天然物化学 - Natural Products Chemistry

天然物化学
Natural Products Chemistry
金曜日 3時限
２年前期
担当：宮本智文
http://npchem.phar.kyushu-u.ac.jp
1
シラバス
2014年修学のてびき
本講義の教育目標
創薬化学研究者に必須な天然物由来の医薬品等に関する化学構造、
薬理作用、生物活性などの知識を修得する。
授業の概要
薬学の重要な役割の中に、病気の治療、予防を目的とする医薬品の創
製がある。従って、その一環をなす天然物化学の使命は「重要な薬理活性
を有する天然有機化合物を医薬品素材として探索する役割」である。天然
物化学を支える知識や技術には天然有機化合物の「抽出・分離」、「物理・
化学的性質の解明」、「構造決定」、「生合成」、「化学変換や全合成」、「化
学分類学」、「化学生態学」などが含まれるが、その目的は優れた創造性豊
かな医薬品の創製である。本講義で取り扱う天然有機化合物は、生体成分、
微生物、植物、海洋生物代謝産物にまで及んでおり、広く天然有機化合物
に関する知識を修得させる。
試験・成績評価など
中間試験（５０％） 期末試験（５０％） ＋α
2
教科書
¥5,600
¥6,000
¥4,000
3
中公新書 ¥800
中央公論新書 ¥2,600
講
義
日
程
４月１７日
総 論
天然物化学とは、薬学における天然物化学
４月２４日
天然物の分離精製と構造決定
抽出・分離、構造決定、バイオアッセイ法について
５月１日 天然物化学を理解するための立体化学
異性体、立体化学表示法、相対配置と絶対配置など
５月８日～７月３１日 各 論 計１２回（中間試験１回）
糖質、脂質、アミノ酸（１次代謝産物）
フェニルプロパノイド、リグナン、フラボノイド、タンニン、キノン（前半）
中間試験 6月12日
テルペノイド、ステロイド、配糖体（サポニン）、アルカロイド、その他（後半）
5
天然物化学とは？
天然物化学（てんねんぶつかがく）とは、生物が産生する物質(天然物と呼ばれる)を
扱う有機化学の一分野である。 主に天然物の単離、構造決定、(生）合成を扱う。
☆
天然物の抽出・単離
薬学基礎実習I-3
有用な物質を発見するために、すでに有用な作用が知られている動植物からその作用をも
たらしている物質を単離する。 古くは蒸留や再結晶などにより目的物質を単離していたが、現
在ではクロマトグラフィーによる分画が多用される。 分画された各フラクションについて作用の
有無を調べ、目的とする天然物がどこのフラクションに含まれているかを確認する。 そのフラ
クションがまだ混合物であるなら、さらに分画を行ない単一化合物となるまで繰り返す。
☆
天然物の構造決定・同定
薬学基礎実習I-3 構造化学演習
目的とする作用を持つ天然物を単離したならば次に構造決定あるいは同定を行なう。 古くは
元素分析と分解反応など化学的手法による構造決定が行なわれていたが、現在ではこれは
ほとんど機器分析的手法によってとって代わられている。
☆
天然物の合成，生合成
有機薬化学，生薬学
各種の機器分析のデータから導かれた構造が 実際に合成を行なったところ導かれた構造
が間違っていた例も多く存在する。 特に天然物の立体化学に関しては天然物の不斉全合成
により、その構造を確認することもある。また構造が確認された物質についても、作用につい
てより詳細な実験を行なうためにある程度の量を供給する必要がある。 そのためより簡便で
収率の高い合成法の研究も行なわれる。
6
天然物化学の目的
薬 学
医薬シーズ探索
食薬
農芸化学
水産学
合成
天然物
化学構造
有用（食用） 生態
資源，毒成分
理 学
未知生物
現象の解明
7
今日の話題
• 天然物由来の医薬品に関する最近のトピック
ガランタミンとエリブリン
• アスピリンとサリシン
• 天然物から生まれた医薬品（配付資料）
8
彼岸花
9
彼岸花（曼珠沙華）
ヒガンバナ科
Lycoris radiata
有 毒！
10
ヒガンバナの有毒成分
ガランタミン型
クリニン型
リコリン型
スノードロップ（松雪草）
ヒガンバナ科のGalanthus属植物
