1 - ファイザー株式会社

ボリコナゾール
ブイフェンド®錠 50mg
ブイフェンド®錠 200mg
ブイフェンド®200mg 静注用
CTD 第 2 部 資料概要
2.7
臨床概要
ファイザー株式会社
ボリコナゾール
2.7 臨床概要
目
目次
Page3
次
2.7 臨床概要
A.
ボリコナゾール錠剤・注射剤..........................................................................................29
ボリコナゾール錠剤・注射剤
2.7.1
生物薬剤学及び関連する分析法の概要 ...........................................................................29
2.7.1.1
背景及び概観 ........................................................................................................29
2.7.1.2
個々の試験結果の要約 .........................................................................................36
2.7.2
臨床薬理の概要................................................................................................................54
臨床薬理の概要
2.7.2.1
背景及び概観 ........................................................................................................54
2.7.2.2
個々の試験結果の要約 .........................................................................................59
2.7.2.3
全試験を通しての結果の比較と解析 ................................................................ 137
2.7.2.4
特別な試験......................................................................................................... 153
2.7.3
臨床的有効性の概要 ..................................................................................................... 178
2.7.3.1
背景及び概観 ..................................................................................................... 178
2.7.3.2
個々の試験結果の要約 ...................................................................................... 183
2.7.3.3
全試験を通しての結果の比較と解析 ................................................................ 194
2.7.3.3.1
試験対象集団 ..................................................................................................... 194
2.7.3.3.2
全有効性試験の結果の比較検討........................................................................ 197
2.7.3.3.3
部分集団における結果の比較 ........................................................................... 207
2.7.3.4
推奨用法・用量に関する臨床情報の解析 ......................................................... 210
2.7.3.5
効果の持続，耐薬性 .......................................................................................... 236
2.7.3
付録 ............................................................................................................................... 239
2.7.4
臨床的安全性の概要 ..................................................................................................... 245
2.7.4.1
医薬品への曝露 ................................................................................................. 246
2.7.4.1.1
総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述.................................................. 246
2.7.4.1.2
全般的な曝露状況.............................................................................................. 277
2.7.4.1.3
試験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 ....................................... 286
2.7.4.2
有害事象 ............................................................................................................ 295
2.7.4.2.1
有害事象の解析 ................................................................................................. 295
2.7.4.2.1.1
比較的よく見られる有害事象 ........................................................................... 296
2.7.4.2.1.2
死亡.................................................................................................................... 337
2.7.4.2.1.3
その他の重篤な有害事象................................................................................... 352
2.7.4.2.1.4
その他の重要な有害事象................................................................................... 359
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析 ................................................................ 375
2.7.4.2.2
個別有害事象の文章による説明.........................................................................411
2.7.4.3
臨床検査値の評価.............................................................................................. 412
ボリコナゾール
2.7 臨床概要
目次
Page4
2.7.4.4
バイタルサイン，身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目 ................. 430
2.7.4.5
特別な患者集団及び状況下における安全性...................................................... 453
2.7.4.5.1
内因性要因......................................................................................................... 453
2.7.4.5.3
薬物相互作用 ..................................................................................................... 491
2.7.4.5.4
妊娠及び授乳時の使用 ...................................................................................... 524
2.7.4.5.5
過量投与 ............................................................................................................ 524
2.7.4.5.6
薬物乱用 ............................................................................................................ 524
2.7.4.5.7
離脱症状及び反跳現象 ...................................................................................... 524
2.7.4.5.8
自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 ............................ 524
2.7.4.6
市販後データ ..................................................................................................... 525
2.7.4
付録 ............................................................................................................................... 546
B.
SBECD.......................................................................................................................... 555
2.7.1
生物薬剤学及び関連する分析法の概要 ........................................................................ 555
2.7.1.1
背景及び概観 ..................................................................................................... 555
2.7.1.2
個々の試験結果の要約 ...................................................................................... 555
2.7.1.3
全試験を通しての結果の比較と解析 ................................................................ 555
2.7.2
臨床薬理の概要 ................................................................................................. 555
2.7.2.1
背景及び概観 ..................................................................................................... 555
2.7.2.2
個々の試験結果の要約 ...................................................................................... 556
2.7.2.3
全試験を通しての結果の比較と解析 ................................................................ 562
2.7.2.4
特別な試験......................................................................................................... 563
2.7.3
臨床的有効性の概要 ..................................................................................................... 566
2.7.3.1
背景及び概観 ..................................................................................................... 566
2.7.3.2
個々の試験結果の要約 ...................................................................................... 566
2.7.3.3
全試験を通しての結果の比較と解析 ................................................................ 566
2.7.3.3.1
試験対象集団 ..................................................................................................... 566
2.7.3.3.2
全有効性試験の結果の比較検討........................................................................ 566
2.7.3.3.3
部分集団における結果の比較 ........................................................................... 566
2.7.3.4
推奨用法・用量に関する臨床情報の解析 ......................................................... 566
2.7.3.5
効果の持続，耐薬性 .......................................................................................... 566
2.7.4
臨床的安全性の概要 ..................................................................................................... 566
2.7.4.1
医薬品への曝露 ................................................................................................. 567
2.7.4.1.1
総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述.................................................. 567
2.7.4.1.2
全般的な曝露状況.............................................................................................. 569
2.7.4.1.3
試験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 ....................................... 570
2.7.4.2
有害事象 ............................................................................................................ 571
2.7.4.2.1
有害事象の解析 ................................................................................................. 571
ボリコナゾール
2.7 臨床概要
目次
Page5
2.7.4.2.1.1
比較的よく見られる有害事象 ........................................................................... 571
2.7.4.2.1.2
死亡.................................................................................................................... 572
2.7.4.2.1.3
その他の重篤な有害事象................................................................................... 572
2.7.4.2.1.4
その他の重要な有害事象................................................................................... 573
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析 ................................................................ 575
2.7.4.2.2
個別有害事象の文章による説明........................................................................ 576
2.7.4.3
臨床検査値の評価.............................................................................................. 577
2.7.4.4
バイタルサイン，身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目 ................. 577
2.7.4.5
特別な患者集団及び状況下における安全性...................................................... 577
2.7.4.5.1
内因性要因......................................................................................................... 578
2.7.4.5.2
外因性要因......................................................................................................... 579
2.7.4.5.3
薬物相互作用 ..................................................................................................... 579
2.7.4.5.4
妊娠及び授乳時の使用 ...................................................................................... 579
2.7.4.5.5
過量投与 ............................................................................................................ 579
2.7.4.5.6
薬物乱用 ............................................................................................................ 579
2.7.4.5.7
離脱症状及び反跳現象 ...................................................................................... 580
2.7.4.5.8
自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 ............................ 580
2.7.4.6
市販後データ ..................................................................................................... 580
2.7.5
参考文献........................................................................................................................
参考文献
581
別冊として作成
2.7.6
個々の試験のまとめ
個々の試験のまとめ
ボリコナゾール
2.7 臨床概要
目次
Page6
2.7 臨床概要
A.
ボリコナゾール錠剤・注射剤 ...........................................................................29
生物薬剤学及び関連する分析法の概要 ...........................................................................29
2.7.1
背景及び概観 ........................................................................................................29
2.7.1.1
製剤開発過程 .....................................................................................................29
(1)
1)
静注製剤.............................................................................................................29
2)
経口製剤.............................................................................................................29
(2)
経口製剤のバイオアベイラビリティ.................................................................31
(3)
経口製剤に対する食事の影響............................................................................31
(4)
経口製剤に対する胃内 pH の影響 .....................................................................31
(5)
経口製剤における生物学的同等性 ....................................................................32
1)
研究用錠剤，市販用検討錠剤及び市販用錠剤のヒトにおける生物学的同等
性試験 ................................................................................................................32
(a)
研究用錠剤と市販用検討錠剤の生物学的同等性（治験№ 150-232） .............32
(b)
市販用検討錠剤と市販用錠剤の生物学的同等性...............................................32
2)
研究用錠剤，市販用検討錠剤及び市販用錠剤の in vitro 溶出性 .......................32
(a)
研究用錠剤と市販用検討錠剤の in vitro 溶出性.................................................32
(b)
市販用検討錠剤と市販用錠剤の in vitro 溶出性.................................................32
(c)
ボリコナゾール市販用錠剤の 50 mg 錠と 200 mg 錠の in vitro 溶出性............32
分析法の概観 .....................................................................................................33
(6)
1)
血漿中ボリコナゾール及び代謝物 UK-121,265（N-オキシド体）濃度の測
定法....................................................................................................................33
(a)
液−液抽出を伴った HPLC-UV 法（ボリコナゾール） ....................................33
(b)
サイズ排除 HPLC-UV 法（ボリコナゾール）...................................................33
(c)
固相抽出を伴った HPLC-MS/MS 法（ボリコナゾール及び UK-121,265） .....33
(d)
液−液抽出を伴った HPLC-UV 法（UK-121,265） ..........................................33
2)
尿中ボリコナゾール濃度の測定法 ....................................................................34
3)
尿中代謝物濃度の測定法 ...................................................................................34
(a)
尿中代謝物 UK-121,265 濃度の測定法..............................................................34
(b)
尿中代謝物ボリコナゾール グルクロン酸抱合体及び UK-215,364 グルク
ロン酸抱合体濃度の測定法 ...............................................................................34
4)
放射標識化合物..................................................................................................34
5)
CYP2C19 遺伝子多型解析.................................................................................35
2.7.1.2
個々の試験結果の要約 .........................................................................................36
経口製剤のバイオアベイラビリティ.................................................................36
(1)
1)
第 1 相試験及び臨床薬理試験におけるポピュレーション PK 解析..................36
2)
第 3 相試験におけるポピュレーション PK 解析 ...............................................36
ボリコナゾール
2.7 臨床概要
目次
Page7
経口製剤に対する食事の影響............................................................................36
(2)
1)
日本人健康成人における単回投与時の食事の影響の検討（治験№
VRC-JP-96-501）..............................................................................................36
2)
外国人健康成人における反復投与時の食事の影響の検討（治験№
A1501005）.......................................................................................................38
(3)
経口製剤に対する胃内 pH の影響（治験№ 150-229）....................................39
(4)
経口製剤における生物学的同等性 ....................................................................41
1)
(a)
研究用錠剤と市販用検討錠剤の生物学的同等性...............................................41
ヒトにおける研究用錠剤と市販用検討錠剤の生物学的同等性試験（治験№
150-232） ..........................................................................................................41
(b)
2)
研究用錠剤と市販用検討錠剤の in vitro 溶出性.................................................43
市販用検討錠剤と市販用錠剤の生物学的同等性...............................................43
(a)
治験№ A1501005..............................................................................................43
(b)
治験№ A1501017..............................................................................................44
(c)
市販用検討錠剤と市販用錠剤の In vitro 溶出性 ................................................45
3)
(a)
市販用錠剤の 50 mg 錠及び 200 mg 錠の生物学的同等性................................46
市販用錠剤の 50 mg 錠及び 200 mg 錠の in vitro 溶出性..................................46
全試験を通しての結果の比較と解析 ...................................................................48
2.7.1.3
(1)
経口製剤のバイオアベイラビリティ.................................................................48
(2)
食事の影響 .........................................................................................................48
(3)
錠剤間の生物学的同等性 ...................................................................................48
臨床薬理の概要................................................................................................................54
臨床薬理の概要
2.7.2
背景及び概観 ........................................................................................................54
2.7.2.1
ヒト生体試料を用いた in vitro 試験...................................................................54
(1)
1)
(a)
代謝酵素の検討..................................................................................................54
ボリコナゾールの代謝酵素の検討（試験№ DM14，DM27，DM37，DM50）
...........................................................................................................................54
(b)
2)
主循環代謝物 UK-121,265 の代謝酵素の検討（試験№ DM38） .....................54
チトクロム P450 の阻害....................................................................................54
(a)
ボリコナゾールによるチトクロム P450 の阻害（試験№ DM15） .................54
(b)
主循環代謝物 UK-121,265 によるチトクロム P450 の阻害（試験№ DM29）
...........................................................................................................................54
3)
ボリコナゾールについてのチトクロム P450 の阻害に関連した薬物相互作
用の検討（試験№ DM25，DM28，DM34，DM35，DM36，DM39） ............55
4)
(2)
血漿蛋白結合 .....................................................................................................55
(a)
ボリコナゾールの血漿蛋白結合（試験№ DM13） ..........................................55
(b)
主循環代謝物 UK-121,265 の血漿蛋白結合（試験№ DM30）.........................55
臨床薬理試験 .....................................................................................................56
ボリコナゾール
2.7 臨床概要
目次
Page8
個々の試験結果の要約 .........................................................................................59
2.7.2.2
ヒト生体試料を用いた in vitro 試験...................................................................59
(1)
1)
(a)
代謝酵素の検討..................................................................................................59
ボリコナゾールの代謝酵素の検討（試験№ DM14，DM27，DM37，DM50）
...........................................................................................................................59
(b)
2)
主循環代謝物 UK-121,265 の代謝酵素の検討（試験№ DM38） .....................59
チトクロム P450 の阻害....................................................................................59
(a)
ボリコナゾールによるチトクロム P450 の阻害（試験№ DM15） .................59
(b)
主循環代謝物 UK-121,265 によるチトクロム P450 の阻害（試験№ DM29）
...........................................................................................................................60
3)
ボリコナゾールについてのチトクロム P450 の阻害に関連した薬物相互作
用の検討（試験№ DM25，DM28，DM34，DM35，DM36，DM39） ............60
4)
血漿蛋白結合（試験№ DM13，DM30） ..........................................................61
臨床薬理試験 .....................................................................................................62
(2)
1)
健康成人における薬物動態 ...............................................................................62
(a)
国内で実施された臨床薬理試験 ........................................................................62
(b)
外国で実施された臨床薬理試験 ........................................................................80
2)
内因性要因の検討 ..............................................................................................89
(a)
腎機能低下者における単回経口投与時の成績（治験№ 150-237）.................89
(b)
腎機能低下者における反復静脈内投与時の成績（治験№ A1501016）..........90
(c)
血液透析を受けている腎不全患者における反復静脈内投与時の成績（治験
№ A1501011）..................................................................................................92
(d)
慢性肝機能低下者における単回経口投与時の成績（治験№ 150-238）..........93
(e)
肝機能低下群と正常群での反復投与時比較試験（治験№ A1501012）..........95
(f)
高齢者及び女性における薬物動態（治験№ 150-250） ...................................97
3)
薬物相互作用 .................................................................................................. 102
(a)
併用薬剤がボリコナゾールへ与える影響....................................................... 102
(b)
ボリコナゾールが併用薬剤へ与える影響........................................................115
(c)
申請後（2003 年 6 月以降）に得られた成績 ................................................. 132
2.7.2.3
全試験を通しての結果の比較と解析 ................................................................ 137
(1)
日本人健康成人男性の遺伝子型別及び投与量別薬物動態パラメータ比較 ... 137
(2)
日本人と外国人健康成人男性の薬物動態比較 ............................................... 137
1)
血漿中ボリコナゾール濃度推移 ..................................................................... 137
2)
分布................................................................................................................. 142
3)
代謝及び排泄 .................................................................................................. 142
(3)
ボリコナゾールの組織内移行......................................................................... 142
(4)
ポピュレーション PK 解析 ............................................................................. 143
1)
健康成人におけるポピュレーションＰＫ....................................................... 143
ボリコナゾール
2)
2.7 臨床概要
目次
Page9
国内第 3 相試験におけるポピュレーションＰＫ ........................................... 144
薬物動態と薬力学の相関 ................................................................................ 146
(5)
1)
有効性 ............................................................................................................. 147
2)
安全性 ............................................................................................................. 149
(a)
肝機能 ............................................................................................................. 149
(b)
視覚に関する有害事象.................................................................................... 152
特別な試験......................................................................................................... 153
2.7.2.4
臨床的有効性の概要 ..................................................................................................... 178
2.7.3
2.7.3.1
背景及び概観 ..................................................................................................... 178
2.7.3.2
個々の試験結果の要約 ...................................................................................... 183
国内第 3 相試験 .............................................................................................. 184
(1)
1)
ボリコナゾールの深在性真菌症に対する有効性及び安全性の検討を目的
とした臨床試験
−多施設共同非対照試験（治験№ A1501001） ............ 184
外国第 3 相試験 .............................................................................................. 185
(2)
1)
侵襲性アスペルギルス症におけるアムホテリシン B を対照とした非盲検
比較試験
2)
（治験№ 150-307/602） .................................................. 185
原因真菌に対して効能を有する薬剤がない侵襲性真菌症，あるいは前治療
薬が効果不十分又は忍容性の問題から継続できない侵襲性真菌症におけ
る非盲検，非対照試験
3)
（治験№ 150-309/604） ..................... 188
非好中球減少患者のカンジダ血症の治療において，ボリコナゾールを，ア
ムホテリシン B 従来薬の投与後にフルコナゾールを投与したときと比較
する無作為化，非盲検，多施設共同試験（治験№ 150-608） ..................... 190
4)
免疫不全患者の食道カンジダ症を対象としたボリコナゾールとフルコナ
ゾールの多施設共同，無作為化，二重盲検，ダブルダミー比較試験（治験
№ 150-305：参考資料） ............................................................................... 192
2.7.3.3
全試験を通しての結果の比較と解析 ................................................................ 194
2.7.3.3.1
試験対象集団 ..................................................................................................... 194
2.7.3.3.2
全有効性試験の結果の比較検討........................................................................ 197
(1)
緒言................................................................................................................. 197
(2)
外国有効性データを国内において有効性の評価に用いることができる根
拠..................................................................................................................... 197
1)
主要真菌に対するボリコナゾール感受性の比較............................................ 197
2)
国内と外国で深在性真菌症患者にボリコナゾールを投与したときの平均
血中濃度の分布............................................................................................... 198
3)
診断，治療及び疫学の観点による医療環境の比較 ........................................ 199
(a)
診断................................................................................................................. 199
(b)
治療................................................................................................................. 200
(c)
疫学................................................................................................................. 200
ボリコナゾール
4)
2.7 臨床概要
目次
Page10
結論................................................................................................................. 200
全試験を通しての各疾患別の有効性.............................................................. 200
(3)
1)
各試験デザインの相違と各試験別有効性の比較のための検討について ....... 200
2)
各試験における疾患別総合効果及びその比較 ............................................... 202
(a)
アスペルギルス症（治験№ A1501001, 150-307/602，309/604） ............... 202
(b)
カンジダ症（治験№ A1501001，150-608(中間成績)，309/604，150-305(参
考資料)） ........................................................................................................ 203
(c)
クリプトコックス症（治験№ A1501001，150-309/604）........................... 205
(d)
フサリウム症 .................................................................................................. 205
(e)
スケドスポリウム症 ....................................................................................... 206
2.7.3.3.3
部分集団における結果の比較 ........................................................................... 207
(1)
高齢者・非高齢者別総合効果......................................................................... 207
(2)
性別総合効果 .................................................................................................. 207
(3)
体重別 ............................................................................................................. 208
(4)
ベースラインの好中球数別総合効果.............................................................. 208
(5)
一次治療，救済治療別総合効果 ..................................................................... 209
推奨用法・用量に関する臨床情報の解析 ......................................................... 210
2.7.3.4
2 日目以降の維持投与量について ...................................................................211
(1)
1)
国内第 3 相試験（治験№ A1501001）で用いられた用法・用量と有効性・
安全性の解析 ...................................................................................................211
(a)
治験実施計画書に規定された用法・用量........................................................211
(b)
実際に用いられた用法・用量の解析.............................................................. 212
(c)
用量別有効性成績 ........................................................................................... 215
(d)
用量別安全性成績 ........................................................................................... 216
(e)
国内第 3 相試験成績で用いられた維持投与量に関する結論 ......................... 218
2)
安全性上の投与量上限に関する考察.............................................................. 218
3)
CYP2C19 遺伝子型と維持投与量及び安全性の考察 ..................................... 219
4)
維持投与量に関する結論 ................................................................................ 219
(2)
初日の負荷投与について ................................................................................ 220
(3)
注射剤から経口剤へのスイッチ投与について ............................................... 221
(4)
体重 40 kg 未満の患者での経口剤の投与量について .................................... 222
(5)
初期維持投与量開始後の投与量の調整法についての検討 ............................. 223
1)
血中濃度による安全性の予測......................................................................... 223
(a)
国内第 1 相試験における検討......................................................................... 223
(b)
国内第 3 相試験における検討......................................................................... 224
(c)
外国データに基づく検討 ................................................................................ 227
(d)
血中濃度と安全性の結論 ................................................................................ 227
2)
血中濃度による有効性の予測......................................................................... 228
ボリコナゾール
2.7 臨床概要
目次
Page11
(a)
国内第 3 相試験における検討......................................................................... 228
(b)
外国第 2/3 相試験における解析...................................................................... 228
(c)
血中濃度と有効性の結論 ................................................................................ 229
3)
国内第 3 相試験における有害事象による減量及び投与中止 ......................... 229
4)
国内第 3 相試験におけるポピュレーション PK 解析.................................... 231
5)
結論................................................................................................................. 232
(6)
投与期間.......................................................................................................... 233
(7)
外国における承認用法・用量（参考） .......................................................... 234
効果の持続，耐薬性 .......................................................................................... 236
2.7.3.5
付録 ............................................................................................................................... 239
2.7.3
(1)
国内第 3 相試験 .............................................................................................. 239
(2)
外国主要有効性評価試験 ................................................................................ 240
臨床的安全性の概要 ..................................................................................................... 245
2.7.4
2.7.4.1
医薬品への曝露 ................................................................................................. 246
2.7.4.1.1
総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述.................................................. 246
総括的安全性評価計画.................................................................................... 246
(1)
1)
背景................................................................................................................. 246
(a)
肝臓に関する検討 ........................................................................................... 246
(b)
視覚に関する検討 ........................................................................................... 246
(c)
QT 間隔に関する検討 ..................................................................................... 246
2)
安全性評価に用いた試験 ................................................................................ 247
(a)
国内試験.......................................................................................................... 250
(b)
外国安全性解析対象集団 ................................................................................ 251
(c)
薬物相互作用，特別な集団，特別な安全性及びその他................................. 254
個々の試験における安全性情報の提示（2.7.1.2，2.7.2.2，2.7.3.2 項で提
(2)
示していない試験） ....................................................................................... 258
1)
(a)
第 1 相試験：他の試験については 2.7.1.2 又は 2.7.2.2 項参照 ..................... 259
治験№ 150-209：健康成人男性を対象に，ボリコナゾールを単回（0.9
mg/kg）及び反復（0.9 mg/kg，1 日 3 回，10 日間）静脈内投与したときの
薬物動態，安全性及び忍容性を検討する単盲検，プラセボ対照試験（外国
試験） ............................................................................................................. 259
(b)
治験№ 150-214：健康成人男性にボリコナゾールを静脈内投与したときの
薬物動態，安全性及び忍容性を検討する単盲検，プラセボ対照，単回投与
（3 mg/kg）及び反復投与（3 mg/kg 1 日 2 回，10 日間）試験（外国試験）
.................................................................................................. 260
ボリコナゾール
(c)
2.7 臨床概要
目次
Page12
治験№ 150-224：健康成人男性を対象にボリコナゾール研究用錠剤又は研
究用カプセル剤を反復投与（200 mg 1 日 2 回 7 日間，ただし最終日は 1
日 1 回）したときの生物学的同等性を比較検討する非盲検，無作為化，2
剤 2 期クロスオーバー試験（外国試験） ...................................................... 260
(d)
治験№ 150-245：健康成人男性にボリコナゾール市販用検討錠剤又は研究
用カプセル剤を反復投与（200 mg 1 日 2 回 7 日間，ただし最終日は１日
１回）したときの生物学的同等性を比較検討する非盲検，無作為化，2 期
クロスオーバー試験（外国試験） ................................................................. 261
(e)
治験№ 150-248：ボリコナゾール市販用錠剤又はドライシロップを反復投
与（1 日目は 400 mg 1 日 2 回，以後 6 日間は 200 mg 1 日 2 回，ただし最
終日は 1 日 1 回）したときの生物学的同等性を比較検討する非盲検，無作
為化，2 期クロスオーバー試験（外国試験） ................................................ 262
(f)
治験№ A1501019：ボリコナゾール市販用検討ドライシロップ又は錠剤を
空腹時に反復投与（1 日目は 400 mg 1 日 2 回，以後 6 日間は 200 mg 1 日
2 回，ただし最終日は 1 日 1 回）したときの生物学的同等性を検討し，市
販用検討ドライシロップの食事の影響を検討する非盲検，3 期クロスオー
バー試験（外国試験）.................................................................................... 263
(g)
治験№ A1501028：ボリコナゾール市販用ドライシロップと市販用錠剤を
反復経口投与（1 日目は 400 mg 1 日 2 回，以後 6 日間は 200 mg 1 日 2
回，ただし最終日は 1 日 1 回）したときの生物学的同等性を比較検討する
非盲検，3 期クロスオーバー試験（外国試験） ............................................ 264
2)
(a)
第 2/3 相試験：他の試験については 2.7.3.2 項参照 ...................................... 265
治験№ 150-302：HIV 感染患者の口腔咽頭カンジダ症の治療におけるボリ
コナゾールの有効性，安全性及び忍容性を検討する用量探索試験（外国試
験）................................................................................................................. 265
(b)
治験№ 150-301：利用可能な抗真菌剤が無効又は忍容性が低い，生命を脅
かす侵襲性真菌症に対するボリコナゾールの緊急使用のためのプロトコ
ル（外国試験）............................................................................................... 267
(c)
治験№ 150-303：慢性侵襲性アスペルギルス症及びカンジダ症の治療にお
けるボリコナゾールの有効性，安全性及び忍容性を検討する非盲検，多施
設共同試験（外国試験） ................................................................................ 268
(d)
治験№ 150-304：急性侵襲性アスペルギルス症の治療におけるボリコナゾ
ールの有効性，安全性及び忍容性に関する非盲検，多施設共同，用量漸増
試験（外国試験） ........................................................................................... 269
(e)
治験№
150-303A/304A ： 特 別 な 配 慮 に よ る 使 用 プ ロ グ ラ ム
（Compassionate use program）
：指定患者における真菌感染症のボリコナ
ゾールによる治療（外国試験） ..................................................................... 271
ボリコナゾール
(f)
2.7 臨床概要
目次
Page13
治験№ 150-311/607： 侵襲性真菌症の継続的治療におけるボリコナゾー
ルの有効性，安全性及び忍容性を検討する非盲検，非比較，延長試験（治
験№ 150-311）
（外国試験）
侵襲性真菌症に対するボリコナゾールの有効性，安全性及び忍容性を検討
する非盲検，非比較，延長試験（治験№ 150-607）
（外国試験）................ 272
(g)
治験№ 150-312：既存の抗真菌剤では効果が得られない，生命を脅かす侵
襲性真菌症に対するボリコナゾールの緊急使用（非盲検，非比較）（中間
報告）
（外国試験） ......................................................................................... 273
(h)
治験№ 150-603：持続性発熱及び好中球減少症が認められる免疫不全患者
を対象に抗真菌剤による経験的治療においてボリコナゾールとアムホテ
リシン B リポソーム製剤を比較した多施設，無作為化，非盲検比較試験（外
国試験）.......................................................................................................... 274
2.7.4.1.2
全般的な曝露状況.............................................................................................. 277
第 1 相試験における曝露................................................................................ 277
(1)
1)
経口投与.......................................................................................................... 277
(a)
単回経口投与（日本人健康被験者）.............................................................. 277
(b)
反復経口投与 .................................................................................................. 277
2)
静脈内投与 ...................................................................................................... 278
(a)
単回静脈内投与（日本人健康被験者） .......................................................... 278
(b)
反復静脈内投与............................................................................................... 278
3)
静脈内投与から経口投与への切り替え（スイッチ） .................................... 279
患者における曝露 ........................................................................................... 280
(2)
1)
国内第 3 相試験における曝露......................................................................... 280
2)
外国患者安全性解析対象集団における曝露................................................... 282
国内及び外国安全性解析対象集団における曝露の比較................................. 285
(3)
2.7.4.1.3
試験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 ....................................... 286
人口統計学的特性 ........................................................................................... 286
(1)
1)
国内第 3 相試験 .............................................................................................. 286
2)
外国患者安全性解析対象集団......................................................................... 287
3)
国内及び外国試験の比較 ................................................................................ 288
その他の特性 .................................................................................................. 288
(2)
1)
好中球数.......................................................................................................... 288
(a)
国内第 3 相試験 .............................................................................................. 288
(b)
外国患者安全性解析対象集団......................................................................... 289
(c)
国内及び外国試験の比較 ................................................................................ 289
2)
併用薬 ............................................................................................................. 289
(a)
国内第 3 相試験 .............................................................................................. 289
(b)
外国患者安全性解析対象集団......................................................................... 290
ボリコナゾール
(c)
3)
2.7 臨床概要
目次
Page14
国内及び外国試験の比較 ................................................................................ 291
合併症 ............................................................................................................. 291
(a)
国内第 3 相試験 .............................................................................................. 291
(b)
外国患者安全性解析対象集団......................................................................... 293
(c)
国内及び外国試験の比較 ................................................................................ 294
2.7.4.2
有害事象 ............................................................................................................ 295
2.7.4.2.1
有害事象の解析 ................................................................................................. 295
2.7.4.2.1.1
比較的よく見られる有害事象 ........................................................................... 296
健康被験者における安全性評価 ..................................................................... 296
(1)
1)
(a)
日本人健康被験者における安全性の検討....................................................... 296
単回投与時の安全性（経口投与：治験№ VRC-JP-96-501，A1501022，静
脈内投与：治験№ VRC-JP-96-502，97-501）............................................. 296
(b)
反復投与時の安全性（経口投与：治験№ VRC-JP-96-503，A1501022，静
脈内投与：治験№ VRC-JP-96-502，97-501）............................................. 299
(c)
2)
反復静脈内投与（治験№ VRC-JP-96-502，97-501）.................................. 302
外国人健康被験者における安全性の検討（外国健康被験者安全性解析対象
集団） ............................................................................................................. 304
(a)
反復経口投与時の安全性（治験№ 150-224, 229, 232, 233, 240, 243, 245,
247, 248, 250, A1501004, 1005, 1012, 1017, 1019, 1024, 1028） ............... 305
(b)
反復静脈内投与時の安全性（治験№ 150-209, 214, 220, A1501011, 1016）
........................................................................................................................ 306
3)
静脈内投与から経口投与へ切り替えたときの有害事象：外国健康被験者安
全性解析対象集団（治験№ 150-230）.......................................................... 309
深在性真菌症患者における安全性評価 .......................................................... 312
(2)
1)
日本人の患者における有害事象（国内第 3 相試験：治験№ A1501001） ... 312
(a)
主な有害事象 .................................................................................................. 312
(b)
投与期間別有害事象発現頻度......................................................................... 316
(c)
有害事象の経時的発現推移 ............................................................................ 316
2)
外国人の患者における有害事象（外国患者安全性解析対象集団） .............. 318
(a)
主な有害事象 .................................................................................................. 318
(b)
投与期間別有害事象発現頻度......................................................................... 322
(c)
有害事象の経時的発現推移 ............................................................................ 323
(3)
国内試験と外国試験の比較 ............................................................................ 325
(4)
他剤との有害事象の比較 ................................................................................ 327
1)
アムホテリシン B との有害事象の比較（治験№ 150-307/602） ................. 327
2)
フルコナゾールとの有害事象の比較（治験№ 150-305） ............................ 331
3)
アムホテリシン B リポソ−ム製剤との比較（治験№ 150-603）................. 332
4)
他剤との比較のまとめ.................................................................................... 335
ボリコナゾール
2.7.4.2.1.2
2.7 臨床概要
目次
Page15
死亡.................................................................................................................... 337
(1)
国内試験.......................................................................................................... 337
(2)
外国試験.......................................................................................................... 345
2.7.4.2.1.3
その他の重篤な有害事象................................................................................... 352
国内試験.......................................................................................................... 352
(1)
1)
第 1 相試験...................................................................................................... 352
2)
第 3 相試験...................................................................................................... 352
外国試験.......................................................................................................... 355
(2)
1)
第 1 相試験...................................................................................................... 355
2)
外国患者安全性解析対象集団......................................................................... 355
国内試験と外国試験の比較 ............................................................................ 358
(3)
2.7.4.2.1.4
その他の重要な有害事象................................................................................... 359
有害事象による投与の中止 ............................................................................ 359
(1)
1)
国内試験.......................................................................................................... 359
(a)
第 1 相試験...................................................................................................... 359
(b)
第 3 相試験...................................................................................................... 359
2)
外国試験.......................................................................................................... 362
(a)
第 1 相試験...................................................................................................... 362
(b)
外国患者安全性解析対象集団......................................................................... 362
3)
国内試験と外国試験の比較 ............................................................................ 365
4)
他剤との比較 .................................................................................................. 366
(a)
アムホテリシン B との比較（治験№ 150-307/602） ................................... 366
(b)
フルコナゾールとの比較（治験№ 150-305）............................................... 367
(c)
アムホテリシン B リポソーム製剤（L-AMB）との比較（治験№ 150-603；
参考資料） ...................................................................................................... 369
(d)
他剤との比較のまとめ.................................................................................... 370
治験薬の一時中断又は減量 ............................................................................ 370
(2)
1)
国内試験.......................................................................................................... 370
(a)
第 1 相試験...................................................................................................... 370
(b)
第 3 相試験...................................................................................................... 370
2)
外国試験.......................................................................................................... 371
(a)
第 1 相試験...................................................................................................... 371
(b)
外国患者安全性解析対象集団......................................................................... 371
3)
2.7.4.2.1.5
国内試験と外国試験との比較......................................................................... 374
器官別又は症候群別有害事象の解析 ................................................................ 375
肝に関する事象............................................................................................... 375
(1)
1)
(a)
国内試験.......................................................................................................... 375
国内第 1 相試験 .............................................................................................. 375
ボリコナゾール
(b)
2)
2.7 臨床概要
目次
Page16
国内第 3 相試験 .............................................................................................. 377
外国試験.......................................................................................................... 379
(a)
外国健康被験者安全性解析対象集団.............................................................. 379
(b)
外国患者安全性解析対象集団......................................................................... 381
3)
国内及び外国臨床試験との比較 ..................................................................... 382
4)
肝に関する事象のまとめ ................................................................................ 382
心・血管系に関する事象 ................................................................................ 383
(2)
1)
国内試験.......................................................................................................... 383
(a)
国内第 1 相試験 .............................................................................................. 383
(b)
国内第 3 相試験 .............................................................................................. 383
2)
外国試験.......................................................................................................... 387
(a)
外国健康被験者安全性解析対象集団.............................................................. 387
(b)
外国患者安全性解析対象集団......................................................................... 387
3)
他剤との比較 .................................................................................................. 392
4)
国内及び外国臨床試験との比較 ..................................................................... 393
5)
心・血管系に関する事象のまとめ ................................................................. 393
眼に関する事象............................................................................................... 394
(3)
1)
国内試験.......................................................................................................... 394
(a)
国内第 1 相試験 .............................................................................................. 394
(b)
国内第 3 相試験 .............................................................................................. 394
2)
外国試験.......................................................................................................... 396
(a)
外国健康被験者安全性解析対象集団.............................................................. 396
(b)
外国患者安全性解析対象集団......................................................................... 396
3)
国内及び外国臨床試験との比較 ..................................................................... 397
(a)
「視覚」に関する有害事象 ............................................................................ 398
(b)
「視覚」に関する有害事象の発現時期と持続時間の検討 ............................. 399
4)
眼に関する事象のまとめ ................................................................................ 400
皮膚に関する事象 ........................................................................................... 400
(4)
1)
国内試験.......................................................................................................... 400
(a)
国内第 1 相試験 .............................................................................................. 400
(b)
国内第 3 相試験 .............................................................................................. 400
2)
外国試験.......................................................................................................... 403
(a)
外国健康被験者安全性解析対象集団.............................................................. 403
(b)
外国患者安全性解析対象集団......................................................................... 403
3)
国内及び外国臨床試験との比較 ..................................................................... 406
4)
皮膚に関する事象のまとめ ............................................................................ 406
腎に関する事象............................................................................................... 406
(5)
1)
国内試験.......................................................................................................... 406
ボリコナゾール
2.7 臨床概要
目次
Page17
(a)
国内第 1 相試験 .............................................................................................. 406
(b)
国内第 3 相試験 .............................................................................................. 406
2)
外国試験.......................................................................................................... 408
(a)
外国健康被験者安全性解析対象集団.............................................................. 408
(b)
外国患者安全性解析対象集団......................................................................... 408
3)
国内及び外国臨床試験との比較 ..................................................................... 409
4)
腎に関する事象のまとめ ................................................................................ 409
アナフィラキシーに関する有害事象.............................................................. 409
(6)
2.7.4.2.2
個別有害事象の文章による説明.........................................................................411
2.7.4.3
臨床検査値の評価.............................................................................................. 412
国内試験.......................................................................................................... 412
(1)
1)
国内第 1 相試験 .............................................................................................. 412
2)
国内第 3 相試験 .............................................................................................. 414
外国試験.......................................................................................................... 417
(2)
1)
外国健康被験者安全性解析対象集団.............................................................. 417
2)
外国患者安全性解析対象集団......................................................................... 417
(3)
国内第 3 相試験と外国患者安全性解析対象集団の比較 ................................ 420
(4)
外国第 3 相試験における他剤との比較 .......................................................... 421
1)
アムホテリシン B との比較（治験№ 150-307/602） ................................... 421
2)
フルコナゾールとの比較（治験№ 150-305）............................................... 424
3)
L-AMB との比較（治験№ 150-603） ............................................................ 426
4)
他剤との比較のまとめ.................................................................................... 428
臨床検査値のまとめ ....................................................................................... 429
(5)
バイタルサイン，身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目 ................. 430
2.7.4.4
(1)
バイタルサイン............................................................................................... 430
(2)
ボリコナゾールの視覚への影響に関する検討 ............................................... 431
1)
視覚への影響を検討する非臨床試験.............................................................. 432
2)
健康被験者を用いた視覚への影響を検討することを目的とした外国臨床
試験と，国内第 1 相試験における眼科的検査 ............................................... 433
(a)
治験№ 150-231：ボリコナゾール（8 mg/kg）を単回静脈内投与したとき
の網膜及び視覚野の電気生理学的変化を検討する試験（外国臨床試験） ... 433
(b)
治験№ A1501004：ボリコナゾールを反復経口投与したときの視覚機能に
及ぼす影響を検討する試験（外国臨床試験） ............................................... 435
(c)
国内第 1 相試験における眼科的検査.............................................................. 441
3)
国内第 3 相試験における眼科的検査（治験№ A1501001） ......................... 442
4)
ボリコナゾールの視覚への影響の結論 .......................................................... 443
ボリコナゾールの QT 間隔に与える影響に関する検討 ................................. 444
(3)
1)
QT 間隔への影響を検討した非臨床試験........................................................ 444
ボリコナゾール
2.7 臨床概要
目次
Page18
2)
外国健康成人臨床薬理試験でのメタアナリシス............................................ 444
3)
QT 間隔への影響を検討する臨床試験（治験№ A1501041，A1501021，
A1501027）.................................................................................................... 445
(a)
治験№ A1501041：3 用量のボリコナゾール（800，1200，1600 mg）及
び比較薬（ケトコナゾール 800 mg）を単回経口投与したときの QTc 間隔
に及ぼす影響を検討する試験......................................................................... 445
(b)
治験№ A1501021：ボリコナゾールの QTc 間隔に及ぼす影響の検討を目的
とした，ボリコナゾール 3 用量（4，8，12 mg/kg）の単回漸増静脈内投与
において，ケトコナゾール（800 mg）の単回経口投与期あるいはスルホブ
チルエーテル β-シクロデキストリンナトリウム（SBECD）の単回静脈内
投与期を対照とした試験 ................................................................................ 450
(c)
治験№ A1501027：ボリコナゾールの QTc 間隔に及ぼす影響の検討を目的
とした，ボリコナゾール 3 用量（4，8，12 mg/kg）の単回漸増静脈内投与
において，ケトコナゾール（800 mg）の単回経口投与期あるいはスルホブ
チルエーテル β-シクロデキストリンナトリウム（SBECD）の単回静脈内
投与期を対照とした試験 ................................................................................ 451
4)
ボリコナゾールの QT 間隔に与える影響の結論 ............................................ 451
2.7.4.5
特別な患者集団及び状況下における安全性...................................................... 453
2.7.4.5.1
内因性要因......................................................................................................... 453
年齢の影響 ...................................................................................................... 453
(1)
1)
国内試験.......................................................................................................... 453
(a)
国内第 1 相試験 .............................................................................................. 453
(b)
国内第 3 相試験 .............................................................................................. 453
2)
外国試験.......................................................................................................... 455
(a)
外国第 1 相試験 .............................................................................................. 455
(b)
外国患者安全性解析対象集団......................................................................... 456
性差の影響 ...................................................................................................... 458
(2)
1)
国内試験.......................................................................................................... 458
(a)
国内第 1 相試験 .............................................................................................. 458
(b)
国内第 3 相試験 .............................................................................................. 458
2)
外国試験.......................................................................................................... 460
(a)
外国第 1 相試験 .............................................................................................. 460
(b)
外国患者安全性解析対象集団......................................................................... 461
体重の影響 ...................................................................................................... 462
(3)
1)
国内試験.......................................................................................................... 463
(a)
国内第 1 相試験 .............................................................................................. 463
(b)
国内第 3 相試験 .............................................................................................. 463
2)
外国試験.......................................................................................................... 466
ボリコナゾール
2.7 臨床概要
目次
Page19
(a)
外国健康被験者安全性解析対象集団.............................................................. 466
(b)
外国患者安全性解析対象集団......................................................................... 466
腎機能障害の影響 ........................................................................................... 468
(4)
1)
国内試験.......................................................................................................... 468
(a)
国内第 1 相試験 .............................................................................................. 468
(b)
国内第 3 相試験 .............................................................................................. 469
2)
外国試験.......................................................................................................... 472
(a)
外国第 1 相試験 .............................................................................................. 472
(b)
外国患者安全性解析対象集団......................................................................... 474
肝機能障害の影響 ........................................................................................... 477
(5)
1)
国内試験.......................................................................................................... 477
(a)
国内第 1 相試験 .............................................................................................. 477
(b)
国内第 3 相試験 .............................................................................................. 477
2)
(a)
外国試験.......................................................................................................... 477
治験№ 150-238：肝機能障害を有する被験者に対するボリコナゾール単回
経口投与の影響（外国第 1 相試験）.............................................................. 477
(b)
治験№ A1501012：肝機能障害を有する被験者に対するボリコナゾール反
復経口投与の影響（外国第 1 相試験） .......................................................... 478
(c)
欧州医薬品委員会（CPMP）からの臨床に関する照会事項の回答............... 479
CYP2C19 遺伝子型の影響............................................................................. 480
(6)
1)
国内試験.......................................................................................................... 481
(a)
国内第 1 相試験 .............................................................................................. 481
(b)
国内第 3 相試験 .............................................................................................. 483
2)
外国試験.......................................................................................................... 487
(a)
外国第 1 相試験 .............................................................................................. 487
(b)
外国患者安全性解析対象集団......................................................................... 488
2.7.4.5.2
外因性要因......................................................................................................... 489
食事の影響 ...................................................................................................... 489
(1)
1)
国内試験.......................................................................................................... 489
(a)
国内第 1 相試験（治験№ VRC-JP-96-501）................................................. 489
(b)
国内第 3 相試験 .............................................................................................. 489
2)
外国試験.......................................................................................................... 489
(a)
外国第 1 相試験（治験№ A1501005）.......................................................... 489
(b)
外国患者安全性解析対象集団......................................................................... 489
透析の影響 ...................................................................................................... 489
(2)
1)
国内試験.......................................................................................................... 489
(a)
国内第 1 相試験 .............................................................................................. 489
(b)
国内第 3 相試験 .............................................................................................. 490
ボリコナゾール
2.7 臨床概要
目次
Page20
2)
外国試験.......................................................................................................... 490
2.7.4.5.3
薬物相互作用 ..................................................................................................... 491
(1)
ボリコナゾールの薬物相互作用 ..................................................................... 491
(2)
臨床薬物相互作用試験.................................................................................... 491
1)
ボリコナゾールが併用薬剤に及ぼす影響....................................................... 492
(a)
オメプラゾールへの影響（治験№ A1501013） ........................................... 492
(b)
フェニトインへの影響（治験№ 150-241） .................................................. 493
(c)
ワルファリンへの影響（治験№ 150-234，239）......................................... 494
(d)
シクロスポリンへの影響（治験№ 150-235）............................................... 496
(e)
タクロリムスへの影響（治験№ 150-001，A1501009） .............................. 497
(f)
Sirolimus への影響（治験№ A1501015） ..................................................... 499
(g)
Rifabutin への影響（治験№ A1501024）...................................................... 500
(h)
プレドニゾロンへの影響（治験№ 150-210）............................................... 502
(i)
インジナビルへの影響（治験№ 150-244） .................................................. 503
(j)
ミコフェノール酸モフェチルへの影響（治験№ A1501014）...................... 503
(k)
ジゴキシンへの影響（治験№ 150-236） ...................................................... 504
2)
併用薬剤がボリコナゾールに及ぼす影響....................................................... 506
(a)
リファンピシンによる影響（治験№ 150-228） ........................................... 506
(b)
Rifabutin による影響（治験№ 150-228，A1501024） ................................. 506
(c)
フェニトインによる影響（治験№ 150-233）............................................... 508
(d)
オメプラゾールによる影響（治験№ 150-247） ........................................... 509
(e)
シメチジンによる影響（治験№ 150-229） .................................................. 510
(f)
エリスロマイシンによる影響（治験№ 150-243） ........................................511
(g)
インジナビルによる影響（治験№ 150-240）................................................511
(h)
アジスロマイシンによる影響（治験№ 150-243） ....................................... 512
(i)
ラニチジンによる影響（治験№ 150-229） .................................................. 513
3)
新薬承認申請後にまとめられた試験.............................................................. 514
(a)
リトナビルによる影響（治験№ A1501046） ............................................... 514
(b)
エファビレンツによる影響（治験№ A1501048）........................................ 516
(3)
その他の予測される薬剤相互作用 ................................................................. 517
(4)
第 2/3 相試験................................................................................................... 519
1)
国内第 3 相試験 .............................................................................................. 519
2)
外国患者安全性解析対象集団......................................................................... 521
(5)
薬物相互作用のまとめ.................................................................................... 523
(6)
市販後データ .................................................................................................. 523
2.7.4.5.4
妊娠及び授乳時の使用 ...................................................................................... 524
2.7.4.5.5
過量投与 ............................................................................................................ 524
2.7.4.5.6
薬物乱用 ............................................................................................................ 524
ボリコナゾール
2.7 臨床概要
目次
Page21
2.7.4.5.7
離脱症状及び反跳現象 ...................................................................................... 524
2.7.4.5.8
自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 ............................ 524
2.7.4.6
市販後データ ..................................................................................................... 525
推定使用患者数............................................................................................... 525
(1)
1)
臨床試験.......................................................................................................... 525
2)
市場経験.......................................................................................................... 525
3)
全ての情報源から推定された使用患者数....................................................... 526
(2)
人口統計学的特性の評価 ................................................................................ 527
(3)
市販後，報告された重篤な有害事象.............................................................. 527
(4)
薬物相互作用 .................................................................................................. 528
(5)
市販後，種々の部分集団にて得られた知見................................................... 529
(6)
本剤の新薬承認申請後に作成された PSUR からの市販後データ ................. 532
1)
推定使用患者 .................................................................................................. 533
(a)
臨床試験.......................................................................................................... 533
(b)
市場経験.......................................................................................................... 533
(c)
すべての情報源から推定された使用患者数................................................... 533
2)
人口統計学的特性の評価 ................................................................................ 534
3)
市販後報告された重篤な有害事象 ................................................................. 535
4)
薬物相互作用 .................................................................................................. 536
5)
市販後，種々の部分集団にて得られた知見................................................... 536
付録 ............................................................................................................................... 546
2.7.4
(1)
国内試験.......................................................................................................... 547
(2)
外国安全性解析対象集団 ................................................................................ 550
B.
SBECD.......................................................................................................................... 555
2.7.1
生物薬剤学及び関連する分析法の概要 ........................................................................ 555
2.7.1.1
背景及び概観 ..................................................................................................... 555
分析法の概観 .................................................................................................. 555
(1)
1)
血漿中 SBECD 濃度の測定法 ......................................................................... 555
2)
尿中 SBECD 濃度の測定法............................................................................. 555
3)
血漿, 全血，尿及び糞中 14C-SBECD 濃度の測定法..................................... 555
2.7.1.2
個々の試験結果の要約 ...................................................................................... 555
2.7.1.3
全試験を通しての結果の比較と解析 ................................................................ 555
臨床薬理の概要.............................................................................................................
555
臨床薬理の概要
2.7.2
2.7.2.1
背景及び概観 ..................................................................................................... 555
2.7.2.2
個々の試験結果の要約 ...................................................................................... 556
健康被験者における薬物動態......................................................................... 556
(1)
1)
14
C-SBECD の 反 復 投 与 試 験 （ 治 験 №
150-227 ， SBECD-DM4 ，
ボリコナゾール
2.7 臨床概要
目次
Page22
SBECD-DM8） ............................................................................................... 556
2)
年齢及び性別が SBECD の薬物動態に及ぼす影響（治験№ 150-250）....... 558
腎機能低下者における薬物動態 ..................................................................... 559
(2)
1)
SBECD の薬物動態に及ぼす腎機能低下の影響（外国治験№ A1501016）. 559
2)
透析時における SBECD の薬物動態（治験№ A1501011）.......................... 561
2.7.2.3
全試験を通しての結果の比較と解析 ................................................................ 562
2.7.2.4
特別な試験......................................................................................................... 563
臨床的有効性の概要 ..................................................................................................... 566
2.7.3
2.7.3.1
背景及び概観 ..................................................................................................... 566
2.7.3.2
個々の試験結果の要約 ...................................................................................... 566
2.7.3.3
全試験を通しての結果の比較と解析 ................................................................ 566
2.7.3.3.1
試験対象集団 ..................................................................................................... 566
2.7.3.3.2
全有効性試験の結果の比較検討........................................................................ 566
2.7.3.3.3
部分集団における結果の比較 ........................................................................... 566
2.7.3.4
推奨用法・用量に関する臨床情報の解析 ......................................................... 566
2.7.3.5
効果の持続，耐薬性 .......................................................................................... 566
臨床的安全性の概要 ..................................................................................................... 566
2.7.4
2.7.4.1
医薬品への曝露 ................................................................................................. 567
2.7.4.1.1
総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述.................................................. 567
2.7.4.1.2
全般的な曝露状況.............................................................................................. 569
2.7.4.1.3
試験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 ....................................... 570
2.7.4.2
有害事象 ............................................................................................................ 571
2.7.4.2.1
有害事象の解析 ................................................................................................. 571
2.7.4.2.1.1
比較的よく見られる有害事象 ........................................................................... 571
健康被験者における安全性評価 ..................................................................... 571
(1)
1)
単回投与時の安全性（治験№ 150-225，150-226）..................................... 571
2)
反復投与時の安全性（治験№ 150-227，150-230）..................................... 571
2.7.4.2.1.2
死亡.................................................................................................................... 572
2.7.4.2.1.3
その他の重篤な有害事象................................................................................... 572
2.7.4.2.1.4
その他の重要な有害事象................................................................................... 573
アナフィラキシー様反応 ................................................................................ 573
(1)
1)
背景................................................................................................................. 573
2)
臨床試験調査結果 ........................................................................................... 573
3)
In vitro 試験結果（2.4 (4) 9) (f) In vitro ヒト好塩基球及び補体活性化に関す
る試験 参照） ................................................................................................ 574
4)
国内臨床試験より得られた結果 ..................................................................... 574
5)
結論................................................................................................................. 574
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析 ................................................................ 575
ボリコナゾール
2.7 臨床概要
目次
Page23
(1)
腎に関する有害事象 ....................................................................................... 575
(2)
眼に関する有害事象 ....................................................................................... 575
2.7.4.2.2
個別有害事象の文章による説明........................................................................ 576
2.7.4.3
臨床検査値の評価.............................................................................................. 577
(1)
単回投与時の臨床検査値異常（治験№ 150-225，150-226） ...................... 577
(2)
反復投与時の臨床検査値異常（治験№ 150-227，150-230） ...................... 577
(3)
腎機能検査 ...................................................................................................... 577
2.7.4.4
バイタルサイン，身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目 ................. 577
2.7.4.5
特別な患者集団及び状況下における安全性...................................................... 577
2.7.4.5.1
内因性要因......................................................................................................... 578
2.7.4.5.2
外因性要因......................................................................................................... 579
2.7.4.5.3
薬物相互作用 ..................................................................................................... 579
2.7.4.5.4
妊娠及び授乳時の使用 ...................................................................................... 579
2.7.4.5.5
過量投与 ............................................................................................................ 579
2.7.4.5.6
薬物乱用 ............................................................................................................ 579
2.7.4.5.7
離脱症状及び反跳現象 ...................................................................................... 580
2.7.4.5.8
自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 ............................ 580
2.7.4.6
市販後データ ..................................................................................................... 580
2.7.5
参考文献........................................................................................................................
