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資料 3
資料 3 DEETに 関 す るデ ユー ク 大学 の文献 1. Effects of daily dermai application of DEET and perinethrin, alone and in ёombination, on sensorimotor perforrnanee, b10od‐ brain bar「 ior, and bloOd¨ testis barder in rats「 DEET等 のラ ツ トヘ の反復皮膚塗 布 による感 覚 BB,)、 血液― 精巣 関門 (BTB)に 対す る影 響」 脳 関門 運 動機能 、血液― (Ё Ja″ rJ7∂ ノ0√ oX■cOた リッ ′″σfr7t/1ilrO″ J77θ ″raノ 〃ea〃 『 (参 考 資 料 No.1) /7, PartA, 62: 523‐ 541(2001) A.Abdel― Rahman, θr 【概 要 】 ・ bEE丁 aみ (4:40,400mgノ ko)を ラ ツ トに 60日 間 皮 膚 塗 布 した場 合 に お け る 、 血液― 脳 関 門 、血 液 =精 単 関 門 、感 覚 運 動機 能 に与 え る 影 響 を調 査 した と ころ 、 特 定 の脳 領 域 に お いて 8BB透 過 性 が 減 少 し、感 覚 運 動 機 能 に も 影 響 が 見 ら れ た。 ・ 具体 的 に は 、脳 幹 へ の BBB透 過 性 と BTB透 過 性 が 有 意 に低 下 し た と とも に 、 感 覚 運 動 機 能 が 用 量 お よび 時 間 依 存 的 に 減 少 した。 2. LoComotor and ,ensorimOtor perfOrrnance deficit in rats fo‖ owlng expos ure to py"dostigmine bromide,DEET,and lormethnn,alone and in com bination「 pyridostlgmine brё mide,DЁ ETお よび permeth「 inの 単独 または併 :感 覚運動 機能 に対 す る欠陥」 用使 用 によるラ ツ トの 自発運動 、 M. B. AbouLDonia θr aん oxicoio9ica/Salile″ σθs 60, 305-314 (2001) 「 考資料 No.2) (参 【概要 】 ・ DEET(40mgノ kg)を ラ ツ トに45日 間皮膚 塗布後 、感覚運動機能 にお ける 変化 を調査 したと こう 、感覚 運 動機能 に異常が現れ、脳内特定領域 にお ける コ リン神経系 (AChEお よ びmAChR)に 変化 が見 られた。 ・ 具体 的 に は 、神経 行動 上 の欠 損 お よび部位特異的な コ リン エ ステ ラ ーゼお よびアセチルコ リン受容体 へ の リガン ド結合 の上昇な どが見られた。 3. Subchronic ciermai appiicaiion of N, N-ciieihyi m-ioiuamicie (DEET) anci permethrin to adult rats, alone or in combination, causes diffuse neuron al cell death and cytoskeletat abnormalities in the cerebral cortex and t -l- 44 he hippocampuSi and Purkinje neurOn loss in the cerebe‖ urn FDEE丁 等 の ラ ツ トヘ の 皮 膚 塗 布 に よる 大脳 皮質 と海 馬 に お け る 神経 細 胞 死 と細 胞 骨 格 異 常 、 お よび 小 脳 に お け る プ ル キ ンエ 神経 の欠 損 」 A.Abdel― Rahman, θ′′ιExpθ 〃″θ″たノ /Va″わノ σα/172, 153‐ 171(2001) ・ (参 考 資 料 No:3) 【概要】 。 DEIT(40mgノ kg)を 成熟雄ラ ツ トに60日 間皮膚塗布 したと ころ、 大脳 皮 質 、海馬、小脳 にお いて神経細胞 死を弓￨き 起 こす ことが明らか にな つた。 ・ 具 体 的 には 、 大脳 皮質 の運動領 、歯状回、海馬 、 小脳 にお ける生 存 神経 密 度 の減 少 、退行性神経細胞数 の増 加、微 細管結合 蛋 白MAp2の 減少、海馬 や Jヽ 脳 で 星細胞 の過形成が認 められた。 4. NeurologiCal deficits induced by malathion, DEET, and permethrin, a10n e or in combina‖ On in adult rats「 ラ ツ トに お け る DEET等 に よ る 神 経 欠 損 」 A.Abdel‐ Rahman θr aん ya″ ″′/ο rゐχicο 09v θ/7σ fr7ZJilra″ ″θ″ra/Hea〃 力, PartA, 67: 331「 356, 2004 (参 考 資料 No.4)￨ 【概 要 】 ・ DEET(40mg′ k9)を ラ ツ トに 30日 間 皮 膚 塗 布 し 、感 覚 運 動 機 能 の 神 経 行 動 学 的 評価 を行 つ た と ころ 、実 生 活 に お い て 曝 露 さ れ る量 で は 、 明 白な神 経 毒 性 の 兆候 は 現 れ な いが 、顕 著 な 神 経 行 動 上 の 欠 陥 お よび 脳 神 経 の変 性 を 引 ′ き起 こ す こ とが 明 らか とな つ た。 ・ 具 体 的 に は ヽ inciined plane performanceの 減 少 、 forepaw gttp timeの 短 、 bea m― walk scorbsの 減 少 ,beam― walk timeの 上 昇 、 大 脳 皮 質 お よび 小 :縮 脳 に お け る コ リン エ ス テ ラ ー ゼ 活 性 の 上 昇 、 歯状 回 お よび 海 馬 の CAlに お け る 生 存 神経 密 度 の減 少 、死 亡 神 経 密 度 の 上 昇 、 な どが 見 られ た。 さ ら に 、 組 織 学 的 に は 、 歯 状 回 、海 馬 のCAl、 CA3サ ブ フ イTル ト、 中脳 、脳 幹 、小 脳 に お いて 生 存 神 経 密 度 が 減 少 し た。 ‐2‐ ｒＪ ”“ 資料 No。 4-1 DEETの 安全性 に関す る文献調査報告 株 式会社池 田模範堂 大正製薬 株式会社 デ ィー ト製斉Jの 安全性評価 に関連 して 、デ ューク大のグル ‐ プによるデ ィー トの神経毒性 に関する 文献 (4報 )の 概要 を示す とともに、 これ らの内容 に対す る,当 方 の意見を示 します。 また、新 たに 調査 した関連文献 3報 の概要 を示 し、,こ れ らの文献 を総合的 に検討 した見解 を以下に記述 します。 総合的見解 の文 献情報 よ り、2002年 に英国お よびカナダで引用 ,採 択 され ているラ ッ トの NoAEL(急 :外 用 3001■ g/kgん 経 日 100m色 /k3)は 、複数の施設 か ら類似 の成績 が得 い が高 い と考 えられ る。特に英国 COTか らの報告は、政府に関連 り、信頼性 られて る数値であ す る見解 としては現在 知 り得 る最新 の ものであ り、DEETの 毒性 に関す る revた wと して信頼性 が 高 い。 ` 性 7件:経 口 200mg/kg,慢 性 ・ 現時点 では、これ らの数値 を外挿す ることにより、安全 且つ適切なデ ィー トの使用に関する情報 提供 を行 な うことが望ま しい。なお、動物 における安全性結果 の ヒ トヘの外挿は、カナダの係数 (ラ ッ トー ヒ ト,経 日―外用 :5× 5=25倍 )と 英国 の係数 (ラ ッ ト経 ローヒ ト外用 :16∼ 34倍 ) は概ね一致 していることから、これ′ らに基づいて言全使用量を判断することが科学的に妥当であ る と考 え られ る。 . デ 三― ク大の グル ー プに よ って 報告 され た低用量経 皮適用 によ る神経 毒性 の情報 は、4報 全てで 実験 方法 に不備 が あ り、常 に少 数例 で 論 じられ て再現性 に乏 しい ことか ら、現時点では信用でき る科学的 なデ ー タで ある とは考 えに くい 。 したが つて 、英国 COTの 指摘 と同様 に、 よ り科学的 な方法 で な され た追試 の 報告 が あれ ば安全性判断 の材 料 とす る ことを検討す べ きであ り、現時点 で はデ ュー ク大 の 基礎 文献 よ りも、カナ ダ保健 省 に よる規制 (リ ス クマ ネ ジメン ト)を 参考 にす る ことが よ り妥 当で あ る と考 え る。 ′“ 【11デ ■― ク大の研究 グルー プによる報告 の概要 と、 これ らに対す る見解 〔 文献 著 lξ : 1〕 Abou=Dollia MB,Goldstein LB,DeclЮ ■ ,Khan WA vskaia Aゝ Bulllllall S,Jonё s KH:Hcl■ Ck EA,Aldel‐ Rahman ` 文献名 :Effects of dally dernlal application of DEET and epenllettin,alone and in qonlbilladoL on sensoHmotor perfomallce,blood‐ brain baⅢ et and b10od‐ testis ba面 er 出典 : J ′ み―Par`И .2θ θf Иpri σ2(η f rt ttr`α ′ Eltv″ ο raxブ c。 ′ in rats. 523-イ ′ 1.内 容 要約 1)方 法 ・ 動物 ・ 薬物 : : 雄性 Sparglic‐ bawicy7 rats(2'5∼ 2503) ※ DEETお よび pcttctllin実 使用量の XO.1,× 1, ×10と して設定 DEET 4,40,400m♂ 聰/day,経 皮適用 (70%EtOH溶 媒 ,頸 背部 l inch2) Pchnetllrin O.013,0.13,1.3 nlgAgだ ay,経皮適用 (70%EtOH溶 媒,頸 背部 l hlch2) ① DEET単 独 30∼ 60日 間連 日適用 ② PcnllelllFin単 独 30∼ 60日 間連 日適用 ③ DEET+Perllletttn併 用 30∼ 60日 間連 日適 用 、 o投 与群 : ・ 評価項 目 :(1)一 般症状観察 (2)感 覚運動機能評価 (n=5) 姿勢反射 ,前 肢位置 ,感 覚毛反応 平均台歩行 (歩 行状態 ,通 過時間),傾 斜板 ,握 力 (3)血 液脳 関門及 び血液精巣関F5透 過性評価 (n・ 5) 13H]HCXamctl10,ul■ おdidcの 皮質,中 脳 ,小 脳 :脳 幹t精 巣内濃度測定 時期 ※ 評価 ;(1),(2):30,45,60日 間投与,(3):60自 間投与め 24時 間後 2)結 果 : DEET単 独投 与の結果 のみを記載 o一 般状態観察 :DEЁ Tは 3濃 度 ともに影響な し,死 亡例な し ・ 行動学 的な試験 姿勢反射 ,前 肢位置 ,感 覚 毛反応に DЁ ETは 3濃 度 ともに影響 な し 平均台歩行状態 :DEET 4mg/kgぅ 30dayよ り歩行状態悪化 平均台通過時間 :DEET 40mg/kg X 30daソ より通過時PHl遅 延 傾斜板 : DEET 40mg/kg X 45∼ 60dayで 滑 り落ちの早期発現 ・ BBB : DEET 4卿 鰺 g X 30dayよ り前肢 の握 力燿 下 (BBB)及 び血液精 巣関門 (BTB)透 過性 :DEET 40,400 mg/kg適 用 で [3H]c6量 が脳 幹 で 有意 に減少 握力 血液脳 関門 BTB :DEETは [3● ]c6量 に有意な影響 を与えない 」 2_本 文献の内容 に対す る意見 ,見 解 1)本 文献 にお ける DEET連 続 塗布量は 4,40,400mり に としているが 、根拠 として “ 退役軍 人の 湾岸戦争 時における使 用量 "と 記載 されて い るのみであ り、具体的 なデー タや引用元が全 く示 されて いな い。 ７︰ ′■ 2)本 文献では、外用部位 を back of thc neckと して い るが、同部位 へ の異物塗布 は後 肢に よる SCFatChingを 引き起 こす ことが予想 され、その後 の後肢 の紙 めによる経 口摂取を加味す る必要が ある と思われ る。 また、同量 の外用による DEET血 中濃度 の変化 が検討 されてお らず、本文献 で認 められた感覚運動機能 に対す る影響が経皮吸収 された DEETに よるものであるとす る根拠 に乏 しい。 3)本 文献にお いて、BBB透 過性 の評価を13HIHeXalllethnium iodideを 使用 して評価 しているが 、同 へ 薬物 は ビス 4級 ナ ンモ ニ ウム塩であ り、中枢 の移行性 は極 めて低 い と思われ る。 しか しなが ら control群 の (組 織 中濃度/血 中濃度 )比 率は 0.32∼ 0.48と 高 い ことか ら、組織 か らの適切な 脱血 処理を行な つていない等、実験上の不備がある可能性 が考 え られ る6 4)本 文献 にお ける実験は、感覚運動機能 を評価す る行動実験 であるにもかかわ らず、各群 5例 と い う少数 で実施 されてお り、信頼性に乏 しい。 しか も行動実験結果 は wり ANOVAで 統計解 2‐ 析 されて い る。 しか しなが ら、day30に お いて 4m♂ 聴 の DEET外 用で感覚運動機能低下が認め 点にお ける統計的な比較 を 2‐ way ANOVAの 結果 で論 じるべ きでは られ たとして い るが、 ない。 =時 以上より、本文献の内容は、実験方法やデータ解析方法の問題点が多く、また、本文献のような低 用量 (4 1ng/kg)で 感覚運動機能に影響を与えたとしヽぅ報告は、4年 を経過 した現在でも他に存在 し ないことから、行動実験として信用に足 りる研究結果ではない と考えられる。さらに用量に関 して もと 卜における日常使用量での適用の危険性を述べる根拠に乏 しいことから、ディー ト製斉1を 通常 使用す ることの危険性を暗示するものではないと考えられる。 ００ ■“ 文献 〔 2〕 著者 : Abou‐ Donia NIB,Goldstё 文 献 名 in LBブ Jones KII,Abdel‐ R」 Ⅲnh AA,Damodarall TⅥ pechkOVSkaia AM, Bullnlan SL,Amir BE,Khan WA :L6conЮ tbr and sensonlnotor perfoFInanCe dendt in rats fol10Wing exposure to pyHdoStigmine bromide,DEET,and pennethri、 a10nc alld in combination 出典 : θ のf .′ θ θ 乃滅が■′ `均 Ja5-′ イ . "iび 1.内 容 要約 1)方 法 o動 物 ・ 薬物 雄性 Sparglleわ awley raも (225∼ 250g) ※ Py五 dostig面 nebrolllida DEE↑ お よび penlledl」 n実 使 用 量 と して設 定 py‖ doま ig市 hebpn」 dc(PB)1.3 mg/kg/day,強 制経 口 DEET 40 m♂贈 /day,経 皮 適 用 (700/O E10H溶 媒 ,頸 背 部 l illcI′ ) ノ贈/day,経 皮適用 (70%Ё toH溶 媒,頸 背部 l incr) ① 対照群 70%EtOHを 45日 間連 日適用+最 後の 15日 間水の経 口投与 ② PB単 独 最後の 15日 間経日投与 ③ DEET単 独 45日 間連 日適用 ‐ ‐ ④ Pemlctllrin単 独 45日 間連 日適用 ⑤ DEET+Pcrllletllrin併 用 45日 間連 日適用 ⑥ DEET+PB併 用 45日 間 DEET連 日適用+15日 間 PB経 口投与 . ⑦ PcΠ lietlrin+PB併 用 45日 間 Pcnnetilrin連 日適用+15日 間 PB経 口投与 ③ DEET+Pcnllctlrin+PB併 用 45日 間連 日適 用 +15日 間 PB経 口投 与 Pettetllrin O.13面 o投 与群 ・ 評価項 目 (1)感 党運 動 機 能 評 価 (■ =5) 姿勢 反射 ,前 肢位 置 ,感 覚毛反応 平均 台歩行 (歩 行 状態 ,通 過時間):,傾 斜板 ,握 力 (2)、 ACh関 連 酵素 ,受 容 体結合測 定 (n=5) 脳 内 AClE,Cl■ T,血 漿 BCllE活 性 ,脳 内 MPnlACllR,llACllR結 合 ※評価時期 ;(1)30,45日 間投与の 24時 間後,(2)、 45日 間投与の 24時 間後 2)結 果 : DEET単 独投 与 の結果 のみを記載 ・ 一般症状 :明 白な毒性兆候 は無 いが 、下痢が散見 ・ 行動学的な試験 姿勢反射 ,前 肢位置 ,感 覚毛反応 に DEET単 独 は影響な し 平均台歩行状態 :DEET単 独 は影響 な し 平 均台通過時間 :pEET単 独 は影 響 な し : day45で 滑 り落 ちの早期発現 傾斜板 : day30よ り前肢 の握力低下 握力 ・ ACh関 連酵素,受 容体結合測定 脳幹 AC旺 活性 の増加 ,大 脳皮質 CllAT活 1生 の増加 大脳皮質 M2nlACllR、 の ‖galld結 合 増カロ ′“ 2. 内容 に対す る意見 ,見 解 退役軍人 の湾岸戦争 1) 本文献 にお ける DEET連 続塗布量 は 40mg/kgと しているが 、根拠 として “ 時 にお ける使 用量 "と 記載 され ているのみであ り、具体的 なデ ー タや引用元が全 く示 され てい な い。 2) 本 丈献 では、外用部位 を back Of dle ncckと してい るが、同部位 へ の異物塗布 は後肢 に よる scratchingを 引き起 こす ことが予想 され 、 その後 の後肢の紙 めによる経 口摂取をカロ 味す る必要が あると思われ る。 また、同量の外用による DEET血 中濃度の変化が検討 されておらず、本文献 で認 められた感覚運動機能に対する影響が経皮1吸 収 された DEETに よるものであるとする根拠 に乏 しい。 3) 本 文献にお ける control群 は 、実験後半 の 15日 間 vcllide(wateう を経 口投与 してお り、DEET 単独適 用群 との整合性 に欠ける。 したがつて day 45に おける感覚運動機能評価 のデザイ ンは 、 明 らかに不適切 である。 4) PBは 最後 の 15日 間のみ経 口投 与 されて いることか ら、day30に おける PB単 独投 与群 は薬物無 投 与群であるっ しか しなが ら、行動 (Bcalll Walk Timc,G五 p Tilne)に 顕著な影響が現れて い る ことか ら、実験 が全 く信頼できない方法で実施 されてい ることが明白である。 5)Day 30に お け る Bcanl Walkhlg,Inchnc Plal℃ の 評 価 は 、文献 1(Abou― Dollia ct al.,J Toxicol Enlliron HeJ■ lA.621523-412001)と 同 じ条件 の 実験 で あ る が 、結 果 が全 く一 致 しな い 。 した が っ て 、 両 文 献 にお け る実験 結 果 の 再現性 は ,信 頼 で き る もの で は な い 。 ( 6)行 動 実験 の 統 計処理 は 、 vay repcated nleasuFeS ANOVAで 行 なわれ て い るが、明ちか に不適 切 な contЮ l群 が用 い られ た 状態 で の解析 で あ り、少 な くとも DEET単 独適 用 の影響 を論 じるのに 適 2‐ したデ ザイ ンで はな い。 以 上 よ り、本 文献 の内容 は 、無 投与群 で影 響 が現れ るよ うな全 く信頼 で きな い行動 実験 の結 果 に基 づいて 論 じられ てお り、再現性 もな い 上 (本 文献 の よ うな用 量 '(401ng/kg)の 外用で感覚運動 機能 に 影響 を与 えた とい う報告は、4年 を経過 した現在 で も他 の グ ルー プか らな され ていな い ことか ら、行 動 実験 と して信 用 に足 りる研 究結果で はな い と考 え られ る。 