロ ビン
(B/dL)
血小板
ENCORE
11594± 2088
第 39週 時
変化量
12056± 1683
0463± 1005
1144± 0929
ベ ース ライ ン
75000± 14059
72750± 17815
第 39週 時
変化率 /。 )
100563± 34764
94500± 24324
32629± 36727
31056± 30072
(°
試験
(10コ /μ L)
試験
牌容積
("lN♪
)
肝容積
(WINal)
5 ng/mL以 上 (n=8)
12038± 1598
13181± 1388
ベ ース ライ ン
ベ ース フイ ン
14084± 6738
14711± 5545
第 39週 時
変化率 (%)
10308± 4254
10964± 5591
‐
24504± 10641
‐
27584± 12618
ベ ー ス ライ ン
1478± 0345
1478± 0349
第 39週 時
1371± 0244
1365± 0270
変化率 (%)
‐
6025± 7712
‐
6896± 5156
5 ng/mL未 満 (m=8)
12850± 1143
12725± 1125
ベ ース ライ ン
第 52週 時
変化量
ベ ー ス フイ ン
第 52週 時
変化率 (%)
ベ ース フイ ン
5 ng/mL以 上 (n=21)
13802± 1317
13605± 1194
‐
0125± 0876
‐
0198± 0710
204375± 69573
200438± 60868
1700± 18941
247405± 110301
259929± 110370
3774± 2370
3158± 1477
6283± 15445
3530± 2357
第 52週 時
変化 率 (%)
ベ ース ライ ン
3048± 1521
μキ988±
‐
5202±
14026
0928± 0131
第 52週 時
変化率 (%)
11585
0955± 0209
1019± 0114
0961± 0219
10568± 10896
0699± 7411
平均値±標 準偏差
a)Ⅲ 【
RIに よ り測 定 され た容積 を用 いて以下 の式 に よ り算 出 された (牌 容積
月
干容積 (lvlN)=月 干容積 (cc)/(体 重 (kg) ×25))
(ふ
/1N)=牌 容積 (cc)/(体 重 (kg)× 2)、
EDGE試 験 の非盲検導入期 にお いて、ゴーシェ病 の治療基準 の達成
(5項 目全部 )が 認 め られ た割
合 は、全集 団 では 5 ng/mL未 満 は 840/0(58/69例 )、 5 ng/mL以 上 は 820/0(78/95例 )、 不明は 1/1例
129 ENCORE試
験 (PPS)の 本剤 群 にお いて 、50 mg BIDが 継続投与 され たのは 19例 (EM:10例 、 IM:5例 、PM:4例 )、 100 mg BID
が継続投与 され た の は 33例 (EM:29例 、IM:4例 )、 150 mB BIDが 継続投与 され た の は 47例 (EM:40例 、IM:1例 、URM:4
例 、不明 2例 )で あ つた。ENCORE試 験 (FAS)の 本剤群 にお いて 、50 mB BIDが 継続投与 されたのは 21例 (EM:10例 、IM:7例 、
PM:4例 )、 100 mB BIDが 継続投与 され たのは 35例 (EM:31例 、IM:4例 )、 150 mg BIDが 継続投与 されたのは 50例 (EM:43
例 、IM:1例 、URM:4例 、不明 :2例 )で あ った。
130 EDGE試
験 の本剤群 にお いて 、50 mB BIDが 継続投与 され たのは 20例 (EM:4例 、IM:12例 (う ち 日本人 2例 )、 PM:4例 )、 100
mg BIDが 継続投 与 され たのは H5例 (EM:100例 (う ち 日本 人 2例 )、 IM:7例 (う ち 日本人 1例 )、 URM:3例 、不明 :5例 )、 150
mg BID/100 mB BID群 は 7例 (EM:6例 (う ち 日本人 3例 )、 不明 :1例 (日 本人 ))、 そ の他 の用量群 は 28例 (EM:21例 (う ち 日
本 人 1例 )、 IM i4例 、PM:3例 )で あ った。 なお 、そ の他 の用量群 は、治験実施計画書 に基 づ いて 50 mB BIDの 継続投与、 100 mB
BIDへ の増 量、又 は 150 mB BIDへ の増 量後 100 mB BIDへ の 減量 とす る以外 の用量調節 が行 われ た忠者 を示す。
83
であ つた。 日本人 集 団 で は いずれ の被験者 (5 ng/mL未 満 は 3例 、5 ng/mL以 上 は 7例 )に お いて
も ゴー シェ病 の治療基準 (5項 目全部 )を 達成 した。
以 上より、第 II相 及 び 第 III相 試験 では 50 mg BIDか ら開始 し トラ フ値 に基 づ き用量調節 したが 、
トラフ値 が 5 ng/mL未 満 、5 ng/mL以 上 の層 にお いて 有効性 に臨床 的に意味 の あ る違 い は認 め られ な
かった こ とか ら、 有効性 の観 点か らは トラ フ値 に基 づ く用量調節 は不 要 と考 える。
トラフ値別 の安全性 の結果 は表 54の とお りであっ た。 ENGAGE試 験 で
100m8BIDが 継続投与
された CYP2D6表 現型 が EMの 患者 にお ける有害事象及 び 副作用 の発現割合 は、5 ng/mL未 満 よ り
5 ng/mL以 上で 高 かったが 、重篤 な有害事象 は認 め られ なか った。発現害1合 に差 が認 め られ た有害
事象 の器 官別 大分類 は 「胃腸障害」であ り、5 ng/mL未 満 25.00/0(2/8例 )、 5 ng/mL以 上 62.50/0(5/8
例 )で あ っ た。ENCORE試 験 で
100m8BIDが 継続投与 され た CYP2D6表 現型 が EMの 患者 にお け
る有害事象及び副作用 の発現割合 は 、5 ng/mL未 満 よ り 5 ng/mL以 上で 高 かった。重篤 な 副作用 は
認 め られ なか っ た。発現割合 に差 が認 め られ た有害事象 の器 官別 大分類 は 「一般・全身 障害お よび
投与部位 の状態」 (5 ng/mL未 満 00/0(0/8例
5 ng/mL以 上 33.30/0(7/21例 ))と 「筋骨格 系お よび
5 ng/mL以 上 38.10/0(8/21例 ))で あ った。「胃腸障
)、
結合組織 障害」 (5 ng/mL未 満 12.50/0(1/8例 )、
害」は 5 ng/mL未 満 75.00/0(6/8例 )、 5 ng/mL以 上 66.70/0(14/21例
)で あ り、大 きな違 い はなか っ
た。 したがって 、安 全 性 の観点 か らも トラ フ値 に基 づ く用量調節 は不 要 と考 える。
表
54
第 III相 試 験 で 100
EMの 忠者 にお け る トラフ
BIDが 継 続 投 与 され た CYP2D6
5 ng/mL未 満 (n=8)
ENGAGE
試験
有害事象
6 (750)40
8(100)56
副作用
重篤 な有害事象
5 (625) 25
重篤な副作用
投与中止 に至った有害事象
1(125)1
0(00)0
0(00)0
0(00)0
軽度 の有害事象
5 (625) 29
7 (875) 34
中等度の有害事象
重度 の有害事象
3● 75)11
0(00)0
8(100)22
0(00)0
5mymL未 満
ENCORE
試験
の結果
5nゴ mL以 上 (庁 8)
(n=8)
0(00)0
0(00)0
0(00)0
5n日 /mL以 上
(n21)
有害事象
7 (875)26
21 (100) 133
副作用
重篤 な有害事象
重篤 な副 作用
投与 中止 に至つた有害事象
軽度 の有害事象
1 (125) 2
10 (476) 22
0(00)0
0(00)0
0(00)0
3(143)3
0(00)0
7 (875)26
20(952)99
0(00)0
0(00)0