11
2010年３月１日
12
２０１１年２月１９日
メマンチン塩酸塩
商品名：メマリー、第一三共
ガランタミン臭素酸塩
商品名：レミニール、ヤンセンファーマ
13
ガランタミンとメマンチンの作用機序
http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/report/t126/201102/518464.html
14
15
16
ハリコンドリンBとエリブリン
Halichondrin B
1985年 上村等によりクロイソカイメン
より単離・構造決定
25年
ER7389 (Eisai) Synthetic
エリブリン Eribulin 商品名：ハラヴェン
2010年11月16日（転移性乳がん治療薬米国で販売承認）
Marine sponge
(Halichondria okadai)
クロイソカイメン
http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/search/cancer/news/201103/519038.html
天然物
天然物ミミック
天然物由来
合成品
天然由来薬物の発見年表
P4
1805
モルヒネ、ノスカピン
1885
エフェドリン
1817
エメチン
1888
G-ストロファンチン
1818
ストリキニーネ
1895
d-ツボクラリン
1819
カフェイン、キニーネ、コルヒチン
1918
エルゴタミン
1826
ベルベリン
1921
グリチルリチン
1830
サントニン、ジゴキシン
1929
ペニシリン
1831
アトロピン
1931
アジマリン、ルチン
1832
コデイン
1935
エルゴメトリン
1833
キニジン
1941
センノシドA,B
1848
パパベリン
1952
レセルピン
1855
コカイン
1953
カイニン酸
1864
フィソスチグミン
1958
ビンブラスチン
1869
ジギトキシン
1961
ビンクリスチン
1875
ピロカルピン
1966
カンプトテシン
1880
スコポラミン
1971
タキソール
22
医療を指向する天然物医薬品化学
廣川書店より
解熱・鎮痛薬のアスピリン
ASPIRIN REGIMEN
BAYER
• 商品名：アスピリン
（他３５の名称）
• 一般名：アセチルサリチル酸
• 解熱・鎮痛・抗炎症・抗リウマ
チ・抗痛風
• 脳梗塞・心筋梗塞の予防
23
アラキドン酸カスケード
24
テキスト43ページ
1982年 John Vane
ノーベル生理学・医学賞
NSAIDs
Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs
非ステロイド系抗炎症薬
25
Acetylsalicilic acid
3
9 8
4
26
サリシン（天然物）とアスピリン（医薬品）
COOH
O
COO
OCOCH3
acetyl salycilate
ASPIRIN
O
O
Kolbe 1859
化学合成
CO2, 200
1897
アセチル化
OH
phenol
メチル化
別名：石炭酸
酸化
CH2OH
COCH3
OH
methyl salycilate
(Polygala senega)
石 炭
加水分解
OH
saligenin
1819 salicin
Edward Stone
27
セイヨウシロヤナギ
モルヒネ(morphine)
HO
H3CO
HO
O
O
H
N CH3
N CH3
HO
H3C
H3COCO
pethidine
非麻薬性鎮痛薬（合成）
O
H
N CH3
O
pentazocine
非麻薬性鎮痛薬（合成）
oxycodone
非麻薬性鎮痛薬（合成）
H3CO
O
N CH2CH=C(CH3)2
H3C
O
morphine (Papaver somnif erum) ケシの樹液
1806年 鎮痛薬・麻薬
O
H
OH
H
N CH3
N CH3
H3COCO
HO
codeine
鎮咳薬
diacetylmorphine(heroine)
麻薬
28
29
アヘン
薬用植物園のケシ（Papaver somuniferum）
30