参考文献
581
別冊として作成
2.7.6
個々の試験のまとめ
ボリコナゾール
2.7 臨床概要
目次
Page24
ボリコナゾール
2.7 略号及び用語の定義
Page25
【薬物動態に関する略号及び用語】
略号，用語
AUCt
AUC0-∞
AUCτ
AUCτ, ss
Cmax
Cmax, ss
Cinf
Cmin
Tmax
t1/2
定義
ゼロから最終検出可能時点（t）までの血漿中濃度−時間曲線下面積
（ng⋅h/mL）。台形法を用いて算出した。
ゼロから無限時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積（ng⋅h/mL）。以下の式を
用いて算出した。
AUC0-∞ = AUCt＋Ct／kel
ここで，Ct は最終検出可能時点（t）における濃度であり，kel は，終末相より求
めた消失速度定数（h-1）
。
投与間隔における血漿中濃度−時間曲線下面積（ng⋅h/mL）。ボリコナゾールに
ついては，ゼロから 12 時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積（AUC12）
。台形
法を用いて算出した。
定常状態における AUCτ（ng⋅h/mL）。
最高血漿中濃度（ng/mL）。
定常状態における最高血漿中濃度（ng/mL）。
点滴静脈内投与時の点滴終了時点における血漿中濃度（ng/mL）。
最小血漿中濃度（ng/mL）。
最高血漿中濃度到達時間（h）。
消失半減期（h）。以下の式を用いて算出した。
t1/2 = ln 2／kel
CL
CLr
MRT
全身血漿クリアランス（L/h）。ボリコナゾールは非線形な薬物動態を示すが，
近似的に以下の式を用いて算出した。
CL = 投与量／AUC0-∞
経口投与時のクリアランスは CL/F で表した。ここで，F は絶対バイオアベイラ
ビリティ。
腎クリアランス（mL/min）。以下の式を用いて算出した。
CLr = 尿中排泄量 t／AUCt
ここで，尿中排泄量 t は蓄尿期間（t）までの尿中排泄量であり，AUCt はその期
間の AUC。
平均滞留時間（h）。ボリコナゾールは非線形な薬物動態を示すが，近似的に以
下の式を用いて算出した。
MRT = AUMC0-∞／AUC0-∞
ここで，AUMC0-∞は，ゼロから無限時間まで外挿した１次モーメント濃度−時
間曲線下面積。ボリコナゾールの点滴静注時については，以下の式を用いた。
MRT = AUMC0-∞／AUC0-∞−T／2
ここで，T は点滴時間。
Vd
Vdss
Rac
血漿蛋白結合率
（%）
尿中排泄率
（投与量に対す
る%）
分布容積（L）。以下の式を用いて算出した。
Vd = CL／kel
定常状態における分布容積（L）
。以下の式を用いて算出した。
Vdss = CL×MRT
累積係数。以下の式を用いて算出した。
Rac = 定常状態における AUCτ／単回投与後の AUCτ
以下の式を用いて算出した。
血漿蛋白結合率 = 100 −（非結合型薬物濃度／血漿中薬物濃度×100）
以下の式を用いて算出した。
尿中排泄率 = 100×∑（尿中薬物濃度×尿量）／投与量
ここで，∑は各蓄尿を合計することである。
ボリコナゾール
2.7 略号及び用語の定義
Page26
【略号及び用語の定義一覧】
略号，用語
Al-P
ALT
AMB
ARIS-g
AST
BID
BUN
CDS
CI
COSTART
CPMP
CYP
CV
DRC
EOG
EM
EMEA
EORT
EOT
ERG
FAS
FDA
FLCZ
GCP
γ-GTP
GVHD
HEM
hERG
IDSA
ITT
L-AMB
LDH
MAA
MCV
MedDRA/J
省略していない表現又は定義
Alkaline Phosphatase（アルカリホスファターゼ）
Alanine Aminotransferase（アラニン・アミノトランスフェラーゼ）
アムホテリシン B（従来薬）
Adversed Reaction Information System（global）
（ARIS-g データベースはファイザー社
が重篤な有害事象を収集及び評価するため，並びに規制当局へ報告するために構築
した中央データベース）
Aspartate Aminotransferase（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）
1日2回
Blood Urea Nitrogen（血中尿素窒素）
Core Data Sheet（コアデータシート）
Confidence Interval（信頼区間）
Coding Symbol for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms
Committee for Proprietary Medicinal Products （欧州医薬品委員会）
Cytochrome P450
Coefficient of Variation（変動係数）
Data Review Committee（データレビュー委員会）
Electrooculogram（眼電図）
Homozygous Extensive Metabolizer
European Medicines Evaluation Agency（欧州医薬品審査疔）
End of Randomized Treatment（無作為割り付けされた薬剤の投与終了時）
End of Treatment（投与終了時）
Electroretinogram（網膜電図）
Full Analysis Set
Food and Drug Administration（米国食品医薬品庁）
フルコナゾール
Good Clinical Practice（医薬品の臨床試験の実施の基準）
Gamma-glutamyl Transpeptidase（γ-グルタミルトランスペプチターゼ）
Graft versus Host Disease（移植片対宿主病）
Heterozygous Extensive Metabolizer
human ether a-go-go related gene
Infectious Disease Society of America（米国感染症学会）
Intention to Treat
アムホテリシン B リポソーム製剤
Lacatate dehydrogenase（乳酸脱水素酵素）
Marketing Authorization Application
Mean corpuscular volume（平均赤血球容積）
MedDRA（Medical Dictionary for Regulatory Activities Terminology）日本語版
MFC
Minimum Fungicidal Concentration（最小殺真菌濃度）
MIC
MITT
NCI
NDA
NOS
OD
OLAT
Minimum Inhibitory Concentration（最小発育阻止濃度）
Modified Intent to Treat
National Cancer Institute（アメリカ国立がん研究所）
New Drug Application（米国新薬承認申請）
Not otherwise specified（他に特定されない）
1日1回
Other Licensed Antifungal Therapy（その他の市販抗真菌薬）
ボリコナゾール
2.7 略号及び用語の定義
略号，用語
省略していない表現又は定義
PCR
PM
PPS
PSUR
QID
SBECD
TDM
TID
UK-109,496
UK-121,265
WHO-ART
WSS 3.0
Polymerase Chain Reaction
Homozygous Poor Metabolizer
Per Protocol Set（有効性評価対象例）
Periodic Safety Update Report（定期的安全性最新報告）
1日4回
スルホブチルエーテル β-シクロデキストリンナトリウム
VEP
基礎疾患
原因真菌
臨床分離菌
Page27
Therapeutic Drug Monitoring
1日3回
ボリコナゾール
ボリコナゾールの主循環代謝物
World Health Organization-Adverse Reaction Terms（世界保健機構の有害事象用語集）
Worldwide Safety Standards for Clinical Trials, Version 3.0［非有効性項目（安全性及び
背景因子等）における収集，解析及び報告の基準］
Visual Evoked Potential（視覚誘発電位）
深在性真菌症の直接的な原因となった疾患
真菌学的検査，血清学的検査又は PCR の結果に基づき，データレビュー委員会によ
り決定された深在性真菌症の起因菌
治験中に分離・同定されたすべての菌
ボリコナゾール
Page28
2.7 略号及び用語の定義
【安全性評価について】
有害事象及び臨床検査値等の解析及び評価は，ファイザー社における安全性情報の標準的な
収集，解析並びに報告の方法を規定した Worldwide Safety Standard for Clinical Trials（WSS）に
基づいて行った。
有害事象：
有害事象の評価は試験治療下で発現した有害事象に基づいて行った。試験治療下で発現した
有害事象（Treatment-Emergent Adverse Event）は試験治療下での発現アルゴリズム（Treatment
Emergence Algorithm）によって規定された。
臨床検査：
臨床検査値の異常変動は下記の基準に従い評価した。ベースラインが基準範囲内である場合は
判定基準 1 を，ベースラインが基準範囲外である場合は判定基準 1 及び判定基準 2 を適用した。
検査項目
分類
血液学的検査
検査項目
単位
ヘモグロビン量
g/dL
変動
方向
減少
%
減少
106/mm3
減少
10-15L
増加
減少
増加
減少
増加
減少
増加
減少
増加
減少
増加
増加
増加
増加
増加
増加
増加
増加
増加
増加
減少
増加
減少
増加
増加
増加
減少
増加
減少
増加
減少
増加
増加
増加
増加
ヘマトクリット値
赤血球数
MCV
血液生化学的
検査
血小板数
103/mm3
白血球数
103/mm3
リンパ球
%
好中球
%
好塩基球
好酸球
単球
総ビリルビン
AST (GOT)
ALT (GPT)
γ-GTP
LDH
Al-P
総蛋白
アルブミン
尿検査
%
%
%
mg/dL
IU/L
IU/L
IU/L
IU/L
IU/L
g/dL
g/dL
BUN
血清クレアチニン
Na
mg/dL
mg/dL
mEq/L
K
mEq/L
Cl
mEq/L
CRP
糖(定性)
蛋白(定性)
潜血(定性)
µg/dL
ベースライン
異常値判定基準
>ULN
<LLN
>ULN
<LLN
>ULN
<LLN
>ULN
<LLN
>ULN
<LLN
>ULN
<LLN
>ULN
<LLN
>ULN
<LLN
>ULN
>ULN
>ULN
>ULN
>ULN
>ULN
>ULN
>ULN
>ULN
>ULN
<LLN
>ULN
<LLN
>ULN
>ULN
>ULN
<LLN
>ULN
<LLN
>ULN
<LLN
>ULN
>=1
>=1
>=1
異常変動
判定基準１
<0.8×BSL
<0.8×BSL
<0.8×BSL
<0.8×BSL
<0.8×BSL
<0.8×BSL
>1.1×ULN
<0.9×LLN
>700
<75
>17.5
<2.5
>1.2×ULN
<0.8×LLN
>1.2×ULN
<0.8×LLN
>1.2×ULN
>1.2×ULN
>1.2×ULN
>1.5×ULN
>3.0×ULN
>3.0×ULN
>3.0×ULN
>3.0×ULN
>3.0×ULN
>1.2×ULN
<0.8×LLN
>1.2×ULN
<0.8×LLN
>1.3×ULN
>1.3×ULN
>1.05×ULN
<0.95×LLN
>1.1×ULN
<0.9×LLN
>1.1×ULN
<0.9×LLN
>1.25×ULN
>=1
>=1
>=1
異常変動
判定基準２
<0.8×BSL
<0.8×BSL
<0.8×BSL
<0.8×BSL
<0.8×BSL
<0.8×BSL
>1.1×BSL
<0.9×BSL
>1.2×BSL
<0.8×BSL
>1.25×BSL
<0.75×BSL
>1.2×BSL
<0.8×BSL
>1.2×BSL
<0.8×BSL
>1.2×BSL
>1.2×BSL
>1.2×BSL
>1.5×BSL
>1.5×BSL
>1.5×BSL
>1.5×BSL
>1.5×BSL
>1.5×BSL
>1.2×BSL
<0.8×BSL
>1.2×BSL
<0.8×BSL
>1.3×BSL
>1.3×BSL
>1.05×BSL
<0.95×BSL
>1.1×BSL
<0.9×BSL
>1.1×BSL
<0.9×BSL
>1.25×BSL
>=1
>=1
>=1
ULN:基準値上限, LLN:基準値下限, BSL:ベースライン
なお，本基準は患者を対象とした臨床試験（治験№ A1501001）で実施した臨床検査項目について示した。
ボリコナゾール
2.7
A. ボリコナゾール
2.7.1.1 背景及び概観
Page29
臨床概要
本項では，ボリコナゾールについては A 項に，ボリコナゾール注射剤に可溶化剤として用い
られた新規添加剤である SBECD については B 項に記載した。
A. ボリコナゾール錠剤・注射剤
2.7.1
2.7.1.1
生物薬剤学及び関連する分析法の概要
背景及び概観
(1) 製剤開発過程
1) 静注製剤
ボリコナゾール注射用市販製剤は，1 バイアル中にボリコナゾールを 200 mg 並びに可溶化剤
であるスルホブチルエーテル β-シクロデキストリンナトリウム（SBECD）を 3200 mg 含有する
凍結乾燥製剤である（製剤の成分及び分量については，2.3.P.1 製剤及び処方［注射剤］参照）。
本剤を使用する前に，本剤に 19 mL の注射用水を加え，振とうして溶解させる。バイアル内の固
形物は約 2 分以内に溶解する。次に，この液を生理食塩液等の適当な輸液で所定の濃度に希釈し
た後，静脈内投与用の溶液として用いる（2.3.P.1 製剤及び処方［注射剤］参照）
。
本製剤は，本邦において 1996 年から実施した第 1 相試験である単回静脈内投与試験（治験№
VRC-JP-96-502）
，1997 年から実施した反復静脈内投与試験（治験№ VRC-JP-97-501）及び 2000
年から開始された深在性真菌症患者を対象とした第 3 相試験（治験№ A1501001）において用い
られた。
2) 経口製剤
申請処方のボリコナゾール経口用市販製剤は白色のフィルムコート錠で，水溶液中で速やかに
崩壊し薬物を放出するよう設計された錠剤である。1 錠中にボリコナゾール 50 mg 又は 200 mg
を含有し，50 mg 錠と 200 mg 錠は同一成分同一組成比（比例処方）からなる。
（製剤の成分及
び分量については，2.3.P.1 製剤及び処方［錠剤］参照）
。
錠剤は，研究用錠剤，市販用検討錠剤，市販用錠剤の順に開発された。市販用検討錠剤は研究
用錠剤に対して，1）コーティング剤の成分とコーティング量の変更，2）乳糖のスプレードライ
品への変更を施した。市販用検討錠剤は市販用錠剤（申請処方）と成分及び分量が同一であるが，
原薬粒子径規格及び製剤製造工程の管理（造粒時間の管理）について変更を施した（処方等の変
更点についての詳細は，2.3.P.2.2.1 製剤設計［錠剤］参照）。
本邦において 2000 年から開始された第 3 相試験（治験№ A1501001）並びに 2000 年に開始し
た第 1 相試験である負荷投与を伴う反復経口投与試験（治験№ A1501022）において，市販用錠
剤のボリコナゾール 50 mg 錠及び 200 mg 錠が用いられた。また，本邦において 1996 年から実施
した第 1 相試験である単回経口投与試験（治験№ VRC-JP-96-501）並びに 1997 年から実施した
反復経口投与試験（治験№ VRC-JP-96-503）においては，市販用検討錠剤のボリコナゾール 50
mg 錠及び 200 mg 錠が用いられた。錠剤以外の剤型として，外国で実施された第 1 相試験及び臨
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.1.1 背景及び概観
床薬理試験のうち，2 つの薬物相互作用試験（治験№ 150-210，150-228）及び
Page30
14
C で標識したボ
リコナゾールを用いた反復投与試験（治験№ 150-220）ではカプセル剤が用いられた。
国内での承認申請に評価資料として用いた臨床試験のうち，ボリコナゾールを経口投与した治
験について，経口製剤の種類別に第 1 相試験及び臨床薬理試験を表 1に，第 3 相試験を表 2に示
した。
また，2003 年 6 月の本剤の新薬承認申請以降にまとめられた薬物相互作用試験（リトナビル：
治験№ A1501046，エファビレンツ：治験№ A1501048）では市販用錠剤が用いられた。
表 1
経口製剤の種類と第 1 相試験及び臨床薬理試験（評価資料，2.5.2（4）より再掲）
経口製剤の種類
カプセル剤
外国
研究用錠剤
外国
市販用検討錠剤
国内
（申請処方と同一）
外国
治験の種類
放射性標識物，反復投与
薬物相互作用（プレドニゾロン）
薬物相互作用（リファンピシン，rifabutin）
生物学的同等性，反復投与
薬物相互作用（シメチジン，ラニチジン）
単回投与，食事の影響
反復投与
生物学的同等性，反復投与
生物学的同等性，反復投与
生物学的同等性，反復投与
スイッチ，反復投与
特別な集団（腎機能障害）
，単回投与
特別な集団（肝機能障害）
，単回投与
特別な集団（男女・高齢者）
，反復投与
薬物相互作用（タクロリムス）
薬物相互作用（フェニトイン）
薬物相互作用（ワルファリン）
薬物相互作用（シクロスポリン）
薬物相互作用（ジゴキシン）
薬物相互作用（インジナビル）
市販用錠剤
（申請処方）
国内
外国
薬物相互作用（エリスロマイシン，アジスロマイシン）
薬物相互作用（オメプラゾール）
反復投与
生物学的同等性，食事の影響，反復投与
生物学的同等性，反復投与
特別な集団（肝機能障害）
，反復投与
薬物相互作用（タクロリムス）
薬物相互作用（Rifabutin）
薬物相互作用（オメプラゾール）
薬物相互作用（ミコフェノール酸モフェチル）
薬物相互作用（Sirolimus）
特別な安全性 眼，反復投与
特別な安全性 QT，単回
治験 No.
150-220
150-210
150-228
150-232
150-229
JP-96-501
JP-96-503
150-232
A1501005
A1501017
150-230
150-237
150-238
150-250
150-001
150-233
150-241
150-234
150-239
150-235
150-236
150-240
150-244
150-243
150-247
A1501022
A1501005
A1501017
A1501012
A1501009
A1501024
A1501013
A1501014
A1501015
A1501004
A1501041
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
表 2
市販用検討錠剤
外国
国内
市販用錠剤
（申請処方）
Page31
経口製剤の種類と第 3 相試験（評価資料，2.5.2（4）より再掲）
経口製剤の種類
（申請処方と同一）
2.7.1.1 背景及び概観
治験の種類，対象
AMB 対照，非盲検，急性侵襲性アスペルギルス
症
非盲検，非対照，他剤無効／他剤が副作用で継続
不可／他に効能を有する薬剤のない侵襲性真菌症
AMB 対照，非盲検，カンジダ血症
非盲検，深在性真菌症
治験№
備考
150-307/602
−
150-309/604
−
150-608
A1501001
−
−
治 験 № 150-602
の一部で市販用
50 mg 錠を使用
治 験 № 150-604
の一部で市販用
50 mg 錠及び 200
mg 錠を使用
AMB 対照，非盲検，急性侵襲性アスペルギルス
症
150-307/602
非盲検，非対照，他剤無効／他剤が副作用で継続
不可／他に効能を有する薬剤のない侵襲性真菌症
150-309/604
外国
AMB：アムホテリシン B
(2) 経口製剤のバイオアベイラビリティ
ボリコナゾールは非線形の薬物動態を示すため，経口バイオアベイラビリティの主解析にはコ
ンパートメント解析法であるポピュレーション PK 解析法を用いた。本解析には日本及び外国で
実施した第 1 相試験及び臨床薬理試験のうち 11 試験から得られた血漿中ボリコナゾール濃度デ
ータ（被験者総数 236 例，血漿中ボリコナゾール濃度 2313 ポイント）を用いた。11 試験のうち
7 試験（国内治験№ VRC-JP-96-501，VRC-JP-96-503，外国治験№ 150-237，150-238，150-240，
150-243，150-247）はボリコナゾールの経口投与試験，2 試験（国内治験№ VRC-JP-96-502，
VRC-JP-97-501）は静脈内投与試験，残り 2 試験は経口投与と静脈内投与の両投与方法による試
験（外国治験№ 150-230，150-250）であった。
日本人の深在性真菌症患者における経口製剤のバイオアベイラビリティは，第 3 相試験（治験
№ A1501001）の血漿中ボリコナゾール濃度からポピュレーション PK 解析により推定した。
(3) 経口製剤に対する食事の影響
日本人健康成人男性において，朝食（約 600 kcal）後 30 分に市販用検討錠剤のボリコナゾール
錠 200 mg を 200 mg 単回経口投与したときの食事の影響を検討した（治験№ VRC-JP-96-501）
。
また，外国人健康成人男性において，市販用錠剤のボリコナゾール錠 200 mg を反復経口投与
（初日に 1 回 400 mg を 1 日 2 回負荷投与後，2∼6 日目に 1 回 200 mg を 1 日 2 回投与，7 日目に
200 mg 1 日 1 回投与）し，反復投与 7 日目の朝に高脂肪食（約 1000 kcal）を摂った直後にボリコ
ナゾールを経口投与したときの食事の影響を検討した（治験№ A1501005）
。
(4) 経口製剤に対する胃内 pH の影響
外国人健康成人男性において，ボリコナゾールの吸収に対する胃内 pH の変化の影響を，ヒス
タミン H2 受容体拮抗薬であるシメチジン及びラニチジンの併用投与により検討した（治験№
150-229）
。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.1.1 背景及び概観
Page32
(5) 経口製剤における生物学的同等性
1) 研究用錠剤，市販用検討錠剤及び市販用錠剤のヒトにおける生物学的同等性試験
(a) 研究用錠剤と市販用検討錠剤の生物学的同等性（治験№ 150-232）
外国人健康成人男性を対象として，製造場所及び製造スケールが異なる 2 種の市販用検討錠剤，
サンドイッチ製剤工場ロット（Sandwich Fast Flow Lactose，SFL 製剤）及びブルックリン製剤工
場ロット（Brooklyn Fast Flow Lactose，BFL 製剤）と研究用錠剤の間で生物学的同等性試験を実
施した。
(b) 市販用検討錠剤と市販用錠剤の生物学的同等性
市販用検討錠剤と市販用錠剤の間の生物学的同等性を検討するための 2 つの外国臨床試験（治
験№ A1501005，A1501017）が実施された。
a) 治験№ A1501005
外国人健康成人男性を対象として，市販用検討錠剤（ロット番号：N6117）と市販用錠剤（ロ
ット番号：N8175 注））の間で生物学的同等性試験を実施した。
b) 治験№ A1501017
外国人健康成人男性を対象として，市販用検討錠剤（ロット番号：N6238）と市販用錠剤（ロ
ット番号：N8175）の間で生物学的同等性試験を実施した。
2) 研究用錠剤，市販用検討錠剤及び市販用錠剤の in vitro 溶出性
(a) 研究用錠剤と市販用検討錠剤の in vitro 溶出性
ボリコナゾール錠 200 mg の研究用錠剤と市販用検討錠剤間の in vitro 溶出性を日局溶出試験法
第 2 法（パドル法，毎分 50 回転，溶媒：水）により比較した。
(b) 市販用検討錠剤と市販用錠剤の in vitro 溶出性
ボリコナゾール錠 200 mg の市販用検討錠剤と市販用錠剤間の in vitro 溶出性を日局溶出試験法
第 2 法（パドル法，毎分 50 回転，溶媒：0.1 mol/L 塩酸）により比較した。
(c) ボリコナゾール市販用錠剤の 50 mg 錠と 200 mg 錠の in vitro 溶出性
ボリコナゾール錠 200 mg の市販用錠剤とボリコナゾール錠 50 mg の市販用錠剤間の in vitro 溶
出性を日局溶出試験法第 2 法（パドル法，毎分 50 回転，溶媒：0.1 mol/L 塩酸）により比較した。
注） 治験中に中止・脱落例が生じたことから新規に追加された被験者に対しては，別のロット番号
の市販用錠剤（ロット番号：N8155）が投与された。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.1.1 背景及び概観
Page33
(6) 分析法の概観
1) 血漿中ボリコナゾール及び代謝物 UK-121,265（N-オキシド体）濃度の測定法
(a) 液−液抽出を伴った HPLC-UV 法（ボリコナゾール）
血漿中のボリコナゾール濃度は，試料 1 mL を 3 ステップの液−液抽出により前処理した後，
高速液体クロマトグラフ−紫外分析（HPLC-UV）法により測定した。本測定法における検量線
の範囲は 10∼1000 ng/mL であり，真度は-11.2%∼+7.1%，精度は 10.5%未満であった。
（該当す
る治験：治験№ 150-220）
(b) サイズ排除 HPLC-UV 法（ボリコナゾール）
血漿中のボリコナゾール濃度は，試料中の血漿蛋白をセファッデックスカラムで分離した後，
高速液体クロマトグラフ−紫外分析（HPLC-UV）法により測定した参考文献1）。本測定法における
検量線の範囲は 10∼3000 ng/mL であり，試料 0.6 mL を用いたときの真度は-2.4%∼+8.7%，精度
は 3.5%∼7.4%であった。また，試料 0.4 mL を用いたときは，真度は-9.2%∼+4.4%，精度は
0.65%∼12.2%であった。
（該当する治験：治験№ 150-210，150-228，150-229，150-230，150-232，
150-233，150-236，150-237，150-238，150-239，150-240，150-241，150-243，150-244，150-247，
150-250，A1501005，A1501009，A1501013，A1501014，A1501015，A1501017，VRC-JP-96-503，
VRC-JP-97-501）
なお，本邦で実施された第 1 相試験のうち 2 試験（治験№ VRC-JP-96-501，VRC-JP-96-502）
及び第 3 相試験（治験№ A1501001）より得られた血漿中のボリコナゾール濃度は，試料 0.4 mL
を 1 ステップの液−液抽出により前処理した後，セファッデックスカラムにより抽出物中の塩類
を除去し，高速液体クロマトグラフ−紫外分析（HPLC-UV）法により測定した。本測定法にお
ける検量線の範囲は 10∼5000 ng/mL であり，真度は-6.2%∼+0.0%，精度は 0.0%∼1.9%であった。
(c) 固相抽出を伴った HPLC-MS/MS 法（ボリコナゾール及び UK-121,265）
血漿中のボリコナゾール濃度及び UK-121,265 濃度は，試料 0.1 mL を固相抽出により前処理し
た後，高速液体クロマトグラフ−質量分析（HPLC-MS/MS）法により測定した。本測定法におけ
る検量線の範囲は，ボリコナゾールは 10∼3000 ng/mL，UK-121,265 は 20∼5000 ng/mL であり，
真度及び精度はボリコナゾール及び UK-121,265 共に 10%未満であった。（該当する治験：治験№
A1501011，A1501012，A1501016，A1501022，A1501024，A1501046，A1501048）
(d) 液−液抽出を伴った HPLC-UV 法（UK-121,265）
血漿中のボリコナゾール濃度は，試料 0.1 mL を 1 ステップの液−液抽出により前処理した後，
高速液体クロマトグラフ−紫外分析（HPLC-UV）法により測定した。本測定法における検量線
の範囲は 50∼1000 ng/mL であり，真度は-2.0%∼+20.0%，精度は 8.6∼19.7%であった。
（該当す
る治験：治験№ 150-220）
なお，本邦で実施された第 1 相試験のうち 4 試験（治験№ VRC-JP-96-501，VRC-JP-96-502，
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.1.1 背景及び概観
Page34
VRC-JP-96-503，VRC-JP-97-501）より得られた血漿中の UK-121,265 濃度は，試料 0.2 mL を 1 ス
テップの液−液抽出により前処理した後，高速液体クロマトグラフ−紫外分析（HPLC-UV）法
により測定した。本測定法における検量線の範囲は 50∼10000 ng/mL であり，真度は-2.7%∼
+1.0%，精度は 2.0%∼4.0%であった。
2) 尿中ボリコナゾール濃度の測定法
尿中のボリコナゾール濃度は，試料 1.0 mL を 3 ステップの液−液抽出により前処理した後，
高速液体クロマトグラフ−紫外分析（HPLC-UV）法により測定した。本測定法における検量線
の範囲は 10∼5000 ng/mL であり，真度は-10.1%∼+12.5%，精度は 1.9%∼4.3%であった。（該当
する治験：治験№ VRC-JP-96-501，VRC- JP-96-502）
なお，本邦で実施された第 1 相試験のうち 2 試験（VRC-JP-96-503，VRC-JP-97-501）より得ら
れた尿中のボリコナゾール濃度は，試料 0.1 ｍL を 1 ステップの液−液抽出により前処理した後，
高速液体クロマトグラフ−紫外分析（HPLC-UV）法により測定した。本測定法における検量線
の範囲は 50∼5000 ng/mL であり，真度及び精度は 10%未満であった。
3) 尿中代謝物濃度の測定法
(a) 尿中代謝物 UK-121,265 濃度の測定法
尿中の UK-121,265 濃度は，試料 0.5 mL を 4 ステップの液−液抽出により前処理した後，高速
液体クロマトグラフ−紫外分析（HPLC-UV）法により測定した。本測定法における検量線の範
囲は 200∼10000 ng/mL であり，真度は-7.6%∼-5.3%，精度は 0.9%∼3.6%であった。（該当する治
験：治験№ VRC-JP-96-501，VRC-JP-96-502，VRC-JP-96-503，VRC-JP-97-501）
(b) 尿中代謝物ボリコナゾール グルクロン酸抱合体及び UK-215,364 グルクロン酸抱合体濃度
の測定法
尿中のボリコナゾール グルクロン酸抱合体及び UK-215,364 グルクロン酸抱合体濃度は，試
料 0.5 mL を，β-グルクロニダーゼによる加水分解を伴う 5 ステップの液−液抽出により前処理
した後，高速液体クロマトグラフ−紫外分析（HPLC-UV）法により測定した。本測定法におけ
るボリコナゾール グルクロン酸抱合体濃度を測定するための検量線の範囲は，ボリコナゾール
として 20∼2000 ng/mL であり，真度は-11.0%∼+4.2%，精度は 2.6%∼8.3%であった。また，UK215,364 グルクロン酸抱合体濃度測定のための検量線の範囲は，UK-215,364 として 200∼10000
ng/mL であり，真度は+0.7%∼+3.5%，精度は 2.0%∼4.9%であった。（該当する治験：治験№
VRC-JP-96-501，VRC-JP-96-502，VRC-JP-96-503，VRC-JP-97-501）
4) 放射標識化合物
臨床試験（治験№ 150-220）に用いた
14
C-ボリコナゾールは英国アマシャム社で合成した。比
放射能は 2.0 MBq/mg（54.7 µCi/mg）であった（放射標識位置及び放射化学的純度については，
2.6.4.2（3）放射標識化合物 参照）
。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.1.1 背景及び概観
Page35
血漿及び尿試料中の放射能はシンチレーターを加えて混和した後，液体シンチレーション計測
法で測定した。血液は可溶化剤と混和した後，シンチレーターを加えて液体シンチレーション計
測法で測定した。また，糞中の放射能は試料を自動燃焼装置で処理した後，液体シンチレーショ
ン計測法で測定した。（該当する治験：治験№ 150-220）
5) CYP2C19 遺伝子多型解析
CYP2C19 の 遺 伝 子 多 型 解 析 は Polymerase Chain Reaction − Restriction Fragment Length
Polymorphism （PCR-RELF）法により実施した（治験№ VRC-JP-97-502，VRC-JP-97-503，150242）
。CYP2C19 の遺伝子変異として CYP2C19*2（エクソン 5 における 1 塩基変異であり，スプ
ライシングに異常がおこる）及び CYP2C19*3（エクソン４における１塩基変異であり，終始コ
ド ン が 生 じ る ） の 変 異 注 ） の 存 在 を 確 認 し ， 表 3 に 従 い 各 被 験 者 の 遺 伝 子 型 を extensive
metabolizer（EM）
，heterozygous extensive metabolizer（HEM）及び poor metabolizer（PM）に分類
した。なお，エクソン 4 及び 5 に両部位において 1 対の遺伝子の片方で変異が認められた場合は，
その変異が同一遺伝子上に存在しているのか（この場合は HEM となる）
，異なる遺伝子上に一
箇所ずつ存在しているのか（この場合は PM となる）区別できないため「PM 又は HEM」と分類
した。
表 3
CYP2C19 の遺伝子型判定表
エクソン 4
エクソン 5
遺伝子型
*1/*1
*1/*1
EM
*1/*1
*2/*1
HEM
*3/*1
*1/*1
HEM
*3/*1
*2/*1
PM 又は HEM
*1/*1
*2/*2
PM
*3/*3
*1/*1
PM
*3/*3
*2/*2
PM
*1:野生型
*2:エクソン 5 における 1 塩基変異
*3:エクソン 4 における 1 塩基変異
EM: extensive metabolizer.
HEM: heterozygous extensive metabolizer.
PM: poor metabolizer.
注） 解析を実施した当時は，CYP2C19 の遺伝子の野生型を wt，エクソン 5 及び 4 における 1 塩基変
異を，それぞれ m1 及び m2 と表していた。しかしながら，現在では変異名を*（スター）を介
してアラビア数字で割り当てることが一般的であるため，本 CTD 中では CYP2C19 における wt，
m1 及び m2 を CYP2C19*1，*2 及び*3 と表現した。
ボリコナゾール
2.7.1.2
A. ボリコナゾール
2.7.1.2 個々の試験結果の要約
Page36
個々の試験結果の要約
ボリコナゾールのバイオアベイラビリティ（BA）及び生物学的同等性（BE）について検討した
臨床試験の要約を，表 2.7.1.1 に示した。また，ボリコナゾールの製剤について実施された in
vitro 溶出試験の要約を表 2.7.1.2 に示した。
(1) 経口製剤のバイオアベイラビリティ
1) 第 1 相試験及び臨床薬理試験におけるポピュレーション PK 解析
日本（被験者数 64 例）及び外国（被験者数 172 例）で実施した第 1 相試験及び臨床薬理試験
から得られたボリコナゾールの血漿中濃度データを，ポピュレーション PK 法により解析し，経
口バイオアベイラビリティを推定した。ボリコナゾールの吸収は，ラグタイムを持った一次吸収
で説明された。吸収速度は速く，吸収速度定数は 0.654 h-1 と推定された。ラグタイムの平均値は
11 分（範囲 2 分∼68 分）であった。経口バイオアベイラビリティは 96%（CV=13%）と推定さ
れた（解析結果の詳細は，2.7.2.3（4）1）健康成人におけるポピュレーション PK 参照）
。
2) 第 3 相試験におけるポピュレーション PK 解析
日本で実施した第 3 相試験（治験№ A1501001）において，ボリコナゾールを投与された全て
の患者（100 例）から得られたボリコナゾールの血漿中濃度データを，ポピュレーション PK 法
により解析し，深在性真菌症患者における経口バイオアベイラビリティを推定した。日本人患者
における経口バイオアベイラビリティは第 1 相試験で示された結果と同様に高く，ほぼ 100%と
推定された注1）（解析結果の詳細は，2.7.2.3（4）2）国内第 3 相試験におけるポピュレーション
PK 参照）
。
(2) 経口製剤に対する食事の影響
1) 日本人健康成人における単回投与時の食事の影響の検討（治験№ VRC-JP-96-501）
日本人健康成人男性（薬物動態評価例数：6 例）を対象に，非盲検，無作為化，2 期クロスオ
ーバー法注2）により，空腹時及び食事（約 600 kcal）を取った 30 分後にボリコナゾール市販用検
討錠剤を 200 mg 単回経口投与したときの，ボリコナゾールの薬物動態パラメータを表 4に要約
した。
食後投与時の最高血漿中濃度（Cmax）及び血漿中濃度−時間曲線下面積（AUC0-∞）は，空腹時
のそれぞれ 88.4%及び 88.3%に低下した。Cmax 及び AUC0-∞に関して，空腹時投与と食後投与の間
に有意な差はみられなかった。食後投与時の最高血漿中濃度到達時間（Tmax）は空腹時と比較し
て，平均 0.9 時間延長した。
注1）患者におけるバイオアベイラビリティを推定した結果 108%と推定されたので，最終モデルでは
バイオアベイラビリティを 100%に固定した。
注2）食事の影響の検討は，ボリコナゾールを 100，200，300 及び 400 mg 単回経口投与したときの安
全性及び薬物動態を検討した非盲検試験の一部として実施した。
ボリコナゾール
表 4
A. ボリコナゾール
2.7.1.2 個々の試験結果の要約
Page37
日本人健康成人男性にボリコナゾール 200 mg を空腹時及び食後に単回経口投与したと
きのボリコナゾールの薬物動態パラメータ（治験№ VRC-JP-96-501，2.5.2（2）より再掲）
食後投与
（n=6）
空腹時投与
（n=6）
Cmax
幾何平均値
804
(ng/mL)
AUC0-∞
幾何平均値
4523
(ng⋅h/mL)
Tmax
算術平均値
2.5
(h)
a) Cmax 及び AUC0-∞：平均値の比（食後投与／空腹時投与）
Tmax：平均値の差（食後投与−空腹時投与）
平均値の比
又は差 a)
95%信頼区間
910
88.4%
57%, 138%
5120
88.3%
69%, 112%
1.6
0.9
算出せず
安全性の要約
本治験では，日本人健康成人男性を対象に，ボリコナゾールを単回経口投与したときの安全性
及び薬物動態を検討し，あわせて，ボリコナゾールの薬物動態に及ぼす食事の影響（空腹時及び
食後）についても検討した。
第 1，3 及び 4 群の被験者にはそれぞれボリコナゾール 100 mg，300 mg 及び 400 mg を空腹時
に単回投与した。第 2 群の被験者はさらに 2 群（2A 又は 2B）に分けられ，クロスオーバー法を
用いて，食後及び空腹時にボリコナゾール 200 mg を単回投与した。
投与群
１
2A（空腹時→食後）
2B（食後→空腹時）
3
4
群
2A
2B
第Ｉ期
空腹時投与
食後投与
投与量
100 mg
200 mg
200 mg
300 mg
400 mg
休薬期間
2 週間
例数
6
3
3
6
6
第Ⅱ期
食後投与
空腹時投与
全例が投与を完了し，いずれも有害事象及び臨床検査の評価対象となった。
安全性の結果を表 5に示す。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
表 5
2.7.1.2 個々の試験結果の要約
Page38
治験№ VRC-JP-96-501 の安全性の結果
ボリコナゾール
有害事象発現例／安全性評価例
100 mg
(中止例)
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
視覚に関する有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
臨床検査値異常
200 mg
200 mg
300 mg
空腹時投与 食後投与
400 mg
4 / 6 (0)
4 / 6 (0)
4 / 6 (0)
5 / 6 (0)
4 / 6 (0)
3 / 6 (0)
2 / 6 (0)
2 / 6 (0)
5 / 6 (0)
4 /6 (0)
0 / 6 (0)
0 / 6 (0)
1 / 6 (0)
3 / 6 (0)
4 / 6 (0)
0 / 6 (0)
0 / 6 (0)
0 / 6 (0)
3 / 6 (0)
4 / 6 (0)
0 / 6 (0)
0 / 6 (0)
0 / 6 (0)
0 / 6 (0)
0 / 6 (0)
治験薬との因果関係が否定できない有害事象として，頭痛，傾眠，羞明，視覚異常，下痢が認
められたが，いずれも軽度であり投与翌日には全例とも回復した。また，臨床検査値異常は認め
られなかった。中止例及び重篤な有害事象は認められなかった。
なお，眼科的検査において瞳孔径の減少が認められたが，いずれも軽度で追跡調査時までには
正常に回復した。
2) 外国人健康成人における反復投与時の食事の影響の検討（治験№ A1501005）
外国人健康成人男性（薬物動態評価例数：37 例）を対象にボリコナゾール市販用錠剤を 7 日
間反復経口投与（初日に 1 回 400 mg を 1 日 2 回負荷投与後，2∼6 日目に 1 回 200 mg を 1 日 2
回投与，7 日目に 1 回 200 mg を 1 日 1 回投与）した際，反復投与 7 日目に空腹時及び高脂肪食
（約 1000 kcal）を摂った直後にボリコナゾールを経口投与したときの薬物動態パラメータを表 6
に要約した。本治験は，非盲検，3 期クロスオーバー試験として実施し，食事の影響に加えて市
販用検討錠剤と市販用錠剤の生物学的同等性についても検討した（生物学的同等性の結果につい
ては，本項（4）2）（a）治験№ A1501005 参照）。各期の間には少なくとも 7 日間の休薬期間
を設けた。
反復投与 7 日目（定常状態）の食後投与時の Cmax 及び投与間隔（12 時間）における AUC
（AUCτ）は，空腹時の 66%及び 76%にそれぞれ低下した。食後投与時の Tmax は平均 1.4 時間延
長した。
表 6
外国人健康成人男性にボリコナゾール 1 回 200 mg（初日は 1 回 400 mg）を空腹時及
び食後に 1 日 2 回 7 日間反復経口投与したときの定常状態におけるボリコナゾールの
薬物動態パラメータ（治験№ A1501005，2.5.2（2）より再掲）
食直後投与
（n=37）
空腹時投与
（n=37）
平均値の比
又は差 a)
90%信頼区間
Cmax
幾何平均値 b)
1952
2941
66%
61%, 72%
(ng/mL)
AUCτ
幾何平均値 b)
12625
16577
76%
73%, 80%
(ng⋅h/mL)
Tmax
算術平均値 b)
2.5
1.1
1.4
1.0, 1.8
(h)
a) Cmax 及び AUCτ：平均値の比（食直後投与／空腹時投与），Tmax：平均値の差（食直後投与−空腹時投与）
b) 調整済み平均値
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.1.2 個々の試験結果の要約
Page39
安全性の要約
本治験は，健康成人男性を対象に，非盲検，3 期クロスオーバー試験として実施した。被験者
は，市販用検討錠剤の空腹時投与，市販用錠剤の空腹時投与及び市販用錠剤の食後投与を受ける
こととし，各投与を無作為に割り付けられた。各期の間には少なくとも 7 日間の休薬期間を設け
た。
組み入れ例数は 45 例で，完了例数は，市販用検討錠剤の空腹時投与 38 例，市販用錠剤の空腹
時投与 36 例及び市販用錠剤の食後投与 37 例であった。安全性評価例数は，有害事象及び臨床検
査ともに市販用検討錠剤の空腹時投与 39 例，市販用錠剤の空腹時投与 41 例及び市販用錠剤の食
後投与 40 例であった。
安全性の結果を表 7に示す。
表 7
治験№ A1501005 の安全性の結果
市販用検討錠剤
市販用錠剤
市販用錠剤
空腹時
空腹時
食後
N=39
N=41
N=40
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
24
18
31
22
23
17
重篤な有害事象
0
1a)
0
臨床検査値異常
1
1
1
安全性評価例
a) 治験薬との因果関係を否定された虫垂炎による入院例
中止例は 9 例（市販用検討錠剤空腹時投与期：1 例，市販用錠剤空腹時投与期：5 例，市販用
錠剤食後投与期：3 例）であった。中止理由の内訳は，市販用検討錠剤空腹時投与期において同
意撤回 1 例，市販用錠剤空腹時投与期において有害事象による中止 3 例，治験実施計画書からの
逸脱（尿中薬物検査陽性）1 例，本治験の直前 2 ヵ月以内に別の施設で行われた治験に参加して
いたことが判明した 1 例であった。市販用検討錠剤空腹時及び市販用錠剤空腹時投与期の中止理
由は，いずれも治験薬との因果関係はないと判断された。市販用錠剤食後投与期の中止例 3 例の
内訳は，尿潜血陽性，発疹，血小板減少が各 1 例であり，尿潜血陽性は治験薬との因果関係を否
定できなかった。虫垂炎による入院のため 1 例が重篤な有害事象として報告されたが，治験薬と
の因果関係は否定された。
(3) 経口製剤に対する胃内 pH の影響（治験№ 150-229）
外国人健康成人男性（薬物動態評価例数：ボリコナゾール＋シメチジン期 11 例，ボリコナゾ
ール＋ラニチジン期 12 例，ボリコナゾール＋プラセボ期 12 例）を対象に，シメチジン又はラニ
チジン（ヒスタミン H2 受容体拮抗薬）をボリコナゾールと併用投与し，シメチジン及びラニチ
ジンがボリコナゾール反復経口投与時の定常状態におけるボリコナゾールの薬物動態に及ぼす影
響を検討した。本治験は，非盲検，無作為化，プラセボ対照，3 期クロスオーバー試験として実
施した。各期 8 日間の 3 期から構成され，各期の間には少なくとも 7 日間の休薬期間を設けた。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.1.2 個々の試験結果の要約
Page40
投与量及び投与期間：
1∼6 日目：ボリコナゾール 1 回 200 mg を 1 日 2 回投与している被験者へ，シメチジン 1 回 400
mg を 1 日 2 回，ラニチジン 1 回 150 mg を 1 日 2 回，又はプラセボ 1 日 2 回のいずれ
かを併用投与。
7 日 目 ：ボリコナゾール 200 mg 1 日 1 回をシメチジン 400 mg 1 日 2 回，ラニチジン 150 mg 1
日 2 回，プラセボ 1 日 2 回のいずれかと併用投与。
8 日 目 ：シメチジン 400 mg 1 日 1 回，ラニチジン 150 mg 1 日 1 回，プラセボ 1 日 1 回のいず
れかを投与。
シメチジンは非特異的なチトクロム P450 の阻害剤でもある。シメチジン併用期におけるボリ
コナゾールの Cmax 及び AUCτはプラセボ併用期と比較して，それぞれ 18%及び 23%高かった
（表 8）。Tmax 及び消失速度定数（kel）に統計的に有意な差は認められなかった。ラニチジンは
チトクロム P450 に影響を及ぼさないことが知られている。ラニチジン併用期のボリコナゾール
の Cmax 及び AUCτはプラセボ併用期と比較してそれぞれ 3.5%及び 4%高く，ボリコナゾールへの
ラニチジンの併用投与による影響は認められなかった。ボリコナゾールの Tmax 及び kel について
も，ラニチジン併用期とプラセボ併用期で同様であった。
以上から，ボリコナゾールの薬物動態は胃内 pH の変化の影響を受けにくいと考えられる。ま
た，シメチジン併用時のボリコナゾールの薬物動態の変化は，チトクロム P450 の阻害によるも
のと考えられる。
表 8
外国人健康成人男性にシメチジン又はラニチジンをボリコナゾールと反復併用投与した
ときの定常状態（7 日目）におけるボリコナゾールの薬物動態パラメータ
（治験№ 150-229）
Cmax
(ng/mL)
AUCτ
(ng⋅h/mL)
Tmax
(h)
kel
(h-1)
幾何平均値
シメチジン併用
(n=11)
2254
ラニチジン併用
(n=12)
1972
プラセボ併用
(n=12)
1906
比 a)
90%信頼区間
118.3%
106.0%, 132.0%
103.5%
93.1%, 115.0%
−
−
幾何平均値
比 a)
90%信頼区間
算術平均値
差 b)
90%信頼区間
算術平均値
差 b)
90%信頼区間
13634
122.5%
113.3%, 132.5%
1.5
-0.2
-0.4, 0.1
0.104
0.001
-0.010, 0.011
11582
104.0%
96.5%, 112.2%
1.6
0.0
-0.3, 0.2
0.095
-0.009
-0.019, 0.001
11131
−
−
1.7
−
−
0.104
−
−
−：該当せず
a）プラセボ併用時に対する比，b）プラセボ併用時との差
調整済み平均値
安全性の要約
組み入れ例数は 13 例であり，完了例数は各投与期とも 12 例であった。安全性評価例数は有害
事象及び臨床検査ともにボリコナゾール＋シメチジン期 13 例，ボリコナゾール＋ラニチジン期
12 例，ボリコナゾール＋プラセボ期 13 例であった。
安全性の結果を表 9に示す。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
表 9
2.7.1.2 個々の試験結果の要約
Page41
治験№ 150-229 の安全性の結果
ボリコナゾール ボリコナゾール
有害事象発現例（中止例）
ボリコナゾール
＋シメチジン
＋ラニチジン
＋プラセボ
N=13
N =12
N=13
重篤な有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
0 （0）
0 （0）
0 （0）
0 （0）
1 （1）
1 （1）
有害事象：因果関係を問わない
9 （1）
6 （0）
8 （1）
3 （1）
2 （0）
5 （1）
因果関係を問わない
3 （0）
2 （0）
5 （0）
因果関係を否定できない
2 （0）
2 （0）
5 （0）
4 （0）
4 （0）
因果関係を否定できない
視覚に関する有害事象：
臨床検査値異常
*
6 （1 ）
* 有害事象として報告された。
最も一般的に認められた有害事象は，羞明，視覚異常，嘔気，嘔吐，咽頭炎，不眠，下痢であ
った。重度の有害事象は 2 例に認められ（肝機能検査値上昇，錯感覚 各 1 例）
，2 例とも投与
を中止した。
視覚に関する有害事象は，羞明 5 例，視覚変化・過敏 6 例，霧視 1 例，軽度の眼の緊張（痛
み）1 例であった。視覚に関する有害事象は中等度 2 件を除きすべてが軽度であり，いずれも処
置を必要とせず回復した。
臨床検査値異常では尿潜血陽性が 6 例に認められたが，いずれもスクリーニング時又はベース
ライン時も陽性であった。
臨床検査値異常による中止例の 1 例は 29 日目（ボリコナゾール＋シメチジン期の投与 1 日
目）に，AST 及び ALT の急激な増加（基準上限値の約 2 倍及び 7 倍）のため治験を中止した。
この事象は因果関係を否定できないと判断された。
(4) 経口製剤における生物学的同等性
1) 研究用錠剤と市販用検討錠剤の生物学的同等性
(a) ヒトにおける研究用錠剤と市販用検討錠剤の生物学的同等性試験（治験№ 150-232）
外国人健康成人男性（薬物動態評価例数：18 例）にボリコナゾール 1 回 200 mg を 1 日 2 回 7
日間反復経口投与（ただし，7 日目は 1 回投与）し，ボリコナゾール錠 200 mg について，製造
場所及び製造スケールが異なる 2 種の市販用検討錠剤であるサンドイッチ製剤工場ロット（SFL
製剤注1），ロット番号 4469-109）及びブルックリン製剤工場ロット（BFL 製剤注2），ロット番号
N6117）と研究用錠剤（SLR 製剤注3），ロット番号 3509-140）の間での生物学的同等性を検討した。
本治験は非盲検，無作為化，3 期クロスオーバー試験として実施し，各期の間には 7 日の休薬期
間を設けた。
注1）Sandwich Fast Flow Lactose 製剤
注2）Brooklyn Fast Flow Lactose 製剤
注3）Sandwich Lactose Regular 製剤
ボリコナゾール
表 10
A. ボリコナゾール
2.7.1.2 個々の試験結果の要約
Page42
研究用錠剤と市販用検討錠剤の生物学的同等性（治験№ 150-232）
SFL 製剤と BFL 製剤の比較
薬物動態パラメータ a)
BFL 製剤
市販用検討錠
SFL 製剤
市販用検討錠
平均値の比又
は差 b)
90%信頼区間
AUCτ (ng⋅h/mL)
9161
8990
98.1%
92.4%, 104.3%
Cmax (ng/mL)
1815
1846
101.7%
92.0%, 112.4%
1.3
1.4
0.2
-0.3, 0.6
SFL 製剤
SLR 製剤
平均値の比又
市販用検討錠
研究用錠
は差 c)
AUCτ (ng⋅h/mL)
8990
10458
116.3%
Cmax (ng/mL)
1846
2214
120.0%
109.5%, 123.6%
108.5%，132.6%
1.4
1.4
0.0
-0.4，0.4
Tmax (h)
SFL 製剤と SLR 製剤の比較
薬物動態パラメータ a)
Tmax (h)
90%信頼区間
BFL 製剤と SLR 製剤の比較
BFL 製剤
SLR 製剤
平均値の比又
市販用検討錠
研究用錠
は差 d)
AUCτ (ng⋅h/mL)
9161
10458
114.2%
107.4%, 121.3%
Cmax (ng/mL)
1815
2214
122.0%
110.3%, 134.8%
1.3
1.4
0.2
-0.3, 0.6
薬物動態パラメータ a)
Tmax (h)
90%信頼区間
a) AUCτ，Cmax は幾何平均値，Tmax は算術平均値
b) AUCτ，Cmax は平均値の比（SFL 製剤／BFL 製剤）
，Tmax は平均値の差（SFL 製剤−BFL 製剤）
c) AUCτ，Cmax は平均値の比（SLR 製剤／SFL 製剤）
，Tmax は平均値の差（SLR 製剤−SFL 製剤）
d) AUCτ，Cmax は平均値の比（SLR 製剤／BFL 製剤）
，Tmax は平均値の差（SLR 製剤−BFL 製剤）
市販用検討錠剤である SFL 製剤と BFL 製剤との間で AUCτ及び Cmax について生物学的同等性
が認められた。一方，研究用錠剤（SLR 製剤）は AUCτについて SFL 及び BFL 両製剤との間に
生物学的同等性が認められたが，研究用錠剤の Cmax の平均値は SFL 及び BFL 両製剤と比較して
約 20%高く，90%信頼区間は生物学的同等性の範囲（80∼125%）を，SFL 製剤に対しては 8%，
BFL 製剤に対しては 10%上回っていた（表 10）
。
安全性の要約
20 例が組み入れられ，SLR 群，SFL 群，BFL 群にそれぞれ 19 例，19 例，18 例割り付けられ
た。安全性評価例は，有害事象が SLR 群，SFL 群，BFL 群でそれぞれ 19 例，19 例，18 例であ
り，臨床検査が SLR 群，SFL 群，BFL 群でそれぞれ 19 例，18 例，18 例であった。
安全性の結果を表 11に示す。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
表 11
2.7.1.2 個々の試験結果の要約
Page43
治験№ 150-232 の安全性の結果
有害事象発現例／解析対象例（中止例）
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
SLR 製剤
SFL 製剤
BFL 製剤
10/19 (0)
10/19 (0)
13/19 (0)
13/19 (0)
11/18 (0)
10/18 (0)
重篤な有害事象
0/19
0/19
0/18
臨床検査値異常
0/19
0/18
1/18 (0)
有害事象例数は各群でほぼ同数であり，重度の有害事象は頭痛 1 例（BFL 群）のみであった。
各群で 2 例以上（約 5%）に認められた有害事象の発現率と種類は治験薬との因果関係に関わら
ず，各群で同様であった。
視覚に関する全ての有害事象は，治験責任医師により治験薬との因果関係を否定できないと判
断され，中等度 1 例を除き軽度であった。視覚に関する有害事象の種類は多様であり，大部分は
視覚障害として報告された。これらの事象は平均して投与 1∼2.5 時間後に発現し，症状は平均 8
∼8.5 時間継続した。その後，全例が処置を必要とせずに回復した。重篤な有害事象は認められ
なかった。
臨床検査値異常は，尿潜血陽性 1 件のみであった。この被験者にはその他の臨床検査値異常又
は尿路系の有害事象（尿路感染症など）は認められず，尿潜血陽性は事後健診時には回復してい
た。
有害事象（視覚に関する有害事象を含む）の発現率と種類は全群で同様であり，安全性を理由
とする中止例はなかった。2 例が個人的理由のため本治験を中止した。
(b) 研究用錠剤と市販用検討錠剤の in vitro 溶出性
ボリコナゾール錠 200 mg の研究用錠剤（ロット番号：3509-140）と市販用検討錠剤（ロット
番号：4469-109，N6117）間の in vitro 溶出性を日局溶出試験法第 2 法（パドル法，毎分 50 回転，
溶媒：水）により比較した。30 分における溶出率は，研究用錠剤，ロット番号 4469-109 の市販
用検討錠剤及びロット番号 N6117 の市販用検討錠剤で，それぞれ 91%，82%及び 80%であり，
生物学的同等性試験で Cmax が高かった研究用錠剤の溶出率は，Cmax が低かった市販用検討錠剤
の溶出率より高かった（表 2.7.1.2 In Vitro 溶出試験の要約 参照）
。
2) 市販用検討錠剤と市販用錠剤の生物学的同等性
市販用検討錠剤と市販用錠剤の間の生物学的同等性を検討するための 2 つの外国臨床試験が実
施された。
(a) 治験№ A1501005
外国人健康成人男性（薬物動態評価例数：市販用検討錠剤 36 例，市販用錠剤 37 例）を対象と
して，市販用検討錠剤（ロット番号：N6117）と市販用錠剤（ロット番号：N8175
注）
）の生物学
注） 中止・脱落例が生じた後の補充に，ロット番号 N8155 の市販用錠剤を 4 例に投与した。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.1.2 個々の試験結果の要約
Page44
的同等性を検討するために，ボリコナゾール市販用錠 200 mg 及び市販用検討錠 200 mg を 7 日間
反復経口投与（1 日目は 1 回 400 mg を 1 日 2 回，以後 6 日間は 1 回 200 mg を 1 日 2 回，ただし
最終日は 1 回 200 mg を 1 日 1 回）した。反復投与 7 日目は空腹時に投与した。本治験は非盲検，
3 期クロスオーバー試験として実施し，生物学的同等性の検討に加え，市販用錠剤の食事の影響
についても検討した。各期の間には少なくとも 7 日間の休薬期間を設けた。
反復投与 7 日目（定常状態）の AUCτについて，市販用検討錠剤と市販用錠剤の間に生物学的
同等性が認められた（表 12）。しかしながら，市販用錠剤の Cmax は市販用検討錠剤と比較して
20%高く，90%信頼区間は 110∼130%で生物学的同等性の範囲を上回っていた。
表 12
市販用検討錠剤（ロット番号：N6117）と市販用錠剤（ロット番号：N8175）の生物
学的同等性（治験№ A1501005）
Cmax (ng/mL)
AUCτ (ng⋅h/mL)
幾何平均値 b)
幾何平均値
b)
市販用錠剤
市販用検討錠剤
平均値の比
（n=37）
（n=36）
又は差 a)
2941
2453
120%
110%, 130%
16577
15154
109%
105%, 114%
-0.3
-0.7, 0.1
b)
算術平均値
1.1
1.4
Tmax (h)
a) Cmax 及び AUCτ：平均値の比（市販用錠剤／市販用検討錠剤）
Tmax：平均値の差（市販用錠剤−市販用検討錠剤）
b) 調整済み平均値
90%信頼区間
安全性の要約は，2.7.1.2 (2) 2) 外国人健康成人における反復投与時の食事の影響の検討に記
載した。
(b) 治験№ A1501017
外国人健康成人男性（薬物動態評価例数：36 例）を対象として，市販用検討錠剤（ロット番
号：N6238）と市販用錠剤（ロット番号：N8175）の生物学的同等性を検討するために，ボリコ
ナゾール市販用錠 200 mg 及び市販用検討錠 200 mg を 7 日間反復経口投与（1 日目は 1 回 400 mg
を 1 日 2 回，以後 6 日間は 1 回 200 mg を 1 日 2 回，ただし最終日は 1 回 200 mg を 1 日 1 回）し
た。反復投与 7 日目は空腹時に投与した。本治験は非盲検，無作為化，2 期クロスオーバー試験
として実施し，各期の間には少なくとも 7 日間の休薬期間を設けた。
反復投与 7 日目（定常状態）の Cmax 及び AUCτについて，市販用検討錠剤と市販用錠剤の間
に生物学的同等性が認められた（表 13）
。
ボリコナゾール
表 13
A. ボリコナゾール
2.7.1.2 個々の試験結果の要約
Page45
市販用検討錠剤（ロット番号：N6238）と市販用錠剤（ロット番号：N8175）の生物
学的同等性（治験№ A1501017）
市販用錠剤
市販用検討錠剤
平均値の比
（n=36）
（n=36）
又は差 a)
90%信頼区間
Cmax (ng/mL)
幾何平均値
2450
2260
108%
101%, 116%
AUCτ (ng⋅h/mL)
幾何平均値
14453
13762
105%
101%, 109%
-0.08
-0.38, 0.21
算術平均値
Tmax (h)
1.64
1.72
a) Cmax 及び AUCτ：平均値の比（市販用錠剤／市販用検討錠剤）
Tmax：平均値の差（市販用錠剤−市販用検討錠剤）
安全性の要約
36 例が組み入れられ，市販用錠剤及び市販用検討錠剤にそれぞれ 36 例割り付けられた。安全
性評価例は，有害事象及び臨床検査ともに市販用錠剤及び市販用検討錠剤それぞれ 36 例であっ
た。
安全性の結果を表 14に示す。
表 14
治験№ A1501017 の安全性の結果
市販用検討錠剤
市販用錠剤
N=36
N=36
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
32
32
35
34
重篤な有害事象
0
0
臨床検査値異常
2
2
被験者数
治験薬との因果関係を否定できない有害事象のうち，いずれかの群で 2 例以上に認められたも
のは，腹痛，頭痛，口内乾燥，異常な夢，浮動性めまい，発汗，視覚異常，羞明であった。重度
の有害事象は各群 3 例に認められ，そのうち治験薬との因果関係を否定できない重度の有害事象
は各群 2 例に認められた。治験薬との因果関係を否定できない重度の有害事象の内訳は，市販用
検討錠剤投与群では疼痛，浮動性めまい及び錯感覚（同一被験者に発現），視覚異常（医師報告
用語：photopsia）