さ らに用量に関 して も ヒ トにお け る 日 常使 用 量で の適 用 の 危険性 を述 べ る根拠 に乏 しい こ とか ら、デ ィー ト製斉Jを 通常使用す るこ との危 険性 を暗示す る もので はな い と考 え られ る。 ｎｕ 文 献 3〕 〔 著者 : Abdel― Rahna,A,Shett AK,Abou‐ Do面 aMB 文献 名 :Subcllromc dOrlllal applta6on of N,N4た 的 l ttbhamideの EET)and pemletⅢ n a10nё Or in cOmbillatioll,causes diffusc neuЮ to adult ttts, nal cell dё ath alld cytoskcletal abnomlalities in dle ccrcbral coltex ald the llippocal■ plls,and Purktte nCurOn loss in tllc Ocrcbelhm. 出典 : 53-7′・ ′Мvf″ の「′ ″′2θ θ 島ヮル ″ , 1) 雄鮨勘 1.内 容要約 ・ 投 与群 ・ 評価項 目 ‐ 雄性 Sparguc‐ pawiey rats(200∼ 250g) DEET 40 mg/kg/day,経 皮 適 用 (70%EtOH溶 媒 ,頸 背 部 2.501112) Pennetllrin O.13m♂ 聴/day:経 皮適 用 (70%EtOH溶 媒 ,頸 背 部 2.5 ch2) : ※ DEETお よび pOmcthHn実 使用量 として設定 、 ① DEET単 独 60日 間連 日適 用 ② PCFllletllrin単 独 60日 間連 日適用 ③ DEET+Pё rntetllrin併 用 60日 間連 日適用 脳組織 (大 脳皮質運動領 ,歯 状回 ,海 馬 CAlお よび CA3 subndd,小 脳)の 病理 組織学的観察 HE染 色標本 :脳 内各部位 にお ける生存神経及び死亡神経細胞数の定量 MAP・ 2,GFAPの 免疫染色標本 :MAP‐ 2陽 性及び GFAP陽 性細胞 の形態学的検討 2) 結果 : DEET単 独投与 の結果 のみ を記載 し に 大脳皮質運動領 ,歯 状回 ,海 馬 CAlお よび CA3 subield,小 脳 で生存神経密度 が有意 減少 、 死亡神 経細胞 の数 が有意に増加 ld,小 脳 で ミク ロチ ■―プに関す る Ⅳ鳳P,2 歯皮質運動領 ,歯 状回 ,海 馬 CAlお よび CA3 sub■ ご 大月 の有意 な減少 海馬および小脳で星細胞r/D過 形成 2. 内容に対する意見,見 解 "と しているが、 本文献におけるDEET塗 布量の根拠は 1退 役軍人の湾岸戦争時における使用量 Dr.MaCttnか らpcsonal comnlumcati9nに ￨つ て聞いたとしか記載されておらず、具体的なデー タや引用元が示されていない。あるいは使用量 (4omg/kg)に ついて引用を思わせる記載がある い が、引用元 著者らによる同年発表の用量の根拠となるデータあるいは引用が一切示されて ない文献 1(Abou‐ D。 撼a et al.,J To対 COI Ell■/iЮ n Hcalal A.621523‐ 41.2001)で ある。 l ■ へ 2) 本文献では、外用部位を back of ulc ncck lし ているがt同 部位 の異物塗布は後肢による 加味する必要が scratcllingを 引き起こすことが予想され、そ?後 の後肢の紙めによる経 口摂取を あると思われる。また、同量の外用による DEET血 中濃度の変化が検討 されておらず、本文献 で認められた脳神経組織に対する影響が経皮吸収された DEETに よるものであるとする根拠に 乏 しい。 3) 本文献 にお いて神経病 理組織学的検討 が行 なわれ て い るが、正 常 (無 処置 )組 織像 にお ける計 い い 測結果 が示 され てお らず、70%EtOH(vellicle)適 用 の影響 が考慮 されて な 。 ｒＪ 組織像 との 以上よ り、本文献の内容は、薬物の適用条件が不適切であると思われ るとともに、 =常 対比がないことなどの実験方法上の問題点があるだけでなく、このよ うな用量 (40m〔ハg)の 外用で 脳神経組織に影響 を与えたとい う報告は、3年 以上を経過 した現在でも他のグループからなされてい ないことから、信用に足 りる研究結果ではないと考 えられ る。 さらに用量に関 してもヒ トにおける 日常使用量での適用の危険性 を述べる根拠に乏 しい ことから、ディー ト製斉1を 通常使用することの 危険性 を暗示するものではないと考えられる。 〔文 献 4〕 著 卑争 : Abdё l―Rahmall A, Dechkovskaia AM,Goldstein LB,Bull■ lan SH,Khan W,El― Masry ENII, Abou― DOniaヽ B 文献名 :Neu● ogiCal deflcits ilduced by nlalathiolL DEET,alld pennethri■ a1011e Or in conlbination in adult rats. 出典 : J乃 新 “ ′Er7,ra″ ,シ arrr7 И.2θ θイ 「σ7′ヶ 33ル 56 . 1.内 容 要約 1)方 法 ・ 動物 ・ 薬物 ・ 投 与群 雄性 Sparglle‐ Dawlcy rats(220∼ 250`) ※ DEET,Penuetitrinぉ ょび MJatilonの 実使用量として設定 DEET 4o mり 聰/day,0.2mL経 度適用 (70%E10H溶 媒,頸 背部 2.5cm2) PenllethFin O.13m」 贈/day,0.2nlL経 皮適用 (70%EtOH溶 媒,頸 背部 25cm2) MalaⅢ On 44.4 mg/kg/dayち Q2mL経 皮適用 (70%EtOH溶 媒,頸 背部 2.5 cn12) ① DEET単 独 30日 間連 日適用 ② PeFllletivin単 独 30日 間連 日適用 :③ Maadlion単 独 30日 間連 日適用 , ④ DEET+PerinOtirill併 用 30日 間連 日適用 日 aulion併 用 30日 適用 間連 ⑤ DEET+M」 、 ⑥ Penlleti市 n tt Mahtholl併 用 30日 間連 日適用 ⑦ DEET tt PcnnetllFin tt Malati」 。■併 用 ・ 評価項 目 30日 間 連 日適 用 ノ (1)感 覚運 動機能評価 (n■ 5) 平均台歩行 (歩 行状態 ,通 過 時間),傾 斜板 ,握 力 (2)ACh関 連酵 素 ,受 容 体結 合測定 (n=5) 脳 内 ACllE,血 漿 BCllE活 性 ,脳 内 M2111ACIR結 合 (3)脳 組織 の病理組織 学 的観 察 (n=5) 大脳皮質運動領 ,歯 状 回 ,海 馬 CAlお よび CA3 subneld,小 脳 を観 察 HE染 色標本 で各部位 にお ける生存神経及び死 亡神経細胞数 の 定量 ;30日 間投 与 の 24時 間後 ※ 評価 時期 2)結 果 : DEET単 独投与 の結果 のみ を記載 o一 般症状 :明 白な毒性 兆候 は無 いが 、 下痢 が 散見 j ・ 行動学的 な試験 姿勢反射 ,前 肢位 置 ,感 覚毛反応 に DЁ ET単 独 は影響 な し 平均 台歩行状態 :DEET単 独 30日 間連 日適用で状態悪化 平均台通過 時間 :DEET単 独 30日 間連 日適用で通過時間遅延 傾斜板 : DEET単 独 30日 間連 日適用で滑 り落 ちの 早期発現 : DEET単 独 30日 間連 日適用で前肢 の握 力低 下 握力 ● ACh関 連酵 素 ,受 容 体結合測 定 DEET単 独 30日 間連 日適用 で大脳 皮 質 ,小 脳 の ACllE活 性 増加 DEET単 独 30日 間連 日適 用で 血 漿 BcilE活 性 は影響な し DEET単 独 30日 間連 日適用 で大脳 皮 質 ,脳 幹 の M2nlACllRへ の ligand結 合増加 ・ 病理組織 学的観察 形態的変化 (細 胞 の 変性 ,細 胞層 の厚 さ及び細胞密度 の減 少 ): 歯状回 ,海 馬 CAlお よび CA3 subneld,中 脳 ,脳 幹 ,小 脳 生存細胞数 の減少及 び死亡細胞数 の増加 歯状回 お よび海馬 CAl subidd : つ０ ■υ 2.内 容 に対す る意見,見 解 1)本 文献における DEET塗 布量 の根拠 は “退役章人の湾岸戦争時 における使用量"と してい るが 、 そ の 引用 元 は 、具体 的 なデ ー タや 引用元 が全 く示 され て い ない 文献 1(Abou‐ Donia et al.,J To対 col EllviЮ h Hcalth A.62:523‐ 41.2001)と 、Dr.MaCaillか らpersollal∞ IIInlullicationに よつて 聞 いたと しか記載 されてい ない文献 3(Abdel‐ Rallmtt et al・ ,Exp Ncurol.172(1)i153‐ 71,2001)で あ り、具体的なデ ー タを知 ることができない。 2)本 文献では、外用部位 を back of tlle n∝ kと して い るが、同部位 へ の異物塗布 は後肢に よる scratchngを 引 き起 こす こ とが予想 され、その後 の後肢 の紙 めによる経 口摂取を加味する必要が あると思われ る6ま た、同量 の外用による DEET血 中濃度 の変化 が検討 されてお らず、本 文献 で認 め られた感覚運動機能 お よび脳神 経組織 に対す る影響が経皮吸収 された DEETに よるもの であるす る根拠 に乏 しい。 3)本 文献 にお ける実験 は、感覚運動機能 を評価す る行動実験 であるにもかかわ らず、各群 5例 と い う少数 で実施 され ている。しか も、実験内容 が文献 1(Aboむ Ooilia A162:523‐ 41.2001)お ct』 :,J To対 col EwiЮ n HcJth よび 文 献 2 (Abou‐ Dolia ct al.,To通 col Sci.60:305‐ 14.2001)の day30と 同 じであるにもかかわらず、結果の傾向が明らかに異なる。したがつて行動実験結果は再現性の ある成績とはいえず、結果は信用できるものではない。 4)本 文献 にお いて cholineζ terasc活 性 を測定 して い るが、choHnestcrase阻 害薬 である lllahthon単 独 投 与が全 く影響 を与 えて い な い。 また 、3薬 剤 の 中 に単独 で chouncξ terasc活 性 を低下 させ る結 果 が得 られ た ものがない に もかかわ らず、併用 による n」 dbrainの chOlinesterasc活 性低下が運動 失調 の原 因 と してい るが、薬理学的根拠 に乏 しい。 さらに DEET単 独 による chol■esterascの 有 意な活性 上昇が pennedlHllお よび nlalatllio■ との併 用によって 消失 してい る現象 も、薬理学的根 拠 に 乏 しい。 5)本 文献 にお け る神 経 組 織 学 的検討 で は 、DEET単 独 適 用 で 歯 状 回 ,海 馬 ,中 脳 の 生 存細胞密度 が 減少 し、死細胞密度が増カロした として い るが、DEETと pennetl.rinお よび n面 atllionを 併用す る ことによ って この現象 が減弱あるいは消失 してい る。 しか し、 そ の機序 につ いて何 ら言及 され て い ない。 以 上 よ り、本 文献 の 内容は、実験方法やデ ー タ解 析 方法 に問題 点が多 く、また、薬理学的矛盾や過 去 の 同 グルー プに よる報告 との整合性 に乏 しいことか ら、信用 に足 りる研究結果ではない と考えら もヒ トにおける日常使用量での適用の危険性を述べる根拠に乏しいこと れる。 さらに用量に関して´ から、ディー ト製斉Jを 通常使用することの危険性を暗示するものではないと考えられる。 54 【21追 加調査文献 の概略 と、 これ らに対す る見解 ‐ 文献 5〕 〔 著者 : Hoy JB,ClmellJA,KaJ破 JL;Tcbbc■ lR,van Haaren F 大名 :Rcpeated coadministations of pyridostignune bお mide,DEET,and perlnedlrin alter loc6111otor 文南 behavior ofrats 出典 : ω12θθ銘 レ ン 2の「 ″ -6 ″ ′ 脇 及笈′ “ 1.内 容 要約 1)方 法 ・ 動物 ・ 薬物 雄 性 お よび 雌 性 SpaFguC― Dawlcy FatS(200∼ 511t/kg,強 制 経 口 250g) 7日 間違 日投 与 Pyridosdglllitt brorlildc(PB)2.5∼ 7.5 mg/kg/day DEET 67∼ 200m♂ kg/d″ Pcnnetllrin 20∼ 60 mg/kg/day ご 投与群 、 ① PЁ 単独 7.5 mg/kg/day ② DEET単 独 200 nlttg/day ③ Pcnndllrin単 独 60 111ttg/day ④ DEET 100mg/kg/day+Penllcdlrin 30 11lgttg/d響 夕1用 C)DEET 100 ing/kg/day+PB 3.75 1ng/kg/dayイ 井用 ⑥ Pernldi面 n30 mgな g/daシ +PB 3 75 nlg/kgだ ay併 用 ()DEET 200 11187kg/day tt Pcmlethin 20 mg/kg/day tt PB 2.5 11lg/kg/daシ ・ 評価項 目 1汁 用 運動量評価 n=24(♂ 12,♀ 12) 100× 100X30cnlの 領域 中で 自発行動 を ビデ オ撮影 し画 像解析 測定 は各例 2回 実施 ※ 評価時期 :7日 間投 与 の 24時 間後 2)結 果 : DEET単 独投与の結果のみ を記載 ・ いずれの薬物 も、単独投与 では運動量 に有意な影響 な し ‐ ヽ グ.内 容 に対す る意見,見 解 1)本 文献では、薬物は経 口投与 され てお り、外 用 した薬剤 を紙 めること等 による異経路か らの摂 取を考慮す る必要がない。 . 、 2)本 文献における行動実験は、各群♂ 12例 ,♀ 12例 とい う十分な例数を用 い、運動量を ビデオ撮 影 お よび画像解析 によつて 2回 計測す る ことによ り評価 してい る。 したがつて本実験は、行動 実験 として適切かつ信頼で きるデザイ ンで実施 されて い ると考 え られ る。 3)本 文献の結果か らは、経 口 NOAF_Lは 200m』 聰/dayで あると判断 で き、安 全性評価 の材料 とし て適切である。 以 上 よ り、本文献 の 内容は、デ ュ早 ク大 のグルー プ とは異 な り、行動実験が信頼 に足 りる例数で実 施 されてお り、また 、他 の研究で得 られて い る NOAELと の整合性 も高 い と考 え られ る。 ＥＪ Ｅυ 〔 文献 6〕 著 者 : Schocnig GP,Httmgcl RE JL Schardein JL,Vorhees CV 文 献 名 :Ncllroto対 city cvaluation ofN,N― diethyl‐ mrtolmmdeの EED in ratS. θl′ 99gr 2′ の rョ 55-“ 出典 : Jttl″ ′d饉 ノり ,'′ rbヵ ε 4し ′ . 1,内 容要約 1)方 法 o動 物 o薬 物 : : o評 価項 目 : ′ 雄性お よび雌 1生 Chans R市 er CD rats(12週 齢 :♂ 約 330g,♀ 約 242g) 単回投与 : DEET 50,200,500 mg/kg 強制経 口投与 慢性摂取 : DEET 1000,2000,5000 ppm含 有食餌によ り経 口摂取 親 (FO)世 代 か ら摂取 し、F2世 代 の 9ヶ 月 日まで 急性神経毒性 評価 温度侵害受容試験 (n=♂ 10,♀ 10) 運動 量測定 (n=♂ 10,♀ 10) 慢性神経毒性評価 運動量測定 (n=♂ 10,♀ 10) 視覚運動協調お よび記憶力測定 :迷 水路試験 (n=♂ 10,♀ 10) 感覚運動機能測定 :受 動逃避試験 (■ ・ ♂ 10,♀ 10) 脳各部,脊 髄 の病理組織学的評価 (n=♂ 10,♀ 10) 2)結 果 ・ 急性神 経毒性評価 温度侵害受容感覚 :DEET単 回投与の影響な し 運動量測 定 :DEET 500 nlg/kg投 与によ り、雄雌 と もに運動量低下 o・ lp性 神 経毒性評価 運動 量演1定 :DEET 5000ppnl含 有食餌摂取によ り、雄雌 ともに運動尤進 迷水路試験 :DEET含 有食餌摂取 の影響 な し 受 動逃避試験 :DEET含 有食餌摂取の影響 な し 病理組織学的評価 :DEET含 有食餌摂取 による神経組織 の変化 は認 め られず 2.内 容 に対す る意見 ,見 解 1)本 文献 では、薬物 は経 口投与 されてお り、外用 した薬剤 を紙めること等による異経路か らの摂 取 を考慮す る必要がない。 また実験 は 、各用量群で♂ 10例 )♀ 10例 とい う十分な例数を用 いて 実施 され て い る: 2)本 文献 にお ける経 口 NOA】 ■ は、急性 投与で 200■ 13/kg,慢 性投与で食餌中含量 2000ppmと 判断 で き、安全性 評価 の材料 と して適 切 で ある。 なお食餌 中含量 2000ppmは 、英国 Toxicityよ り約 95mg/kg/dayと 換算 され てい る。 Conllllittec of 以 上 よ り、 本文献 の内容 は 、デ ュー ク大 の グルー プ とは異な り、行動実験が信頼に足 りる例数で実 施 され てお り、 また、他 の研 究で得 られて い る NOAELと の整合性 も高 い と考えられ る。 ｒυ 文献 7〕 〔 著 者 : COmmittec on To対 city of Chemicals in Food,CollstlllerProdllcts alld the Envirottncllt 文 献 名 :Statonlcnt on thc rcvicw of to対 co19gy literaturc on the use Of tOpical insect rcpenent diethyl― :tl‐ loluanlidc(DEET). 出典 : UK.DepanmclltofHealtLAbν 2θ θ 2 http1//www.ad宙 sorybodies.doh.gov.uk/pdfs/dcetstatentel■ .pdf 内容の要約および解説 o 本報は、英国 DOpanlle“ 1 0f HcJ!卜 (以 下 DH)の Advisbry Bodiesの Toxicity of Chenucals in Food,COnsllmer PЮ ducts alld dle EllviЮ l■ ひとつであるComlllittce on nlent(以 下 COT)か ら 2002年 11 月 に発信 された statlllent(命 令文)で あ り、英国政府 の公式 見解 であるといえる。 本報 でにお いて 、COTは DEETの 毒性 について検討 された過去 の文献を revた wし てお り、体重 減少や 生殖 な どに対す る慢性 的 NOAELに ついて以下の よ うに引用 して い る。 100"g/k3/day(2年 FF3)∼ 2501113/kg/day(2世 代) ラッ ト経 口 ・ t}ans/kg/day (t 4Pd) イヌ経 日 ハ ムス ター 経 口 90m♂ 聴/day(90日 間 ) マ ウス 経 口 500mg/kg/day(78週 間) ウサギ経 口 o ・ 325m♂ 嘔/day(発 生 ) 本報において、COTは 神経毒性 に関するNOAELを 、以下のよ うに引用 している。 ラッ ト単回経 口 200mg/kg 95■lg/kg/day(2世 代 9ケ 月以上) ′ ラッ ト経 口 75111g/kg/day(5日 間) イヌ経日 本報 にお い て COTは 、 ラ ジ トヘの経皮適 用 を行 な つたデ 三― ク大 の グループの報告が話題 とし て取 り上げて い る。 しか しな が ら COTは 、他 の 報告 よ り明 らか に低用 量 での毒性 が 単 一の施設 か ら報告 され て い るだ けで あ り、追試 され て い な い こ と、溶媒 に使 用 して い る 70%EtOHが 経皮 へ の説明 吸収性 を高 めて い る可能性 が ある こと、異 なる機 序 め 薬物 が同 じ傾 向 の毒 性 を示す こと がな い とい う点 を問題 視 して い る。 ・ また COTは 、 デ ュ ー ク 大 の グ ル ァ プ に よ り報 告 され た 文 献 3(Abdd‐Ralml“ ヽ して い る。 l ・ et J.,Exp Neurol. 172(1)1153-71,2001)の 神 経組織学的 な影響にらぃて論 じて い るが、第 二者 の専門家 の意見 とし て 、神経組織 レパ ルの損 傷は DEETの 影響 と自然発生的な変動 の双方の可能性があるとしてい る。 また、細胞 の損失を計測す る方法 として、形態学的な手法は現代的なアプ ロー チではない と昇解 ёoTは 、ヒ トに外用した際の最大血中濃度 と比較す ると、イヌの経 口投与後の最大血申濃度は約 33倍 、ラットの経 口投与後の最大ユ中濃度は約 16∼ 34倍 であるとしている。 本報において COTは 、DHに 対 しDEETに ついて以下の勧告を行なつている。 DEET被 曝量に関す る情報は、公式に作成すべ き DEET経 皮連続適用による神経病理学的および神経行動学的影響については、追試が必要 DHは 、DEET被 曝 に関連する副作用報告全の監視を今後継続すべ き 疫学的調査の実施を検討すべき 産業界は表示法の統一を向け自主的に取 り組むべ き ７︰ 資料 No`4-2 日本 家庭 用殺 虫剤 工 業会 技術部会長 立石 博 DEE下 の 安 全 性 に つ い て 拝啓 初夏の候 、時下 ますます ご清祥 の段 、お喜 び 申 し上げます。平素 よ り格別 の ご指 導 を賜 り、誠 に有難 うござい ます。 さて 、過 日 (6/17)根 岸 。林訪問 した折 、DEETの 安全性 について業界 としての見解を DEET 示す よ うご指示を受け、以下 の 5報 の文献 を受領 しま した。これ らの文献に関連 して、 に対す る安全性 にう い て調査 し、現段階 にお ける業界 としての見解 をま とめま したので、 ご了解 の程宜 しくお願 い 申 し上げます。 敬具 表 1.厚 生 労働 省 よ り受領 した文献 二 覧 著 No. 1 A]i Abdel‐ Rahman,et al Experimental Netrrology, l7 2, 1 53- 17 1,200 I Journal of Toxicology and Environmental I‐ Iealth Part 2 M.R.Abotr-Donia. et al 3 Ⅳl.B.Abou‐ Donia,et al 4 献 文 者 A]i Abdel― A,62,523‐ 541,2001 ToxicOlogiCal science,60,305‐ 314,2001 Rahman,ct al Journal of Toxicology and Environmental IIealth Part A,67,331-356,2004 【 調 査 結果 】 1.英 国厚 生省の見解 (U K DeparimentofHealth)の 諮 問機 関 で ある毒性委員会 (Committee 1)、 その 中の On Toxicity)は 、2003年 4月 付 けで DEETの 毒性 に関す る見解 書を公 表 し 亜 急性神 経毒性 の項 で、表 1に 示 したMl∼ 3の 文献 を引用 して い る。 英 国厚 生省 しか しなが ら、毒性 委員会 は、 これ らの研究 にお け る方法論 上 の 問題 と、報告 された 神 経 病 理 学的及 び神 経行 動学 的影響 を評価す る困難 さの観 点 か ら、得 られ た 結 果 を確認 す るた め の追加 の再試験 が最 も適 当な方針で あ ると結論付 けて い る。 最 終的 に、毒性委員会 は DEETは 有 効な害 虫忌避斉1で あ り、害 虫が媒介す る感 染症 を 減 少 させ るた めに重要 であ る との 結論 に到 ってい る。 1) Statement on the revie、 v of toxicology litё rature on the use of topical insect repellent diethyl‐ m‐ toluamide(DEET)(COT/02/5‐ 58 november 2002)IAddition tO paragraph 31‐ Apri1 2003] 2.Canadian Medical Association Journalに よる反論 2) Canadian Medical Association Journalの 誌面上で、TorOnto大 学の Gideon Koren らは、表 1に 示 したMl∼ 2の 文献 の投与量は ヒ トに対す る使用量 として適 当ではない と して否定 してい る。 また、Schoenigら ようて実施 され た研究のよ うに ネズ ミを用い た複数 の研究か ら得 られ た知 見は、上記 の 2つ の文献 の結果 と一 致 しない と否定 してい ')、 る:そ して、子供 における DEETの 慢性神経毒性 を示唆 す る同様 の所見'は なく、そ のよ うな可能性を支持す る公表 された医学知見 も存在 しな い と結 論付け てい る。 2) M■ Sing infOrpation on DEE■ Canadianヽ lediё al Association Journ。 1,170(1), 14,2004 3) Evaluation of chrOnic tOxicity and oncogehicity of DEI〕 T TOxicol. Sci, 47, 99‐ 109,1999 ′ 3.米 国 EPAの 状 況 米国では、 DEETに つ いて 急性 毒性 、 亜急性 毒性 、神経 毒性 な ど、広 範 な毒性試験結 果 が考察 され 、RED(Reregistration Eligibility Decision)が 1998年 4月 13日 付けで公 表 されて い る。表 1に 示 した 5文 献は、いずれ も RED発 行 (1998年 )以 降に発表 され た ものであるが、陀 4の 文献を除き全ての文献は湾岸戦争復員軍人 の数例で発生 した疾患 が研 究発端 どな つてい る。この問題は既 に REDで も考察 され てお り、特に新 しい問題で はない。 また 、EPAは これ らの文献に基 づ くと思われ る新たな措 置 を取 つてい ない。.以 上の ことか らtこ れ らの文献 は DEETの REDの 結論 を覆す ほどのものではないと考え Ъる。 らオ 4.米 国 CDCの 状況 米国疾病予防セ ン ター (CDC)は 、 ウェス トナイル熱 対策 と して蚊 の忌避剤 の使用を 推奨 して いるが、2005年 4月 22日 に更新 された情報 4)に よれば、長時間 の防除に有効 な成分 として DDETと Picaridinを 挙げている。 4)vpdated lnformation regarding Mosquito Repellonts.Apri1 22,2005 ｎＪ 【見解】 以 上の調査 結果 か ら、表 1に 示す 文献 は 、L4を 除 き同 一 研究 グル ■ プの もので あ り、 試 験 方法論的問題 等 か ら、英 国毒性 委員 会 を含 め複 数 の研 究者 (施 設 )か ら否 定的見解 が示 され ています 。 また 、米 国 EPAも 、 これ らの文献 に基 づ くと思 われ る新 た な措置 を 実施 してお りませ ん。 更 には、米 国 CDCは 、 ウェス トナイル熱 の対策 のた めに DEET を配合す る害虫忌避剤 の使 用 を推 奨 して い ます。 これ らの こ とを考慮 した場 合、表 1に 示す 文献 に基づ いて 直 ちに対応 を迫 られ る必 要 はな く、現段 階 では調査 を継続 して新 た な知 見 の収集 に努 める べ きで あ る と考 えます 。 ` なお 、参考文献 は別 途 、林 よ りご送付 いた します ので 申 し添 えます 。 以上 ｎＵ 各国 の規制状況 1.埋 米国 では、直接皮膚 や衣 服 に使われ るエア ゾール等 の 様 々な剤形、濃度 (4%∼ 100%) の DEET製 品が流通 してお り、 1998年 4月 現在 225:製 品 が EPAに 登録 され て いる。 1)Ui S. Environmenta[ Protection Agency (EPA)1) (1) Rё registration Eligibility Decision (RED): 米国 では市販の殺 虫剤 は全 て EPAに 登録す る こととされている。1984年 11月 1 日までに登録 された殺 虫剤は、現在 の厳 しい基準 を満 たすため、再登録が必要 と され てお り、再登録 が認め られ ると、EPAは REDと して公表 して い る。DEE丁 につ いては、急性毒性 t亜 急性毒 性 、神経毒性 な ど広範囲 にわた る毒性試験 等 につい て考察 し、 1998年 4月 に公 表 して い る。 (2)評 価 : 忌避剤 である DEE丁 は、 ① 毒性試験 の 用量 レベル では 、急性毒性、 発 が ん性 、発生毒性及び遺伝毒性 は 認 め られ な い こと、 ② DEE丁 とけいれん (14例 )と の直接的な関係を支持するデータが存在 しないこ と か ら、一般的 にヒ トや環境に対 して不適切なリスクを引き起 こす ことはないとし ている。 , しか し、DEE丁 は、 ① 米国で子供も含め広 く使われていること、 ② 直接皮膚に適用される数少ない家庭用薬剤の うちの 1つ であること、 ③ 発作とめ関連 についての報告もあること などから、米国 EPAは 、DEET製 品にういて警告ラベル表示および制限表示の改 訂が必要 と判断 しており、これ らの措置 は特に子供や化学物質に過敏な ヒ トに対 して適切であるとしている。 1)EPA (1998)United States Environmental Protection Agency_ Reregistration Eligibility Decision (RED)DEET_ EPA738-R-98■ 010. 2) Centers for Disease Control and Prevention (CDC) マラリア υやウエス トナイルウイルス の等対策 として、ホすムページ上で DEE丁 含有 忌避剤の使用を推奨しているおり、安全使用についても注意喚起 している。 O使 用上 の注意 a ・ 製品ラベルの使用法、注意事項 を全て読んで従 うこと。 ｀ ・ 子供の手 の届かないところに DEETを 保管す ること。 「 顔に適用するときは、まず手 に製 品をスプレー してか ら顔に こす りつ けること。 ・ 外出す るときにのみ使用 し、帰宅 してか ら石けん と水で皮膚 を洗 うこと。 しDEETの 濃度が高 いほ ど忌避効果が長 く続 くが 、50%を 超えると忌避効果 に違 いはない。 ・ 露出 した皮膚および/ま たは衣服に十分な量の忌避剤 を使用す る ご と。製品を過剰に適用 しないこと。 ・ . DEETは 、成人、子供および 2ヶ 月以上の幼児に使用 される。しつか りとフイッ トさせ るた めに柔軟 に縁取 りされた蚊よけネ ッ トを使 つて 、蚊 さされか ら幼児 を守 る こと。 o DEETの 安全使用について υ ・ 10歳 以下の子供には 自分―人で忌避剤 を使わせな いこと。 ・ 小 さい子供の手や日1の 回 りおよび 口には適 用 しないこと。 ・ 吸 い込んだ り、飲み込んだ り、 日の中には入れな いこと (DEETは 飲み込む と有毒 です ). ・ 皮膚 の傷 口や切 り口に忌避剤 を適 用 しないこと。 2)CDC, Fact Sheet foF the general public, Fight the Bite for Protection from Malaria Guidelines for DEE丁 :nsect Repellent use, http://WWW.cdcP gOV/malaria/toolkit/DEE丁 .pdf 3) CDC, West Nile Virus Ouestions and Answers, http://www.cdc.gOv/ric idod/dvbid/westnile/qa/insect_repellent_htm 2. . EU EUで は 、忌避剤 は殺 虫剤 指令 (Biocide Products Directive)に よ り規 制 されて い る。現在 、EUで は DEE丁 を含 む殺 虫剤 等 の 農 薬 全 てに つ いて 再 評価 を計画 中。評価 に は 1年 程 度 を要す る見込み 。 3. 塑 英 国 で は、米国 同様 、直接 皮膚 や衣服 に使 われ る エ ア ゾー ル 等 の 様 々 な剤 形 、濃 度 (10%∼ 95%)の DEET製 品 が 流通 して いる 。 UK Department of Health . 英国 に お いては 、政府 に よ る規制 基 準 はな く、業界 に よる 自主基準 に と どめ てい る。 な お、UK Department of Healthの 諮 問機関 で あ る毒性 委 員会 (CommitteeOnToxlcity、 ° DEE丁 の再評価の結果を 2003年 4月 に公表 している (今 年末または来年早々 COT)は 、 には評価結果を更新する予定)。 Cげ は、D圧 丁が有効な忌避剤であり、昆虫が媒介す る病気の伝播を減 らすために重要な戦略の一つであることを認めた上で、次のように , 結論 している (要 点のみ)。 0曝 露 :英 国において:ま 曝露に関するデータがないため、業界は適切な情報を公 表 しなければならない。 ○ 動物毒性データ :高 濃度の DEETを 経 興投与することにより実験動物に致死的な 神経毒性が現れる。 Oヒ トに対する影響 :DEET含 有忌避剤の曝露により重度の中枢神経毒性に至つた 事例 について 18例 の報告がある。うち 3例 は死亡。DEE丁 曝露 と副作用に関す る 疫学的な研究報告は今のところ存在 しないが、委員会はそのような調査が必要で あると認識 している。 ○ 表示 :英 国では、DEE丁 含有製品の使用に当たり、製造業者が独自に年齢制限を 設けている。委員会は、DEET製 品の表宗に対 して業界が自主的に一貫 したアプロ ーチを模索することが妥当であると認識 している。 4) Conlmittee on toxicity of chemicals in food consbmer products and the . envilonment. Statement on the reviё w of tOXiCology literature on the use . of topical insect repellent Diethyl― m― tolし amide (DEE丁 ). 00T/02/5-November 2002 ヽ 4. カナ ダ カナ ダでは、30%以 上の 濃度 の DEE丁 製品の登 録 は認め られ て いな い。2001年 7月 日現在 、41社 127製 品 が登 録 され て い る。 6 Pest Management Regulatory Agency (PMRA), Health Canada カナ ダ厚生省は、DEE丁 を含有す る個 人使用の虫除 け剤の再評価 に ついて、2002年 4 月 に公表 している ?。 再 評価 は、 ヒ トヘ の健康影響 を毒 性学的観 点、曝露 デー タおよ び副作用報告 に基 づいて網 羅的 に行 つてお り、DEET等 個 人使用忌避剤 の安全使用 に つ の いて、 ガイ ドライ ンを公表 して いる 。2003年 9月 には、子 供 に対す る DEET含 有忌 避剤の安全使用について、ガイ ドラインを変更する必要がない旨の文書をウェブサ イ トで公表 している D。 ガイ ドラインでは、DEETに ついて次のよ うな記載がなされている (主 なもの)。 ① 6ヶ 月以下の子供 には使用 しないこと。 ② 6ヶ 月から 2歳 の子供は、1日 1回 の使用 とし、10%以 下の濃度の DEETを 使用 すること。また、顔や手に適用せず、長期的な使用は控えること。 ③ 2歳 から 12歳 の子供 については、上記② と同様の取 り扱 いとするが、1日 3 回までの使用 とすること。 ④ 大人および 12歳 以上の子供 については、30%以 下の製品で十分有効である。 ｒυ ⑤ 妊産婦、授乳期の女性が DEETを 使用 した場合の胎児等への影響については不 明である。 5)Personal insect repellents containing DEET (N, N― diethyl― m― toluamide and Felated cottpounds), http://WWw.pmra― arla.gc.ca/english/pdf/rrd/rrd2002-01-e:pdf 6) Safety ttips on Using Personal insect Repellents, http://www.pmra― arla.gc.ca/english/consum/insectrepellentsTe.html 7) DEET can be used safely on chi!dren and adults, http://www.pttra― arla.き c.ca/english/pdf/pnOtes/deet_lettё WHO 5。 r― e.pdf ' 1)丁 he lnternational PrograrrIIne on Chemical Safety(lCPS)は 、化学物 質等 に よ ' る 中 毒 症 状 、対 処 方 法 等 に つ い て 記 載 した ハ ン ドブ ック を出 して お りでそ の 中 で DEETに つ いて もら、 れて い る り。以下 、概要 を示す。 ・ 重度 の 中毒はそれ ほ ど多 く発生す る ことは ない。通常、高濃度製 品 を大量飲 んだ場合や数週間 にわ た つて 多量 を皮 膚 に適用 した場合 に発 生す る。 ・ 飲み 込んだ場合 (症 状)吐 き気、腹痛、下痢、意識不明、気絶、肝障害の兆候、言語不明瞭、よ ろめ き、ふ るえ、低血 圧 、 な ど (対 処 方法 ′ )4時 間 以内に大 容 量 を飲 み 込 ん だが 、意識 が あ り、呼 吸 が正 常 で、 発 作 もな い場合 、 胃 の,内 容物 を完 全 に吐 かせ る こと。活性 炭 と飲 料水 を与 え る こと。 も し、患者 が吐 いて い る場 合 t吐 き終わ るまで待 ち 、活性 炭 と と もに硫 酸ナ トリウムか硫 酸 マ グネ シウム を与 える。 ・ 目に入 った 場合 (症 状 )炎 症 (対 処 方 法 )流 水 で 少 な くとも 15∼ ・ 20分 間洗 い流す こと。 皮 膚 (50%濃 度 以上 ) (症 状)や けつ くような感覚、水ぶ くれ、潰瘍、発疹:な ど (対 処方法)衣 服についた忌避剤を取 り除き、皮膚、爪および髪の毛を石けんお よび冷温水で 15分 程度完全に洗 い落とす こと。可能であれば流水を使用 ・ する。 _ he lnternational Programme on Chemical Safety (lCPs), Management of 8) 丁 Poisoning: A hand100k fOr health care workers, Part 2: information on specific poisons., http://wwwo who. int/ipcs/publications/trainingttp6iSons/management_Of_poi soning/en/index3.html 64 2)FAO/WHO合 同残留農薬専門家会議 (JMPR)" 殺虫剤の児動物に対する影響について評価するために従来から用いられてきた毒 性学データの妥当性を検証するため、DEETを 含む 14の 化学物質を用いた発生神経 毒性試験についてレビューを行い、それぞれについてt関 連する出生前発生影響試 Pё Sticide および急性神経毒性等のデータについて比較・検討を行い、 生殖、 生殖、 験、 residues in food-2002 Toxicological e,aluationsと して 2002年 に公表 している。 SDラ ッ トを用いた混餌投与による発生神経毒性試験 (500、 2000、 DEETに ういては、 5,000 ppm)(雄 ラッ ト670gと して、22、 90、 220 mg/kg体 重/日 相当)を 実施 した ところ、最低毒性量 (LOAEL)は 220 mg/kg体 重/日 、NOAELは 90 mg/kg体 重/甲 で あ つた。