アツミゲシケシ（Papaver setigerum）
ヒナゲシ（Papaver rhoeas）
虞美人草
2011年5月 犬の散歩道で撮影
31
オニゲシ（Papaver orientale）
近縁種：ハカマオニゲシ（P. bracteatum） 麻薬及び向精神薬取締法 栽培禁止
2014年5月 遠賀川周辺
32
コカイン(cocaine)
P7
商品名：キシロカイン
Erythroxylon coca
33
アトロピン(atropine)
トロパンアルカロイド
H3C
H3C
N
CH2OH
O
O
atropine
(Hyoscyamus niger) ヒヨス、
(Scopolia japonica)ハシリドコロ、
(Atropa belladonna)の葉
OH
N
O
O
O
scopolamine
酔い止、パーキンソン病
H3C
N
OH
O
O
homatropine
副交感神経遮断薬・散瞳薬
H3C
OH
N
O
(-)-hyoscyamine O
アトロピンの光学活性体
Atropa belladonna
34
フィソスチグミン（physostigmine）
CH3
N H
O
H3C
N
N
H
N+(CH3)3
CH3
O
O
N(CH3)2
O
H
N
カラバル豆
O
O
(H3C)2N
N
H
N
physostigmine (=eserine)
カラバル豆
アセチルコリンエステラーゼ阻害
縮瞳、眼圧低下作用
O
O
N+(CH3)3
neostigmine
合成抗コリンエステラーゼ阻害薬
重傷筋無力症
エルゴタミン(ergotamine)
インドール(indole)
ライ麦に寄生する子嚢菌の麦
角菌（Claviceps purpurea）の
産生するアルカロイド
36
植物起源の抗腫瘍物質 P25
•アルキル化剤
•代謝拮抗剤
•抗腫瘍性抗生物質
•プラチナ化合物
•植物アルカロイド
37
カンプトテシン
(camptothecin) P9,28
10
7
代謝
喜樹（和名：カンレンボク）
Camptotheca acuminata
SN-38
キノリン
半化学合成
カンプトテシン
中国原産の植物“喜樹”から
抽出された植物アルカロイド（１９６６）
イリノテカン（一般名）、CPT-11
カンプトトポテシン（商品名、ヤクルト第一、１９９４）
Ⅰ型トポイソメラーゼを阻害
38
ポドフィロトキシン
(podophyllotoxin) P12,29
リグナン類
Podophyllim peltatum
メギ科
39
タキソール(taxol)
パクリタキセル（一般名）、Taxol
タキソール（商品名、ブリストル、１９７１）
P10,27
タキサン骨格（C20)
Taxus breviforia
タイヘイヨウイチイ
40
ビンクリスチン(vincristine)
ビンカアルカロイド
P25
界:
植物界 Plantae
門:
被子植物門 Magnoliophyta
綱:
双子葉植物綱 Magnoliopsida
目:
リンドウ目 Gentianales
科:
キョウチクトウ科 Apocynaceae
属:
ツルニチニチソウ属
（ビンカ属）Vinca
種:
ツルニチニチソウCatharanthus roseus
( V. rosea)
ビンクリスチン（一般名）、VCR
オンコビン（商品名、日本化薬、１９６８）
ツルニチニチソウ
インドール
適応： 白血病、悪性リンパ腫、小児腫瘍
副作用：骨髄抑制、腎毒性、神経障害
脱毛など
ビンクリスチン
41
2012年4月12日 薬草園にて
42
痛風治療薬のコルヒチン
学名Colchicum autumnale
和名 イヌサフラン
トロポイドアルカロイド
H3CO
NHCOCH3
H3CO
CH3O
O
OCH3
コルヒチン colchicine
P323
コルヒチン（colchicine）はユリ科のイヌサフラン
Colchicum autumnale の種子や球根に含まれる
アルカロイドである。リウマチや痛風の治療に用
いられてきたが、毒性も強く下痢や嘔吐などの副
作用を伴う。現在は主に痛風に用いられる。また
種なしスイカの作出にも用いられる。