12 (571)31
中等度 の有害事象
重 度 の有 害 事 象
0 (00)0
1 (48) 3
発 現例数 (発 現割合 %)発 現件教
2)CYP2D6表 現型別 の用法・ 用量 につ いて
申請者 は、以下 の よ うに説明 してい る。 ゴー シ ェ病 I型 患者 に 100m8BIDで 反復投与 した とき
の CYP2D6表 現型別 の曝露 量 を PPKの 最終 モ デ ル か ら推 定 した結果 、CmⅨ 及び AUCO_12hは
EMと
比較 して PMで は約 9.3倍 及び H.2倍 高 く、IMで は約 2.7倍 及び 2.8倍 高 く、URMで は約
470/O程
度 になる と推定 され た
(「 (ii)臨 床薬理試 験成績 の概要 <審 査 の概 略
>(1)CYP2D6表 現型別 の
薬物動 態 と薬物相 互 作用 について」 の項 を参照 )。
機構 は 、国 内外 の忠者 を対象 とした臨床試験 では、CYP2D6の す べ ての表現型 の組入れ が可能 と
され 、い ずれ の試 験 にお いて も 50m8QD又 は 50m8BIDか ら本 剤投与 を開始 し、 100 mg BID以 外
の用法・用量で継続投与 された忠者 がいた こ とか ら、投与対象及び用法・用量 の妥 当性 を CYP2D6
の表現型別 に、有効性 、安 全性及び血 漿 中本薬未変化体濃度 を踏 まえて説 明す るよ う求 めた。
84
申請者 は 、以 下 の よ うに回答 した。
①
EM及 び IMに つい て
ENGAGE試 験 の 100
mg BID以 外 の用法・ 用量で継続投与 され た本剤群 の IM/EM忠 者 におい
て 、50 mg BID群 (3例 )の いずれ の被 験者 も月
卑容積 の治療 目標 9卑 容積
300/0以
ていた。安 全 性 につ いて 、50 mg BID群 の有害事象及 び 副作用 の発現割合 は
上減少 )を 満 た し
1000/。
(38例 )及 び
33.30/0(1/3例 )で あ っ た。 IM/EM患 者 にお ける有害事象及 び副作用 の発現割合 はプ ラセボ群 で
70.00/0(14/20例 )及 び 45.00/0(9/20例 )、 100 mg BID群 で 87.5°/。 (14/16例 )及 び 37.50/0(6/16例 )
であ り、 プ ラセ ボ群 、50m8BID群 、 100 mg BID群 にお いて有害事象及 び 副作用 の発現割合 に大
きな違 い は認 め られ なか つた。
ENCOI咀 試験 の 100 mg BID以 外 の用法 ・ 用量で継続投与 された本剤群 の IM/EM忠 者 におい
て 、主要評価項 目とされ た複合 エ ン ドポイ ン トを満 た した被験者 の割合 (PPS)は 、50 mg BID群
)で あ り、 100 mg BID群 (84.80/。 (28/33
(安 全性解析 対象集 団)に つい て 、IM/EM息 者 の有害事
で 80.00/0(12/15例 )、 150 mg BID群 で 85.40/0(35/41例
例 ))と 大 きな違 い はなか つ た。安 全性
象及 び 副作用 の発現割合 は、50 mg BID群 で 82.40/0(14/17例 )及 び 35.30/O(6/17例 )、
150m8BID
)及 び 38.60/0(17/44例 )で あった。IM/EM忠 者 にお ける 100 mg BID群 の有
害事象及 び 副作用 の発現割合 は 97.10/0(34海 5例 )及 び 37.10/0(13/35例 )で あ り、50 mg BID群 及
群 で 88.60/0(39/44例
び 150 mg BID群 と大 きな違 い はなかった。
EDGE試 験 の 100m8BID以 外 の用法・ 用量で継続投与 され た本剤群 の IM/EM患 者 について、
50m8BID群 では 73.30/。 (11/15例 )が 5項 目全て の治療 目標 を達成 し (治 療 目標 を達成 していな
か つ た 4例 は導入期 を継続 中)、 個 々の治療 目標 の達成率 は 86.7∼ 1000/0(13∼ 15/15例 )で あ り、
100 mg BID群
(83.00/0(88/106例 ))の 結果 と大 きな違 い はなか った。 150 mg BID/100 mg BID群
の 6例 ではい ずれ の症例 も 5項 目全ての治療 目標 を達成 していた。そ の他 の用 量群 は 80.00/。 (20/25
例)が
5項 目全 ての治療 目標 を達成 し、個 々 の治療 目標 の達成率 は 88.0∼ 1000/0(22∼ 25混 5例
であ り、100 mg BID群 の結果 と大 きな違 い はみ られ なか った。安全性 につい て 、IM/EM忠 者 の有
)
)及 び 18.80/0(3/16例 )、 150 mg
BID/100 mg BID群 で 83.30/0(5/6例 )及 び 16.70/0(1/6例 )で あ った。IM/EM患 者 にお ける 100 mg
BID群 の有害事象及 び副作用 の発現割合 は 83.20/0(89/107例 )及 び 38.30/0(41/107例 )で あ り、
害事象及 び 副作用 の発現害1合 は 50 mg BID群 で 87.50/0(14/16例
50 mg BID群 及 び 150 mg BID/100m8BID群 と大 きな違 い はなか った。
第 Ⅱ 相試 験 の 100 mg BID以 外 の用法 ・ 用量で継続投与 され た本剤群 の IM/EM患 者 につ いて 、
50 mg BID継 続 例 は 5例 であ っ た。 1例 は第 52週 まで に治験 を 中止 し、3例 は第 52週 で主要評価
項 目を満 た した。残 りの 1例 は第 52週 で主 要評価項 目を満 た さず、長期投与期 で も第 48ヵ 月時
点で治療 目標 を達成 していなかった。50 mg BID群 の有害事象及 び 副作用 の発現割合 は
例 )及 び 40.00/0(2/5例
1000/。 (5/5
)で あ り、 100 mg BID群 の 83.30/0(15/18例 )及 び 27.80/0(5/18例 )と 大
きな違 い はなか つた。
いずれ の試 験 のいずれ の用量群 にお いて も 100 mg BID投 与 した ときの推 定曝露量 は概ね臨床
試験 で検討 した範 囲内 であった。
以 上 よ り、CYP2D6表 現型 の IM及 び EMに お いて は ENGAGE及 び ENCOI咀 試験 で 50m8BID
又は 150 mg BIDが 継続投 与 された患者 に 100 mg BID投 与 した場合 で も同様 の有効性及び安全性
が期待 で きる と考 え られ た こ とか ら、有効性及 び安全 性 へ の影響 は小 さく問題 とな るもので はな
い と考 え る。
85
したがって 、IM及 び EMの 忠者 に対す る推 奨用法 ・ 用量 は 100 mg BIDと 判断 した。
②
PMに つ いて
PMの 忠者 につい て 、臨床試験 にお いて本剤 が投与 された症例 は、100m8BIDは な く、50m8BID
が 9例 、50 mg QDが 3例 であった。 ENGAGE試 験 では PMは 組 み入れ られず 、第 Ⅱ相試験 では
ベ ース ライ ンか ら第 52過 まで の変化 率は牌容積 で-64.50/0、
例 の PMが 50 mg BIDの 継続投 与 を受 け、
1
肝容積 で-28.10/0、 血小 板数 で
75.00/0、
ヘ モ グ ロビン濃度 の変イ
堕量 は 2.45g/dLで あ つた。 ENCOI咀
試験 131で は 4例 が本剤 50 mg BIDの 継続投与 を受 けた。 ベ ース ライ ンか ら第 52週 にお ける牌容 積
の変化 率 は-22.1∼ -5。 10/。 (3例 )、 肝容積 の変化率 は-15.5∼ 10.80/0(4例 )、 血小 板数 の変化率 は-42.7
∼53.00/0(4例 )、 ヘ モ グ ロビン濃度 の変化量 は-0.75∼ 0.70g/dL(4例 )で あ つた。 PMに おける血
