Title ビタミンD2散の安定化に関する研究( Abstract_要旨 )

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ビタミンD2散の安定化に関する研究( Abstract_要旨 )
高橋, 哲也
Kyoto University (京都大学)
1969-05-23
http://hdl.handle.net/2433/213168
Right
Type
Textversion
Thesis or Dissertation
none
Kyoto University
【107 】
高
氏)
也)
橋
哲
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学 位 の 種 類
薬
学
博
士
学 位 記 番 号
0号
論 薬 博 第 7
学位授与の 日付
昭 和 4
4年 5 月 23 日
学位授与の要件
学 位 規 則 第 5 条 第 2項 該 当
学位 論文題 目
ビタミン D2 散 の安定化 に関す る研究
論文調査 委
員
(主
教
査)
授 掛見善一 郎
教 授 宇 野 豊 三
教 授 岡田寿太郎
ノ
論
文
内
容
の
ビタ ミン D 2 (以下 D 2 と略) を含む複合 ビタ ミン剤や D 2錠剤等の剤形で用 い られ る場合 が多いが,
D2
要
カ
旨
ルシウム剤な どは, 一般 に散剤, 類粒剤,
は変化 しやすい化合物で あるか ら, このよ うな製剤におけ
る安定性 にはかな りの問題があるものと思 われ る｡ しか し D2 は構造類似のその分解生成物, あるいは ビ
タ ミンA などと共存す る場合, D 2 を精度よ く分離定量す ることがむずか しいため, 製剤 中の D 2 の安定性
に関す る研究 は従来 ほとん ど行 なわれていない｡
著者 は製剤 中 D 2 の定量法を考案 し, 市販の総合 ビタ ミン剤類の D 2 安定度を しらべ, かな りの含量低
下を示す もののあることを知 ったので, 製剤学 的な立場か ら粉末性製剤 における D 2 の安定性 におよぼす
要因を明 らかに し, さらにその安定化をはか ることを 目的 として本研究を行 な った｡ D 2 を散剤 とす る場
令, 希釈に用 いる賦 形剤の種類 によ って D 2 の安定度にはかな りの差があ り, リン酸水素 カルシウムや タ
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ル クなどで希釈す ると D2 の分解 は きわめて速 く, その際酸化分解 のほかにi
な ど- の異性化が, かな りの度合で生起 してい ることがわか った｡ 著者は この異性化現象が, 岡体表面ゐ
酸触媒作用 に起 因す るす るものと考 え, まずD2 およびその異性体類の分離定量化を確立 して, 配合薬剤の
表 面酸性 と D 2 の異性化の関係を定量的に しらべ, 固体表面の酸強度および酸壷 と異性 化速度 との関連,
異性化速度 におよぼす温度, 温度等諸要因の影響を知 るとともに, 異性化の経路, 機構を明 らかに し, ま
た安定剤によ る異性化の防止について も検討 した｡
〔Ⅰ〕 賦形剤の表面酸性 と D2 の異性化
一般 に粉末製剤のよ うな不均一一
系においては, 薬品の安定性 におよぼす要因が多いので, 分解反応の動
力学的な取 り扱いはむずか しい｡
著者は同体の表両酸による D ｡ 異性化反応の動力学的な解析を容易にす るため, まず嫌気的条件下にお
いて, 適 当な濃度の D 2 ヘキサ ン溶液に賦形剤を懸濁 し, これ らとの接触による D 2 の異性化を しらべた ｡
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lへの異性化であ り, 異性化
その結果 このよ うな溶液中における D2 の変化は, お もに i
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の初速度は賦 形剤表面 の酸 強度 (
pKa
) および酸 量に文配 され ることを認 めた｡ 異性 化反応 のみか け活性
化エネルギーは約 25
Kc
almol
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1 で ある｡
つ ぎに D
2
を月
武形剤で希釈 した散剤 について, ア ンプル中に減圧 ( l潤
mH g ) 下封入 しな るべ く空気を
除 いた条件, および開封 し空気 と接触 させ た条件 (相対湿度
酸 アル ミニ ウム (
pKa5.
6--3.
0
)
,
1%
以下) で安定 度を し らべ ると, 合成 ケイ
リン酸水素 カ ル シウム (
pKa0.