，市販用錠剤投与群では視覚異常（医師報告用語：photopsia），羞明であった。
治験薬との因果関係を否定できない有害事象はいずれも事後健診時までに消失した。
中止例及び重篤な有害事象は認められなかった。
臨床検査値異常は，市販用検討錠剤投与群において尿潜血陽性 2 例，市販用錠剤投与群におい
て尿潜血陽性 1 例及び好中球数減少 1 例が認められたが，治験責任医師によりいずれも臨床上問
題であるとは判断されなかった。いずれの臨床検査値異常も事後健診時までに正常に回復した。
安全性プロファイルは両剤で同様であった。
(c) 市販用検討錠剤と市販用錠剤の In vitro 溶出性
ボリコナゾール錠 200 mg の市販用検討錠剤（ロット番号：N6117，N6238）と市販用錠剤（ロ
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.1.2 個々の試験結果の要約
Page46
ット番号：N8155，N8175）間の in vitro 溶出性を日局溶出試験法第 2 法（パドル法，毎分 50 回
転，溶媒：0.1 mol/L 塩酸）により比較した。
30 分における溶出率は，ロット番号 N6117 の市販用検討錠剤，ロット番号 N6238 の市販用検
討錠剤，ロット番号 N8155 の市販用錠剤，ロット番号 N8175 の市販用錠剤の順に，86%，98%，
100%及び 100%であった。生物学的同等性試験で市販用錠剤（ロット番号 N8155，N8175）と比
較して Cmax が同等であったロット番号 N6238 の市販用検討錠剤の溶出率は，市販用錠剤と同等
であった。一方，Cmax が低かったロット番号 N6117 の市販用検討錠剤の溶出率は，市販用錠剤の
溶出率よりも低かった（表 2.7.1.2 In Vitro 溶出試験の要約 参照）
。
3) 市販用錠剤の 50 mg 錠及び 200 mg 錠の生物学的同等性
(a) 市販用錠剤の 50 mg 錠及び 200 mg 錠の in vitro 溶出性
ボリコナゾール市販用錠の 50 mg 錠（ロット番号：N8173）と 200 mg 錠（ロット番号：
N8175）間の in vitro 溶出性を日局溶出試験法第 2 法（パドル法）により比較した。試験液には
0.1 mol/L 塩酸を用い，1 ベッセル（溶出試験の容器）当たり 50 mg 錠 4 錠又は 200 mg 錠 1 錠で
試験した（それぞれ 12 ベッセル）
。ボリコナゾール錠は速やかに溶出し，50 mg 錠及び 200 mg
錠の溶出曲線にほとんど差は認められなかった（図 1）
。
100
溶出率 （％）
80
60
40
50 mg錠×4錠
200 mg錠×1錠
20
0
0
15
30
45
時間 （分）
図 1
ボリコナゾール 50 mg 錠 4 錠及び 200 mg 錠 1 錠の溶出曲線の比較
（2.5.2（4）2）より再掲）
溶出試験方法：
日局溶出試験法 第 2 法（パドル法，毎分 50 回転）
，試験液は，
0.1 mol/L 塩酸，900 mL，37℃とした。
試験試料：
ボリコナゾール 50 mg 錠（ロット番号 N8173）× 4 錠
ボリコナゾール 200 mg 錠（ロット番号 N8175）× 1 錠
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.1.2 個々の試験結果の要約
Page47
さらに，得られた溶出データ（溶出 5，10，15 及び 20 分値）を用いて，溶出性の同等性の基
準となる同等性因子（f2 値）を算出したところ，f2 値は 68 であった（表 2.7.1.2 In Vitro 溶出試
験の要約 参照）
。
市販用錠剤のボリコナゾール 50 mg 錠と 200 mg 錠は，1）内核及びフィルム層の成分とその組
成比は同一であり，2）フィルム層は水溶性フィルムコートであり服用後速やかに溶解すると考
えられる，3）申請規格の溶出試験方法により試験して得られた市販予定の 50 mg 錠と 200 mg 錠
の溶出曲線はほぼ同等であり，また溶出データから算出された f2 関数の値は 50 以上であったこ
とから，50 mg 錠と 200 mg 錠は生物学的に同等であると判断した。
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.1.3
2.7.1.3 全試験を通しての結果の比較と解析
Page48
全試験を通しての結果の比較と解析
(1) 経口製剤のバイオアベイラビリティ
ボリコナゾールは経口投与後に速やかにほぼ完全に吸収され，空腹時では投与後 1∼2 時間で
Cmax に到達した。本薬物は非線形の薬物動態を示すため，経口投与時のバイオアベイラビリティ
の主解析にはコンパートメント解析法であるポピュレーション PK 解析法を用いた。ボリコナゾ
ールの経口製剤のバイオアベイラビリティは，第 1 相試験及び臨床薬理試験のうち 11 試験（食
後投与データは含まれていない）を対象としたポピュレーション PK 解析から 96%（CV=13%）
と推定された。本邦で実施した第 3 相試験（治験№ A1501001）の患者における経口バイオアベ
イラビリティは健康成人被験者と同様に高く，ほぼ 100%と推定された。このように本剤はバイ
オアベイラビリティが高いことから，血漿中濃度に大きな影響を及ぼすことなく，静脈内投与と
経口投与との間での切り替えが可能である。
(2) 食事の影響
日本人健康成人男性においてボリコナゾール市販用検討錠剤 200 mg を単回経口投与したとき
のボリコナゾールの薬物動態に対する食事（約 600 kcal）の影響を検討した際，食後の Cmax 及び
AUC0-∞の空腹時に対する平均値の比（95%信頼区間）は，それぞれ 88.4%（57%，138%）及び
88.3%（69%，112%）であり，食事の影響はほとんど認められなかった。しかしながら，外国人
健康成人男性にボリコナゾール市販用錠剤 200 mg を反復経口投与した際，定常状態においてボ
リコナゾール 200 mg を高脂肪食（約 1000 kcal）を摂った後に投与したときの Cmax 及び AUCτの
空腹時投与に対する平均値の比（90％信頼区間）は，それぞれ 66%（61%，72%）及び 76%
（73%，80%）へ低下した。
(3) 錠剤間の生物学的同等性
国内外の臨床試験で使用された研究用錠剤，市販用検討錠剤，市販用錠剤の生物学的同等性の
関係を図 2に示す。生物学的同等性試験及び溶出試験において，Cmax と錠剤からの溶出の間に関
係が認められた。このことから，市販用検討錠剤と市販用錠剤の生物学的同等性が錠剤のロット
により異なるのは，市販用検討錠剤のロット間での溶出の差に起因するものと考えられた。この
溶出の差は，錠剤製造工程の造粒時間の影響が主要な原因として確認されている。
外国では申請後に，外国第 3 相試験において錠剤の溶出の差により安全性に差が生じたか否か
について検討した参考文献2）（表 15）。その結果，ボリコナゾールでよく見られる有害事象である
視覚異常の発現頻度には大きな差が認められ，その発現頻度は溶出の高い錠剤で低かった。溶出
の高い製剤に関する安全性成績の多くは治験№ 150-603 からのものであった。視覚異常は通常ボ
リコナゾール投与初期に認められ，投与の継続とともに発現頻度は低下する。この治験では，投
与初期に静脈内投与が行われ，この期間には視覚異常が多く認められたものの，その後経口剤に
スイッチされてからの投与期間では視覚異常が新たに認められなかったためと考えられる。その
他の有害事象の種類や発現頻度については，錠剤の溶出の違いによる差はほとんど認められなか
った。外国第 3 相試験では溶出が低いため Cmax が市販用錠剤よりやや低い錠剤が投与された患
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.1.3 全試験を通しての結果の比較と解析
Page49
者もいるが，この市販用検討錠剤投与時の有効性及び安全性は，市販用錠剤を投与された患者で
の成績に劣らないと考えられる。したがって外国第 3 相試験成績を国内臨床試験成績を補う目的
で，有効性及び安全性の評価に用いるのは可能と考えられる。
本邦においては，第 3 相試験（治験№ A1501001）並びに第 1 相試験（治験№ A1501022）に
おいて市販用錠剤のボリコナゾール 50 mg 錠及び 200 mg 錠を治験に使用した。本成績に基づき，
本邦申請における薬物動態，有効性，安全性の主要な評価を行った。
市販用検討錠剤
（申請処方と同一）
研究用錠剤
△
治験№
治験№
150-232
3509-140
△
市販用錠剤
（申請処方）
N6238
○
治験№
№
治験
A1501017
N8175
N6117
△
治験№
№
治験
A1501005
N8155
N8175
○
4469-109
（枠の中の英数字は各処方での錠剤のロット番号を示す。
）
○：AUC 及び Cmax で生物学的同等性が認められた。
△：AUC で生物学的同等性が認められたが，Cmax では生物学的同等性が認められなかった。
図 2
経口製剤の種類と生物学的同等性（2.5.2（4）より再掲）
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
表 15
2.7.1.3 全試験を通しての結果の比較と解析
Page50
外国第 3 相試験における錠剤の溶出性別有害事象発現率 a)（因果関係を問わない）
有害事象
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
腹痛
適用/注射/切開/
挿入部位反応
無力症
背部痛
発熱
頭痛
疼痛
敗血症
高血圧
低血圧
食欲不振
便秘
下痢
消化不良
肝機検査値異常
嘔気
口内炎
嘔吐
貧血
好中球減少症
血小板減少症
Al-P 増加
低ｶﾘｳﾑ血症
末梢性浮腫
体重減少
関節痛
倦怠感
不安
うつ病
浮動性めまい
不眠症
振戦
咳嗽増加
呼吸困難
肺炎
呼吸障害
気道感染
鼻炎
副鼻腔炎
皮膚乾燥
発疹
皮膚障害
視覚異常
網膜出血
尿路感染
溶出が高い錠剤（n=87b））
75(86.2)
482
7(8.0)
ｎ(%)
軽度
中等度
重度
10(11.5)
8
2
0
5(5.7)
3
2
0
溶出が低い錠剤（n=114 c））
105(92.1)
770
13(11.4)
ｎ(%)
軽度
中等度
重度
11(9.6)
2
6
3
0
0
0
0
12(13.8)
5(5.7)
13(14.9)
7(8.0)
7(8.0)
7(8.0)
5(5.7)
5(5.7)
8(9.2)
4(4.6)
5(5.7)
5(5.7)
2(2.3)
9(10.3)
3(3.4)
6(6.9)
1(1.1)
0
3(3.4)
2(2.3)
4(4.6)
8(9.2)
0
8(9.2)
4(4.6)
7(8.0)
8(9.2)
7(8.0)
7(8.0)
0
5(5.7)
5(5.7)
2(2.3)
6(6.9)
1(1.1)
6(6.9)
0
2(2.3)
13(14.9)
6(6.9)
6(6.9)
5(5.7)
1(1.1)
12(10.5)
9(7.9)
16(14.0)
20(17.5)
5(4.4)
8(7.0)
4(3.5)
4(3.5)
2(1.8)
11(9.6)
19(16.7)
3(2.6)
8(7.0)
23(20.2)
7(6.1)
18(15.8)
10(8.8)
7(6.1)
7(6.1)
6(5.3)
10(8.8)
10(8.8)
6(5.3)
6(5.3)
6(5.3)
2(1.8)
6(5.3)
5(4.4)
8(7.0)
7(6.1)
11(9.6)
10(8.8)
8(7.0)
9(7.9)
12(10.5)
4(3.5)
7(6.1)
6(5.3)
16(14.0)
4(3.5)
25(21.9)
0
14(12.3)
5
4
2
5
4
2
1
2
5
2
5
4
1
4
1
4
0
0
0
0
4
6
0
7
2
2
2
5
6
0
4
4
0
2
1
5
0
1
8
3
5
5
1
7
1
10
2
3
4
4
2
2
2
0
1
0
4
2
2
0
0
0
1
0
2
0
1
2
5
6
2
1
0
1
1
1
3
0
1
0
1
4
3
0
0
0
0
0
1
0
0
1
0
1
1
0
0
0
1
1
0
0
1
0
3
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
1
0
0
0
0
1
0
1
0
0
a) 5%以上に認められたもの
b) 治験№ 150-603 及び 150-608 より
c) 治験№ 150-309，150-603，150-604 及び 150-608 より
VFEND FDA response to questions January 2001 Clinical-Question 2
5
7
3
13
1
0
0
1
1
8
8
2
2
14
4
13
2
1
2
2
6
3
2
1
5
1
1
3
7
6
5
6
1
6
7
4
2
5
7
3
16
0
8
4
2
11
6
4
4
4
1
1
3
9
1
5
8
1
3
6
5
3
4
4
7
3
4
1
1
4
2
1
1
4
3
5
2
4
0
3
1
8
1
7
0
6
3
0
2
1
0
4
0
2
0
0
2
0
1
1
2
2
2
1
2
0
0
0
1
1
0
0
1
0
0
0
2
1
2
1
1
0
2
0
1
0
2
0
0
COSTART
Table R1，R2 及び R3 より引用
試験／実施
計画書番号
(国)
バイオアベイラビリティ試験の要約（ボリコナゾールの薬物動態 1）
試験の
目的
被験者の種類
被験者数
PK 評価数／登録数
平均年齢
(年齢範囲)
投与方法
用量，用法
投与経路
［Lot No.］
試験の
デザイン
200mg 単回経口投与（空腹時）
VRC-JP-96501
(日本)
非盲検，無
食事の影響 作為化，2 期
ｸﾛｽｵｰﾊﾞｰ
[JP-96-26] c)
200mg 単回経口投与（食後）
[JP-96-26] c)
[N8175] e)
1 回 200mg 1 日 2 回 7 日間
反復経口投与（食後）
Cmax
AUCb)
(ng/mL) (ng⋅h/mL)
a)
(%CV)
Tmax
(h)
t1/2
(h)
910
(41)
5120
(70)
1.6
(44)
6.1
(41)
804
(41)
4523
(60)
2.5
(48)
6.1
(34)
2941 f)
16577 f)
1.1 f)
NC
食後／空腹時
(95%信頼区間)
88
(57, 138)
88
(69, 112)
d)
d)
健康成人男性
37 例／45 例
30.5 歳
(18∼44)
[N8175]
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ 1 回 200 mg,
1 日 2 回反復経口投与 g) ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ
[3509-140]
+ｼﾒﾁｼﾞﾝ
ｼﾒﾁｼﾞﾝ 1 回 400 mg, 1
日 2 回反復経口投与 h)
ﾗﾆﾁｼﾞﾝ 1 回 150 mg, 1
日 2 回反復経口投与 i)
試験報告書
添付場所
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ
+ﾗﾆﾁｼﾞﾝ
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ
+ﾌﾟﾗｾﾎﾞ
健康成人
男性
29 歳
(21~39)
食後／空腹時
(90%信頼区間)
5.3.1.1
1952 f)
12625 f)
2.5 f)
NC
11 例
／13 例
2205
(39)
12929
(57)
1.5
(15)
6.6
(NC)
12 例
／13 例
1972
(37)
11582
(58)
1.6
(14)
7.3
(NC)
12 例
／13 例
1906
(44)
11131
(58)
1.7
(30)
6.7
(NC)
66
(61, 72)
76
(73, 80)
併用薬群／プラセボ群
(90%信頼区間)
118.3
(106.0, 132.0)
122.5
(113.3, 132.5)
併用薬群／プラセボ群
(90%信頼区間)
103.5
(93.1, 115.0)
104.0
(96.5, 112.2)
NC：算出せず
Page51
a) Cmax，AUC は幾何平均値，Tmax，t1/2 は算術平均値を示す。 治験№ A1501005 及び治験№ 150-229 は反復投与 7 日目の値を示す。
b) 単回投与時：AUC0-∞ (VRC-JP-96-501) 反復投与時：AUC12 (治験№ A1501005，150-229)
c) 市販用検討錠 200 mg， d) 反復投与初日は 1 回 400 mg 1 日 2 回投与
e) 市販用錠 200 mg（治験中に中止・脱落例が生じたことから新規に追加された被験者 4 例に対しては，ロット番号 N8155 の市販用錠剤が投与された。
）
f) 調整済み平均値
g) 1∼6 日目はボリコナゾール 1 回 200 mg を 1 日 2 回経口投与し，7 日目はボリコナゾール 200 mg を 1 回経口投与
h) 1∼7 日目はシメチジン 1 回 400 mg を 1 日 2 回経口投与し，8 日目はシメチジン 400 mg を 1 回経口投与
i) 1∼7 日目はラニチジン 1 回 150 mg を 1 日 2 回経口投与し，8 日目はラニチジン 150 mg を 1 回経口投与
5.3.3.4
2.7.1 表
150-229
(ベルギー)
ﾌﾟﾗｾﾎﾞを対
照とした，
無作為化，
非盲検，3 期
ｸﾛｽｵｰﾊﾞｰ
AUCb)
Cmax
5.3.1.1
e)
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ
の薬物動態
に対するｼﾒ
ﾁｼﾞﾝ及びﾗﾆ
ﾁｼﾞﾝの影響
平均値の比(%)
A.ボリコナゾール
A1501005
(英国)
非盲検，無
食事の影響 作為化，3 期
ｸﾛｽｵｰﾊﾞｰ
1 回 200mg 1 日 2 回 7 日間
反復経口投与（空腹時）
健康成人男性
6 例／6 例
26.7 歳
(20∼38)
パラメータの平均値
ボリコナゾール
表 2.7.1.1
試験／実施
計画書番号
(国)
バイオアベイラビリティ試験の要約（ボリコナゾールの薬物動態 2）
試験の
目的
試験の
デザイン
投与方法
用量，用法
投与経路
［Lot No.］
被験者の種類
被験者数
PK 評価数／登録数
平均年齢
(年齢範囲)
研究用錠剤
[3509-140 (SLR 製剤)]
150-232
(英国)
生物学的同
等性の検討
1 回 200 mg
非盲検，無作
1日2回7日
為化，3 期ク
間反復経口
ロスオーバー
投与
市販用検討錠剤
[4469-109 (SFL 製剤)]
健康成人男性
18 例／20 例
29 歳
(20∼43)
A1501005
(英国)
生物学的同
等性の検討
市販用検討錠剤
1 回 200 mg
非盲検，無作
1日2回7日
為化，2 期ク
間反復経口
ロスオーバー
投与 b)
市販用検討錠剤
[N6117]
市販用錠剤
[N8175] c)
[N6238]
市販用錠剤
[N8175]
健康成人男性
37 例／45 例
30.5 歳
(18∼44)
健康成人男性
36 例／36 例
26.9 歳
(19∼41)
平均値の比(%)
(90%信頼区間)
(%CV)
Cmax
(ng/mL)
AUCτ
(ng⋅h/mL)
Tmax
(h)
2214
(36)
10458
(54)
1.4
(60)
1846
(32)
8990
(55)
1.4
(52)
1815
(44)
9161
(63)
1.3
(43)
2453 d)
15154 d)
1.4 d)
d)
d)
d)
AUCτ
Cmax
試験報告書
添付場所
SFL 製剤／BFL 製剤
98.1
(92.4, 104.3)
101.7
(92.0, 112.4)
SLR 製剤／SFL 製剤
116.3
(109.5, 123.6)
120.0
(108.5, 132.6)
5.3.1.2
SLR 製剤／BFL 製剤
114.2
(107.4, 121.3)
122.0
(110.3, 134.8)
市販用錠／市販用検討錠
5.3.1.1
2941
16577
1.1
2260
(55)
13762
(85)
1.72
(43)
2450
(50)
14453
(81)
1.64
(42)
109
(105, 114)
120
(110, 130)
市販用錠／市販用検討錠
5.3.1.2
105
(101, 109)
108
（101, 116）
2.7.1 表
A1501017
(ベルギー)
生物学的同
等性の検討
1 回 200 mg
非盲検，無作
1日2回7日
為化，3 期ク
間反復経口
ロスオーバー
投与 b)
a)
A.ボリコナゾール
市販用検討錠剤
[N6117 (BFL 製剤)]
パラメータの平均値
ボリコナゾール
表 2.7.1.1
a) Cmax，AUCτは幾何平均値，Tmax は算術平均値を示す。 治験№ 150-232，治験№ A1501005 及び治験№ A1501017 は反復投与 7 日目の値を示す。
b) 反復投与初日は，1 回 400 mg 1 日 2 回投与
c) 治験中に中止・脱落例が生じたことから新規に追加された被験者 4 例に対しては，ロット番号 N8155 の市販用錠剤が投与された。
d) 調整済み平均値
Page52
臨床試験／
治験実施計
画書番号 a)
150-232
150-232
150-232
A1501017
A1501005
NA
含量違いの
生物学的同
等性
試験の条件 b)
（溶出／回転数／溶媒／温度）
用量
ﾍﾞｯｾﾙ数
溶出：パドル法
回転数：50 回転
溶媒／温度：水／37℃
200 mg
6 ﾍﾞｯｾﾙ
溶出：パドル法
市販用検討錠剤
回転数：50 回転
／4469-109
溶媒／温度：水／37℃
200 mg
6 ﾍﾞｯｾﾙ
溶出：パドル法
市販用検討錠剤
回転数：50 回転
／N6117
溶媒／温度：水／37℃
200 mg
6 ﾍﾞｯｾﾙ
溶出：パドル法
市販用検討錠剤
回転数：50 回転
／N6117
溶媒／温度：0.1 mol/L 塩酸／37℃
採取時間（分）
平均溶出率（%）
参照場所
時間
15
30
45
溶出
62
91
96
時間
15
30
45
溶出
55
82
88
時間
15
30
45
溶出
59
80
85
200 mg
12 ﾍﾞｯｾﾙ
時間
15
30
45
溶出
62
86
91
溶出：パドル法
市販用検討錠剤
回転数：50 回転
／N6238
溶媒／温度：0.1 mol/L 塩酸／37℃
200 mg
12 ﾍﾞｯｾﾙ
時間
15
30
45
溶出
90
98
100
市販用錠剤
／N8155
溶出：パドル法
回転数：50 回転
溶媒／温度：0.1 mol/L 塩酸／37℃
200 mg
6 ﾍﾞｯｾﾙ
時間
15
30
45
溶出
84
100
100
市販用錠剤
／N8175
溶出：パドル法
回転数：50 回転
溶媒／温度：0.1 mol/L 塩酸／37℃
200 mg
6 ﾍﾞｯｾﾙ
時間
15
30
45
溶出
81
100
100
市販用錠剤
／N8173
溶出：パドル法
回転数：50 回転
溶媒／温度：0.1 mol/L 塩酸／37℃
50 mg
×4 錠
12 ﾍﾞｯｾﾙ
時間
5
10
15
20
25
30
35
40
45
溶出
28
61
81
92
96
98
98
99
99
市販用錠剤
／N8175
溶出：パドル法
回転数：50 回転
溶媒／温度：0.1 mol/L 塩酸／37℃
200 mg
×1 錠
12 ﾍﾞｯｾﾙ
時間
5
10
15
20
25
30
35
40
45
溶出
22
57
77
90
94
96
96
97
97
研究用錠剤
／3509-140
NA：該当せず
3.2.P.2 製剤開発の経緯［錠剤］
3.2.P.2 製剤開発の経緯［錠剤］
2.3.P.2 製剤開発の経緯［錠剤］
3.2.P.2 製剤開発の経緯［錠剤］
2.3.P.2 製剤開発の経緯［錠剤］
3.2.P.2 製剤開発の経緯［錠剤］
2.3.P.2 製剤開発の経緯［錠剤］
3.2.P.2 製剤開発の経緯［錠剤］
2.3.P.2 製剤開発の経緯［錠剤］
3.2.P.2 製剤開発の経緯［錠剤］
3.2.P.2 製剤開発の経緯［錠剤］
3.2.P.2 製剤開発の経緯［錠剤］
Page53
a) 溶出試験を行った錠剤が使用されたヒトにおける生物学的同等性試験の治験実施計画書番号を記した。
b) 日局溶出試験法第 2 法に従った。
3.2.P.2 製剤開発の経緯［錠剤］
2.7.1 表
A1501005
A1501017
製剤／
ロット番号
A.ボリコナゾール
A1501005
In Vitro 溶出試験の要約
ボリコナゾール
表 2.7.1.2
リコナゾール
2.7.2
2.7.2.1
A. ボリコナゾール
2.7.2.1 背景及び概観
Page54
臨床薬理の概要
背景及び概観
(1) ヒト生体試料を用いた in vitro 試験
1) 代謝酵素の検討
(a) ボリコナゾールの代謝酵素の検討（試験№ DM14，DM27，DM37，DM50）
ヒト肝ミクロソーム及びヒトチトクロム P450 発現系細胞（Supermix ®）を用いて，ボリコナゾ
ールの in vitro での代謝，並びにボリコナゾールがヒトでの主要な全身循環代謝物（主循環代謝
物）である N-オキシド体（UK-121,265 ）へ代謝される過程での各チトクロム P450 分子種
（CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1 及び CYP3A4）の関与について検討した
（2.6.4.5（4）In vitro における代謝／試験№ DM14，DM27，DM50 参照）
。
また，特異的チトクロム P450 阻害剤及び CYP2C19 の poor metabolizer 由来の肝ミクロソーム
を用いて，CYP2C19 が欠損している場合の CYP2C9 及び CYP3A4 のボリコナゾール代謝への寄
与について検討した（2.6.4.5（4）In vitro における代謝／試験№ DM37 参照）。
(b) 主循環代謝物 UK-121,265 の代謝酵素の検討（試験№ DM38）
ヒト肝ミクロソーム及びヒトチトクロム P450 発現系細胞を用いて，UK-121,265 の代謝を検討
した（2.6.4.8（1）3）In vitro における UK-121,265 の代謝／試験№ DM38 参照）
。
2) チトクロム P450 の阻害
(a) ボリコナゾールによるチトクロム P450 の阻害（試験№ DM15）
ヒト肝ミクロソームを用いて，主要なヒトチトクロム P450 分子種に対するボリコナゾールの
阻害作用について，各 P450 分子種の標準的基質を用いて検討した（2.6.4.5（5）チトクロム
P450 の阻害／試験№ DM15 参照）
。各 P450 分子種の基質としては，フェナセチン（CYP1A2）
，
フェニトイン（CYP2C9）
，S-メフェニトイン（CYP2C19）
，ブフラロール（CYP2D6）
，クロルゾ
キサゾン（CYP2E1），フェロジピン（CYP3A4）を用いた。
(b) 主循環代謝物 UK-121,265 によるチトクロム P450 の阻害（試験№ DM29）
ヒト肝ミクロソームを用いて，主要なヒトチトクロム P450 分子種に対する UK-121,265 の阻害
作用について，各 P450 分子種の標準的基質を用いて検討した。各チトクロム P450 分子種の基質
としては，7-エトキシレゾルフィン（CYP1A2）
，ジクロフェナク（CYP2C9）
，S-メフェニトイン
（CYP2C19），ブフラロール（CYP2D6），テストステロン，フェロジピン及びミダゾラム
（CYP3A4）を用いた（2.6.4.8（1）4）UK-121,265 によるチトクロム P450 の阻害／試験№
DM29 参照）
。
A. ボリコナゾール
リコナゾール
2.7.2.1 背景及び概観
Page55
3) ボリコナゾールについてのチトクロム P450 の阻害に関連した薬物相互作用の検討（試験№
DM25，DM28，DM34，DM35，DM36，DM39）
ヒト肝ミクロソームを用いた in vitro 試験において，ボリコナゾールとの併用の可能性がある
薬物を対象として，ボリコナゾールによる代謝阻害について検討を行った。また，それら薬物に
よるボリコナゾールへの代謝阻害について，臨床で認められるボリコナゾール濃度（25
µmol/L）で検討した。試験に用いたチトクロム P450 分子種の基質の一覧を表 16 に示した。
（2.6.4.7（1）チトクロム P450 の阻害に関連した薬物相互作用／試験№ DM25，DM28，DM34，
DM35，DM36，DM39 参照）
。
表 16 ボリコナゾールに関する in vitro 薬物相互作用試験一覧
薬物動態試験 試験№
基質
アンプレナビル
シメチジン
シクロスポリン
CYP 分子種
ボリコナゾールへの阻害
ボリコナゾールによる阻害
CYP3A4
非特異的
DM35
DM35
−
CYP3A4
DM28
DM28
デラビルジン
エファビレンツ
エチニル エスト ラジ
オール
インジナビル
CYP3A4
CYP3A4
DM36
DM36
DM36
−
CYP3A4
DM28
DM28
CYP3A4
DM25，DM35
DM25，DM35
Lovastatin
ミダゾラム*
CYP3A4
CYP3A4
DM36
−
DM36
DM34
ネルフィナビル
オメプラゾール
CYP3A4
CYP2C19
DM35
DM28
DM35
DM28
リトナビル
サキナビル
CYP3A4
CYP3A4
DM35
DM25，DM35
DM35
DM25，DM35
タクロリムス
テルフェナジン
CYP3A4
CYP3A4
DM36
DM28
テストステロン
S-ワルファリン
CYP3A4
CYP2C9
DM36
DM28
−
DM28
DM28
DM34
DM28
* ：DM39 において，ケトコナゾールによるミダゾラムの代謝阻害を検討した。
−：試験は実施していない。
4) 血漿蛋白結合
(a) ボリコナゾールの血漿蛋白結合（試験№ DM13）
ヒト血漿を用いた in vitro 試験において，14 C-ボリコナゾール（1 µg/mL）の血漿蛋白結合率を
平衡透析法により検討した（2.6.4.4（2）血漿蛋白結合／試験№ DM13 参照）
。
(b) 主循環代謝物 UK-121,265 の血漿蛋白結合（試験№ DM30）
ヒト血漿を用いた in vitro 試験において，UK-121,265 の 0.5 µg/mL 及び 1 µg/mL における血漿
蛋白結合率を平衡透析法により検討した（2.6.4.8（1）2）UK-121,265 の血漿蛋白結合／試験№
DM30 参照）
。
A. ボリコナゾール
リコナゾール
2.7.2.1 背景及び概観
Page56
(2) 臨床薬理試験
国内での承認申請に，ボリコナゾールの薬物動態の評価資料として用いた第 1 相試験及び臨床
薬理試験を表 17 にまとめた。
表 17 国内での承認申請に評価資料として用いた第 1 相試験及び臨床薬理試験一覧
投与経路
治験の種類
単回投与，食事の影響
経口
国
内
反復投与
単回投与
静注
反復投与
第１相試験
ﾎ ﾞﾘｺﾅ ｿﾞｰ ﾙ
CYP2C19 遺伝子多型の解析
投与せず
生物学的同等性
経口
A 15 0 10 05 は 食 事 の 影 響 反復
も検討
外 経口,静注
国
スイッチ
放射性標識物，反復
反復投与
︵特別な集 団︶
臨床薬 理試験
ﾎ ﾞﾘｺﾅ ｿﾞｰ ﾙ
CYP2C19 遺伝子多型の解析
投与せず
経口
単回
腎機能障害
静注
反復
経口
単回
外
国
臨床薬 理試験︵薬物相 互作用試験︶
外
国
ボリコナゾールの投与量*
治験№ PP Kc)
(錠)錠剤, (カ)カプセル剤, (液)液剤a)
100, 200, 300, 400 mg
(錠) JP -96-501
〇
200 mg BID, 300 mg BID
(錠) JP -96-503
〇
400 mg BID→200 mg BID
A1501022
400 mg BID→300 mg BID
(錠)
1.5, 3, 6 mg/kg
JP -96-502
〇
〇
6 mg/kg BID→3 mg/kg
JP -97-501
6 mg/kg BID→4 mg/kg
−
JP -97-502 b)
−
JP -97-503 b)
200 mg BID
(錠) 150-232
400 mg BID→200 mg BID
(錠) A1501005
400 mg BID→200 mg BID
(錠) A1501017
経口 200 mg BID, 静注 3 mg/kg BID
150-220
(カ)
6 mg/kg BID→3, 4, 5 mg/kg BID から
〇
200, 300, 400 mg BID（経口）にスイ 150-230
ッチ
(錠)
−
200 mg
(錠)
6 mg/kg BID→3 mg/kg BID
200 mg
(錠)
肝機能正常者：
肝機能障害
400 mg BID→200 mg BID(錠)
経口
反復
肝機能中等度低下者：
200 mg BID→100 mg BID(錠)
静注
透析患者
6 mg/kg BID→3 mg/kg BID
男女・高齢者
6 mg/kg
単回静注・反復経口
400 mg BID→200 mg BID
(錠)
200
mg
BID
(錠)
タクロリムス
400 mg BID→200 mg BID
(錠)
プレドニゾロン
200 mg BID, 250 mg OD
(カ)
リファンピシン，rifabutin
200∼400 mg BID
(カ)
Rifabutin
400 mg BID→200∼400 mg BID (錠)
シメチジン，ラニチジン
200 mg BID
(錠)
200 mg QID→200 mg BID
(錠)
フェニトイン
400 mg BID
(錠)
300 mg BID
(錠)
ワルファリン
経口
300 mg BID
(錠)
シクロスポリン
200 mg BID
(錠)
ジゴキシン
200 mg BID
(錠)
200 mg BID
(錠)
インジナビル
200 mg BID
(錠)
エリスロマイシン，アジスロマイシン 200 mg BID
(錠)
400 mg BID→200 mg BID
(錠)
オメプラゾール
400 mg BID→200 mg BID
(錠)
ミコフェノール酸モフェチル
400 mg BID→200 mg BID
(錠)
Sirolimus
400 mg→200 mg BID
(錠)
150-242 b)
150-237
A1501016
150-238
〇
〇
A1501012
A1501011
150-250
150-001
A1501009
150-210
150-228
A1501024
150-229
150-233
150-241
150-234
150-239
150-235
150-236
150-240
150-244
150-243
150-247
A1501013
A1501014
A1501015
〇
〇
〇
〇
*：x→y ，x は初日負荷投与，y は 2 日目以降の維持投与を示す。(BID: 1 日 2 回投与，OD: 1 日 1 回投与，QID: 1 日 4 回投与)
a) ボリコナゾール経口剤には液剤，カプセル剤，錠剤が含まれるため，経口剤を用いた試験では剤型を表示した。
b) JP-97-502 は JP-96-501 の被験者を，JP-97-503 は JP-96-502 の被験者をそれぞれ対象に遺伝子多型の解析を行った。150-242
はそれ以前に実施した第 1 相試験においてボリコナゾールの投与を受けた被験者の一部を対象にした。
c) 第 1 相試験及び臨床薬理試験のポピュレーション PK 解析（PPK）に使用した試験（11 試験）に，○を付けた。
リコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.1 背景及び概観
Page57
国内では 1996 年 9 月から第 1 相試験が開始され，7 つの第 1 相試験を実施し，日本人健康成
人男性におけるボリコナゾールの薬物動態，安全性及び忍容性を検討した。単回静脈内投与試験
（治験№ VRC-JP-96-502），負荷投与を用いた反復静脈内投与試験（治験№ VRC-JP-97-501）
，単
回経口投与試験（治験№ VRC-JP-96-501），反復経口投与試験（治験№ VRC-JP-96-503）及び負
荷投与を用いた反復経口投与試験（治験№ A1501022）の 5 試験においてボリコナゾールが投与
された。単回静脈内投与試験及び単回経口投与試験の被験者における CYP2C19 の遺伝子多型解
析は，別プロトコル（治験№ VRC-JP-97-502，VRC-JP-97-503）で実施した。
外国試験において，ボリコナゾールを静脈内投与から経口投与へ切り替えたとき（治験№
150-230）及びボリコナゾールを 30 日間長期経口投与したとき（治験№ 150-210）のボリコナゾ
ールの薬物動態，安全性及び忍容性を検討した。また，外国人においても CYP2C19 の遺伝子多
型解析を実施した（治験№ 150-242）。
外国試験において，放射性同位体標識化合物（14 C-ボリコナゾール）を用いたボリコナゾール
の吸収，代謝及び排泄を検討した（治験№ 150-220）
。
特別な集団における薬物動態，安全性及び忍容性の検討は，すべて外国試験で行った。高齢者
及び女性における単回投与試験（治験№ 150-250），肝機能低下者における単回投与試験（治験
№ 150-238）及び反復投与試験（治験№ A1501012）
，腎機能低下者における単回投与試験（治験
№ 150-237）及び反復投与試験（治験№ A1501016）
，ボリコナゾールの反復投与に対する血液透
析の影響を検討した試験（治験№ A1501011）を実施した。
ボリコナゾールのヒト組織内移行を検討するために，外国の第 2 相及び第 3 相試験において患
者の髄液中濃度を血漿中濃度とともに測定した。
In vitro 試験においてボリコナゾールと併用が予測される薬剤との相互作用の可能性が認められ
たため，19 件の薬物相互作用を検討する臨床試験が外国にて実施された。臨床薬物相互作用試
験一覧を表 18 に示す。
リコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.1 背景及び概観
Page58
表 18 臨床薬物相互作用試験一覧
併用薬剤
ボリコナゾールが併用薬剤
に及ぼす影響
オメプラゾール
フェニトイン
ワルファリン
シクロスポリン
タクロリムス
Silorimus
Rifabutin
プレドニゾロン
インジナビル
ミコフェノール酸モフェチル
ジゴキシン
併用薬剤がボリコナゾール
に及ぼす影響
リファンピシン
Rifabutin
治験№
検討事項
検討したボリコナゾールの作用
A1501013
150-241
150-234
150-239
150-235
150-001
A1501009
A1501015
A1501024
150-210
150-244
A1501014
150-236
CYP2C19，CYP3A4の酵素阻害
CYP2C9酵素阻害
CYP2C9酵素阻害
フェニトイン
オメプラゾール
シメチジン
150-228
150-228
A1501024
150-233
150-247
150-229
エリスロマイシン
インジナビル
アジスロマイシン
ラニチジン
150-243
150-240
150-243
150-229
CYP3A4酵素阻害
CYP3A4酵素阻害
CYP3A4酵素阻害
CYP3A4酵素阻害
CYP3A4酵素阻害
CYP3A4酵素阻害
UDP -グルクロン酸転移酵素の阻害
P -糖蛋白質の輸送阻害
検討したボリコナゾールへの作用
CYP3A4酵素誘導
CYP3A4酵素誘導
CYP3A4酵素誘導
CYP2C19酵素阻害
非特異的なP 450酵素阻害，胃内pHの変化に伴うバイ
オアベイラビリティの変化
CYP3A4酵素阻害
CYP3A4酵素阻害
非特異的な阻害
胃内pHの変化に伴うバイオアベイラビリティの変化
さらに，2003 年 6 月の本剤の新薬承認申請後に，ボリコナゾールとリトナビル（治験№
A1501046）及びエファビレンツ（治験№ A1501048）の薬物相互作用を検討する 2 件の臨床薬理
試験が外国にて実施された。これらの治験では，ボリコナゾールによる CYP3A4 酵素阻害，並び
に併用薬剤による CYP2C19 及び CYP2C9 酵素誘導について検討した。
ボリコナゾールの経口及び静脈内投与時の薬物動態，並びに薬物動態に影響を及ぼす外的及び
内的要因を検討するために，日本及び外国で実施した第 1 相試験及び臨床薬理試験から得られた
血漿中ボリコナゾール濃度データを用い，ポピュレーション PK 解析を実施した。本解析に用い
た 11 試験のうち 7 試験（治験№ VRC-JP-96-501，VRC-JP-96-503，150-237，150-238，150-240，
150-243，150-247）はボリコナゾールの経口投与試験，2 試験（治験№ VRC-JP-96-502，VRC-JP97-501）は静注投与試験，残り 2 試験は経口と静注の両投与方法による試験（治験№ 150-230，
150-250）であった。
また，国内で深在性真菌症患者を対象としてボリコナゾールの有効性及び安全性を検討するこ
とを目的として実施された第 3 相試験（治験№ A1501001）においても，血漿中ボリコナゾール
濃度を測定し，患者における薬物動態をポピュレーション PK 解析により検討した。
ボリコナゾール
2.7.2.2
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page59
個々の試験結果の要約
(1) ヒト生体試料を用いた in vitro 試験
1) 代謝酵素の検討
(a) ボリコナゾールの代謝酵素の検討（試験№ DM14，DM27，DM37，DM50）
ヒト肝ミクロソーム中でボリコナゾールから N-オキシド体である UK-121,265 への代謝が認め
られ，この代謝経路には 3 種類のチトクロム P450 分子種が関与していることが示された
（2.6.4.5 代謝（4）In vitro における代謝／試験№ DM14，DM27 参照）。ボリコナゾールの代謝
に関与するチトクロム P450 分子種は，CYP2C9（high affinity，low capacity），CYP2C19（high
affinity，low capacity）及び CYP3A4（low affinity，high capacity）であった。それぞれの分子種に
おける Vmax 及び Km を比較すると，臨床で認められるボリコナゾールの血漿中濃度 6 µg/mL（17
µmol/L）注）では，CYP2C9 及び CYP2C19 が代謝に重要な分子種であると考えられた。
また，発現系（Supermix ®）を用いた検討でも，臨床で認められる濃度においてボリコナゾー
ルの CYP による代謝に占める CYP2C19 の寄与は高いことが示されている（2.6.4.5 代謝（4）In
vitro における代謝／試験№ DM50 参照）。
特異的 P450 阻害剤及び CYP2C19 の poor metabolizer 由来の肝ミクロソームを用いた in vitro 試
験から，CYP2C19 が欠損している場合，CYP3A4 のボリコナゾール代謝への寄与が増大すること
が示された（2.6.4.5 代謝（4）In vitro における代謝／試験№ DM37 参照）。
(b) 主循環代謝物 UK-121,265 の代謝酵素の検討（試験№ DM38）
UK-121,265 の代謝をヒト肝ミクロソーム及びヒトチトクロム P450 発現系細胞を用いて検討し
た（2.6.4.8（1）3）In vitro における UK-121,265 の代謝／試験№ DM38 参照）。In vitro 試験系で
は，チトクロム P450 を介した UK-121,265 の代謝は認められなかった。
2) チトクロム P450 の阻害
(a) ボリコナゾールによるチトクロム P450 の阻害（試験№ DM15）
ボリコナゾールは CYP2D6 及び CYP1A2 を 100 µmol/L の濃度まで阻害しなかった（2.6.4.5 代
謝（5）チトクロム P450 の阻害／試験№ DM15 参照）。CYP2E1 に対する阻害は，高濃度のボリ
コナゾールで認められた（100 µmol/L で 50%阻害）が，ボリコナゾールの血漿中濃度を考慮する
と，臨床上重大な相互作用の原因にならないと考えられる。ボリコナゾールは CYP2C9 ，
CYP2C19 及び CYP3A4 を競合的に阻害し，IC50 値はそれぞれ 9 µmol/L（Ki 値 7 µmol/L），32
µmol/L（Ki 値 14 µmol/L）及び 50 µmol/L（Ki 値 22 µmol/L）であった（表 19）
。
注） 国内第 1 相試験（治験№ A1501022）で heterozygote extensive metabolizer 群における 300 mg 1 日
2 回反復経口投与 第 7 日目の C max 値は，約 6 µg/mL であった。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page60
表 19 ボリコナゾールによるチトクロム P450 の阻害（試験№ DM15）
P 450 分子種
CYP1A2
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
CYP2E1
CYP3A4
基質
フェナセチン
フェニトイン
S-メフェニトイン
ブフラロール
クロルゾキサゾン
フェロジピン
酵素反応
O-脱エチル化
4-水酸化
4-水酸化
1’ -水酸化
6-水酸化
ジヒドロピリジン酸化
IC50 (µmol/L)
>100
9
32
>100
約 100
50
(b) 主循環代謝物 UK-121,265 によるチトクロム P450 の阻害（試験№ DM29）
UK-121,265 は，CYP2C9，CYP3A4 及び CYP2C19 を阻害することが示された（表 20 ）。
CYP2C9 及び CYP3A4 に対する阻害能はボリコナゾールと同程度であり，CYP2C19 に対する阻
害能はボリコナゾールより弱かった（2.6.4.8（1）4）UK-121,265 によるチトクロム P450 の阻
害／試験№ DM29 参照）
。
表 20
P 450 分子種
CYP1A2
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
CYP3A4
CYP3A4
CYP3A4
UK-121,265 によるチトクロム P450 の阻害（試験№ DM29）
基質
7-エトキシレゾルフィン
ジクロフェナク
S-メフェニトイン
ブフラロール
テストステロン
フェロジピン
ミダゾラム
酵素反応
O-脱エチル化
4-水酸化
4-水酸化
1’ -水酸化
6β-水酸化
ジヒドロピリジン酸化
1-水酸化
IC50 (µmol/L)
>100
19
約 100
>100
42
58
19
3) ボリコナゾールについてのチトクロム P450 の阻害に関連した薬物相互作用の検討（試験№
DM25，DM28，DM34，DM35，DM36，DM39）
ボリコナゾールが併用薬物の代謝を阻害する可能性について in vitro 試験系で検討した
（2.6.4.7 薬物動態学的薬物相互作用（1）チトクロム P450 の阻害に関連した薬物相互作用／試
験№ DM25，DM28，DM34，DM35，DM36，DM39 参照）。ボリコナゾールが CYP3A4 の基質
であるテルフェナジン，エチニルエストラジオール，デラビルジン，タクロリムス，リトナビル，
インジナビルへ及ぼす代謝阻害の程度は小さかった（IC50 値>100 µmol/L）。一方，CYP2C9 の基
質であるワルファリンや CYP2C19 の基質であるオメプラゾール，CYP3A4 の基質であるシクロ
スポリン，テストステロン，サキナビル，アンプレナビル，ネルフィナビル，Lovastatin，ミダゾ
ラムの代謝を阻害した。ボリコナゾールの CYP3A4 に対する阻害作用は，イトラコナゾール及び
ケトコナゾールと比較して小さかった参考文献3）（表 21）。
また，ボリコナゾールの代謝に対する併用薬の阻害能について，臨床で認められるボリコナゾ
ール濃度（25 µmol/L 注））で検討した（2.6.4.7（1）チトクロム P450 の阻害に関連した薬物相互
作用／試験№ DM25，DM28，DM35，DM36 参照）。ボリコナゾールの代謝は，テルフェナジン，
S-ワルファリン，シクロスポリン，Lovastatin，インジナビル，サキナビル，シメチジンによる影
注） シクロスポリンについては，ボリコナゾール濃度 2500 µmol/L で検討した。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page61
響を受けなかった。アンプレナビル及びエファビレンツの IC50 値はそれぞれ 58 及び 104 µmol/L
であり，弱い阻害を示した。エチニルエストラジオール，オメプラゾール，リトナビル，タクロ
リムス及びデラビルジンの IC50 値は 10∼40 µmol/L であり，ボリコナゾールの代謝をある程度阻
害することが示された（表 21）。
表 21 ボリコナゾールに関する in vitro 薬物相互作用試験結果
ボリコナゾール
CYP 分子種
への阻害
基質
アンプレナビル
シメチジン
シクロスポリン
デラビルジン
エファビレンツ
エチニルエストラジオール
インジナビル
Lovastatin
ミダゾラム
ネルフィナビル
オメプラゾール
リトナビル
サキナビル
タクロリムス
テルフェナジン
テストステロン
S-ワルファリン
CYP3A4
非特異的
CYP3A4
CYP3A4
CYP3A4
CYP3A4
CYP3A4
CYP3A4
CYP3A4
CYP3A4
CYP2C19
CYP3A4
CYP3A4
CYP3A4
CYP3A4
CYP3A4
CYP2C9
58
>300
>100
27
104
19
約 1000
>1000
−
>1000
37
16
約 300
19
>300
−
200
IC50 値 (µmol/L)
ボリコナゾール イトラコナゾール ケトコナゾール
による阻害
による阻害
による阻害
13
−
30
160
−
>300
約 500
24
9.3
40
18
阻害せず
21
117
>300
54
13
0.04
−
−
0.3
−
−
3
0.4
−
0.2
−
阻害せず
0.1
1.1
−
−
−
−
−
−
−
−
−
0.37
−
0.02
−
−
−
0.06
−
−
0.1
−
−：試験は実施していない。
4) 血漿蛋白結合（試験№ DM13，DM30）
ヒト血漿を用いた in vitro 試験において，ボリコナゾール及び UK-121,265 の蛋白結合率を平衡
透析法により検討した結果を表 22 に示した（2.6.4.4（2）血漿蛋白結合／試験№ DM13 及び
2.6.4.8（1）2）UK-121,265 の血漿蛋白結合／試験№ DM30 参照）。ボリコナゾールの蛋白結合
率は中程度，また，UK-121,265 の蛋白結合率は低く，濃度によって変化しなかった。
表 22 ヒト血漿に対する in vitro 蛋白結合率（試験№ DM13，DM30）
測定対象
蛋白結合率
（%）
ボリコナゾール（n=3）
UK-121,265（n=5）
−：測定していない。
試験濃度
0.5 µg/mL
−
11.6 ± 3.9
1.0 µg/mL
58.2 ± 1.6
13.8 ± 5.0
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page62
(2) 臨床薬理試験
1) 健康成人における薬物動態
健康被験者における薬物動態試験の要約を表 2.7.2.1 に示す。
(a) 国内で実施された臨床薬理試験
a) 単回経口投与試験（治験№ VRC-JP-96-501，№ VRC-JP-97-502）
日本人健康成人男性（薬物動態評価例数：各投与量 6 例）にボリコナゾール 100，200，300 及
び 400 mg を空腹時に単回経口投与したときの，ボリコナゾール及び代謝物の薬物動態を検討し
た。本治験は用量漸増法による非盲検試験として実施した（治験№ VRC-JP-96-501）。ボリコナ
ゾール 100，200，300 及び 400 mg を空腹時に単回経口投与した後のボリコナゾールの平均血漿
中濃度推移を図 3 に，薬物動態パラメータを表 23 に要約した。
空腹時投与において，ボリコナゾールは速やかに吸収され最高血漿中濃度到達時間（T max ）は
1.2∼2 時間であった。ボリコナゾールの最高血漿中濃度（Cmax）及び血漿中濃度−時間曲線下面
積（AUC0-∞）には投与量に対して非線形性が認められ，消失半減期（t1/2）の平均値は用量に依存
して延長した。
ボリコナゾールのヒトでの主要な全身循環代謝物（主循環代謝物）は N-オキシド体である UK121,265 であり，この代謝過程において CYP2C19 の寄与が高いことが，ヒト肝ミクロソーム及び
ヒトチトクロム P450 発現系細胞を用いた in vitro 代謝試験から示されている（2.6.4.5（4）In
vitro における代謝 参照）
。このことから，各被験者の CYP2C19 の遺伝子変異注）（CYP2C19*2 及
び CYP2C19*3）を PCR-RELF 法により確認し，遺伝子型を extensive metabolizer （EM），
heterozygous extensive metabolizer（HEM）及び poor metabolizer（PM）に分類し，CYP2C19 の遺
伝子多型とボリコナゾールの薬物動態について検討した（治験№ VRC-JP-97-502）。
各被験者におけるボリコナゾールの血漿中濃度推移と CYP2C19 の遺伝子型の関係を図 4 に示
し，表 23 に要約した薬物動態パラメータを CYP2C19 の遺伝子型ごとに表 24 に再度要約した。
なお，遺伝子解析を行った際，エクソン 4 及び 5 の両部位において 1 対の遺伝子の片方で変異が
認められた場合は，その変異が同一遺伝子上に存在しているのか（この場合は HEM となる）
，異
なる遺伝子上に一箇所ずつ存在しているのか（この場合は PM となる）区別できないため「PM
又は HEM」と分類した。この「PM 又は HEM」に分類された被験者のボリコナゾール血漿中濃
度は PM と同じか高い値を示したため，PM と併合してパラメータの平均値を求めた。
ボリコナゾールの Cmax ，AUC0-∞，t1/2 及び血漿中濃度は被験者間で大きくばらついていたが，
このばらつきは CYP2C19 の遺伝子型でよく説明された。本治験において，CYP2C19 の PM の
EM に対する Cmax 及び AUC0-∞の平均値の比は，それぞれ全用量にわたって 0.9∼2.3 及び 2.0∼5.6
倍であった。
注） 解析を実施した当時は，CYP2C19 の遺伝子の野生型を wt，エクソン 5 及び 4 における 1 塩基変
異を，それぞれ m1 及び m2 と表していた。しかしながら，現在では変異名を*（スター）を介
してアラビア数字で割り当てることが一般的であるため，本 CTD 中では CYP2C19 における wt，
m1 及び m2 を CYP2C19*1，*2 及び*3 と表現した。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
片対数目盛
血漿中ボリコナゾール濃度 (ng/mL)
4 000
1 00
2 00
3 00
4 00
3 000
mg
mg
mg
mg
(n =6)
(n =6)
(n =6)
(n =6)
2 000
1 000
0
10 000
血漿中ボリコナゾール濃度 (ng/mL)
実数目盛
Page63
1 00
2 00
3 00
4 00
1 000
mg
mg
mg
mg
(n =6)
(n =6)
(n =6)
(n =6)
100
10
0
12
24
36
48
0
投与後時間 (h)
12
24
36
48
投与後時間 (h)
図 3 日本人健康成人男性にボリコナゾールを空腹時単回経口投与したときの血漿中ボリコナ
ゾール濃度推移（治験№ VRC-JP-96-501，平均値＋標準偏差，2.5.3（1）1）（a）より再掲）
表 23 日本人健康成人男性にボリコナゾールを空腹時単回経口投与したときのボリコナゾール
の薬物動態パラメータ（治験№ VRC-JP-96-501，2.5.3（1）1）（a）より再掲）
100 mg
(n=6)
Cmax
(ng/mL)
AUC0-∞
(ng⋅h/mL)
Tmax
(h)
t½
(h)
幾何平均値
%CV
幾何平均値
%CV
算術平均値
%CV
算術平均値
%CV
386
54
1816
101
1.2
33
4.8
42
ボリコナゾールの投与量
200 mg
300 mg
(n=6)
(n=6)
910
41
5120
70
1.6
44
6.1
41
1805
8
11580
41
1.3
23
6.8
31
400 mg
(n=6)
2883
26
31008
62
2
0
11.9
51
S 1-1
S 1-2
S 1-3
S 1-6
S 1-7
S 1-8
100 0
10 0
10
0
血漿中ボリコナゾール濃度 (ng/mL)
(HEM )
(HEM )
(HEM )
(PM or H EM)
(EM)
(PM)
12
24
36
投与後時間 (h)
1000 0
S3 -1
S3 -2
S3 -4
S3 -5
S3 -6
S3 -7
100 0
( PM)
( EM)
( EM)
( EM)
( HEM)
( EM)
10 0
10
0
12
100 00
24
36
投与後時間 (h)
Page64
S 2-1
S 2-2
S 2-4
S 2-5
S 2-7
S 2-8
10 00
(EM)
(PM)
(HEM )
(HEM )
(EM)
(HEM )
1 00
10
48
0
血漿中ボリコナゾール濃度 (ng/mL)
血漿中ボリコナゾール濃度 (ng/mL)
1000 0
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
血漿中ボリコナゾール濃度 (ng/mL)
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
12
24
36
投与後時間 (h)
S 4- 1
S 4- 2
S 4- 4
S 4- 5
S 4- 6
S 4- 7
100 00
48
48
(P M or H EM )
(P M or H EM )
(E M)
(E M)
(P M)
(P M)
10 00
1 00
10
0
12
24
36
投与後時間 (h)
48
図 4 日本人健康成人男性にボリコナゾールを空腹時単回経口投与したときの各被験者におけ
る血漿中ボリコナゾール濃度推移（治験№ VRC-JP-96-501，VRC-JP-97-502）
凡例のカッコ内に各被験者の CYP2C19 の遺伝子型を示した。
表 24 日本人健康成人男性にボリコナゾールを空腹時単回経口投与したときの遺伝子型別の薬
物動態パラメータ（治験№ VRC-JP-96-501，VRC-JP-97-502）
ボリコナゾール投与量
CYP2C19
遺伝子多型 a)
Cmax b)
(ng/mL)
AUC0-∞ b)
(ng⋅h/mL)
100 mg
(n=6)
200 mg
(n=6)
300 mg
(n=6)
400 mg
(n=6)
EM
HEM
251(n=1)
397(n=3)
645(n=2)
1207(n=3)
1863(n=4)
1794(n=1)
2153(n=2)
− (n=0)
PM
平均値の比 (P M/EM) c)
578(n=2)
2.3
1128(n=1)
1.8
1612(n=1)
0.9
3375(n=4)
1.6
EM
HEM
1122(n=1)
1365(n=3)
2561(n=2)
6397(n=3)
10694(n=4)
10658(n=1)
12306(n=2)
− (n=0)
PM
4667(n=2)
14237(n=1)
21332(n=1)
50892(n=4)
平均値の比 (P M/EM) c)
4.2
5.6
2.0
4.1
a) 遺伝子解析で「P M 又は HEM」に分類された被験者を P M として平均値を算出した。
b) 算術平均値， c) EM に対する P M の比を示した。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page65
ボリコナゾール 200 及び 400 mg を空腹時に単回投与したときの UK-121,265 の血漿中濃度推移
を図 5 に示し，薬物動態パラメータを表 25 に要約した。
UK-121,265 の血漿中濃度は個体間変動が大きかったが，このばらつきについてもボリコナゾー
ルと同様に CYP2C19 の遺伝子型でよく説明された。
血漿中UK-1 21,2 65濃度 (ng/mL)
4000
200 mg (n=6 )
400 mg (n=6 )
3000
2000
1000
0
0
12
24
36
48
投与後時間 (h)
図 5 日本人健康成人男性にボリコナゾール 200 mg 及び 400 mg を空腹時単回経口投与した
ときの血漿中 UK-121,265 濃度推移（治験№ VRC-JP-96-501，平均値＋標準偏差）
表 25 日本人健康成人男性にボリコナゾール 200 mg 及び 400 mg を空腹時単回経口投与した
ときの UK-121,265 の薬物動態パラメータ（治験№ VRC-JP-96-501）
ボリコナゾールの投与量
200 mg
400 mg
(n=6)
(n=6)
Cmax
(µg/mL)
Tmax
(h)
t 1/2
(h)
AUC0-∞
(µg⋅h/mL)
幾何平均値
%CV
算術平均値
%CV
算術平均値
%CV
幾何平均値
%CV
1.64
30
3.7
22
7.1
32
25.62
20
2.38
39
4.7
22
17.5
79
58.67
17
日本人健康成人男性にボリコナゾール 100，200，300 及び 400 mg を空腹時に単回経口投与し
たときの投与後 48 時間までのボリコナゾールの累積尿中排泄率を表 26 に，ボリコナゾール 200
及び 400 mg を空腹時に単回投与したときのボリコナゾール及び代謝物の投与後 48 時間までの累
積尿中排泄率を表 27 に要約した。
投与後 48 時間のボリコナゾールの尿中排泄率はいずれの投与量においても 0.5%以下であった。
また，ボリコナゾール及びその代謝物（UK-121,265，UK-215,364 グルクロン酸抱合体，ボリコ
ナゾール グルクロン酸抱合体）を合わせた投与後 48 時間までの尿中排泄率は 200 及び 400 mg
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page66
投与群において，それぞれ投与量の 17.4%及び 19.8%であった。
表 26 日本人健康成人男性にボリコナゾール 100，200，300 及び 400 mg を空腹時単回経口
投与したときのボリコナゾールの累積尿中排泄率（治験№ VRC-JP-96-501）
投与後時間間隔 (h)
100 mg
(n=6)
算術平均値
標準偏差
算術平均値
標準偏差
算術平均値
標準偏差
算術平均値
標準偏差
0-6
0-12
0-24
0-48
0.088
0.082
0.145
0.152
0.165
0.173
0.175
0.196
ボリコナゾールの投与量
200 mg
300 mg
(n=6)
(n=6)
0.111
0.073
0.160
0.076
0.189
0.086
0.206
0.094
0.185
0.043
0.262
0.063
0.321
0.085
0.364
0.114
400 mg
(n=6)
0.213
0.123
0.303
0.134
0.394
0.181
0.488
0.245
累積尿中排泄率の単位は%
表 27 日本人健康成人男性にボリコナゾール 200 及び 400 mg を空腹時単回経口投与したと
きのボリコナゾール及び代謝物の投与後 48 時間までの累積尿中排泄率
