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同 - 医薬ビジランスセンター(NPOJIP)
浜六郎の臨床副作用ノート⑧ 敗血症-多臓器不全型ショック （2） 浜 六郎 NPO法人 医薬ビジランスセンター （薬のチェック)代表 表1 CDCのライ症候群の診断の基準（やや簡略化） 対処する必要性に迫られ設けられた症候群である 。 船津は 「疫痢とReye症候群−小児の非特異的急 「重症敗血症」 は、臓器機能障害や循環不全、低 激反応型−」と題する著書の冒頭で、 「疫痢の病理 前回 、敗血症-多臓器不全型ショックの症例を紹 血圧 （収縮期血圧が90mmHg未満または平時の値 所見は、今日注目を集めているReye症候群と極めて 介し、その発症機序についてごく概略を述べた。 「ピ より40mmHg以上低下） を伴う状態であり、さらに、 よく似ている。私は疫痢もReye症候群も、感染症ほ リン異常中毒」と名づけられたショックの本態が 「敗 適切な補液でも低血圧が改善されず、臓器機能障 か多様な引金で起きる非特異的急激反応と考える。 血症-多臓器不全型ショック」 と考えられることも述べ 害・循環不全 （乳酸アシドーシス、乏尿、意識障害 特に急激な脳浮腫と、全身臓器とくに肝の微細な脂 た。今回は、さらにさかのぼり 「疫痢」 についても言 など） を伴えば 「敗血症性ショック」 と分類される。 肪変性をきたし、急激な経過をとる」 「わが国では古 及する。 「 欧米の原因不明の急性脳症 は、日本に ウイルス性感染症でも重症化すれば、高サイトカイ 来、とくに幼児が夏季に超急性に高熱をもって発症 おける 原因不明の疫痢様症状 と同一としたい」と ン血症を招き、ウイルス血症や臓器におけるウイルス し、最も印象的で重篤な脳症状と循環不全症状を呈 さえ言われた理由にも触れつつ、この周辺にある多 増殖の有無にかかわらず、SIRSを生じうる。さらに し、粘膿血便性下痢を呈し、24 ∼ 36時間前後の 突然嘔吐、意識障害、昏睡に陥り、けいれんを伴っ 様な疾患とその診断基準の変遷なども交え、それら 増強すれば、多臓器不全を伴う 「敗血症性ショック」 短時間のうちに鬼籍に入る例が経験されていた」 と述 たりすることもある。呼吸が促迫となり、検査所見とし の類似性と差異について論じたい。 を生じうる。これが、このシリーズで取り上げた 「敗 べている。 て、トランスアミナーゼ値が上昇し、解剖では脳の腫脹、 前回予告した、非ステロイド抗炎症剤 （NSAIDs） 血症-多臓器不全型ショック」 の本態である。それを 疫痢において分離された病原体は赤痢菌が多か 脂肪肝を認め、死亡率が高い小児の病気である 。 と脳症、敗血症-多臓器不全との関連に関するエビ 増強しうる薬剤は、 「敗血症-多臓器不全型ショック」 ったが、他に病原大腸菌なども分離され、多様であ このほか、発疹が出る例もあることが報告されている 。 デンスは次回に詳しく述べる予定である。 の原因薬剤となりうる。その代表が問題のNSAIDs った。そればかりか、｢所謂疫痢様急性症状は、劇 Reyeらが報告した21人中17人が受診から平均27時 である。 症赤痢のみならず熱性感冒、麻疹、猩紅熱、水痘 間で死亡し、最長でも2.5日であった。 などの急性感染症および （中略）軽熱性の非伝染性 CDCのライ症候群の診断の基準 を表１に示す。 はじめに 感染に伴うSIRSとしての「敗血症」 急性の非炎症性脳症であることが症状（意識障害） から裏付けら 1. れ、 できれば髄液細胞数が正常（<8/mm³） あるいは組織学的に も炎症を伴わない脳浮腫を認める 肝障害を認める:組織学的に脂肪変性、 あるいは検査異常 2. （GOT/GPTあるいはアンモニアが正常上限の3倍以上） （生検 で脂肪肝の確認は必ずしも必要でない） 3. 他にそれらをきたす妥当な成因がない 今回は、 「敗血症-多臓器不全型ショック」 の 「敗血 疫痢とライ症候群 疾患においても発症しうる ｣ことが指摘されている。 厚生省 （現・厚生労働省）研究班が99年以前に 症」 が 「感染による全身性炎症反応症候群 （SIRS） 」 疫痢は、明治時代の半ば （19世紀末）頃から いずれにしても、脳、循環器、消化器不全の症 採用してきた 「ライ症候群、急性脳症」 の診断基準は、 すなわち sepsis を指していることをまずお断りしてお 1960年代半ばまでの約70年間、日本において小児 状を伴い、解剖で肝の微細な脂肪変性を認めてい 表２のように、CDCの基準を採用しつつ、確定ライ、 く。 