8- 1.
5
), タル ク (
pKa≦1
.
5
), 疏
酸 カル シウム (
pKa2.
0-3.
3)な どのよ うに表面酸性 の強い賦 形剤で希釈 した場合 は, 減圧 下において も
D2 の分解 が著 し く,
(
D25
0
mg/ ダ)
これは異性化 によ るもので あることがわか った｡ た とえば リン酸水素 カル シウム散
では3
7
0 で 3日以 内に約 5
0
% の
D2 が異性化す る｡
異性化が速 く, このよ うな散剤では空気存在 の もとで も, D
2
また散剤 中の
D2 濃度 が希薄 にな るほ ど
の分解 は酸化 よ りも主 として異性 化によ っ
て進む ことが明 らかにな った｡
これ ら異性 化 によ るによ る D
2
の変化は, 散剤 の保存湿度 が高 いほ ど少 な い が, これは吸湿 に伴 な って
賦 形剤表面 の酸性 が低下 し, 異性化遠合 が減少す るためで あ り, 乳糖散 におけるよ うに
D2
の酸化分解 が
主で, 異性化を伴 なわないよ うな場合 は湿度 によ る安定度 の差 は少 なか ったO
〔Ⅱ〕 散剤 中の D 2 異性化生成物 と異性化の経路, 機構
リン酸水素 カル シウムによ る D
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歴
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およびその異性体類 の主異性 化経 路
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一般 に表面酸強度が pKa4よ りも強い賦形剤 に D2 を配合 した場合の, 主要な分解反応で ある D2 の異
性化について くわ し くしらべた｡ なお
D2 (Ⅰ)は BF3, SbC1
3,
塩化 アセチルな どによ り i
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(Ⅱ) を経て i
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l(Ⅳ) へ, また ヨウ素 によ り 5.
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l(Ⅵ) に異性化 され るこ
とは従来知 られている｡
著者 は
D2-
リン酸水素 カル シウム散 などについて分解物を しらべた結果, ⅡやⅣのはかににかな り多
量の不明物質が生成 していることを認 めた｡ この物質の構造は, 主 としてその物理化学的な性状によ り,
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1 と推
Ⅱの シス異性体 に相当す る 9
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ol(Ⅱ) と名づける｡
定 した｡ 以下 この新異性体を 5
つ ぎに D
2
の異性化経路を知 るため, 各種のD 2異性体 を リン酸水素 カル シウム (
pKa3.
3-4.
0
) に配
合 し, それぞれの異性化について調べ ると図に示す ようにな り, D
2
はⅡを経 たのち終局的にはⅣに変化
す ることが明 らかにな った｡ 異性化の速 さはⅤ - Ⅰ>Ⅵ -Ⅱ>Ⅶ -Ⅱ≫ Ⅰ-Ⅱ> Ⅱ- Ⅱ> Ⅱ- Ⅳである
｡
なおⅥやⅦは変化 しやす く, 乳糖 (
pKa4.
0-4.
8)
, デンプン (
pKa4.
8-6.