JMPRは 、本研究は、現在のガイ ドライ ンの要求項目をすべて満たしたもの ではないが、本物質の神経毒性についての一定の知見を与えるものである評価 して い る 。 9) JOint FAO/WHO meeting On Pesticide residueS. Studies of developmental neurotoxicity and their usё in establishing acute reference doses and 6sidues in food (2002) aCCeptable daily intakeS. Pesticide レ ●Ｕ (参 考 ) DEETの 安全性 に関するデータ (1)遺 伝毒性 D 細菌を用 いた復帰 突然変異試験 (TA98、 TA100、 TA1535、 TA1537、 TA1538、 28‐ 8,333 Hg/plate)に お いて、s9mixの 有無にかかわらず陰性であ った。 チャイニTズ ・ハムスター CHO細 胞 を用 いた染色体異常試験 (S9mix+: 0.063-0.50「L/mL、 S9mix「 :0.125-1.04/mL):に お いて、S9mixの 有無 にかか わ らず陰性であつた。 ラッ ト肝を用いた LIDS試 験 (0.003-0.3 画 め られなか つた。 mL)に おいて、遺伝毒性は認 ‐ (2)体 内動態 ① ラッ ト。 4匹 )に 放射性ラベル化 した DEETを 単回経 口投与又は 日)し 、血 中濃度を測定 した。また、ラッ ト (各 (100 mg/kg体 重′ 皮膚塗布'卜 群雌雄 5匹 )に DEETを 単回経 由投与 (100及 び 500 mg/kg体 重/日 )、 反復 経 由投与 (loO mg/kg体 重/日 )、 単回皮膚塗布 (100 mg/kg体 重/日 )を 行 つた 試験、ラッ ト (各 群雌雄 5匹 )を 用 いた単回経 口投与 (100m3/kg体 重/日 及び単回皮膚塗布 (100甲 ノkg体 重/日 )試 験 において、各臓器 における濃度 CDラ (雌 雄 ) を測定 した。 試験の結果は以下の とお り。 経 口投与の場合、最高血 中濃度 に達するまでに雄では投与後 1時 間 30分 、 雌では 2時 間かかる 膚塗布 では、血中濃度の ピTク はみ られず、雌雄共 `皮 に投与後 1時 間∼ 1時 間 30分 でプラ トーがみ られた。これらのデータか ら、 DEET・ は、ラツ トに皮膚塗布 した場合、適用部位か ら少量が持続的に吸収さ れ ることが示 された。 血 中濃度が最高濃度に達 した段階で、経皮による投与量のうち、雌雄でそ れぞれ 17%及 び 5.3%が 吸収 され、経口では投与量 の うち、雌雄 でそれぞれ 53.3%及 び 65.25%が 吸収された。 体内分布 については、肝臓、腎臓、肺、牌臓、血液に他の組織より多 く分 布 していたが 、全体 としては投与量の O.15%∼ 0.6ブ %で あり、体内に分布す ・ る量は ごくわずかと考えられ る。 主な排泄経路は雌雄共に尿 であり、排泄速度については経 口よ り皮膚塗布 の方が遅かつた。 代謝デー タから、体内に吸収されたDEETは 代謝され、未変化体は検出限界 以下 であ づた。主な代謝経路は、①芳香環の メチル基 の酸化 (投 与量の約 50%)、 ② 芳香環のメチル基の酸化及びジエチルア ミドの脱 N― アルキル化 (投 与量の約 18%)と 考 えられる。 ② ヒ トにおける観察D 、年齢 20-29歳 )に 放射性ラベル化 DEET 健常 ヒ ト (各 グループ男性 `名 は原液 (15 mg)と して皮膚塗布 した試験 を 15%エ タノール溶液 (12 mg)又 において、わずかな量 の吸収が認められ、15%エ タノール溶液で塗布 したグル ープの方が吸収速度及び吸収量が多か つた。尿中への排泄量は、エ タノール 溶液及び原液 で、それぞれ 8.41%及 び 5.63%で あつた。エ タノール溶液及び 原液 ともに塗布 したものの うち、大部分は適用部位に吸収されず に残存 した (そ れぞれ 78%、 83%)。 吸収された全ての DEETは 、代謝され、尿中に排泄され る。6つ の代謝物 が同定されており、そのうち 2つ が主要代謝物でラ ッ ト試験において認めら れたものと同様である。 (3)毒 性 ①急性毒性° LD50等 投与経路 動物種 ラッ ト 経ロ 2,1'0-3,664 mg/kg体 重 ラッ ト 吸入 5.95 mg/L ウサギ 経皮 4,280 mg/kg体 重 ② 短期毒性 0 CDラ ッ ト(各 群雌雄 15匹 )に DEETを 90日 間混餌投与 (0、 100、 500、 1,000、 )し た試験 において、4,000 mg/kg投 与群 に お いて 死亡率の 増 加、 500 mg/kg投 与群 以上の雌雄 で体重及び摂餌量 の減 少、雌 で 肝重量増 加 、 100 mg/kg投 与群以上の 雄 で腎の変化 (硝 子滴等 )が 認 め られ 2,000、 4,000 mg/kg体 重/日 た。 この 腎 の 変 化は 、雄 ラ ッ ト特有 の d2μ ― グ ロブ リンによるもの と考 え られ る。 CD、 Fischer及 び (0、 plBRラ ッ ト (各 群雄 10匹 )に DEETを 90日 間混餌 投与 400 mg/kg体 重/日 )し た試験 において、CD雄 ラ ツ トでは 、投与群 で腎 硝子滴等 が 認 め られ た 。 CD-1マ ウ ス (各 群雌 雄 15匹 )に 3,000、 6,000、 DEETを 13週 間混餌投与 (0、 300、 1,000、 10,000mノ kg体 重/日 )し た と こ ろ、6,000mノ 唯 投与群 以上で 摂餌 量及 び体 重減少 が 認 め られ た。 1,000及 び 3,000m3/kg投 与 群 において肝 -2 ７‘ 重量増加 が 認め られ た 。 ハ ム ス ター (各 群雌雄 15匹 )に DEETを 90日 間混餌投与 (0、 1,000、 5,000、 940 my峰 体重ノロ相 当)し た試 験 にお いて 15,000"m投 与群 の 雌雄 で死 亡 、 lQ000ppm投 与群 の 雄 で精巣 の変化、 5,000ppm投 与 群 以上 の 雄 で摂餌量 及び体重減少 が 認 め られ た :CDラ ッ トで lo,o00、 15,000 ppm)(61、 305、 624、 認 め られた腎の変化 は 認 め られなか つた 。 ビす グル犬 (各 群雌雄 2匹 )に DEETを 8週 間混餌投与 (0(300、 1,000、 3,o00、 ppm)(雄 8.4、 28.6、 93.3、 19.5 mg/kg体 ヨ 日、雌 9.7、 30.6、 91.8、 H.5 m3/kg体 重/日 相 当 )し た試験 にお いて 、6,000/4,500/3,000ppm投 与群 に 6,000/4,500ん ,000 お いて :摂 餌拒否 に起 因す る体重減 少 、臓器重量減 少 が 認め られ、また 腎臓 、 骨髄 及 び胸腺の組織学 的変化がみ られ た g ビTグ ル犬 (各 群雌 雄 2匹 )に DEETを 8週 間経 口投与 (ゼ ラチ ンカプセ ル )(0150、 100、 200、 400m♂ 聴 体重/日 )し た と ころ、400 mg/kg投 与群 の雌 雄 で体重 増 加抑制 、雄 で異常 な頭部 の 動 きの 増 加 、血 中 コ レステ ロー ル の減 少 、精巣重量の減 少 t雌 で摂餌量減少 が 認 め られ た。 100 mg/kg投 与群 以 上 で流涎 がみ られ た 。 CDラ ツ ト (各 群雌雄 15匹 )に 90日 間皮 膚塗 布 (0、 10o、 300、 1,000 mg′ kg 体重/日 )し た ところ、全投与群 で適 用部位 にお ける表皮肥厚 、過角化の増加 が認め られ た。 1:000 myК g投 与群 の 雄 で体重減少 t肝 重量増加、300 mg/kg 投与群 以上の雄 で 腎重 量増加 、雌 で肝及 び 腎重量増加、 100 me/kg投 与群 以 上の 雄 で腎 の 変化 が 認 め られ た。 去 勢CD雄 ラ ウ ト (各 群 15匹 )を 用 いて 90日 間 皮 膚 塗 布 (0、 1,000 mg/kg 体 重 /日 )し た と こ ろ t腎 硝 子滴 の 生 成 及 び そ の 他 の 腎 の 変化 は 抑制 され る こ とは なか つた 。 (3)長 期毒 性 CDラ ツ ト (各 群雌雄 60匹 )を 用 いた 2年 間慢性毒性/発 がん併合試験 (雄 10130、 100m3/kg体 重/日 、雌 0、 30、 100、 400 mg/kg体 重/日 )に おい 0、 て、400‐ m♂蠅 投与群の雌で体重、摂餌量減少、コレステ ロールの増加が認 め られた。その他投与 に起因 した非腫瘍性病変及び腫瘍性病変は認め られな か つた1l D。 ビーグル犬 (各 群雌雄 4匹 )を 用 いた 1年 間反復経 口投与試験 (ゼ ラチ ン カプセル 2回 /日 、0、 30、 100、 400 mg/kg体 重/日 )に おいて、400 mg/kg投 与群 において、流涎がみ られ、雌雄の 1匹 で振戦が認め られた。 これ ら、ほ とんどの変化は投与後30分 間に観察され た。また、400 mg/kg投 与群 におい て雌雄で摂餌量、体重減少がみ られ、難 ではコレステ ロールの減少t雌 で血 ‐3 68 小 板増 加 、子宮内膜過形成 がみ られた。f。 (4)発 がん性 CDラ ッ ト (各 群雌雄 60匹 )を 用 いた 2年 間慢性毒性/発 がん併合試験 (雄 0、 10、 30、 100 mg/kg体 重/日 、雌 0、 30、 100、 400 mg/kg体 重/日 )に お い りυ て 、投与 に起因 した腫瘍性病 変 は 認 め られなか つた 。 マウス (各 群雌雄 60匹 )を 用いた混餌投与による 78週 開発がん性試験 (0、 日)に おいて、1,000m3/kg投 与群におぃて体重 250、 500、 1,000m♂ 蠅 体重ノ 減少、体重増加抑制、摂餌量の減少がみ られた。投与に起因した腫瘍性病変 は認められなかった 1)。 (5)繁 殖試 験 ッ ト (各 群 雌 雄 28匹 )を 用 いた 混餌 投与 に よ る 2世 代 繁殖 試験 (0、 いて 、全投 500、 2,000、 5,000 ppm)(25、 100、 25o n13/kg体 重 /日 相 当 )に お 与 群 の 雄 で 腎臓 の 変 化 が 認 め られ た 。投 与 に起 因 した受精能 とい つた 生殖 毒 SDラ 性 に関 す る変 化 は認 め られ な か つた '9。 (6)催 奇 形 性試 験 ツ ト (各 群 25匹 )を 用 いた催奇 形性試験 (妊 娠 6-15日 、0、 125、 250、 750 mg/kg体 重 /日 )に お いて、母 動物 の 750 mg/kg体 重/日 投与群 にお いて死亡 率 の上 昇 、体 重減少 、体 重増 加 抑制 t肝 重量増 加が認 め られ た。同 妊娠 CDラ 投 与群 にお いて 神経毒 性 を疑 われ る所見 と して、活動性低下 、歩行失調 、筋 力低下等 が認め られた 。児動物 では 、750 mg/kg体 重/日 投与群 にお いて体重 減 少 が認 め られ た゛0.0。 妊 娠 ニ ュー ジー ラ ン ド白 ウサ ギ (各 群 16匹 )を 用 いた催 奇形性試 験 (妊 娠 6-18日 、0、 30、 10o、 325 mg/kg体 重/日 )に お いて 、投与 に起因 した変化 は認 め られ なか つた 。補 足 デー タ と して、用量設定 のために実 施 され た妊娠 ニ ュー ジー ラ ン ド白ウサギ (各 群 5匹 )を 用 いた強制経 口投与 による催奇形 性試 験 (妊 娠 6・ 18日 、0、 62.5、 125、 250、 500、 1,000 mttg体 重/日 、溶媒 コー ン油 )に おいて、 1,000 mg/kg投 与 群 に お いて 活動性低下 、歩 行失調 、頻 呼 吸 が 認 め られ た 。 250m3/kg投 与群 に お いて も頻呼 吸 が認 め られ た。 500 及 び 1,000 mg/kg投 与群 にお いて死亡がみ られ 、胃に潰瘍等 の 変化 が 認め ら つ れ た。投与 に起 因 した催奇形性 に関す る変化 は認め られ なか つた 。 (7)神 経毒性 CJ:CD VAF/Plusラ ッ ト(各 群 雌雄 10匹 )を 用 いた単回強制経 口投与 (0、 50、 200、 500 mg/kg体 重 /日 )に お いて 、 500 mg/kg体 重/日 投 与群 に お いて 、車 ち ‐4 上が りの減少、垂直及び水平方向の運動性 の減少、立毛、異常発声、熱刺激 に対する反応時間の延長が認められた。200 mg/kg投 与群において、投与後 l 時間の 1回 目の観察の 15分 間に一時的 ではあるが垂直方向の運動性の減少 °。 ・ が認め られたりつ SDラ ッ ト (雌 雄各 12匹 )を 用 い た 7日 間強制経 口投与試験 (臭 化 ピ リ ド スチ グ ミン :2.5∼ 7.5 mg/kg体 重/日 、DEET:o7∼ 200 mg/k蒼 体重/日 、 ベ ル メ トリン :20∼ 60m3/kg体 重/日 )に お いて 、 100× 100× 30 cmの 領域 内 にお け る 自発運動量 を ビデ オ撮影及び画像解析 に よって、2回 測定す る こ とによ り評 価 を行 つた と こ ろ、 いずれの薬物 も単独 投与 ではim_動 量 に有意 な影響 は み られ ず、DEET単 独投与 によ る NOAELは 、200コ g/kg体 重/日 と考 え られ るD。 SDラ ッ ト (各 群雌雄 28匹 :2世 代 繁殖試験 の を用 いた 混餌 投 与 に よる発 生神経毒 性 試 験 (500、 F2世 代 、およそ 40週 齢 ) 2,ooO、 5,000 ppm)(雄 ラ ッ ト670gと して、22、 90、 220 mg/kg体 重/日 相 当 )に おいて、神経毒性 に 関す る FOB、 握 力、熱 反応、運動性等 の 項 目について評価 を行 うた :ま た、 各群雌雄 10匹 につ い ては神経病理学 的検査 を実施 した 9D。 ￨｀ 2,000,pm投 与群 以上 の雌雄で体重減少 (雄 lo%、 雌 15%)が み られ たが、 摂餌量 に変化はみ られ なか つた。繁殖試験 では、5,000 ppmに お いて体重減 少 は認め られ なか つた ことか ら、本物質 の 投与 によ る影響 とは考 え られ ない。 FOBの 観察項 目には 投与 による影響 は 認め られ なか った 。5,000 ppm投 与 群 の 雌雄 で運動 性 の 40分 のセ ッシ ョンの 最 初 の 5分 間 に水平 方 向の運動性 の 増加 が観察 され た 。そ の 他 の観察 項 目及び神経病理学的検査 に お い て、本 物 質 の 投与 に起 因す る影響 は認め られ なか った 。 【引 用 文 献 】 1)EPA (1998)United States EnⅥ ronmental ProtectiOn AgenCy.Reregiζ trat10, Eligibility Decis10n(RED)DEET.EPA738-R`98‐ 010 2)Schoenig GP,OJmれ z TQ GabHd KL,Hartnagel R,GIn MW,Goldlnthal EI. Evaluation of the chronic tO対 city and on,Ogenicity of N,N=Diethyl― εοragノcα ′sc′ θ ′ s(1999)47: oEET).乃 χ′ `ι ″2-T01uamide 99‐ 109 3)Schardein JL.(1989)Evaluatlon of DEET in a tWo― generation reproduclon/fe■ ility study in rats. IntematiOnal Research and Development COrp., Study No.:IRDC-555‐ 044.January 23,■ 989.Submiied tO U.S.EPA by DEET Joint Venture/ChemicJ speciddes Manufacturers Association.(非 公 表 ) 4)Neeper_Bradley T.L (1990)Development tO対 city evaluation of DEET ‐5‐ ｎＵ administered by gavage to CD(Sprague Dawley)rati BllShy Run Research Centet Study No_52-603, January 4, 1990.submitted t6 U S EPA by DEET Joint venme/chemical specialdes Manufactllrers Ass6ci面 5)Schardein JL:(1990)Neurotoxidサ On.(非 公 表 ) eValuation in rats following multigeneration exposure to DEET.Intemationd Research and Development Corp.:Study No.: 555‐ 015.JanuaFy 23,1990 Submitted to uSEPA by DEET Joint Venture/Chemlcal Specidities Mallufactures AssodadOn.(非 公 表 ) 6)Joint FAO/WI‐ IO Meeting on Pesucide reJdues.Studies of developmental neuroto対 city and their llse in establishing acute reference doSes and acceptable daily lintakes.Pesticide residues in food(2002) 7)耳oy JB, COmell JA, Karl破 JL, Tёbbett コki Van Haaren F.Repeated coadministrttions of pyridostigmine bromide,DEET,and pemetrin alter looomotor behavior of ratS./grカ レ″2 2Ъ χJθ οl(2000)42:72-76 8)Schoehig GP,Harlnagel RE,Jr,Schardein JL,Vorhees CV Neurotoxicity evalua街 on of N,N― diethyl ―m― toluamide(DEET)in Fats Fι ′ ηαα″? /′ ′′ ■)χ fθ θ 7. (1993)21:355-365 -6‐ ７︰ 参考 資料 2-2 薬食 安 発 第 0824003号 ヽ︱︱ジ 県 市 区 各 府鑓﹂ 道師男 御Ｍ い 平成 衛 生主管部 (局 )長 17年 8月 24日 殿 厚 生労働省 医薬食 品局安全対策課長 デ ィー トを含 有す る医薬 品及 び 医薬部外 品に 関す る安全対策 につ い て デ ィー ト (化 学名 :ジ エ チ ル トル ア ミ ド)を 含 有 す る医薬 品及 び 医薬部外 品 の 安 全 対策 に つ い て 、平成 17年 8月 15日 に開催 され た 「デ ィー ト (忌 避剤 ) に 関 す る検 討 会 」 にお い て 、薬事 ・ 食 品衛 生審議 会 の 専 門委 員 に よる検討 を行 い 、別 紙 の検討結果 が得 られ た ところであるが、今般、 下記 の措置 を講 じるこ とが適 当であると判断 したので、 ご了知 の上 、貴管 下のデ ィー トを含有する医 薬 品及び医薬部外品 の製造販売業者 (以 下、「製造販売業者」 とい う。)並 びに これ らの製 品を取 り扱 う薬局、販売業者、一般小売業者等 に対 して指導方 ご配 慮 をお願 いする。 記 1.製 造販 売 業者 は 、以 下 の (1)又 は (2)に よ り、 「使 用 上 の 注意 J等 を 改訂 す る こ と。 なお 、本 通 知 に基 づ き改訂 を行 った 添付 文書 等 を、独 立 行 政 法 人 医薬 品医 療機 器 総 合機 構 安 全部 医薬 品安 全課 (以 下 、 「医薬 品安 全課 」 とい う。 )に す みや か に提 出す る こ と。 (1)一 般 用 医薬 品 ① 添付文書、外部 の容器等 に記載 の <用 法 。