（治験№ VRC-JP-96-501）
ボリコナゾールの投与量
ボリコナゾール
UK-121,265
ボリコナゾール
グルクロン酸抱合体
UK-215,364
グルクロン酸抱合体
算術平均値
標準偏差
算術平均値
標準偏差
算術平均値
標準偏差
算術平均値
標準偏差
200 mg
(n=6)
0.206
0.094
11.31
3.01
0.180
0.099
5.73
1.40
400 mg
(n=6)
0.488
0.245
12.51
2.80
0.645
0.382
6.17
1.43
累積尿中排泄率の単位は%
安全性の要約は，2.7.1.2 項に記載した。
b) 反復経口投与（治験№ VRC-JP-96-503）
日本人健康成人男性（薬物動態評価例数：200 mg 投与群 5 例，300 mg 投与群 6 例）にボリコ
ナゾール 1 回 200 又は 300 mg を 1 日 2 回 10 日間反復経口投与（10 日目は 1 日 1 回投与）した
ときの，ボリコナゾール及び代謝物の薬物動態を検討した。本治験は，プラセボを対照とした単
盲検，無作為化試験として実施した。
200 mg 1 日 2 回又は 300 mg 1 日 2 回 10 日間反復投与したときの血漿中ボリコナゾール濃度の
推移を図 6 に示した。ボリコナゾールは投与 4∼7 日目に定常状態に達したと推定され，反復投
与 10 日目のボリコナゾールの平均トラフ濃度は，200 mg 及び 300 mg 群でそれぞれ 1721 及び
4661 ng/mL であった。反復投与初日及び投与最終日の朝投与後の血漿中ボリコナゾール濃度推移
を図 7 に示した。200 mg 及び 300 mg 群の反復投与 10 日目の T max の平均値は，それぞれ最終投
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page67
与後 2.0 及び 1.9 時間，Cmax の平均値はそれぞれ 2704 及び 7029 ng/mL，AUCτの平均値はそれぞ
れ 18877 及び 57215 ng⋅h/mL であった。また，t 1/2 の平均値はそれぞれ 6.9 及び 6.8 時間であった。
Cmax 及び AUCτは，用量に対して非線形の増加を示し，反復投与時の累積係数（10 日目の AUCτ
／初日の AUCτ）は 200 mg 及び 300 mg 群でそれぞれ 4.9 及び 5.9 であった。
血漿中ボリコナゾール濃度 (ng/mL)
120 00
2 00 m g 反復投与( n=6) *
3 00 m g 反復投与( n=6)
100 00
80 00
60 00
40 00
20 00
0
1
2
3
4
5
6
7
8
試験期間 （日）
9
10
11
12
＊200 mg 群の反復投与 4 日目からは n=5
図 6 日本人健康成人男性にボリコナゾールを 1 回 200 mg 又は 300 mg 1 日 2 回 10 日間反復
経口投与したときの血漿中ボリコナゾール濃度推移
（治験№ VRC-JP-96-503，平均値＋標準偏差，2.5.3（1）1）（b）より再掲）
血漿中ボリコナゾール濃度 (ng/mL)
12 000
2 00
2 00
3 00
3 00
10 000
mg
mg
mg
mg
反復投与初日
反復投与10 日目
反復投与初日
反復投与10 日目
( n=6)
( n=5)
( n=6)
( n=6)
8 000
6 000
4 000
2 000
0
0
12
24
36
48
投与後時間 ( h)
図 7 日本人健康成人男性にボリコナゾール 1 回 200 mg 又は 300 mg 1 日 2 回 10 日間反復経
口投与したときの，投与初日及び投与最終日の朝投与後の血漿中ボリコナゾール濃度推
移（治験№ VRC-JP-96-503，平均値＋標準偏差）
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page68
CYP2C19 の遺伝子型別に薬物動態パラメータを比較すると，200 及び 300 mg 群ともに，
CYP2C19 PM の定常状態における Cmax の平均値は EM の約 3 倍であった。PM の 1 回 200 及び
300 mg 1 日 2 回反復投与時の AUCτの平均値は，EM と比較してそれぞれ 5.3 倍及び 3.7 倍であっ
た。
ボリコナゾール 1 回 200 mg 1 日 2 回反復投与時の初日と 10 日目の主循環代謝物 UK-121,265 の
血漿中濃度の比較を行った。Tmax はいずれも 3.2 時間，10 日目の Cmax は初日の約 2 倍であった。
。
累積係数（10 日目の AUCτ／初日の AUCτ）は 2.3 であった（図 8）
血漿中UK- 121, 265濃度 (µg/mL)
4
反復投与初日
(n =6)
反復投与10日目 (n =5)
3
2
1
0
0
12
24
36
48
投与後時間 (h)
図 8 日本人健康成人男性にボリコナゾール 1 回 200 mg 1 日 2 回 10 日間反復経口投与した
ときの，投与初日及び投与最終日の朝投与後の血漿中 UK-121,265 濃度推移
（治験№ VRC-JP-96-503，平均値＋標準偏差）
日本人健康成人男性にボリコナゾール 1 回 200 又は 300 mg を 1 日 2 回 10 日間反復経口投与し
たときの最終投与後 0∼12 時間（投与間隔）におけるボリコナゾールの投与量に対する尿中排泄
率は，いずれの用量においても 2%未満であった。ボリコナゾールの血漿蛋白結合率は投与量，
投与後時間及び反復期間中でほとんど差が見られず，57.8∼62.7%であった。
安全性の要約
本治験は 2 段階で構成され，ステップ 1 においてボリコナゾール 200 mg 1 日 2 回投与，ステッ
プ 2 においてボリコナゾール 300 mg 1 日 2 回投与を行った。各ステップには計 9 例が組み入れら
れ，6 例にボリコナゾールが，3 例にプラセボが投与された。組み入れられた全例が有害事象及
び臨床検査の評価対象となった。
安全性の結果を表 28 に示す。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page69
表 28 治験№ VRC-JP-96-503 の安全性の結果
ボリコナゾール
有害事象発現例（中止例）
200 mg ボリコナゾール
300 mg
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ
プラセボ
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ
プラセボ
N=6
N=3
N=6
N=3
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
4 (1)
4 (0)
2 (0)
0 (0)
6 (0)
6 (0)
2 (0)
0 (0)
視覚に関する有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
3 (0)
3 (0)
0 (0)
−
6 (0)
6 (0)
0 (0)
−
臨床検査値異常：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
0 (0)
−
0 (0)
−
3 (0)
2 (0)
0 (0)
−
治験薬と因果関係を否定できない有害事象及び臨床検査値異常は，肝機能検査値異常を認め
た 1 例を除いて，事後健診時までに消失又は正常値まで回復した。肝機能検査値異常を認めた
1 例は CYP2C19 PM であった注1 ）。ボリコナゾール 200 mg 投与群の 1 例が歯痛のため中止となっ
たが，治験薬との因果関係は否定された。重篤な有害事象は認められなかった。
眼科的検査において臨床上問題となる変動はなかった。
安全性の結論として，ボリコナゾール 200 mg を 1 日 2 回反復経口投与したときの忍容性は良
好であった。また，300 mg 1 日 2 回の反復経口投与においても同様に良好な忍容性が示されたが，
CYP2C19 PM 1 例において，肝機能検査値異常が認められた。
c) 負荷投与を用いた反復経口投与（治験№ A1501022）
日本人健康成人男性を CYP2C19 の遺伝子型とボリコナゾールの投与量に従い 3 群（薬物動態
評価例数：各群 10 例）に分け，ボリコナゾール 200 及び 300 mg の単回投与を行った。また，反
復投与初日にボリコナゾール 1 回 400 mg 1 日 2 回の負荷投与（1 日用量 800 mg）を行った後，1
回 200 及び 300 mg 1 日 2 回 6 日間反復経口投与（7 日目は 1 日 1 回投与）を行った。本治験は非
盲検試験として実施した。
ボリコナゾール反復投与時の血漿中濃度推移を図 9 に示した。1 回 200 mg 1 日 2 回の反復経口
投与において，投与初日にボリコナゾール 1 回 400 mg 1 日 2 回の負荷投与を行うことにより，
CYP2C19 の EM 及び HEM の血漿中ボリコナゾール濃度は，反復投与 2 日目には定常状態に達し
た。CYP2C19 の PM の血漿中ボリコナゾール濃度は，反復投与 3 日目にほぼ定常状態に達した。
1 回 300 mg 1 日 2 回の反復経口投与では，EM の血漿中ボリコナゾール濃度は反復投与 3 日目に，
HEM の過半数における血漿中ボリコナゾール濃度は反復投与 4 日目にほぼ定常状態に達した。
本治験から得られた薬物動態パラメータを表 29 に示す。1 回 200 mg 1 日 2 回の反復経口投与
において，PM における反復投与 7 日目のボリコナゾールの Cmax 及び AUCτの平均値はそれぞれ
EM の 3.2 及び 5.4 倍，HEM の 2.0 及び 3.3 倍であった。200 mg 投与群に対する 300 mg 投与群の
反復投与 7 日目における Cmax 及び AUCτの平均値の比は，EM 及び HEM でそれぞれ約 2.0 及び
2.5 であり，反復投与時のボリコナゾールの薬物動態は投与量に対して非線形性が認められた。
注1）γ-GTP 164 IU/mL（投与終了日），AST 346 IU/L（投与終了後 4 日目），ALT 425 IU/L（投与終了
後 5 日目）であった。いずれも投与終了後 3 週間以内に基準範囲内まで回復した。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page70
200 mg 反復経口投与時の平均累積係数は EM，HEM 及び PM で 3.1，3.9 及び 6.6，300 mg 反復経
口投与時では EM 及び HEM で 3.9 及び 6.4 であった。ボリコナゾールの主循環代謝物 UK121,265 については，ボリコナゾールに比べ反復投与による蓄積性及び遺伝子多型による影響が
小さいことが示された。
500 0
血漿中ボリコナゾール濃度 (ng/mL)
800 0
2 00mg EM
(n= 5)
2 00mg HEM (n= 5)
700 0
400 0
600 0
300 0
500 0
400 0
2 00mg PM
(n= 10)
3 00mg EM
(n= 3)
3 00mg HEM (n= 4)
200 0
300 0
100 0
200 0
0
100 0
0
4
8
12
1日目の投与後時間 (h)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
試験期間（日）
図 9 日本人健康成人男性にボリコナゾールを反復投与初日に 1 回 400 mg 1 日 2 回負荷経口
投与した後，1 回 200 及び 300 mg 1 日 2 回 6 日間反復経口投与したときの CYP2C19
遺伝子型別の血漿中ボリコナゾール濃度推移
（治験№ A1501022，平均値＋標準偏差，2.5.3（1）1）（c）より再掲）
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page71
表 29 日本人健康成人男性にボリコナゾールを反復投与初日に 1 回 400 mg 1 日 2 回負荷経口
投与した後，1 回 200 及び 300 mg 1 日 2 回 6 日間反復経口投与したときの，反復投与 7
日目における CYP2C19 遺伝子型別のボリコナゾール及び UK-121,265 の薬物動態パラ
メータ（治験№ A1501022，2.5.3（1）1）（c）より再掲）
ボリコナゾール
UK-121,265
Cmax a)
(ng/mL)
AUCτ a)
(ng⋅h/mL)
Tmax
(h)
k el
(/h)
t 1/2
(h)
Rac b)
Cmax a)
(ng/mL)
AUCτ a)
(ng⋅h/mL)
Tmax
(h)
k el
(/h)
t 1/2
(h)
Rac b)
EM
(n=5)
200 mg 投与群
HEM
(n=5)
PM
(n=10)
300 mg 投与群
EM
HEM
(n=3)
(n=4)
幾何平均値
%CV
幾何平均値
%CV
算術平均値
%CV
2150
30
12022
45
1.4
39
3360
24
20014
37
1.6
68
6869
14
65047
17
1.6
47
4606
40
30414
47
1.5
33
6316
20
51720
23
1.5
0
調和平均値
0.114
0.114
0.077
0.115
0.097
算術平均値
%CV
幾何平均値
%CV
幾何平均値
%CV
幾何平均値
%CV
算術平均値
%CV
6.1
15
3.1
23
3707
20
37219
25
4.2
26
6.1
14
3.9
23
3213
6
32437
9
3.7
44
9.0
12
6.6
15
2599
15
29591
15
3.8
59
6.0
10
3.9
23
5490
6
59012
9
5.3
22
7.2
10
6.4
18
4321
11
48006
11
1.8
89
調和平均値
0.108
0.098
0.058
0.083
0.088
算術平均値
6.4
7.1
12.0
8.4
%CV
25
19
20
25
幾何平均値
2.0
2.0
2.5
1.9
%CV
13
10
15
13
a) Cmax 及び AUCτ は，それぞれ定常状態における Cmax（Cmax,ss）及び AUCτ （AUCτ,ss）を示す。
b) Rac は累積係数を表し，AUCτ（単回投与時）に対する AUCτ,ss の比（AUCτ,ss／AUCτ（単回投与時））を示す。
7.9
22
2.0
12
安全性の要約
第 1 群，第 2 群及び第 3 群ではそれぞれ 39 名，33 名，99 名が治験参加のスクリーニングを受
けた。このうち各群 10 名が治験に組み入れられ，治験薬の投与を受けた（表 30）
。第 1 群及び
第 2 群の被験者において CYP2C19 の遺伝子多型の内訳は，第 1 群が EM 5 例, HEM 5 例，第 2 群
が EM 3 例, HEM 7 例であった。
第 1 群及び第 3 群では 10 例全例が単回投与期，反復投与期の両方を完了した。第 2 群では 10
例全例が単回投与期を完了し，10 例中 6 例（EM 2 例，HEM 4 例）が反復投与期を完了した。反
復投与期を完了できなかった 4 例のうち，3 例（いずれも HEM）は投与中に治験を中止し，1 例
（EM）は投与終了時から追跡調査時の間に治験を中止した。
安全性の評価対象例は各群，単回投与期及び反復投与期のいずれも 10 例であった。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page72
表 30 被験者数
第1群
200 mg 投与群
単回
反復
組み入れ例数
完了例数
中止例数
安全性評価例数
有害事象
臨床検査
EM HEM
5
5
5
5
0
0
5
5
第2群
300 mg 投与群
単回
反復
EM
5
5
0
HEM
5
5
0
5
5
5
5
5
5
EM HEM
3
7
3
7
0
0
3
3
7
7
第3群
200 mg 投与群
単回
反復
EM HEM
3
7
2
4
a)
3
1
3
3
7
7
PM
10
10
PM
10
10
10
10
10
10
EM: CYP2C19 の Extensive Metabolizer, HEM: CYP 2C19 の Heterozygous Extensive Metabolizer
P M: CYP 2C19 の P oor Metabolizer
a) 投与終了後から追跡調査時の間に中止した。
安全性の結果を表 31 に示す。
表 31 治験№ A1501022 の安全性の結果
発現例数
有害事象 a)
因果関係を問わない
因果関係を否定できない
視覚に関する有害事象
因果関係を問わない
因果関係を否定できない
重篤な有害事象
臨床検査値異常 b)
ベースラインが基準範囲内
ベースラインが基準範囲外
第1群
200 mg 投与群
(EM, HEM)
単回
反復
N=10
N=10
第2群
300 mg 投与群
(EM, HEM)
単回
反復
N=10
N=10
第3群
200 mg 投与群
(PM)
単回
反復
N=10
N=10
3 (4)
3 (4)
9 (9)
9 (9)
3 (4)
3 (4)
10 (45)
10 (30)
3 (5)
3 (5)
10 (39)
10 (38)
0
0
0
9 (9)
9 (9)
0
0
0
0
10 (11)
10 (11)
1
3 (3)
3 (3)
0
10 (14)
10 (14)
0
2/10
2/8
2/10
1/8
2/10
1/5
5/10
1/5
4/10
3/9
4/10
2/9
a) 括弧内は発現件数を示す。
b) 臨床検査値異常発現例数／解析対象例数を示す。
単回投与期に発現した治験薬との因果関係を否定できない有害事象のうち，2 例以上に発現し
た事象は，第 1 群で ALT 増加（2 例），第 2 群で頭痛（2 例）
，第 3 群で羞明（3 例）であった。
反復投与期に発現した治験薬との因果関係を否定できない主な有害事象は，第 1 群で羞明（9 例）
，
第 2 群で羞明（10 例）
，頭痛（5 例），不眠症（5 例），肝機能検査値異常（γ-GTP 増加，AST 増
加，ALT 増加；各 3 例），第 3 群で頭痛（10 例），皮膚乾燥（9 例），羞明（9 例），視覚異常（5
例）であった。
治験薬との因果関係を否定できない有害事象の重症度はいずれも軽度であった。有害事象を理
由に治験を中止した 4 例以外においては，いずれの有害事象も処置を必要とせずに投与中又は投
与終了後に回復した。視覚に関する有害事象については，投与中繰り返し認められたが，経時的
に発現例数は減少していた。また，発現までの時間（中央値）は第 1 群，第 2 群，第 3 群でそれ
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page73
ぞれ 0.5 時間，0.9 時間，1.0 時間であった。さらに，ほとんどの症状は短時間で消失した。
中止例は第 2 群の 4 例に認められ，いずれも有害事象による中止であった。そのうち 2 例は治
験薬との因果関係を否定できない有害事象（肝機能検査値異常）によるものであり，いずれも反
復投与期間中に AST 及び ALT が治験実施計画書の中止基準に該当したため，治験薬の投与を中
止した。これらの肝機能検査値異常は投与中止から 19 日後，27 日後に回復した。治験薬との因
果関係を否定された有害事象による中止例の 2 例はいずれもウイルス性急性胃腸炎と診断され，
1 例においては経過観察のために入院期間を延長したことより，重篤な有害事象発現例として報
告された。
血圧，脈拍数，体温及び体重の変化量の中央値において，いずれも臨床的に問題となる変動は
認められなかった。また，心電図検査では臨床的に問題となる変化は認められなかった。
眼科的検査のうち視力検査及び眼底検査では異常は認められなかった。視野検査においては，
単回投与期に第 3 群で 2 例に，反復投与期に第 2 群で 5 例，第 3 群で 6 例に異常が認められた。
反復投与終了時の検査では第 2 群の 1 例，第 3 群の 2 例に異常が認められたが，事後検診時には
いずれも正常に回復した。
d) 単回点滴静脈内投与（治験№ VRC-JP-96-502，VRC-JP-97-503）
日本人健康成人男性（薬物動態評価例数：各投与量 6 例）にボリコナゾール 1.5，3 及び 6
mg/kg を単回点滴静脈内投与注）したときの，ボリコナゾール及び代謝物の薬物動態を検討した。
本治験は用量漸増法による非盲検試験として実施した（治験№ VRC-JP-96-502）
。また，単回経
口投与試験（VRC-JP-96-501）と同様に，各被験者の CYP2C19 について遺伝子多型解析を実施し
た（治験№ VRC-JP-97-503）。本治験におけるボリコナゾールの平均血漿中濃度推移並びに各被
験者における血漿中濃度推移を図 10 及び図 11 に示した。また，薬物動態パラメータを表 32 に
要約した。
ボリコナゾールの T max は点滴終了時（点滴開始 1 時間後）と一致し，点滴静脈内投与終了時の
血漿中ボリコナゾール濃度（Cinf）はほぼ用量相関性を示した。AUC0-∞は投与量に対し非線形的
に増加した。
注） 1 時間かけて持続点滴静注を行った。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
片対数目盛
50 00
1.5 mg/k g (n =6)
3 mg /kg ( n=6)
40 00
6 mg /kg ( n=6)
30 00
20 00
10 00
0
0
12
24
36
血漿中ボリコナゾール濃度 (ng/mL)
血漿中ボリコナゾール濃度 (ng/mL)
実数目盛
Page74
48
100 00
1. 5 mg /kg (n=6 )
3 mg/k g (n= 6)
6 mg/k g (n= 6)
10 00
1 00
10
0
投与後時間 (h)
12
24
36
48
投与後時間 (h)
図 10 日本人健康成人男性にボリコナゾール 1.5，3 及び 6 mg/kg を単回点滴静脈内投与した
ときの血漿中ボリコナゾール濃度推移
（治験№ VRC-JP-96-502，平均値＋標準偏差，2.5.3（1）2）（a）より再掲）
表 32 日本人健康成人男性にボリコナゾール 1.5，3 及び 6 mg/kg を単回点滴静脈内投与した
ときのボリコナゾールの薬物動態パラメータ
（治験№ VRC-JP-96-502，2.5.3（1）2）（a）より再掲）
C inf a)
(ng/mL)
AUC 0-∞
(ng⋅h/mL)
T max
(h)
t½
(h)
Vdss b)
(L/kg)
CL c)
(mL/min/kg)
幾何平均値
%CV
幾何平均値
%CV
算術平均値
%CV
算術平均値
%CV
算術平均値
%CV
算術平均値
%CV
ボリコナゾールの投与量
1.5 mg/kg
3 mg/kg
6 mg/kg
(n=6)
(n=6)
(n=6)
890
2107
4526
10
12
8
2388
6412
18144
9
35
27
1.0
1.0
1.0
0
0
0
3.2
4.4
6.4
15
27
10
1.8
1.7
1.8
14
16
11
10.5
8.1
5.6
9
30
23
a) 点滴静注終了時の血漿中ボリコナゾール濃度
b) 定常状態における分布容積
c) 全身血漿クリアランス
血漿中ボリコナゾール濃度 (ng/mL)
10 000
S 1-1
S 1-2
S 1-5
S 1-6
S 1-7
S 1-8
1 000
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
(HEM )
(測定せず)
(測定せず)
(測定せず)
(HEM )
(HEM )
100
10
0
12
24
36
48
血漿中ボリコナゾール濃度 (ng/mL)
S3 -1
S3 -2
S3 -5
S3 -6
S3 -7
S3 -8
1 000
Page75
S2 -1
S2 -2
S2 -3
S2 -5
S2 -6
S2 -7
1000
( HEM)
( HEM)
( 測定せず)
( 測定せず)
( 測定せず)
( 測定せず)
100
10
0
12
24
36
48
投与後時間 (h)
投与後時間 (h)
10 000
1 0000
血漿中ボリコナゾール濃度 (ng/mL)
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
( HEM)
( EM)
( EM)
( HEM)
( EM)
( HEM)
100
10
0
12
24
36
48
投与後時間 (h)
図 11 日本人健康成人男性にボリコナゾール 1.5，3 及び 6 mg/kg を単回点滴静脈内投与した
ときの各被験者における血漿中ボリコナゾール濃度推移
（治験№ VRC-JP-96-502，VRC-JP-97-503）
凡例のカッコ内に各被験者の CYP2C19 の遺伝子型を示した。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page76
ボリコナゾール 3 mg/kg を単回点滴静脈内投与したときのボリコナゾール及び UK-121,265 の血
漿中濃度推移を図 12 に示した。UK-121,265 の Cmax は 1.52 µg/mL，AUC0-∞は 21.74 µg⋅h/mL，
T max は 3.9 時間，t1/2 は 6.1 時間であった。
2. 5
ボリコナゾール(n =6)
UK- 121, 265
(n =6)
血漿中濃度 (ug/mL)
2. 0
1. 5
1. 0
0. 5
0. 0
0
12
24
36
48
投与後時間 (h)
図 12 日本人健康成人男性にボリコナゾール 3 mg/kg を単回点滴静脈内投与したときの血漿
中ボリコナゾール及び血漿中 UK-121,265 濃度推移
（治験№ VRC-JP-96-502，平均値＋標準偏差）
本治験において，ボリコナゾール静脈内投与後のボリコナゾール及び代謝物の尿中排泄につい
ても検討した。ボリコナゾール未変化体の尿中排泄率は，いずれの投与量においても投与量の
1%未満であった。また，ボリコナゾールの尿中代謝物として UK-121,265，UK-215,364 グルクロ
ン酸抱合体及びボリコナゾール グルクロン酸抱合体が，経口投与時と同様に確認された。
安全性の要約
本治験では，ボリコナゾール 1.5 mg/kg，3 mg/kg，6 mg/kg が各 6 例に投与された。中止例は認
められず，全例が安全性の評価対象となった。
安全性の結果を表 33 に示す。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page77
表 33 治験№ VRC-JP-96-502 の安全性の結果
ボリコナゾール
有害事象発現例／安全性評価例
1.5 mg/kg
N=6
3 mg/kg
N=6
6 mg/kg
N=6
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
6
0
3
3
6
6
視覚に関する有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
0
0
3
3
5
5
臨床検査値異常
3
0
0
18 例中 15 例に有害事象が認められた。有害事象による中止症例はなく，重篤な有害事象も認
められなかった。治験薬との因果関係を否定できない有害事象は，3 mg/kg 投与群で 3 例 3 件
（眼の異常，羞明，視力異常）
，6 mg/kg 投与群で 6 例 10 件（頭痛，羞明）認められた。いずれ
も重症度は軽度であった。1.5 mg/kg 投与群では治験薬との因果関係を否定できない有害事象は認
められなかった。
臨床検査においては治験薬との因果関係が否定できない異常変動は認められなかった。心電図
所見において期外収縮が 1 例，電子瞳孔径検査において縮瞳が 1 例認められ，これらは治験薬と
の因果関係を否定できないと判断された。これらの事象は処置を必要とせずに速やかに回復した。
理学的検査（血圧，脈拍数，体温，体重）については，分散分析を行い，経時的変化の投与群間
の差を検討したが，統計的に有意な差は認められなかった。
e) 負荷投与を伴う反復点滴静脈内投与（治験№ VRC-JP-97-501）
日本人健康成人男性（薬物動態評価例数：各投与量 6 例，ただし，4 mg/kg 単回投与時は 11
例）に，反復投与初日に負荷用量としてボリコナゾールを 1 回 6 mg/kg 1 日 2 回点滴静脈内投与
した後，1 回 3 又は 4 mg/kg 1 日 2 回 9 日間反復点滴静脈内投与注1 ）した。同一被験者における反
復投与時と単回投与時との血漿中濃度を比較するため，各投与量で反復投与の前に単回投与を行
った。4 mg/kg 投与では単回投与の前に CYP2C19 の PM の被験者を治験から除外し，また，反復
投与開始前には単回投与の結果に基づいて，反復投与時のボリコナゾールの蓄積性が高くなると
予想された CYP2C19 HEM の被験者を治験から除外した注2 ）。本治験は単盲検，プラセボ対照試験
として実施した。
ボリコナゾールを反復点滴静脈内投与したときの血漿中ボリコナゾール濃度の推移を図 13 に
示した。ボリコナゾールの血漿中濃度は負荷投与により反復投与の開始後速やかに定常状態に到
達し，反復投与 10 日目のボリコナゾールの平均トラフ濃度は，3 及び 4 mg/kg 投与群でそれぞれ
1737 及び 1864 ng/mL であった。
注1）静脈内投与は 1 時間かけて行った。10 日目は 1 日 1 回投与。
注2）結果として，4 mg/kg 投与では 11 例に単回投与を行い，6 例に反復投与を行った。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
血漿中ボリコナゾール濃度 (ng/mL)
80 00
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page78
3 mg /kg (n=6 )
4 mg /kg (n=6 )
70 00
60 00
50 00
40 00
30 00
20 00
10 00
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
試験期間 (日)
図 13 日本人健康成人男性にボリコナゾールを反復投与初日に 1 回 6 mg/kg 1 日 2 回点滴負
荷静脈内投与した後，1 回 3 又は 4 mg/kg 1 日 2 回 9 日間反復点滴静脈内投与したと
きの血漿中ボリコナゾール濃度推移
（治験№ VRC-JP-97-501，平均値＋標準偏差，2.5.3（1）2）（b）より再掲）
単回投与時及び反復投与最終日における朝の投与後の血漿中ボリコナゾール濃度推移を図 14
に示した。定常状態（10 日目）においてボリコナゾールが最高血漿中濃度に達する平均時間は，
3 及び 4 mg/kg 投与群とも 1.0∼1.2 時間で，その時の Cmax の平均値はそれぞれ 3929 及び 5276
ng/mL，AUCτの平均値は 24794 及び 29737 ng⋅h/mL，t1/2 の平均値は 7.0 及び 5.5 時間であった。3
mg/kg 投与群の CYP2C19 PM 注）では，EM に比較して Cmax 及び AUCτがそれぞれ 1.9 及び 3.3 倍
であり，PM におけるボリコナゾールの曝露は EM に比較して大きかった。
ボリコナゾール 3 mg/kg 投与群の単回投与時と反復投与 10 日目の血漿中 UK-121,265 濃度の比
較を行った（図 15）
。T max は単回投与時及び反復投与 10 日目で，それぞれ 4.3 及び 2.8 時間であ
った。反復投与 10 日目の Cmax は単回投与時の約 2 倍であった。
反復静脈内投与した時の最終投与後 0∼12 時間（投与間隔）におけるボリコナゾールの投与量
に対する尿中排泄率は，いずれの用量においても 2%未満であった。ボリコナゾールの血漿蛋白
結合率は，投与量及び反復投与期間中でほとんど差が見られず 47.8∼55.5%であった。
注） 遺伝子解析で「PM 又は HEM」に分類された被験者を PM の含めた。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
血漿中ボリコナゾール濃度 (ng/mL)
800 0
Page79
3 mg /kg 単回投与
(n= 6)
700 0
4 mg /kg 単回投与
(n= 11)
600 0
3 mg /kg 反復投与10日目(n=6 )
4 mg /kg 反復投与10日目(n=6 )
500 0
400 0
300 0
200 0
100 0
0
0
12
24
36
48
60
72
投与後時間 (h)
図 14 日本人健康成人男性におけるボリコナゾール 3 mg/kg 又は 4 mg/kg 単回点滴静脈内投
与時及び反復点滴静脈内投与（初日に 1 回 6 mg/kg 1 日 2 回の点滴負荷静脈内投与し
た後，1 回 3 又は 4 mg/kg 1 日 2 回 9 日間反復投与）10 日目の血漿中ボリコナゾール
濃度推移（治験№ VRC-JP-97-501，平均値＋標準偏差）
血漿中UK -121 ,265 濃度 (µg/mL)
3
3 mg/ kg 単回投与 (n=6 )
3 mg/ kg 反復投与1 0日目 (n=6 )
2
1
0
0
12
24
36
48
60
72
投与後時間 (h)
図 15 日本人健康成人男性にボリコナゾール 3 mg/kg を単回点滴静脈内投与したときと，反
復点滴静脈内投与（初日に 1 回 6 mg/kg 1 日 2 回の点滴負荷静脈内投与した後，1 回
3 mg/kg 1 日 2 回 9 日間反復投与）したときの 10 日目の血漿中 UK-121,265 濃度推移
（治験№ VRC-JP-97-501，平均値＋標準偏差）
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page80
安全性の要約
本治験では，組み入れ例全例を安全性の評価対象とした。
安全性の結果を表 34 に示す。
表 34 治験№ VRC-JP-97-501 の安全性の結果
ステップ 1a)
有害事象発現例（中止例）
ステップ 2
単回投与
反復投与
Vori
Vori
プラセボ
3 mg/kg
4 mg/kg
N=3
N=6
N=11
Vori
プラセボ
4 mg/kg
N=3
N=6
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
6 (0)
6 (0)
b)
3 (1 )
0 (0)
5 (0)
5 (0)
2 (0)
4 (0)
5 (0)
0 (0)
重篤な有害事象
視覚に関する有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
0 (0)
6 (0)
6 (0)
0 (0)
1 (0)
0 (0)
0 (0)
2 (0)
2 (0)
0 (0)
5 (0)
5 (0)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
臨床検査値異常
0 (0)
0 (0)
0 (0)
1 (0)
0 (0)
Vori：ボリコナゾール
a) ステップ 1 は単回投与と反復投与からなる。
b) 頭痛による中止
重篤な有害事象はなかった。また，血圧・脈拍数及び心電図，その他の理学的検査に関して臨
床上問題となる変動はなかった。電子瞳孔径検査において一過性の縮瞳が 4 例（3 mg/kg 群の 2
例，4 mg/kg 群の 2 例）に認められ，治験薬との因果関係を否定できないと判断された。なお，
プラセボ群の 1 例で投与初日に縮瞳が認められた。
プラセボ群では 2 例が治験を中止した。1 例は治験薬との因果関係のない有害事象（頭痛）の
ため，1 例は同意撤回によるものであった。
因果関係を否定できない有害事象はステップ 1 で 6 例中 6 例，ステップ 2 単回投与期で 11 例
中 4 例，ステップ 2 反復投与期で 6 例中 5 例に認められた。これらの有害事象の重症度は全て軽
度であり，最も多く発現した事象は羞明，視覚異常，調節異常，頭痛であった。全ての事象は処
置を必要とせずに回復した。
(b) 外国で実施された臨床薬理試験
a) 外国人健康成人男性に
14
C-ボリコナゾール（放射性同位体標識化合物）を投与したときの未
変化体及び代謝物のマスバランスの検討（治験№ 150-220）
外国人健康成人男性（薬物動態評価例数：6 例）にボリコナゾール 1 回 3 mg/kg を 1 日 2 回 10
日間反復静脈内投与（3 例）又は 1 回 200 mg を 1 日 2 回 10 日間反復経口投与（3 例）した。6 日
目のみ，朝の投与に代えて 14 C-ボリコナゾールの 3 mg/kg 静脈内投与又は 170 mg 経口投与注）を
注） 当初 14 C-ボリコナゾール 200 mg を投与する予定であったが，放射能許容値が推奨される限度を
超えてしまうため，投与量を減量し 14 C-ボリコナゾール 170 mg を投与することとした。また，
標識化合物は懸濁液，非標識化合物はカプセル剤として経口投与した。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page81
行い，ボリコナゾールの吸収，代謝及び排泄を検討した。本治験は，非盲検，並行群間試験とし
て実施した。
反復投与 6 日目，すなわち，ボリコナゾールの血漿中濃度が定常状態に達した際に 14 C-ボリコ
ナゾールを投与したときの血漿中ボリコナゾール濃度，血漿中総放射能濃度及び血液中総放射能
濃度推移を図 16 に，それぞれの薬物動態パラメータを表 35 に示した。静脈内投与群，経口投
与群ともに，各時点での
14
C-ボリコナゾール投与後の血漿中総放射能濃度は血液中総放射能濃度
とほぼ同様であり，AUC についての血漿中総放射能に対する血液中総放射能の比は，いずれの投
与経路においても 0.89 であった。このことから，血球中総放射能は血漿中より低いものの，ボリ
コナゾール及び代謝物が血球中へ移行することが示された（2.6.4.4（3）血球移行／試験№
DM24 参照）
。血漿中総放射能に対する血漿中ボリコナゾール濃度の比率は，投与後 12 時間で経
時的に低下した。
静脈内投与時
経口投与時
血漿中ボリコナゾール（n =3）
5 000
血漿中ボリコナゾール（n=3 ）
50 00
血漿中総放射能 （n =3）
3 000
2 000
血液中総放射能 （n=3 ）
40 00
薬物濃度 ( ng/m L)
4 000
薬物濃度 (ng/mL)
血漿中総放射能 （n=3 ）
血液中総放射能 （n =3）
30 00
20 00
10 00
1 000
0
0
0
2
4
6
8
投与後時間 (h)
10
12
0
2
4
6
8
10
12
投与後時間 (h )
図 16 ボリコナゾール反復投与中の外国人健康成人男性に 14C-ボリコナゾール 3 mg/kg を静
脈内投与又は 170 mg を経口投与したときの血漿中ボリコナゾール濃度並びに血漿中
及び血液中総放射能濃度推移（治験№ 150-220，平均値＋標準偏差）
血漿中及び血液中総放射能濃度の単位は ng equiv./mL。総放射能（ボリコナゾール及び代謝物を含む）よりボ
リコナゾールの ng 相当量（ng equiv.）を算出した。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page82
表 35 ボリコナゾール反復投与中の外国人健康成人男性に 14C-ボリコナゾール 3 mg/kg を静
脈内投与又は 170 mg を経口投与したときの血漿中ボリコナゾール濃度並びに血漿中
及び血液中総放射能濃度の薬物動態パラメータ（治験№ 150-220）
血漿中ボリコナゾール
静注
経口
（n=3）
（n=3）
血漿中総放射能
静注
経口
（n=3）
（n=3）
血液中総放射能
静注
経口
（n=3）
（n=3）
幾何平均値
Cmax a)
3330
1628
3120
1925
2588
1597
(ng/mL)
%CV
34
62
20
5
18
7
算術平均値
1.00
1.00
1.00
1.00
1.00
1.33
Tmax
(h)
%CV
0
0
0
0
0
22
a)
幾何平均値
AUCτ
18694
8718
(ng⋅h/mL)
%CV
56
98
幾何平均値
AUCt a)
89841
56399
82656
51477
(ng⋅h/mL)
%CV
25
35
18
29
幾何平均値
AUC0-∞ a)
97191
60693
91408
56915
(ng⋅h/mL)
%CV
24
35
20
32
算術平均値
k el
0.1169
0.1513
0.0279
0.0309
0.0273
0.0294
(h -1)
%CV
59
53
23
39
25
38
a) 血漿中及び血液中総放射能のパラメータの単位は ng equiv./mL 及び ng equiv.·h/mL である。総放射能（ボリ
コナゾール及び代謝物を含む）よりボリコナゾールの ng 相当量（ng equiv.）を算出した。
14
C-ボリコナゾール投与後 1 時間に採取した血漿サンプルのラジオクロマトグラフィ分析の結
果，N-オキシド体（14 C-UK-121,265）が放射性標識代謝物の平均 72%を占めていた。これよりボ
リコナゾールには血漿中に数種類の代謝物が存在するが，主代謝物は UK-121,265 であることが
明らかになった。
14
C-ボリコナゾール投与後の各投与経路における尿中及び糞便中に排泄された総放射能の割合
並びに排泄速度を表 36 に示した。静脈内及び経口の両投与経路において総放射能の約 80%が尿
中に，約 20%が糞中に排泄された。また，いずれの投与経路においても，14 C-ボリコナゾールの
投与後 96 時間までに総放射能の約 95%が排泄された。尿中及び糞便中の放射能の排泄速度は，
静脈内投与と経口投与でほぼ同じであった。
表 36 ボリコナゾール反復投与中の外国人健康成人男性に 14C-ボリコナゾール 3 mg/kg を静脈
内投与又は 170 mg を経口投与したときの尿中及び糞便中の総放射能及び排泄速度
（治験№ 150-220）
尿
総放射能
(%)
排泄速度
(%/h)
糞便
合計
静注
（n=3）
経口
（n=3）
静注
（n=3）
経口
（n=3）
静注
（n=3）
経口
（n=3）
算術平均値
標準偏差
80.17
3.93
83.47
5.13
23.84
3.61
21.59
3.77
104.00
1.57
105.05
5.92
算術平均値
標準偏差
0.32
0.03
0.33
0.05
0.12
0.03
0.10
0.03
-
-
ボリコナゾール反復投与時の定常状態における尿中代謝物（未変化体であるボリコナゾールを
含む）の割合を表 37 に示した。ボリコナゾールの投与量に対する尿中排泄率は，いずれの投与
経路においても 2%未満であった。糞中にボリコナゾールは検出されなかった。外国人健康成人
男性において
14
C-ボリコナゾールの 8 種類の代謝物が同定され，それらのすべてが尿中で，また
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page83
2 つが糞中で検出された。主要代謝経路はフルオロピリミジン環の N-オキシド化による UK121,265 の生成が関与するものであった。UK-121,265 の他に，尿から検出された代謝物で投与量
の 15%以上を占めたものは，UK-215,364 のグルクロン酸抱合体，及びフルオロピリミジン環の水
酸化の後にグルクロン酸抱合された代謝物であった（ボリコナゾールの推定代謝経路については
2.6.4.5（2）尿中及び糞中代謝物／試験№ DM24，DM45 注），DM48，DM49 参照）。
表 37 外国人健康成人男性にボリコナゾールを反復静脈内投与又は経口投与したときの定常
状態における主な尿中代謝物の排泄率（治験№ 150-220）
尿中代謝物の排泄率
（投与量に対する%）
尿中代謝物
ボリコナゾール
1.5
21.1
19.6
UK-121,265
UK-215,364 のグルクロン酸抱合体
フルオロピリミジン環の水酸化代謝物の
16.1
グルクロン酸抱合
UK-109,496 のグルクロン酸抱合体
< 1.0
ボリコナゾールは 1 回 3 mg/kg を 1 日 2 回 10 日間反復静脈内投与又は１回 200 mg を 1 日 2 回 10 日間反復
経口投与した。14C-ボリコナゾールは 1 回 3 mg/kg を静脈内投与又は 170 mg を経口投与した。
安全性の要約
本治験では，静脈内投与及び経口投与それぞれ 3 例が組み入れられ，有害事象及び臨床検査評
価対象となった。
安全性の結果を表 38 に示す。
表 38 治験№ 150-220 の安全性の結果
静注 N=3
経口 N=3
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
3 (0)
1 (0)
3 (0)
0 (0)
臨床検査値異常
0 (0)
0 (0)
有害事象発現例（中止例）
本治験に中止例及び重篤な有害事象は認められなかった。経口投与群では 8 件，静脈内投与群
では 3 件の有害事象が認められたが，いずれも軽度であった。因果関係を否定できない有害事象
は軽度の発疹 1 例（静脈内投与群）のみであった。視覚に関する有害事象及び臨床検査値異常は
なかった。
注） 試験№ DM45 の尿試料は，内因性要因を検討した治験№ 150-250（高齢者及び女性における薬
物動態）より得た。試験№ DM45 の試験報告書は，5.3.3.3 項に提示した。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page84
b) 外国人健康成人男性にボリコナゾールを長期投与したときの薬物動態の検討（治験№ 150210）
外国人健康成人男性（薬物動態評価例数：各投与量 6 例）にボリコナゾール 1 回 200 mg（1 日
2 回）
，1 回 250 mg（1 日 1 回）又はプラセボ（1 日 2 回）を 30 日間反復経口投与し，長期投与時
のボリコナゾールの薬物動態について検討した注）。本治験は，二重盲検，プラセボ対照，並行群
間試験として実施した。
反復投与 10 日目，20 日目及び 30 日目のボリコナゾールの薬物動態パラメータを表 39 に示す。
ボリコナゾールの Cmax，AUCτ 及び T max については，いずれの比較（10 日目対 20 日目，10 日目
対 30 日目，20 日目対 30 日目）においても統計的に有意な差（有意水準 5%）は認められず，反
復投与 10 日目から 30 日目まで定常状態が維持されていたことが示唆された（表 40）。
さらに，ボリコナゾールの CYP3A4 に対する酵素誘導の可能性についても検討するために，ボ
リコナゾール反復投与開始前，反復投与 10 日目及び 30 日目における尿中のコルチゾール量に対
する 6-β-ヒドロキシコルチゾール量（6-β-ヒドロキシコルチゾール／コルチゾール排泄比）を測
定した（表 41）。反復投与期間中，6-β-ヒドロキシコルチゾール／コルチゾール排泄比の投与前
値からの変化についてボリコナゾール投与群とプラセボ投与群で有意差は見られなかった（表
42）
。このことから，ボリコナゾールは長期投与において CYP3A4 を誘導しないことが示された。
表 39 外国人健康成人におけるボリコナゾール 1 回 200 mg1 日 2 回又は 1 回 250 mg 1 日 1
回 30 日間反復経口投与時の薬物動態パラメータ a)（治験№ 150-210）
C max
(ng/mL)
AUC τ
(ng·h/mL)
T max
(h)
幾何平均値
%CV
幾何平均値
%CV
算術平均値
%CV
ボリコナゾール 200 mg 1 日 2 回
(n=6)
10 日目
20 日目
30 日目
1729
1740
1886
48
41
41
8580
8457
8548
79
70
73
1.8
1.5
1.4
16
30
35
ボリコナゾール 250 mg 1 日 1 回
(n=6)
10 日目
20 日目
30 日目
2225
2429
2148
18
19
22
11905
12014
11720
41
43
43
1.5
1.2
1.4
21
22
41
a) 表中の日にちは，反復投与初日を 1 日目とした経過日数を示す。
注） 本治験ではボリコナゾールがプレドニゾロン（CYP3A4 の基質）の薬物動態に及ぼす影響につい
ても検討した。そのため，ボリコナゾール又はプラセボの反復投与開始の 3 日前及び反復投与
21 日目に，プレドニゾロン 60 mg を単回投与した。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page85
表 40 外国人健康成人におけるボリコナゾール 1 回 200 mg1 日 2 回又は 1 回 250 mg 1 日 1
回 30 日間反復経口投与期間中の AUCτ の比較（治験№ 150-210）
比較対象
AUC τ 比 b)（95%信頼区間）
ボリコナゾール 200 mg 1 日 2 回 ボリコナゾール 250 mg 1 日 1 回
a)
20 日目／10 日目
30 日目／10 日目
30 日目／20 日目
98.6%（79.1%, 122.8%）
99.6%（79.9%, 124.2%）
101.1%（81.1%, 126.0%）
100.9%（87.9%, 115.9%）
98.4%（85.7%, 113.1%）
97.6%（84.9%, 112.0%）
a) 表中の日にちは，反復投与初日を 1 日目とした経過日数を示す。 b) 平均値の比を示す。
表 41 外国人健康成人におけるボリコナゾール 1 回 200 mg1 日 2 回又は 1 回 250 mg 1 日 1
回 30 日間反復経口投与期間中の 6-β-ヒドロキシコルチゾール／コルチゾール排泄比
（治験№ 150-210）
投与前 a)
10 日目
30 日目
標準偏差
3.64
1.91
2.71
1.77
7.08
5.63
算術平均値
5.58
3.03
5.03
標準偏差
算術平均値
3.16
5.42
1.80
5.77
3.47
8.68
標準偏差
3.36
2.22
3.94
ボリコナゾール投与量
200 mg 1 日 2 回
250 mg 1 日 1 回
プラセボ
算術平均値
a) ボリコナゾールの反復投与開始 2 日前の値を示す。蓄尿の時間は，ボリコナゾール投与時と合わせた。
表 42 外国人健康成人におけるボリコナゾール 1 回 200 mg1 日 2 回又は 1 回 250 mg 1 日 1
回 30 日間反復経口投与期間中の 6-β-ヒドロキシコルチゾール／コルチゾール排泄比の
平均値の差：プラセボ群との比較（治験№ 150-210）
平均値の差
比較対象
10 日目−投与前
30 日目−投与前
a)
a)
b)
（95%信頼区間）
ボリコナゾール 200 mg 1 日 2 回
ボリコナゾール 250 mg 1 日 1 回
-1.283（-5.740, 3.174）
0.180（-4.277, 4.637）
-2.907（-7.364, 1.550）
-3.813（-8.270, 0.644）
a) ボリコナゾールの反復投与開始 2 日前の値を示す。
b) 6-β-ヒドロキシコルチゾール／コルチゾール排泄比の投与前値からの変化（差）について のボリコナゾ
ール群とプラセボ群の差を示す。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page86
安全性の要約
組み入れ例数はボリコナゾール 200 mg（1 日 2 回）群 6 例，250 mg（1 日 1 回）群 6 例，プラ
セボ群 7 例であった。安全性評価例数は有害事象及び臨床検査ともにボリコナゾール 200 mg（1
日 2 回）群 6 例，250 mg（1 日 1 回）群 6 例，プラセボ群 7 例であった。
安全性の結果を表 43 に示す。
表 43 治験№ A150-210 の安全性の結果
ボリコナゾール群
有害事象例（中止例）
プラセボ群
200 mg 1 日 2 回
250 mg 1 日 1 回
N=6
N=6
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
5（0）
2（0）
6（0）
5（0）
7（1）
2（0）
臨床検査値異常
3（0）
4（0）
3（0）
N=7
最もよく認められた有害事象は静脈穿刺部位合併症，腹痛，頭痛，鼻出血，視覚に関する有害
事象であった。有害事象の大部分は軽度又は中等度であったが，重度の有害事象が 19 例中 4 例
（250 mg 1 日 1 回群 3 例，プラセボ群 1 例）に認められた。250 mg 1 日 1 回群で認められた重度
の有害事象は，ホルター心電図電極部位の蕁麻疹（1 例），消化不良・頭痛・浮動性めまい（1
例），霧視・眼瞼腫張・羞明（1 例）であった。プラセボ群で認められた重度の有害事象は，発
熱・せつ腫症・リンパ節症（1 例）であり，この被験者は 11 日目に本治験を中止した。これらの
重度の有害事象のうち，視覚に関する有害事象は治験責任医師により因果関係を否定できないと
判断された。因果関係を否定できない有害事象の大部分が視覚に関する有害事象であり，多くは
一過性であり，継続時間は短く（1 時間未満）
，処置を必要とせず回復した。
臨床検査値異常として，直接ビリルビン上昇，カリウム及びトリグリセライドの上昇，尿潜血
陽性，好中球減少が認められたが，治験薬の投与と関連する変化は認められなかった。
c) ボリコナゾールの静脈内反復投与から経口反復投与への切り替えを外国人同一被験者で検討
した臨床試験（治験№ 150-230）
外国人健康成人男性（薬物動態評価例数：21 例）を対象に，ボリコナゾールを静脈内投与した
とき，及びその後に経口投与にスイッチしたときの薬物動態，安全性及び忍容性を検討した。本
治験は，並行群間，二重盲検，無作為化，プラセボ対照試験として実施した。
全被験者にボリコナゾール（1 回 6 mg/kg 1 日 2 回×1 日）を静脈内投与後，1 回 3，4 及び 5
mg/kg 1 日 2 回投与の 3 つの維持用量のうちの 1 つをさらに 6 日間静脈内投与した。その後，静
脈内投与と同等の用量（それぞれ，1 回 200，300 及び 400 mg 1 日 2 回投与）での 7 日間の経口
投与（最終日は 1 日 1 回投与）に切り換えた。静脈内反復投与及び経口反復投与時の定常状態に
おける血漿中ボリコナゾール濃度推移を図 17 に示した。また，それぞれの定常状態における薬
物動態パラメータを表 44 に示した。
血漿中ボリコナゾール濃度（ng/mL）
4000
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
3 mg/ kg反復静脈内投与(n =14)
2 00 m g反復経口投与
(n= 14)
3000
2000
1000
0
0
3
6
9
12
投与後時間（h）
血漿中ボリコナゾール濃度（ng/mL）
10 000
80 00
血漿中ボリコナゾール濃度（ng/mL）
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
Page87
4 m g/kg 反復静脈内投与(n= 7)
300 mg反復経口投与
(n=7 )
60 00
40 00
20 00
0
0
3
6
9
12
投与後時間（h ）
5 m g/kg 反復静脈内投与(n=1 4)
400 mg反復経口投与 (n=1 3)
8 000
6 000
4 000
2 000
0
0
3
6
9
12
投与後時間（h）
図 17 ボリコナゾールを同一被験者へ静脈内及び経口投与したときの定常状態におけるボリ
コナゾールの血漿中濃度推移（治験№ 150-230，平均値＋標準偏差）
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page88
表 44 ボリコナゾールを同一被験者へ静脈内及び経口投与したときの定常状態における薬物
動態パラメータ（治験№ 150-230）
切替前→切替後 (n=14)
静脈内投与
経口投与
3 mg/kg
200 mg
切替前→切替後 (n=7)
静脈内投与
経口投与
4 mg/kg
300 mg
切替前→切替後(n=14)a)
静脈内投与 経口投与
5 mg/kg
400 mg
b)
平均値
3006
1885
5402
4839
7184
5272
Cmax
(ng/mL)
%CV
21
37
34
37
26
34
b)
平均値
AUCτ
13919
9765
29467
30940
43374
37549
(ng·h/mL)
%CV
52
61
64
66
45
48
b)
平均値
Tmax
1.07
1.50
1.04
1.43
1.02
1.81
(h)
%CV
11
29
17
13
7
29
静脈内投与：1 回 3，4 又は 5 mg/kg を 1 日 2 回反復静脈内投与（負荷投与 1 回 6 mg/kg 1 日 2 回）
経口投与 ：1 回 3，4 又は 5 mg/kg 1 日 2 回反復静脈内投与終了後，それぞれ，1 回 200，300 又は 400 mg 1 日
2 回反復経口投与へ切り替え
a) 切替後の 400 mg 経口投与時の平均値は 13 例から算出した。
b) C max ，AUC τは幾何平均値を，T max は算術平均値を示す。
反復静脈内投与時に対する反復経口投与時の定常状態における AUCτの比を，各投与量ごとに
表 45 にまとめた。同一被験者で静脈内投与から経口投与へ切り替えることによって得られた薬
物動態パラメータ（ノン・コンパートメントモデル解析）からも，ボリコナゾールの高いバイオ
アベイラビリティが示された参考文献4）。
表 45 ボリコナゾールを同一被験者へ静脈内及び経口投与したときの定常状態における AUC
の比（AUCτ , po／AUCτ , iv）（治験 № 150-230）
切替前→切替後 (n=14)
静脈内投与
経口投与
3 mg/kg
200 mg
切替前→切替後 (n=7)
静脈内投与
経口投与
4 mg/kg
300 mg
切替前→切替後 (n=13)
静脈内投与
経口投与
5 mg/kg
400 mg
AUCτ, po／AUCτ, iv a)
0.87
1.06
0.84
18
24
%CV
23
静脈内投与：1 回 3，4 又は 5 mg/kg を 1 日 2 回反復静脈内投与（負荷投与 1 回 6 mg/kg 1 日 2 回）
経口投与 ：1 回 3，4 又は 5 mg/kg1 日 2 回反復静脈内投与終了後，それぞれ，1 回 200，300 又は 400 mg 1 日
2 回反復経口投与へ切り替え
AUCτ, po：経口投与時の定常状態における AUCτ ，AUCτ, iv：静脈内投与時の定常状態における AUCτ
a) 投与量で補正した AUCτ, po／AUCτ, iv の比の平均値を示す。
安全性の要約は，2.7.4.2.1.1 項に示した。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page89
2) 内因性要因の検討
内因性要因を検討した薬物動態試験の要約を表 2.7.2.2 に示す。
(a) 腎機能低下者における単回経口投与時の成績（治験№ 150-237）
外国人成人男性（薬物動態評価例数：24 例）において，軽度から重度の腎機能低下者（腎機能
低下群）と正常な腎機能を有する被験者（正常腎機能群）にボリコナゾール 200 mg を単回経口
投与し，ボリコナゾールの薬物動態を検討した。本治験は，腎機能低下の重症度が異なる 4 群
（正常∼重度）を対象とした 2 施設，非盲検，並行群間試験として実施した。
被験者を Cockcroft-Gault 式から推定したクレアチニンクリアランス（CLCR）により，正常腎機
能群（CLCR ＞80 mL/min，6 例），軽度腎機能低下群（CLCR 41∼60 mL/min，6 例），中等度腎機能
低下群（CLCR 20∼40 mL/min，6 例）及び重度腎機能低下群（CLCR ＜20 mL/min，6 例）へ分類
した時の，各腎機能の重症度における薬物動態パラメータ並びに正常腎機能群との比較結果を表
46 に示す。
表 46 外国人健康成人男性及び腎機能低下者へボリコナゾール 200 mg を単回経口投与した
ときのボリコナゾールの薬物動態パラメータ（治験№ 150-237）
C max
(ng/mL)
AUC 0-∞
(ng·h/mL)
T max
(h)
kel
(/h)
CL/F
(L/h)
c)
fu
(%)
幾何平均値
比 a)
95%信頼区間
幾何平均値
比 a)
95%信頼区間
算術平均値
b)
差
95%信頼区間
算術平均値
差 b)
95%信頼区間
幾何平均値
比 a)
95%信頼区間
算術平均値
差 b)
95%信頼区間
正常
腎機能群
(n=6)
972
−
−
3231
−
−
0.8
−
−
0.0837
−
−
61.9
−
−
45.0
−
−
軽度
(n=6)
1089
111.9%
60.2%, 208.0%
5529
171.2%
90.6%, 323.2%
1.7
0.9
0.3, 1.5
0.0847
0.0010
-0.0260, 0.0280
36.2
58.4%
30.9%, 110.4%
44.1
-0.9
-6.5, 4.7
腎機能低下群
中等度
(n=6)
996
102.4%
55.1%, 190.4%
4775
147.8%
78.3%, 279.1%
1.2
0.4
-0.2, 1.0
0.0811
-0.0026
-0.0296, 0.0244
41.9
67.7%
35.8%, 127.8%
47.9
2.9
-2.7, 8.5
重度
(n=6)
672
69.1%
37.2%, 128.4%
2055
63.6%
33.7%, 120.1%
1.5
0.7
0.1, 1.3
0.1228
0.0392
0.0122, 0.0661
97.3
157.2%
83.2%, 296.9%
49.3
4.3
-1.3, 10.0
平均値：調整済み平均値
a) 正常腎機能群に対する腎機能低下群の幾何平均値の比（腎機能低下群／正常腎機能群）を示す。
b) 腎機能低下群と正常腎機能群との差（腎機能低下群−正常腎機能群）を示す。
c) 非結合型分率を示す。
−：該当せず
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page90
正常腎機能群と腎機能低下群を比較すると，曝露量の指標である Cmax と AUC には，腎機能低
下の重症度分類と統計的に有意な関連性は認められず，腎機能低下の重症度に伴う変化は認めら
れなかった。また，腎機能低下の重症度に伴う蛋白結合率（非結合型分率，fu ）に有意な変化は
認められなかった。対数変換した CL/F 注1 ）と CLCR の間にも線形性は認められなかった。
安全性の要約は，2.7.4.5 項に示した。
(b) 腎機能低下者における反復静脈内投与時の成績（治験№ A1501016）
外国人成人男性（薬物動態評価例数：12 例）において，中等度の腎機能低下者と正常な腎機能
を有する被験者にボリコナゾールを初日に 1 回 6 mg/kg 1 日 2 回を負荷点滴静脈内投与した後，2
∼7 日目に 1 回 3 mg/kg を 1 日 2 回反復点滴静脈内投与（ただし，7 日目は 1 日 1 回投与）し，ボ
リコナゾール及びボリコナゾールの主循環代謝物である UK-121,265 の薬物動態を検討した注2 ）。
本治験は，非盲検，並行群間試験として実施した。
被験者を Cockcroft-Gault 式から推定した CLCR により，正常腎機能群（CLCR＞80 mL/min，6
例）及び中等度腎機能低下群（CLCR 30∼50 mL/min，6 例）へ分類した時の，ボリコナゾールの
最終投与後の血漿中ボリコナゾール濃度推移を図 18 に，薬物動態パラメータ並びに正常腎機能
群との比較結果を表 47 に示す。
中等度腎機能低下群におけるボリコナゾールの見かけのクリアランス（CL）の平均値は正常腎