の生命を脅かし毎年高い死亡率を示していた が、 る。 「ピリン異常中毒」でも、肝臓の高度混濁腫脹 臨床ライ、肝障害を認めないその他の急性脳症に分 細菌はもとより真菌、原虫、ウイルスなど病原体 日本だけの疾患概念で、原因不明のまま66年以降 や脂肪沈着などをはじめ、皮膚、心筋、肺、脳、肝、 けてきた。 は何であっても、また膵液や高度の外傷でも全身 は発生していないという 。 腎、副腎等、多くの臓器に、炎症反応や水腫、腫脹、 現在では 「インフルエンザ脳炎・脳症」 だけが 「脳 に炎症反応が生じる病態が、全身性炎症反応症 一方、筆者は、感染動物にNSAIDsを使用した うっ血 （水腫） 、出血など多彩な病変を認める多臓器 症」 であるかのように変わってしまっているが、そもそ 候群（SIRS）である 。 （1)体温>38℃または<36 多数の動物実験をレビューし、ピリンショックの多くが 不全が特徴的であり 、ライ症候群や急性壊死性 も2000年にジクロフェナクやメフェナム酸などがインフ ℃、(2)心 拍 数<90/分、(3)呼 吸 数<20/分また 「ピリン異常中毒」 であり、その本態が 「敗血症-多臓 脳症などとほとんど異ならない。ただ、疫痢の場合は、 ルエンザに対して使用規制されるきっかけとなった 「ラ はPaCO₂<32Torr、(4)白血球数>12,000/Μlあ 器不全型ショック」 であることに気づいて以来、その その用語どおり、先行感染症が主に感染性腸炎であ イ症候群、インフルエンザ脳炎・脳症」 の診断基準 るいは<4,000/μL、または未熟白血球>10％の 周辺にある種々の病態がよく理解できるようになって っただけといえよう。 では、(1) ライ症候群(RS)、(2) 急性壊死性脳症 ４項目のうち２項目を満たせばSIRS、感染に伴っ きた。種々の病名が付けられていても、原因不明の て生じるSIRSが「敗血症（sepsis）」 であると定義さ 急性脳症の多くが、表現型が少しずつ異なるだけで ライ症候群について encephalopathy syndrome （HSES） 、(4)そ の 他 れる 。 実は病気の本態は同じではないかと考えるようになっ ライ症候群は、かぜや水痘あるいはインフルエンザ、 のウイルス性脳炎・脳症 （その他脳炎・脳症） に分類 これは、菌血症を伴わない重症感染症による死亡 てきた。筆者のその考えをさらに進めることになった 水痘など軽い感染症に罹患し、１∼３日後 （あるいはそ して該当する例を收集・調査したものである。先行 例が少なくないことから、菌血症を伴わずとも迅速に のが、この 「疫痢―ライ症候群説」 である。 れ以後） にたいして重症にも見えないにもかかわらず、 疾患はインフルエンザに限っていない。 26 2008.11 1,2） (ANE)、(3) Hemorrhagic shock and 2008.11 浜六郎の臨床副作用ノート 27 最近の急性脳症の分類 3）肝障害について 表2 CDCの用いた意識障害のステージ 最近では、サイトカインストームを主病態とする脳 （NSAIDs） が関与していることである。死亡例、重 肝障害についても診断基準に変遷がある。CDC 症例ではさらにNSAIDsの関与が大きい16）。 の77年の基準13）は、組織学的脂肪変性、GOT正常 以上、これまでの筆者の論文11,12,16,18-20）をもとに、 覚醒しがたく、 傾眠傾向 上限の3倍以上、血中アンモニア値正常上限の1.5 新たな情報を加えて再構成した。次回は、ライ症 ステージ2 せん妄状態、 攻撃的 倍以上、をすべて満たすべきとの誤解を生じうる基 候群、原因不明の脳症、「インフルエンザ脳症」 の ステージ3 覚醒しない、 屈曲運動反応が強い （脱皮質反応） 準であった。82年の基準 では、血中アンモニア濃 疫学調査を示しつつ、NSAIDsのかかわりについ 度正常上限を3倍以上とし、あとの2つは従来どおり て述べたい。 血糖をきたす薬剤 が関与して発症したと考えられる ステージ4 覚醒しない、 伸展運動反応が強い （徐脳反応） で、いずれかを満たせばよいこととなった。 脳症、と筆者が分類・報告したことと共通する。サ ステージ5 覚醒しない、 完全弛緩性麻痺、 神経反射・瞳孔反射なし 日本では、意識障害があり、GOT、GPT上昇例 ステージ0 意識清明で、 覚醒している に、けいれん重積型急性脳症10）が区別されるとの提 ステージ1 案が見られる 。 