用量に関連する注意 >を 、 次の内容が含 まれ るよ う改訂すること。 ○漫然な使用 を避 け、蚊、ブユ (ブ ヨ)等 が 多 い戸外での使用等、必要 な場合にのみ使用すること。 ○小児 (12歳 未満)に 使用 させ る場合には、保護 者等 の指導監督 の下 で、以下の回数 を 目安 に使用すること。 なお、顔 には使用 しないこと。 6か 月未満 の 乳児 には使 用 しな い こ と。 ・ 6か 月以 上 2歳 未満 は、 1日 1回 ・ 2歳 以 上 12歳 未満 は、 1日 1∼ 3回 ・ いよ ○ 日に入 つた り、飲 んだ り、 な めた り、吸 い 込 ん だ りす る こ とが な うた 場合 には 、 うに し、塗布 した手で 目を こす らな い こ と。 万 一 日に入 ‐ す ぐに大 量 の 水 又 は ぬ るま湯 で よ く洗 い 流 す こ と。 ま た 、具合 が悪 く ール とデ ィァ な る等 の 症状 が 現 れ た場 合 には、 直 ちに、本剤 に手 タ ノ トが含 まれ て い る こ とを医師 に告 げ て診 療 を受 け る こ と。 ー ト濃 度 を明記 の ② 製 品 、 そ の包 装 及 び添付 文 書 に、承認 書 に記 載 デ ィ す る こ と。 (2)医 薬 部外 品 上記 の 1.(1)の 一 般 用 医薬 品 に準 じて記載 す る こ と。 (3)そ の他 剤 形 等 の 違 い に よ る添付 文 書 、外 部 の 容器 等 は、医薬 品安 全課 に相 談す る こ と。 へ の 記 載 内容 に係 る不 明点 2.製 造販 売業者 は、デ イー トを含 有す る製 品 の 「使 用 上 の 注 意 」等 が 改訂 さ ー トを含 有 れ た 旨が消 費 者 等 に理解 され る よ う情報 提供 す る こ と。また、デ ィ い て は、消費者 に対 す る製 品 を取 り扱 う薬 局 、販 売業者 、一 般 小売業者 等 にお の し、デ ィー トを含 有す る製 品 の 「使 用 上 の 注意 」等 が 改訂 され た 旨 情 報提供 に努 め る こ と。 3.製 造販 売業者 は、平成 17年 か ら当面 の 間、毎年 9月 30日 締 めで過 去 1年 の研 究報告等 間 の 、国 内 にお け る副作 用等 の発 生状 ,、 安 全性 に 関す る国内外 1「 デ ィー ト定期 を、別 添 「デ ィー ト定期報告 書記 載 要領 」 に従 い 、別紙 様 式 に報告 す る こ と。 報 告 書 」に よ り、同年 H月 30日 ま で に医薬 品安全課 に定期 的 こ と。 なお 、該 当す る報告事 項 が な い 場合 にお い て も、そ の 旨報 告す る 4.製 造販 売業者 は、デ イー トの 神 経 系 へ の影 響 に 関す る試 験 を実施 し、そ の 結果 につ い て 当課 に報 告す る こ と。 なお 、試 験 の 実施 等 につ い て は、別 途指 示す る。 別紙 〔 検討 結果 の概 要〕 (1)。 デ ィー トを含有す る医薬品等 は、我 が国において多 くの人 が 40年 以上 使用 してきてい るにもかかわ らず、現在 まで薬事法に基づ く副作用報 告はない。 ・ 米国、 カナダ、英国な どにおいて 、販売停止等 の措置 を講 じてい る国 はない。 ・デ ュー ク大学 の研究 グループが行 つた ラッ ト皮膚塗布 試験に関す る報 ヘ 告 については、関係す る他 の報告 に比 べ低用量 でデ ィー トの神経系 の影響 が認 め られ てい るが、試験方法等 の不備 が見 られ るため、現時 点では評価は困難 である。 (2) このよ うな状況 にお いて、デ ィー トを含有す る医薬品等 について、現 時点では、販売停止等 の措置 を講ず るだけの科学的根拠はない と考 えら . れる。 (3) 現在 、国 内 で 流 通 して い る製 品 につ い て は 、使 用方 法等 の 記 載 が 不 明 確 な も の が 多 い こ とか ら、適 正 使 用 を推進 す る観 点 か ら、製 品 中 の デ ィ ー ト濃 度 を明記 させ る とともに、 カナ ダにお け る記 載 (6か 月未 満 には 使 用 しな い 、 6か 月 か ら 2歳 は 1日 1回 、 2歳 か ら 12歳 は 1日 3回 ) を参 考 に、使 用方 法 の 目安等 を明記 させ る必 要 が あ る。 (4) デ ュー ク大学 の 研 究 グル ー プ が 報 告 して い る低 用量 にお い て認 め られ た神 経 毒性 に つ い て は、再 現 性 等 を確認 す るた め に追加 試 験 を行 う必 要 が あ る。 また 、 デ ィー トの 神 経 毒性 につ い て 、今 後 も同様 な研 究報 告 に 注 目 して い く必 要 が あ る。 別添 デ ィ ー ト定 期 報 告 書 記 載 要 領 べ 製 造販売承認 を得 てい るディー トを含有す る製 品す てについて、製 造 販売業者 ごとに、別紙様 式 1に 基づ き作成す る こと (記 載例参 照)。 なお、 「 複数 の製 品を有す る場合は、「販売名」 と 剤形又は形状」 を相互に照合で きるよ う、対応す る通 し番号 を付す こと。 ○ ○ 様 式 の記載欄 に記載 内容 のすべ てを記載 しきれない場合 には、 当該欄 に 「別紙 ( )の とお り」 と記載 し、別 紙 を添付 しても差 し支えないこと。 ○ 「副作用等報告」 について は、調査期間内の件数 を記載 の上、別紙様式 2の 副作用等報告 ライ ン リス トを添付す ること。 ○ 「研究報告等」 (研 究報告、措置報告)に ついては、既に薬事法第 77条 4の 2に 基 づ き独 立行政法人医薬品医療機器総合機 構理事長 あて報告 した ものはそ の識別番号 を記載 し 、報 告 して い ない ものについては、別紙様式 3の 研究報告等調査報告書を添付す る こ とし ○ べ 報告 に際 しては、製造販売承認 を得てい るデ ィマ トを含有す る製品す てについて、最新 の添付文書又 は製品の外部 の容器 の写 しを添付す ること。 別紙様 式 1 デ ィー ト定期報告書 承認 番 号 販 売名 承認 年 月 日 剤形又 は形 状 調査 期 間 出荷数 量 副作用 等報告 研 究報 告 等 担 当者連絡先 備 考 上 記 に よ り、平成 17年 8月 24日 付薬 食安 発 第 0824003号 医薬食 品局安全 対策 課長 通知 に基 づ き、デ ィー トの 定期報 告 を行 い ます。 平成 年 月 日 住所 製 造販 売業者名 印 代表者名 独 立 行政 法人 医薬 品医療機器 総合機 構安 全部長 殿 記載例 ディー ト定期報告書 ①ディー トスプレー○△ ②虫よけテイッシユ○△ 販 売名 承認 番 号 承認年 月 日 剤 形又 は形状 ①OOO号 ②△△△号 ①昭和〇年○月○日 ②平成〇年○月〇日 ①ェアゾール剤 ②特殊剤含浸タイプ 調査 期 間 平成 16年 10月 1日 ∼平成 17年 9月 30日 出荷数量 ① ○○○個 (本 ) ② △△△袋 副作用等報告 研 究報告等 担 当者 連 絡 先 計 △件 研究報告 △件 (F04… ) 措置報 告 0件 (な し) 所属 :安 全性評価課 氏名 :虫 除 太郎 連絡先 :TEL 03‐ 1234‐ O△ □× FAX 03‐ 8765・ ○○△△ 備 考 上 記 に よ り、平成 17年 8月 24日 付 薬 食 安 発 第 0824003号 医薬食 品局 安 全 対策 課 長通 知 に基 づ き、 デ イー トの 定期報 告 を行 い ます。 平成 年 月 日 住所 日＝ 匡ト 製 造販 売業者 名 代表 者名 独 立 行 政 法人 医薬 品医療機 器 総合機 構 安 全部長 殿 別 紙様 式 2 副作用等 報 告 ライ ン リス ト 製造販売業者名 副作用等報告 入手 日 販 売名 副 作 用名 性 男リ 年齢 : 厚 生労働 省 へ の報告 (有 る場合 は識 別番 号 を、 無 い 場合 は報 告 しなか つた 理 由を記 載 の こ と) 別紙様式 3 研 究報 告 等 調 査報告書 製 造販 売業者 名 第 一 報入 手 日 : 研 究報告 等 の公表状 況 販 売名 研 究 報 告 等 の概 要 使 用 上 の 注意記 載 状 況 ・ そ の他 参 考 事項 等 報 告 企 業 か らの 意 見 今後 の 対応 公表 国 参考資 料 2008年 9月 作成 ご使用に際 して、この説明文書を必ずお読みください。 また、必要な時に読めるよう大切に保管 してください。 吸血害虫忌避剤 医薬品の虫 よけ剤 LEO虫 よけムシベ"ガマ 販売名 :ム ヒの 虫よけムシ ペール α ムヒの虫よけムシペ ールαは虫よけ成分デ ィー トが 12%配 含されていますので、虫よけ効果の持 続時間が長 <、 蚊、アプ、プユ(プ ヨ)な どの他、ツツガムシに対しても効果があります。ムヒの虫よ 「医薬品」 けムシペールαは「つつが虫病の予防」に役立つ、 の忌避剤です。 長 特 ●ムヒの虫よけムシペールαは医薬品の虫よけ剤です。 ●蚊、アプ、プユ (プ ヨ)な どの他、ツツガムシに対 しても虫よけ効果があります。 ●虫よけ成分が 12%配 含されていますので、虫よけ効果が長く続きます。 ●吸い込みにくいノンガススプレータイプです。 ●外出や旅行、アウ トドアなど、携帯に便利な容器です。 (こ んな時 にお使い くださ い〉 使 用上の注 意 してはいけないこと (守 らな いと冨J作 用が起こ りやす <な ります ) ].次 の部位には使用 しないてください 創傷面、日の周囲、粘膜等。 相談すること 当 1.次 の人は使用前に医師又 は薬剤師に相談 して ください (η )つ までに薬や化粧品等によリア レルギ ー症状 (発 疹 。発赤、かゆみ、かぶれ等)を 起こ した ことがある人。 ②湿疹やただれのある人。 (31医 師の治療を受 けている人。 2.次 の場合は、直ちに使用を中止 し、この説明文書をもつて医師又は薬剤師に相談 してください (1)使 用後 、次の症状があらわれた場合。 関係部位 皮 症 】 犬 発疹 ‐発赤、かゆみ、はれ等 ふ 効 能 蚊、プユ(プ ヨ)、 サシバエ、アプ、ナンキンムシ、ノミ、イエダニ、ツツガムシの忌避 成分 とそ の はた らき 有効成分 (100mL中 成 分 ア イー ト 分量 122 は た ら ) き 吸血害 虫を忌避 します。 添力0物 と してエ タ ノ ール 、香料を含有 します。 2-3 。 用法 日 量 1 蚊、プユ (プ ヨ)、 サシバエ、アプ、ナ ンキンムシ、ノミ、イエダニを思運させる目的て使用す る場合 本剤の適量を用時、首筋、腕、足など皮ふの露出部分に噴霧 して <だ さい。 顔面などの場合には適量を一度手のひらに噴霧 してから塗布 してください。 2 ツツガムシを忌避させる目的て使用する場合 本剤の適量を4∼ 6時 間毎に、皮ふの露出部分及びはきものやズボンのすそなどにむらなく噴 霧 してください。顔面などの場合には適量を一度手のひらに噴霧 してから塗布 してください。 <用 法・用 関連する注意> =に る思避剤であうて、疾病の治療薬ではありません。 0)本 剤は吸血害虫に対す 「 冨FSl[晃劣尋が多い戸外てめ使用等、必要な場合にのみ使用して 3匿 験2む た屋酪差雪尋 ください。 督の もとで、以下の回数を目安 に使 ④′ Jヽ 児 (12才 未満 )に 使用する場 合には、保護者等の指導監 用 して ください。なお、顔には使用 しないて ください。 ・ 6カ 月未満のyじ 児には使用 しないて くださ い。 ・ 6カ 月以上 2才 未満は、 1日 1回 。 ・ 2才 以上 12才 未満は、 1日 1∼ 3回 。 ⑤目に入 つたり、飲んだ り、なめた り、吸い込んだ りすることがないように し、塗市 した手で 目 をこすらないて ください。万一 日に入 つた場合には、す ぐに大量の水又はぬるま湯てよ く洗 い ニ 流 して ください。また、具合が悪 くなる等の症状が現れた場合 には、直ち に、本剤にエタノ ルとデ イー トが含まれていることを医師に告げて診療を受けて ください。 ⑥本剤は外用にのみ使用 し、内服 しないて ください。 い決の物には付着させな いて <だ さい。 (変 質す る場合があ ります。) 食物、食器、玩具、床や塚具などの塗装面、メガネ 、時計、アクセサ リー類、プラスチツク類、 化繊製品、皮革製品 、マニ キュア等。 ヽ 。 (生 地が傷む場合があります。) 181ス トッキングなどの上に直接噴霧 しないてくださし 91特 にツツガムシの忌避を目的と した場合には、さらに次 のことに注意 して ください。 ① ツッガ ム シは見えにくいので 、生患 していそうな場所 に立ち入る前に塗布 して ください。 また、濡れた り、汗をかいた りした場合は早めに塗 り直 しを して ください。 ② シヤツ、ズボン、ス トッキングなどの衣類に噴霧する時 繊維の種類 によつては本剤により変質する場合があ ります。ウ ール (毛 )、 コッ トン (綿 )、 ナ イロンは変質 しませんが、ポ リエステル系やポ リウレタン系の合成繊維は変質 しやす いので 注意 して ください。 ス トッキングにはポ リウ レタン系が多いので噴霧 しな いて ください。 ③外 出するときは、薬剤だけに頼らずにシヤツや ズボン、長靴などを使用 し、肌を露出 しな い ように して <だ さい。 ④帰宅後 は、着用 した衣類や靴は石鹸水ある いは熱湯につけ、本人はお風呂に入るように して ください。 使用方法 ・初めに白いプッシユボタンを 5∼ 6日 程度「から押 し」してから使用 して ください。 ‐肌などから約 10cm離 し、塗 り残 しのないようにむらな く噴霧 して ください。 容器を逆さに しても噴霧できます。 中身が少な くな つた時は、容器を逆さに して使用すると液が出やす くな ります。 保 管及 び 取 扱 い 上 の 注 意 (1)小 児の手のとどかない所に保管 してください。 ②高温をさけ、直射日光の当たらない涼 しい所に保管 してください。 ③他の容器に入れかえないて <だ さい。 (誤 用の原因になつたり品質が変わります。) の人気に近づけないてください。 51使 用期限(ケ ース底面及び容器に西暦年と月を記載)を すぎた製品は使用 しないてください。 使用期限内であつても、品質保持の点から開封後はなるべ く早 く使用 してください。 ツツガムシとつつが虫病 ッツガムシはダニの一種ですがイエダニとは異な り、主に地中で生活 しています。体長は02∼ 0 4mmで 秋から冬と春から初夏 にかけて活動 します。病原 リケ ッチアを有するツツガムシにさ されて (ほ とんど自党な し)、 10∼ 14曰 後に体がだる <高 い熱がでて、全身にかゆみのな い赤い ブツプツがでてきた場合は、つつが虫病のおそれがあるので医師に相談 して ください。なお、つ つが虫 病は4類 感染症に指定されてお り、届出が義務づけられています。 お客様相談窓口 :株 式会社 池田模範堂 〒930-0394 富山県中新川部上市町神田 16番 地 ● 076-472-0911(電 話受付時間 :月 ∼金 (祝 日を除く)9:00∼ 17:00 株式会社 池 田 模 製造販 売元 ③ 堂 富山県中新川郡上市町神田 16番 地 ①登録商標 SS07 虫よ1ォ スプレ■￨サ ラサラリ燎弩称帯騨輌難輝鉾熱熱構,素ガ,勲 警鶏ゆ 11 顆¨胃 蓼訃夕鰊鯛腎欝驚題鰍鯉i碩講臨磁藤舞裏聾 霧 霊こ 疑彗醗轟霧導:1減機 : “ 防 ぐた め 、 本 甲リー の多 い 場 所 糞 藝襲 は露￨々 喀 ￨ヽ ここ131使 用期 限を過 ぎた 製品 は使用 しな しヽ こと . 110mL 納書難〕 「 高圧方スを使おした苺燃性あ製品 第 T石 油類 44rnL 魔翼の方法:撼 てるとぎ 人気のなしヽ は、 屋外さ噴 罰音が消えるまでボタン を押してガスを抜くこと 使い終わった谷器は持ち 漏つて捨てましょう二 ‐ : , ' 「 1 htt11//― W.韓 isho.CO.jp 使用期眼:缶 置に記露 プラスチック:フィルム(PP) ステール :缶 eさ ゎゃかな徴香性 ● 参考資料 3-1 レブラ ミ ド適 正 管理手順 (RevMateO)(案 ) の検討状況 につ いて RevMate③ (多こ) (レ ブラミド③適 正 管 理手 順 (案 )) セルジーン株 式会社 Draft Verl.10 目次 1.背 景 2,目 的 ・ ・・ ・ ・ ・ ◆・ ・ ◆・ ・ ・ ・ ・ 。・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・・ 。 。4 ・ ・・ ・ ・ ・ :・ ・ ・ .....・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・ 5 3.用 語 の 定 義 ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・・ 5 4.RevMate① 運営委 員会 ・・ ・・ ・・・ ・ ・ ・・ ・・・・ ・・・ ・ ・・ ・・ 6 4.1.RevMate① 運 営委 員 会 の 目的・ ・ ・ ・・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・・ ・ 。 6 4.2.RcvMate① 運 営委 員 会 の 構 成 ・ ・ L.....・ ・ ・ ・・ ..... 6 4.3.RevMate① 運 営 委 員 会 の 運 営等 ・ ・・ 。・ ・ ・ ・ ◆・・ ・ ・ ・ ・ ・・ 6 5.RevMateO第 二者 評 価 委員 会 。◆◆・ ・・ ・・ ・・・ ・ ・ ・・ ・ ・・ ・ ・ 6 5,1.RcvMate① 第 二 者 評 価 委 員 会 の 目的・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・・ ・ ・ 6 5.2.RevMate① 第 二 者 評 価 委 員 会 の 構 成 ・・ ・ ・・ ・・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・・ ・ 6 5.3.Rё vMatё ①第 二 者 評価 委 員 会 の 運 営 等 ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ 1 6 6.登 録 基 準・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ 6 6.1.処 方 医師 の登 録 基 準・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ 6 6.2.責 任 薬 剤 師 の 登録 基 準 ・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・・ ・ ・・ ・ ・ ・ 7 6.3.患 者 の 登録 基 準・ ・・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ 7 7.申 請・ 登 録 手順 ・・ ・ 。・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ 7 7.1.医 師 の 申請・ 登 録 手順 ・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・・ ・ ・・ ・ ・・ ・ 7 7.2.責 任 薬 剤 師 の 申請 ・ 登 録 手 順 ・ ・ ・ ・ ・・ ・・ ・ ・ ・・ ・ ・・ ・ ・ 7 7.3.患 者 の登録 手 順 (薬 剤 管 理 代行 者 情 報 を含 む )・ ・ ・・・・ ・・ ・・ 8 7.4.登 録 情 報 ・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・・ ・ ・ 8 8.登 録 情 報 の 変 更・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・8 8.1.処 方 医師及 び責任薬剤 師 の登録情報 変更・・・ ・・・ ・・ 。・・・ ・・ 8 8.2.責 任薬斉J師 の変更・・・・・・・・・ ・・・・・ ・・・・・ ・・・・・ 。 9 8.3.患 者 登録情報 (薬 剤 管 理 代行者 情報 を含 む)の 変更・・・・・・・・ :。 9 9.登 録 取 消 しに 関す る基 準・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ 9 10.処 方 。調 剤 ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・・ ・・ ・ ・・ ・ ・・ ・ 9 10.1.