機能群と比較して高く，Cmax 及び AUCτ の平均値は正常腎機能群と比較して低かった。しかしな
がら，被験者間の変動が大きかったため両群の比の信頼区間は広く，信頼区間に 100%が含まれ
ており，ボリコナゾールの薬物動態に対する中等度の腎機能低下による影響は認められなかった。
また，線形回帰分析において，ボリコナゾールの CL と CLCR の間に相関関係は認められなかった
。代謝物 UK-121,265 の曝露量は中等度
（傾き：-0.009，95%信頼区間：-0.046，0.028，r 2 =0.032）
腎機能低下群と正常腎機能群で同様であった。
注1）ボリコナゾールの見かけの経口クリアランス。投与量を AUC 0-∞で除して算出した（CL/F＝投与
量／AUC 0-∞）。
注2）本治験では腎機能低下者におけるスルホブチルエーテル β-シクロデキストリンナトリウム
（SBECD）の薬物動態についても検討した。この結果については，B.SBECD 2.7.2.2（2）1）
SBECD の薬物動態に及ぼす腎機能低下の影響 参照。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page91
血漿中ボリコナゾール濃度 (ng/mL)
1 0000
正常腎機能群 （n= 5）
中等度腎機能低下群（n= 6）
8000
6000
4000
2000
0
0
6
12
18
24
30
36
投与後時間 (h)
図 18 外国人健康成人男性注）及び腎機能低下者へボリコナゾール 1 回 3 mg/kg 1 日 2 回反復
点滴静脈内投与（負荷投与 1 回 6 mg/kg 1 日 2 回）したときの最終投与後の血漿中ボ
リコナゾール濃度推移（治験№ A1501016，平均値＋標準偏差）
注） 最終投与後の血漿中濃度を測定した正常群及び中等度群の全 12 例のうち，CYP2C19 の遺伝子型
が PM と判定された正常群の被験者 1 例のデータを除外した。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page92
表 47 外国人健康成人男性注1）及び腎機能低下者へボリコナゾール 1 回 3 mg/kg 1 日 2 回反復
点滴静脈内投与（負荷投与 1 回 6 mg/kg 1 日 2 回）したときの最終投与後のボリコナ
ゾール及び UK-121,265 の薬物動態パラメータ（治験№ A1501016）
ボリコナゾール
Cmax
(ng/mL)
AUCτ
(ng·h/mL)
Tmax
(h)
CL
(L/h)
幾何平均値
比 a)
95%信頼区間
幾何平均値
比 a)
95%信頼区間
算術平均値
差 b)
95%信頼区間
幾何平均値
比 a)
95%信頼区間
幾何平均値
比 a)
95%信頼区間
幾何平均値
比 a)
95%信頼区間
算術平均値
差 b)
95%信頼区間
正常腎機能群
(n=5)
5416
−
−
33284
−
−
1.0
−
−
中等度腎機能低下群
(n=6)
3096
57.2%
27.2%, 120.3%
21182
63.6%
21.0%, 192.6%
1.0
−
算出せず c)
7.4
−
−
3218
−
−
11.3
151.6%
51.4%, 447.5%
UK-121,265
3685
Cmax
(ng/mL)
114.5%
97.0%, 135.1%
35508
39916
AUCτ
−
(ng·h/mL)
112.4%
−
94.4%, 133.8%
2.2
2.6
Tmax
(h)
−
-0.1
−
-0.8, 1.1
a) 正常腎機能 群に対する中等 度腎機能低下群 の幾何平均値の 比（中等度腎機 能低下群／正常 腎機能群）を示
す。
b) 正常腎機能群と中等度腎機能低下群の算術平均値の差（中等度腎機能低下群−正常腎機能群）を示す。
c) 全被験者において 1 時間であったため，算出しなかった。
−：該当せず
安全性の要約は，2.7.4.5 項に示した。
(c) 血液透析を受けている腎不全患者における反復静脈内投与時の成績（治験№ A1501011）
外国人健康成人男性（正常群，薬物動態評価例数：6 例）及び血液透析を受けている腎不全患
者（透析群，薬物動態評価例数：7 例）に，ボリコナゾールを初日に 1 回 6 mg/kg 1 日 2 回を負荷
点滴静脈内投与した後，2∼5 日目に 1 回 3 mg/kg を 1 日 2 回反復点滴静脈内投与（ただし，5 日
目は 1 日 1 回投与）し，ボリコナゾールと UK-121,265 の薬物動態に血液透析が及ぼす影響を検
討した注2 ）。透析群における血液透析は，2 日目と 4 日目の朝のボリコナゾール投与終了後に行っ
た。本治験は非盲検，並行群間試験として実施した。
ボリコナゾール及び UK-121,265 の透析クリアランスの平均値は，それぞれ 121 mL/min
（%CV=17%）及び 170 mL/min（%CV=10%）であった。非線形混合効果モデル（NONMEM）を
注1）最終投与後の薬物動態パラメータを算出した正常群及び中等度群の全 12 例のうち，CYP2C19 の
遺伝子型が PM と判定された正常群の被験者 1 例を統計解析から除外した。
注2）本治験では SBECD の薬物動態に血液透析が及ぼす影響についても検討した。この結果について
は B.SBECD 2.7.2.2（2）2）透析時における SBECD の薬物動態 参照。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page93
用いた薬物動態解析（PPK report 3 として 5.3.3.5 項に提示）から，ボリコナゾールについては，
4 時間の血液透析で血漿中ボリコナゾール量の 8%（%CV＝66%）が除去されることが示された。
血液透析によるボリコナゾールの薬物動態への影響は小さいことから，血液透析を受けている患
者において透析後にボリコナゾールの投与量を増加させる必要はないものと考えられる。
安全性の要約は，2.7.4.5 項に示した。
(d) 慢性肝機能低下者における単回経口投与時の成績（治験№ 150-238）
外国人健康成人男性（正常肝機能群，薬物動態評価例数：12 例）及び慢性肝機能障害（非活動
性）を有する被験者（肝機能低下群，薬物動態評価例数：12 例）にボリコナゾール 200 mg を単
回経口投与し，ボリコナゾールの薬物動態を検討した。本治験は，非盲検，並行群間試験として
実施した。肝機能低下群の内訳は Child-Pugh 分類クラス A が 8 例及びクラス B が 4 例であった。
正常肝機能群の被験者は治験参加時に年齢（±5 歳）と体重（±10 kg）について肝機能低下群の
被験者と可能な限り対応（マッチング）させた。
肝機能低下群におけるボリコナゾールの消失相における血漿中濃度は正常肝機能群と比較して
高く（図 19），肝機能低下群の AUC0-∞は正常肝機能群の 3 倍以上であり，両群の平均値の比は
332.7%（95%信頼区間：191.0%, 579.4%）であった（表 48）
。この AUC0-∞の増加とともに，肝機
能低下群では k el が統計的に有意に低下し，t 1/2 が 2 倍に延長した。肝機能低下群では経口クリア
ランスは正常肝機能群の 30%程度に低下した。肝機能低下は，ボリコナゾール単回経口投与後の
Cmax ，T max 及び血漿蛋白結合率（非結合型分率，fu 注））に影響を及ぼさなかった。
注） 蛋白結合率測定用の血液検体は，ボリコナゾール単回投与後 1 時間に採取した。被験者
02580009，02580010，02580027 及び 02580029 については，ボリコナゾールの C max への到達が他
の被験者と比較して遅かったため，投与後 2 時間に採取した。
A. ボリコナゾール
血漿中ボリコナゾール濃度 (ng/mL)
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
200 0
Page94
正常肝機能群 ( n=12 )
肝機能低下群 ( n=12 )
150 0
100 0
50 0
0
0
24
48
72
96
投与後時間 (h)
図 19 外国人健康成人男性及び肝機能低下者（Child Pugh 分類クラス A 及び B）にボリコナ
ゾール 200 mg を単回経口投与したときの血漿中ボリコナゾール濃度推移
（治験№ 150-238，平均値＋SD）
表 48 外国人健康成人男性及び肝機能低下者（Child-Pugh 分類クラス A 及び B）へボリコナ
ゾール 200 mg を単回経口投与したときのボリコナゾールの薬物動態パラメータ
（治験№ 150-238）
C max
(ng/mL)
AUC 0-∞
(ng·h/mL)
T max
(h)
kel
(h-1 )
正常肝機能群
(n=12)
肝機能低下群
(n=12)
平均値の比
a)
又は差
95%信頼区間
幾何平均値
1310
1415
108.0%
91.4%, 127.6%
幾何平均値
5878
19554
332.7%
191.0%, 579.4%
算術平均値
1.4
1.4
0.00
-0.36, 0.36
算術平均値
0.0976
0.0489
-0.0488
-0.0887, -0.0088
t1/2
調和平均値
7.1
14.2
NC
NC
(h)
CL/F
幾何平均値
34.0
10.2
NC
NC
(L/h)
b)
fu
算術平均値
46.4
48.3
1.9
-1.5, 5.3
(%)
a) C max ，AUC 0-∞は平均値の比（肝機能低下群／正常肝機能群）を示し，その他のパラメータは平均
値の差（肝機能低下群−正常肝機能群）を示す。
b) 血漿蛋白結合に関する非結合型分率を示す。
NC ：算出せず
Child-Pugh 分類クラス A の肝機能障害を有する被験者 8 例と，これら被験者にマッチングさせ
た正常肝機能被験者 8 例について比較した場合，クラス A の肝機能低下群の AUC0-∞は正常肝機
能群の 2.3 倍であった（表 49）。その他の薬物動態パラメータには，k el を含め，統計的に有意差
は認められなかった。しかしながら，図 20 に示すように，k el の算術平均値及び症例毎のプロッ
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page95
トを検討した結果，k el は肝機能障害の程度に伴い減少した。
表 49 Child-Pugh 分類クラス A の肝機能低下群と正常肝機能群のペアにおけるボリコナゾー
ルを 200 mg 単回経口投与したときの薬物動態パラメータ（治験№ 150-238）
正常肝機能群
(n=8)
肝機能低下群
(n=8)
平均値の比
a)
又は差
95%信頼区間
血漿中ボリコナゾール濃度のkel (h- 1)
C max
幾何平均値
1312
1380
105.2%
83.6%, 132.3%
(ng/mL)
AUC 0-∞
幾何平均値
6649
15267
229.6%
117.5%, 448.8%
(ng·h/mL)
T max
算術平均値
1.6
1.6
-0.06
-0.58, 0.46
(h)
kel
算術平均値
0.0820
0.0587
-0.0233
-0.0552, 0.0086
(h-1 )
b)
fu
算術平均値
46.6
48.3
1.8
-1.9, 5.4
(%)
a) C max ，AUC 0-∞は平均値の比（肝機能低下群／正常肝機能群）を示し，その他のパラメータは平均
値の差（肝機能低下群−正常肝機能群）を示す。
b) 血漿蛋白結合に関する非結合型分率を示す。
0.2 5
個別の値
平均値±標準偏差
0.2 0
0.1 5
0.1 0
0.0 5
0.0 0
正常
肝機能群
(n=12)
Child-Pugh分類
クラスA
(n=8)
Child-Pugh分類
クラスB
(n=4)
図 20 外国人健康成人男性及び肝機能低下者にボリコナゾール 200 mg を単回経口投与した
ときの，各被験者における血漿中ボリコナゾール濃度の消失速度定数
（治験№ 150-238）
安全性の要約は，2.7.4.5 項に示した。
(e) 肝機能低下群と正常群での反復投与時比較試験（治験№ A1501012）
外国人健康成人（正常肝機能群，薬物動態評価例数：6 例）及び中等度の肝機能障害を有する
被験者（中等度肝機能低下群：Child-Pugh 分類クラス B，薬物動態評価例数：6 例）にボリコナ
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page96
ゾールを反復経口投与したときの，ボリコナゾール及び UK-121,265 の薬物動態を検討した。正
常肝機能群へは，ボリコナゾールを初日に 1 回 400 mg 1 日 2 回を負荷投与した後，2∼7 日目に 1
回 200 mg を 1 日 2 回反復投与（ただし， 7 日目は 1 回投与）し，中等度肝機能低下群へは，ボ
リコナゾールを初日に 1 回 200 mg 1 日 2 回を負荷投与した後，2∼7 日目に 1 回 100 mg を 1 日 2
回反復投与（ただし， 7 日目は 1 回投与）した。本治験は非盲検，並行群間試験として実施した。
各群とも男性 4 例，女性 2 例で構成され，正常肝機能群と中等度肝機能低下群の被験者は性別，
年齢（±10 歳）と体重（±10 kg）を対応（マッチング）させた。
肝機能障害を有する被験者で 1 日目の負荷用量を 1 回 200 mg に減量した場合，1 日目に 1 回
400 mg の負荷用量を投与された健康被験者と比較して，初日の 2 回目の負荷投与後 2 時間及び 2
日目の投与前の血漿中ボリコナゾール濃度は正常肝機能群より低かった（図 21）。また，血漿中
ボリコナゾール濃度のトラフ値は正常肝機能群では投与 2 日目にほぼ定常状態に達したのに対し，
中等度肝機能低下群では投与 6 日目にほぼ定常状態に達した。最終投与後（7 日目）のボリコナ
。
ゾールの AUCτ は，正常肝機能群とほぼ同様であった（表 50）
UK-121,265 の血漿中濃度は，両群とも反復投与 2 日目に定常状態に達した。最終投与後（7 日
目）の中等度肝機能低下群での AUCτ 及び Cmax の各平均値は，正常肝機能群の 2 分の 1 であった
（表 50）。中等度肝機能低下群においてボリコナゾールの代謝による UK-121,265 の生成が減少
したことは，中等度肝機能低下群のボリコナゾールの見かけ上の経口クリアランスが正常肝機能
群より約 50%低いためと考えられる。
血漿中ボリコナゾール濃度 (ng/mL)
7000
正常肝機能群 ( n=6)
6000
肝機能低下群 ( n=6)
*
5000
4000
：初日の2回目の負荷投与後2時間値
*
3000
2000
1000
0
1
2
3
4
5
6
7
8
試験期間 (日)
図 21 外国人健康成人及び肝機能低下者（Child-Pugh 分類クラス B）へボリコナゾールを反
復経口投与したときの血漿中ボリコナゾール濃度推移
（治験№ A1501012，平均値±標準偏差，2.5.3（6）より再掲）
投与量
正常肝機能群：1 回 200 mg 1 日 2 回反復経口投与（負荷投与 1 回 400 mg 1 日 2 回投与）
肝機能低下群：1 回 100 mg 1 日 2 回反復経口投与（負荷投与 1 回 200 mg 1 日 2 回投与）
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page97
表 50 外国人健康成人及び肝機能低下者（Child-Pugh 分類クラス B）へボリコナゾールを反
復経口投与 a)したときの最終投与後のボリコナゾール及び UK-121,265 の薬物動態パラ
メータ（治験№ A1501012）
ボリコナゾール
C max
(ng/mL)
AUC τ
(ng·h/mL)
CL/F
(L/h)
T max
(h)
UK-121,265
C max
(ng/mL)
AUC τ
(ng·h/mL)
T max
(h)
幾何平均値
比 b)
95%信頼区間
幾何平均値
比 b)
95%信頼区間
幾何平均値
比 b)
95%信頼区間
算術平均値
差 c)
95%信頼区間
幾何平均値
比 b)
95%信頼区間
幾何平均値
比 b)
95%信頼区間
算術平均値
差 c)
95%信頼区間
正常肝機能群
(n=6)
4273.4
−
−
28946.4
−
−
6.93
−
−
1.17
−
−
3910.6
−
−
39203.6
−
−
2.67
−
−
中等度肝機能低下群
(n=6)
3413.2
79.9%
44.8%, 142.4%
28120.1
97.1%
53.6%, 176.1%)
3.55
51.3%
28.3%, 92.8%
1.42
0.25
−0.47, 0.97
1820.2
46.5%
32.8%, 66.0%
18307.5
46.7%
39.3%, 55.4%
4.25
1.58
-4.00, 7.17
a) 健康成人では 1 回 200 mg を 1 日 2 回反復経口投与（負荷投与 1 回 400 mg 1 日 2 回投与）し，肝機能低下者
では 1 回 100 mg を 1 日 2 回反復経口投与（負荷投与 1 回 200 mg 1 日 2 回投与）した。
b) 正常肝機能群に対する中等度肝機能低下群の比（中等度肝機能低下群／正常肝機能群）を示す。
c) 中等度肝機能低下群からの正常肝機能群の差（中等度肝機能低下群−正常肝機能群）を示す。
−：該当せず
安全性の要約は，2.7.4.5 項に示した。
(f) 高齢者及び女性における薬物動態（治験№ 150-250）
外国人健康非高齢者（18∼45 歳，薬物動態評価例数：男性 18 例，女性 18 例）及び高齢者（65
歳以上，薬物動態評価例数：男性 18 例，女性 18 例）にボリコナゾールを 6 mg/kg 単回点滴静脈
内投与し，最低 7 日間の休薬期間の後，7 日間反復経口投与（1 日目は 1 回 400 mg １日 2 回の負
荷投与，以後 6 日間は 1 回 200 mg 1 日 2 回，ただし最終日は 1 日 1 回投与）し，年齢及び性別が
ボリコナゾールの薬物動態に及ぼす影響を検討した。本治験は，非盲検，並行群間試験として実
施した。
単回及び反復投与時の血漿中ボリコナゾール濃度推移を図 22 及び図 23 に，単回投与後及び反
復投与時の最終投与後のボリコナゾールの薬物動態パラメータ注）を表 51 へ示す。
注） PM 被験者の薬物動態データは，本治験（治験№ 150-250）のプロトコルに従い，薬物動態パラ
メータの平均値の算出及び統計解析からは除外した。
A. ボリコナゾール
血漿中ボリコナゾール濃度 (ng/mL)
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page98
1000 0
非高齢男性
高齢男性 非高齢女性
高齢女性 800 0
( n=18 )
( n=18 )
( n=18 )
( n=18 )
600 0
400 0
200 0
0
0
12
24
36
48
投与後時間 (h)
図 22 外国人健康成人にボリコナゾール 6 mg/kg を単回点滴静脈内投与したときの各年齢及
び性別における血漿中ボリコナゾール濃度推移（治験№ 150-250，平均値＋標準偏差）
血漿中ボリコナゾール濃度 (ng/mL)
6 000
非高齢男性 (n= 18)
高齢男性 (n= 18)
5 000
非高齢女性 (n= 18)
高齢女性 (n= 17)
4 000
3 000
2 000
1 000
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
試験期間 (日)
図 23 外国人健康成人にボリコナゾールを１回 200 mg 1 日 2 回 7 日間反復経口投与（負荷
投与１回 400 mg 1 日 2 回）したときの各年齢及び性別における血漿中ボリコナゾー
ル濃度推移（治験№ 150-250，平均値＋標準偏差，2.5.3（9）より再掲）
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page99
表 51 外国人健康成人へボリコナゾールを 6 mg/kg 単回静脈内投与したとき，及び１回 200
mg 1 日 2 回 7 日間反復経口投与（負荷投与量：１回 400 mg 1 日 2 回投与）したとき
の最終投与後のボリコナゾールの薬物動態パラメータ（治験№ A150-250）
男性
単回静脈内投与
幾何平均値
C max
(ng/mL)
%CV
幾何平均値
AUC t
(ng·h/mL)
%CV
t1/2
調和平均値
(h)
算術平均値
Vdss
(L)
%CV
反復経口投与
幾何平均値
C max
(ng/mL)
%CV
幾何平均値
AUC τ
(ng·h/mL)
%CV
幾何平均値
C min
(ng/mL)
%CV
算術平均値
T max
(h)
%CV
t1/2
調和平均値
(h)
幾何平均値
CL/F
(L/h)
%CV
a) n=13, b) n=16, c) n=11, d) n=15
女性
非高齢者
(n=18)
5139
19
16518
37
高齢者
(n=17)
6196
26
34152
60
非高齢者
(n=17)
4514
30
21723
38
高齢者
(n=17)
5455
14
21871
44
6.2
8.7 a)
7.0
8.2b)
136.5
20
2161
32
13590
51
680.1
88
1.6
35
154.6
18
3469
50
25242
68
2035.8
84
1.4
61
133.7
19
3962
35
28879
49
1892.5
73
2.0
44
138.5
15
3274
39
21893
57
1495.2
79
1.4
29
6.1
8.6 c)
7.4 b)
9.0 d)
16.7
56
10.3
86
7.4
37
10.6
57
ボリコナゾール 6 mg/kg を単回静脈内投与したとき，ボリコナゾールの Cmax 注1 ）の平均値は高
齢者の方が非高齢者と比較して高く，非高齢者に対する高齢者の比（高齢者／非高齢者）は
121%であった（表 52）
。また女性の方が男性よりも低く，男性に対する女性の比（女性／男性）
は 88%であった（表 53）
。すなわち，高齢男性の Cmax の平均値は他の 3 群よりも高かった。ボリ
コナゾールの AUCt 注2 ）の平均値は，高齢男性が他の 3 群よりも大きく，非高齢男性に対する高齢
男性の比（高齢男性／非高齢男性）は 207%で，また高齢男性に対する高齢女性の比（高齢女性
／高齢男性）は 64%であった。高齢男性の平均体重は他の 3 群よりも大きく注3 ）個体あたりの投
与量も高かったが，群内に体重との関連性を示す結果は認められなかった。平均体重には男女間
で差が認められたため，性と体重の影響を分離することはできなかった。
ボリコナゾールを反復経口投与したとき，ボリコナゾールの Cmax 及び AUCτ 注4 ）の平均値は非
高齢男性において他の 3 群より低かった。すなわち，Cmax 及び AUCτ の平均値に関して，非高齢
男性に対する高齢男性の比（高齢男性／非高齢男性）はそれぞれ 161 及び 186%，非高齢女性に
対する高齢女性の比（高齢女性／非高齢女性）はそれぞれ 83%及び 76%で，非高齢男性に対する
注1）年齢と性の交互作用は統計的に有意ではなかった（p=0.98）。
注2）年齢と性の交互作用は統計的に有意であった（p=0.0006）。
注3）各群の平均体重は，非高齢男性，高齢男性，非高齢女性及び高齢女性においてそれぞれ 71.3 kg，
78.8 kg，60.6 kg，63.2 kg であった。
注4）年齢と性の交互作用は統計的に有意であった（C max で p=0.0007，AUCτ で p=0.0018）。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page100
非高齢女性の比（非高齢女性／非高齢男性）はそれぞれ 183%及び 213%であった。T max の平均値
は，非高齢者の方が高齢者より長く，平均値の差は 0.39 時間であった。
表 52 年齢に関する分散分析によるボリコナゾールの薬物動態パラメータの平均値の比，及
び 95%信頼区間（治験№ 150-250）
単回静脈内投与
a)
C max
AUC t
反復経口投与
b)
C max
AUC τ
比較
平均値の比
95%信頼区間
高齢男性／非高齢男性
120.6%
103.3%, 140.7%
高齢女性／非高齢女性
高齢男性／非高齢男性
120.9%
206.7%
103.4%, 141.4%
156.6%, 273.0%
高齢女性／非高齢女性
高齢男性／非高齢男性
100.7%
160.5%
76.0%, 133.4%
123.6%, 208.5%
高齢女性／非高齢女性
高齢男性／非高齢男性
82.6%
185.7%
63.4%, 107.7%
126.4%, 273.0%
高齢女性／非高齢女性
75.8%
51.3%, 112.0%
a) 6 mg/kg を単回静脈内投与した。
b) 1 回 200 mg を 1 日 2 回反復経口投与した（負荷投与 1 回 400 mg １日 2 回，7 日目は 1 回 200 mg を 1 日 1
回投与）。
表 53 性別に関する分散分析によるボリコナゾールの薬物動態パラメータの平均値の比，及
び 95%信頼区間（治験№ 150-250）
単回静脈内投与
a)
C max
AUC t
反復経口投与
b)
C max
AUC τ
比較
平均値の比
95%信頼区間
非高齢女性／非高齢男性
87.8%
75.3%, 102.5%
高齢女性／高齢男性
非高齢女性／非高齢男性
88.1%
131.5%
75.3%, 103.0%
99.6%, 173.6%
高齢女性／高齢男性
非高齢女性／非高齢男性
64.0%
183.3%
48.3%, 84.9%
141.2%, 238.1%
高齢女性／高齢男性
非高齢女性／非高齢男性
94.4%
212.5%
72.4%, 123.0%
144.6%, 312.3%
高齢女性／高齢男性
86.7%
58.7%, 128.2%
a) 6 mg/kg を単回静脈内投与した。
b) 1 回 200 mg を 1 日 2 回反復経口投与した（負荷投与 1 回 400 mg １日 2 回投与）。
さらに，Cmax 及び AUC について高齢者群を 65∼74 歳，75∼79 歳，80 歳以上の各群の分けて
比較した（表 54）。その結果，65 歳以上の被験者において，ボリコナゾールの曝露量の平均値は
加齢と共に増加する傾向が見られた。しかしながら，65∼74 歳，75∼79 歳，80 歳以上の各群に
おける個々の値を男女別に比較した場合，図 24 及び図 25 に示したように Cmax 及び AUC の分布
は広く，各群のパラメータ値は重なっており，群間で大きな差は認められなかった。
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
10000
10000 0
8000
8000 0
AUCt (ng･ h/ mL)
Cm ax (ng/ mL)
ボリコナゾール
6000
4000
2000
Page101
M 男性，F 女性
6000 0
4000 0
2000 0
0
0
M F
<65
非高齢者
years
M F
65-7 4
65-74 歳
year s
M F
<6 5
非高齢者
yea rs
M
M F
>80
7 5-79
75-79 歳 80 歳以上
y ears
y ears
M F
65 -74
ye ars
65-74 歳
M
>80
years
M F
75-7 9
year s
75-79 歳
80 歳以上
図 24 外国人健康成人にボリコナゾールを単回静脈内投与したときのボリコナゾールの Cmax
及び AUCt の分布（治験№ 150-250）
100 00
A UCτ (ng･ h/ mL)
C max (ng/mL)
80 00
60 00
40 00
75000
50000
25000
20 00
0
M 男性，F 女性
10000 0
M F
<65
非高齢者
y ears
M F
65-7 4歳
65-74
year s
M
M F
7 5-79歳 80>80
75-79
歳以上
y ears years
0
M
F
<65
非高齢者
years
M
F
65 -74歳
65-74
ye ars
M
F
75-7 9歳
75-79
year s
M
>80
80
歳以上
year s
図 25 外国人健康成人にボリコナゾールを反復経口投与したときのボリコナゾールの Cmax 及
び AUCτの分布（治験№ 150-250）
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page102
表 54 外国人健康成人にボリコナゾールを単回及び反復投与したときの薬物動態と年齢の関
係（治験№ 150-250）
非高齢者
男性
女性
65∼74 歳
男性
女性
単回投与
12
12
被験者数
18
18
C max
(ng/mL)
AUC t
(ng･h/mL)
5139
(19)
16518
(37)
4554
(29)
22617
(41)
6603
(24)
34639
(63)
被験者数
18
18
C max
(ng/mL)
AUC τ
(ng･h/mL)
2161
(32)
13590
(51)
4101
(37)
30204
(51)
75∼79 歳
男性
女性
80 歳以上
男性
女性
4
6
2
0
5541
(16)
20291
(30)
5561
(32)
33060
(65)
5175
(8)
28018
(49)
5590
(NC)
46237
(NC)
−
−
−
−
12
反復投与
12
4
5
2
0
3257
(56)
22588
(79)
3160
(29)
20632
(44)
4372
(34)
36002
(44)
3564
(52)
25243
(69)
3695
(NC)
30918
(NC)
−
−
−
−
Cmax 及び AUC は幾何平均値，NC：算出せず，−：該当せず
括弧内の数値は %CV
安全性の要約は，2.7.4.5 項に示した。
3) 薬物相互作用
(a) 併用薬剤がボリコナゾールへ与える影響
併用薬剤がボリコナゾールへ与える影響を検討した薬物相互作用試験の要約を表 2.7.2.3 に示す。
a) チトクロム P450 酵素誘導剤リファンピシン及び rif abutin からの影響（治験№ 150-228，
A1501024）
リファンピシンのボリコナゾールの薬物動態に及ぼす影響が治験№ 150-228 で検討され，
rifabutin のボリコナゾールの薬物動態に及ぼす影響が治験№ 150-228 及び治験№ A1501024 で検
討されている。
治験№ 150-228：外国人健康成人男性被験者（組み入れ例数：23 例）において，リファンピ
シン及び rifabutin がボリコナゾールの薬物動態に及ぼす影響を検討した。本治験は，被験者を 3
群（薬物動態評価例数：リファンピシン併用群 8 例，rifabutin 及びプラセボ併用群各 7 例）に割
り付け，非盲検，無作為化，プラセボ対照，並行群間試験として実施した。1∼6 日目にボリコナ
ゾール 1 回 200 mg を 1 日 2 回，7 日目にボリコナゾール 1 回 200 mg を 1 日 1 回投与した（ボリ
コナゾール単独投与期）。次に 8∼14 日目にリファンピシン（1 回 600 mg 1 日 1 回），rifabutin（1
回 300 mg 1 日 1 回）又はプラセボを投与し（併用薬単独投与期），さらに 15∼21 日目にボリコナ
ゾール（1 回 200 mg 1 日 2 回，21 日目のみ 1 回 200 mg1 日 1 回）とリファンピシン（1 回 600 mg
1 日 1 回）
，rifabutin（1 回 300 mg 1 日 1 回）又はプラセボを併用投与した（併用投与期）
。22∼30
日目は用量調節期とし，それ以前の血漿中ボリコナゾール濃度に応じてボリコナゾールの投与量
を調節した（表 55）
。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page103
表 55 試験デザイン（治験№150-228）
Vori 単独投与期 併用薬単独投与期
1∼7 日目
8∼14 日目
Vori＋RFP
Vori＋RFB
Vori＋プラセボ
Vori 200 mg
1日2回
（7 日目は 1 日
1 回）
併用投与期
15∼21 日目
用量調節期
22∼23 日目
24∼30 日目
Vori＋RFP
RFP 600 mg
1日1回
RFB 300 mg
1日1回
Vori＋RFB
RFB 300 mg
1日1回
プラセボ
1日1回
Vori＋プラセボ
RFP 600 mg
1日1回
Vori：ボリコナゾール
RFP ：リファンピシン
RFB：rifabutin
Cmin1-7: Vori 単独投与期の Cmin Cmin15-21 : 併用投与期の Cmin
C min15-21 ，C min1-7
を比較し Vori
の用量を調節
投与せず
Cmin：最小血漿中濃度
その結果，リファンピシンの併用により，ボリコナゾールの Cmax 及び AUCτ は，プラセボ投与
群に対して 7.2 及び 4.5%に減少した（表 56）。これは，リファンピシンによるボリコナゾールの
代謝酵素（CYP3A4）の誘導によるものと考えられた。用量調節期にリファンピシンが投与され
ている被験者において，ボリコナゾールの用量を 2 倍の 1 回 400 mg 1 日 2 回に増やしたところ，
ボリコナゾールの AUCτ はボリコナゾール単独投与期における 1 回 200 mg 1 日 2 回投与時の
AUCτ に対して 18.9%であった（表 57）。
また，rifabutin の併用により，ボリコナゾールの Cmax 及び AUCτ は，プラセボ投与群に対して
31.3 及び 21.8%に減少した（表 56）。これは，rifabutin によるボリコナゾールの代謝酵素
（CYP3A4）の誘導によるものと考えられた。用量調節期に rifabutin が投与されている被験者に
おいて，ボリコナゾールの用量を 1 回 200 mg 1 日 2 回から 1 回 350 mg 1 日 2 回に増やしたとき
の Cmax 及び AUCτ は，ボリコナゾール単独投与期（1 回 200 mg 1 日 2 回投与）のそれぞれ 95.8 及
び 67.9%であった（表 57）。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page104
表 56 リファンピシン及び rif abutin がボリコナゾールの薬物動態に及ぼす影響
（治験№ 150-228）
C max
(ng/mL)
併用前
幾何平均値
比
併用後
幾何平均値
比
(n=8)
(n=7)
(n=7)
2173
2199
3182
3404
−
737
31.3%
併用前
5.2%, 9.8%
9797
22.7%, 43.3%
11602
併用後
431
2456
4.5%
21.8%
3.1%, 6.6%
1.1
14.7%, 32.4%
1.4
a)
併用前
算術平均値
プラセボ併用
167
90%信頼区間
T max
(h)
Rifabutin 併用
7.2%
a)
90%信頼区間
AUC τ
(ng⋅h/mL)
リファンピシン併用
併用後
差 b)
90%信頼区間
−
24352
23610
−
−
1.4
0.9
1.3
0.0
0.1
1.2
−
-0.5, 0.5
-0.4, 0.6
−
併用前: 7 日目，併用後：21 日目，平均値：調整済み平均値
ボリコナゾール投与量：1∼7 及び 15∼21 日目に 1 回 200 mg を 1 日 2 回投与（ただし，7 及び 21 日目は 1
日 1 回投与）
リファンピシン投与量：8∼21 日目に 1 回 600 mg 1 日 1 回投与
Rifabutin 投与量：8∼21 日目に 1 回 300 mg 1 日 1 回投与
a) リファンピシン又は rifabutin 併用群の併用前の幾何平均値に対する併用後の幾何平均値の比（併用後／
併用前）のプラセボ投与群に対する比を示す。
b) リファンピシン又は rifabutin 併用群の併用前の算術平均値と併用後の算術平均値との差（併用後―併用
前）のプラセボ投与群に対する差を示す。
−：該当せず
表 57 リファンピシン及び rif abutin 併用時においてボリコナゾール反復投与時の投与量を調
整したときのボリコナゾールの薬物動態パラメータ（治験№ 150-228）
リファンピシン併用
ボリコナゾール
400 mg*（n=8）
Cmax
(ng/mL)
AUCτ
(ng⋅h/mL)
Tmax
(h)
幾何平均値
併用前
投与量調整後
比 a)
90%信頼区間
併用前
幾何平均値
投与量調整後
比 a)
90%信頼区間
併用前
算術平均値
投与量調整後
差 b)
90%信頼区間
Rifabutin 併用
ボリコナゾール
ボリコナゾール
300 mg*（n=3）
350 mg* (n=3）
2173
743
34.2%
21.5%, 54.4%
1578
1168
74.0%
34.6%, 157.9%
3025
2897
95.8%
44.9%, 204.5%
9797
1853
18.9%
14.9%, 24.0%
6070
3415
56.3%
38.1, 83.2%
22693
15403
67.9%
45.9%, 100.3%
1.1
0.9
-0.2
-0.5, 0.2
1.2
1.2
0.0
-0.6, 0.6
1.7
1.7
-0.0
-0.6, 0.6
併用前: 7 日目，投与量調整後：30 日目，平均値：調整済み平均値
*: 24 日目に投与量調整した 1 回投与量（各用量を 1 日 2 回投与）
併用前のボリコナゾールの投与量: 1 回 200 mg1 日 2 回投与
a) リファンピシン又は rifabutin 併用群の併用前の幾何平均値に対する併用後の幾何平均値の比(併用後／併用前)を示す。
b) リファンピシン又は rifabutin 併用群の併用前の算術平均値と併用後の算術平均値との差(併用後−併用前)を示す。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page105
安全性の要約
組み入れ例数はボリコナゾール＋リファンピシン群 8 例，ボリコナゾール＋rifabutin 群 8 例，
ボリコナゾール＋プラセボ群 7 例であった。安全性評価例数は，有害事象，臨床検査ともにボリ
コナゾール＋リファンピシン群 8 例，ボリコナゾール＋rifabutin 群 8 例，ボリコナゾール＋プラ
セボ群 7 例であった。
安全性の結果を表 58 に示す。
表 58 治験№ 150-228 の安全性の結果
有害事象例（中止例）
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
重篤な有害事象
臨床検査値異常
ボリコナゾール
ボリコナゾール
ボリコナゾール
＋リファンピシン
＋rifabutin
＋プラセボ
N=8
7 (0)
1 (0)
N=8
7 (1)
5 (1)
N=7
7 (0)
1 (0)
0
2
0
3
0
4
いずれかの投与群で 2 例以上に認められた因果関係を否定できない有害事象は，インフルエン
ザ症候群及び頭痛であった。
因果関係を否定できない有害事象は 7 例に認められ，うち 5 例はボリコナゾール＋rifabutin 群
であった。ボリコナゾール＋rifabutin 群の 4 例に因果関係を否定できないインフルエンザ症候群
が認められた。このうち 1 例は重度の白血球減少症及び中等度の血小板減少症のため治験を中止
した。
また，ボリコナゾール＋リファンピシン群での軽度の集中困難（1 例）及びボリコナゾール＋
プラセボ群での軽度の羞明（1 例）は因果関係を否定できないと判断された。
臨床検査値異常は 9 例に認められた。ボリコナゾール＋rifabutin 群ではインフルエンザ症候群
が認められた 4 例中 3 例に，単球増加，尿蛋白及びカリウム上昇，白血球数減少が認められた。
ボリコナゾール＋プラセボ群では 3 例に，ボリコナゾール＋リファンピシン群では 1 例に尿潜血
陽性が認められた。
治験№ 1501024：外国人健康成人男性被験者（組み入れ例数：36 例）において，rifabutin がボ
リコナゾール及びその代謝物の N-オキシド（UK-121,265） の薬物動態に及ぼす影響について検
討した。
本試験は，プラセボ対照，並行群間試験として実施した。投与期間は 21 日間で，各投与期は 7
日間の計 3 期（1∼7 日目，8∼14 日目，15∼21 日目）とした。被験者は，ボリコナゾール，
rifabutin，プラセボの組み合わせの異なる 3 つの投与群（A∼C 群）に割り付けられ，A 群にはボ
リコナゾール→rifabutin→ボリコナゾール＋rifabutin の順で投与し，B 群にはボリコナゾール→
rifabutin プラセボ→ボリコナゾール＋rifabutin プラセボの順で投与し，C 群にはボリコナゾールプ
ラセボ→rifabutin→ボリコナゾールプラセボ＋rifabutin の順で投与した。Rifabutin は投与期間中，
1 回 300 mg を 1 日 1 回投与した。ボリコナゾールは維持用量として 1 回 200 mg 1 日 2 回投与
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page106
（負荷投与：1 日目にボリコナゾール 1 回 400 mg 1 日 2 回投与）したが，rifabutin との併用投与
期間中は維持用量としてボリコナゾール 1 回 400 mg 1 日 2 回投与した。ボリコナゾールプラセボ
は 1 日 2 回，rifabutin プラセボは 1 日 1 回投与した。7 日目と 21 日目はボリコナゾール又はプラ
セボを朝のみ 1 回投与した。ボリコナゾールについては単盲検，rifabutin については非盲検下で
投与した（表 59）。なお，薬物動態評価例数は，A，B 及び C 群でそれぞれ 10，12 及び 9 例であ
った。
表 59 治験デザイン（治験№ A1501024）
1∼7 日目
a)
8∼14 日目
15∼21 日目
a)
A群
Vori 200 mg
1 日 2 回 b)
RFB 300 mg
1日1回
Vori 400 mg 1 日 2 回
＋ RFB 300 mg 1 日 1 回
B群
Vori 200 mg
1 日 2 回 b)
RFB プラセボ
1日1回
Vori 200 mg 1 日 2 回 b)
＋ RFB プラセボ 1 日 1 回
Vori プラセボ 1 日 2 回
Vori プラセボ
投与終了後
7∼10 日
事後検診
RFB 300 mg
1日2回
1日1回
＋ RFB 300 mg 1 日 1 回
Vori：ボリコナゾール
RFB：rifabutin
a) 7 日目と 21 日目は朝のみ投与した。
b) 1 日目及び 15 日目はボリコナゾール 400 mg を 1 日 2 回投与した。
C群
ボリコナゾール（1 回 400 mg 1 日 2 回）を rifabutin（1 回 300 mg 1 日 1 回）と併用投与したと
き，ボリコナゾールの Cmax 及び AUCτ の平均値は，ボリコナゾール（1 回 200 mg 1 日 2 回）とプ
ラセボを併用投与した時と比較してそれぞれ 2.0 及び 1.9 倍となり，T max の平均値は 0.70 時間延
長した(表 60)。外国試験（治験№ 150-230）において，ボリコナゾール 1 回 400 mg を 1 日 2 回
反復経口投与した時の AUCτ は，同一被験者にボリコナゾールを 1 回 200 mg 1 日 2 回反復経口投
与した時と比較して約 4 倍に増加した。このときの，投与量の増加以上の血漿中濃度の増加は，
ボリコナゾールの代謝に関わる酵素が飽和し，非線形な薬物動態を示したためと考えられた（治
験№ 150-230 の詳細は，本項（2）1）（b）c）ボリコナゾールの静脈内反復投与から経口反復投
与への切り替えを外国人同一被験者で検討した臨床試験 参照）。本治験の rifabutin 併用群におい
て，ボリコナゾールの 1 回投与量を 200 mg から 400 mg へ増やしたにもかかわらず AUCτ も約 2
倍しか増加しなかったことは，rifabutin によるボリコナゾール代謝酵素の誘導のためと考えられ
る。
また，ボリコナゾール（1 回 400 mg 1 日 2 回）を rifabutin（1 回 300 mg 1 日 1 回）と併用投与
したときの UK-121,265 の Cmax 及び AUCτ の平均値は，ボリコナゾール（1 回 200 mg 1 日 2 回）
をプラセボと併用投与した時と比較して，いずれも 1.5 倍となり，Tmax の平均値は 1.05 時間延長
した (表 60) 。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page107
表 60 Rifabutin がボリコナゾール及び UK-121,265 の薬物動態に及ぼす影響
（治験№ A1501024）
比又は差
A群
(Vori + RFB)
n=10
170%
(143%, 201%)
165%
(139%, 197%)
0.45 h
(-0.12 h, 1.02 h)
139%
(133%, 146%)
136%
(129%, 143%)
0.05 h
(-1.40 h, 1.50 h)
C max
ボリコナゾール
AUC τ
T max
C max
UK-121,265
AUC τ
T max
a)
(90%信頼区間)
B群
(Vori + RFB ﾌﾟﾗｾﾎﾞ)
n=12
83%
(71%, 98%)
89%
(75%, 104%)
-0.25 h
(-0.77 h, 0.27 h)
92%
(88%, 97%)
92%
(88%, 96%)
-1.00h
(-2.33 h, 0.33 h)
比又は差 b)
(90%信頼区間)
204%
(161%, 257%)
187%
(147%, 237%)
0.70 h
(-0.07 h, 1.47 h)
150%
(141%, 161%)
148%
(138%, 159%)
1.05 h
(-0.92 h, 3.02 h)
Vori：ボリコナゾール，RFB：rifabutin
A 群：Vori（1∼7 日目）→RFB（8∼14 日目）→Vori＋RFB（15∼21 日目）
B 群：Vori（1∼7 日目）→RFB プラセボ（8∼14 日目）→Vori＋RFB プラセボ（15∼21 日目）
a）Cmax 及び AUCτ については幾何平均値の比（21 日目／7 日目），Tmax については算術平均値の差（21 日目 –
7 日目）を示した。
b）Cmax 及び AUCτ については，A 群（RFB 併用群）の RFB 併用前の幾何平均値に対する RFB 併用後の幾何平
均値の比に対する B 群（プラセボ併用群）の比（A 群／B 群）を示し，Tmax については，A 群（RFB 併用
群）の RFB 併用前の算術平均値と RF B 併用後の算術平均値との差の B 群（プラセボ併用群）との差（A 群
−B 群）を示す。
安全性の要約
組み入れ例数は各群 12 例で，完了例数は A 群（ボリコナゾール＋rifabutin）10 例，B 群（ボリ
コナゾール＋rifabutin プラセボ）12 例，C 群（ボリコナゾールプラセボ＋rifabutin）9 例であった。
安全性評価例数は有害事象及び臨床検査ともに各群 12 例であった。
安全性の結果を表 61 に示す。
表 61 治験№ 1501024 の安全性の結果
A群
有害事象発現例
(Vori+RFB)
B群
(Vori+RFB プラセボ)
C群
(Vori プラセボ+RFB)
N=12
N=12
N=12
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
12
12
12
11
12
12
重篤な有害事象
臨床検査値異常
0
10
0
5
0
9
Vori：ボリコナゾール，RFB：rifabutin
B 群（rifabutin 非投与群）の有害事象の発現件数は他の 2 群より少なかった。有害事象の多く
は軽度又は中等度と判断され，12 例に因果関係を否定できない重度の有害事象が認められた。5
例（A 群 2 例，C 群 3 例）が重度の有害事象（4 例は発熱性好中球減少症，1 例はインフルエン
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page108
ザ様症候群，1 例は発熱性好中球減少症及び皮膚の薬物反応）のため治験を中止した。発熱性好
中球減少症及びインフルエンザ様症候群は rifabutin の投与を受けた A 群と C 群のみに認められた。
視覚に関する有害事象は主にボリコナゾールの投与を受けた A 群と B 群に認められ，多くは軽
度又は中等度であり，処置を必要とせず回復した。
臨床検査値異常は，A 群 10 例，B 群 5 例，C 群 9 例に認められ，尿潜血陽性の 2 例を除き，主
として白血球数，好中球数，リンパ球数，単球数，好酸球数に関するものであった。これらの血
液学的検査値の異常は，主に A 群と C 群の rifabutin の単独投与期又は rifabutin とボリコナゾール
の併用投与期に発現し，両群で発熱性好中球減少症の発現率が高かったことを反映している。
血圧，脈拍数，心電図及び身体的検査所見には臨床上問題となる変化は認められなかった。
b) チトクロム P450 酵素誘導剤フェニトインからの影響（治験№ 150-233）
外国人健康成人男性被験者（薬物動態評価例数：フェニトイン併用群 10 例，プラセボ併用群
11 例）において，1∼7 日目及び 15∼21 日目にボリコナゾールを 1 回 200 mg 1 日 2 回投与（ただ
し，1 及び 15 日目は 1 回 200 mg 1 日 4 回投与，7 日目は 1 日 1 回投与）し，8 日目からフェニト
イン 300 mg 又はプラセボを 1 日 1 回同時投与し，フェニトインがボリコナゾールの薬物動態に
及ぼす影響を検討した。本治験は，非盲検，プラセボ対照，並行群間試験として実施した。
フェニトインを併用した時，ボリコナゾールの Cmax 及び AUCτは，プラセボ群に対してそれぞ
れ 50.7 及び 30.6%に減少した（表 62）
。これは，フェニトインによる薬物代謝酵素（CYP3A4）
の誘導によるものと考えられた。ボリコナゾールの投与量を 1 回 200 mg 1 日 2 回から 1 回 400
mg 1 日 2 回に増量したとき（28 日目）のボリコナゾールの Cmax 及び AUCτ の平均値は，フェニ
トイン併用前（7 日目）のそれぞれ 133.6 及び 139.0％で併用前と同程度まで回復した（表 63）。
表 62 フェニトインがボリコナゾールの薬物動態に及ぼす影響（治験№ 150-233）
C max
(ng/mL)
AUC τ
(ng·h/mL)
T max
(h)
幾何平均値
幾何平均値
算術平均値
併用前
併用後
併用前
併用後
併用前
併用後
フェニトイン併用群
(n=10)
2160
1311
8613
3089
1.0
1.1
プラセボ併用群
(n=11)
1998
2394
9416
11048
1.5
1.5
比又は差
（90%信頼区間）
50.7%a)
（38.8%, 66.1%）
30.6% a)
（23.5%, 39.7%）
0.1 b)
（-0.5, 0.8）
併用前：7 日目，併用後：21 日目
ボリコナゾール投与量： 1∼7 日目及び 15∼21 日目に 1 回 200 mg 1 日 2 回投与（ただし，1 及び 15 日目は
1 回 200 mg 1 日 4 回投与，7 日目は 1 日 1 回投与）
フェニトイン投与量：8∼21 日目に 1 回 300 mg 1 日 1 回投与
平均値：調整済み平均値
a) フェニトイン併用群の併用前（7 日目）の幾何平均値に対する併用後（21 日目）の幾何平均値の比（併
用後／併用前）のプラセボ併用群に対する比を示す。
b) フェニトイン併用群の併用前（7 日目）の算術平均値と併用後（21 日目）の算術平均値との差（併用後
―併用前）のプラセボ投与群との差を示す。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page109
表 63 フェニトイン併用時にボリコナゾールの投与量を 2 倍に増量したときのボリコナゾー
ルの薬物動態（治験№ 150-233）
C max
(ng/mL)
AUC τ
(ng·h/mL)
T max
(h)
ボリコナゾール 200 mg
（7 日目，n=7）
ボリコナゾール 400 mg
+フェニトイン 300 mg
（28 日目，n=7）
幾何平均値
2194
2931
幾何平均値
8852
12303
算術平均値
1.1
1.6
比又は差
（90%信頼区間）
133.6% a)
(89.2%, 200.2%)
139.0% a)
(97.3%, 198.6%)
0.5 b)
(-0.4, 1.4 )
平均値：調整済み平均値
ボリコナゾール投与量：1∼7 日目及び 15∼21 日目に 1 回 200 mg 1 日 2 回投与（ただし，1 及び 15 日目は 1
回 200 mg 1 日 4 回投与，7 日目は 1 日 1 回投与）22∼27 日目は 1 回 400 mg 1 日 2 回
投与，28 日目は 1 回 400 mg 1 日 1 回投与
フェニトイン投与量 ：8∼28 日目に 1 回 300 mg を 1 日 1 回投与
a) フェニトイン併用群の併用前（7 日目）の幾何平均値に対する併用後（28 日目）の幾何平均値の比（併用
後／併用前）を示す。
b) フェニトイン併用群の併用前（7 日目）の算術平均値と併用後（28 日目）の算術平均値との差（併用後―
併用前）を示す。
安全性の要約
組み入れ例数はボリコナゾール＋フェニトイン群 12 例，ボリコナゾール＋プラセボ群 12 例で
あり，完了例はボリコナゾール＋フェニトイン群 7 例，ボリコナゾール＋プラセボ群 11 例であ
った。安全性評価例数は有害事象，臨床検査とも各群 12 例であった。
安全性の結果を表 64 に示す。
表 64 治験№ 150-233 の安全性の結果
ボリコナゾール＋フェニトイン
ボリコナゾール＋プラセボ
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
N=12
12(5)
9 (4)
N=12
9 (1)
5 (0)
重篤な有害事象
臨床検査値異常
0 (0)
2 (0)
0 (0)
1 (0)
有害事象発現例（中止例）
ボリコナゾール＋フェニトイン群で 2 例以上に認められた因果関係を否定できない有害事象は，
フェニトイン濃度上昇，頭痛，嘔気，視覚異常であった。一方，ボリコナゾール＋プラセボ群で
は頭痛が認められた。視覚に関する因果関係を否定できない有害事象は両群とも 2 例にみられた
が，いずれも軽度で継続時間は短く，処置を必要とせず回復した。
投与中止例はボリコナゾール＋フェニトイン群で 5 例にみられ，そのうち 4 例はフェニトイン
濃度が治験実施計画書に規定した安全域の上限値（20 µg/mL）を超えたため中止した。残りの 1
例は重度の歯性膿瘍のため中止したが，治験薬との因果関係は否定された。ボリコナゾール＋プ
ラセボ群では，1 例が因果関係のない疾患（胃腸炎）による重度の下痢及び嘔吐のため中止した。
臨床検査値異常は 3 例にみられ，ボリコナゾール＋フェニトイン群の 2 例ではγ-GTP 増加，
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page110
ボリコナゾール＋プラセボ群の 1 例ではカリウム増加であった。
c) マクロライド系抗生剤エリスロマイシン及びアジスロマイシンからの影響（治験№ 150243）
一般に，エリスロマイシンは CYP3A4 を阻害するが，アジスロマイシンは CYP3A4 を阻害しな
いことが知られている。
外国人健康成人男性被験者（薬物動態評価例数：30 例）において，エリスロマイシン及びアジ
スロマイシンがボリコナゾールの薬物動態に及ぼす影響を検討した。本治験は，被験者をエリス
ロマイシン併用群（ボリコナゾール＋エリスロマイシン），アジスロマイシン併用群（ボリコナ
ゾール＋アジスロマイシン）及びプラセボ併用群（ボリコナゾール＋プラセボ）のいずれかに無
作為に割り付け（各群 10 例）
，非盲検，無作為化，プラセボ対照，並行群間試験として実施した。
いずれの群においてもボリコナゾールを 1 回 200 mg 1 日 2 回 14 日間投与（ただし，14 日目は 1
回投与）した。エリスロマイシン併用群では，8∼14 日にエリスロマイシン 1 回 1 g 1 日 2 回投与
（ただし，14 日目は 1 回投与）し，アジスロマイシン併用群では，12∼14 日目にアジスロマイ
シン 1 回 500 mg 1 日 1 回投与した。各投与群中 1 例は CYP2C19 の poor metabolizer (PM) を含め
ることとした。治験期間は 14 日間とした。
エリスロマイシン併用群におけるボリコナゾールの Cmax 及び AUCτ の幾何平均値の併用前に対
する併用後の比のプラセボ投与群に対する比は，それぞれ 107.7 及び 101.2%とエリスロマイシン
併用群とプラセボ併用群とでほぼ一致した。
また，アジスロマイシン併用群におけるボリコナゾールの Cmax 及び AUCτ の幾何平均値の併用
前に対する併用後の比のプラセボ投与群に対する比は，それぞれ 117.5 及び 107.9%とアジスロマ
イシン併用群とプラセボ併用群とでほぼ一致した。
以上の結果より，エリスロマイシン及びアジスロマイシンはボリコナゾールの薬物動態に影響
を及ぼさないことが確認された（表 65）。CYP2C19 の PM においてエリスロマイシン及びアジス
ロマイシン併用前及び併用後の薬物動態パラメータを比較したところ併用前後でほとんど差はな
く，CYP2C19 の PM においてもエリスロマイシン及びアジスロマイシンはボリコナゾールの薬物
動態に影響を及ぼさなかった（表 66）
。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page111
表 65 エリスロマイシン及びアジスロマイシンがボリコナゾールの薬物動態に与える影響
（治験№ 150-243）
C max
(ng/mL)
AUC τ
(ng⋅h/mL)
T max
(h)
幾何平均値
併用前
併用後
比 a)
90%信頼区間
併用前
幾何平均値
併用後
a)
比
90%信頼区間
併用前
算術平均値
併用後
b)
差
90%信頼区間
エリスロマイシン
併用 (n=10)
アジスロマイシン
併用 (n=10)
1779
1676
107.7%
90.6%, 128.0%
9511
8655
101.2%
89.1%, 114.8%
2.0
1.6
-0.2
-0.8, 0.3
1819
1870
117.5%
98.8%, 139.7%
10734
10416
107.9%
95.1%, 122.4%
1.9
1.7
-0.1
-0.7, 0.5
プラセボ併用
(n=10)
1866
1633
−
−
10506
9449
−
−
1.9
1.8
−
−
併用前：7 日目，併用後：14 日目，平均値：調整済み平均値
ボリコナゾール投与量：1∼14 日目に 1 回 200 mg 1 日 2 回投与（ただし，14 日目は 1 回投与）
エリスロマイシン投与量：8∼14 日に 1 回 1 g 1 日 2 回投与（ただし，14 日目は 1 回投与）
アジスロマイシン投与量：12∼14 日目に 1 回 500 mg 1 日 1 回投与
a) エリスロマイシン又はアジスロマイシン併用群の 併用前の幾何平均値に対する併用後の幾何平均値の
比（併用後／併用前）のプラセボ投与群に対する比を示す。
b) エリスロマ イシン又 はアジス ロマイシ ン併用群の 併用前の 算術平均 値と併用 後の算術 平均値と の差
（併用後―併用前）のプラセボ投与群との差を示す。
−：該当せず
表 66 CYP2C19 の PM におけるエリスロマイシン及びアジスロマイシンがボリコナゾールの
薬物動態に与える影響（治験№ 150-243）
エリスロマイシン併用
（n=1）
7 日目
14 日目
C max
(ng/mL)
AUC τ
(ng⋅h/mL)
T max
(h)
アジスロマイシン併用
（n=1）
7 日目
14 日目
プラセボ併用
（n=1）
7 日目
14 日目
4916
3688
6854
6071
5142
4211
44069
34794
61575
61478
43281
39472
2.0
1.5
1.0
1.5
1.5
2.0
ボリコナゾール投与量：1∼14 日目に 1 回 200 mg 1 日 2 回投与（ただし，14 日目は 1 回投与）
エリスロマイシン投与量：8∼14 日に 1 回 1 g 1 日 2 回投与（ただし，14 日目は 1 回投与）
アジスロマイシン投与量：12∼14 日目に 1 回 500 mg 1 日 1 回投与
安全性の要約
組み入れ例数，治験薬投与例数及び完了例数はいずれも各群 10 例であり，中止例はなかった。
安全性評価例数は有害事象及び臨床検査とも各群 10 例であった。
安全性の結果を表 67 に示す。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page112
表 67 治験№ 150-243 の安全性の結果
有害事象発現例（中止例）
ボリコナゾール +
エリスロマイシン
ボリコナゾール+
アジスロマイシン
ボリコナゾール +
プラセボ
N=10
N=10
N=10
8 (0)
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
8 (0)
8 (0)
7 (0)
9 (0)
5 (0)
重篤な有害事象
臨床検査値異常
0 (0)
1 (0)
0 (0)
1 (0)
0 (0)
5 (0)
2 例以上に認められた有害事象は，腹痛，頭痛，出血，おくび，鼓腸，嘔気，不眠，咽頭炎，
鼻炎，視覚異常，羞明であった。ボリコナゾール＋エリスロマイシン群では，エリスロマイシン
の副作用として知られている腹痛が高頻度に認められた（10 例中 6 例）。
重度の有害事象は各群 1 例に認められ，ボリコナゾール＋プラセボ群では蕁麻疹，ボリコナゾ
ール＋エリスロマイシン群ではそう痒，ボリコナゾール＋アジスロマイシン群では閃光であった。
これらのうち閃光は治験薬との因果関係を否定できないと判断された。視覚に関する有害事象は
いずれも因果関係を否定できないと判断された。その他 2 例以上に発現した有害事象のうち，因
果関係を否定できないと判断されたものは，おくび，鼓腸，腹痛であった。重篤な有害事象及び
有害事象による中止例はなかった。
臨床検査値異常はボリコナゾール＋プラセボ群では 5 例，他 2 群では各１例に認められた。こ
れらの異常は，尿潜血陽性，ケトン尿，好酸球増加，単球増加であったが，治験薬との関連を示
唆するものではなかった。
d) CYP3A4 酵素阻害剤インジナビルからの影響（治験№ 150-240）
外国人健康成人男性被験者（薬物動態評価例数：17 例）において，インジナビルがボリコナゾ
ールの薬物動態に及ぼす影響を検討した。
本治験は，非盲検，無作為化，プラセボ対照，並行群間試験として実施した。ボリコナゾール
を 1 回 200 mg 1 日 2 回 7 日間投与し，8∼17 日目はボリコナゾール 1 回 200 mg 1 日 2 回投与に加
え，インジナビルを 1 回 800 mg 1 日 3 回（インジナビル併用群：8 例）又はプラセボを 1 日 3 回
(プラセボ併用群：9 例)投与した。
その結果，インンジナビル併用群におけるボリコナゾールの Cmax 及び AUCτ の幾何平均値のイ
ンジナビル併用前に対する併用後の比のプラセボ併用群に対する比は，それぞれ 102 及び 107%
とインジナビル併用群とプラセボ併用群でほぼ一致し，インジナビルの併用によりボリコナゾー
ルの薬物動態は影響を受けないことが確認された（表 68）。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page113
表 68 インジナビルがボリコナゾールの薬物動態に及ぼす影響（治験№ 150-240）
C max