漿 中本薬未変化 体濃度 の トラ フ値 (平 均値 )は 第 13週 以降 26.52∼ 52.97 ng/mLで 推移 した。EDGE
試験で は、7例 の PM(す べ て非 日本人 )に 本剤 が投与 され 、7例 中 4例 は 50 mg BIDの 継続投与、
残 りの 3例 は 50 mg QDに 減量 した後、継続投与 され た。 5項 目の値 (ヘ モ グ ロビン濃度、血小 板
数 、牌容積 、肝容積及 び骨 症状 )を 有す る 5例 (50 mg BID3例 、50 mg QD2例
)の うち 4例
(50
m8BID2例 、50m8QD2例 )が 非盲検導入期終 了時 に治療 目標 を達成 していた。 50 mg QD群 及び
15.5∼ -14.80/0(2例 )及
50 mg BID群 のベ ース ライ ンか ら最終観 察時 にお ける牌容積 の変化 率 は、‐
26.5∼ 12.20/0(3例
15,9∼ 7.60/。 (3例
血 小板数 の
び‐
肝容積 の変化率 は‐ 3∼ -7.10/0(2例 )及 び‐
ヘ モ グ ロビン濃度 の変化量 は-0.85∼ 0.4g/dL
変化率 は-15.9∼ 25.70/0(3例 )及 び-22.7∼ 9.30/O(4例
1.1∼ 1.3g/dL(4例 )で あ つた。有害事象及 び副作用 の発現割合 は、50 mg QD群 で
(3例 )及 び‐
50 mg BID群 で 50.00/0(2/4例 )及 び 25.00/0(1/4例 )で あっ
66.7°
(2お 例 )及 び 33.30/0(1/3例
た。各患者 にお ける トラ フ値 (平 均値 )は 第 13週 以降 9.40∼ 42.64 ng/mL(6例 )で あ っ た。安全
性 につ いて 、いずれ の試験 にお いて も PMの 患者 において重篤 な有害事象 (死 亡を含 む)は 報告 さ
9。
)、
)、
)、
/。
)、
れ なか った。
PMに 100 mg BID投 与 した ときの Cnl区 の予測値 (平 均値士標準偏差 )は 294± 79.5 ng/mLで あ り、
EMに 100 mg BID投 与 した ときの Cniaxの 約 10倍 で あ る。PMに CYP3Aの 強 い阻害薬 を併用 した
場合 、本剤 の代謝経路 を完全 に阻害す る可能性 があ り、Cni郎 の予測値 (平 均値 )は 448 ng/mL(範
囲 :335∼ 548 ng/mL)で あ つ た。CYP2D6表 現 型別 に異 なる併用薬 を推奨 し管 理す る ことは複雑 に
なるこ とか ら、現時点 にお いて PMは 本剤 の投与対象 か ら除外す るこ ととした。
機構 は、米 国 で PMを 投与対象 に含 めるこ とになった経緯及 び PMを 投与対象 に含 める必 要性 に
つい て説 明 を求 めた。
申請者 は 、以下 の よ うに回答 した。米 国 では 、本邦 にお ける申請時用法・用量 と同様 に、CYP2D6
表現型 が IM及 び EMの 忠者 では 100 mg BrDと し、PM及 び LIRM忠 者 は対象外 として承認 申請 を
行 った。審査 の結果、PMも 投与対象 とし、PMの 用法・用量は PBPKモ デ ル に基 づい て 10o mg QD
とされ た。 PM患 者 に対す る用法 ・ 用量 は、SimCypを 用 い た
PBPKモ デル に よるシ ミュ レー シ ョ
ンに基 づい て設定 され、100 mg QD投 与時 の PM患 者 にお ける Cm郎 及 び AUCO_24hの 予測平均値 [5、
95パ ーセ ンタイル ]は 、75.2[22.09180]ng/mL及 び 956[179,2660]ng・ h/mLと 推 定 された。PM
息者 にお ける 100 mg QD投 与時 の AUCO_24hの 予測値 は、IM患 者 にお け る
PBPKモ デ ル に よる AUCO_24hの 予狽1平 均値
131主
[5、
要解析期 デー タ (デ ー タカ ッ トオ フ 日 :■■ 年 ■ 月 日 日)
86
100m8BID投 与時 の
95パ ーセ ンタイル ]と ほぼ 同様 (1054[204,3180]
ngoh/mL)で あ り、概 ね 臨床試験 で認 め られ た Cni盛
∼992
(2.13∼
169 ng/mL)及 び AUC(AUCO_12ド
16.3
h/mLの 2倍 )の 範 囲内で あ った。 また、QT/QTC評 価試験 にお い て確認 され た血漿 中本
ng・
薬未変化体濃度 ―
QT間 隔 の関係 に基 づ くと、PM患 者 にお け る 100 mg QD投 与時 の PBPKモ デル に
よ り予測 され る Cm区 では、
QT間 隔 に関す る安全性 上の懸念 は認 め られ なか った。以上 の理 由か ら、
PM患 者 に対す る用法・ 用量は 100 mB QDと 設 定 された。
PM患 者 を投与対象 とす る必要性 につい て 、現時点 では臨床試 験 にお ける PMの 患者 は 9例 のみ
であ る。 また 、PM患 者 に 50m8BIDを 超 える用量 を継続投与 した経験 はな く、EDGE試 験 の非盲
検導入期 で は PM忠 者数例 で 50m8QDで 継続投与 され てい る。 したが つ て 、PM忠 者 の推奨用法・
用量 を決定す るの に十分 な有効性及 び安全 性デ ー タは得 られ ていない と考 える。また、本剤 の市販
後 において、併用薬 の使用頻度 が増加 す る可能性 もあ り、臨床試験 で確認 され た血漿 中日
暴露量の範
囲 を著 し く超 える可能性 があることも考慮す る必要がある と考 える。以 上 よ り、PM患 者 におけ る
50 mg BID投 与時 の Cn]郎 及 び AUCO_12hは IM及 び EM忠 者 の 実測値 の範 囲 内であるが 、PM忠 者 の
推奨用法 ・ 用量 を決 定す るためには 、PM患 者 にお いて よ り多 くの薬物動 態 、安 全 `性 及 び有効性 デ
ー タが必要 と考 える。なお、 日本人 にお ける CYP2D6表 現型別 の頻度 は 、PMで は
1°/。
前後、IMで
EMで は 740/0、 URMで は 20/0と 報告 され てい る
132。
は 230/O、
URMに つい て
③
RMの 忠者 につい て、第 Ⅱ相試験 では組 み入れ られず 、ENGAGE試 験 では 1例 の 【lRMが 本剤
とア
100m8BIDの 糸匹続投与 を受 け、ベ ー ス ライ ンか ら第 39週 まで の変化率 は牌容積 で-11.50/0、
で
肝容積
血 小板数 で-3.00/0、 ヘ モ グ ロビン濃度 の変化量 は 1.25g/dLで あ つた。 血 漿 中本薬未変化
0.00/0、
体濃度 の トラ フ値 は第 13週 以降 0.84 ng/mLで あ つ た。 ENCORE試 験 で は 4例 の URMが 本剤 150
mg BIDの 継続投与 を受 けた。ベ ー ス ライ ンか ら第 52週 まで の変化率 は牌容 積 で‐
5.9∼ 3.50/0(3例 )、
肝容積 で-7.9∼ 13.60/0(4例
)、
血 小板数 で‐
21.5∼ 11.70/0(4例
)、
ヘ モ グ ロビン濃度 の変化量は-0。 85
)で あ った。各患者 にお ける血漿 中本薬未 変化体濃度 の トラフ値 (平 均値)は 第
1.62∼ 7.13 ng/mLで 推移 した。 EDGE試 験 では 3例 の UR卜【 (非 日本人)が 本剤 100 mg
∼ 108/dL(4例
1・
13週 以降
BIDの 継続投 与 を受 けた。治療 目標 (臨 床 的症候性骨疾 患、ヘ モ グ ロビン濃度 、血小板数 、牌容積
及び肝容積 )の 達成状況 につい て 、3例 中 3例 が非盲検導入期 の最終観察時 にお いて 治療 目標 を達
成 していた。ベ ー ス ライ ンか ら最終観 察時まで の変化率 は月
卑容積 で 4.3∼ 6.40/0(2例 )、 肝容積 で 5.6
∼ 19.6°/。 (2例 )、 血小 板数 で-18.3∼ 20.70/0(3例 )、 ヘ モ グ ロ ビン濃度 の変化 量は-0.55∼ 0.60g/dL(3