提 供 資材 ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・・ ・ 9 10.2.処 方・ 調 剤 の 手順 ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・ 。10 H.薬 斉Jの 管 理・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・・ ・・ ・ ・ 14 H.1.外 来 患者 の 場 合 ・ ・・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・・ ・ ・・ 。14 H.2.入 院 患者 の 場 合 ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ 14 H.3.処 方 数 量・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ 。・・ ・ ・・ ・ ・ 。 。14 H.4.不 要 な薬 斉Jの 返 却 ・・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・・ ・ ・・・ ・ ・ 14 H.5.不 要 な薬 剤 の廃 棄 。・・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・ 14 H.6.薬 剤 紛 失 時 の 報 告 ・・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・・ ・ 。15 12.妊 娠 防 止 の 手順 ・ ・ ・ ・ ・ ・・・・ ・・ ・ ・ ・ ・・ ・・ ・ ・ ・・ ・・ 15 12.1.避 妊 の対 象者 ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・・ ・・ ・ 。・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ 15 12.2.避 妊 の期 間・ ・・ ・ ・ ・・ ・・・ ・ ・ ・ ・・ ・・ ・ ・・・ ・・ ・ ・ 15 12.3.避 妊 の 方法・ ・ ・ ・ ・ .● ..● ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ 15 12.4.妊 娠 反 応 検 査 ・ ・・ ・・ ・ ・ ,・ ・ ・ ・・・ ・ ・ ・・ ・ ・・ ・ ・ 15 13.RcvMaPに 関す る遵守状況確認 。こ・・・ ・ ・・・・ ・ ・・・ ・ ●・ 。16 13.1.確 認 内容 ・・ ・ ・ ◆・・ 。・ ・ ・ ◆・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・ 16 13.2.実 施 頻 度 ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ◆・ ・ ・ ・ ◆・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ 16 13.3.実 施 方 法 ・ t・ ・ ◆ .....・ ・ ・ ・ ・ ● ● ● ● ●・ ・ ・ ・ 。16 14.禁 止 事 項・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ 17 15.セ ル ジー ンヘ の 報 告 :・ ・ ・・ 「 ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・・ ・ ・ ・ 。 17 16.行 政 へ の 報 告・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ 。・・・ ・ ・・ ・ 17 16.1.定 期 報 告 。・ 。・ ・ ・・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ● ● ●● ● 。17 16.2.緊 急 報 告・ ・ ・・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・・ 。・・ ・ ・ ・ ・ ・ ● ● ● ●●・ 17 16.3.追 跡 調 査 。・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・・ ・ ・・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ● ● ●● ●・ 18 17.流 通 ・ ・ ・・ ・・ ・ ・ 。・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・・ ・ ・ 。・ ・ ・ 18 17.1.セ ル ジー ンか ら特約 店 へ の 出荷・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・・ ・・ 。 18 17.2.特 約 店 か ら医療 機 関 へ の 出荷・ ・ ・ ・・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ 。18 17.3.医 療機 関 に よ る入 出庫 状 況・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・ ・・ ・ ・・ ・ ・ ・ 。18 18.情 報 の 管理及 び 個 人情 報 の保 護 ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・ ・・ ・ ・ ・・ ・ 18 19.情 報 の 提供 ・ ・・ ・ ・・ ・ ・ ・ ・ ・ ・・ ・・ ・ ・・ ・ ・ ・・ ・・ ・ 。19 20.RⅣ Matcの 評 価及 び 改善・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 1 9 図 1.Rc■ 7MatcQ組 織体制 。・・・・・ ・・・・ ●●●●●・・・・・ 。・・ 。 20 図 2-1.処 方 。調剤 の概 要 (1)。 ・・・・・・ ・ ・・ ・・・・・・ ・ ・・ 。。 21 図 2-1 処方 。調斉1の 概 要 (2)。 ・・ ・・・・ ・・ ・ ・・・・ 図 .....・ ・ 3.妊 娠 防止 の手 順 ・・ ・ ・ ・・ ・・ ・・ ・ ・・ ・ ・・ ・・ ・ ・ ・・ 22 23 Rぃ MatcQ様 式 一 覧・ 。・ ・・・・ ・・・・・ ・・・・・・・・ 。・ ・ ・・・ 24 ヽ 正 管理手順策 定の翻 1.背 景 は evMate① ;レ プラミ ト レナ リドミド水和物 (以 下 ,本 剤 )は 免疫調節薬 (IMiD① )と 呼ばれ る薬剤 の 1種 である。現 在 の ところ,妊 娠 カニ クイザル を用 いた試験 で,出 生仔 に奇形が認 め られ てい る。 したがつてセ ル ジー ン株 式会社 (以 下,セ ル ジー ン)で は本斉1は ヒ トに対 しても催奇形性 を示す可能性 がある ロ ムの 薬剤 として慎重 に取 り扱 い,胎 児 へ の薬剤曝露 の防止 を 目的 とした厳格な薬剤配布 プ グラ 下で患者 に提供 され るべ きであると考えてい る。 べ 本剤 は米国,欧 州 をは じめ世界各 国で既 に販 売 されて い る。胎児 の薬斉J曝 露 の防止 を目的 と して,米 国では「RevAssist° 」と呼ばれ る薬剤 配布 プ ログラム を,ま た,欧州 では S― ry OfPЮ duct CharaCt=Stics(SnIPC)の Pr電磁 ncy Prcvention Program(PPP)を 基 本 に欧 州 各 国 の 医療環 境 に応 じた薬 剤 配布 プ ロ グ ラ ム を用 い て本 斉Jが 患 者 に提 供 され て い る。 このよ うに胎児 へ の薬剤曝露 の防止 を十分 に達成す るた めには,本 斉Jが 処方 され る地域 の医療 環境 に応 じた薬剤配布 プ ログラム を構築 ,実 施す ることが重要である。セルジー ンは,本 邦 で本 剤 を開発 ,承 認 申請 ,販 売す るにあた り,本 邦 め医療環境 に適合 した薬斉J配 布プ ロ グラム を構築 す る ことが不可欠であると考 えた。 が販売 さ セル ジー ンは,本 邦 での本剤 の最初 の臨床試験 において ,臨 床試験開始時 に唯一本斉」 れて いた米国の薬剤配布 プ ログラム 「RevAssist° 」を参考に,日 本版 の暫定的薬斉J配 布プ ログラム を作成 し,試 験的 に実施 した。 これ によ り,日 本版薬斉1配 布 プ ロ グラムの 問題点等 の把握 に努 め るとともに,患 者 ,医 師 ,薬 剤師,及 び各 関係団体 と本邦 の現状 に即 した薬剤配布 プ ログラム構 築 のための意見交換 を重ねてきた。 また,同 時に,上 述 した とお り,現 在 ,米 国の他 ,欧 州各国やそ の他 の地域で もそれぞれ の医 療環境 に適合 した薬剤配布 プ ログラムが構築 され てお り,販 売後 の運用実態 を数多 く入手できる 状況 となつて きた。 これ らの情報は本邦での薬剤配布 プ ログラム を構築す る際に重要 であると考え,セ ル ジー ンは , これ ら諸外 国の医療環境 を調査 して本邦 の 医療環境 との比較検討 を行 うとともに,蓄 積 された使 配布 プ ログラム を精査 してきた。 用経験 に関す る情報 に基 づ きそれぞれ の薬斉り このよ うに,海 外 ,国 内を問 わず蓄積 され た薬斉J配 布 プ ログラムの経験情報 を総合的に勘案 し ① セル ジー ンは本邦での薬剤 の流通管理を含 めた RevMatc① (レ ブラ ミ ド 適 正 管理手1贋 )を 作成 し , た。 2.目 的 RevMateOは ,本 剤 の適正使用を図るため,林 Jの 流通及び薬剤配布 に関す る管理を適切に行 う ために策定 され ,本 剤 の胎児 への曝露を防止す ることを目的 とす る。本剤 に関わる全て の関係者 は,例 外な くRⅣMaicOを 遵守す ることが求め られ る。 3.用 語 の定義 処方 医師 】 【 医療機 関 にて 本剤 を処方す る登録 され た医師。 【 責任 薬剤 師 】 医療機 関 にて本剤 の調剤及 び 管理 上 の責任 を担 う登録 され た薬剤 師。 原則 ,責 任 薬剤 師 が本剤 の調剤 等 を行 うが ,責 任薬剤 師 の管理 下 で当該業務 を委任 され た 薬剤 師 が代行す る こ とがで きる。 患者 】 【 本剤 に よる治療 を受 け る患者 (妊 娠反応検査 の結果 が 陽性 で あ つた等 の理 由で ,本 剤 によ る治療 を受 ける ことがで きな か った患者 を含 む )。 なお ,RⅣ Mate① では処方 医師 が ,患 者 を以 下 の3つ の患者群 に分類す る。 ・ A.男 性 OB。 女性 以下のいずれ かを満 たす女性患者 ・ 45歳 以上で 1年 以 上月経 がない。 。両側卵巣摘出術 を受けて い る。 。子宮摘出術 を受 けてい る。 ・ C.女 性 (妊 娠す る可能性 の ある女性患者 ) 。上記B.女 性 の条件を満 た さない女性患者 . 薬剤管理代行者 】 【 患者 に代わつて薬剤 の管理 を行 うことがで きる者。原則 ,全 ての患者 に設置す る。設置でき な い 患者 で処 方 医師 に よ り不要 と判 断 され た 場 合 は この 限 りで は な い 。 パ ー トナ ー 】 【 配偶者 を含む ,患 者 との性交渉 の可能性が ある者。 特約店】 【 本剤 の流通に関わる卸売販売業者。 RcvMate③ セ ンター 】 【 処方 。調斉Jを 希望す る医師 ,薬 剤師及び患者 の登録 ,説 明会出席状況 の確認 ,登 録番号 (D) ´ の発行 な どを実施 す る機 関。 :ハ ンデ ィ端末 : 処方 。調斉Jの 適格性 を確認す るための機器。 セル ジー ンが責任薬斉1師 単位 で貸与す る。 ハ ンデ ィ端末は,責 任薬剤師が,責 任 を持 つて管理を行 う。 4.RevMatg運 営委員会 (p19図 1:RⅣ M誠♂組 織体制参 照 ) 4.1.RevMateO運 営委員会 の 目的 RevMat♂ 運営委員会 (以 下 ,運 営委員会)を セル ジー ン内 に設立 し,RevMateOを 適 ェ に運営・ 管理す る。 4.2.RevMateO運 営委員会 の構成 運営委員 は,社 内委員 のほか,医 師 (血 液 内科医師及 び産婦人科 医師)を 社外委員 として委嘱 す る。 なお ,事 務局 は,セ ルジー ンの安全管理統括部門 に設置す る。 4.3.RcvMatcO運 営委員会 の運営等 運営委員 会は,定 期的 に開催す るが,即 時 に対応が必要な場合 ,委 員長 は臨時に委員会を招集 す る。 なお ,運 営委員会 の運営等については,別 途定 める。 5。 点evMateO第 二 者評価 委 員会 (pl'図 1:RevM誠♂組織体 制参照 ) : 5.1.RevNItteO第 二者 評価委員 会 の 目的 RevMtte① 第 二者評価委員会 (以 下 ,第 二者評価委員会)は ,セ ルジー ンか ら独立 した組織であ り,本 剤 の胎児曝露 の防止 と昼者 の本剤 へ のアクセ ス確保 の両立に関す る確認及び提言を行 う。 、 5.2.RevMatc① 第二者評価委員会 の構成 医師 (血 液内科医師及び産婦人科医師),薬 剤師,法 律の専門家,患 者会代表者,サ リドマイ ド福祉センター (い しずえ)の 代表者等に与り構成される。 53.RevMatp第 二者評価委員会の運営等 第二者評価委員会の運営等については,別 途定める。 6.]鎖 越 陣 RevMatfへ の 登 録 対 象 で あ る医 師 ,薬 剤 師 ,患 者 に つ い て は ,以 下 の 基 準 を全 て満 た さな けれ ばな らな い。 61.処 方医師 の登録 基準 。 本斉1及 び睦 vMateOに 関す る情報 提供 をセル ジエ ンか ら受 け,十 分 な理解 が確 認 され て い る。 ・ RevMate① の遵守 につ いて 同意 が 得 られ て い る。 。 日本血液学会認 定 血 液 専 門医 (以 下 ,専 門医)で あ る,あ るいは 専 門医 と して の資格 は 有 して い な いが 同一施設 に て 専 門医 に直接指 導 を受 け るこ とがで きる (研 修 医は除 く)。 ・ ・ 産婦人科 医 との連携 が可能 で ある。 ・ 全例調 査 期 間 中は ,当 該調 査 へ の協力 について 同意 が得 られ る。 の つ が可能 但 し,運 営委員会 の審議 によ り,専 門医 と同等 の知 識 と経 験 を有 し且 専 門医 と 連携 で あ る ことが確認 され 、処 方 医 師 と して登録 す る ことが差 し支 えな い と判 断 され た 場合 は ,こ の 限 りで はな い。 なお ,当 該 医師 が所属 し処 方す る医療機 関 は ,以 下 の全 ての条件 を満 たす こ ととす る。 ・ 院 内にて本斉Jの 調剤 が可能 な医療機 関。 6 。 本斉J投 与 に関 して ,緊 急時 に十分 に対応 で き る医療機 関。 , 仝 Fll調 査 期間 中 は ,予 め全例調査 の 実施 につ いて 同意 が 得 られ契約 が可能 な医療機 関。 6.2.責 任薬剤 師 の 登録 基準 。 本剤及 猟 ⅣMatθ に関す る情報提供 をセル ジー ンか ら受 け,十 分 な理解 が 確認 され てい る。 ・ Rc■ 7Mate① の遵守 につい て 同意 が 得 られ て い る。 。 本剤 を処方す る医師 と同一 医療機 関にて調剤 を行 つてい る。 なお ,患 者 のア クセ ス が制 限 され て い る状況 にお いて処方 医師 自らが調剤 をせ ざるを得 な い 場合 にお い ては ,RevMate運 営委 員会 の審議 を経 て ,責 任薬斉1師 の業務代行者 としての 申請 が可能 で ある。 6.3.患 者 の登録基 準 。 本剤及 猟 釘MateQに 関す る情報提供 を処 方 医師 か ら受 け ,十 分 な理解 が確認 され て い る。 (患 者本人 が薬斉Jの 管 理 がで きな い認知症等 の患者 で あ つて ,RttMatOを 薬斉1管 理代 行 者 が理 解 し,代 行 で き る場合 を含 む。 ) ・ RcvMatc① の遵守 につい て患者 自身 あるい は薬剤 管 理 代行 者 の 同意 が得 られ てい る。 ・ 特 にC.女性 (妊 娠す る可能性 の あ る女性 患者 )に お い て は ,本 斉1治 療 開始予定 日の4週 間前及 び処方直前 の妊娠反応検査 が 陰性 であ り,処 方 日まで の4週 間 にお いて性 交渉 を 控 えるか避妊 を実施 して い ること。 (但 し,本 剤治療 開始予定 日の4週 間以 上前 か ら性 交渉 を していな い ことが確認 され た 場合 には ,処 方4週 間前 の妊娠反応検査 は省略す る ことがで きる。 ) 7.申 請・ 登 録 手順 Matpセ ン ター にて一 元管 理 され る。 登録情報 は,Re■・ 。 7.1 医師 の 申請 登録 手 1贋 1)申 請代表 医師 (申 請 を代表 して行 う医師)は ,登 録 を希望す る医師 の情報 を 「RcvMat♂ 説 明会 申込書」 (様 式 1)に 記入 し,Re■7MatcOセ ン ター に送付す る。 2)RⅣ MatcQセ ンター は ,申 込み を受付 け る とともに,記 載 内容 を確認 し,「 RcvMatp説 明会案 内書」 (様 式 2)を 申請 代表 医師 に送付す る。 3)説 明会 へ の出席 を申 し込 んだ 医師は,「 RⅣMatg説 明会案 内書」 に定 め られ た 日時 にセ ル ジ ー ンが主催す る説 明会 に出席 し,内 容 を完全 に理 解 した ことが確認 された後 ,「 RⅣ MatOに 関す る同意書」 (様 式 3)を セル ジー ンの担 当者 に提 出す る。 MatcO説 明会出席者リ 4)セ ルジーンの担当者は,「 Re■ MatcOに 関する同意書」(様 式3)と 「Re■・ ス ト」 (様 式4)を RⅣ Mate① セ ン ター に送付す る。 5)RⅣ Mate① セ ンター は,説 明会 に出席 し, RcvMatθ の遵 守 に同意 した 医師 に対 して 「RevMate OD登 録 通知書」 (様 式 5)を 送付 す る。 72責 任薬剤 師 の 申請・ 登録 手順 請 を代表 して行 う薬剤 師)は ,登 録 を希望す る責任薬剤 師及び そ の他説 明 会 へ の 出席 を希望す る薬剤 師 の情報 を 「RⅣMa“ ①説 明会 申込書」 (様 式 6)に 記入 し,RevMateO 1)申 請代表薬剤 師 (申 セ ンターに提 出す る。 2)RevMateOセ ンター は,申 込みを受付ける とともに,記 載 内容 を確認 し,「 RevMatp説 明会案 内 書」 (様 式7)を 申請代表薬剤師 に送付す る。 3)説 明会 への出席 を申し込 んだ薬剤師は,「 RttMaぽ 説 明会案内書」 (様 式7)に 定 められた 日時 にセル ジーンが主催す る説 明会 に出席 し,内 容 を完全 に理解 した こどが確認 された後 「RevMtteOに 関す る同意書 」 (様 式3)を セル ジー ンの担 当者に提出する。 4)セ ル ジニ ンの担 当者は,「 RevMateOに 関す る同意書」 ス ト」 (様 式 4)を RevMatfセ ン ター に送付す る。 , (様 式3)と 「RevMatp説 明会出席者 リ 5)RevMate° セ ン ター は ,説 明会 に出席 し,RevMateOの 遵守 に同意 した 責任薬斉1師 に対 して 「RevMate① D登 録通知 書」 (様 式 8)を 送付す る。 なお ,責 任薬剤 師 と同様 に説 明会 に出席 し,内 容 を完全 に理解 した こ とが確認 され た薬剤 師 の情報 について もRcvMate③ セ ンター にて 一 元管 理す る。 (薬 剤 管 理 代行者情報 を含 む ) 7.3.患 者 の登録 手順 患者 の 登録 は ,本 剤初 回処 方前 の処 方医師 に よるRevNIIatpに 関す る事前 教育及 びRevMttcO遵 守 へ の 同意取得 の後 ,責 任薬剤 師が行 う。 (患 者登録 の 手順 詳細 に つい ては ,「 10.2 処方・ 調剤 の手順 1)初 回処方時 の手順 」 を参 照。 ) 7.4.登 録情報 RevMateOセ ンタ 1)処 方 医師 =へ の登録情報 は ,以 下 の とお りとす る。 ￨ 登録 日,処 方 医師D,氏 名 ,所 属施設名 ,施 設所在 地 ,連 絡先 (電 話番 号・ FAX番 号 ), 連携産婦 人科 医 の氏 名 (処 方医師 の所属す る施設 以外 の 場合 の み ),連 携産 婦 人科 の施設 名 ,説 明会出席 日,同 意 日, 日本血液学会認 定 血 液専 門 医認 定番 号 (日 本 血液 学会認 定専 門 医に指 導 を受 け る場 合 は ,そ の指導 医師名 ) ・ 2)責 任薬剤 師 登録 日,責 任薬剤 師 D,氏 名 ,所 属 施設名 ,施 設所在地 ,連 絡先 (電 話番 号・ FAX番 号 ), 説 明会 出席 日,同 意 日,薬 剤 師名 簿 登録番 号 (な お ,説 明会 に出席 し,RcvMate① の 内容 を完 全 に理 解 した こ とが確 認 され た 責任 薬 剤 師 以外 の 薬 剤 師 に つ い て も ,そ の 氏名 、所 属 施 設名 、説 明会 出席 日を登録 す る。 ) 3)患 者 登録 日,登 録 申請書署名 日,患 者 ID,氏 名 ,生 年 月 日,患 者 区分 (A,B,C),疾 患名 , 同意 日 4)薬 剤 管理 代行者 氏名 ,患 者 との続柄 ,連 絡先 8.登録 情 報 の変 更 処 方 医師 ,責 任薬剤 師 は ,各 々 の登録 情報 (医 療機 関情報 も含 む )に 変更 が生 じた場合は ,速 や か にRevMatcOセ ンター に届 け出な けれ ばな らな い。患者 は ,患 者登録 情報 (薬 剤管 理 代行者情 報 を含 む )に 変更 が生 じた場合 は ,処 方 医師 に連絡す る。 8_1処 方 医師及 び 責任薬斉1師 の登録 情報 の変 更 1)登 録情 報 を変 更す る処 方医師 または 責任薬剤 師は,「 RevMatcO登 録情報変更 申請書」 (様 式 12) をRevMate③ セ ン ター に送 付す る。 2)「 RttMateO登 録 情報変 更 申請書」 (様 式 12)を 受領 したRttMatOセ ンター は内容確認後 ,登 録 情報 を変更 し,申 請者 に 「RevMatO登 録変 更通知 書」 (様 式 13,14)を 送付す る。 82.責 任薬剤 師 の変 更 1)同 施設 の新任 責任薬斉J師 も しくは変更前責任 薬斉」師は ,「 RcvMateO責 任薬剤 師変更 申請 書」(様 式 15)を RevMatpセ ン ター に送付 す る。 2)新 任 責任薬剤 師 が既 にRevMateQに 関す る説 明会 に出席 してい る場合 は,「 Rc■ 7M江 ∫に関す る同 意書」 (様 式 3)を 提 出す る。 RevMateOセ ン ター は ,内 容確認後 ,「 RevMat O D登 録通知書」 (様 式 8)を 送付 し,変 更手続 きが完 了す る。 3)新 任 責任薬斉1師 がRぃ Mate① に関す る説 明会 に出席 して い ない場合 は,7.2責 任薬剤師 の 申請 。 登録 手順 に基 づ き手続 きを行 う。 83.患 者登録情報 (薬 剤 管理代行者 情報 を含 む)の 変 更 1)患 者 (も しくは患者 が ,処 方医師 に よ り自 ら薬斉Jを 管理 で きない と判断 され た場合 は,薬 剤 管理 代行者 )は ,患 者登録 情報 が 変 更 にな っ た場合 ,処 方 医師 に連絡 す る。 2)処 方 医師及 び患者 (薬 剤管 理 代行者 )は ,「 患者 登録情報変更 申請書」 (様 式 16)に 必要事 項 を記入 し,責 任 薬斉」 師 に提 出す る。 3)責 任薬剤 師 は,「 患者登録 情報変 更 申請書 」 (様 式 16)を RⅣMatcOセ ン ター にFAX送 信 す る。 RⅣ Matc① セ ンター は ,内 容 を確認後 ,「 患者 登録情報連絡 書」 (様 式 10)を 責任薬剤 師にFAX 送信 す る。 登 録 取 消 しに 関す る基 準 9。 RⅣMatcOに 対す る逸脱 が あ った場 合は ,対 象者 に対 して注意喚起 を行 うとともに,必 要 に応 じ て ,情 報 の提供及び教 育等 を再度行 い ,本 剤 の適 正 な使 用及 び 安全確保 管理 へ の協力 を依頼す る。 なお ,胎 児 へ の 曝露 に直 接影響 を及 ぼす重大 な逸脱等 が あ つた場合 は ,運 営委員会 で の審議 に よ り,処 方 医師 ,責 任薬剤 師及 び患 者 の登録 取消 しを行 う場合 が あ る。 10。 処 方・ 調 剤 10。 1.提 供 資材 セル ジー ンは ,登 録 が完 了 した 処 方医師 ,責 任薬斉1師 及 び患者 に対 し表 1の 資材 を提供 し , RttMatc③ に関す る十分 な理解 と重要性 の徹底 を図 る。 表 1:提 供資材 提供先 資材 の内容 資材名 RevMate@r'4 trYz RevMate° 患者教育用資材 処方医師 責任薬剤 師 ○ ○ ○ ○ RevMat° 総 合説 明書 患者教育 ,カ ウンセ リング時の 患者 (交 付者) 説 明冊子 患者教育用 DVD 初 回患者 教育 用 DVD ① レブ ラ ミ ド 小 冊子 治療 とRevMatc° に関す る患者 ○ ○ 用解説書 治 療 日記 (医 師 ) 治療の記録をつける日誌 ○ (医 師 ) 避妊 法 の解説 ○ 避 妊法 に関す る説 明文書 (医 師 ) 患者 関係者 用説 明 文書 ○ 家族等 患者 関係者 用説 明文書 r医 師 ) ① レブ メイ ト キ ッ ト ○ 薬斉J保 管用 キ ッ ト (医 師 ) ① レブ メイ ト カー ド 患者用 IDカ ー ド ○ (薬 剤師) (患 者登録 申請書 に貼付 ) 服薬 指導 せ ん ○ 毎処方時 の服薬指導補助 文書 (薬 剤師 ) ハ ンディ端末操作ガイ ド ハ ンデ ィ端 末 操 作 に関す るマ ニ ュアル 102 処 方 。調剤 の 手順 (p20,21 ○ 図2‐ 1,‐ 2参 照 ) 1)初 回処 方時 の手順 1)‐ ① 患者及 び薬剤 管 理 代行者 へ の事前教育及 び同意 の 取得 ・ 処 方 医師は,初 回処方前 に,患 者及 び薬剤 管理代行 者 に対 し,本剤 に関す る治療及 び RcvMate③ ・ (p10表 1参 照 )を 提供 し教育す る とともに,「 患者 関係者用 説 明文書」 を提供 し,患 者 の家族 等 の 関係者 にも説 明す るよ う指導す る。 なお ,薬 剤管 理代 行者 が同席 で きな い場合 ,処 方 医師 は,患 者 に対 し,患 者用説 明資材 等 にて薬斉J管 理代行者 につい て ,患 者 用説 明資材等 に説 明す るよ う指導す る。 ・ 但 し,処 方医師 は ,患 者 本人 が 薬剤 の管 理 を行 うことがで きな い と判断 した場合 には,薬 斉J 管理 代行 者 に対 し,患 者 と同様 の教 育 を直接行 う。 10 ・ 患者 または薬剤 管 理 代行 者 が ,本 剤 の治療 に関す る説 明を十分 に理解 した上 で 本剤 に よる治 ① 療 を希 望 した場合 ,処 方 医師は ,患 者 に 「レブ メイ ト へ の登録及 び遵守事項 に関す る同意説 明文書」 (以 下 ,「 同意説 明文書」)(様 式 17∼ 19)を 用 いて説 明す る。 ・ 患者 また は薬斉J管 理代行 者 は ,「 同意説 明文書」 の内容 を確認 し,同 意 した場 合は ,「 レブメ ゛ イ ト 患者登録 申請 書」 (様 式 9)へ 署名す る とともに ,薬 剤 管理代行者情報 を記入 す る。 ・ 処 方医師は ,「 レブ メイ ト①患者 登録 申請 書」 (様 式 9)に ,患 者情報等 を記入す る。 なお ,薬 剤 管理代行者 が設置 で きない場合 で ,患 者本 人が確実 に薬剤 を管理で きる ことを確認 した場 合 は ,薬 剤管 理 代行者 の 不要欄 にチ ェ ックをす る。 1)‐ ② 諸検 査 の実施 (妊 娠 反応検 査 ,血 算等 ) 。C女 性 (妊 娠す る可能性 の ある女性 患者 )に ついて は ,本 剤治療 開始予定 日の 4週 間前及 び処 方直前 (処 方 開始 3日 前 か ら処方 日まで のいずれ かの 日)に 医療機 関に て妊娠 反応 検 査 (尿 検 査 :25mIU/mLの 感 度以 上 )を 実施 し,処 方 医師は ,必 ず検 査結 果 が 陰性 で ある こと,処 方 日 までの 4週 間 にお いて ,適 切 な避妊 を実施 して い るこ とを確認 す る。但 し,本 剤 治療 開始 予定 日の 4週 間以 上前 か ら性 交渉 を して い な い ことが確認 され た 場合 には ,処 方 4週 間前 の妊娠反 応検査 は省略す る ことがで きる。 。また ,全 ての患者 に対 し,血 算等 の血 液検 査 を実施 し,血 液 毒性 等 の発現 に注意す る。 1)‐ ③ 患者 へ のカ ウンセ リング 処方医師は,患 者 に対 し,RcvMatc① の遵守事項 に関す る説明や本剤 によつて発現す る可能性 の ある副作用等 に関 して RⅣMatc° 患者教育用資材等 を用 いて説明 し,注 意喚起を行 う。 この ① 際 ,処 方医師は,「 レブラ ミ ド 処方要件確認書」 (様 式 20∼ 22)に て,カ ウンセ リング内容 に 漏れ が ないか確認 し,医 師確認欄 にチ ェ ックす る。 1)― ④ 処方せん の発行 ・ 処方医師は,本 剤処方時 に 「レブ ラ ミ ド①処方要件確認書」 (様 式 20∼ 22)を 用 いた患者カ ウ ンセ リングや妊娠反応検査等 の結果等 に全 く問題 がな く,当 該患者 に対 し本剤 の処方が適切 と判断 した場合 のみ ,処 方せんを発行す る。 ・処方医師は 「レブラ ミ ド①処方要件確認 書」 (様 式 20∼ 22)に 署名等必要事項 を記入 し,処 方 ① ① せん と共に「レブラ ミ ド 処方要件確認書 (様 式 20∼ 22)」 ,「 レブメイ ト 患者登録 申請書」(様 式 9)が 責任薬剤師 に提 出 され るよ う取 り計 らう。 1)¨ ⑤ 患者 の登録 ・責任薬剤師は,初 回処方時に患者登録 を実施す る。 ・責任薬剤師は,「 レブ メイ ト③患者登録 申請書」 (様 式 9)に 不備がないか確認 し,施 設名 ,端 末 コー ド,担 当薬剤師名 ,連 絡先を記入後 ,RevMatOセ ンター に FAX送 信す る。 。Re■ 7Mat′ セ ンター は,登 録 を承認後 ,「 患者登録情報連絡書」 (様 式 10)を 責任薬剤師 に FAX 送信す る。 1)― ⑥ ハ ンデ ィ端末 へ の患者情報 の取 り込み 。責任薬剤師は ,「 患者登録情報連絡書」 (様 式 10)を 受領後 ,ハ ンデ ィ端末 に患者登録デー タ を取 り込む。 1)‐ ⑦ 処方適格性 の確認 ① ・ 責任薬剤師は,「 レブ ラ ミド 処方要件確認書」 (様 式 20∼ 22)の 記載 内容 を確認 しなが ら ハ ンデ ィ端末に下記必要事項 を入力または読み取 り,処 方適格性 の確認 を行 う。 , > > > 外箱 ,PlPシ ー トに印刷 ) 包装バ ー コー ド (薬 斉」 ① 医療機関 コー ド (「 レブ ラ ミ ド 処方要件確認書」 の右 上部 に印刷 されたバー コー ド) ンデ ィ端末 に表示 された登録医師 リス トよ り選択) ① 》 患者 D(レ ブ メイ ト カー ドに印刷 されたバー コー ド) > 処方要件 に関す る確認 (「 レブ ラ ミ ド①処方要件確認書」 による確認/妊 娠反応検査 処方医師 (ハ 結果を含む) > 当 日の処方数 量 (処 方せんによる確認 ) 。 なお ,ハ ンデ ィ端末 の不具合等 により,処 方適格性 が確認 で きない場合 は,「 ハ ンデ ィ端末不 ① 具合時 調剤 申請書」 (様 式 24)に 必要事項 を記入 し,「 レブ ラ ミド 処方要件確認書」 (様 式 20∼ 22)と ともに RevMac° セ ンター に FAX送 信す る。R"Mate① セ ン ター では ,内 容 を確認 し,調 剤諾否 の連絡を 「シヽンデ ィ端末不具合 時 調剤諾否連絡書」様 式 25)に て FAX送 信 す る。 なお ,記 載不備 等 の確認事項 がある場合 ,RevMate° セ ンター は ,責 任薬剤師 に対 し , 電話にて問い合わせ を行 う。 1)‐ ③ 責任薬剤師 による疑義照会 責任薬剤師は,処 方せんを発行 した医師が処方可能な医師の リス トに登録 されてい ない,も ① しくは 「レブ ラ ミド 処方要件確認書」 (様 式 20∼ 22)の 不備等 によ り,ハ ンデ ィ,端 末 にて 調剤 ,薬 斉1の 交付 が不適格 との判定を確認 した場合 は,必 ず処方医師 に疑義 を照会す る。 1)‐ ⑨ 調剤・ 薬剤交付及 び服薬指導 ・ 責任薬剤師 は,ハ ンデ ィ端末 による処方適格性 の確認後 ,本 剤 を調剤す る。 ・ 責任薬剤師 は,患 者 へ の薬剤 交付 の都度 ,本 剤服用時 の注意 (本 剤 によ り生 じる可能性のあ る副作用及 び妊娠 の防止 に関す る事項等 ),薬 剤 の管理 ,不 要な薬剤 の返却等につv｀ て服薬指 導せん等 を用 いて十分 に説 明す る。 ① 1)_⑩ 「レブメイ ト カー ド」の交付 ① ・ 責任薬剤師 は,患 者 に対 して 「レブ メイ ト カー ド」 (様 式 H)を 交付 し,以 降 の診療時には 必ず持参す るよ う説明す る。 1)_⑪ 「レブラ ミド①処方要件確認書」 の保管 「レブ ラミ ド①処方要件確認書」 (様 式 20∼ 22)は ,責 任薬斉J師 が一 時保管 し,セ ルジー ンの 担 当者が定期的に回収す る。 2)2回 日以降処方時の手順 2)― ① 諸検査 の実施 (妊 娠反応検査 ,血 算等) 。C女 性 (妊 娠す る可能性 のあ る女性)に ついて は,医 療機 関 にて毎処方時に妊娠反応検査 (尿 検 査 :25mIU/mLの 感度以 上)を 実施 し,処 方医師は,必 ず検査結果 が陰性 であること,前 回 処方以降にお い て ,適 切 な避妊 を実施 して い ることを確認す る。 また ,全 ての患者 に対 し , 定期的に血算等 の血液検 査 を実施 し,血 液毒性等 の発現 に注意す る。 12 2)― ② 患者 へ のカ ウ ンセ リング 処方医師は ,患 者 に対 し,RevMat° の遵 守事項 に関す る説 明や本剤 に よつて発現す る可能性 の あ る副作用等 に関 して RevMatf患 者教育用資材等 を用 いて説 明 し,注 意 喚起 を行 う。 この ° 際 ,処 方 医師 は ,「 レブ ラ ミ ド 処 方要件確認 書」 (様 式 20,21,23)に て ,カ ウ ンセ リング内 容 に漏 れ がないか確認 し,医 師確認欄 にチ ェ ックす る。 2)― ③ 処方せ んの発行 ・ 処方 医師は ,本 斉J処 方時 に 「レブ ラ ミ ドQ処 方要件確認 書」 (様 式 20,21,23)を 用 いた 患者 カ ウ ンセ リングや妊娠反応検査等 の結果等 に全 く問題 がな く,当 該患者 に対 し本剤 の処 方が 適切 と判 断 した 場合 の み ,処 方せ ん を発行す る。 ・ 処方 医師は 「レブ ラ ミ ド①処 方要件確認 書」 (様 式 20,21,23)に 署名 等必要 事項 を記入 し ① 処方せ ん と共 に 「レブ ラ ミ ド 処 方要件確認 書」 (様 式 20,21,23)が 責任薬剤師 に提出 され , るよ う取 り計 ら う。 ￨ 。なお ,患 者 が持参 した レブ メイ ト①キ ッ トの 残薬及び服用 した後 の 空 の PTPシ ー トを確認 し , 残薬 が ある場合 は ,必 要薬数 か ら残薬 数 を差 し引 いて 処方す る。 2)‐ ④ 処方適格性 の確 認 ・ 責任薬 剤 師は ,「 レブ ラ ミ ド①処方要件確認 書」 (様 式 20,21,23)の 記載 内容 を確認 しなが ら,ハ ンデ ィ端 末 に下記 必 要事 項 を入力 また は読み取 り,処 方適格性 の確認 を行 う。 >包 装バ ー コー ド (薬剤 外箱 ,P]Pシ ニ トに印刷 ) >医 療機 関 コー ド レブ ラ ミ ド①処方 要件確認 書」 の右 上部 に印刷 され たバ ー コー ド >処 方医師 (ハ ンデ ィ端 末 に表示 され た登録 医師 リス トよ り選択 >患 者 D(レ ブ メイ ト①カー ドに印刷 され たバー コー ド >処 方要件 に関す る確認 レブ ラ ミ ド③処方要件確認 書」に よる確認/妊 娠反応検査結 ) (「 ) ) (「 果 を含 む ) >当 日の処 方数 量 (処 方せ ん に よる確認 >残 薬数 量 レブ ラ ミ ド③処方要件確認 書」 (様 式 20,21,23)に 記入 され た残薬数及 ) (「 ① び患者 が持 参 した レブ メイ ト キ ッ トの 残薬 を確認 ) 。 なお ,ハ ンデ ィ端末 の 不具合等 に よ り,処 方適格性 が確認 で きな い 場合 は ,「 ハ ンデ ィ端末不 24)に 必要事項 を記入 し,「 レブ ラ ミ ド①処方要件確認 書」 (様 式 20,21,23)と と も に RcvMate③ セ ン タ ー に FAX送 信 す る 。 RⅣMatc① セ ン タ ー で は ,内 容 を 確認 し,調 剤諾否の連絡を 「ハ ンディ端末不具合時調剤諾否連絡書」￠民 25)に て FAX送 具合 時 調剤 申請書」 (様 式 信する。なお,記 載不備等の確認事項がある場合,RⅣ Matfセ ンターは,責 任薬剤師に対 し , 電話 にて問 い合 わせ を行 う。 2)‐ ⑤ 責任薬剤師 による疑義 照会 責任薬剤 師 は ,処 方せ ん を発行 した 医師 が処方可能 な医師 の リス トに登録 され て い な い ,も しく ① は 「レブ ラ ミ ド 処方要件確認 書」 (様 式 20,21,23)の 不備 等 によ り,ハ ンデ ィー 端末 にて調剤 ・ 薬剤 の 交付 が不適格 との判 定 を確認 した場 合 は,必 ず処方 医師 に疑義 を照会す る。 13 調斉1・ 薬剤交付及 び服薬指導 2)‐ ⑥ ・ 責任薬剤師 は,ハ ンデ ィ端末 による処方適格性 の確認後 ,本 斉Jを 調剤す る。 。責任薬剤師 は,患 者 へ の薬剤交付 の都度 ,本 剤服用 時の注意 (本 剤 によ り生 じる可能性 の ある 副作用及 び妊娠 の防止 に関す る事項等 ),薬 斉1の 管理 ,不 要な薬斉Jの 返却等につい て服薬指導 せ ん等を用 いて十分 に説明す る。 遵守状況 の確認 2)― ⑦ 遵守状況確認実施時期 に該 当す る患者で ある ことがハ ンデ ィ端末 に表示 された場合 ,責 任薬斉J ゛ 師 は,交 付 日を記入 した 「レブ メイ ト 遵守状況確認票」 (様 式 27)を 患者 に手渡 し,RevMat° セ ンター ヘ必ず提出す るよ う指導す る。 (遵 守状況確認実施 の手順は,「 13.RevMate° に関す る遵守 状況確認」 を参照。) ① 2)‐ ③ 「レブ ラ ミド 処方要件確認書」 の保管 「レブ ラミ ド①処方要件確認書」 (様 式 20,21,23)は ,責 任薬斉J師 が一時保 管 し,セ ルジー ン の担 当者 が定期的 に回収す る。 11.薬 剤 の 管 理 ′ H.1.外 来患者 の場合 患者 は,処 方 され た本斉Jを レブ メイ ト①キ ッ トに納 めた状態 で保 管す る。服用後 の空の四 シー トに ついて も,レ ブ メイ ト①キ ッ トに納 め ,飲 み忘れ等 による残薬 とともに診察 時 ごとに病院 へ 持 参す る。 H2 入 院患者 の場合 患者 が入 院 した場合 ,医 師 ,薬 斉J師 等 の 医療 関係者 また はそ の他適切 に薬剤 管理 を行 うこ との で きる者 が ,処 方 医師及 び 責任薬斉J師 と協 力 し, レブ メイ ト①キ ッ トを用 い て本剤 の 管理 を行 う。 H3.処 方数量 処 方 医師は ,患 者 が持参 した レブ メイ ト①キ ッ ト中に納 め られ た残 薬数 及 び 服用 後 の 空 のPTシ ー トの数 を確認 し,次 回 の診察 まで に必要 な数 か ら残薬数 を差 し引 いた 数 量 の本剤 を処 方す る。 H4不 要 な薬剤 の 返却 本剤 に よる治療 の 中止 等 に よ り,不 要な薬剤 が発 生 した場合 ,患 者 (薬 斉1管 理 代行者 )等 は不要 な薬剤 を責任薬剤 師 へ 返却 す る。返 却 を受 けた責任薬剤 師 は ,ハ ンデ ィ端 末 に所定 の事項 を入力 し,「 返却薬剤受領 書」 (様 式 26)を 発行 す る。 115.不 要 な薬剤 の廃棄 ´ 不要 な薬 を受領 した責任 薬剤 師 は ,医 療 廃 棄物 として本斉Jを 確 実 に廃 棄す る。 なお ,廃 棄 の 際 は ,薬 斉1に 曝露 しな い よ う絶対 に脱 カプ セル は しない こと。 ・ 11.6 薬剤紛 失時等 の報告 薬剤 を紛 失 等 した 者 (患 者 ,医 療 関係 者 )は ,速 や か に処 方 医 師 ま た は 責任 薬剤 師 に報 告 す る。 報 告 を受 けた処 方 医 師 また は薬 剤 師 は ,紛 失 の 経 緯 等 を確 認 し,適 切 な管理 方法 等 を 指 導す る と ともに薬 剤 紛 失 等 報 告 書 (様 式 27)を RevMateOセ ン ター に FAX報 告 す る。 なお ,報 告 され た薬剤 紛 失 等 報 告 書 (様 式 27)は ,RevMate③ 運 営 委 員 会 に提 出 され ,必 要 14 . に応 じ適切 な対応 が検討 され る。 12.妊 娠防止の手順 022: 図理卿照 ) 12.1.避 妊 の対象者 ・ A.男 性 (女 性 パ ー トナ ー にも避妊 の実施 を推 奨す る) 。C。 女性 (妊 娠す る可能性 の あ る女性 患者 )及 び男性 パ ー トナー 122.避 妊 の期 間 ・ A.男 r陛 :本 剤治療 開始 時か ら本剤治療 終 了4週 間後 まで 。C.女 性 (妊 娠 す る可能性 のあ る女性 患者 )及 び男性 パ ー トナ ー :本 斉」 治療 開始 4週 間前 か ら本剤 治療終了4週 間後 まで 123避 妊 の方法 男性 ,女 性 ともに性 交渉 を控 える こ とが最 も確 実 な妊娠 回避 の方法 で ある. : 。A.男 性 の避 妊法 必ず コ ン ドー ム を使用す る こと。 なお ,効 果 的 な妊娠 回避 を行 うた め,女 性 パ ー トナー も以 下 の 【 女性 の避妊法 】を実 施す る ことを推奨 す る。 。C.女 性 (妊 娠す る可能性 の あ る女性患者 )及 び男性 パー トナー の避 妊法 C.女 性 女性 の避妊法 】 か ら1種 類以 上 (妊 娠 す る可能性 の あ る女性 患者 )は 以 下の 【 実施 し,且 つ男性 パー トナ ー は必ず コン ドー ム を使用す る こと。 避 妊法 の選択 にあたっては ,各 避 妊 法 の リス ク等 をよく考慮 し,必 ず産婦人科 医 を受 診 し指示 に従 うこ と :【 : 女性 の避妊法】 》 経 口避妊薬 (ピ ル) : 》 子 官 内避 妊器 具 : >卵 管結索術 (IUD) なお ,避 妊 に失 敗 した 場合 ,あ るいは失敗 した と考 え られ る場合 は ,直 ちに処 方医師 に連絡す る こと。 また , C女 性 (妊 娠す る可能性 の あ る女性 患者 )は ,直 ちに本剤 の服 用 を中止 し,処 方 医師 に相 談す る。処方 医師は ,連 携先 の産婦 人科 医 に患者 を紹介す る等 の措置 を行 うこと。 124.妊 娠反応検査 C.女 性 、 (妊 娠す る可能性 の ある女性患者 )は ,以 下 の 時期 に医療 機 関 にて妊娠反応 検 査 (尿 検 査 :251nIU/託 の感 度 以 上 )を 実施 し,処 方医師 は必ず検査結果が陰性 であ る ことを確認 した 上 で 本剤 を処方す る。 検 査結 果 が (擬 )陽 性 の場合 は ,服 用 を中止 し,48時 後 ,1週 間後 ,2週 間後及 び 3週 間後 に妊 娠反応検査 を実施 して ,妊 娠 の 有無 を確認 す る。 15 : 妊娠反応検査の実施時期】 【 注 > 本剤 治療 開始 4週 間前 > 処方前4週 間の避妊後 ,処 方直前 ) (処 方開始3日 前 か ら処方 日まで の いずれ かの 日) > > 毎処方時 本剤治療終了時 : > 本剤 治療 終 了4週 間後 ・ 涯 米剤落療開始予定日あ4通敵 上箭 : ° ヾ ｀ し ぶ 奏渉をしぞ な [・ 権訂 五だ場答 は iと t・ )° '13饉 る ことができる。 処方4週 間前 の妊娠反応検査 は省略す =・ , =・ 13:RevMatfに 関す る遵 守 状況確認 ① 患者 に対 し,RevMat° に関す る遵守状況確認 を定期的に行 う。なお ,「 レブ メイ ト 遵守状況確 認票」 (様 式 28)の 提出が,責 任薬斉1師 ,処 方医師等に よる指導 にもかかわ らず ,長 期 間に渡 り 全 く得 られない患者 にお いては,処 方が一 時中止 され る場合 もある。 遵守状況確認 の結果 は,第 二者評価委員 会 ,行 政 に報告 し,RcvMate° に関す る評価資料 の一部 とす る。 13.1.確 認 内容 。患者 の RevMttθ の遵守状況 132.実 施頻度 実施頻度 は,患 者 区分 によ り異 なる。 ・ A.男 性 :2ヶ 月毎 ・ョ.女 性 :6ヶ 月毎 。C.女 性 (妊 娠す る可能性 のある女性患者):lヶ 月毎 13.3実 施方法 1)遵 守状況確認時期 に該 当す る患者 にお いては,ハ ンデ イ端末 での適格性確認 時に,そ の 旨が ￨ 表示 され る。 ① 2)責 任薬剤 師は,ハ ンデ ィ姉末 の表示を確認後 ,交 付 日を記入 した 「レブメイ ト 遵守状況確 ヘ 認票」 (様 式 27)を 患者 に渡 し,必 ず RevMatθ セ ンター 提出す るよ う指導す るとともに 「レブ メイ ト①遵守状況確認票」 (様 式 28)の 提出が滞 る場合は,処 方が中止 され る可能性 も , ある ことを説 明す る。 ① 3)患 者 は,責 任薬剤師か ら手渡 され た 「レブメイ ト 遵守状況確認票」 (様 式 28)に 記入後 RevMateQセ ンター宛 の封筒 に封入 し,投 函す る。 で 確認 され ない ① 4)な お,「 レブメイ ト 遵守状況確認 票」 (様 式 28)の 受領 が RⅣⅣlate① セ ンタ 限 り,そ れ以降 の処方の都度 ,ハ ンデ ィ端末 に未提出 の情報 が表示 され るので,責 任薬剤師 , 16 ① は,患 者 に RevMate① セ ン ター ヘ の 「レブメイ ト 遵守状況確認票」 (様 式 28)の 提出状況を確 認 し,必 要 に応 じて処方医師 と協力 し,提 出する よ う指導す る。 14.禁 止 事項 本剤 に よる治 療 中 (休 薬期 間 中 も含 む)の 患者 の禁 上事項及 びその期間は以下の通 りとす る。 患者共通 】 【 。本剤 の譲渡及 び廃棄 ・ 献血 A.男 性 】 【 ・ コン ドーム を使用 しない性交渉 :本 剤治療開始時か ら本剤治療終了4週 間後 まで 。妊婦 との性交渉 :本 斉J治 療開始時か ら本剤治療終了4週 間後 まで 。精子 ,精 液 の提供 :本 剤 治療開始 時か ら本剤治療終了4週 間後 まで IC.女 性 (妊 娠す る可能性 の ある女性患者 )】 :本 剤治療開始時か ら本剤治療終了4週 間後 まで 。避妊 を しない性交渉 ・授 乳 :本 斉1治 療開始4週 間前 か ら本剤治療終了4週 間後 まで 15。 セル ジー ンヘ の報告 処方医師は,以 下の事象が発現 した場合 ,直 ちにセル ジー ンの医薬情報担 当者 も しくは直接 セ ル ジー ンヘ報告 し,そ の後 の経過情報等 の情 報収集 に協力す る。 。A.男 性 の女性 パ ー トナー の妊娠 (妊 娠 中の女性 パー トナーが,本 斉J治 療 中のA.男 性 と コン ドー ムな しで性交渉 した場合 を含む) 。C.女 性 (妊 娠す る可能性 の ある女性患者)の 妊娠 (患 者‐ 以外 の妊娠中の女性 が,本 斉1 に曝露 した場合 を含む) 。C.女 性 (妊 娠す る可能性 の ある女性患者 )の 妊娠反応検査結果 が陰性以外 の場合 。本剤 に曝露 した胎児 。新 生児 の転帰が判 明 した場合 16.行 政 へ の報 告 セル ジー ンは,以 下の とお り行政報告す る。なお )薬 事法に基づ く冨1作 用・感染症例報告 は , RcvMatc① とは別 にイ テうもの とす る。 161 定期報告 セル ジー ンは,RevMatθ の遵守状況 ,第 二者評価委員会 か らの提言等 について,定 期的 に行政 へ報告す る。 162.緊 急報告 セルジー ンは ,以 下の場合 ,速 やかに行政 へ報告す る。 17 ・ 女性患者 が妊娠 (妊 娠 中の女性 が,本 剤 に曝露 した場合 を含む)し た,あ るいは妊娠 反応検査 の結果 が陰性以外であ つた場合 。男性患者 の女性 パー トナ ーが妊娠 (妊 娠中の女性 が,本 剤治療 中の男性患者 とコン ド ーム な しで性交渉 した場合 を含 む)し た,あ るいは妊娠反応検 査 の結果 が陰性以外 の 場合 16.3.追 跡調査 セル ジーンは,妊 娠関連情報 を入 手 した場合 ,追 跡調査 を実施 し行政 へ報告す る。 妊娠 が確認 され た場合 は,処 方医師 を通 じて出産後に至 るまで,追 跡調 査 を行 い,結 果を報告す る。 17.流 通 17.1.セ ル ジー ンか ら特約店 へ の 出荷 セル ジー ンは ,特 約店 に対 して ,事 前に RcvMatcOに 関す る説 明を行 い,本 剤 を適切 に取 り扱 う ことができるとセル ジエ ンが判断 した特約店 にのみ,本 剤 を出荷す る。 特約店 か らセル ジーンに対 しての発注数量 が適切 でない と考 えられ る場合 ,セ ルジー ンは特約 店 に速やかに確認 を とる。 また ,特 約店はセル ジーンの求 めに対 して情報 を提供す る。 17.2.特 約店 か ら医療機 関へ の出荷 セル ジー ンは,常 に RevMatcOセ ンターで登録・ 管理 されて い る本剤 に関す る医療機 関情報 を特 約店 に提供す る。特約店 は ,当 該情報 に基 づ き,登 録 され て い る医療機関 にのみ本斉1を 適正に出 荷す る。 173.医 療機 関にお ける入 出庫状況 セル ジー ンは,医 療機 関 ごとに本剤 の入 出庫状況 を常に監視す る。異常を発見 した場合は,速 やか に原因を究明す るとともに,適 宜,第 二者評価委員会 に報告す る。 18.情 報 の管理 及 び個人 情報 の保護 セル ジー ンが収集 ,保 有 ,使 用す る個人 に関す る情報 については ,セ ル ジー ンのプ ライバ シー ポ リシーに基 づ きRevMatO及 び製造販売後調査 の範囲 のみに使用 し,他 の 目的には使用 しない6 また ,得 られ た情報 は社 内基準に基 づ き,厳 重に管理 され る。ただ し,行 政 よ り情報提供 を求 め られ た場合は この限 りではない。 なお ,以 下 のいずれ かに該当す る場合は ,第 二者 べ 開示す ることがある。 ・ 開示す る ことに同意 が得 られ た場合 ・ 個人が識別 で きない状態 で開示す る場合 ・ 予 めセル ジー ン との 間 で秘密保持契約 を締結 してい る企業及び業務委託先等 にお い て利用 目的を遂行す るため必要な限度 において開示す る場合 ・ 法令 によ り,ま たは裁判所 ,警 察等 の公 的機 関か ら開示を求め られた場合 18 19.情 報 の提供 RevLIateOttUttevMateOに 関す る情 報 は ,RcvMate ①専用 Sヽ サ イ ト (httpノ /www.revmateiapanjp) 等 にて提供 す る。 20。 RevMateの 評価及 び 改善 RevMatc運 営委員会及 銀 evMatc第 二者評価委員会 による評価 の結果 ,改 善す べ き点 が認 め られ た場合 は,行 政 に報告 し,指 示 に従 うもの とす る。 なお ,RevMateの 改訂 については,速 やかに関係者に対 し情報提供 を行 う。 19 RevMate Otン ター RevMate O Re,Mate嘔 営委員会 第二者評価委員会 意見 ,提 言 図 1:RevMatr組 織体制 20 医 師 責任薬剤師 図2-1.処 方・ 調剤 の概要 21 (1) lXD tt」 同意あ敢得 l卜 ③ 患者 へ のカウンセリン 1卜 ⑥ 患者情報 の取り込み :卜 ① レブラミド処方要件確認書 の 保管 へのカウンセリング ハ ン テ イ端 禾 ヘ * :fittsNfi0+o+J|F 2回 日以降処方時の手順 図2-2.処 方・ 調剤 の概 要 22 (2) 患者が専門医 を受診 次のいずれかを満たす女性か ? ・ 45歳 以上で開経 1年 以上 。両側りF巣 摘出術を受けてい る 。子宮摘出術を受けている 妊娠する可能性 のない女性患者 妊娠す る可能性 のある女性患者 性交渉 を控えるか、初回処方 前4週 間∼中止 (終 了) 後4週 間 (休 薬期間 も含む )は ,以 下に示す避妊 法か ら1種 類以上 を用 いる。 かつ男性 パー トナーは コン ドームを使用す る。 ・ 経 口避妊薬 ・ 子官内避妊器 具 ・ 卵管結索術 処方 4週 間前及び処方直前 (処 方開始 3日 前か ら処方 日まで のいずれ かの日)に 妊娠反応検査 を実施す る。 (但 し,本 剤治療開始 予定 日の4週 間以 上前か ら性交渉 を し て い ない ことが確認 された場合 には 、処方 4週 間前 の妊娠 反応検査 は省略す ることができる。) レナ リ ドミ ドを処方可能。 性 交渉 の場合は必ず コン ドーム を使用す る。 女性 パー トナーにも避妊 の実施 を推奨す る。 避妊期間 は,投 与開始か ら中止 (終 了)後 4週 間までである。 レナ リ ドミ ドを処方可 能。 避 妊 と妊 娠反応 検査 は 不 要。 図 レナ リ ドミ ドを処方可能。 治療 中は処方毎に妊娠反 応検査を実施す る。治療 中 止 の際は ,治 療 中止時及び 治療 中止 4週 間後に妊娠反 応検査 を実施す る。 3.妊 娠 防止 の 手順 23 レナ リ ドミ ドは処 方 不 可。 産婦 人科医 に患者 を 紹 介す る。 RⅣ Mat♂様 式 様式 l Rttθ 一覧 説 明会 申込書 (医 師) 様式 2 RevNIItteO説 明会案 内書 (医 師 ) 様式 3 Rぃ MtteOに 関す る同意書 様式 4 RevMttcO説 明会 出席者 リス ト 様 式 5 RevMateO ID登 録 通知書 (処 方医師) 様 式 6 RevMatcO説 明会 申込書 (薬 剤 師) 様式 7 RevMtteO説 明会案 内書 (薬 剤 師) 様式 8 Rぃ MateO ID登 録通知書 様式 9 様式 10 11 様式 (責 任薬斉J師 ) レブ メイ ト①患者登録 申請書 . 患者登録情報連 絡書 レブ メイ ト①カ ー ド Matf登 録情報変更 申請書 様 式 12 Rc■・ 様 式 13 Re■ 7Mate° 登録 変 更通知 書 (処 方 医師) 様式 14 良c■7MateO登 録 変更通知 書 (責 任薬剤師 ) 様式 15 RcvMateO責 任薬 斉J師 変更 申請書 様式 様式 様式 様式 16 17 18 19 20 様 式 21 様 式 22 様 式 23 様式 24 様式 25 様 式 26 様式 27 様式 28 様式 患者登録 情報変 更 申請書 レブ メイ ト①へ の登録 及 び遵 守事項 に関す る同意説 明文書 (A:男 性 ) レブ メイ ト。へ の登録 及 び遵守事項 に関す る同意説 明文書 レブ メイ ト①へ の登録 及び遵 守事項 に関す る同意説 明文書 (B:女 性 ) (C:女 性 レブ ラ ミ ド①処 方要件確認書 レブ ラ ミ ド①処 方要件確認 書 (A:男 性 ) (B:女 性 ) レブ ラ ミ ド③処 方要件確認書 (初 回処 方用 )(c:女 性 ) レブ ラ ミ ド①処 方要件確認書 (継 続処 方用 )(C:女 性 ) ハ ンデ ィ端末 不 具 合時 調剤 申請書 ハ ンデ ィ端末 不具合 時 調剤諾 否連絡 書 返却薬斉」 受領 書 薬斉1紛 失等報 告書 レブ メイ トQ遵 守状況確認票 24 ) ゲフィチニブ服用後 の急性肺障害・間質性肺炎等 に係る副作用報告の 報告例数及び死亡例数 (平 成22年 3月 31日 現在)(報 告月別集計 [件 数 ] ) ｎ＝ ＝ ＝ Π＝＝＝ ｎ＝ ＝ ｎ＝■ ｎ＝＝ｕ ｎ＝ ＝ ＝ ＝ ｕ ■ 一 ︱ ︱ 一 ︱ l 一 ー 一 ︱ ︱ １ 年 ７ 月 ２ ２年 １月 ２ ０ 年 １ 月 １ ８ ９ 年 年 ７ １ 月 月 フ 年 １ 月 １ ５ ６ 年 年 ７ １ 月 月 １ ４年 １月 １ ４年 ７ 月 １ ５年 １ 月 １ １ ６年 ７ 月 １ １ ７年 ７月 １ ８年 １ 月 １ １ ９年 ７ 月 ２ ２ ０年 ７ 月 ２ １年 １月 nrhil!![mlnrnnh[![[,[[,![ln!r*nn[,,!n Wlll 硼 口 [報 告 月] 薦職 博 Ｌ 口＝ ＝ ＝ ＝ ＝ ＝＝＝＝＝＝＝Ｈ ＝＝＝＝＝＝＝＝ Π＝ ＝ ＝ Π＝＝＝ ＝＝＝ ｎ＝ ｎ＝＝＝ ＝＝＝＝＝■■ l nl ￨口 1… うち死亡例数 1810例 (除 く死 亡例 ) ■死 亡 例 数 ― 100 別添 ゲ フ ィチニプ服 用後 の急性肺障害 。間質性肺炎等 に係 る副作用報告 の報告例数及び死亡例数 141 11‐ 151 251 bl OI (販 売開始 ) 131 11 ７ ︲ 一 ５ 6 01 12! 169 ︲ ７ 一３ ８ 1101 901 791 131 101 181 171 181 111 521 8, 421 111 50' 71 411 1 311 371 261 291 13 14 10 8 551 26 61 281 431 471 351 11 131 131 971 471 251 291 291 281 321 291 12叫 291 1 71 71 、 71 11 121 151 6. 151 141 61 161 131 121 111 161 iOI ブ ￨ 281 91 281 201 2fl 171 201 131 141 121 21 _321 141 141 71 51 5‐ 131 31 61 71 51 181 71 111 1バ ￨ ゲ フ ィチ ニ ブに係 る新規処 方患者数及び継続投与患者数等 表 1 2009年 6月 末時点で集計 した新規処方患者数及び継続投与患者数並びに施設数 合計 がん 専門病院 Ч がん専門病院以外 学会会員所属 1300 1050 383 lH2 348 7,533 4374 2934 225 1,843 383 lH2 348 2,404 ´” ００ 施設数 '3 2009年 6月 末 の継続 投与患者数 施設数 表2 球 3 2009年 9月 末時点で集計 した新規処方患者数及び継続投与患者数並びに施設数 ３ 餌¨ ８ １ 学会会員所属せず 1167 831 49 396 1090 350 7438 4389 2842 207 1836 396 1090 350 ２ ７ ¨ ¨６ 2009年 7-9月 の 新規処方患者数 施 設 数 '3 2009年 9月 末 の 継 続 投 与 患 者 数 施設数 ° 3 がん専門病院以外 。 がん専 門病院以外 ・ 2 学会会員所属・ 合計 表3 学会会員所属せず И一 20"年 4‐ 6月 の新規処方患者数 がん専門病院以外・ '2 がん専門病院 ・ 2009年 12月 末時点 で集計 した新規処方患者数及び継続投与患者数並びに施設数 合計 がん専 門病院 '1 が ん 専 門病 院 以 外・ が ん 専 門病 院 以 外 ・ 拿 2 学会会員所属 学 会 会員 所 属 せ ず 2307 1265 972 70 1848 389 1085 374 2009年 12月 末 の 継 続 投 与 患 者 数 7611 4350 3009 施 設 数 '3 1847 388 1085 2009年 10-12月 の新 規 処 方 患者 数 施設 数 表4 '3 1 252 374 2010年 3月 末時点 で集計 した新規処方患者数及び継続投与患者数並びに施設数 合計 がん専 門病院 ￢ がん 専 門病院以外 。 :が ん専門病院以外・ ° 2 :学 会会員所属せず 学会会員所属 1856 1105 710 41 施 設 数 '3 1862 393 1093 376 2010年 3月 末 の継 続 投 与 患 者 数 7640 4529 2907 1864 394 1093 2010年 1‐ 3月 の新規処方患者数 施設数 '3 1 204 377 ・ 1: 国立 。国 立病 院機構 。公 立 等 のがんセ ン ター 、特 定機 能病院 、 がん診療 連携拠点病院 (表 1:2009年 9月 時 点 、表 2‐ 4:2010年 5月 現在 ) ■ 2: 日本肺 癌学会員又 は 日本癌治療 学会員 (表 112009年 9月 時点 、表 2-4:2010年 5月 現在 ) *3: 調査 患者数 の把握 で きた施設数。 全納入施 設数 は 、2009年 4=6月 :1,852、 2009年 7‐ 9月 :1,844、 2009年 10‐ 12 月 :1,866、 2010年 卜3月 :1,873。