(ng/mL)
AUC τ
(ng·h/mL)
幾何平均値
幾何平均値
T max
(h)
算術平均値
併用前
併用後
併用前
併用後
併用前
併用後
インジナビル併用
（n = 8）
プラセボ併用
（n = 9）
比又は差
（90%信頼区間）
1745
1724
8706
8779
1.7
1.8
2235
2165
12846
12075
1.7
1.7
102%
（91%, 114%）
107% a)
（98%, 118%）
0.1 b)
（-0.4, 0.5）
a)
ボリコナゾール投与量：1∼17 日目に 1 回 200 mg を 1 日 2 回投与
インジナビル投与量：8∼17 日目に 1 回 800 mg を 1 日 3 回投与
平均値：調整済み平均値
a) インジナビル併用群の併用前（7 日目）の幾何平均値に対する併用後（17 日目）の幾何平均値の比（併用
後／併用前）のプラセボ投与群に対する比を示す。
b) インジナビル併用群の併用前（7 日目）の算術平均値と併用後（17 日目）の算術平均値との差（併用後―
併用前）のプラセボ投与群との差を示す。
安全性の要約
組み入れ例数は各群 9 例で，完了例数はボリコナゾール＋インジナビル群 8 例，ボリコナゾー
ル＋プラセボ群 9 例であった。安全性評価例数は有害事象及び臨床検査とも各群 9 例であった。
安全性の結果を表 69 に示す。
表 69 治験№ 150-240 の安全性の結果
有害事象発現例
（中止例）
ボリコナゾール＋インジナビル ボリコナゾール＋プラセボ
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
N=9
8 （1）
6 （1）
N=9
6 （0）
4 （0）
重篤な有害事象
臨床検査値異常
0 （0）
2 （0）
0 （0）
1 （0）
視覚に関する有害事象を除き，2 例以上に認められた因果関係を否定できない有害事象は，腹
痛，嘔気及び味覚倒錯であり，いずれもボリコナゾール＋インジナビル群に発現した。因果関係
を否定できない継続的な視覚に関する有害事象がボリコナゾール＋インジナビル群に 2 例，ボリ
コナゾール＋プラセボ群に 3 例認められた。これらの事象はすべて軽度であり，処置を必要とす
ることなく回復した。
ボリコナゾール＋インジナビル群の 1 例は 8∼10 日目に，軽度から重度の嘔気，重度の口臭，
軽度の胃腸障害，重度の上腹部痛，中等度の嘔吐が認められたため，投与 10 日目に本治験を中
止した。ボリコナゾール＋インジナビル群の 2 例及びボリコナゾール＋プラセボ群の 1 例に尿潜
血陽性が認められた。血圧，脈拍数，心電図には臨床上問題となる変化はなかった。
e) CYP2C19 酵素阻害剤オメプラゾールからの影響（治験№ 150-247）
外国人健康成人男性被験者（薬物動態評価例数：17 例）において，オメプラゾール反復投与が
ボリコナゾールの定常状態における薬物動態に及ぼす影響を検討した。本治験は，非盲検，プラ
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page114
セボ対照，無作為化，2 期クロスオーバー試験として実施し，各期は 10 日間とした。ボリコナゾ
ールを初日に 1 回 400 mg 1 日 2 回投与し，2∼9 日目は 1 回 200 mg 1 日 2 回，さらに 10 日目に 1
回 200 mg 1 日 1 回，12 時間間隔で投与した。朝の投与時にはオメプラゾール 40 mg 又はプラセ
ボを併用投与した。CYP2C19 の PM (poor metabolizer)を少なくとも 2 例組み入れることとした。
オメプラゾールの併用投与により，ボリコナゾールの定常状態における Cmax は 15%上昇し，
。CYPC19 の PM では，オメプラゾールの併用投与により，ボリコ
AUCτは 41%増加した（表 70）
ナゾールの定常状態における Cmax 及び AUCτに変化は見られなかった（表 71）。
表 70 オメプラゾールがボリコナゾールの薬物動態に及ぼす影響（治験№ 150-247）
オメプラゾール
併用 (n=17)
プラセボ
併用（n=17）
平均値の
a)
比又は差
90%信頼区間
C max
(ng/mL)
幾何平均値
2387
2083
115%
105%, 125%
AUC τ
(ng·h/mL)
幾何平均値
15771
11153
141%
129%, 155%
T max
(h)
算術平均値
1.5
1.4
0.115
-0.067, 0.296
Cmax，AUCτ 及び Tmax は，投与 10 日目の値（調整済み平均値）
ボリコナゾール投与量：1∼10 日目に 1 回 200 mg 1 日 2 回投与（ただし，1 日目は 1 回 400 mg 1 日 2 回投
与，10 日目は 1 回 200 mg 1 日 1 回投与）
オメプラゾール投与量：1∼10 日目に 1 回 40 mg 1 日 1 回投与
a) Cmax 及び AUCτ に関しては，プラセボ併用時の幾何平均値に対するオメプラゾール併用時の幾何平均値の
比（オメプラゾー ル併用時／プ ラセボ併用時 ）を示し， Tmax に関しては，プ ラセボ併用時 の算術平均値
とオメプラゾール併用時の算術平均値との差（オメプラゾール併用時−プラセボ併用時）を示す。
表 71 CYP2C19 の PM におけるオメプラゾールがボリコナゾールの薬物動態に及ぼ
す影響（治験№ 150-247）
C max
(ng/mL)
AUC τ
（ng·h/mL）
T max
(h)
オメプラゾール併用時
プラセボ併用時
被験者№
00110008
00110013
5665
4369
6903
4758
比 a)
オメプラゾール併用時
0.82
53686
0.92
36422
プラセボ併用時
比 a)
67289
0.80
36018
1.01
1.5
1.5
1.0
1.0
0.0
0.0
オメプラゾール併用時
プラセボ併用時
差
b)
a) オメプラゾール併用時／プラセボ併用時を示す。
b) オメプラゾール併用時−プラセボ併用時を示す。
安全性の要約
組み入れ例数はボリコナゾール＋オメプラゾール期 18 例，ボリコナゾール＋プラセボ期 17 例
で，完了例数は両投与期とも 17 例であった。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page115
安全性評価例数は有害事象及び臨床検査ともにボリコナゾール＋オメプラゾール期 18 例，ボ
リコナゾール＋プラセボ期 17 例であった。
安全性の結果を表 72 に示す。
表 72 治験№ 150-247 の安全性の結果
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ＋ｵﾒﾌﾟﾗｿﾞｰﾙ
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ＋ﾌﾟﾗｾﾎﾞ
有害事象 ：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
N=18
14 （1）
9 （1）
N=17
15 （0）
11 （0）
重篤な有害事象
臨床検査値異常
0
2 （0）
0
4 （0）
有害事象発現例（中止例）
a)
a) 被験者 00110018 の肝機能検査値異常は，治験依頼者があらかじめ定めた臨床検査値基準範囲内で
あったが，治験責任 医師の判断に より臨床上問題 となる変化と 判断され，有 害事象として記 録さ
れた。
いずれかの投与期で 2 例以上に認められた因果関係を否定できない有害事象は，頭痛，視覚異
常，羞明であった。ボリコナゾール＋オメプラゾール期では AST 及び ALT の増加が 1 例に認め
られた。これらの異常値は治験責任医師により臨床上問題となる変化であると判断され，治験を
中止した。中止後，これらの異常値はベースライン値まで回復した。
視覚に関する有害事象はボリコナゾール＋オメプラゾール期で 9 例，ボリコナゾール＋プラセ
ボ期で 11 例に認められた。このうち 1 例を除く全例が因果関係を否定できないと判断され，2 例
（重度）を除く全例の重症度は軽度又は中等度であった。視覚に関する有害事象は全例が処置を
必要とせずに回復した。
臨床検査値異常は 6 例に認められた。ボリコナゾール＋オメプラゾール期では総ビリルビン増
加が 1 例に，尿 pH 上昇が 1 例に認められた。ボリコナゾール＋プラセボ期では尿 pH 上昇が 4
例に認められた。臨床検査値異常は全例が事後検診時までに回復した。心電図検査では 1 例に境
界域第一度 AV ブロックの悪化が認められたが，臨床上問題とならないと判断された。
f)
ヒスタミン H2 受容体拮抗薬シメチジン及びラニチジンからの影響（治験№ 150-229）
結果は，2.7.1.2（3）経口製剤に対する胃内 pH の影響に記載した。
(b) ボリコナゾールが併用薬剤へ与える影響
ボリコナゾールが併用薬剤へ与える影響を検討した薬物相互作用試験の要約を表 2.7.2.4 に示す。
a) CYP3A4 の基質 rif abutin への影響（治験№ A1501024）
外国人健康成人男性被験者（薬物動態評価例数：31 例）において，ボリコナゾールが rifabutin
の薬物動態に及ぼす影響について検討した。
試験デザインを表 73 に示す。試験デザインの詳細は，本項（2）3）（a）a）チトクロム P450
酵素誘導剤リファンピシン及び rif abutin からの影響を参照。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page116
表 73 治験デザイン（治験№ A1501024，本項（2）3）（a）a）より再掲）
1∼7 日目
a)
8∼14 日目
15∼21 日目
a)
A群
Vori 200 mg
1 日 2 回 b)
RFB 300 mg
1日1回
Vori 400 mg 1 日 2 回
＋ RFB 300 mg 1 日 1 回
B群
Vori 200 mg
1 日 2 回 b)
RFB プラセボ
1日1回
Vori 200 mg 1 日 2 回 b)
＋ RFB プラセボ 1 日 1 回
Vori プラセボ 1 日 2 回
＋ RFB 300 mg 1 日 1 回
投与終了後
7∼10 日
事後検診
Vori プラセボ
RFB 300 mg
1日2回
1日1回
Vori：ボリコナゾール
RFB：Rifabutin
a) 7 日目と 21 日目は朝のみ投与した。
b) 1 日目及び 15 日目はボリコナゾール 400 mg を 1 日 2 回投与した。
C群
ボリコナゾール（1 回 400 mg 1 日 2 回）を rifabutin（1 回 300 mg 1 日 1 回）と併用投与したと
きの rifabutin の Cmax 及び AUCτ の幾何平均値の rifabutin 単独投与時に対する比は，rifabutin（1 回
300 mg 1 日 1 回）とプラセボを投与した時と比較してそれぞれ 3.0 及び 4.3 倍に増加した。
表 74 ボリコナゾールが rif abutin の薬物動態に及ぼす影響（治験№ A1501024）
C max
Rifabutin
AUC τ
T max
比又は差
A群
(Vori + RFB)
n=10
222%
(181%, 272%)
335%
(289%, 389%)
1.00 h
(0.35 h, 1.65 h)
a)
(90%信頼区間)
C群
(Vori ﾌﾟﾗｾﾎﾞ+ RFB)
n=9
75%
(61%, 93%)
78%
(66%, 91%)
-0.17 h
(-0.86 h, 0.52 h)
比又は差 b)
(90%信頼区間)
295%
(219%, 397%)
431%
(347%, 536%)
1.17 h
(0.22 h, 2.12 h)
Vori：ボリコナゾール，RFB：rifabutin
A 群：Vori（1∼7 日目）→RFB（8∼14 日目）→Vori＋RFB（15∼21 日目）
C 群：Vori プラセボ（1∼7 日目）→RFB（8∼14 日目）→Vori プラセボ＋RFB（15∼21 日目）
a）Cmax 及び AUCτ については幾何平均値の比（21 日目／14 日目），Tmax については算術平均値の差（21 日目 –
14 日目）を示した。
b）Cmax 及び AUCτ については，A 群（Vori 併用群）の Vori 併用前の幾何平均値に対する Vori 併用後の幾何平
均値の比に対する C 群（プラセボ併用群）の比（A 群／C 群）を示し，Tmax については，A 群（Vori 併用
群）の Vori 併用前の算術平均値と Vori 併用後の算術平均値との差の C 群（プラセボ併用群）との差（A 群
−C 群）を示す。
安全性の要約は，本項（2）3）
（a）a）チトクロム P450 酵素誘導剤リファンピシン及び
rifabutin からの影響に記載した。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page117
b) CYP3A4 の基質プレドニゾロンへの影響（治験№ 150-210）
外国人健康成人男性被験者（薬物動態評価例数：18 例）において，ボリコナゾールがプレドニ
ゾロンの薬物動態に及ぼす影響を検討した。
本治験は，二重盲検，プラセボ対照試験として実施し，被験者を 4∼33 日目にボリコナゾール
1 回 200 mg 1 日 2 回 (ただし 33 日目はボリコナゾール 1 回 200 mg 1 日 1 回投与) 投与する群，4
∼33 日目にボリコナゾール 1 回 250 mg 1 日 1 回投与する群及び 4∼33 日目にプラセボ 1 日 2 回
（ただし 33 日目はプラセボ 1 日 1 回投与）投与する群の 3 群（1 群 6 例，ただしプラセボ群は 7
例）に無作為に割り付けた。全ての被験者に対し 1 日目及び 24 日目にプレドニゾロン 60 mg を
単回経口投与した。
ボリコナゾール 1 回 200 mg 1 日 2 回投与時のプレドニゾロンの Cmax 及び AUC0-∞は，プラセボ
併用群と比較してそれぞれ 11.1 及び 33.7%増加した。また，ボリコナゾール 1 回 250 mg 1 日 1 回
投与時のプレドニゾロンの Cmax 及び AUC0-∞は，プラセボ併用群と比較してそれぞれ 7.1 及び
12.8%増加した（表 75）。これらの結果より，プレドニゾロンの広い治療指数を考慮すると，確
認された Cmax 及び AUC0-∞の増加は臨床上問題ないものと考えられた。
表 75 ボリコナゾールがプレドニゾロンの薬物動態に及ぼす影響（治験№ 150-210）
C max
(ng/mL)
AUC 0-∞
(ng·h/mL)
T max
(h)
kel
(/h)
幾何平均値
併用前
併用時
比 b)
90%信頼区間
併用前
幾何平均値
併用時
b)
比
90%信頼区間
併用前
算術平均値
併用時
c)
差
90%信頼区間
併用前
算術平均値
併用時
c)
差
90%信頼区間
ボリコナゾール投与
200 mg 1 日 2 回投与 a) 250 mg 1 日 1 回投与
(n=6)
(n=6)
716
762
819
841
111.1%
107.1%
93.5%, 131.9%
90.2%, 127.2%
3666
4286
4864
4797
133.7%
112.8%
123.7%, 144.4%
104.4%, 121.9%
1.0
1.3
1.5
1.1
0.833
0.083
0.085, 1.582
-0.665, 0.832
0.2419
0.2295
0.1978
0.2097
-0.066
-0.041
-0.095, -0.036
-0.071, -0.012
プラセボ
(n=6)
734
757
−
−
4026
3996
−
−
1.8
1.4
−
−
0.2186
0.2401
−
−
併用前：1 日目，併用時：24 日目
ボリコナゾールは 4∼33 日目に投与
プレドニゾロン投与量：1 日目及び 24 日目に 60 mg 単回経口投与
a) ただし，33 日目は 1 回 200 mg 1 日 1 回投与
b) ボリコナゾール投与群のボリコナゾール併用前（1 日目）の幾何平均値に対する併用時（24 日目）の幾何平
均値の比（併用時／併用前）のプラセボ投与群に対する比を示す。
c) ボリコナゾール投与群のボリコナゾール併用前（1 日目）の算術平均値と併用時（24 日目）の算術平均値と
の差（併用時―併用前）のプラセボ投与群との差を示す。
−：該当せず
安全性の要約は，本項（2）1）（b）b）外国人健康成人男性にボリコナゾールを長期投与した
ときの薬物動態の検討に記載した。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page118
c) CYP3A4 の基質インジナビルへの影響（治験№ 150-244）
外国人健康成人男性被験者（薬物動態評価例：14 例）に，ボリコナゾール 1 回 200 mg 又はプ
ラセボ 1 日 2 回 7 日間反復経口投与し，同時にインジナビル 800 mg を 1 日 3 回投与（7 日目は
朝のみの 1 回投与）することによりボリコナゾールの反復投与がインジナビルの薬物動態に及ぼ
す影響を検討した。本治験は，二重盲検，無作為化，プラセボ対照，2 期クロスオーバー試験と
して実施した。
ボリコナゾールを併用することにより，インジナビルの Cmax 及び AUCτはプラセボ併用時と比
較してそれぞれ 8.6 及び 12.5%減少し，T max は変化しなかった。以上の結果から，ボリコナゾー
ルの併用はインジナビルの薬物動態に臨床的に有意と考えられる影響を与えないことが確認され
た。
表 76 ボリコナゾールがインジナビルの薬物動態へ与える影響（治験№ 150-244）
C max
(ng/mL)
AUC τ
(ng·h/mL)
kel
(/h)
CL/F
(L/h)
ボリコナゾール
併用 (n=14)
プラセボ
併用 (n=14)
平均値の比
又は差 a)
90%信頼区間
幾何平均値
7323
8017
91.4%
82.7%, 100.9%
幾何平均値
16266
18594
87.5%
76.7%, 99.8%
算術平均値
0.527
0.563
-0.036
-0.073, 0.001
幾何平均値
49
43
114.3%
100.2%, 130.3%
ボリコナゾール投与量： 1∼7 日目に 1 回 200 mg 1 日 2 回経口投与
インジナビル投与量：1∼7 日目に 1 回 800 mg 1 日 3 回投与（ただし，7 日目は朝のみの 1 回投与）
平均値：調整済み平均値
各被験者の Tmax が両投与期で同じであったため，Tmax の解析は行わなかった。
a) Cmax, AUCτ 及び CL/F に関しては幾何平均値の比（併用時／併用前）を示し，k el については，算術平
均値の差（併用時―併用前）を示す。
安全性の要約
組み入れ例数はインジナビル＋ボリコナゾール期 14 例，インジナビル＋プラセボ期 16 例であ
り，完了例数は両投与期とも 14 例であった。安全性評価例数は有害事象及び臨床検査ともイン
ジナビル＋ボリコナゾール期 14 例，インジナビル＋プラセボ期 16 例であった。
安全性の結果を表 77 に示す。
表 77 治験№ 150-244 の安全性の結果
有害事象発現例
（中止例）
インジナビル +ボリコナゾール
インジナビル +プラセボ
N=14
N=16
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
10 (0)
9 (0)
11 (2 )
5 (1)
重篤な有害事象
0 (0)
1 (1)
臨床検査値異常
2 (0)
3 (1)
a) 中止例には重篤な有害事象による中止例及び臨床検査値異常による中止例を含む。
a)
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page119
2 例以上に認められた因果関係を否定できない有害事象は，腹痛，頭痛，嘔気，視覚異常及び
味覚倒錯であった。これらの有害事象は両投与期でほぼ同様であった。
視覚に関する有害事象は両投与期ともに認められ，いずれも軽度又は中等度であり，処置を必
要とせず回復した。
臨床検査値異常では，尿潜血陽性（3 例）は事後検診時までに消失し，尿路感染症などの尿路
系有害事象との関連性は認められなかった。総ビリルビンの上昇が 1 例に認められ，事後検診時
にも継続していたが，この被験者の総ビリルビンはスクリーニング時において既に高値であった。
インジナビル＋プラセボ期の 2 例が治験を中止し，1 例は左鼠径部のしこり（因果関係を否
定）であり，他の 1 例は肝機能検査値（AST 及び ALT）の増加（因果関係は否定できない）であ
った。
d) CYP3A4 の基質シクロスポリンへの影響（治験№ 150-235）
腎機能が安定している外国人腎移植患者 7 例に対し，シクロスポリンの定常状態においてボリ
コナゾールを 1 回 200 mg 1 日 2 回併用投与し，ボリコナゾールがシクロスポリンの薬物動態に及
ぼす影響を検討した。本治験は，二重盲検，無作為化，プラセボ対照，2 期クロスオーバー試験
として実施した。
1∼7 日目に，ボリコナゾール 200 mg 又はプラセボ及びシクロスポリンを 1 日 2 回投与し，8
日目には，ボリコナゾール 200 mg 又はプラセボは 1 日 1 回（朝のみ）
，シクロスポリンは 1 日 2
回投与した。第 1 期と第 2 期の間には休薬期間を少なくとも 4 日間設け，休薬期間中もシクロス
ポリンの投与は継続した。
ボリコナゾールを併用することにより，シクロスポリンの Cmax 及び AUCτはプラセボ併用時と
比較して，それぞれ 13 及び 70%増加した（表 78）。これは，ボリコナゾールがシクロスポリン
の代謝酵素（CYP3A4）を阻害したためと考えられた。
表 78 ボリコナゾールがシクロスポリンの薬物動態へ及ぼす影響（治験№ 150-235）
C max
(ng/mL)
AUC τ
(ng⋅h/mL)
T max
(h)
幾何平均値
b)
幾何平均値
b)
算術平均値
b)
ボリコナゾール
併用（n=7）
プラセボ併用
（n=7）
平均値の比
又は差 a)
90%信頼区間
934
829
113%
90%, 141%
4637
2733
170%
147%, 196%
1.6
1.3
0.292
-0.118, 0.701
ボリコナゾール投与量：1∼8 日目に 1 回 200 mg 1 日 2 回投与（ただし，8 日目は 1 回投与）
シクロスポリン投与：1 日 2 回投与
a) AUCτ 及び Cmax は幾何平均値の比（ボリコナゾール併用時／プラセボ併用時）を示し，Tmax は算術平
均値の差（ボリコナゾール併用時−プラセボ併用時）を示す。
b) 調整済み平均値
安全性の要約
組み入れ例数はボリコナゾール＋シクロスポリン期 14 例，プラセボ＋シクロスポリン期 11 例
であり，完了例数はボリコナゾール＋シクロスポリン期 7 例，プラセボ＋シクロスポリン期 11
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page120
例であった。安全性評価例数は有害事象及び臨床検査ともにボリコナゾール＋シクロスポリン期
14 例，プラセボ＋シクロスポリン期 11 例であった。
安全性の結果を表 79 に示す。
表 79 治験№ 150-235 の安全性の結果
有害事象発現例（中止例）
ボリコナゾール
＋シクロスポリン
プラセボ
＋シクロスポリン
N=14
N=11
a)
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
13 (5 )
11 (5)
1 (0)
重篤な有害事象
臨床検査値異常
0
b)
11 (2 )
0
8 (0)
4 (0)
a) 4 例はシクロスポリン濃度上昇のため，1 例は中等度の無力症及び呼吸困難，軽度の浮腫のため中止に至
った。
b) 1 例はγ-GTP 増加，AST 増加，ALT 増加及び総ビリルビン増加（いずれも治験薬との因果関係を否定で
きない）のため，1 例はクレアチニン増加（因果関係なし）のため中止に至った。
2 例以上に見られた有害事象はシクロスポリン濃度上昇，頭痛，無力症，視覚異常，消化不良，
歯肉増生，嘔吐，末梢性浮腫，浮動性めまい，呼吸困難であった。重篤な有害事象は認められな
かったが，因果関係の否定できない有害事象がボリコナゾール＋シクロスポリン期では 11 例 28
件，プラセボ＋シクロスポリン期では 1 例 3 件に認められた。視覚に関する有害事象はボリコナ
ゾール＋シクロスポリン期で 3 例 3 件に認められたが，いずれも処置を必要とせず回復した。
有害事象による中止例がボリコナゾール＋シクロスポリン期で 5 例みられたが，いずれもシク
ロスポリン濃度上昇によるものであった。また，臨床検査値異常による中止例が 2 例みられたが，
因果関係を否定できない臨床検査値異常は 1 例で，γ-GTP，AST 及び ALT 増加，並びに総ビリ
リビン増加によるものであった。
e) CYP3A4 の基質タクロリムスへの影響（治験№ 150-001，A1501009）
A1501009 試験において，外国人健康成人男性被験者（薬物動態評価例数：12 例）にボリコナ
ゾール（初日は 12 時間間隔で 1 回 400 mg，以後 6 日間は 12 時間間隔で 1 回 200 mg，ただし 7
日目は 1 回 200 mg 投与）又はプラセボ（12 時間間隔で 7 日間投与，ただし 7 日目は 1 回投与）
を反復経口投与し，6 日目の午前中にタクロリムス（0.1 mg/kg）を単回併用投与し，定常状態に
おけるボリコナゾールがタクロリムスの薬物動態に及ぼす影響を検討した。本治験は，単盲検，
無作為化，プラセボ対照，2 期クロスオーバー試験として実施した。
その結果，ボリコナゾール併用時のタクロリムスの Cmax 及び AUCt はプラセボ併用時と比較し
て，それぞれ 2.2 及び 3.2 倍に増加した（表 80）。これは，ボリコナゾールがタクロリムスの代
謝酵素（CYP3A4）を阻害したためと考えられた。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page121
表 80 ボリコナゾールがタクロリムスの薬物動態へ及ぼす影響（治験№ A1501009）
C max
(ng/mL)
AUC t
(ng⋅h/mL)
T max
(h)
ボリコナゾール
併用（n=12）
プラセボ
併用（n=12）
平均値の
a)
比又は差
90%信頼区間
幾何平均値
99.1
45.7
217%
186%, 252%
幾何平均値
1056.1
328.9
321%
269%, 383%
算術平均値
1.92
1.25
0.67
0.24, 1.09
ボリコナゾール投与量：1∼7 日目は 1 回 200 mg 1 日 2 回投与（ただし，1 日目は 1 回 400 mg 1 日 2 回
投与，7 日目は 1 回 200 mg 1 日 1 回投与）
タクロリムス投与量：6 日目に 0.1 mg/kg 単回投与
a) AUCt 及び Cmax は幾何平均値の比（ボリコナゾール併用時／プラセボ併用時）を示し，Tmax は算術平
均値の差（ボリコナゾール併用時―プラセボ併用時）を示す。
安全性の要約
i) 肝移植患者におけるタクロリムスの薬物動態に及ぼすボリコナゾールの影響（治験№ 150001）
本治験は肝移植患者を対象とした多施設共同，非盲検，無作為化，プラセボ対照，2 剤 2 期ク
ロスオーバー試験として実施した。治験期間は 1 期 7 日間の 2 期（各投与期の間には少なくとも
6 日間の休薬期間を設けた）とし，ボリコナゾール 200 mg 又はプラセボを 1 日 2 回投与した。第
1 期の最初の被験者 1 例において，ボリコナゾールとタクロリムスの併用投与 5 日後に，血中タ
クロリムス濃度の上昇（＞15 ng/mL）が見られたため，本治験の実施を中止し，ボリコナゾール
とタクロリムスの相互作用を検討する試験に変更された。
組み入れ例数は，ボリコナゾール＋タクロリムス群 1 例，プラセボ＋タクロリムス群 1 例の計
2 例であり，安全性評価例数は有害事象及び臨床検査ともに両群とも各 1 例であった。
安全性の結果を表 81 に示す。
表 81 治験№ 150-001 の安全性の結果
ボリコナゾール
＋タクロリムス
プラセボ
＋タクロリムス
N=1
N=1
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
1 (1)
1 (1)
0 (0)
0 (0)
臨床検査値異常
1 (0)
1 (0)
有害事象発現例（中止例）
ボリコナゾール＋タクロリムス群で，4 件の有害事象（血中タクロリムス濃度の上昇，感覚鈍
麻，錯感覚及び視覚異常，各 1 件）が認められたが，いずれも軽度であった。タクロリムス濃度
の上昇については治験薬との因果関係を否定できないと判断され，投与が中止された。他の有害
事象については治験薬との因果関係は否定されたが，併用薬との因果関係は否定できないと判断
された。プラセボ＋タクロリムス群では有害事象は認められなかった。
臨床検査値異常はボリコナゾール＋タクロリムス群でクレアチニン及び BUN の上昇が認められ
たが，治験責任医師によりタクロリムスによるものと判断された。その他，両群でみられた臨床
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page122
検査値異常は臨床上問題となるものではなかった。
ii) 健康男性被験者におけるタクロリムスの薬物動態に及ぼすボリコナゾールの影響（治験№
A1501009）
本治験は，健康男性被験者を対象とした単盲検，無作為化，2 期クロスオーバー試験として実
施した。治験期間は 1 期 7 日間の 2 期（各投与期の間には少なくとも 7 日間の休薬期間を設け
た）とした。各投与期においてボリコナゾール（1 日目は 400 mg/回，以後 6 日間は 200 mg/回）
又はプラセボを 12 時間間隔で 7 日間（ただし，最終日は朝のみ投与）投与し，6 日目の朝にタク
ロスリム 0.1 mg/kg を単回投与した。
組み入れ例数は 14 例で，完了例数はボリコナゾール＋タクロリムス期 12 例，プラセボ＋タク
ロリムス期 14 例であった。安全性評価例数は，有害事象及び臨床検査ともにボリコナゾール＋
タクロリムス期 12 例，プラセボ＋タクロリムス期 14 例であった。
安全性の結果を表 82 に示す。
表 82 治験№ A1501009 の安全性の結果
有害事象発現例
ボリコナ
ゾール a)
ボリコナゾール
プラセボ
＋タクロリムス b)
a)
プラセボ
＋タクロリムス b)
N=14
N=12
N=14
N=14
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
10
8
11
11
4
2
10
9
重篤な有害事象
0
0
0
0
臨床検査値異常
0
1
0
3
a)
ボリコナゾール又はプラセボ投与開始から 6 日目のタクロリムス投与前までに発現した有害事象及び臨床検
査値異常
b) 6 日目のタクロリムス投与後からボリコナゾール又はプラセボ投与終了 7 日後までに発現した有害事象及び
臨床検査値異常
最もよく認められた治験薬との因果関係を否定できない有害事象は頭痛（17 例），血管拡張
（15 例）
，腹痛（9 例）であった。ボリコナゾール＋タクロリムス期の 4 例及びプラセボ＋タク
ロリムス期の 3 例の計 7 例はタクロリムスとの因果関係を否定できないと判断された。
有害事象の大部分は軽度又は中等度であった。5 例に重度の有害事象が認められ，ボリコナゾ
ール＋タクロリムス期に認められた尿路障害，頭痛の計 2 例は治験薬との因果関係を否定できな
いと判断された。歯膿瘍，上気道感染のため 2 例が治験を中止したが，いずれも治験薬との因果
関係は否定された。
視覚に関する因果関係を否定できない有害事象は，ボリコナゾール期に 3 例，ボリコナゾール
＋タクロリムス期に 1 例認められたが，全て軽度であり，治験期間中に回復した。
臨床検査値異常は好塩基球増加が 4 例にみられたが，血圧，脈拍数，心電図には臨床上問題と
なるベースラインからの変化は認められなかった。
ボリコナゾール
f)
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page123
CYP3A4 の基質 sirolimus への影響（治験№ A1501015）
外国人健康成人男性被験者（薬物動態評価例数：15 例）にボリコナゾール 1 回 200 mg（ただ
し，1 日目は 1 回 400 mg 投与）あるいはプラセボを 12 時間毎に 9 日間経口投与し，4 日目の朝
に sirolimus を非盲検下 2 mg 単回経口投与し，ボリコナゾールが sirolimus の薬物動態に及ぼす影
響を検討した。本治験は，単盲検，無作為化，プラセボ対照，2 期クロスオーバー試験として実
施した。
その結果，ボリコナゾール併用時の sirolimus の Cmax 及び AUCt はプラセボ併用時と比較して，
それぞれ 6.6 及び 10.3 倍に増加した（表 83）。これは，ボリコナゾールが sirolimus の代謝酵素
（CYP3A4）を阻害したためと考えられた。
表 83 ボリコナゾールが sirolimus へ及ぼす影響（治験№ A1501015）
C max
(ng/mL)
AUC 0-∞
(ng·h/mL)
AUC t
(ng·h/mL)
T max
(h)
ボリコナゾール
併用（n=15）
プラセボ
併用（n=15）
平均値の比
又は差 a）
90%信頼区間
幾何平均値
53.6
8.2
656%
573%, 752%
幾何平均値
1242.4
111.5
1114%
987%, 1258%
幾何平均値
911.4
88.5
1030%
918%, 1156%
算術平均値
1.26
0.85
0.41
0.22, 0.59
平均値：調整済み平均値
ボリコナゾール投与量：1∼9 日目は 1 回 200 mg 1 日 2 回投与（1 日目は 1 回 400 mg 1 日 2 回投与）
Sirolimus 投与量：4 日目に 2 mg 単回投与
a）AUC0-∞，AUCt 及び Cmax については幾何平均値の比（ボリコナゾール併用時／プラセボ併用時）を
示し，Tmax は算術平均値の差（ボリコナゾール併用時―プラセボ併用時）を示す。
安全性の要約
組み入れ例数は 16 例であったが，プラセボ＋sirolimus 投与後の休薬期間に疥癬のため 1 例が
治験を中止したため，完了例数はプラセボ期 16 例，その他の期はいずれも 15 例となった。安全
性評価例数は有害事象及び臨床検査ともプラセボ期及びプラセボ＋sirolimus 期は各 16 例，ボリ
コナゾール期及びボリコナゾール＋sirolimus 期は各 15 例であった。
安全性の結果を表 84 に示す。
表 84 治験№ A1501015 の安全性の結果
有害事象発現例
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
重篤な有害事象
臨床検査値異常
ボリコナゾール
N=15
9
8
0
1
a)
ボリコナゾール
+ sirolimusb)
N=15
12
10
0
0
プラセボ
N=16
6
3
0
1
a)
プラセボ
＋sirolimusb)
N=16
7
6
0
1
a) ボリコナゾール又はプラセボ投与開始から 4 日目の sirolimus 投与前までに発現した有害事象及び臨床検査値異常
b) 4 日目の sirolimus 投与後からボリコナゾール又はプラセボ投与終了 7 日後までに発現した有害事象及び臨床検査値異常
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page124
因果関係を否定できない有害事象のうち主なものは，視覚異常，頻尿，頭痛であった。
有害事象の大部分は軽度又は中等度であった。重度の有害事象は 2 例にみられ，1 例は重度の
口腔内潰瘍（因果関係を否定された）がプラセボ，プラセボ＋sirolimus 及びボリコナゾール＋
sirolimus の各投与中に，他の 1 例は因果関係を否定できない重度の頭痛がボリコナゾール＋
sirolimus 投与中に認められた。1 例が疥癬のため治験を中止したが，治験薬との因果関係は否定
された。
視覚に関する有害事象はボリコナゾールの投与中に 6 例，ボリコナゾール＋sirolimus の投与中
に 4 例に認められた。これらの有害事象はボリコナゾール＋sirolimus の 1 例を除き，治験責任医
師により因果関係を否定できないと判断された。
臨床検査値異常は 2 例に認められ，1 例はボリコナゾール投与中及びプラセボ投与中にそれぞ
れ尿潜血陽性が，他の 1 例はプラセボ＋sirolimus の投与中にビリルビン値の上昇が認められた。
これらの異常は臨床上問題となるものではないと判断された。
血圧，脈拍数及び心電図については，臨床上問題となるベースラインからの変化は認められな
かった。
g) CYP2C19 及び CYP3A4 の基質オメプラゾールへの影響（治験№ A1501013）
外国人健康成人男性被験者（薬物動態評価例数：16 例）において，ボリコナゾール（1 日目は
負荷投与として 1 回 400 mg を 12 時間毎，以後 6 日間は維持投与として 1 回 200 mg を 12 時間毎
に経口投与）又はプラセボ（1 日 2 回投与）を 7 日間経口投与し，その午前投与時にオメプラゾ
ール（1 回 40 mg 1 日 1 回）を同時経口投与し，ボリコナゾールがオメプラゾール及びその代謝
物の薬物動態に及ぼす影響を検討した。本治験は，二重盲検，無作為化，プラセボ対照，2 期ク
ロスオーバー試験として実施した。
ボリコナゾール併用時におけるオメプラゾールの Cmax 及び AUC24 は，プラセボ併用時と比較
してそれぞれ 2.2 及び 3.8 倍に増加した。また，ボリコナゾールがオメプラゾールの CYP2C19 に
よる代謝から生成する 5-ヒドロキシ-オメプラゾールと CYP3A4 による代謝から生成するオメプ
ラゾール-スルフォンの薬物動態に及ぼす影響を検討したところ，両代謝物のボリコナゾール併用
時の AUC24 は，プラセボ併用時と比較して差は確認されなかったが，ボリコナゾール併用時の
Cmax は，プラセボ併用時と比較して，両代謝物とも 50%程度に減少した（表 85）。このことは，
ボリコナゾールがオメプラゾールの 2 つの主な代謝酵素（CYP2C19 及び 3A4）を阻害したため
と考えられた。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page125
表 85 ボリコナゾールがオメプラゾール及びその代謝物の薬物動態へ及ぼす影響
（治験№ A1501013）
オメプラゾール
C max
幾何平均値
(ng/mL)
AUC 24
幾何平均値
(ng⋅h/mL)
T max
算術平均値
(h)
5-ヒドロキシ-オメプラゾール b)
C max
幾何平均値
(ng/mL)
AUC 24
幾何平均値
(ng⋅h/mL)
T max
算術平均値
(h)
オメプラゾール-スルフォン c)
C max
幾何平均値
(ng/mL)
AUC 24
幾何平均値
(ng⋅h/mL)
T max
算術平均値
(h)
ボリコナゾール
併用（n=16）
プラセボ
併用（n=16）
平均値の比
又は差 a)
90%信頼区間
2260.2
1044.2
216%
178%, 264%
10363.7
2724.0
380%
328%, 441%
1.75
1.97
-0.22
-0.69, 0.25
138.0
262.5
53%
45%, 61%
888.9
843.1
105%
97%, 115%
3.06
2.00
1.06
0.51, 1.61
151.6
291.9
52%
46%, 58%
2405.0
2381.0
101%
91%, 112%
5.66
4.03
1.63
0.45, 2.80
ボリコナゾール投与量： 1∼7 日目に 1 回 200 mg 1 日 2 回投与（ただし，1 日目は 1 回 400 mg1 日 2 回投
与）
オメプラゾール投与量： 1∼7 日目に 1 回 40 mg 1 日 1 回投与
a) AUC24 及び Cmax は幾何平均値の比（ボリコナゾール併用時／プラセボ併用時）を示し，Tmax は算術平均値
の差（ボリコナゾール併用時−プラセボ併用時）を示す。
b) CYP 2C19 によるオメプラゾールの代謝生成物を示す。
c) CYP3A4 によるオメプラゾールの代謝生成物を示す。
安全性の要約
組み入れ例数は 16 例で，完了例数も各投与期 16 例であり，中止例はなかった。安全性評価例
数は有害事象及び臨床検査とも各投与期 16 例であった。
安全性の結果を表 86 に示す。
表 86 治験№ A1501013 の安全性の結果
有害事象発現例
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ＋ｵﾒﾌﾟﾗｿﾞｰﾙ
ﾌﾟﾗｾﾎﾞ＋ｵﾒﾌﾟﾗｿﾞｰﾙ
N=16
N=16
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
9
7
6
4
重篤な有害事象
臨床検査値異常
0
0
0
0
最もよく認められた有害事象（いずれかの群で 3 例以上発現）は頭痛，視覚異常，事故による
外傷であった。重篤又は重度の有害事象はなく，中止例もなかった。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page126
ボリコナゾール＋オメプラゾール期では視覚に関する有害事象が 4 例に認められたが，全例が
軽度又は中等度であり，処置を必要とせずに回復した。
臨床検査値異常は認められず，血圧，脈拍数，身体的検査結果にも臨床上問題となる変化は認
められなかった。
h) CYP2C9 の基質ワルファリンへの影響（治験№ 150-234，150-239）
治験№ 150-234：外国人健康成人男性被験者 14 例に，12 日間ボリコナゾール 1 回 300 mg あ
るいはプラセボを 1 日 2 回投与し，7 日目朝のボリコナゾール又はプラセボ経口投与時にワルフ
ァリン 40 mg を単回経口投与した。第 1 期に 14 例中 7 例に過度のプロトロンビン時間延長が認
められたことから治験依頼者が本治験を中止したため，第 1 期のみが完了された。本治験は，二
重盲検，無作為化，プラセボ対照，2 期クロスオーバー試験として実施した。
安全性の要約
安全性評価例数は有害事象及び臨床検査ともにボリコナゾール＋ワルファリン群 7 例，プラセ
ボ＋ワルファリン群 7 例であった。
安全性の結果を表 87 に示す。
表 87 治験№ 150-234 の安全性の結果
ボリコナゾール＋ワルファリン
プラセボ＋ワルファリン
N=7
N=7
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
7 (4)
7 (4)
7 (3)
6 (3)
重篤な有害事象
0 (0)
0 (0)
臨床検査値異常
5 (0)
1 (0 )
有害事象発現例（中止例）
2 例以上に発現した因果関係を否定できない有害事象は，歯肉出血，プロトロンビン時間延長，
鼻出血，視覚異常及び羞明であった。視覚に関する有害事象（視覚異常及び羞明）のすべてが治
験薬との因果関係を否定できないと判断された。視覚に関する有害事象は，中等度の 1 件を除き
すべての事象が軽度であり，いずれも処置を必要とせずに消失した。
臨床検査値異常は尿潜血陽性のみが認められ，大部分はワルファリン投与日（7 日目）以降に
発現した。
過度のプロトロンビン時間延長（3 倍以上の延長）のため，7 例が治験を中止した。
プロトロンビン時間の平均値及び各被験者のデータのプロットを検討したところ，ワルファリ
ンによるプロトロンビン時間延長はボリコナゾールとの併用投与により増強されることが示唆さ
れた。
治験№ 150-239：外国人健康成人男性被験者 13 例にボリコナゾール 300 mg 1 日 2 回 12 日間
反復経口投与し，その期間中ワルファリン 30 mg 単回経口投与し，併用投与時のプロトロンビン
時間に及ぼす影響及び安全性忍容性を検討した。本治験は，二重盲検，無作為化，プラセボ対照，
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page127
2 期クロスオーバー試験として実施した。
ワルファリンとボリコナゾールを併用した結果から，ボリコナゾールがワルファリンによるプ
ロトロンビン時間の延長効果を増強することが示された。ボリコナゾールは，プロトロンビン時
間の延長と持続時間の双方を増加させた。ボリコナゾールを投与した被験者におけるベースライ
ンのプロトロンビン時間からの最大延長は，ワルファリン単独投与時の約 2 倍であった。
安全性の要約
無作為割り付け例数は 17 例であり，完了例数はボリコナゾール＋ワルファリン期 14 例，プラ
セボ＋ワルファリン期 13 例であった。安全性評価例数は，有害事象及び臨床検査ともボリコナ
ゾール＋ワルファリン期 16 例，プラセボ＋ワルファリン期 15 例であった。
安全性の結果を表 88 に示す。
表 88 治験№ 150-239 の安全性の結果
有害事象発現例（中止例）
ボリコナゾール + ワルファリン
プラセボ + ワルファリン
N=16
N=15
有害事象：
因果関係を問わない
因果関係を否定できない
15 (2)
13 (2)
3 (0)
重篤な有害事象
臨床検査値異常
0
4 (0)
0
4 (0)
a)
8 (0)
a）プロトロンビン時間延長のため治験担当医師の判断で 1 例が治験を中止したが，この被験者については本治
験の中止基準を満たしていなかったが，9 日目のプロトロンビン時間が 51.0 秒であったため治験担当医師の
判断により中止した。この中止例に関しては有害事象による中止例として表に含めた。
因果関係を否定できない有害事象のうち最もよく認められたものは，特殊感覚器又は視覚に関
する有害事象であり，ボリコナゾール＋ワルファリン期では 13 例，プラセボ＋ワルファリン期
では 2 例に発現した。これらの視覚に関する有害事象は 1 例を除き軽度又は中等度であった。
ボリコナゾール＋ワルファリン期ではプラセボ＋ワルファリン期より多くの有害事象が発現し
たが，治験薬との因果関係を否定できない重度の有害事象は羞明及びプロトロンビン時間延長の
2 例のみであった。
プロトロンビン時間延長のため，2 例が治験を中止したが，出血は認められなかった。
臨床検査値異常はボリコナゾール＋ワルファリン期での ALT の増加 1 例，プラセボ＋ワルファ
リン期での総ビリルビン増加 1 例以外はすべて尿潜血陽性（6 例）であった。これらの臨床検査
値異常は治験終了時までに消失又は軽快した。
i)
CYP2C9 の基質フェニトインへの影響（治験№ 150-241）
外国人健康成人男性被験者（薬物動態評価例数：ボリコナゾール併用群 6 例，プラセボ併用群
9 例）に 17 日間フェニトインを 1 回 300 mg 1 日 1 回の反復経口投与（初日のみ体重に基づく負
荷用量のフェニトインを投与）し，8∼17 日目にボリコナゾール 1 回 400 mg 又はプラセボを 1
日 2 回反復経口投与し，ボリコナゾールの反復投与がフェニトインの定常状態における薬物動態
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page128
に及ぼす影響を検討した。本治験は，二重盲検，プラセボ対照，無作為化，並行群間試験として
実施した。
ボリコナゾール併用群におけるボリコナゾール併用時のフェニトインの Cmax 及び AUCτの平均
値の併用前との比は，プラセボ投与群と比較してそれぞれ 1.7 及び 1.8 倍に増加した。これは，
ボリコナゾールが，フェニトインの代謝酵素（CYP2C9）を阻害したためと考えられた（表 89 ）
。
表 89 ボリコナゾールがフェニトインの薬物動態に及ぼす影響（治験№ 150-241）
C max
(µg/mL)
AUC τ
(µg·h/mL)
T max
(h)
幾何平均値
幾何平均値
算術平均値
併用前
併用後
併用前
併用後
併用前
併用後
ボリコナゾール併用
(n=6)
10.15
17.09
197
364
4.0
4.7
プラセボ併用
(n=9)
11.91
12.04
237
243
4.4
3.1
比又は差 a)
（90%信頼区間）
166.6%
(144.0%, 192.8%)
181.0%
(156.1%, 210.0%)
2.0
(-0.4, 4.4)
フェニトイン投与量：1∼17 日目に 1 回 300 mg 1 日 1 回投与（ただし，1 日目のみ体重に基づく負荷用
量を投与）
ボリコナゾール投与量：8∼17 日目に 1 回 400 mg 1 日 2 回投与
併用前：7 日目，併用後：17 日目
a) Cmax 及び AUCτ に関してはボリコナゾール併用群のボリコナゾール併用前（7 日目）の幾何平均値に
対する併用後（17 日目）の幾何平均値の比（併用後／併用前）のプラセボ併用群に対する比を示し，
Tmax に関してはボリコナゾール併用群のボリコナゾール 併用前（7 日目）の算術平均値と併用後（17
日目）の算術平均値との差（併用後―併用前）のプラセボ併用群に対する差を示す。
安全性の要約
組み入れ例数は 25 例であり，無作為割り付け例数は各群 11 例で，完了例数はフェニトイン＋
ボリコナゾール群 6 例，フェニトイン＋プラセボ群 9 例であった。安全性評価例数は，有害事象
及び臨床検査ともに各群 11 例であった。
安全性の結果を表 90 に示す。
表 90 治験№ 150-241 の安全性の結果
有害事象発現例／安全性評価例
（中止例）
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
重篤な有害事象
臨床検査値異常
フェニトイン＋ボリコナゾール
フェニトイン＋プラセボ
10/11（5）
10/11（5）
9/11（2）
8/11（2）
0/11
1/11
0/11
1/11
フェニトイン＋ボリコナゾール群において 3 例が血漿中フェニトイン濃度が治験実施計画書に
規定した上限値（20 µg/mL）を超えたため，2 例が因果関係を否定できない有害事象（斑状丘疹
状皮疹 1 例，嘔吐 1 例）のため治験を中止した。フェニトイン＋プラセボ群においても 2 例が因
果関係を否定できない有害事象（発疹 1 例，浮動性めまい・頭痛・攣縮・嘔気・感覚鈍麻・眼振
1 例）のため治験を中止した。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page129
各群の有害事象の発現例数は同様であった。重度の有害事象は，フェニトイン＋ボリコナゾー
ル群では薬物（フェニトイン）濃度上昇 1 例（因果関係を否定できない）
，鼻出血 1 例（因果関
係なし）が，フェニトイン＋プラセボ群では頭痛 1 例，発疹 1 例（いずれも因果関係を否定でき
ない）が認められた。
いずれかの群で 2 例以上に認められた因果関係を否定できない有害事象は，頭痛，視覚異常，
浮動性めまい，嘔気，発疹，薬物濃度上昇，消化不良，そう痒，傾眠であった。これらの有害事
象はフェニトインの副作用として認められているものであった。
視覚に関する有害事象はフェニトイン＋ボリコナゾール群で 4 例，フェニトイン＋プラセボ群
で 3 例の計 7 例に認められ，1 例を除く全例が因果関係を否定できないと判断された。全例とも
重症度は軽度又は中等度であり，処置を必要とせずに回復した。臨床検査値異常の発現率は低か
った。
j)
ジゴキシンへの影響（治験№ 150-236）
外国人健康成人男性被験者（薬物動態評価例数：ボリコナゾール及びプラセボ併用群各 12
例）において，ジゴキシンを 1 回 0.25 mg 1 日 1 回 10 日間反復経口投与（ただし，1 日目に 1 回
0.5 mg 1 日 2 回，2 日目に 1 回 0.25 mg 1 日 2 回投与）した後，11∼22 日目にジゴキシンの経口投
与に加え，無作為割り付けに従ってボリコナゾール 200 mg 又はプラセボを 1 日 2 回反復経口投
与し，ボリコナゾールがジゴキシンの薬物動態に及ぼす影響を検討した。併せてボリコナゾール
とジゴキシンを併用投与したときの安全性及び忍容性を検討した。本治験は，二重盲検，無作為
化，プラセボ対照，並行群間試験として実施した。
ボリコナゾール併用時のジゴキシンの Cmax , AUCτ，T max 及び CLr は，プラセボ投与時とほぼ一
致した（表 91 ）
。ジゴキシンの腎排泄は糸球体ろ過と P 糖蛋白質を介した尿細管分泌により行わ
れるが，この結果からボリコナゾールは，ジゴキシンの薬物動態に影響を与えないと考えられた。
表 91 ボリコナゾールがジゴキシンの薬物動態へ及ぼす影響（治験№ 150-236）
C max
(ng/mL)
AUC τ
(ng·h/mL)
T max
(h)
CLr
(mL/min)
幾何平均値
幾何平均値
算術平均値
算術平均値
b)
併用前
併用後
併用前
併用後
併用前
併用後
併用前
併用後
ボリコナゾール併用
(n=12)
1.91
1.83
17.19
16.03
0.9
1.1
146.9
163.6
プラセボ併用
(n=12)
2.09
1.82
17.68
16.41
1.0
1.3
149.7
165.6
a)
比又は差
（90%信頼区間）
109.8%
(97.1%, 124.1%)
100.5%
(91.4%, 110.5%)
-0.1
(-0.6, 0.5)
1.0
(-23.3, 25.2)
併用前：10 日目，併用後：22 日目
ジゴキシン投与量：1∼22 日目に 1 回 0.25 mg 1 日 1 回投与（ただし，1 日目は 1 回 0.5 mg 1 日 2 回投
与，2 日目は 1 回 0.25 mg 1 日 2 回投与）
ボリコナゾール投与量：11∼22 日目に 1 回 200 mg を 1 日 2 回投与
a) Cmax 及び AUCτ に関しては，ボリコナゾール併用群における併用前（10 日目）の幾何平均値に対する
併用後（22 日目）の幾何平均値の比のプラセボ併用群に対する比を示し，Tmax 及び CLr に関しては
ボリコナゾール併用群における併用前（10 日目）の算術平均値と併用後（22 日目）の算術平均値と
の差のプラセボ併用群との差を示す。
b) ボリコナゾール併用群及びプラセボ併用群でそれぞれ 1 例にデ−タの欠損があったため，11 例の平
均値を示した。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page130
安全性の要約
治験薬投与例数はジゴキシン＋ボリコナゾール群 12 例，ジゴキシン＋プラセボ群 13 例であっ
たが，ジゴキシン＋プラセボ群の 1 例は 2 日間のジゴキシン投与後に同意を撤回したため，本治
験を中止した。
安全性評価例数は，ジゴキシン＋ボリコナゾール群では有害事象及び臨床検査とも 12 例であ
り，ジゴキシン＋プラセボ群では有害事象 13 例，臨床検査 12 例となった。
安全性の結果を表 92 に示す。
表 92 治験№ 150-236 の安全性の結果
有害事象例／安全性評価例（中止例） ジゴキシン+ボリコナゾール
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
重篤な有害事象
臨床検査値異常
ジゴキシン+プラセボ
9/12 (0)
3/12 (0)
10/13 (0)
4/13 (0)
0/12
1/12
0/13
1/12
因果関係を否定できない有害事象は 7 例に認められ，頭痛，食欲不振，視覚異常，眼痛であっ
た。ジゴキシン＋ボリコナゾール群の 1 例に因果関係を否定できない軽度の視覚異常が認められ
た。本事象はジゴキシン単独投与期から認められ，ボリコナゾールの併用前後で重症度は変化し
なかった。ジゴキシン＋プラセボ群では 2 例に因果関係を否定できない視覚異常がそれぞれ認め
られた。
臨床検査値異常はジゴキシン＋ボリコナゾール群の 1 例に尿潜血陽性が，ジゴキシン＋プラセ
ボ群の 1 例に尿 pH の上昇が認められた。
血圧及び脈拍数は投与により影響を受けなかった。また，眼科的検査でも異常は認められなか
った。
心電図では，3 例（ジゴキシン＋ボリコナゾール群 2 例，ジゴキシン＋プラセボ群 1 例）に，
臨床的に正常範囲から逸脱していると判断された所見が認められ，それらは第一度房室ブロック
（投与前及び投与後）
，左脚前枝ブロック（投与後）
，不完全右脚ブロック（投与後）であった。
これらの所見は一過性かつ偶発的なものであり，治験終了時及び事後検診時には認められなかっ
た。
k)
ミコフェノール酸モフェチル（MMF）への影響（治験№ A1501014）
外国人健康成人男性被験者（薬物動態評価例数：27 例）に 5 日間ボリコナゾール 1 回 200 mg
（1 日目は 1 回 400 mg）又はプラセボを 12 時間毎に 5 日間投与し，4 日目に，ミコフェノール酸
モフェチルを午前中に同時単回投与し，ボリコナゾールがミコフェノール酸モフェチルの活性代
謝物であるミコフェノール酸の薬物動態に及ぼす影響を検討した。また，ミコフェノール酸はそ
のほとんどが UDP-グルクロン酸転移酵素によりミコフェノール酸グルクロニド(MPAG)に代謝さ
れるため，血漿中 MPAG 濃度を測定し，ボリコナゾールがミコフェノール酸のグルクロン酸抱合
に及ぼす影響を検討した。本治験は，単盲検，無作為化，プラセボ対照，2 期クロスオーバー試
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page131
験で実施した。
ボリコナゾール併用時のミコフェノール酸の Cmax 及び AUCt の幾何平均値のプラセボ併用時に
対する比は，それぞれ 102%及び 110%であり，ボリコナゾール併用投与はミコフェノール酸の薬
物動態に影響を及ぼさないことが確認された。また，ボリコナゾール併用時の MPAG の Cmax 及
び AUCt の幾何平均値のプラセボ併用時に対する比は，それぞれ 108%及び 109%であり，ボリコ
ナゾール併用がミコフェノール酸のグルクロン酸抱合に影響を及ぼさないことが確認された（表
93）
。
以上の結果より，ボリコナゾールはミコフェノール酸の薬物動態に影響を及ぼさないことが確
認された。
表 93 ボリコナゾールがミコフェノール酸（ミコフェノール酸モフェチルの活性代謝物）及び
ミコフェノール酸グルクロニドの薬物動態へ及ぼす影響（治験№ A1501014）
ボリコナゾール併用 プラセボ併用 比又は差
(n=27)
(n=27)
ミコフェノール酸
C max
幾何平均値
(µg/mL)
AUC t
幾何平均値
(µg·h/mL)
T max
算術平均値
(h)
ミコフェノール酸グルクロニド
C max
幾何平均値
(µg/mL)
AUC t
幾何平均値
(µg·h/mL)
T max
算術平均値
(h)
a)
90%信頼区間
14.9
14.6
102%
91%, 115%
43.1
39.2
110%
105%, 115%
0.82
0.72
0.10
-0.13, 0.34
30.8
28.6
108%
94%, 124%
435
398
109%
106%, 113%
1.79
1.54
0.25
-0.14, 0.64
調整済み平均値
ボリコナゾール投与量：1∼5 日目に 1 回 200 mg 1 日 2 回投与（ただし，1 日目は，1 回 400 mg 1 日 2 回投
与）
ミコフェノール酸モフェチル投与量：4 日目に，1 g を単回投与
a) Cmax 及び AUCt に関してはプラセボ併用時の幾何平均値に対するボリコナゾール併用時の幾何平均値の比
を示し， Tmax 関し てはボ リコナ ゾール 併用時 の算術 平均値 とプラ セボ併 用時の 算術平 均値と の差を示
す。
安全性の要約
組み入れ例数は 28 例で，第 2 期のボリコナゾール期に 1 例が治験を中止したため，完了例数
はボリコナゾール期及びボリコナゾール＋MMF 期は各 27 例，プラセボ期及びプラセボ＋MMF
期は各 28 例となった。安全性評価例数は有害事象及び臨床検査値ともボリコナゾール＋MMF 期
は 27 例，その他の期はいずれも 28 例であった。
安全性の結果を表 94 に示す。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page132
表 94 治験№ A1501014 の安全性の結果
N=28
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ
＋MMF
N=27
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
9 (1)
6 (1)
重篤な有害事象
臨床検査値異常
0
1 (0)
有害事象発現例（中止例）
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ
N=28
ﾌﾟﾗｾﾎﾞ
＋MMF
N =28
9 (0)
4 (0)
3 (0)
1 (0)
7 (0)
5 (0)
0
5 (0)
0
1 (0)
0
1 (0)
ﾌﾟﾗｾﾎﾞ
ボリコナゾール群の 1 例が因果関係が否定できない有害事象（重度の発汗及び軽度の嘔気）の
ため治験を中止した。
因果関係を否定できない有害事象のうち最もよく認められたものは，頭痛，視覚異常，発汗で
あった。有害事象の大部分は軽度又は中等度であった。重度の有害事象は胃腸炎 1 例（プラセボ
＋MMF 期，因果関係なし）
，発汗 1 例（ボリコナゾール期，因果関係を否定できない）の計 2 例
であった。
視覚に関する有害事象は，ボリコナゾール群に 4 例（うち 3 例は因果関係を否定できない）
，
ボリコナゾール＋MMF 群に 2 例（ともに因果関係なし）認められたが，すべて治験期間中に回
復した。
臨床検査値異常は，ボリコナゾール群 1 例（カリウム減少），ボリコナゾール＋MMF 群で 5 例
（好酸球増加及び尿潜血陽性，尿 pH 上昇，好酸球増加，γ-GT P 増加及びカリウム増加，尿潜血
陽性，各 1 例），プラセボ期で 1 例（好塩基球増加）
，プラセボ＋MMF 期で 1 例（尿 pH 上昇）認
められた。臨床検査値異常による中止例はなかった。
血圧，脈拍数及び心電図については，臨床上問題となる変化は認められなかった。
(c) 申請後（2003 年 6 月以降）に得られた成績
a) リトナビルとの薬物相互作用試験（治験№ A1501046）
外国人健康成人男性被験者（薬物動態評価例数：28 例）において，ボリコナゾールがリトナビ
ルの薬物動態に及ぼす影響，並びにリトナビルがボリコナゾールの薬物動態に及ぼす影響につい
て検討した。
本治験は，ボリコナゾールについては単盲検（被験者及び治験責任医師は盲検下）
，リトナビ
ルについては非盲検下，プラセボ対照（ボリコナゾールのみ）
，並行群間，2 期，群内固定用量反
復投与試験として実施した。治験デザインを表 95 に示した。第 1 群では，1∼3 日目にボリコナ
ゾール 1 回 200 mg を 1 日 2 回（初日は負荷投与として 1 回 400 mg 1 日 2 回，3 日目は 1 回 200
mg 1 回）
，11∼20 日目にリトナビル 1 回 400 mg を 1 日 2 回反復経口投与した。さらに，21∼30
日目にリトナビル 1 回 400 mg を 1 日 2 回（30 日目は 1 回 400 mg 1 回）反復投与している際に，
ボリコナゾール 1 回 200 mg を 1 日 2 回（21 日目は負荷投与として 1 回 400 mg 1 日 2 回，30 日目
は 1 回 200 mg 1 回）併用投与した。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
表 95
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page133
治験デザイン（治験№ A1501046）
投与群
第1期
1∼3 日目 a)
第1群
Vori 実薬
1 日 2 回 b) ，経口投与
1 日目 1 回 400 mg
2 日目 1 回 200 mg