例 )で あ っ た。各患者 の血 漿 中本薬未 変化 体濃度 の トラ フ値 (平 均値 )は 第 13週 以降 0.62∼ 1.16
ng/mL(3例 )で あった。安全性 につい て 、いずれ の試験 にお いて も重篤 な有害事象
(死 亡 を含 む )
は報告 され なか った。
以 上 よ り、URMの 曝露量 は EMの ほぼ 半分 で あ り、臨床試験 にお ける検討例数 (第 Ⅱ相及び第
IH相 試 験 を併せ て 8例 )も 極 めて限 られ て い るため、現時点で推奨用法 ・ 用量 を決 定す るのは困
難 と考 える こ とか ら、現時点にお いて URMは 投与対象 か ら除外す る こ ととした。
④ 表現型が判別不能の忠者について
132 M)′
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87
CYP2D6の 表現型 が判別 不能 の患者 では CYP2D6に よる代謝能 が不明であ り、一 貫 した傾 向 を
示 さな いた め、CYP2D6に 基 づ く推奨用法・用量 を設 定す ることは不可能 と考 えることか ら、投 与
対象 か ら除外す る こ ととした。
機構 は
1)及 び 2)を 踏 ま え、以下 の よ うに考 える。息者 を対象 とした第 ■相及 び第 HI相 試 験
では血 漿 中本薬未変化体濃度 の トラ フ値 に基 づ き用量調節 したが 、臨床試 験 で 規定 したトラフ値を
下回 つている場合 にお いても有効性 が認 められていることから、有効性 の観 点か らは トラフ値 に基 づ く
用 量 調 節 を しな い こ と、本 剤 は主 に
CYP2D6に
よ り代謝 され る こ とか ら、安 全性 の観 点 か ら
CYP2D6の 表現型 に基 づ き用法・ 用量 を検討す る旨の 申請者 の考 えに特段 の問題 はない。
臨床試験 において EM及 び IM患 者 の多 くは 100m8BIDで 投与 され 、 100 mg BID以 外 の用法 ・
用量 で継続投与 された本剤群 の IM及 び EM患 者 にお いて も、 100 mg BID投 与 した ときに有効性
及び安全性 の観 点か ら大 きな問題 はな い と推定 され るこ とか ら、IM及 び EM忠 者 につい ては 100
mg BID投 与 とす るこ とに特段 の問題 はない。とJRMに つい ては口
暴露量 が EMの 半分程度 であ り臨
床試 験 の検討例数 は少 な く、現時点 で推奨用法・ 用量 を決定す るの は困難 であること、CYP2D6の
表現型 が不 明な忠者 につ い て は曝露量 の上 昇 の程度 が予測で きな い こ とか ら、現 時点 にお いて投
与対象 としない こ とに特段 の 問題 はな い。一 方 、PMに つい ては 、臨床試験 にお い て検討例数 が少
な い こ と、CYP2D6表 現型毎 に添付 文書 による併用 薬 の管理が複雑 にな る こ とか ら投与対象 としな
い 旨を申請者 は説 明 してい るが、PM患 者 に 100 mg QD投 与 した 際 の口
暴露 量 は IM忠 者 に 100 mg
BID投 与 した際 と同程度 と推 定 されてい る。したが つて 、PMを 投与対象 としない こ とについ ては、
再検討 の余 地がある。
また 、併用薬 との薬物相 互 作用 の程度 に よ り催 不整脈 リス クは異 な る こ とが想 定 され るため、投
与対象 と相 互 作用 の程度 に応 じた用法 ・ 用量 を適切 に選択す る必要 があ る (「 (ii)臨 床薬理試験
成績 の概 要 <審 査 の概略 >(2)QT/QTc延 長及 び催不 整脈 リス クにつ い て」の項 を参照)。 以 上 に
ついて は、専 門協議 を踏 まえて最 終的 に判断 したい。
(6)特 別 な息者 集 団 につい て
1)高 齢者
第 ⅡたII相 試験 の併合解析
114に
お いて 、年齢別 の有害事象 の発現状況 は 、表 55の とお りで あ っ
た。有害事象 の発現割合 につい て 、低年齢 又 は高年齢 で高 くなる傾 向 はみ られ なか った。年齢 に よ
り特異的 な有害事象 (器 官別 大分類及 び基 本語 )の 発現 は認 め られ なか つ た。 65歳 超で報告 され
た有害事象 の多 くは、器官別 大分類 で 「感 染症お よび 寄 生虫症 」4例 、 「神 経系障害」4例 、 「胃
腸障害」3例 で 、事象別 にお いて も全体 で 多 く報告 され た有害事象 (鼻 咽頭炎 、上気道 感染 、尿 路
感染 、下痢 、悪 心 、頭痛及 び浮動性 めまい)と 同様 であった。65歳 超 で認 め られ た有害事象 は 、一
部 の 中等度 の事象 (頭 痛 2例 に各 1件 、浮動性 めま い 、悪 心 、擦過傷及 び 転倒各 1件 )を 除 き軽度
で あ り、65歳 超 で重 篤 な有害事象 は認 め られ なか つた。
88
表 55 第 HttI相 試験 における年齢別の有害事象の発現状況
16歳 以 上 30歳
30歳 超 65歳
65歳 超
有害事象
(m=10)
124 (790) 343
202 (894) 512
99 438) 95
8 (800)400
5 (500) 155
334 (850) 437
159 (405) 83
23(102)8
2(09)1
0(0)0
0(0)0
35(89)8
5(13)1
350) 66
(Π
軽度
12(76)8
3(19)2
06)0
116(739)256
185(819)379
7(700)310
308 (784)325
中等度
61● 89)78
107 (473) 116
3 (300)90
171 (435) 99
重篤な有害事象
重篤 な副 作用
投 与 中止 に至 っ た 有 害 事 象
(発 現割 合
11
l
12
重度
く王
ア
目
ぇ例数
九
=393)
以下 (m=226)
55
副 作用
全体
以下 (m=157)
9
33
5
146) 16
100) 64
l
0
13 (33) 4
45(H5)13
0
%)100人 年 あた りの発現 件数
酵素補 充療法 の 治療歴 の有無別 にお け る有害事象 の発現割合 は、酵 素補 充療法 の治療 歴 な しの
16歳 以 上 30歳 以 下で 81.80/0(45/55例 )、 30歳 超 65歳 以下 で 89.50/0(68/76例 )、 65歳 超 で 66.7°/。
(2/3例 )、 酵素補 充療法 あ りの 16歳 以 上
30歳 以下 で 77.50/O(79/102例
)、
30歳 超 65歳 以 下で
89.30/0(134/150例 )、 65歳 超 で 85.70/0(6/7例 )で あ り、年齢 に よ り大 きな違 い は認 め られ なか つ
た。
機構 は、申請者 の説 明を了承す るものの 、検討例数 は限 られて い る ことか ら、製造販売後調 査 に
お いて 引 き続 き高齢者 にお ける安全 `性 に関 して情報収集す る必要 が あ る と考 える。
2)腎 機 能障害患者 及 び肝機能障害患者
申請者 は、以下 の よ うに説明 してい る。第 H相 及 び第 III相 試 験 において 、中等度 か ら高度 の腎
及 び肝疾患 を有す る息者 、ALT、
AST及 び総 ビ リル ビンが基 準範 囲上 限 の 2倍 を超 える息者 は除
外 したた め、当該 患者 集 団 にお ける有効性及 び安全性 の結果 は得 られ ていない。また、中等度又 は
高度 の 腎機 能障害又 は肝機能障害 を有 す る被験者 にお ける薬物動 態試 験 も実施 しなかったた め、
当該 患者集 団にお け る曝 露 量 の上昇 の程度 は不明で ある。
114に
お い て 、MDRD式 で測定 され た推 算糸球体濾過 量
(cGFR)が 、
60 mL/min/1.73m2未 満 (43.4∼ 59.7)の 患者 は 13例 、肝機 能障害 を有す る患者 は 4例 認 め られた。
第
Hた II相 試験 の併合解析