症として(1) ∼ (3)(RS,ANE,HSES)を分類し 、これ この 分 類 中 「けいれん 重 積 型 急 性 脳 症 」は、 NSAIDsが使用されず、けいれん誘発薬剤 や、低 11） 12） イトカインストームを主病態とする脳症は、その大部 分がNSAIDsの炎症性サイトカイン誘導増強が関与 していると考えられるものであり （詳細は次回） 、かな りすっきりした分類となっている。 急性脳症の診断基準について 感染後の急性脳症の原因が不明で、種々の原因 を 「確実ライ症候群」 としていたが、CDCでは 「確実」 表3 年長児（11歳以上）および 成人のインフルエンザ脳症の特徴 11歳以上児・成人インフルエンザ 脳症の10歳以下と比較した特徴 例と 「臨床」 例の区別はしていない。 11歳以上 0∼10歳 N=51 *a n=527 神経症状の出現が遅い （発熱後3日以降の発症） 29.4 急性壊死性脳症(ANE)は、トランスアミナーゼ値 は高くなくてよい。また、HSE症候群 （HSES） では、 GOT・GPTの程度は定義されず、アンモニア値も正 4.7 *b の疾患を含む症候群であるため、その分類も多様で あり、診断基準も種々である。しかし、意識障害、 とで、これら周辺の疾患との違いやオーバーラップに ついて考えてみよう。 常である。その他脳炎・脳症は、肝障害を伴わない ことが条件である。 けいれんの頻度が低い 43.0 74.0 *b 4）総合的に 脳炎・脳症と髄液細胞数、肝障害などについて、そ れぞれのライ症候群、脳炎・脳症での異同をみるこ を 「臨床的ライ症候群」 、そのうち、組織学的確認例 髄液細胞増多 （細胞数>8/μL） 51.6 致命率が低い 8.7 13.8 *b 22.2 *b CDCの基準そのものが、時とともに変遷してきて その他 CDCは表２のように、６段階のステージ分類を用 いた 。 *a：うち15歳以上が22人 *b：p<0.001 28-31, 2008 2-a）松倉豊治、 ピリン剤異常反応（1）．綜合臨床、21:504-510,1972 2-b) 松倉豊治、 ピリン剤異常反応（2）．綜合臨床、21:775-780,1972 3）船津雄一郎、疫痢とReye症候群−小児の非特異的急激反応型 −、医学図書出版、1982 4）高津忠夫、欧米の 「原因不明の急性脳症」 は、 日本における 「原因不 明の疫痢様症状」 と同一としたい． 小児科診療, 30:1108-1109. 1967 （文献３より引用） 5）Bone RC, Balk RA, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. Chest. 1992 Jun;101(6):1644-55. 6）Bone RC, Fisher CJ Jr. et al. Sepsis syndrome: a valid clinical entity. Methylprednisolone Severe Sepsis Study Group. Crit Care Med. 1989 May;17(5):389-93. おり、日本のライ症候群の診断基準も種々である。さ 7）Reye RD, Morgan G, Baral J. Encephalopathy and fatty らに、日本では、ライ症候群より経過が早く劇症型 Lancet. 1963 Oct 12; 2(7311):749-52. 脳症である急性壊死性脳症が多く、また、ことさら 1）意識障害について 参考文献 1）浜六郎、敗血症-多臓器不全型ショック(1)、MediCon. 1(10)： degeneration of the viscera a disease entity in childhood 8）Hurwitz ES, Nelson DB, Davis C, Morens D, Schonberger LB. National surveillance for Reye syndrome: a five-year review. に先行感染症として 「インフルエンザ」 を強調した 「脳 Pediatrics. 1982 Dec; 70(6):895-900. 