3 日目 a)200 mg（朝のみ）
投与なし
リトナビル 1 回 400 mg，
1 日 2 回 b) ，経口投与
第2群
Vori プラセボ
1 日 2 回 b) ，経口投与
1 日目 1 回 400 mg
2 日目 1 回 200 mg
3 日目 a)200 mg（朝のみ）
投与なし
リトナビル 1 回 400 mg，
1 日 2 回 b) ，経口投与
休薬期間
4∼10 日目
第2期
21∼30 日目 a)
11∼20 日目
リトナビル 1 回 400 mg，
1 日 2 回 b) ，経口投与
加えて
Vori 実薬
1 日 2 回 b) ，経口投与
21 日目 1 回 400 mg
22∼30 日目 a) 1 回 200 mg
リトナビル 1 回 400 mg，
1 日 2 回 b) ，経口投与
加えて
Vori プラセボ
1 日 2 回 b) ，経口投与
21 日目 1 回 400 mg
22∼30 日目 a) 1 回 200 mg
Vori：ボリコナゾール
a) ボリコナゾール（又はプラセボ）については，3 日目と 30 日目は朝のみ 1 回投与した。リトナビルに
ついては，30 日目は朝のみ 1 回投与した。
b) 12 時間ごとに 1 日 2 回投与した。
その結果，ボリコナゾール併用時のリトナビルの定常状態における Cmax 及び AUCτ は，リトナ
ビル単独投与時と同様であった（表 96）。リトナビルは主に CYP3A4 で代謝されるが，ボリコナ
ゾールは CYP3A4 によるリトナビルの代謝を阻害しないことが示された。
一方，リトナビル併用時のボリコナゾールの定常状態における曝露量の平均値（被験者
10011076 を除く注））は，ボリコナゾール単独投与時と比較して，Cmax が 66%，AUCτ（AUC0-12 ）
が 82%低下した（表 97）。これは，リトナビルによるボリコナゾールの代謝酵素（CYP2C19 及
び CYP2C9）の誘導によるものと考えられた。
注） 被験者 10011076 は，他の被験者と異なり，30 日目に定常状態に到達せず，ボリコナゾールの全
身曝露量の過度の増加が認められたため，薬物動態パラメータの算出から除外した。被験者
10011076 を含めた場合，ボリコナゾールの C max 及び AUCτ の平均値は，それぞれ 52%，65%低
下した。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page134
表 96 ボリコナゾールがリトナビルの薬物動態に及ぼす影響（治験№ A1501046）
C max
(ng/mL)
算術平均値
10900
リトナビル 400 mg
+ボリコナゾール 200 mg
（30 日目，n=13）
10700
幾何平均値
10400
10100
AUC τ
(ng·h/mL)
算術平均値
69500
67300
幾何平均値
65700
62200
2
(1-9)
1
(1-5)
リトナビル 400 mg
（20 日目，n=13）
T max
(h)
中央値
c)
比
（90%信頼区間）
103% a)
97.07% b)
(81.91%, 115.03%)
104% a)
94.74% b)
(76.85%, 116.78%)
−
ボリコナゾール投与量：1∼3 日目及び 21∼30 日目に 1 回 200 mg 1 日 2 回投与（1 及び 21 日目は 1 回 400 mg
1 日 2 回投与，3 及び 30 日目は 1 回 200 mg 1 日 1 回投与）
リトナビル投与量
：11∼30 日目に 1 回 400 mg 1 日 2 回投与（30 日目は 1 回 400 mg 1 日 1 回投与）
−：該当せず
a) 第 1 群の各被験者で併用前（20 日目）に対する併用後（30 日目）の比（併用後／併用前）を計算し，比
の算術平均値を算出した。
b) 第 1 群の併用前（20 日目）の幾何平均値に対する併 用後（30 日目）の幾何平均値の 比（併用後／ 併用
前）を示す。
c) 括弧内の数値は範囲を示す。
表 97 リトナビルがボリコナゾールの薬物動態に及ぼす影響（治験№ A1501046）
C max
(ng/mL)
算術平均値
3600
ボリコナゾール 200 mg
+リトナビル 400 mg
（30 日目，n=13）
1220
幾何平均値
3420
1090
AUC τ
(ng·h/mL)
算術平均値
26500
4250
幾何平均値
22600
3820
1.5
(0.5-2)
1
(0.5-1.5)
ボリコナゾール 200 mg
（3 日目，n=13）
T max
(h)
中央値
c)
比
（90%信頼区間）
34% a)
31.91% b)
(27.05%, 37.63%)
18% a)
16.92% b)
(14.16%, 20.22%)
−
ボリコナゾール投与量：1∼3 日目及び 21∼30 日目に 1 回 200 mg 1 日 2 回投与（1 及び 21 日目は 1 回 400 mg
1 日 2 回投与，3 及び 30 日目は 1 回 200 mg 1 日 1 回投与）
リトナビル投与量
：11∼30 日目に 1 回 400 mg 1 日 2 回投与（30 日目は 1 回 400 mg 1 日 1 回投与）
−：該当せず
a) 第 1 群の各被験者で併用前（3 日目）に対する併用後（30 日目）の比（併用後／併用前）を計算し，比の
算術平均値を算出した。
b) 第 1 群の併用前（3 日目）の幾何平均値に対する併用後（30 日目）の幾何平均値の比（併用後／併用前）
を示す。
c) 括弧内の数値は範囲を示す。
安全性の要約は，2.7.4.5.4.3 項に記載した。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page135
b) エファビレンツとの薬物相互作用試験（治験№ A1501048）
外国人健康成人男性被験者（薬物動態評価例数：27 例）において，ボリコナゾールがエファビ
レンツの薬物動態に及ぼす影響，並びにエファビレンツがボリコナゾールの薬物動態に及ぼす影
響について検討した。
本治験は，ボリコナゾールについては単盲検（被験者及び治験責任医師は盲検下）
，エファビ
レンツについては非盲検下，プラセボ対照（ボリコナゾールのみ）
，並行群間，2 期，群内固定用
量反復投与試験として実施した。治験デザインを表 98 に示した。第 1 群では，1∼3 日目にボリ
コナゾール 1 回 200 mg を 1 日 2 回（初日は負荷投与として 1 回 400 mg 1 日 2 回），11∼20 日目
にエファビレンツ 1 回 400 mg を 1 日 1 回反復経口投与した。さらに，21∼29 日目にエファビレ
ンツ 1 回 400 mg を 1 日 1 回反復投与している際に，ボリコナゾール 1 回 200 mg を 1 日 2 回（21
日目は負荷投与として 1 回 400 mg 1 日 2 回）併用投与した。
表 98 治験デザイン（治験№ A1501048）
第1期
1∼3 日目
投与群
第1群
Vori 実薬
1 日 2 回 a) ，
経口投与
1 日目 1 回 400 mg
2，3 日目 1 回 200 mg
第2群
Vori プラセボ
1 日 2 回 a) ，
経口投与
1 日目 1 回 2 錠
2，3 日目 1 回 1 錠
休薬期間
4∼10 日目
投与なし
投与なし
第2期
11∼20 日目
エファビレンツ
1 回 400 mg，1 日 1 回，
夕方，経口投与
エファビレンツ
1 回 400 mg，1 日 1 回，
夕方，経口投与
21∼29 日目
エファビレンツ
1 回 400 mg，1 日 1 回，
夕方，経口投与
加えて
Vori 実薬
1 日 2 回 a) ，経口投与
21 日目 1 回 400 mg
22∼29 日目 1 回 200 mg
エファビレンツ
1 回 400 mg，1 日 1 回，
夕方，経口投与
加えて
Vori プラセボ
1 日 2 回 a) ，経口投与
21 日目 1 回 2 錠
22∼29 日目 1 回 1 錠
Vori：ボリコナゾール
a) 12 時間ごとに 1 日 2 回投与した。
その結果，ボリコナゾール併用時のエファビレンツの定常状態における Cmax 及び AUCτ
（AUC0-24）の平均値は，エファビレンツ単独投与時と比較してそれぞれ 38%及び 44%上昇した
（表 99）。これは，ボリコナゾールがエファビレンツの代謝酵素（CYP3A4）を阻害したためと
考えられた。
一方，エファビレンツ併用時のボリコナゾールの定常状態における Cmax 及び AUCτ（AUC0-12）
の平均値は，ボリコナゾール単独投与時と比較してそれぞれ 61%及び 77%低下した（表 100）。
これは，エファビレンツによるボリコナゾールの代謝酵素（CYP2C19 及び CYP2C9）の誘導によ
るものと考えられた。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page136
表 99 ボリコナゾールがエファビレンツの薬物動態に及ぼす影響（治験№ A1501048）
C max
(ng/mL)
算術平均値
3850
エファビレンツ 400 mg
+ボリコナゾール 200 mg
（29 日目，n=16）
5260
幾何平均値
3780
5180
AUC τ
(ng·h/mL)
算術平均値
57800
83300
幾何平均値
57200
81800
4
(2-8)
4
(2-6)
エファビレンツ 400 mg
（19 日目，n=16）
T max
(h)
中央値
c)
比
（90%信頼区間）
138% a)
137.13% b)
(129.06%, 145.70%)
144% a)
143.13% b)
(135.72%, 150.94%)
−
ボリコナゾール投与量：1∼3 日目及び 21∼29 日目に 1 回 200 mg 1 日 2 回投与（1 及び 21 日目は 1 回 400 mg 1
日 2 回投与）
エファビレンツ投与量：11∼29 日目に 1 回 400 mg 1 日 1 回投与
−：該当せず
a) 第 1 群の各被験者で併用前（19 日目）に対する併用後（29 日目）の比（併用後／併用前）を計算し，比の
算術平均値を算出した。
b) 第 1 群の併用前（19 日目）の幾何平均値に対する併用後（29 日目）の幾何平均値の比（併用後／併用前）
を示す。
c) 括弧内の数値は範囲を示す。
表 100 エファビレンツがボリコナゾールの薬物動態に及ぼす影響（治験№ A1501048）
C max
(ng/mL)
算術平均値
3060
ボリコナゾール 200 mg
+エファビレンツ 400 mg
（29 日目，n=16）
1150
幾何平均値
2850
978
AUC τ
(ng·h/mL)
算術平均値
26300
5710
幾何平均値
22200
4410
2
(0-4)
2
(1-6)
ボリコナゾール 200 mg
（3 日目，n=16）
T max
(h)
中央値
c)
比
（90%信頼区間）
39% a)
34.35% b)
(27.43%, 43.02%)
23% a)
19.80% b)
(15.76%, 24.88%)
−
ボリコナゾール投与量：1∼3 日目及び 21∼29 日目に 1 回 200 mg 1 日 2 回投与（1 及び 21 日目は 1 回 400 mg 1
日 2 回投与）
エファビレンツ投与量：11∼29 日目に 1 回 400 mg 1 日 1 回投与
−：該当せず
a) 第 1 群の各被験者で併用前（3 日目）に対する併用後（29 日目）の比（併用後／併用前）を計算し，比の算
術平均値を算出した。
b) 第 1 群の併用前（3 日目）の幾何平均値に対する併用後（29 日目）の幾何平均値の比（併用後／併用前）を
示す。
c) 括弧内の数値は範囲を示す。
安全性の要約は，2.7.4.5.4.3 項に記載した。
ボリコナゾール
2.7.2.3
A. ボリコナゾール
2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析
Page137
全試験を通しての結果の比較と解析
(1) 日本人健康成人男性の遺伝子型別及び投与量別薬物動態パラメータ比較
国内第 1 相試験において，ボリコナゾールを反復投与したときの定常状態におけるボリコナゾ
ールの薬物動態を比較した（表 101）。注射剤 3 mg/kg と経口剤 200 mg，注射剤 4 mg/kg と経口
剤 300 mg の定常状態における薬物動態パラメータは，CYP2C19 の遺伝子型別に比較したところ，
ほぼ同じであった。また，CYP2C19 の PM における血漿中ボリコナゾール濃度は，CYP2C19 の
EM の平均 4 倍，CYP2C19 の HEM の平均 2 倍であることが示された。
表 101 国内第 1 相試験におけるボリコナゾール反復投与時の定常状態におけるボリコナゾ
ールの薬物動態の比較
ボリコナゾール 3 mg/kg 及び 200 mg
（治験№）
経口投与
経口投与
静脈内投与
200 mg
200 mg
3 mg/kg
(JP -97-501) (JP -96-503) (A1501022)
ボリコナゾール 4 mg/kg 及び 300 mg
（治験№）
経口投与
静脈内投与 経口投与
300 mg
300 mg
4 mg/kg
(JP -97-501) (JP -96-503) (A1501022)
EM
2877 (n=2)
1843 (n=2)
2240 (n=5)
4525 (n=2)
4744 (n=3)
4870 (n=3)
HEM
3858 (n=2)
3250 (n=2)
3446 (n=5)
5927 (n=4)
8942 (n=2)
6425 (n=4)
5597 (n=2)
5552 (n=1)
6934 (n=10)
−
14823 (n=1)
−
1.3
1.8
1.5
1.3
1.9
1.3
1.9
3.0
3.1
−
3.1
−
14058 (n=2)
9784 (n=2)
13023 (n=5)
20259 (n=2) 37064 (n=3) 32780 (n=3)
28969 (n=2) 28855 (n=2) 21117 (n=5)
39537 (n=4) 73401 (n=2) 52932 (n=4)
CYP2C19
遺伝子型
Cmax
a)
(ng/mL)
PM
b)
平均値の比
(HEM/EM)
c)
平均値の比
(P M/EM)
AUCτ
a)
(ng⋅h/mL)
EM
HEM
PM
46290 (n=2) 52150 (n=1) 65904 (n=10)
b)
平均値の比
2.1
2.9
1.6
(HEM/EM)
c)
平均値の比
3.3
5.3
5.1
(P M/EM)
a) 算術平均値
b) EM に対する HEM の比を示した。
c) EM に対する P M の比を示した。
−
137226 (n=1)
−
2.0
2.0
1.6
−
3.7
−
(2) 日本人と外国人健康成人男性の薬物動態比較
1) 血漿中ボリコナゾール濃度推移
国内外で実施した第 1 相試験及び臨床薬理試験から得られた日本人 64 例及び外国人 172 例の
血漿中ボリコナゾール濃度データについて，非線形混合効果モデルを用いたポピュレーション
PK 解析を実施し，薬物動態上の民族間の差について検討した。その結果，被験者間の薬物動態
の差を説明する共変量として，CYP2C19 の遺伝子多型と体重・身長の共変量を考慮した際，日
本人と外国人の間に薬物動態上の差は認められなかった（解析結果の詳細は，本項（4）1）健康
成人におけるポピュレーション PK 参照）。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析
Page138
また，国内での承認申請に用いた臨床試験のうち，ボリコナゾールの投与量及び投与条件が同
じ国内及び外国で実施された第 1 相試験において，日本人及び外国人におけるボリコナゾールの
薬物動態の記述統計による比較を経口剤と静注剤のそれぞれで実施した。
経口投与後の薬物動態の比較のために，国内試験である治験№ A1501022 と外国試験である治
験№ A1501005 及び A1501017 について，ボリコナゾール市販用錠剤を健康成人男性に 1 回 200
mg を 1 日 2 回 7 日間反復経口投与（初日に 1 回 400 mg を 1 日 2 回負荷投与後，2∼6 日目に 1
回 200 mg を 1 日 2 回投与，7 日目に 1 回 200 mg を 1 日 1 回投与）したときの，反復投与 7 日目
の空腹時投与の薬物動態パラメータを表 102 に要約し，Cmax 及び投与間隔（12 時間）における
AUC（AUCτ）の分布を図 26 に示した。
治験№ A1501022 では被験者を CYP2C19 の遺伝子型別に組み入れたため，全体の被験者数に
対する各遺伝子型の被験者数の割合は，日本人における各遺伝子型の発現頻度とは大きく異なっ
た。このため，薬物動態の比較は遺伝子型ごとに行った。この結果，日本人における血漿中ボリ
コナゾールの薬物動態パラメータは，いずれの遺伝子型においても外国人での成績とよく似てい
た。
表 102 日本人及び外国人健康成人男性にボリコナゾール 1 回 200 mg を 1 日 2 回反復経口投
与したときの定常状態におけるボリコナゾールの薬物動態パラメータ平均値の比較
CYP2C19
遺伝子型
日本人
(治験№ A1501022)
EM
HEM
PM
(n=5)
(n=5)
(n=10)
外国人
(治験№ A1501005)
EM
HEM
PM
(n=21)
(n=15)
(n=2)
Cmax
(ng/mL)
2150
(30)
3360
(24)
6869
(14)
2539
(36)
3483
(32)
7702
(NC)
1949
(25)
3703
(16)
6696
(NC)
AUCτ
(ng･h/mL)
12022
(45)
20014
(37)
65047
(17)
12298
(58)
23666
(44)
71108
(NC)
10075
(46)
28298
(24)
63985
(NC)
Tmax
(h)
1.40
(39)
1.60
(68)
1.55
(47)
1.07
(77)
1.17
(45)
1.00
(NC)
1.60
(47)
1.78
(32)
1.50
(NC)
体重 (kg)
範囲 (kg)
58
52-68
66
62-71
61
57-72
76
60-93
79
67-89
84
79-89
73
62-88
74
67-84
72
67-76
Cmax 及び AUCτ：幾何平均値，Tmax 及び体重：算術平均値
NC：算出せず
外国人
(治験№ A1501017)
EM
HEM
PM
(n=25)
(n=9)
(n=2)
括弧内の数値は%C V
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析
AUCτ
1 0000
1 00000
8000
80000
AUCτ
(ng⋅h/mL)
AUC τ (ng
･ｈ/mL)
CCmax
(ng/mL)
m ax (ng/m L)
Cmax
6000
4000
CYP2C19 の遺伝子型
○ EM
△ HEM ＊ PM
60000
40000
20000
2000
0
Page139
A 15010 22
A 15010 05
A 15010 17
A1501022
A1501017
(J
apane se) A1501005
(We stern ers) (We stern ers)
(日本人)
(外国人)
(外国人)
0
A15 01022
A1501022
(Jap anese )
(日本人)
A15 01005 A1501017
A1501 017
A1501005
(West erner s) (W ester ners)
(外国人)
(外国人)
図 26 日本人及び外国人健康成人男性にボリコナゾール 1 回 200 mg を 1 日 2 回反復経口投
与したときの定常状態におけるボリコナゾールの Cmax 及び AUCτ の分布
静脈内投与後の薬物動態の比較は，国内試験である治験№ VRC-JP-97-501 と外国試験である
治験№ 150-230 及び 150-227 について行った。健康成人男性に 1 回 3 mg/kg または 4 mg/kg を，1
日 2 回 7 日間または 10 日間反復経口投与（初日に 1 回 6 mg/kg を 1 日 2 回負荷投与後，2∼10 日
目に 1 回 3 mg/kg または 4 mg/kg を 1 日 2 回投与，ただし最終日は 1 回 3 mg/kg または 4 mg/kg
を 1 日 1 回投与）したときの，反復投与最終日（7 日目または 10 日目）の薬物動態パラメータ
を表 103 及び表 104 に要約し，3 mg/kg 及び 4 mg/kg 投与時の Cmax 及び AUCτ の分布をそれぞれ
図 27 及び図 28 に示した。静脈内投与後のデータについても薬物動態の比較を遺伝子型ごとに
行ったところ，日本人における血漿中ボリコナゾールの薬物動態パラメータは経口投与時の結果
と同様に，いずれの遺伝子型においても外国人での成績とよく似ていた。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析
Page140
表 103 日本人及び外国人健康成人男性にボリコナゾール 1 回 3 mg/kg を 1 日 2 回反復点滴
静脈内投与したときの，定常状態におけるボリコナゾールの薬物動態パラメータ平
均値の比較
CYP2C19
遺伝子型
日本人
(治験№ VRC- JP -97-501) a)
EM
HEM
P M d)
(n=2)
(n=2)
(n=2)
Cmax
(ng/mL)
2830
(NC)
3857
(NC)
5558
(NC)
2814
(17)
3386
(23)
−
−
3128
(NC)
2722
(NC)
−
−
AUCτ
(ng･h/mL)
11421
(NC)
28832
(NC)
46288
(NC)
11215
(34)
20535
(43)
−
−
8405
(NC)
15279
(NC)
−
−
Tmax
(h)
1.00
(NC)
1.00
(NC)
1.50
(NC)
1.08
(12)
1.05
(11)
−
−
1.00
(NC)
1.00
(NC)
−
−
体重 (kg)
範囲 (kg)
61
60-62
65
62-69
53
52-53
80
69-91
77
66-85
−
−
79
−
73
−
−
−
外国人
(治験№ 150-230) b)
EM
HEM
PM
(n=9)
(n=5)
(n=0)
外国人
(治験№ 150-227) c)
EM
HEM
PM
(n=1)
(n=1)
(n=0)
Cmax 及び AUCτ：幾何平均値，Tmax 及び体重：算術平均値
括弧内の数値は%C V
NC：算出せず，−：該当せず
a) 反復投与 10 日目の薬物動態パラメータ。
b) 反復投与 7 日目の薬物動態パラメータ。
c) 反復投与 10 日目の薬物動態パラメータ。CYP 2C19 の遺伝子多型が判明している 2 例のデータのみ記載した。
d) 遺伝子解析で「P M 又は HEM」に分類された被験者を P M として平均値を算出した。
AUCτ
Cmax
CYP2C19 の遺伝子型
○ EM
△ HEM ＊ PM
6 0000
8 000
AUC
τ (ng⋅h/mL)
AUC (ng ･ｈ/mL)
4 000
4 0000
τ
Cm ax (ng/m L)
C max (ng/mL)
6 000
2 0000
2 000
0
JP97- 501
150-2 30
150 -227
JP-97-501
150-230
150-227
(Japa
nese) (Wes
terne rs) (W ester ners)
(日本人)
(外国人)
(外国人)
0
JP9 7-501
15 0-230
15 0-227
JP-97-501
150-230
150-227
(Jap anese ) ( Weste rners ) ( Weste rners)
(日本人)
(外国人)
(外国人)
図 27 日本人及び外国人健康成人男性にボリコナゾール 1 回 3 mg/kg を 1 日 2 回反復点滴静
脈内投与したときの定常状態におけるボリコナゾールの Cmax 及び AUCτ の分布
治験№ VRC- JP -97-501 及び治験№ 150-227 は反復投与 10 日目の値，治験№ 150-230 は反復投与 7 日目の値を
示した。治験№ VRC- JP -97-501 では，遺伝子解析で「P M 又は HEM」に分類された被験者を P M として示した。
また，治験№ 150-227 に関しては，CYP 2C19 の遺伝子多型が判明している 2 例のデータのみ記載した。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析
Page141
表 104 日本人及び外国人健康成人男性にボリコナゾール 1 回 4 mg/kg を 1 日 2 回反復点滴
静脈内投与したときの，定常状態におけるボリコナゾールの薬物動態パラメータ平
均値の比較
CYP2C19
遺伝子型
日本人
(治験№ VRC- JP -97-501) a)
EM
HEM
PM
(n=2)
(n=4)
(n=0)
Cmax
(ng/mL)
4525
(NC)
5697
(32)
−
−
4492
(31)
6026
(NC)
9086
(NC)
18860
(NC)
37340
(40)
−
−
19719
(67)
40809
(NC)
76605
(NC)
Tmax
(h)
1.00
(NC)
1.00
(0)
−
−
0.94
(13)
1.13
(NC)
1.25
(NC)
体重 (kg)
範囲 (kg)
62
57-67
58
53-60
−
−
74
69-83
73
68-78
69
−
AUCτ
(ng･h/mL)
EM
(n=4)
外国人
(治験№ 150-230) b)
HEM
(n=2)
PM
(n=1)
Cmax 及び AUCτ：幾何平均値，Tmax 及び体重：算術平均値
NC：算出せず，−：該当せず
a) 反復投与 10 日目の薬物動態パラメータ
b) 反復投与 7 日目の薬物動態パラメータ
括弧内の数値は%C V
AUCτ
Cmax
1 0000
1 00000
8000
80000
AUCτ
AUC τ (ng
(ng⋅h/mL)
･ｈ/mL)
CCmax
(ng/mL)
L)
m ax (ng/m
CYP2C19 の遺伝子型
○ EM
△ HEM ＊ PM
6000
4000
40000
20000
2000
0
60000
JP97- 501
JP-97-501
( Japan
ese)
(日本人)
150-2 30
150-230
(Wes terne rs)
(外国人)
0
JP 97-50 1
JP-97-501
(Ja panes e)
(日本人)
150- 230
150-230
(We stern ers)
(外国人)
図 28 日本人及び外国人健康成人男性にボリコナゾール 1 回 4 mg/kg を 1 日 2 回反復点滴静
脈内投与したときの定常状態におけるボリコナゾールの Cmax 及び AUCτ の分布
治験№ VRC- JP -97-501 は反復投与 10 日目の値，治験№ 150-230 は反復投与 7 日目の値を示した。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析
Page142
2) 分布
ボリコナゾールを健康成人男性に投与したときのボリコナゾールの血漿蛋白結合率は，日本人
及び外国人でそれぞれ 47.8∼62.7%（治験№ VRC-JP-96-503，VRC-JP-97-501）及び 53.6∼55.0%
（治験№ 150-237，150-238）とよく似ており，in vitro 試験におけるボリコナゾールの血漿蛋白
結合率 58%とも一致した。
3) 代謝及び排泄
ボリコナゾールを健康成人男性に反復経口投与したときの，定常状態におけるボリコナゾール
投与後 1 時間の血漿中ボリコナゾール濃度に対する血漿中 UK-121,265 濃度の比の平均値は，日
本人で 1.79（EM 2.33，HEM 1.95，PM 0.40）
（治験№ VRC-JP-96-503）
，外国人で 1.89（治験№
150-220）とほぼ同じであった。
日本人健康成人男性における反復投与時の定常状態における尿中代謝物（未変化体であるボリ
コナゾールを含む）の割合を外国人健康成人男性のデータとともに表 105 に示す。尿中のボリ
コナゾール及び主要代謝物の割合は，日本人と外国人の間でほぼ一致した（国内治験№ VRC-JP96-503，VRC-JP-97-501，外国治験№ 150-220）
。
表 105 日本人及び外国人健康成人男性にボリコナゾールを反復投与したときの定常状態にお
ける尿中排泄率の比較
（治験№ VRC-JP-96-503，VRC-JP-97-501，150-220，2.5.3（4）1）より再掲）
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ
1 回投与量
経口投与
200 mg
日本人
静脈内投与
3 mg/kg
CYP2C19
遺伝子多型
被験者数
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ
UK-121,265
UK-215,364
ｸﾞﾙｸﾛﾝ酸
抱合体
全体
EM
HEM
PM
全体
EM
HEM
P M a)
5
2
2
1
6
2
2
2
1.1
0.7
1.1
1.8
1.1
0.8
1.0
1.6
16.2
17.8
14.3
16.7
11.2
11.0
13.3
9.3
11.4
15.4
8.5
9.3
6.9
6.1
8.9
5.8
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ
ｸﾞﾙｸﾛﾝ酸
抱合体
1.1
0.5
0.8
3.1
0.9
0.2
0.8
1.6
200 mg 又は
全体
6
1.5
21.1
19.6
3 mg/kg
a) 遺伝子解析で「P M 又は HEM」に分類された被験者を P M として平均値を算出した。
外国人
<1.0
(3) ボリコナゾールの組織内移行
外国人患者において，ボリコナゾール投与後 1∼10 時間のボリコナゾールの血漿中濃度と髄液
中濃度の関係を検討した。血漿中ボリコナゾール濃度範囲 0.01 µg/mL 未満∼7.23 µg/mL に対し，
髄液中ボリコナゾール濃度範囲は 0.08∼3.93 µg/mL であり，血漿中ボリコナゾール濃度に対する
髄液中ボリコナゾール濃度の比の範囲は 0.22∼1.0（比の中央値 0.46）であった参考文献5）。
外国において，治験責任医師より依頼があった場合に，生検又は剖検からの組織及び髄液サン
プルにおけるボリコナゾールの組織内及び髄液中濃度が測定されており，2000 年 8 月までのデ
ータが社内報告書（患者における PK 試験報告書として 5.3.3.2 項に提示）としてまとめられて
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析
Page143
いる。外国人患者での肝臓，腎臓，胃，肺，心臓，脳，脾臓，リンパ節，眼球硝子体，髄液，膵
臓，結腸，小腸，食道，甲状腺の組織サンプルの解析において，いずれの組織においてもボリコ
ナゾール濃度は 1000 ng/mL（又は 1000 ng/g）以上であり，主要真菌に対する最小発育阻止濃度
を上回っていた。ヒト組織中に広範に分布することは動物試験から得られたデータとも一致して
いる。
(4) ポピュレーション PK 解析
1) 健康成人におけるポピュレーションＰＫ
ボリコナゾールの経口及び静脈内投与時の薬物動態，並びに薬物動態に影響を及ぼす外的及び
内的要因を検討するために，日本及び外国で実施した第 1 相試験及び臨床薬理試験の 11 試験に
おいて，日本人及び外国人の健康成人被験者注）236 例（日本人 64 例，外国人 172 例）から得ら
れた血漿中ボリコナゾール濃度データ（2313 サンプル，平均 9.8 サンプル／例）を用い，ポピュ
レーション PK 解析を実施した（PPK report 1 として 5.3.3.5 項に提示）
。
11 試験のうち 7 試験（国内治験№ VRC-JP-96-501，VRC-JP-96-503，外国治験№ 150-237，
150-238，150-240，150-243，150-247）はボリコナゾールの経口投与試験，2 試験（国内治験№
VRC-JP-96-502，VRC-JP-97-501）は静脈内投与試験，残り 2 試験は経口投与と静脈内投与の両投
与方法による試験（外国治験№ 150-230，150-250）であった。静脈内投与では単回投与（1.5~6
mg/kg）と反復投与（3~5 mg/kg 12 時間毎）を検討した。経口投与については，単回投与
（100~400 mg）と反復投与（200~400 mg 12 時間毎）を検討した。この解析において，ボリコナ
ゾールの薬物動態パラメータに対する共変量として検討した項目を表 106 に示す。
表 106 健康成人におけるポピュレーション PK 解析において共変量として検討した項目
被験者特有
ID，試験施設，試験，投与量，観察期
人口統計
臨床検査値
年齢，性別，体重，身長，人種，飲酒・喫煙状況
血清クレアチニン，クレアチニンクリアランス，AST，ALT，アルカ
リホスファターゼ，γ-GTP，血清アルブミン，ビリルビン，総蛋白
その他
投与剤型 (経口，静脈内投与)，CYP2C19 遺伝子型
ボリコナゾールの吸収は，ラグタイムを持った一次吸収で説明された。吸収速度は速く，吸収
速度定数は 0.654 h -1 と推定された。吸収のラグタイムの平均値は 11 分（範囲 2 分∼68 分）であ
った。経口バイオアベイラビリティは 96%（%CV=13%）と推定された。非線形の消失過程を含
む 2−コンパートメントモデルが，血漿中濃度と時間の関係を最も適切に反映した。中央分布容
積は 62 L（%CV=13%）であった。中央分布容積と体重との関連について検討したが，明らかな
関連は認められなかった。一方，70 kg の被験者の末梢分布容積は 262 L（%CV=38%）と算定さ
れ，体重が 1 kg 増加（減少）する毎に 2.56%の割合で線形的に増加（減少）した。コンパートメ
ント間のクリアランスは 33.7 L/h であった。
注）臨床薬理試験に組み入れられた腎機能低下者，肝機能低下者，高齢者を含む。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析
Page144
ボリコナゾールの薬物動態は CYP2C19 での代謝の飽和により用量に対して非線形性を示すた
め，Michaelis-Menten 型の消失をモデルに組み込んだ。Michaelis-Menten 型の消失モデルは最大消
失速度（Vmax ）とミカエリス定数（Km）で表される。Vmax は被験者の CYP2C19 の遺伝子型，年
齢，性別及び身長に，Km は CYP2C19 の遺伝子型に影響された。Km 値は CYP2C19 PM で 1300
µg/Ｌと一番高く，HEM で 463 µg/L，EM で 404 µg/L であった。Vmax 値は男性で 23300 µg/h
（PM）
，24900 µg/h（HEM）及び 28400 µg/h (EM)であった。女性では 17475 µg/h (PM)，18675
µg/h (HEM)，26696 µg/h（EM）であり，男性より低値であった。また，男性では 25 歳を超える
と年齢の上昇に伴い Vmax の線形的な減少が認められ，これは EM より HEM 及び PM で顕著であ
った。女性では年齢による変化は見られなかった。外国人と日本人間の薬物動態上の差は，遺伝
子型及び身体（体重・身長）の大きさで十分に説明された。人種に関連した要因でボリコナゾー
ルの薬物動態に影響したものはこれらだけであった。
2) 国内第 3 相試験におけるポピュレーションＰＫ
国内で深在性真菌症患者を対象としてボリコナゾールの有効性及び安全性を検討することを目
的として実施された第 3 相試験（治験№ A1501001）において，血漿中ボリコナゾール濃度を測
定し（患者 100 例から全 529 サンプル，平均 5.3 サンプル／例）
，患者における薬物動態をポピ
ュレーション PK 解析により検討した（PPK report 2 として 5.3.3.5 項に提示）。
薬物動態モデルは，健康成人と同様にボリコナゾールの代謝に Michaelis-Menten 型の飽和過程
を有する非線形モデルで記述された。患者での採血回数は健康成人と比較して少なく，また，投
与前値が多かったため，モデルを非線形 1-コンパートメントモデルに簡略化した。このとき，吸
収速度定数及び吸収のラグタイムは，健康成人の値に固定した。患者におけるバイオアベイラビ
リティを推定した結果 108%と推定されたので，最終モデルではバイオアベイラビリティを 100%
に固定した。この解析において，ボリコナゾールの薬物動態パラメータに対する共変量として検
討した項目を表 107 に示す。
表 107 日本人患者におけるポピュレーション PK 解析において共変量として検討した項目
被験者特有
ID，投与量
人口統計
臨床検査値
年齢，性別，体重，身長
血清クレアチニン，クレアチニンクリアランス，血清アルブミン，総
蛋白，ビリルビン，AST，ALT，アルカリホスファターゼ，LDH，
γ-GTP，白血球数，ヘマトクリット，血小板数，MCV
その他
CYP2C19 遺伝子型，併用薬（CYP3A4 阻害薬，CYP2C19 阻害薬，
CYP2C9 阻害薬，CYP3A4 誘導薬）
患者におけるボリコナゾールの分布容積は健康成人と同様に体重の増加に伴い増加することが
示され，97.9 L（体重 52 kg）と推定された。患者におけるボリコナゾールの Km 値は 3850
µg/Ｌと推定された。Vmax については，健康成人と同様に CYP2C19 の遺伝子型及び年齢に影響さ
れることが示されたが，性別や身長の影響は認められなかった。また，患者では Vmax について，
血清アルブミン値の影響が認められた。Vmax の推定値は，CYP2C19 の EM，HEM，PM の順に，
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析
Page145
36500 µg/h，29200 µg/h，22800 µg/h と低下し，加齢及びアルブミンの減少によっても低下した。
血清アルブミン値は，肝機能及び全身状態を表す指標の一つと考えられる。以上から，患者にお
ける本剤投与の際は患者固有の因子として，肝機能及び全身状態，また加齢への配慮が必要と考
えられる。
本解析で得られた患者における薬物動態モデル並びに患者ごとの薬物動態パラメータから，国
内第 3 相試験に組み入れられた患者について，用法・用量（案）における通常量である表 108
に示した用法・用量を反復投与したときの，投与 14 日目のボリコナゾールの AUCτ 及び最小血
漿中濃度（Cmin ）をシミュレーションにより求めた。シミュレーションは CYP2C19 遺伝子型が
判明している患者（86 例）ごとに実施し，結果を表 109 及び表 110 にまとめた。
表 108 日本人患者におけるボリコナゾールの薬物動態シミュレーションに用いた用法・用量
（2.5.3（10）より再掲）
投与経路
静脈内投与
略 語
6/3 mg/kg 投与
6/4 mg/kg 投与
150/100 mg 投与
経口投与
300/150 mg 投与
300/200 mg 投与
用法・用量
投与初日にボリコナゾール 1 回 6 mg/kg を 1 日 2 回負荷投与し，
2 日目以降 1 回 3 mg/kg を 1 日 2 回 13 日間反復静脈内投与
投与初日にボリコナゾール 1 回 6 mg/kg を 1 日 2 回負荷投与し，
2 日目以降 1 回 4 mg/kg を 1 日 2 回 13 日間反復静脈内投与
投与初日にボリコナゾール 1 回 150 mg を 1 日 2 回負荷投与し，
2 日目以降 1 回 100 mg を 1 日 2 回 13 日間反復経口投与
投与初日にボリコナゾール 1 回 300 mg を 1 日 2 回負荷投与し，
2 日目以降 1 回 150 mg を 1 日 2 回 13 日間反復経口投与
投与初日にボリコナゾール 1 回 300 mg を 1 日 2 回負荷投与し，
2 日目以降 1 回 200 mg を 1 日 2 回 13 日間反復経口投与
表 109 日本人患者にボリコナゾールを 1 日 2 回反復静脈内又は経口投与したときの投与 14
日目におけるボリコナゾールの AUCτ のシミュレーション値
（治験№ A1501001，2.5.3（10）より再掲）
CYP2C19 の遺伝子型及び体重
投与量
負荷投与量
(初日)
維持投与量
(2 日目∼)
150 mg
100 mg
(150/100 mg 経口投与)
300 mg
150 mg
(300/150 mg 経口投与)
300 mg
200 mg
(300/200 mg 経口投与)
6 mg/kg
3 mg/kg
(6/3 mg/kg 静脈内投与)
6 mg/kg
4 mg/kg
(6/4 mg/kg 静脈内投与)
EM (n=28)
< 40 kg
≥ 40 kg
(n=1)
(n=27)
HEM (n=40)
< 40 kg
≥ 40 kg
(n=8)
(n=32)
P M (n=18)
< 40 kg
≥ 40 kg
(n=3)
(n=15)
9920
−
36567
(39.0)
−
45975
(74.9)
−
−
30678
(74.1)
−
34083
(75.6)
−
55392
(40.9)
−
52517
(82.6)
−
59264
(85.4)
−
107028
(48.1)
31421
(77.9)
39687
(59.6)
65426
(31.2)
53668
(86.0)
71578
(66.3)
129804
(33.3)
単位 ng·h/mL，括弧内の数値は%CV
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析
Page146
表 110 日本人患者にボリコナゾールを 1 日 2 回反復静脈内又は経口投与したときの投与 14
日目におけるボリコナゾールの Cmin のシミュレーション値
（治験№ A1501001，2.5.3（10）より再掲）
投与量
負荷投与量
(初日)
維持投与量
(2 日目∼)
150 mg
100 mg
EM (n=28)
< 40 kg
≥ 40 kg
(n=1)
(n=27)
(150/100 mg 経口投与)
300 mg
150 mg
(300/150 mg 経口投与)
300 mg
200 mg
(300/200 mg 経口投与)
6 mg/kg
3 mg/kg
(6/3 mg/kg 静脈内投与)
6 mg/kg
4 mg/kg
(6/4 mg/kg 静脈内投与)
CYP2C19 の遺伝子型及び体重
HEM (n=40)
P M (n=18)
< 40 kg
≥ 40 kg
< 40 kg
≥ 40 kg
(n=8)
(n=32)
(n=3)
(n=15)
351
−
2319
(48.3)
−
3148
(84.6)
−
−
1887
(88.9)
−
2236
(86.1)
−
4108
(43.1)
−
3405
(94.6)
−
4071
(94.1)
−
8260
(50.2)
1726
(96.9)
2436
(72.1)
4670
(36.0)
3185
(100.6)
4726
(75.6)
9821
(36.7)
単位 ng/mL，括弧内の数値は%CV
CYP2C19 の遺伝子多型別に比較すると，体重 40 kg 以上の患者にボリコナゾールを 300/150 mg
経口投与したときの AUCτ は，6/3 mg/kg 静脈内投与したときの AUCτ とほぼ一致した。また，
300/200 mg 経口投与したときの AUCτ は，6/4 mg/kg 静脈内投与したときの AUCτ とほぼ一致した。
Cmin についても，体重 40 kg 以上の患者の場合，300/150 mg 経口投与と 6/3 mg/kg 静脈内投与，
並びに 300/200 mg 経口投与と 6/4 mg/kg 静脈内投与の推定値は同程度であり，それらの値は主要
真菌に対する最小発育阻止濃度（MIC）及びアスペルギルス属に対する最小殺真菌濃度（MFC）
を上回っており，有効性が期待できると考えられた。
体重 40 kg 未満の患者に対してボリコナゾールを 150/100 mg 経口投与したときの AUCτ 及び
Cmin の推定値は，体重 40 kg 以上の患者に 300/150 mg 経口投与したときの推定値とほぼ等しいこ
とが示された。したがって，用法・用量（案）において，体重 40 kg 未満の場合は投与量を減量
し，通常量を 300/150 mg とするのは妥当と考えられる。
(5) 薬物動態と薬力学の相関
外国では承認申請時に外国で実施された臨床第 2 及び 3 相試験（10 試験）に関して，ボリコ
ナゾールの血漿中濃度と有効性及び安全性の関係が検討されている（PK/PD report として 5.3.4.2
項に提示）。解析の対象とした試験を表 111 に示す。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析
Page147
表 111 解析の対象とした試験
治験№
治験の種類
150-302
二重盲検，用量探索，口腔咽頭カンジダ症
150-303
150-304
非盲検，慢性侵襲性アスペルギルス症及びカンジダ症
非盲検，急性侵襲性アスペルギルス症
150-305
150-307/602
フルコナゾール対照，二重盲検，食道カンジダ症
アムホテリシン B 対照，非盲検，急性侵襲性アスペルギルス症
150-603
アムホテリシン B リポソーム製剤対照，非盲検，持続性発熱及
び好中球減少免疫不全患者における経験的治療
アムホテリシン B 対照，非盲検，カンジダ血症
150-608
150-309/604
非盲検，非対照，他剤無効／他剤が副作用で継続不可／他に効
能を有する薬剤のない侵襲性真菌症
1) 有効性
血漿中濃度と有効性の検討には，表 111 に挙げた試験のうち，治験№ 150-302，150-305 及び
150-307/602 を解析から除外した注）。
血漿中濃度は，各被験者毎に治療開始から終了までのボリコナゾールの血漿中濃度の平均値を
用いた。有効性の評価項目は，専門家，データレビュー委員会又は治験依頼者による投与終了時
の評価とした（表 112）
。
表 112 血中濃度と有効性の関係の検討の際使用した有効性の評価者
治験№
有効性の評価者
150-303，150-309，150-604
治験依頼者
外部専門家
外部データレビュー委員会
150-304
150-603，150-608
外国の第 2/3 相試験データ（6 試験，280 例）に関して，ロジスティック回帰分析により，血
漿中濃度と有効率の関係を検討したところ，平均，最高，最低血漿中ボリコナゾール濃度と有効
性の間に関連性は認められなかった。
外国人におけるボリコナゾールの平均血漿中濃度と有効性の関係を図 29 に示す。
注）除外理由を以下に示す。
治験№ 150-302：フルコナゾールを投与されている被験者が含まれており交絡の可能性があるた
め解析から除外。
治験№ 150-305：全身性ではなく食道の真菌感染症の治療が行われ有効率（98.3%）が高いため，
有効性の評価から除外。
治験№ 150-307/602：アスペルギルス症に関する統合比較試験に関しては，別途解析。
A. ボリコナゾール
2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析
Page148
有効率（%）
ボリコナゾール
平均血漿中ボリコナゾール濃度 (µg/mL)
図 29 血漿中ボリコナゾール濃度と有効性 a)の関係
a) 承認申 請に 用いた 外国第 2/3 相試験に おけ る有 効率及び 95%信頼 区間を 示す
（治験№ 150-303，304，309，603，604 及び 608 で得られたデー タ，n=280）。
（2.5.3（11）より再掲）
平均血漿中ボリコナゾール濃度が 0.5 µg/mL 未満の被験者群における有効率は，平均血漿中ボ
リコナゾール濃度が 0.5∼5.0 µg/mL の被験者群よりわずかに低かったが，統計的に有意な差は認
められなかった。
血漿中ボリコナゾール濃度が最高の被験者群では有効性の低下が認められた。血漿中ボリコナ
ゾール濃度が最高（6 µg/mL 超）の被験者群について検討したところ，これらの被験者には臨床
効果に影響を及ぼした肝障害及び重度の基礎疾患があった。したがって，血漿中ボリコナゾール
濃度と臨床効果の薬物動態／薬力学的関係には，複雑な要因によって交絡が引き起こされている
ものと考えられる。
アスペルギルス症に関する統合比較試験（治験№ 150-307/602）における平均血漿中濃度と有
効率の関係を図 30 に示す。平均血漿中ボリコナゾール濃度と有効率の関係は，図 29 の結果と
同様であった。
A. ボリコナゾール
2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析
Page149
有効率（%）
ボリコナゾール
平均血漿中ボリコナゾール濃度 (µg/mL)
図 30 アスペルギルス症に関する統合比較試験（治験№ 150-307/602）における平均血漿中ボ
リコナゾール濃度と有効性 a)の関係（n=116）
a) 有効率及び 95%信頼区間を示す
2) 安全性
第 2/3 相試験データ（10 試験，被験者数：1053 例）から得られた平均血漿中ボリコナゾール
濃度（7 日間の平均値，2925 点）に関して肝機能検査値の異常及び視覚に関わる有害事象との関
係を検討した。
(a) 肝機能
第 2/3 相試験データ（10 試験，被験者数：1053 例）から得られた平均血漿中ボリコナゾール
濃度（7 日間の平均値，2925 点）と肝機能検査値異常（ALT，AST ，Al-P 及び総ビリルビン）の
関係について検討した。
肝機能検査値の異常の基準を表 113 示す。
表 113 肝機能検査値の異常
検査項目
ベースライン値
結果
ALT，AST，Al-P
正常上限値の 2 倍未満
正常上限値の 2 倍以上，5 倍未満
正常上限値の 5 倍以上，10 倍未満
正常上限値の 10 倍以上
ベースライン値の 5 倍以上
ベースライン値の 3 倍以上
ベースライン値の 2 倍以上
ベースライン値の 1.5 倍以上
総ビリルビン
3 mg/dL 以上かつ
ベースライン値より高い
各週におけるボリコナゾールの平均血漿中濃度を 1 µg/mL 刻みの範囲に分類して，各週の肝機
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析
Page150
能検査値異常の発現率との関係を図 31 に示す。血漿中ボリコナゾールが上昇するに従い，肝機
能検査値異常の発現率が増加する傾向が見られたが，各週の異常の発現率は全体的に低く，最高
発現率は ALT が約 8%，AST が約 10%，Al-P が約 5%，総ビリルビンが約 14%であった。
9
12
(a) AST
8
10/101
(b) ALT
4/50
10
7
6/86
発現率 (%)
発現率 (%)
8
8/140
6
13/ 261
2/50
4
6
5
1 0/256
4
12/597
3/76
6/173
12/601
4/101
6/175
3
19 /434
3 /83
17/425
2
2
4/138
2/75
11/49 9
1
9/499
0
0
0-1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 6-7 7-8 8-9 ≥9
0-1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 6-7 7-8 8-9 ≥9
平均血漿中濃度 (μg/mL)
平均血漿中濃度 (μg/mL)
16
6
(c) Al- P
14
5/103
5
(d) 総ビリルビン
14/101
発現率 (%)
4
2/49
3
2/86
2/76
2
6/442
1
2/600 2/505
4/267
発現率 (%)
12
13/140
10
8
11/178
6
19/435
3/139
13/259
4
2/177
0
2
0
0-1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 6-7 7-8 8-9 ≥9
平均血漿中濃度 (µg/mL)
7/7 6
6/85
2/49
13/503
1 1/564
0-1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 6-7 7-8 8-9 ≥9
平均血漿中濃度 (µg/mL)
図 31 平均血漿中ボリコナゾール濃度と各週の肝機能検査値異常の発現率の関係
経時的データのロジスティック回帰分析の結果，共変量を調整すると血漿中ボリコナゾール濃
度と肝機能検査値異常（AST ，Al-P 及び総ビリルビン）との間に統計的に有意な関連性があるこ
とが示された。同様に，生存時間解析（Cox 回帰分析）の結果，最初の肝機能検査値異常（ALT，
AST ，Al-P，総ビリルビン）が発現するまでの時間と血漿中ボリコナゾール濃度に統計的に有意
な関連性があることが示された。解析の結果，ALT，AST，Al-P 及び総ビリルビンの異常のオッ
ズは，血漿中ボリコナゾール濃度が 1.00 µg/mL 上昇するたびにそれぞれ 7.4, 13.1, 16.5 及び
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析
Page151
17.1%増加すると予測された。以上の結果より，血漿中ボリコナゾール濃度の増加に伴い肝機能
検査値の異常値の発現率は上昇する傾向は見られたもののその発現率は低いことが示された。
このデータに関して肝機能検査値異常の発現に関する血漿中ボリコナゾールの閾値を Receiver
Operating Characteristic（ROC）解析により検討した。その結果を図 32 に示す。血漿中ボリコナ
ゾール濃度が 0.5∼10 µg/mL の範囲において，肝機能検査値異常の発現を検出する感度と偽陽性
率は，ほぼ一致し明確な閾値は確認されなかった。
(a) AST
(c) AL-P
(b) ALT
(d) 総ビリルビン
図 32 血漿中ボリコナゾール濃度*について肝機能検査値異常（AST，ALT，Al-P 及び総ビリル
ビン）の発現に関する ROC 曲線
*: 図中の数字は検討した血漿中ボリコナゾール濃度
さらに，AST，ALT，Al-P，総ビリルビンの個々の PD パラメータについてではなく，「AST 異
常又は ALT 異常又は Al-P 異常又は総ビリルビン異常：つまり何らかの肝機能検査値異常」の発
現を PD パラメータの応答変数とし，平均血漿中濃度との関係をロジスティック回帰分析した結
果を図 33 に示す。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析
Page152
図 33 7 日間の平均血漿中濃度と予測肝機能検査値異常発現率及び 95%信頼区間の関係
その結果，個々の肝機能検査値異常と血漿中濃度の関係と同様に血漿中濃度と肝機能検査値異
常発現率の間に弱い正の関連性が認められたが，肝機能検査値異常の発現を予測する適切な血漿
中濃度閾値（安全域）は確認されなかった。
(b) 視覚に関する有害事象
視覚に関する有害事象の発現した被験者におけるボリコナゾール投与開始後 2 週間までの血漿
中濃度の中央値は，有害事象の発現しなかった被験者と比較して高かった（図 34）。共変量を調
整した経時的ロジスティック回帰分析の結果，視覚に関する有害事象の発現と血漿中ボリコナゾ
ール濃度に関連があることが確認された（図 35）。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析
Page153
図 34 平均血漿中ボリコナゾール濃度と各週における視覚に関する有害事象の発現の関係
50
視覚に関する有害事象
45
40
(29/80)
発現率（%）
35
30
(47/148)
(84/287)
(15/53)
(57/191)
25
20
15
(23/94)
(31/111)
(95/540)
(80/467)
(101/6 31)
10
5
0
0-1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 6-7 7-8 8-9 ≥9
平均血漿中濃度 (μg/mL)
図 35 平均血漿中ボリコナゾール濃度と各週における視覚に関する有害事象の発現率の関係
2.7.2.4
特別な試験
該当なし
試験／
実施計
画書
番号
( 国)
試験の
目的
試験の
デザイン
剤型，用量，投与経路
［Lot No.］
錠剤，100 mg
経口投与 [JP- 96-25]
VRC-JP96-501
(日本)
単回投与
非盲検，無
作為化，ク
ロスオーバ
ー
錠剤，200 mg
経口投与 [JP-96-26]
錠剤，300 mg
経口投与 [JP-96-25 及
び JP-96-26]
VRC-JP96-503
(日本)
反復投与
単盲検，無
作為化
錠剤，1 回 200 mg１日
2 回 10 日間
経口投与 [JP-96-26B]
錠剤，1 回 300 mg１日
2 回 10 日間
経口投与 [JP-96-25B 及
び JP-96-26B]
パラメータの平均値 a) (%CV)
AUC b)
(ng·h/mL)
Cmax
(ng/mL)
t1/2
(h)
Tmax
(h)
1816
(101)
386
(54)
4.8
(42)
1.2
(33)
健康成人男性
6 例／6 例
30.0 歳 (26∼36)
健康成人男性
6 例／6 例
26.7 歳 (20∼38)
健康成人男性
6 例／6 例
32.7 歳 (26∼41)
健康成人男性
6 例／6 例
34.3 歳 (29∼43)
健康成人男性
5 例／6 例
26.8 歳 (23∼36)
5120
(70)
910
(41)
6.1
(41)
1.6
(44)
11580
(41)
1805
(8)
6.8
(31)
1.3
( 23)
31008
(62)
2883
(26)
11.9
(51)
2
(0)
18877
(81)
2704
(59)
6.9
(35)
2.0
(55)
健康成人男性
6 例／6 例
23.5 歳 (22∼29)
57215
(60)
7029
(52)
6.8
( 26)
1.9
(32)
5.3.1.1
5.3.3.1
3.2
(15)
1
(0)
2107 c)
(12)
4.4
( 27)
1
(0)
4526 c)
(8)
6.4
( 10)
1
(0)
5.3.3.1
表
890c)
(10)
2.7.2
健康成人男性
2388
6 例／6 例
(9)
25.7 歳 (20∼45)
VRC-JP健康成人男性
非盲検，無
注射剤，3 mg/kg
6412
96-502
単回投与
6 例／6 例
作為化
静脈内投与
[JP-96-27]
(35)
(日本)
25.8 歳 (23∼32)
健康成人男性
注射剤，6 mg/kg
18144
6 例／6 例
静脈内投与 [JP- 96-27]
(27)
24.8 歳 (21∼38)
a) Cmax ，AUC は幾何平均値，Tmax ，t1/2 は算術平均値を示す。治験№VRC-JP-96-503 は反復投与 10 日目の値を示す。
b) 単回投与時は AUC0- ∞，反復投与時は AUCτを示す。
c) 点滴終了直後の血漿中濃度
注射剤，1.5 mg/kg
静脈内投与 [JP-96-27]
試験報告書添付場所
A. ボリコナゾール
錠剤，400 mg
経口投与 [JP-96-26]
被験者の種類
被験者数
評価数／登録数
平均年齢
(年齢範囲)
ボリコナゾール
表 2.7.2.1 健康被験者における薬物動態試験の要約（ボリコナゾールの薬物動態 1）
Pa ge154
試験／
実施計
画書
番号
(国)
VRC-JP97-501
(日本)
試験の
目的
反復投与
試験の
デザイン
プラセボを
対照とし
た，単盲
検，無作為
化
剤型，用量，投与経路
［Lot No.］
被験者の種類
被験者数
評価数／登録数
平均年齢
(年齢範囲)
注射剤，1 回 3 mg/kg 1
日 2 回 10 日間 b)
静脈内投与 [JP-96-27]
注射剤，1 回 4 mg/kg 1
日 2 回 10 日間 b)
静脈内投与 [JP-96-27]
t1/2
(h)
Tmax
(h)
健康成人男性
6 例／6 例
20.8 歳 (20∼22)
24794
(52)
3929
(33)
7.0
(19)
1.2
(33)
健康成人男性
6 例／6 例
24.8 歳 (22∼29)
29737
(50)
5276
(30)
5.5
(20)
1.0
(0)
EM d)
12022
(45)
2150
(30)
6.1
(15)
1.4
(39)
HEM d)
20014
(37)
3360
(24)
6.1
(14)
1.6
(68)
PM d)
65047
(17)
6869
(14)
9.0
(12)
1.6
(47)
EM d)
30414
(47)
4606
(40)
6.0
(10)
1.5
(33)
HEM d)
51720
(23)
6316
(20)
7.2
(10)
1.5
(0)
8548
(73)
1886
(41)
6.0 e)
(NC)
1.4
(35)
試験報告書添付場所
健
康
成
人
男
性
10 例／10 例
22.2 歳
（21∼25）
10 例／10 例
22.4 歳
（20∼26）
健康成人男性
6 例／6 例
26 歳
（20∼33）
5.3.3.1
Pa ge155
5.3.3.4
カプセル 剤， 1 回 250
健康成人男性
e)
mg 1 日 1 回 30 日間
6 例／6 例
11720
2148
6.1
1.4
経口投与 [972-14 及び
27 歳
(43)
(22)
(NC)
(41)
972-20]
（23∼30）
a) Cmax ，AUCτ は幾何平均値，Tmax ，t1/2 は算術平均値を示す。治験№ VRC-JP-97-501 は反復投与 10 日目，治験№ A1501022 は反復投与 7 日目，治験№ 150-210 は反復投与 30 日目の値を示す。
b) 反復投与初日は，1 回 6 mg/kg 1 日 2 回投与
c) 反復投与初日は，1 回 400 mg 1 日 2 回投与
d) CYP2C19 の遺伝子型を示す。
e) 調和平均値
NC：算出せず
表
カプセル 剤， 1 回 200
mg 1 日 2 回 30 日間
経口投与 [972-20]
10 例／10 例
22.8 歳
（20∼25）
2.7.2
二重盲検，
プラセボ対
照
Cmax
(ng/mL)
A. ボリコナゾール
非盲検，無
作為化
錠剤，1 回 300 mg 1 日
2 回 7 日間 c)
経口投与 [JP-00-16 及
び JP-00-17]
150-210 反復投与
(ベルギー) (長期投与)
AUCτ
(ng·h/mL)
5.3.3.1
錠剤，1 回 200 mg 1 日
2 回 7 日間 c)
経口投与 [ JP -00-17]
A1501022
反復投与
(日本)
パラメータの平均値 a) (%CV)
ボリコナゾール
表 2.7.2.1 健康被験者における薬物動態試験の要約（ボリコナゾールの薬物動態 2）
試験／
実施計
画書
番号
(国)
試験の
目的
試験の
デザイン
剤型，用量，投与経路
［Lot No.］
被験者の種類
被験者数
評価数／登録数
平均年齢
(年齢範囲)
AUCt
(ng·h/mL)
Cmax
(ng/mL)
ke l
(h-1)
Tmax
(h)
血漿中ﾎﾞﾘ
ｺﾅｿﾞｰﾙ
8718
(98)
1628
(62)
0.1513
(53)
1.00
(0)
血漿中総
放射能
56399
(35)
1925
(5)
0.0309
(39)
1.00
(0)
血液中総
放射能
51477
(29)
1597
(7)
0.0294
(38)
1.33
(22)
血漿中ﾎﾞﾘ
ｺﾅｿﾞｰﾙ
18694
(56)
3330
(34)
0.1169
(59)
1.00
(0)
血漿中総
放射能
89841
(25)
3120
(20)
0.0279
(23)