当該 患者 にお いて 、 全 体集 団 と比較 して安全性 に問題 とな る事象 は認 め られ なか っ た。
米 国及 び欧州 の海 外規制 当局 か らの要請 に よ り、市販後 に肝 障害又 は腎障害 を有す る被験者 に
お いて薬 物動態及 び安全性 を検討す る試 験 を実施す る予定 であ る。 本邦 にお いて は 中等度 か ら重
度 の 腎機 能障害患者や肝機 能障害患者 に対 して基 本的に使用 を推奨 していない。したがって 、中等
度 か ら重度 の 腎機 能 障害患者や肝機 能 障害忠者 を慎重投与 に設 定 し、注意 喚起す る こ とが適 切 と
考 える。
機構 は、以下 の よ うに考 える。現時点 にお い て月
千機能障害又 は腎機 能障害 を有す る息者 にお ける
薬物動 態及び安 全 性 は検討 され ていない こ とか ら、基本的 には使 用 を推奨 しない 旨の 申請者 の 見
解 に特段 の 問題 はな い。臨床試験 にお け る検討例数 が少 な い こ とか ら、製 造販売後調査 にお いて 引
き続 き腎機 能障害及 び肝機 能障害 を有す る患者 にお ける安 全性 に 関 して情報収集 す る必要 がある。
3)性 別
申請者 は、以下 の よ うに説 明 してい る。第 IIAII相 試験 の併合角平析
114に
お ける性別 による有害事
象 の発現状況 は表 56の とお りで あ っ た。 有害事象及 び重篤 な有 害事象 の発現割合 に性別 による差
89
は認 め られ なか った。男性 よ り女性 に多 く
イ ンフル エ ンザ
悪心
痛
(120/0、
(90/。
50/0)、
(HO/。 、50/0)、
、30/0)、 尿路感染
頭痛
疲労
(200/0、
(HO/。
(90/。
130/0)、
(50/0以 上 の差
)認 め られ た有害事象
、20/0)、 関節痛
浮動性 めま い
、40/0)、 骨痛
(70/0、
(180/0、
(130/0、
100/0)、
20/0)及 び咳 嗽
上 腹部痛
背部痛
60/0)、
(80/0、
(女 性 、男性 )は 、
(110/。
(120/O、
、60/0)、
60/0)、
四肢
30/0)で あ った。失神 は女
性 (40/0)に の み報告 され た。 心 電図解析 では性別 に よる違 い は認 め られ なか っ た。女性 よ り男性
に多 く
(50/O以 上 の差
)認 め られ た有害事象 はなか った。
表 56 第 HttII相 試験 の併合解析における性別 の有害事象 の発現状況
全体 (F393)
男性 (m=191)
女性 (m=202)
161
173 (856) 525
843) 342
334 (850)437
有害事象
76 (398)70
83 (41 1) 96
159 (405) 83
副作用
14(73)6
21(104)9
35(89)8
重篤な有害事象
投与中止に至った有害事象
05)0
8(42)4
重篤 な副作用
1
軽度
146 (764)261
中等度
79 (414)70
重度
22(115)ll
4(20)2
5(25)4
162 (802) 384
92 (455) 127
23 (114) 14
5(13)1
13 (33) 4
308 (784) 325
171 (435) 99
45(115)13
合 %)100人 年 あた りの発現件教
酵素補 充療法 の治療歴 の有無別 にお ける有害事象 の発現割合 は、酵素補 充療法 の治療歴 な しの
男性 で 84.40/。 (54/64例 )、 女性 で 87.10/0(61/70例 )、 酵素補 充療法 あ りの男性 で 84.30/0(107/127
例 )、 女性 で 84.80/0(H2/132例 )で あ り、性別 に よる有害事象 の発現割合 に大 きな違 い は認 め ら
れ なか った。
機構 は 、申請者 の説 明 を了承す るが 、失神 が女性 に のみ認 め られ て い る こ と、臨床試験 にお ける
検討例数 は限 られ てい るこ とか ら、製造販 売後調査 にお い て 引 き続 き性別 に よる安全性 に関 して
情報収集 す る必要 がある と考 える。
(7)製 造販 売後 の検討事項 につい て
申請者 は、以 下 の よ うに説 明 してい る。本剤 が投与 された全症 例 を対象 に特定使用成績調査 (調
査 期間 8年 間、観 察期 間 は登 録時 か ら調 査 期間終 了時 )を 実施す る。 有効性 につい ては、ヘ モ グ ロ
ビン濃度 、血 小板数 、肝 ・ 牌容積 、骨密 度等 の調 査項 目を設 定す る。安全性 につい ては 、重点調査
項 目を設 定せ ず 、副作用 を集計す る。
機構 は 、以下 の よ うに考 える。本剤 が投与 され た全症 例 を対象 に製造販売後調 査 を実施す る こと
に特段 の 問題 はな い と考 えるが 、催不 整 脈 リス ク (併 用薬 との 関係 を含 む)、 失神等 を含 む安全性 、
CYP2D6表 現型 別 の安全
Jl生
、腎機 能障害患者及び肝機能障害患者 にお ける安全 J性 、年齢や性別 によ
る安全性 へ の影 響 につい て 、
情報収集す る必要 がある と考 える。製造販売後調査 の詳細 につい ては 、
専 門協議 を踏 ま えた上で最終的 に判 断 したい。
HI.機 構 に よる承認 申請書 に添付す べ き資料 に係 る適合性調査結果及 び機構 の判 断
1.適 合性書面調査結果 に対す る機構 の判 断
薬事法 の規 定 に基 づ き承認 申請書 に添付す べ き資料 に対 して書面 に よる調 査 を実施 した。 そ の結果 、
提 出 された承認 申請 資料 に基 づい て審 査 を行 うことについて支障 はな い もの と機構 は判断 した。
90
2.CCP実 地調 査結果 に対す る機構 の判 断
薬事法 の規定 に基 づ き承認 申請書 に添付す べ き資料 (5.3.5,1-3)に 対 して GCP実 地調 査 を実施 した。
そ の結果 、提 出 され た承認 申請資料 に基 づい て審 査 を行 うことにつ い て支 障 はな い もの と機 構 は判 断
した。
Ⅳ .総 合評価
提 出 され た資料 か ら、本剤 の ゴー シェ病 I型 に対す る有効性 は示 され 、認 め られたベ ネ フ ィ ン トを踏
ま え る と安全性 は許容可能 と考 える。本剤 は ゴー シ ェ病 I型 の治療選択肢 にな り得 るもので あ り、臨床
的意義 が ある と考 える。 なお、機構 は、催不整脈 ジス ク、CYP2D6表 現型別 の安 全 性等 につい ては 、製
造販 売後調査 にお いて さらに検討 が必要 と考 える。
専 門協議 での検討 を踏 ま えて特 に問題 がな い と判 断できる場合 には、本剤 を承認 して差 し支 えない と
考 え る。
91
審査報告
(2)
平成 27年 2月 4日
I.申 請 品 目
100m8
[販
売
名]
サデル ガカプセル
[一
般
名]
エ リグル ス タ ン ト酒石酸塩
[申
請 者 名]
ジェンザ イ ム 。ジ ャパ ン株 式会社
[申
請年 月 日]
平成 26年 6月 30日
Ⅱ.審 査 内容
専 門協議及 びそ の後 の 医薬 品医療機 器 総合機 構
(以 下、
「機構 」 )に お ける審査 の概 略 は 、以 下 の と
お りで ある。なお、本専 門協議 の専門委員 は、本 申請 品 目につい ての専 門委員 か らの 申 し出等 に基 づ き、
「医薬 品医療機器総合機構 にお ける専 門協議等 の 実施 に関す る達」 (平 成 20年 12月 25日 付 20達 第
8号 )の 規定 によ り、指名 した。
(1)薬 物動態 と薬 力学 につい て
1)CYP2D6表 現型別 の薬物動態 と薬物相 互 作用 について
機構 は、以下 の よ うに考 えた。 エ リグル ス タ ン ト酒石酸塩 (以 下、「本薬」)の 国 内外 の薬物動態 に
つい て 、 日本人 の 限 られたデ ー タでの比較検討 ではあるが 、大 きな違 い は認 め られ ない とす る申請者
の説 明は了承 可能 である。
なお、本 薬 は主 に CYP2D6や