症」 の診断基準が作られ、臨床現場における感染後 117-121、2008 9 ）水 口 雅 、急 性 脳 症の 分 類とけいれん 重 積 型 、脳と発 達 、4 0： 脳症への適切な対処方法に関する指針ができていな 10）塩見正司、 インフルエンザ脳症−臨床病型分類の試み、小児科臨 11）浜六郎、NSAIDsが使用されていない脳症と痙攣誘発性薬剤との 床、53：1739-46．2000 77年の基準13）では意識障害は必須としなかった 満） をライ症候群の診断に必須項目として採用してい いように思われる。 が、82年の基準では、意識障害 （ステージ１以上） たが、その後必須とはしなくなった。 最近ようやく、ライ症候群 （RS） 、急性壊死性脳症 が出現することが診断基準のひとつに取り入れられ 日本では、急性脳症を、 「ウイルスの感染が契機と （ANE） 、出血性ショック脳症症候群 （HSES） を 「サイ た 。 なるが、ウイルスの中枢神経内での増殖はなく、炎症 トカインストームを主病態とする脳症」 とし、 「けいれん なお、厚労省のインフルエンザ脳症ガイドライン 反応も認められないもの」「ウイルスが直接中枢神経 重積を主体とするその他の脳症」 が区別されるように 13) Corey L, Rubin RJ, Bregman D, Gregg MB. Diagnostic （05年11月）14）では、 「インフルエンザに伴う急性の 内で増殖することにより、神経障害をもたらす急性脳 なってきた。従来あった 「疫痢」 や 「ピリン異常中毒」 pathologic criteria. Pediatrics. 1977 Nov;60(5):702-8. 意識障害」 を 「インフルエンザ脳症」 と定義している。 炎」 と区別し、インフルエンザ脳症も 「炎症細胞の集積 もサイトカインストームを主病態とする 「敗血症-多臓 つまり、インフルエンザ罹患時に何らかの神経症状 もないため、脳炎ではなく、脳症と呼ぶべき」 としてい 器不全症候群」 に含めることが可能である。 http://idsc.nih.go.jp/disease/influenza/051121Guide.pdf （意識障害、けいれん、異常言動・行動） が認めら る15）。しかし、その 「インフルエンザ脳症」 でも 「髄液中 そして、サイトカインストームを主病態とする急性脳 2004 れた場合は、すべて｢インフルエンザ脳症｣とする、 の細胞数増多」 は否定の根拠になっていない 症のうち、ANEを主とする日本の急性脳症 （インフル 1 6 ) 浜 六 郎 、か ぜインフルエンザ 脳 症 死 亡 例の 原 因は 大 部 分 という考えである。 インフルエンザ脳症例で、髄液細胞が8/μL超を エンザ脳症） とライ症候群との大きな違いは、厚労省 17) 森島恒雄：インフルエンザ脳症．臨床神経学、44:965-969, 2004 示す例が少なくなく、特に11歳以上の年長児や成人 研究班責任者17）も指摘するように、ライ症候群では、 の場合は、半数以上 （51.6％ )に達するからである 解熱剤としてアスピリンが関与したが、インフルエン 19) 浜六郎、 スルピリンは使用中止を、同：20(8/9):105-107、2005 ザ脳症では、その30％に非ステロイド抗炎症剤 いこと、同：20(8/9):107-109、2005 2）髄液細胞数について CDCは当初11）、髄液細胞数８/μL未満 （24/3未 28 13） 。 14,15） 15） （表3） 。 2008.11 2008.11 関連についての考察、 ＴＩＰ 「正しい治療と薬の情報」、15：130-136， 2000 12）浜六郎、感冒関連脳症と薬剤性低血糖症−とくにカルボシステイ ン,抗ヒスタミン剤との関連について、 ＴＩＰ 「正しい治療と薬の情報」、 16：112-118，2001 criteria for influenza B-associated Reye s syndrome: clinical vs. 14) 厚生労働省インフルエンザ脳症研究班、 インフルエンザ脳症ガイド ライン 15) 森島恒雄：インフルエンザ脳症の現状．神経進歩、48:837-842, NSAIDs、TIP「正しい治療と薬の情報」、20：147-151，2005 18) 浜六郎、成人のライ症候群、 インフルエンザ脳症とNSAIDs、TIP 「正しい治療と薬の情報」20(8/9):99-105、2005 20) 浜六郎、 NSAIDsは適応外はもちろん、 全て解熱目的では使用しな 浜六郎の臨床副作用ノート 29