8
)などのよ うに表面酸性
の弱 い賦 形剤 との接触によ って も異性化がお こるが, 以上のよ うな変化は主 として固体表面の Br
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型酸が関与 し, プロ トンの着脱によ って二重結合 の移動や シス一一トランス立体異性化などの触媒反応が進
行す るもの と推定 された｡
〔Ⅱ〕 D 2の異性化におよぼす ビタ ミン類 などの影響
D 2は複合 ビタ ミン剤 中の一成分 として, しば しば他の ビタ ミン類 と配合 され るが, これ らビタミン類 の
なかには酸性の ものが多 く,
D2 の異性化を促す ことが予想 された｡
著者 は D 2 を各種の ビタ ミンで希釈 した散剤 について, 表面酸性 と D
2
の異性化の関係を しらべた｡その
結果 アス コル ビン酸, 葉酸, 塩酸 チア ミン, 塩酸 ピ リドキシンなどの粉末は, 水分を含まない状態 におい
て も, それぞれ ある程度の表面酸性を示 し, 合成 ケイ酸 アル ミニ ウムや タル クな どの固体酸 と 同 じ よ う
に,
D2 の異性化を著 し く促進す る場合 のあることを知 った｡
また クエン酸, リン酸な どは油脂や ビタ ミンA,
D2な どの酸化防止 に, 抗酸化剤 とともにその s
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として用 い られ るもので あるが,散剤 において D2 は これ らの酸 との接 触によ り,
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o1 - と異性化す ることがわか った｡
〔Ⅳ〕
D2異性化の防止
OH, キノ リンなどの塩基, あるいはポ リオキシエチレン
一般 にシ リカ- アル ミナのよ うな固体酸に Na
化合物を添加 して表両酸性を低下す ると, 触媒作用が減少す るといわれてい る｡
PEG)や エ タノールア ミン類の添加 による D2 異性化の防止効果を し
著者 はポ リエチレング リコール (
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マレイ ミド誘導体 の共重合体, た と え ば s
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ので, ア ミン性高分子化合物 についていろいろ検討 した結果,
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CH
N - H-N
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が強いが, 通常その塩基性や不安定性 のため実用上問題が ある
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異性化防止 に適切で あることを認 めた｡ ア ミン類 は一般 に効果
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らべ, 水溶性 ビタ ミンを含む複合 ビタ ミン剤な どには PEGが
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加が異性化防止 に きわめて効果的で あることがわか った｡
D 2- タル ク散 (
1才 中D 25mg, 抗酸化剤 B H A lmg を含む) では, 370 で 5日後 に90% のD 2が異性化 した
が, この散剤 に1
% の PEG または SMIを添加す ると,3
0日後 において も D2の損失はそれぞれ20% また
は 8%にとどまった｡
以上著者は D
2
製剤の安定性 に関 し, 精度の高 い D2 定量法を確立 して, 配合薬剤の固体酸 としての性
質 と D2 異性化 との関係を しらべ, 異性 化の経路, 機構を解 明す るとともに, それ らの異性化を防止す る
方法を明 らかにした｡
本研究は医薬品製剤の品質 とその保存 に関 し寄与 し得 た もの と考 える｡
論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨
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VD2) は不安定 な物質で あるにかかわ らず, その安定性 に関す る研究は従来 ほとん ど行 なわ
れていない｡ 殊に製剤 中の安定性 についての報告は見 当た らない｡
高橋は製剤 中の VD2 および異性体 の定量法を確立 し, 粉末製剤 における VD2 の安定性 におよぼす要
因を究 明 しその安定化をはか った｡
VD2 を散剤 にす るとき賦形剤の種類 によ り, 安定性 にかな りの差があ り, 通常知 られてい る酸化分解 の
他 に異性化が急速 に進行す ることを認 めた｡ これは主 として表面酸性度の強い賦形剤で ある天然 ケイ酸 ア
ル ミニウム, リン酸水素 カル シウム, タル ク等を用いた際, VD2 は I
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に変化す るが, その中間物 として VD2 はまず5
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な ることをつ きとめ, この物質の単離 に成功 した｡
VD2の異性化に影響を及ぼす ビタ ミン類 として, アス コル ビン酸
葉酸, 塩化チア ミン, 塩酸 ピ リドキ
シン等について検討を加 え, また ビタ ミンA や VD2 の酸化防止 のため, 抗酸化剤 として広 く用 い られて
い るクエン酸, リン酸等について詳 し く検討を加 えた結果, 表面酸性度によ り著 し く影響 を受 け, 速かに
異性 化が進行す ることを認めた｡
この結果異性化の防止にはア ミン類 の効果が著 しいが通例その ものの塩基性 や不安定のため実用 に供 し
難 く, ア ミン性 の高分子化合物で あるスチ レンマレイ ミド誘導体や ポ リエチ レングコール等が有効で ある
ことを発見 した｡ これ らの物質 は VD2 のみな らず ビタ ミンAの安定化に も頗 る有効で ある｡
VD2 製剤の安定性 に関 し, 精度の高 い定量法を確立 し, 配合薬剤の性質 と異性化の関係, 異性化の経路
および機構 を解明 し, 安定剤による異性化防止の方法を明 らかに した もので, 薬剤学の進展に寄与す ると
ころが少な くない｡
従 って本論文は薬学博士の学位論文 として価値 あるもの と認め る｡
-3
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