CYP3A4に よ り代謝 され るた め、それ らの阻害薬 と本 薬 の併用 に よ り
曝露量 の増加 が認 め られ てい る こ とか ら、併用す る薬剤 につ いて は適切 な注意喚起 を設定 した上 で 、
慎重 な投与 を促す必要がある。また、製造販売後調査 において 、CYP2D6阻 害薬や CYP3A阻 害薬等 の
本薬 との薬物相 互 作用 が懸念 され る薬剤 を併用 した ときの安全 性及 び 有効性 に関す る情報 を収集 す る
必要 がある。
以 上 の機 構 の判 断 は、専門委員 に支持 された。
2)QT/QTc延 長及 び催 不整脈 リス クについ て
機構 は、以下 の よ うに考 えた。QT/QTC評 価試験 にお いて 、本薬 高用 量 (800 mg)投 与時 の QttF間
隔延長 は ICH E14ガ イ ドライ ン に基 づ き陰性 で あ ったが 、薬物濃度 ‐
反応 モ デル にお い てベ ー ス ライ ン
か らの QTcF、
PR及 び QRS間 隔 の変化 に正 の相 関が認 め られ て い る。本薬 は主 に CYP2D6や CYP3A4
によ り代謝 され る ことか ら、相 互 作用等 に よ り本薬 の曝露量 が
QT/QTC評 価試験 の高用量投与時 よ り
上 昇す る場合 には 、
ICH E14ガ イ ドライ ンで示 され てい る閾値 以 上 の QTcF間 隔延長や 、
PR間 隔延長 、
QRS間 隔延長 に基 づ く不整脈発 現や伝 導 ブ ロ ック発現 の リス クが否 定できない。なお、モデル に よる
類推 ではあ るが 、併用薬 との薬物相 互 作用 の程度 によ り曝露量 増加 の程度 が異 な り、 かつ QTCF、 PR
及び QRS間 隔延長 の程度 はそれ ぞれ異 な るこ とが想定 され てい る。 したがつて 、少 な くとも QTcF間
隔延長 に伴 う催不整脈作用 の観 点か らは 、本薬 の曝露 量が ICH E14ガ イ ドライ ンで示 されて い る閾値
未満 の
QTcF間 隔延長 に とどま る と想 定 され る血漿 中濃度 の範 囲 内 とな るよ うにす る ことが適切 であ
る。
92
また 、 CYP2D6表 現型 に関 して 、 申請者 は CYP3A阻 害薬併用時 に QTcF、
PR及 び QRS間 隔延長 が
懸念 され る PM患 者 を投与対象 か ら外す とともに、EM及 び IMに つ い て も強 い又 は中程度 の CYP2D6
CYP3A阻 害薬 の両方 を併用 してい る患者 を禁忌 とす ることで安全性 を確
保 す るこ とは可能 と説 明 して い る。 しか しなが ら、薬物相互作用 がない状況 で PMに 100 mg QD投 与
阻害薬 と強 い又は中程度 の
した場 合 の曝露量 の範 囲は、IMに 100 mg BID投 与 した場 合 と同程度 であ る。また、IMに 100 mg BID
CYP3A阻 害薬 を併用 してい る場 合 の曝露量 の範 囲は、 申請者 が禁 忌 に設定 してい る条件
(強 い 又 は中程度 の CYP2D6阻 害薬 と強 い又 は中程度 の CYP3A阻 害薬 の 両方 を併用 )と 同程度 の範
投 与で強 い
囲 で あ り、各併用条件 によ りH暴 露量 の増大 が想 定 され るため、併用 薬 の種類 ごとの投与 の 可否 を厳密
に規 定す る必要がある。 したが つて 、投与対象 と薬物相 互 作用 の程度 に応 じた注意 喚起、用法・ 用量
を適切 に選択す る必要 がある。
以 上 の機構 の判断 は、専門委 員 に支持 され た (催 不整脈 リス クにつ いて は 「 (3)安 全 性 につ いて」
の項 、投与対象 と相 互 作用 の程度 に応 じた用 法・用量 につい ては 「 (5)用 法・ 用量 につい て 」 の項 を
参 照 )。
(2)有 効性 につい て
機構 は、以 下 の よ うに考 えた。未治療息者 を対象 とした海 外 ENGAGE試 験 にお いて 、主要評価項 目
とされ た第 39週 の牌容積 の変化 率 につい て 、サデ ル ガカプセル (以 下、 「本剤 」)群 にお い てプ ラセボ
群 に対 す る優 越 性 が 認 め られ て い る。 酵 素 補 充 療 法 に よ る治 療 歴 の あ る忠 者 を対 象 と した 海 外
ENCOI咀 試験 にお いて、主要評価項 目とされ た第 52週 に効果 の維持基準 を満 た した被験者 の割合 につ
い て 、本剤群 のイ ミグルセ ラーゼ 群 に対す る非劣性 が示 され てい る。また、日本人息者 も含 めた 国際共
同第 Ⅲ 相試験 にお いて 、酵素補 充療 法 による治療歴 の ある患者 にお いて 、全 集 団及 び 日本人集 団 にお
い て効果 の維持 が認 め られて い る。
以 上 を踏 ま えると、本剤 の ゴー シ ェ病 I型 に対す る有効性 は概 ね示 され てい る と解釈 して差 し支 えな
い。な お、日本人 にお ける検討 例数 が少 数例 であった こ とか ら、製造販売後調 査 にお いて 引 き続 き本剤
の有効性 に 関 して情報収集 す る必要 が ある。
以 上 の機構 の判断 は 、専門委員 に支持 され た。
(3)安 全性 につい て
催不 整 脈 リス クについ て
機構 は、以下 のよ うに考 えた。本剤 800 mg単 回投与時 の QTcF間 隔延長 は ICH E14ガ イ ドライ ンに
基 づ き陰性 で あ ったが、血 )k争 中本 薬未変化体濃度 の増加 に伴 い QTcF、
PR及 び QRS間 隔 が増大す る可
H及 び HI相 試 験 では定期的 に詳細 な心電図検査 を実施 してお り、本剤群
で房 室 ブ ロ ック等 を含 む催不 整 脈 に 関連す る事象 の発現や心電図異常が、CYP2D6の 表現型 が EMの
能性 が示 唆 されて い る。第
患者 にお いて も認 め られ てい る。 市販後 には臨床試験 で検討 され ていない 幅広 い 忠者層 に投与 され 、
種 々 の併用薬 が使用 され る可能性 もある こ とか ら、QT/QTC評 価試 滅 にお け る高用量投与時 の曝露量
を超 える状況 とな り、著明な
QTcF間 隔 の延長や 、房 室ブ ロ ックが発現す る可能性 も否定で きない。
したが っ て 、投与対象 、併用薬 との薬物相 互 作用 の注意喚起だ けでな く、本剤使用時 の心 電図検査 の
実施 につ いて適切 に注意喚起 を行 う必要がある。 また 、製造販売後 にお いて 引き続 き催不整脈 リス ク
(併 用薬 との 関係 も含む )に 関 して 情報収集す る必要 があ る。
93
以 上 の機構 の判 断 は、専門委員 に支持 され た。 また 、専門委員 か ら、房 室ブ ロ ックの検 出には ホル タ
ー心 電 図 が有効 で あ るため、必要 に応 じて ホル ター ,い 電 図 を測 定す る こ とが望 ま しい 旨 の意 見 が示 さ
れ た。
以 上 よ り、機構 は添付文 書 にお ける注意 喚起 につい て 申請者 に紺応 を求 め、適切 な対応 がな され た こ
とを確認 した (製 造販売後 の検討 事項 につ いて は、「(7)医 薬 品 リス ク管 理計画 (案 )に つ いて」 の項
を参 照 )。
(4)効 能 。効果 につい て
機構 は、以下 の よ うに考 えた。本剤 の臨床 開発 にお いて は ゴー シェ病 I型 の みで実施 され てお り、Ⅱ
型及 び Ⅲ 型患者 での使用経験 はな い こ とか ら、現時点 において 申請者 が提 案 してい る効能 ・ 効果 で大
きな問題 はない。 しか しなが ら、本邦では諸外 国 に比 して ゴー シェ病 H型 及び Ⅲ 型患者 の割合 が相対
的 に高 く、既存 の酵素補充療法 は本邦 ではす べ ての病型 を対象 として承認 されて い る。薬 理 学的機 序か
らは神 経症状以外 の全 身症状 につ いて 、本剤 の有効性 が期待 で き る可能性 もあ る と考 え られ る こ とか