イヌサフランは古代ギリシア・ローマの医者ディオ
スコリデスPedanios Dioscorides（40～90頃）の
『薬物誌』において痛風に効くと記載されている。
その有効成分であるコルヒチンは1820年にフラン
スの化学者P.S. PeletierとJ. Caventonによって
初めて分離され、のちにアルカロイドの構造が明
らかにされた。
43
コルヒチン，ビンクリスチン，タキソールの作用メカニズム
αチューブリン
微少管の模式図
βチューブリン
α，βチューブリン（プロトフィラメント）
重合
脱重合
微小管を安定化
コルヒチン
ビンクリスチン
タキソール
紡錘体を形成する微小管は、外径25nmの中空の真直ぐな管である。こ
の管は、チューブリンαとβの二量体が縦に連なったプロトフイラメント
が13本横に並んで1本の管をつくったものである。
45
46
エフェドリン(ephedrine)
H OH H
N
H
N
CH3
H
N
CH3
H CH3
H CH3
(-)-ephedrine (Ephedra vulgaris) 麻黄
1885-1887年 鎮咳薬・気管支喘息
P62 &358
methanphetamine
覚醒薬
O
H CH3
NDMA エクスタシー
違法ドラッグ
H OH H
N
フェネチルアミンアルカロイド
2
CH3
CH3
HO
OH
adrenaline(epinephrine)
マオウ Ephedora sinica
47
キニーネ(quinine)
キノリン(quinoline)
P328
キヌクリジン(quinuclidine)
P54
48
合成マラリア薬
クロロキン
プリマキン
49
レセルピン(reserpine)
P50
インドジャボク
Rauwolfia serpentina
キョウチクトウ科
根および根茎をラウオルフィアと
いいインドの民間薬で蛇の咬傷，
虫刺され，子宮収縮，老化防止
等に用いる。今日では，血圧降
下薬レセルピン，および不整脈
治療薬アジマリンの原料である
50
強心配糖体のジギトキシンとジゴキシン P51
O
心臓病のくすり
O
R
CH3
O
H
OH
H
HO
OH
D-digitoxose
(D-Dig)
CH3 O
O
CH3 O
O OH
OH
H
R=H digitoxin
R=OH digoxin
ジギタリスの強心配糖体
ゴマノハグサ科
CH3 O
O OH
HO
OH
矢毒
学名 Digitalis purpurea
強心配糖体の心収縮力増強作用の機序
cardenolide
ジギタリス
ストロファンツス
bufadienolide
心筋
ヒキガエルの毒
漢薬 センソ
テキスト５０ページ
53
葉酸 Folic acid
補酵素、DNA合成に必須
メトトレキサート P12
Methotrexate
抗悪性腫瘍薬、リウマチ治療
p-アミノ安息香酸
グルタミン酸
プテリジン
ボグリボース Voglibose P14
α-グルコシダーゼ阻害薬、糖尿病治療薬
糖類
54
クロモン類（P253)
Khellin
ケリン
Visnagin
ビスナジン
P13 & 253
Ammi majus
の果実（セリ科）
Dicoumarol
P12 & 227
ジクマロール
セイヨウエビラハギ
ムラサキウマゴヤシ
（アルファルファ）
ビタミンKに拮抗
→プロトロンビン↓ O
OK
OH
OH
O
O
CH3
OO
O
クマリン類（P225)
O
walfarin potassium
ワルファリンカリウム
抗凝固剤 医薬品
Baicalein
バイカレイン
フラボン類（P232)
O
H3C
P13 & 232
N
NH2
COO
H
CH3
O
CH3
アンレキサノクス
amlexanox
アレルギー性疾患治療薬
医薬品
Scutellaria baicalensis
コガネバナ（シソ科）
オウゴン（黄苓）
Scutellaria Root
Genistein
ゲニステイン
イソフラボン類（P239)
P14 & 239
Glycin max
（マメ科）
ダイズ
http://npchem.phar.kyushu-u.ac.jp/lnpc.html
パスワード：
59