ら、市販後 の医療現場 にお け るニー ズ に応 じて他 の病型 の 開発 の必要性 を検討す る必 要 が あ る。
以 上 の機構 の判断 につい て 、専 門委員 よ り、以下 の意 見が示 され た。
・ ゴー シェ病 Ⅱ型 及び III型 の投与経験 がな い ことは理 解す るが、 ゴー シェ病 の病型 は臨床 的特徴
か ら分類 され てお り、 ゴー シェ病
H型 及 び Ⅲ 型 にお いて も本剤 の有効性 は期待 で きる。
・ ゴー シェ病 I型 と診断 され て い た忠者 が 、そ の後神経症状 の発現 に よ り診断 を ゴー シェ病
HI型
に変更 され る例 もあ り、 当該 忠者 にお いて も神経症状以外 の効果 につい ては期待 で き る①
。 したがって 、 ゴー シェ病 Ⅱ型 及び Ⅲ 型 を含 めた効能 ・ 効果 とす る ことが適切 であ る。
以 上 を踏 まえ、機構 は、 ゴー シ ェ病 H型 及 び Ⅲ 型 につい ては 、臨床試験 で使用経験 がない ことや
神経症状 に対す る効果 が期待 で きな い こ とを情報提供 した上で 、個別 の患者毎 に有益性 が リス クを上
回 る と判 断 され た場 合 には、投与 が可能 とな るよ うにす るこ とが適切 である と判断 した。
機構 は 、効能 ・ 効果等 を以 下 の よ うに変更す るよ う申請者 に求 め 、適切 に対応 がな され た こ とを確
認 した。
[効 能 ・ 効果 ]
ゴー シ ェ病 の諸症状 (貧 血 、血小 板減少症 、肝牌腫及 び骨症状 )の 改善
[効 能・ 効果 に 関連す る使 用 上 の注意 ]
(1)本 剤 は ゴー シェ病 と確 定診 断 され た患者 にのみ使用す るこ と。
(2)ゴ ー シ ェ病 Ⅱ型 及び HI型 に対す る本剤 の使用経験 はない た め、使用す る場合 は、患者 に十分
説 明 した上 で 、有益性 が リス クを上 回 る と判断 され る場合 にのみ投与す る こと。
(3)ゴ ー シ ェ病 の神経症状 に対す る本斉1の 効果 は期待 で きない。
(5)用 法 ・用量 につい て
機構 は、以下 の よ うに考 えた。患者 を対象 とした第 Ⅱ相及 び 第 III相 試験 では血漿 中本薬未 変化 体濃
度 の トラ フ値 に基 づ き用量調節 したが 、臨床試験 で規定 したトラフ値を下回つている場合 にお いても有効
性 が認 められていることから、有効性 の観 点 か らは トラ フ値 に基 づ く用 量調節 を しない こ と、及 び 本剤 は
主 に CYP2D6に よ り代謝 され るこ とか ら、安全性 の観 ′
点か ら CYP2D6の 表現型 に基 づ き用法 ・ 用量 を
94
検討 す る 旨の 申請者 の考 えに特段 の 問題 はな い。
臨床試験 にお いて EM及 び IM忠 者 の 多 くは 100m8BIDで 投与 され て い る こ と等 か ら、IM及 び EM
患者 につい ては 100 mg BID投 与 とす る ことに特段 の 問題 はな い。 URMに つい ては曝露量 が EMの 半
分程度 で あ り臨床試験 の検討 例数 は少 な く、現時点 で推奨用法 ・ 用量 を決 定す るの は困難 で あるこ と、
CYP2D6の 表現型 が不明な患者 につい ては曝露量の上昇 の程度 が予測 で きな い ことか ら、現時点 にお い
て 投与対象 としな い ことに特段 の 問題 はな い。 一方 、PMに つい て は、臨床試験 にお いて検討例数 が少
な い こ と、CYP2D6表 現型毎 に添付 文書 に よる併用薬 の管 理 が複雑 にな ることか ら投与対 象 としな い 旨
を 申請者 は説 明 して い るが、PM忠 者 に 100 mg QD投 与 した 際 の日
暴露量 は IM忠 者 に 100 mg BID投 与
した 際 と同程度 と推 定 され てい る。 したがつて 、PMを 投与対象 としない こ とにつ いて は 、再検討 の余
地 が あ る。
また 、併用薬 との薬物相 互 作用 の程度 に よ り催不整脈 リス クは異 な る こ とが想 定 され るた め、投与対
象 と相 互 作用 の程度 に応 じた用法・ 用量 を適切 に選択 す る必要 が ある。
以 上 の機構 の判 断は、専門委員 に支持 された。 また 、専門委員 か ら、以下 の意見が示 され た。
。CYP2D6 PM患 者 につ いて は忠者 毎 の血 中濃度 の ば らつ き も見 られ ること等 か ら、基本的 に投 与
を避 け るこ とが望ま しいが 、投与す る場合 は海外承認 用法・用量 を参考 に慎重 に投与す るこ とで
対応 可能 と考 えるこ とか ら、投与対象 とす るこ とは重要 で ある。
・ 併用薬 との相 互 作用 につ いて は、 中程度以 上 の CYP2D6又 は CYP3A阻 害作用 を有す る薬剤 にお
いて曝露量 が高 くな るが、阻害 の程度 は必ず しも確 定的 な もので はな い た め、口
暴露量 が 高 くな る
と考 え られ る薬剤 を網羅 的 に分類 して列 挙す るの は現実的 には困難 である。
。 本剤 は希少 な疾患 に対す る治療 薬 で ある ことを勘案 し、CYP2D6又 は CYP3A阻 害作用 を有す る
薬剤 の 最新 の情報 を含 めた 資材 に よ り医療現場 へ の 情報提供 をす るこ とで個別 の 患者 毎 に対応
す る こ とが望ま しい。
以 上 を踏 ま え機構 は、用法 ・ 用 量等 を以下 の よ うに変 更す るこ とが適切 と判断 した。
機 構 は 、 申請者 に用法 ・ 用量等 の記載 の変更 を求 め、適切 に対応 がな され た ことを確認 した。
[用 法・ 用 量 ]
通 常、CYP2D6 E対 cns市 c Mctabolizcr及 び Intermedttc Mctabotizcrの 成人 にはエ リグル ス タ ッ ト酒石酸塩
と して 1回
100m8を
1日
2回 経 日投与す る。 なお、忠者 の状態 に応 じて適 宜減量す る。
[用 法 ・ 用 量 に関連す る使 用 上 の注意 ]
(1)本 剤使 用時 には投与 に先 立 って cYP2D6遺 伝子型 を確認 す ること。
(2)併 用す る薬剤 が CYP2D6又 は CYP3A阻 害作用 B3を 有す る薬剤 に該 当す るのか確認 し、下表 を参
考 に 、用法 ・ 用量 の調整 を行 うこ と。
CYP2D6 EMの
CYP2D6阻 害 作用 を有 す る薬剤 とCYP3A阻
害作用 を有す る薬剤 の 両方 を併用
CYP2D6阻 害 作用 を有 す る薬剤 のみ を併用
CYP3A阻 害 作用 を有 す る薬剤 の み を併用
133強 い
オ木 己
100 mR OD
100 mg QD
忠者
CYP 2D61Mの 忠者
巷
己
100 mtt OD
巷
己
阻害作用を有す る薬剤 :相 互 作用す る薬剤 の AUCを 5倍 以上上昇又はク リアランスを 1/5未 満 に減少 させ ると考えられ る薬剤 、
中程度 の阻害作用を有する薬剤 :相 互作用す る薬剤の AUCを 2倍 以上 5倍 未満 に上昇又はク リア ランスを 1/2未 満 1/5以 上に減少
させ ると考 え られ る薬斉
II
95
(3)CYP2D6 EM及 び IMの 患者以外 では、下記 を参考 にす ること。
・ CYP2D6PMの 患者 には本剤 の血 中濃度 が上 昇す るた め投与 を避 け ることが望ま しいが 、投与す
る場合 は、 1回 100m81日 1回 投与 を 目安 とし、慎重 に投与す る こと。
・ CYP2D6 Uhra Rapid Mctabdizer(URM)の 患者 では本剤 の血 中濃度 が低 くな り、効果 が減 弱す る
おそれ があるため 、投与 を避 ける ことが望 ま しい。
CYP2D6遺 伝子型 に よ り CYP2D6代 訪i能 が判別不能 の患者 には投与 を避 ける こ とが望 ま しい。
(4)本 剤 の服用 を忘れ た場合 は、 1回 分 を次 の服用時間に服用 し、一度 に 2回 分 を服用 しない よ う患
・
者 に指 導す ること。
また 、機構 は 、資材 で CYP2D6又 は CYP3A阻 害作用 を有す る薬剤 に関 して情報提供す る とともに 、
医療 現場 か らの併用薬 に 関す る問合せ について も対応 で きるよ うな体制 が必 要 と考 えた。さらに、併用
薬 の CYP2D6又 は CYP3A阻 害作用 の阻害 の程度 が明確 ではない場合 も想 定 され る こ とか ら、そ の場合
に は心電 図測 定や代替薬剤 へ の切替 え、場合 に よつては本剤投与 の 中止 を検討す るこ とで、患者 の安全
性 を確保す るよ うに医療 関係者 に情報提供す る こ とが望 ま しい と考 えた。当該対応 を申請者 に求 め 、対
応 す る 旨が 回答 された こ とか ら、機構 は、回答 を了承 した。
(6)特 別 な忠者集 団 につ い て
腎機 能障害患者及 び 肝機 能障害息者
機構 は、以下 の よ うに考 えた。現時 J点 にお いて肝機能障害又 は腎機 能障害 を有す る患者 にお ける薬
物 動態及 び安全性 は検討 され ていない ことか ら、基本的 には使用 を推奨 しない 旨の 申請者 の見解 に特
段 の 問題 はない。臨床試 験 にお ける検討例数 が少 ない こ とか ら、製造販売後調 査 にお いて 引 き続 き腎
機 能障害及 び肝機能障害 を有す る患者 にお ける安全J性 に関 して情報収集す る必要がある。
以 上の機 構 の判断は、専 門委員 に支持 され た (製 造販売後 の検討事項 につい ては 、「(7)医 薬 品 リス
ク管 理 計画 (案 )に つ いて 」 の項 を参照 )。
(7)医 薬 品 リス ク管理計画
(案 )に つい て
機 構 は、審 査報告 (1)の 「H.提 出 された資 料 の概略及 び 審 査 の概 略 4.臨 床 に関す る資 料 (iii)有 効
性 及 び安全 性試験成績 の概 要 <審 査 の概 略 >(7)製 造販売後 の検討事項 につい て」 の項 にお ける検討
及 び専門協議 における専 門委員 か らの意見 を踏 ま え、医薬 品 リス ク管 理計画 にお いて は 、以下 の 点 を追
力日で 検討す べ き と考 える。
・
酵 素補充療法 の 治療 歴 の な い 忠者 へ の投 与時 の安全性
ゴー シェ病 HI型 へ の投与時 の安 全 性
・
CYP2D6遺 伝子 型 に よる安全性 へ の影響
・
有効性評価 に月
市機 能 を設 定す るこ と
・
機 構 は、以上 の 点 につ い て 申請者 に対応 を求 めた ところ、 申請者 か ら以下 の 医薬 品 リス ク管 理 計画
(案 )の 概要 (表
57、
表
58)及 び特 定使 用成績調査計画 の骨子
容 に問題 がないことを確認 した。
96
(案
)(表 59)が 示 され、それ らの 内
品 リス ク管理計画 (案 )に おける安全性検討事項及び有効性に関す る検討事項
表 57
安全性検討事項
重要な潜在的 ノス ク
重要 な特定 され た ノス ク
・CYP2D6又 は CYP3A阻 害作用
を有 す る薬 剤 との薬 物 相 互 作 用
に よる影 響
・ 心伝 導障害及 び不整 脈
・ 失神
重要な不足情報
・酵素補充療法 の治療歴 のない患
者 へ の投与時の安全 性
・ ゴーシェ病 HI型 患者へ の投与
時 の安全性
・CYP2D6遺 伝子型 による安全性
へ の影響
・心疾患又は失神 の既往 を有す る
患者への投与時 の安全性
・肝機能障害を有す る患者へ の投
与時の安全性
有効性 に関す る検討事項
にお け る
リス ク
表 58
動及 び リス ク
追加 の リス ク最小化活動
にお ける
追加 の医薬品安全性監視活動
市販直後調査
特定使用成績調査 (全 例調査)
EDGE試 験 。
・ 医療関係者向け資材 の作成及び提供
・患者向け資材 の作成及 び配布
・市販直後調査による情報提供
の 継続 中
59
目
使用実態下における長期使用時 の安全性及び有効性 を検討す る。
的
調 査方法
対象息者
全例調査 方式
観 察期間
本剤 が投 与 され た全 症 例
1症 例 あた りの′
観察 期 間 は最 長
予 定症 例 数
本 剤 が投 与 され た全 症 例
主 な調査項 目
患者背景、本剤 の投与状況、併用薬剤、安全性評価 (心 伝導障害及び不整脈、失神、消化器症状、
神経系症状等)、 有効性評価 (ヘ モ グロビン値 、血小板数、肝・牌臓容積、骨密度、肺動脈圧等)
8年
ⅡI.審 査 報告 (1)の 訂 正 事項
審 査 報告 (1)の 下記 の 点 につい て 、以下 の とお り訂正す るが、本訂 正後 も審査報告 (1)の 結論
に影響 がない ことを確認 した。
頁
表
1
5
上
2
訂正後
訂 正前
行
5
長期保存試験 :■ _ヵ 月
長期保存試験 :■ _ヵ 月
「安定性 デ 以上 よ り、原薬 の リテ ス ト期 間 は、 二 重 のポ
以上 よ り、原薬 の リテ ス ト期 間 は、
ー タの評価 に関す るガイ ドライ ンについて J
リエ チ レンバ ノクに入れ 、 これ を金 属製 ドラ
(平 成 15年 6月 3日 医薬審発 第 0603004号 、
以下、「ICH 01Eガ イ ドライ ン」)に 基 づ き、 た 。
ムで室温保存するとき、■ ヵ月と設定され
元
殿￡
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層暫謀頼J鰹
5
5
表 2
下 5
継続 予定 で 透 oα _
長期保 存試 験 :2生 力月
以 上 よ り、製剤 の有効期 間は、ICH 01Eガ イ
ドライ ンに基 づ き、 ブ リス ター
及
■■■■ を結合させた多層構造
長期保存試 験 :36ヵ 月
以 上 よ り、製剤 の有効期 間は、ブ リス ター 咽
を結合させた多層構造り■
…
及
個
■■
か らな ■ か らな る熱 シール コーテ ィ ング を施 したア
る熱 シール コーテ ィ ングを施 したアル ミユ ウ ル ミユ ウムフ ィル ム)包 装 で室温保 存 す る と
ムフ ィル ム)包 装 で室温保 存す る とき、36ヵ
き、36ヵ 月 と設定 され た。
月 と設 定 され た。なお、長期保存試験 は 36ヵ
月 まで継続 予 定 であ る。
■■■■■及
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Ⅳ .総 合評価
以 上 の審 査 を踏 ま え、機構 は 、下記 の承認 条件 を付 した上で 、効能 。効果及 び用 法 ・ 用量 を以 下 の よ
うに整備 し、承認 して差 し支 えな い と判断す る。本剤 は希少疾病用 医薬 品で ある ことか ら、再 審 査 期 間
ま 10年 、原 体及 び製剤 は いずれ も劇薬 に該 当 し、生物 由来製 品及び特定生物 由来製 品 のいずれ に も該 当
イ
しない と判 断す る。
[効 能 ・ 効果 ]
ゴー シ ェ病 の諸 症 状 (貧 血 、 血 小板 減少 症 、肝牌月
重及 び 骨 症 状 )の 改善
[用 法 ・ 用 量 ]
通 常 、 CYP2D6 Extendve Metabdizer及 び Interinediate Metabolizerの 成 人 に は エ
リグル ス タ ッ ト酒 石 酸塩 と して 1回 100 mgを 1日
2回 経 日投 与 す る。 なお 、
忠者 の 状 態 に応 じて適 宜減 量す る。
[承 認 条 件 ]
・ 医薬 品 リス ク管理 計画 を策定 の上 、適切 に実施す る こと。
・ 国 内で の治験症例 が極 めて 限 られて い るこ とか ら、製造販売後 、再審 査 期 間
中の全 投与症例 を対象 に使用成 績調 査 を実施す るこ とに よ り、本剤使用患者 の
背景情報 を把握す る とともに、本剤 の安全性及び有効性 に関す るデ ー タを早 期
に収 集 し、本剤 の適 正使用 に必要 な措 置 を講 じること。
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