1.00
(0)
2588
(18)
0.0273
(25)
1.00
(0)
14
C-ボリコナゾール(懸
濁液)，反復投与 6 日目
に 170 mg 単回経口投
与 [3043-057]
14
カプセル剤，1 回 200
mg 1 日 2 回 10 日間
反復経口投与
[2958-179]
14
C- ボリコナゾール(注
射剤)，反復投与 6 日目
に 3 mg/kg 単回静脈内
投与 [3043-050]
試験報告書添付場所
5.3.3.1
健康成人男性
3 例／3 例
23 歳
（23∼24）
2.7.2
注射剤，1 回 3 mg/kg 1
日 2 回 10 日間
血液中総
82656
反復静脈内投与
放射能
(18)
[3043-007]
a) Cmax ，AUCt は幾何平均値，Tmax ，kel は算術平均値を示す。血漿中ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙは，AUC12 を示す。
AUCt, Cmax の総放射能に関しては，ボリコナゾール換算値 (単位は，それぞれ ng eq.·h/mL，ng eq./mL) を示す。
A. ボリコナゾール
C-ボリ
コナゾー
非盲検，並行
150-220 ル投与時
群間，無作為
(オランダ) の吸収，
化
代謝，排
泄
健康成人男性
3 例／3 例
24 歳
（23∼25）
パラメータの平均値 a) (%CV)
ボリコナゾール
表 2.7.2.1 健康被験者における薬物動態試験の要約（ボリコナゾールの薬物動態 3）
表
Pa ge156
試験／
実施計
画書
番号
(国)
試験の
目的
試験の
デザイン
剤型，用量，投与経路
［Lot No.］
被験者の種類
被験者数
評価数／登録数
平均年齢
(年齢範囲)
パラメータの平均値 a) (%CV)
AUCτ
(ng·h/mL)
Cmax
(ng/mL)
試験報告書添付場所
1.07
(11)
1.50
(29)
1.02
(7)
5.3.3.1
1.81
(29)
1.04
(17)
2.7.2
表
1.43
(13)
A. ボリコナゾール
注射剤，1 回 3 mg/kg 1
日 2 回 7 日間 b)
13919
3006
静脈内投与
(52)
(21)
[4687-024]
錠剤，1 回 200 mg 1 日
2 回 7 日間
9765
1885
健康成人男性
経口投与
(61)
(37)
14 例／28 例
[4469-100]
27 歳
注射剤，1 回 5 mg/kg 1
（20∼42）
日 2 回 7 日間 b)
43374
7184
静脈内投与
(45)
(26)
並行群間，二
[4687-024]
150-230
重盲検，無作
反復投与
錠剤，1 回 400 mg 1 日
(ベルギー)
為化，プラセ
2 回 7 日間
37549
5272
ボ対照
経口投与
(48)
(34)
[4469-100]
注射剤，1 回 4 mg/kg 1
日 2 回 7 日間 b)
29467
5402
静脈内投与
(64)
(34)
健康成人男性
[4687-024]
7 例／14 例
錠剤，1 回 300 mg 1 日
25 歳
2 回 7 日間
（19∼38）
30940
4839
経口投与
(66)
(37)
[4469-094A 及び 4469100]
a) Cmax ，AUCτ は幾何平均値，Tmax は算術平均値を示す。治験№ 150-230 はそれぞれの投与経路における反復投与 7 日目の値を示す。
b) 反復投与初日は，1 回 6 mg/kg 1 日 2 回投与
Tmax
(h)
ボリコナゾール
表 2.7.2.1 健康被験者における薬物動態試験の要約（ボリコナゾールの薬物動態 4）
Pa ge157
試験／
実施計画
書番号
(国)
試験の
目的
試験の
デザイン
投与方法
用法，用量
投与経路
［Lot No.］
被験者の種類
被験者数
評価数／登録数
平均年齢
(年齢範囲)
健康成人被験者
6 例／6 例
男性 6 例
51 歳 (47∼53)
Cmax
(ng /mL)
AUC b)
(ng·h/mL)
Tmax
(h)
ke l
(h-1)
972
(50)
3231
(58)
0.8
(73)
1057
(38)
5422
(51)
1.8
(24)
平均値の比
(95%信頼区間)
(%CV)
t1/2
(h)
CL c)
(L/h)
0.0837
(25)
8.3
(NC)
61.9
(63)
0.0853
(19)
8.1
(NC)
36.9
(68)
Cmax
111.9
(60.2, 208.0)
AUC
b)
試験報告書
添付場所
171.2
(90.6, 323.2)
5.3.3.3
967
(37)
4683
(45)
1.3
(33)
0.0818
(33)
8.5
(NC)
42.7
(40)
102.4
(55.1, 190.4)
147.8
( 78.3, 279.1)
692
(47)
2095
(42)
1.5
(37)
0.1222
(18)
5.7
(NC)
95.4
(43)
69.1
(37.2, 128.4)
63.6
(33.7, 120.1)
5416
(60)
33284
(76)
1.0
(NC)
NC
NC
7.420
(89)
57.2
(27.2, 120.3)
63.6
(21.0, 192.6)
2.7.2
5.3.3.3
11.250
(77)
Pa ge158
腎機能低下者
( 中等度)
3096
21182
1.0
6 例／7 例
NC
NC
(52)
(77)
(NC)
男性 7 例
52.3 歳 (32∼68)
a) Cmax ，AUC，CL は幾何平均値，Tmax ，kel は算術平均値，t1/2 は調和平均値を示す。治験№ A1501016 は反復投与 7 日目の値を示す。
b) 単回投与時は AUC0- ∞，反復投与時は AUCτを示す。
c) 経口投与時は CL/F を示す。
d) 反復投与初日は 1 回 6 mg/kg を 1 日 2 回静脈内投与
NC：算出せず
表
A1501016
腎機能低下 非盲検，
1 回 3 mg/kg 1 日 2 回 7
(ベルギー，
者における 並行群間， 日間反復静脈内投与 d)
フランス，
薬物動態 多施設共同 [99DOS035]
ドイツ)
健康成人被験者
6 例／6 例
男性 6 例
49.8 歳 (38∼61)
a)
A. ボリコナゾール
150-237 腎機能低下 非盲検，
200 mg 単回経口投与
(フランス， 者における 並行群間， [4469-100]
英国)
薬物動態 多施設共同
腎機能低下者
(軽度)
6 例／6 例
男性 6 例
53 歳 (40∼65)
腎機能低下者
(中等度)
6 例／6 例
男性 6 例
59 歳 (40∼68)
腎機能低下者
(重度)
6 例／6 例
男性 6 例
42 歳 (28∼58)
パラメータの平均値
ボリコナゾール
表 2.7.2.2 内因性要因を検討した薬物動態試験の要約（ボリコナゾールの薬物動態 1）
試験／
実施計画
書番号
(国)
A1501011
(米国)
試験の
目的
腎不全患
者におけ
る血液透
析の影響
試験の
デザイン
投与方法
用法，用量
投与経路
［Lot No.］
1 回 3 mg/kg 1 日 2 回 5
非盲検，
日間反復静脈内投与 d)
並行群間
[98DOS10261]
被験者の種類
被験者数
評価数／登録数
平均年齢
(年齢範囲)
健康成人被験者
6 例／6 例
男性 6 例
44.3 歳 (38∼68)
平均値の比
(95%信頼区間)
パラメータの平均値 a) (%CV)
Cmax
(ng /mL)
AUC b)
(ng·h/mL)
Tmax
(h)
NA
NA
NA
ke l
(/h)
NA
t1/2
(h)
CL c)
(L/h)
NA
NA
Cmax
AUC
b)
試験報告書
添付場所
A. ボリコナゾール
2.7.2
表
Pa ge159
NA
NA
5.3.3.3
腎不全患者
（透析群）
7 例／8 例
NA
NA
NA
NA
NA
NA
男性 8 例
44.3 歳 (33∼61)
健康成人被験者
12 例／12 例
1310
5878
1.4
0.0976
7.1
34.0
肝機能低
男性 12 例
(23)
(68)
(47)
(49)
(NC)
(49)
150-238
下者にお 非盲検， 200 mg 単回経口投与
53 歳 (44∼67)
108.0
332.7
5.3.3.3
(ドイツ)
ける薬物 並行群間 [4469-100]
(91.4, 127.6)
(191.0, 579.4)
肝機能低下者
動態
12 例／12 例
1415
19554
1.4
0.0489
14.2
10.2
男性 12 例
(20)
(58)
(36)
(56)
(NC)
(48)
54 歳 (42∼63)
健康成人被験者
200 mg 反復経口投与
6 例／6 例
4273.4
28946.4
1.17
6.93
NC
NC
肝機能低
（健康成人被験者）
男性 4 例，女性 2 例
(31)
(41)
(35)
(41)
A1501012
下者にお 非盲検， 100 mg 反復経口投与
56.2 歳 (47∼68)
79.9
97.1
(フランス，
5.3.3.3
ける薬物 並行群間 （肝機能低下者）e)
(44.8, 142.4)
(53.6, 176.1)
肝機能低下者
ドイツ)
動態
[6926-087]
6 例／6 例
3413.2
28120.1
1.42
3.55
NC
NC
[5277-077]
男性 4 例，女性 2 例
(29)
(24)
(68)
(23)
56.0 歳 (49∼70)
a) Cmax ，AUC，CL は幾何平均値，Tmax ，kel は算術平均値，t1/2 は調和平均値を示す。
b) 単回投与時は AUC0- ∞，反復投与時は AUCτ を示す。
c) 経口投与時は CL/F を示す。
d) 反復投与初日は 1 回 6 mg/kg を 1 日 2 回投与
e) 健康成人被験者；初日は 400 mg を 1 日 2 回投与，2∼7 日目は 200 mg を 1 日 2 回（7 日目は 1 回）投与，肝機能低下者：初日は 200 mg を 1 日 2 回投与し，2∼7 日目は 100 mg を 1 日 2 回投与
（7 日目は 1 回投与）。
NC：算出せず，NA：該当せず
ボリコナゾール
表 2.7.2.2 内因性要因を検討した薬物動態試験の要約（ボリコナゾールの薬物動態 2）
試験／
実施計画
書番号
(国)
試験の
目的
試験の
デザイン
投与方法
用法，用量，
投与経路
［Lot No.］
被験者の種類
被験者数
評価数／登録数
平均年齢
(年齢範囲)
平均値の比
(95%信頼区間)
パラメータの平均値 a) (%CV)
Cmax
AUC b)
(ng /mL) (ng·h/mL)
t1/2
(h)
Vdss
(L)
CL c)
(L/h)
NC
6.2
(NC)
136.5
(20)
NC
NC
8.7
(NC)
154.6
(18)
NC
NC
7.0
(NC)
133.7
(19)
NC
NC
8.2
(NC)
138.5
(15)
NC
1.6
(35)
6.1
(NC)
NC
16.7
(56)
1.4
(61)
8.6
(NC)
NC
10.3
(86)
2.0
(44)
7.4
(NC)
NC
7.4
(37)
1.4
(29)
9.0
(NC)
NC
年齢差
Cmax
試験報告書
添付場所
性差
AUC b)
Cmax
AUC b)
120.6
162.9
(103.3, 140.7) (127.3, 208.5)
87.8 e)
132.3 e)
(75.3, 102.5) (105.2, 166.5)
120.9
95.1
(103.4, 141.4) (75.1, 120.5)
88.1 f)
77.3 f)
(75.3, 103.0) (60.0, 99.6)
5.3.3.3
75.8
82.6
(63.4, 107.7) (51.3, 112.0)
183.3 e)
212.5 e)
(141.2, 238.1) (144.6, 312.3)
表
94.4 f)
86.7 f)
(72.4, 123.0) (58.7, 128.2)
2.7.2
10.6
(57)
160.5
185.7
(123.6, 208.5) (126.4, 273.0)
A. ボリコナゾール
非高齢男性
5139
16741
18 例／18 例
(19)
(36)
27.3 歳 (19∼37)
高齢男性
6196
27268
6 mg/kg 単回静脈
18 例／18 例
(26)
(43)
内投与
72.1 歳 (66∼84)
[99DOS018]
非高齢女性
4514
22156
[5277-005R]
18 例／18 例
(30)
(41)
24.7 歳 (19∼40)
高齢女性
5455
21078
高齢者及
18 例／18 例
(14)
(32)
150-250
び女性に 非盲検，
71.7 歳 (66∼78)
(フランス) おける薬 並行群間
非高齢男性
2161
13590
物動態
18 例／18 例
(32)
(51)
27.3 歳 (19∼37)
高齢男性
3469
25242
200 mg 反復経口
18 例／18 例
d)
(50)
(68)
投与
72.1 歳 (66∼84)
[99DOS019]
非高齢女性
3962
28879
[99DOS020]
18 例／18 例
(35)
(49)
24.7 歳 (19∼40)
高齢女性
3274
21893
17 例／18 例
(39)
(57)
71.7 歳 (66∼78)
a) Cmax ，AUC，は幾何平均値，Tmax ，Vdss，CL は算術平均値，t1/2 は調和平均値を示す。
b) 単回投与時は AUC0- ∞，反復投与時は AUCτを示す。
c) 経口投与時は CL/F を示す。
d) 投与初日は 400 mg を 1 日 2 回投与，2∼6 日目に 200 mg 1 日 2 回（7 日目は 1 回）投与。
e) 非高齢男性に対する非高齢女性の比較（非高齢女性／非高齢男性）を示す。
f) 高齢男性に対する高齢女性の比較（高齢女性／高齢男性）を示す。
NC：算出せず
Tmax
(h)
ボリコナゾール
表 2.7.2.2 内因性要因を検討した薬物動態試験の要約（ボリコナゾールの薬物動態 3）
Pa ge160
試験／
実施計画
書番号
(国)
試験の
目的
試験の
デザイン
投与方法
用法，用量，投与経路
［Lot No.］
被験者の種類
被験者数
評価数／登録数
平均年齢
(年齢範囲)
ボリコナゾール
（7 日目）
ボリコナゾール+
リファンピシン
（21 日目）
平均値の比
(90%信頼区間)
併用時/併用前
併用薬群/プラセボ群
Cmax
(ng /mL)
AUC b)
(ng·h/mL)
Tmax
(h)
2173
(41)
9797
(85)
1.1
(21)
167
(50)
431
(41)
0.9
(53)
7.7
(6.2, 9.5)
4.4
(3.4, 5.7)
743
(70)
1853
(58)
0.9
(60)
34.2
( 21.5, 54.4)
18.9
(14.9, 24.0)
2250
(44)
12268
(80)
1.4
(51)
737
(42)
2456
(68)
1.3
(21)
33.5
(26.7, 42.2)
21.2
(16.0, 28.0)
1168
(20)
3415
(7)
1.2
(25)
74.0
(34.6, 157.9)
2897
(34)
15403
(61)
1.7
(17)
3182
(17)
24352
(29)
1.4
(24)
3404
(21)
23610
(37)
1.2
(32)
Cmax
AUC b)
7.2
(5.2, 9.8)
4.5
(3.1, 6.6)
NC
NC
31.3
(22.7, 43.3)
21.8
(14.7, 32.4)
56.3
(38.1, 83.2)
NC
NC
95.8
(44.9, 204.5)
67.9
(45.9, 100.3)
NC
NC
107.0
(85.1, 134.6)
97.0
(73.4, 128.1)
Cmax
AUC b)
試験報告
書添付
場所
5.3.3.4
Pa ge161
a) Cmax ，AUC は幾何平均値，Tmax は算術平均値を示す。
b) AUCτを示す。
c) 1∼7 日目及び 15∼21 日目にボリコナゾール 200 mg を 1 日 2 回経口投与（7 日目及び 21 日目はボリコナゾール 200 mg を 1 回経口投与）。
その後，リファンピシン併用投与群では 24∼30 日目にボリコナゾール 400 mg 1 日 2 回経口投与，rifabutin 併用投与群では 24∼30 日目ボリコナゾール 350 mg 又は 300 mg 1 日 2 回経口投与。
d) 8∼30 日目にリファンピシン 600 mg を 1 日 1 回経口投与。
e) 8∼30 日目に rifabutin 300 mg を 1 日 1 回経口投与。
NC：算出せず
表
ボリコナゾール+
プラセボ
（21 日目）
健康成人男性
7 例/7 例
29 歳（21~38）
(%CV)
2.7.2
ボリコナゾール
（7 日目）
健康成人男性
7 例/8 例
25 歳（19~36）
a)
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
400 mg+
ボリコナゾール リファンピシン
200 mg 1 日 2 回 （30 日目）
反復経口投与 c)
ボリコナゾ
[972-14Y]
ボリコナゾール
プラセボを
ールの薬物
（7 日目）
対照とし
動態に対す
リファンピシン
150-228
た，無作為
るリファン
600 mg 1 日 1 回 ボリコナゾール+
(ベルギー)
化，非盲
ピシン及び
反復経口投与 d) rifabutin
検，並行群
（21 日目）
rifabutin の
間
影響
rifabutin 300 mg ボリコナゾール
300mg+rifabutin
1日1回
反復経口投与 e) （30 日目）
ボリコナゾール
350 mg+rifabutin
（30 日目）
健康成人男性
8 例/8 例
26 歳（21~38）
パラメータの平均値
ボリコナゾール
表 2.7.2.3 薬物相互作用（併用薬剤がボリコナゾールへ与える影響／ボリコナゾールの薬物動態 1）
試験／
実施計画
書番号
(国)
試験の
目的
試験の
デザイン
投与方法
用法，用量，投与経路
［Lot No.］
ボリコナゾール
200 mg
（7 日目）
b)
(%CV)
Cmax
(ng /mL)
AUC
(ng·h/mL)
Tmax
(h)
t1/2
(h)
2824.2
(30)
17704.8
(48)
1.58
(55)
NC
平均値の比
(90%信頼区間)
併用時/併用前
併用薬群/プラセボ群
Cmax
AUC b)
Cmax
AUC b)
試験報告
書添付
場所
169.7
165.2
(142.9, 201.4) ( 138.6, 196.9)
4899.4
(34)
29995.0
(47)
2.05
(29)
NC
203.5
186.6
(161.3, 256.8) (147.1, 236.6)
2628.4
(47)
14906.0
(43)
1.88
(47)
NC
健康成人男性
12 例/12 例
28.2 歳
（21~39）
83.4
(71.3, 97.5)
2191.0
(32)
13198.0
(48)
1.63
(32)
5.3.3.4
88.5
(75.4, 103.9)
NC
2.7.2
ボリコナゾール
200 mg +プラセ
ボ（21 日目）
健康成人男性
10 例/12 例
28.9 歳
（23~38）
a)
パラメータの平均値
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール ボリコナゾール
1日2回
400 mg +rifabutin
ボリコナゾ プラセボを 反復経口投与 c)
（21 日目）
ールの薬物 対照とし
[6926-087]
A1501024 動態に対す た，無作為
(ベルギー)
る rifabutin 化，並行群 rifabutin 300 mg
の影響
間
反復経口投与 d) ボリコナゾール
200 mg
（7 日目）
被験者の種類
被験者数
評価数／登録数
平均年齢
(年齢範囲)
ボリコナゾール
表 2.7.2.3 薬物相互作用（併用薬剤がボリコナゾールへ与える影響／ボリコナゾールの薬物動態 2）
表
a) Cmax ，AUC は幾何平均値，Tmax は算術平均値
b) AUCτを示す。
c) 1 日目はボリコナゾール 400 mg を 1 日 2 回経口投与し，2∼7 日目にボリコナゾール 200 mg を 1 日 2 回経口投与し（7 日目は 1 回投与），その後 rifabutin 併用群は 15 日目にボリコナゾール 400
mg を 1 日 2 回経口投与し，16∼21 日目にボリコナゾール 400 mg を 1 日 2 回経口投与（21 日目は 1 回投与）した。プラセボ併用群は 7 日目までは同様に投与し，15 日目にボリコナゾール 400
mg を 1 日 2 回経口投与し，16∼21 日目にボリコナゾール 200 mg を 1 日 2 回経口投与（21 日目は 1 回投与）した。
d) 8∼21 日目に rifabutin 300 mg を 1 日 1 回経口投与。
NC：算出せず
Pa ge162
試験／
実施計画
書番号
(国)
試験の
目的
試験の
デザイン
投与方法
用法，用量，投与経路
［Lot No.］
ボリコナゾール
200 mg
（7 日目）
被験者の種類
被験者数
評価数／登録数
平均年齢
(年齢範囲)
パラメータの平均値
a)
(%CV)
Cmax
(ng /mL)
AUC b)
(ng·h/mL)
Tmax
(h)
2235
(33)
8954
(58)
1.1
( 43)
平均値の比
(90%信頼区間)
併用時/併用前
併用薬群/プラセボ群
Cmax
AUC b)
Cmax
30.6
(23.5, 39.7)
NC
5.3.3.4
A. ボリコナゾール
2.7.2
表
健康成人男性
50.7
ボリコナゾール
10 例/12 例
(38.8,
66.1)
200 mg
ボリコナゾール
29 歳
反復経口投与 c) 200 mg +
1311
3089
1.1
60.7
35.9
（20~44）
[4469-100]
フェニトイン
(35)
(48)
(47)
( 50.1, 73.6)
(29.7, 43.3)
プラセボを
（21 日目）
継続投与時
ボリコナゾ
対照とし フェニトイン
ボリコナゾール
7 例 f) /12 例
ールの薬物
150-233
た，無作為 300 mg 1 日 1 回 400 mg +
2931
12303
1.6
133.6
139.0
動態に対す
NC
（英国）
化，非盲 反復経口投与 d) フェニトイン
(26)
(50)
(65)
(89.2, 200.2) (97.3, 198.6)
るフェニト
検，並行群
（28 日目）
インの影響
間
ボリコナゾール
400 mg 1 日 2 回 ボリコナゾール
1999
9453
1.5
反復経口投与 e) 200 mg
健康成人男性
(39)
(71)
(47)
[4469-100]
（7 日目）
11 例/12 例
[4469-094A]
29 歳
ボリコナゾール
（20~42）
200 mg +
2394
11048
1.5
119.8
117.3
プラセボ
(30)
(64)
(24)
(99.8, 143.9) (98.0, 140.5)
（21 日目）
a) Cmax ，AUC は幾何平均値，Tmax は算術平均値を示す。
b) AUCτを示す。
c) 1 日目はボリコナゾール 200 mg を 4 回経口投与し，2∼6 日目にボリコナゾール 200 mg を 1 日 2 回経口投与し，7 日目はボリコナゾール 200 mg を 1 回経口投与。
15 日目はボリコナゾール 200 mg を 4 回経口投与し，16∼21 日目にボリコナゾール 200 mg を 1 日 2 回経口投与。
d) 8∼28 日目にフェニトイン 300 mg を 1 日 1 回経口投与。
e) フェニトイン併用投与被験者のみ，引き続き 22∼27 日目にボリコナゾール 400 mg を 1 日 2 回経口投与，28 日目はボリコナゾール 400 mg を 1 回経口投与。
f) ボリコナゾール 200 mg+フェニトイン併用投与被験者のうち，引き続きボリコナゾール 400 mg+フェニトイン併用投与を受けた被験者の評価例数を示す。
NC：算出せず
AUC b)
試験報告
書添付
場所
ボリコナゾール
表 2.7.2.3 薬物相互作用（併用薬剤がボリコナゾールへ与える影響／ボリコナゾールの薬物動態 3）
Pa ge163
試験／
実施計画
書番号
(国)
試験の
目的
試験の
デザイン
投与方法
用法，用量，投与経路
［Lot No.］
ボリコナゾール
（7 日目）
ン 500 mg 1 日 1
回反復経口投与 e) ボリコナゾール
（7 日目）
健康成人男性
10 例/10 例
28 歳
（21~41）
健康成人男性
10 例/10 例
25 歳
（20~30）
a)
(%CV)
b)
Cmax
(ng /mL)
AUC
( ng·h/m L)
Tmax
(h)
1779
(57)
9511
(96)
2.0
(31)
1676
(44)
8655
(85)
1.6
(10)
1819
(85)
10734
(114)
1.9
(37)
1870
(70)
10416
(115)
1.7
(35)
1866
(62)
10506
(90)
1.9
( 24)
1633
(56)
9449
(88)
1.8
(34)
Cmax
AUC b)
Cmax
AUC b)
94.2
(83.4, 106.5)
91.0
(83.2, 99.5)
107.7
(90.6, 128.0)
101.2
( 89.1, 114.8)
102.8
97.0
(91.0, 116.2) (88.7, 106.1)
117.5
(98.8, 139.7)
107.9
(95.1, 122.4)
87.5
(77.4, 98.9)
89.9
(82.2, 98.4)
試験報告
書添付
場所
5.3.3.4
表
a) Cmax ，AUC は幾何平均値，Tmax は算術平均値を示す。
b) AUCτを示す。
c) 1∼13 日目にボリコナゾール 200 mg を 1 日 2 回経口投与し，14 日目はボリコナゾール 200 mg を 1 回経口投与。
d) 8∼13 日目にエリスロマイシン 1 g を 1 日 2 回経口投与し，14 日目はエリスロマイシン 1 g を 1 回経口投与。
e) 12∼14 日目にアジスロマイシン 500 mg を 1 日 1 回経口投与。
平均値の比
(90%信頼区間)
併用時/併用前
併用薬群/プラセボ群
2.7.2
ボリコナゾール+
プラセボ
（14 日目）
健康成人男性
10 例/10 例
29 歳
（23~41）
パラメータの平均値
A. ボリコナゾール
ボリコナゾ
ールの薬物
動態に対す
150-243 るエリスロ
(ベルギー) マイシン及
びアジスロ
マイシンの
影響
ボリコナゾール+
ボリコナゾール
エリスロマイシ
200 mg 1 日 2 回
ン（14 日目）
c)
反復経口投与
[4469-100]
プラセボを
ボリコナゾール
対照とし
エリスロマイシ （7 日目）
た，無作為
ン 1 g 1 日 2 回反
化，非盲
ボリコナゾール+
復経口投与 d)
検，並行群
アジスロマイシ
間
アジスロマイシ ン（14 日目）
被験者の種類
被験者数
評価数／登録
数
平均年齢
(年齢範囲)
ボリコナゾール
表 2.7.2.3 薬物相互作用（併用薬剤がボリコナゾールへ与える影響／ボリコナゾールの薬物動態 4）
Pa ge164
試験／
実施計画
書番号
(国)
試験の
目的
試験の
デザイン
投与方法
用法，用量，投与経路
［Lot No.］
ボリコナゾール
（7 日目）
ボリコナゾール+
プラセボ
（17 日目）
ボリコナゾール+
オメプラゾール
(1 日目の 1 回目)
健康成人男性
9 例/9 例
22 歳
（19~25）
ボリコナゾール+
オメプラゾール
ボリコナゾール (1 日目の 2 回目)
200 mg
ボリコナゾール+ 健康成人
1 日 2 回 10 日間 オメプラゾール
男性 f)
反復経口投与 e) (10 日目)
[4469-100]
26 歳
ボリコナゾール+ （20~40）
オメプラゾール プラセボ
(1 日目の 1 回目)
40 mg
26 歳
1 日 1 回 10 日間 ボリコナゾール+ （20~37）
プラセボ
反復経口投与
(1 日目の 2 回目)
ボリコナゾール+
プラセボ
(10 日目)
17 例
/18 例
(%CV)
Cmax
(ng /mL)
AUC b)
(ng·h/mL)
Tmax
(h)
1753
(21)
8571
(47)
1.6
(43)
1724
(27)
8779
(52)
1.8
(40)
2235
(25)
12846
(44)
1.7
(26)
2165
(26)
12075
(38)
1.7
(37)
2133
(24)
9561
(41)
2431
(40)
平均値の比
(90%信頼区間)
併用時/併用前
併用薬群/プラセボ群
Cmax
AUC b)
99
(91, 107)
101
(94, 108)
Cmax
AUC b)
102
(91, 114)
107
(98, 118)
97
( 90, 105)
94
(88, 100)
1.6
(22)
NA
NA
93
(85, 102)
101
(91, 111)
20015
(46)
15.4
(10)
NA
NA
101
( 88, 116)
118
( 105, 132)
2387
(47)
15695
(65)
1.5
(24)
NA
NA
115
(105, 125)
141
(129, 155)
2304
(19)
9307
(38)
1.6
(23)
NA
NA
2331
(35)
16286
(52)
15.1
(7)
NA
NA
2077
(62)
11134
(103)
1.4
(23)
NA
NA
試験報告
書添付
場所
5.3.3.4
5.3.3.4
17 例
/18 例
Pa ge165
a) Cmax ，AUC は幾何平均値，Tmax は算術平均値を示す。
b) AUCτを示す。
c) 1∼17 日目にボリコナゾール 200 mg を 1 日 2 回経口投与。
d) 8∼17 日目にインジナビル 800 mg を 1 日 3 回経口投与。
e) 1 日目はボリコナゾール 400 mg 1 日 2 回反復経口投与，また 10 日目はボリコナゾール 200 mg を 1 回投与。
f) それぞれ，ボリコナゾール+ オメプラゾール→ボリコナゾール+ プラセボ群，ボリコナゾール+ プラセボ→ボリコナゾール+オメプラゾール群の平均年齢及び年齢範囲を示す。
NA：該当せず
表
プラセボを
対照とし
た，無作為
化，非盲
検，2 期ク
ロスオーバ
ー
ボリコナゾール+
インジナビル
（17 日目）
健康成人男性
8 例/9 例
25 歳
（19~37）
a)
2.7.2
ボリコナゾ
ールの薬物
150-247 動態に対す
( ベルギー) るオメプラ
ゾールの影
響
ボリコナゾール
（7 日目）
パラメータの平均値
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
200 mg 1 日 2 回
プラセボを
ボリコナゾ
反復経口投与 c)
対照とし
ールの薬物
[4469-094A]
150-240
た，無作為
動態に対す
[4469-100]
(ベルギー)
化，非盲
るインジナ
検，並行群
ビルの影響
インジナビル
間
800 mg 1 日 3 回
反復経口投与 d)
被験者の種類
被験者数
評価数／登録数
平均年齢
(年齢範囲)
ボリコナゾール
表 2.7.2.3 薬物相互作用（併用薬剤がボリコナゾールへ与える影響／ボリコナゾールの薬物動態 5）
試験／
実施計画
書番号
(国)
試験の
目的
試験の
デザイン
投与方法
用法，用量，投与経路
［Lot No.］
被験者の種類
被験者数
評価数／登録数
平均年齢
(年齢範囲)
ボリコナゾール+
シメチジン
(%CV)
Tmax
(h)
ke l
(/h)
平均値の比
(90%信頼区間)
併用薬群/プラセボ群
t1/2
(h)
Cmax
AUC b)
11 例
/13 例
2205
(39)
12929
(57)
1.5
(15)
0.105
(23)
6.6
(NC)
118.3
(106.0, 132.0)
122.5
(113.3, 132.5)
12 例
/13 例
1972
(37)
11582
(58)
1.6
(14)
0.095
(16)
7.3
(NC)
103.5
(93.1, 115.0)
104.0
(96.5, 112.2)
12 例
/13 例
1906
(44)
11131
(58)
1.7
(30)
0.104
(17)
6.7
(NC)
5.3.3.4
表
a) Cmax ，AUC は幾何平均値，Tmax ，kel は算術平均値，t1/2 は調和平均値を示す。
b) AUCτを示す。
c) 1∼6 日目にボリコナゾール 200 mg を 1 日 2 回経口投与し，7 日目はボリコナゾール 200 mg を 1 回経口投与。
d) 1∼7 日目にシメチジン 400 mg を 1 日 2 回経口投与し，8 日目はシメチジン 400 mg を 1 回経口投与。
e) 1∼7 日目にラニチジン 150 mg を 1 日 2 回経口投与し，8 日目はラニチジン 150 mg を 1 回経口投与。
NC：算出せず
試験報告
書添付
場所
2.7.2
ボリコナゾール+
プラセボ
Cmax
AUC b)
(ng /mL) (ng·h/mL)
a)
A. ボリコナゾール
ボリコナゾ
ールの薬物
動態に対す
150-229
るシメチジ
(ベルギー)
ン及びラニ
チジンの影
響
ボリコナゾール
200 mg 1 日 2 回
反復経口投与 c)
プラセボを
[3509-140]
対照とし
健康成人
た，無作為
シメチジン 400 ボリコナゾール+
男性
化，非盲
mg 1 日 2 回反復 ラニチジン
29 歳
検，3 期ク
経口投与 d)
（21~39）
ロスオーバ
ー
ラニチジン 150
mg 1 日 2 回反復
経口投与 e)
パラメータの平均値
ボリコナゾール
表 2.7.2.3 薬物相互作用（併用薬剤がボリコナゾールへ与える影響／ボリコナゾールの薬物動態 6）
Pa ge166
試験の
目的
試験の
デザイン
A1501046
(米国)
ボリコナ
ゾールの
薬物動態
に対する
リトナビ
ルの影響
プラセボを
対照とし
た，単盲
検，無作為
化，並行群
間，2 期，
反復投与
投与方法
用法，用量，投与経路
［Lot No.］
ボリコナゾール ボリコナゾール
200 mg 1 日 2 回 （3 日目）
反復経口投与 c)
[99DOS102-G2]
リトナビル 400
mg 1 日 2 回反復
ボリコナゾール
経口投与 d)
+リトナビル
（30 日目）
被験者の種類
被験者数
評価数／登録数
平均年齢
(年齢範囲)
パラメータの平均値
a)
平均値の比
(90%信頼区間)
(%CV)
Cmax
(ng /mL)
AUCb)
(ng·h/mL)
Tmax
(h)
3420
(30)
22600
(51)
1.35
(32)
健康成人男性
13 例/17 例
30.7 歳
（19.0~52.0）g)
1090
(40)
3820
(44)
Cmax
AUC b)
31.91
(27.05, 37.63)
16.92
(14.16, 20.22)
試験報告
書添付
場所
1.08
(32)
5.3.3.4
ボリコナゾール ボリコナゾール
200 mg 1 日 2 回 （3 日目）
反復経口投与 e)
[99DOS102-G2]
エファビレンツ
400 mg 1 日 1 回
ボリコナゾール
反復経口投与 f)
+エファビレンツ
（29 日目）
2850
(38)
22200
(53)
1.88
(43)
健康成人男性
16 例/17 例
33.8 歳
（20.0~48.0）g)
34.35
(27.43, 43.02)
978
(61)
4410
(98)
19.80
(15.76, 24.88)
1.88
(64)
Pa ge167
a) Cmax ，AUC は幾何平均値，Tmax は算術平均値を示す。
b) AUCτを示す。
c) 1 日目および 21 日目はボリコナゾール 400 mg を，2∼3 日目および 22∼30 日目はボリコナゾール 200 mg を 1 日 2 回経口投与した（但し，3 日目および 30 日目は 1 回投与）。
d) 11∼30 日目にリトナビル 400 mg を 1 日 2 回経口投与した（30 日目は 1 回投与）。
e) 1 日目および 21 日目はボリコナゾール 400 mg を，2∼3 日目および 22∼29 日目はボリコナゾール 200 mg を 1 日 2 回経口投与した。
f) 11∼29 日目にエファビレンツ 400 mg を 1 日 1 回経口投与した。
g) 登録被験者数（17 例）の平均年齢（年齢範囲）を示した。
表
プラセボを
対照とし
た，単盲
検，無作為
化，並行群
間，2 期，
反復投与
2.7.2
A1501048
(米国)
ボリコナ
ゾールの
薬物動態
に対する
エファビ
レンツの
影響
A. ボリコナゾール
試験／
実施計画
書番号
(国)
ボリコナゾール
表 2.7.2.3 薬物相互作用（併用薬剤がボリコナゾールへ与える影響／ボリコナゾールの薬物動態 7）
試験／
実施計画
書番号
(国)
試験の
目的
試験の
デザイン
投与方法
用法，用量，投与経路
［Lot No.］
被験者の種類
被験者数
評価数／登録数
平均年齢
(年齢範囲)
rifabutin
（14 日目）
パラメータの平均値
a)
(%CV)
Cmax
(ng /mL)
AUCb)
(ng·h/mL)
Tmax
(h)
t1/2
(h)
282.7
(25)
2439.1
(25)
2.67
(32)
NC
健康成人男性
10 例/12 例
28.9 歳
（23~38）
AUC b)
Cmax
AUC b)
221.7
335.1
(180.7, 271.9) (288.6, 389.1)
606.6
(24)
8138.4
(28)
3.70
(42)
NC
295.0
431.0
(219.3, 397.0) (346.9, 535.5)
274.1
(36)
2651.4
(27)
2.73
(32)
NC
75.1
(60.6, 93.2)
2102.9
(36)
2.39
(25)
NC
表
214.1
(56)
77.7
(66.4, 91.0)
5.3.3.4
2.7.2
健康成人男性
9 例/12 例
28.1 歳
（20~38）
rifabutin+
プラセボ
（21 日目）
Cmax
試験報告
書添付
場所
A. ボリコナゾール
rifabutin
の薬物動
A1501024 態 に 対 す
(ベルギー) る ボ リ コ
ナゾール
の影響
rifabutin+
rifabutin 300 mg ボリコナゾール
プラセボを
反復経口投与 c) （21 日目）
対照とし
た，単盲
ボリコナゾール
検，無作為
400 mg 1 日 2 回
化，並行群
反復経口投与 d)
間
[6926-087]
rifabutin
（14 日目）
平均値の比
(90%信頼区間)
併用時/併用前
併用薬群/プラセボ群
ボリコナゾール
表 2.7.2.4 薬物相互作用（ボリコナゾールが併用薬剤へ与える影響／併用薬剤の薬物動態 1）
a) Cmax ，AUC は幾何平均値，Tmax は算術平均値，t1/2 は調和平均値
b) AUCτを示す。
c) 8∼21 日目に rifabutin 300 mg を 1 日 1 回経口投与（7 及び 21 日目は 1 回投与）
d) ただし，1∼7 日目は，ボリコナゾール 200 mg を 1 日 2 回経口投与し，15∼21 日目にボリコナゾール 400 mg を 1 日 2 回経口投与（7 及び 21 日目は 1 回投与）
NC：算出せず
Pa ge168
試験／
実施計画
書番号
(国)
試験の
目的
試験の
デザイン
投与方法
用法，用量，投与経路
［Lot No.］
プレドニゾロン
（1 日目）
プレドニゾロン+
プレドニゾロン ボリコナゾール
60 mg
200 mg
単回経口投与 c) （24 日目）
プラセボを
対照とし
た，二重盲
検，無作為
化，並行群
間
ボリコナゾール プレドニゾロン
200 mg 1 日 2 回 （1 日目）
反復経口投与 d)
[972-20]
プレドニゾロン+
ボリコナゾール
ボリコナゾール 250 mg
250 mg 1 日 1 回 （24 日目）
反復経口投与 e)
[972-20]
プレドニゾロン
[972-14]
（1 日目）
健康成人男性
6 例/6 例
27 歳
（23~30）
健康成人男性
6 例/7 例
23 歳
（19~27）
a)
(%CV)
Cmax
(ng /mL)
AUCb)
(ng·h/mL)
Tmax
(h)
t1/2
(h)
716
(22)
3666
(12)
1.0
(55)
2.9
(NC)
平均値の比
(90%信頼区間)
併用時/併用前
併用薬群/プラセボ群
Cmax
AUC b)
Cmax
AUC b)
試験報告
書添付
場所
114.5
132.7
111.1
133.7
(101.4, 129.3) ( 125.6, 140.1) ( 93.5, 131.9) (123.7, 144.4)
819
(32)
4864
(10)
1.5
( 52)
3.5
(NC)
762
(11)
4286
(10)
1.3
(39)
3.0
(NC)
110.4
111.9
107.1
112.8
(97.8, 124.7) (106.0, 118.2) (90.2, 127.2) (104.4, 121.9)
841
(17)
4797
(10)
1.1
(45)
3.3
(NC)
734
(16)
4026
(10)
1.8
(35)
3.2
(NC)
103.1
(91.3, 116.5)
3996
(11)
1.4
(47)
2.9
(NC)
表
757
(13)
99.2
(94.0, 104.8)
5.3.3.4
2.7.2
プレドニゾロン+
プラセボ
（24 日目）
健康成人男性
6 例/6 例
26 歳
（20~33）
パラメータの平均値
A. ボリコナゾール
プレドニゾ
ロンの薬物
150-210 動態に対す
(ベルギー) るボリコナ
ゾールの影
響
被験者の種類
被験者数
評価数／登録数
平均年齢
(年齢範囲)
ボリコナゾール
表 2.7.2.4 薬物相互作用（ボリコナゾールが併用薬剤へ与える影響／併用薬剤の薬物動態 2）
a) Cmax ，AUC は幾何平均値，Tmax は算術平均値，t1/2 は調和平均値を示す。
b) AUC0-∞を示す。
c) 1 日目及び 24 日目にプレドニゾロン 60 mg を単回経口投与。
d) 4∼32 日目にボリコナゾール 200 mg を 1 日 2 回経口投与し，33 日目はボリコナゾール 200 mg を 1 回経口投与。
e) 4∼33 日目にボリコナゾール 250 mg を 1 日 1 回経口投与。
NC：算出せず
Pa ge169
試験／
実施計画
書番号
(国)
150-244
(英国)
試験の
目的
試験の
デザイン
投与方法
用法，用量，投与経路
［Lot No.］
健康成人
男性 d)
14 例/16 例
パラメータの平均値
a)
平均値の比
(90%信頼区間)
(%CV)
Cmax
(ng /mL)
AUCb)
(ng·h/mL)
Tmax
(h)
ke l
(/h)
7241
(32)
15999
(34)
1.1
(25)
0.52
(14)
31 歳
（22~45）
31 歳
（20~41）
14 例/16 例
7904
(27)
18283
(36)
1.1
(25)
Cmax
AUC b)
91.4
(82.7, 100.9)
87.5
(76.7, 99.8)
試験報告
書添付
場所
5.3.3.4
0.56
(10)
2.7.2
表
腎移植
シクロスポリン
患者 g)
8 日間反復経口 シクロスポリン+
924
4542
1.6
プラセボを
7 例/14 例
NC
シクロスポ
投与 e)
ボリコナゾール
(15)
(18)
(46)
男性 6 例
対照とし
150-235 リンの薬物
女性 1 例
た，二重盲
(スウェーデ 動態に対す
ボリコナゾール
113
170
43 歳
検，無作為
5.3.3.4
ン，英国， るボリコナ
200 mg
(90, 141)
(147, 196)
（20~71）
化，2 期ク
フランス) ゾールの影
1 日 2 回 8 日間
ロスオーバ
響
反復経口投与 f) シクロスポリン+ 男性 6 例
916
2927
1.2
ー
7 例/14 例
NC
[4469-100]
プラセボ
(32)
(20)
(34)
女性 1 例
40 歳
（23~65）
a) Cmax ，AUC は幾何平均値，Tmax ，kel は算術平均値を示す。
b) AUCτを示す。
c) 7 日目はインジナビル 800 mg を 1 回経口投与。
d) それぞれ，インジナビル+ボリコナゾール→インジナビル+プラセボ投与群，インジナビル+プラセボ→インジナビル+ボリコナゾール投与群の平均年齢及び年齢範囲を示す。
e) 被験者が通常服薬している用量を投与量とした。
f) 8 日目は 1 回投与。
g) それぞれ，シクロソポリン+ボリコナゾール→シクロスポリン+プラセボ投与群，シクロスポリン+プラセボ→シクロスポリン+ボリコナゾール群の例数，平均年齢及び年齢範囲を示す。
NC：算出せず
A. ボリコナゾール
インジナビル
800 mg
インジナビル+
プラセボを 1 日 3 回
ボリコナゾール
7
日間反復経口
インジナビ 対照とし
c)
投与
ルの薬物動 た，二重盲
態に対する 検，無作為
ボリコナゾ 化，2 期ク ボリコナゾール
ールの影響 ロスオーバ 200 mg
1日2回
インジナビル+
ー
7 日間反復経口 プラセボ
投与
[4469-100]
被験者の種類
被験者数
評価数／登録数
平均年齢
(年齢範囲)
ボリコナゾール
表 2.7.2.4 薬物相互作用（ボリコナゾールが併用薬剤へ与える影響／併用薬剤の薬物動態 3）
Pa ge170
試験／
実施計画
書番号
(国)
試験の
目的
試験の
デザイン
タクロリムス
0.1 mg/kg
単回経口投与 c)
ボリコナゾール
200 mg
1日2回
反復経口投与 d)
[5277-083]
Sirolimus 懸濁剤
（1 mg/mL）
2 mg
単回経口投与 g)
ボリコナゾール
200 mg
1日2回
反復経口投与 h)
[5277-168]
タクロリムス+
プラセボ
タクロリムス+
ボリコナゾール
肝移植患者
0 例／2 例
61 歳
（51∼71）
健康成人
男性 e)
12 例
/14 例
b)
a)
平均値の比
(90%信頼区間)
(%CV)
Cmax
(ng /mL)
AUC
(ng·h/mL)
Tmax
(h)
t1/2
(h)
Cmax
AUC b)
NA
NA
NA
NA
NA
NA
5.3.3.4
NA
NA
NA
NA
99.09
(25)
1056.1
(24)
1.9
(41)
27.39
(27)
33.3 歳
（28~43）
タクロリムス+
プラセボ
34.4 歳
（25~43）
12 例 f)
/14 例
45.64
(26)
340.5
(38)
1.4
(37)
24.56
(24)
sirolimus+
ボリコナゾール
健康成人
男性i)
15 例
/16 例
53.388
(19)
904.7
(20)
1.27
(25)
90.4
(23)
32.4 歳
（20~43）
sirolimus+
プラセボ
26.1 歳
（19~43）
15 例
/16 例
試験報告
書添付
場所
8.186
(32)
89.0
(29)
0.86
(28)
NA
NA
216.8
(186.3, 252.4)
321.1
(269.3, 382.8)
5.3.3.4
656.4
(573.1, 751.8)
1030.0
(917.8, 1155.9)
5.3.3.4
表
sirolimus の
薬物動態に
A1501015
対するボリ
(英国)
コナゾール
の影響
プラセボを
対照とし
た，単盲
検，無作為
化，2 期ク
ロスオーバ
ー
ボリコナゾール
200 mg 1 日 2 回
反復経口投与
[N6238-G1]
[N6117-G2]
タクロリムス+
ボリコナゾール
パラメータの平均値
2.7.2
タクロリム
スの薬物動
A1501009
態に対する
(英国)
ボリコナゾ
ールの影響
プラセボを
対照とし
た，単盲
検，無作為
化，2 期ク
ロスオーバ
ー
タクロリムス
被験者の種類
被験者数
評価数／登録数
平均年齢
(年齢範囲)
A. ボリコナゾール
タクロリム
スの薬物動
150-001
態に対する
（米国）
ボリコナゾ
ールの影響
プラセボを
対照とし
た，多施設
共同，非盲
検，無作為
化，プラセ
ボ対照，2
剤 2 期クロ
スオーバー
投与方法
用法，用量，投与経路
［Lot No.］
ボリコナゾール
表 2.7.2.4 薬物相互作用（ボリコナゾールが併用薬剤へ与える影響／併用薬剤の薬物動態 4）
79.7
(23)
Pa ge171
a) Cmax ，AUC は幾何平均値，Tmax ，t1/2 は算術平均値を示す。 b) AUCt を示す。 c) 6 日目に，タクロリムス 0.1 mg/kg を経口投与。
d) 1 日目はボリコナゾール 400 mg を 1 日 2 回経口投与し，2∼6 日目にボリコナゾール 200 mg を 1 日 2 回経口投与し，7 日目はボリコナゾール 200 mg を 1 回経口投与。
e) それぞれ，タクロリムス+ボリコナゾール→タクロリムス+プラセボ投与群，タクロリムス+プラセボ→タクロリムス+ボリコナゾール投与群の平均年齢及び年齢範囲を示す。
f) ただし，パラメータの平均値は 14 例から算出した。
g) 4 日目に sirolimus 2 mg を経口投与。 h) 1 日目はボリコナゾール 400 mg を 1 日 2 回経口投与し，2∼9 日目にボリコナゾール 200 mg を 1 日 2 回経口投与。
i) それぞれ，sirolimus +ボリコナゾール→sirolimus +プラセボ投与群，sirolimus +プラセボ→sirolimus +ボリコナゾール投与群の平均年齢及び年齢範囲を示す。
NA：該当せず
試験／
実施計画
書番号
(国)
試験の
目的
試験の
デザイン
投与方法
用法，用量，投与経路
［Lot No.］
被験者の種類
被験者数
評価数／登録数
平均年齢
(年齢範囲)
オメプラゾール+
ボリコナゾール
(血漿中オメプラ
ゾール濃度)
16 例/16 例
a)
平均値の比
(90%信頼区間)
(%CV)
Cmax
(ng /mL)
AUCb)
(ng·h/mL)
Tmax
(h)
t1/2
(h)
2260.2
(12)
10363.7
(33)
1.75
(45)
138.0
(45)
888.9
(28)
151.6
(51)
2405.0
(63)
Cmax
AUC b)
2.48
(41)
216.4
(177.6, 263.9)
380.5
(328.1, 441.2)
3.06
(47)
2.89
(44)
52.6
(45.1, 61.4)
105.4
(96.8, 114.8)
5.66
(40)
15.48
(60)
51.9
(46.3, 58.2)
101.0
(91.2, 111.8)
試験報告
書添付
場所
5.3.3.4
1044.2
(43)
2724.0
(67)
1.97
(60)
1.34
(43)
2.7.2
表
Pa ge172
オメプラゾール+
プラセボ
262.5
843.1
2.00
1.81
(血漿中 5-ヒドロ
16 例/16 例
(43)
(20)
(60)
(44)
キシオメプラゾ
ール濃度)
オメプラゾール+
プラセボ
291.9
2381.0
4.03
4.31
(血漿中オメプラ
(47)
(76)
(53)
(56)
ゾールスルフォ
ン体濃度)
a) Cmax ，AUC は幾何平均値，Tmax ，t1/2 は算術平均値を示す。
b) AUC24 を示す。
c) 1∼7 日目に，オメプラゾール 40 mg 1 日 1 回経口投与。
d) 1 日目はボリコナゾール 400 mg を 1 日 2 回経口投与し，2∼7 日目にボリコナゾール 200 mg を 1 日 2 回経口投与。
e) それぞれ，オメプラゾール+ボリコナゾール→オメプラゾール+プラセボ投与群，オメプラゾール+プラセボ→オメプラゾール+ボリコナゾール投与群の平均年齢及び年齢範囲を示す。
A. ボリコナゾール
オメプラゾール+
ボリコナゾール
(血漿中 5-ヒドロ
キシオメプラゾ
ール濃度)
オメプラゾール オメプラゾール+
オメプラゾ
健康成人
プラセボを 40 mg 1 日 1 回 ボリコナゾール
ール，及び
男性 e)
c) (血漿中オメプラ
対照とし 反復経口投与
その代謝物
ゾールスルフォ
た，二重盲
A1501013 の薬物動態
32.6 歳
検，無作為 ボリコナゾール ン体濃度)
(英国)
に対するボ
（19~43）
化，2 期ク 200 mg
オメプラゾール+
リコナゾー
ロスオーバ 1 日 2 回
プラセボ
ルの影響
34.1 歳
ー
反復経口投与 d) (血漿中オメプラ
（26~44）
[6926-087]
ゾール濃度)
パラメータの平均値
ボリコナゾール
表 2.7.2.4 薬物相互作用（ボリコナゾールが併用薬剤へ与える影響／併用薬剤の薬物動態 5）
ワルファリン
40 mg 単回経口 ワルファリン+
プラセボを
ボリコナゾール
投与 a)
対照とし
た，二重盲
ボリコナゾール
検，無作為
300 mg
化，2 期ク
1日2回
ロスオーバ
反復経口投与 b) ワルファリン+
ー
[4469-100]
プラセボ
[4469-094A]
ワルファ
リンの薬
理作用に
対するボ
リコナゾ
ールの影
響
プラセボを
対照とし
た，二重盲
検，無作為
化，2 期ク
ロスオーバ
ー
150-239
(ベルギー)
ワルファリン
30 mg 単回経口 ワルファリン+
ボリコナゾール
投与 d)
ボリコナゾール
300 mg
1日2回
反復経口投与 e) ワルファリン+
[4469-100]
プラセボ
[4469-094A]
健康成人
男性 c)
0例
/14 例
パラメータの平均値 (%CV)
Cmax
NA
AUC
NA
Tmax
NA
t1/2
NA
平均値の比
(90%信頼区間)
併用時/併用前
併用薬群/プラセボ群
Cmax
AUC
Cmax
AUC
NA
NA
NA
NA
26 歳
（24~28）
30 歳
（19~40）
健康成人
男性 c)
5.3.3.4
0例
/14 例
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
13 例
/17 例
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
25 歳
（20~29）
24 歳
（19~37）
試験報告
書添付
場所
5.3.3.4
13 例
/17 例
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
表
150-234
(ベルギー)
ワルファ
リンの薬
理作用に
対するボ
リコナゾ
ールの影
響
試験の
デザイン
被験者の種類
被験者数
評価数／登録数
平均年齢
(年齢範囲)
2.7.2
試験の
目的
投与方法
用法，用量，投与経路
［Lot No.］
A. ボリコナゾール
試験／
実施計画
書番号
(国)
ボリコナゾール
表 2.7.2.4 薬物相互作用（ボリコナゾールが併用薬剤へ与える影響／併用薬剤の薬物動態 6）
a) 7 日目にワルファリン 40 mg を投与。
b) 1∼12 日目にボリコナゾール 300 mg を 1 日 2 回経口投与。
c) それぞれ，ワルファリン+ボリコナゾール→ワルファリン+プラセボ投与群，ワルファリン+プラセボ→ワルファリン+ボリコナゾール投与群の平均年齢及び年齢範囲を示す。
d) 7 日目にワルファリン 30 mg を投与。
e) 1∼12 日目にボリコナゾール 300 mg を 1 日 2 回経口投与。
NA：該当せず
Pa ge173
試験／
実施計画
書番号
(国)
試験の
目的
試験の
デザイン
投与方法
用法，用量，投与経路
［Lot No.］
被験者の種類
被験者数
評価数／登録数
平均年齢
(年齢範囲)
フェニトイン
（7 日目）
フェニトイン+
プラセボ
（17 日目）
a)
(%CV)
Cmax
(µg/mL)
AUCb)
(µ g·h/mL)
Tmax
(h)
10.15
(27)
197
(30)
4.0
(55)
健康成人男性
6 例/11 例
26 歳（18~39）
平均値の比
(90%信頼区間)
併用時/併用前
併用薬群/プラセボ群
Cmax
AUC b)
Cmax
AUC b)
試験報告
書添付
場所
168.4
185.3
(150.4, 188.5) (165.2, 207.9)
17.09
(21)
364
(23)
4.7
(35)
166.6
181.0
( 144.0, 192.8) (156.1, 210.0)
11.91
(24)
237
(26)
4.4
(49)
健康成人男性
9 例/11 例
28 歳（19~37）
101.1
(92.2, 110.9)
12.04
(31)
243
(35)
2.7.2
表
a) Cmax ，AUC は幾何平均値，Tmax は算術平均値を示す。
b) AUCτを示す。
c) 1 日目は体重にもとづいて投与量を換算し，負荷投与を行い，2∼17 日目はフェニトイン 300 mg を 1 日 1 回投与。
d) 8∼17 日目にボリコナゾール 400 mg を 1 日 2 回経口投与。
3.1
(34)
102.4
(93.2, 112.4)
5.3.3.4
A. ボリコナゾール
150-241
(英国)
フェニトイン
300 mg
フェニトイン+
プラセボを 17 日間反復経口 ボリコナゾール
フェニトイ
対照とし 投与 c)
（17 日目）
ンの薬物動
た，二重盲
態に対する
検，無作為 ボリコナゾール
ボリコナゾ
化，並行群 400 mg
ールの影響
フェニトイン
間
1日2回
d) （7 日目）
反復経口投与
[4469-100]
パラメータの平均値
ボリコナゾール
表 2.7.2.4 薬物相互作用（ボリコナゾールが併用薬剤へ与える影響／併用薬剤の薬物動態 7）
Pa ge174
試験／
実施計画
書番号
(国)
試験の
目的
試験の
デザイン
投与方法
用法，用量，投与経路
［Lot No.］
ジゴキシン
（10 日目）
ジゴキシン
の薬物動態
150-236
に対するボ
(ベルギー)
リコナゾー
ルの影響
プラセボを
対照とし
た，二重盲
検，無作為
化，並行群
間
健康成人男性
12 例/12 例
25 歳（19~28）
健康成人男性
12 例/13 例
26 歳（19~36）
Cmax
AUCb)
( ng/mL) (ng·h/mL)
a)
(%CV)
Tmax
(h)
CLr
(mL/min)
平均値の比
(90%信頼区間)
併用時/併用前
併用薬群/プラセボ群
Cmax
AUC b)
Cmax
AUC b)
1.912
(20.5)
17.190
(21.5)
0.917
(39.1)
148.500
(26.9)
1.827
(18.0)
16.029
(25.0)
1.125
(46.9)
163.630
(15.5)
2.093
(22.0)
17.680
(22.0)
0.958
(26.9)
149.719
(14.4)
1.823
(17.5)
16.407
(18.0)
1.250
(75.3)
162.728
(20.7)
14.90
(41)
43.04
(23)
0.82
(74)
NC
NA
NA
102.0
110.0
(90.9, 114.5) (104.9, 115.4)
1.79
(50)
NC
NA
NA
107.9
109.3
(94.1, 123.7) (106.1, 112.5)
試験報告
書添付
場所
95.6
93.2
(87.6, 104.3) (87.2, 99.7)
109.8
100.5
(97.1, 124.1) (91.4, 110.5)
5.3.3.4
87.1
92.8
(79.8, 95.0) (86.8, 99.2)
27 例
/28 例
30.69
(39)
433.6
(20)
5.3.3.4
39.41
(24)
0.73
(54)
NC
NA
NA
28.52
(34)
397.8
(22)
1.54
(45)
NC
NA
NA
27 例
/28 例
Pa ge175
a) Cmax ，AUC は幾何平均値，Tmax ，CLr は算術平均値を示す。
NC：算出せず，NA：該当せず
b) ジゴキシンは AUCτ，ミコフェノール酸及びミコフェノール酸グルクロニドは AUCt を示す。
c) 1 日目はジゴキシン 0.5 mg を 1 日 2 回経口投与，2 日目はジゴキシン 0.25 mg を 1 日 2 回経口投与し，3∼22 日目にジゴキシン 0.25 mg を 1 日 1 回経口投与。
d) 11∼22 日目にボリコナゾール 200 mg を 1 日 2 回経口投与。
e) 4 日目にミコフェノール酸モフェチル 1 g を経口投与。
f) 1 日目はボリコナゾール 400 mg を 1 日 2 回経口投与し，2∼5 日目にボリコナゾール 200 mg を 1 日 2 回経口投与。
g) ミコフェノール酸グルクロニド を示す。
h) それぞれ，ミコフェノール酸モフェチル+ボリコナゾール→ミコフェノール酸モフェチル+プラセボ投与群，ミコフェノール酸モフェチル+プラセボ→ミコフェノール酸モフェチル+ボリコナゾ
ール投与群の平均年齢及び年齢範囲を示す。
表
14.80
(27)
2.7.2
プラセボ
（22 日目）
ﾐｺﾌｪﾉｰﾙ酸ﾓﾌｪﾁﾙ+
ボリコナゾール
（血漿中ﾐｺﾌｪﾉｰﾙ
酸濃度）
ﾐｺﾌｪﾉｰﾙ酸ﾓﾌｪﾁﾙ
ﾐｺﾌｪﾉｰﾙ酸ﾓﾌｪﾁﾙ+ 健康成人
プラセボを 1 g
ミコフェノ
男性 h)
e) ボリコナゾール
対照とし 単回経口投与
ール酸の薬
（血漿中 MPAG
た，単盲
g）
A1501014 物動態に対
28.9 歳
検，無作為 ボリコナゾール 濃度 ）
(英国)
するボリコ
（22~38）
ﾐｺﾌｪﾉｰﾙ酸ﾓﾌｪﾁﾙ+
化，2 期ク 200 mg
ナゾールの
プラセボ
ロスオーバ 1 日 2 回
影響
32.1 歳
ー
反復経口投与 f) （血漿中ﾐｺﾌｪﾉｰﾙ
（23~44）
酸濃度）
[5277-149]
ﾐｺﾌｪﾉｰﾙ酸ﾓﾌｪﾁﾙ+
プラセボ（血漿
中 MPAG 濃度）
パラメータの平均値
A. ボリコナゾール
ジゴキシン
反復経口投与 c) ジゴキシン+
ボリコナゾール
ボリコナゾール （22 日目）
200 mg
ジゴキシン
1日2回
d) （10 日目）
反復経口投与
[4469-100]
ジゴキシン+
被験者の種類
被験者数
評価数／登録数
平均年齢
(年齢範囲)
ボリコナゾール
表 2.7.2.4 薬物相互作用（ボリコナゾールが併用薬剤へ与える影響／併用薬剤の薬物動態 8）
試験／
実施計画
書番号
(国)
試験の
目的
試験の
デザイン
投与方法
用法，用量，投与経路
［Lot No.］
被験者の種類
被験者数
評価数／登録数
平均年齢
(年齢範囲)
リトナビル
（20 日目）
パラメータの平均値
a)
平均値の比
(90%信頼区間)
(%CV)
Cmax
(ng /mL)
AUCb)
(ng·h/mL)
Tmax
(h)
10400
(30)
65700
(30)
3.31
(88)
健康成人男性
13 例/17 例
30.7 歳
（19.0~52.0）e)
リトナビル+
10100
(36)
リトナビル 400 ボリコナゾール
mg 1 日 2 回反復 （30 日目）
経口投与 c)
62200
(43)
AUC b)
97.07
(81.91, 115.03)
94.74
(76.85, 116.78)
2.38
(78)
5.3.3.4
ボリコナゾール
200 mg 1 日 2 回
反復経口投与 d) リトナビル
[99DOS102-G2] （20 日目）
10000
(33)
62900
(28)
1.73
(80)
9600
(39)
56100
(29)
NA
1.47
(72)
Pa ge176
a) Cmax ，AUC は幾何平均値，Tmax は算術平均値を示す。
b) AUCτを示す。
c) 11∼30 日目にリトナビル 400 mg を 1 日 2 回経口投与した（30 日目は 1 回投与）。
d) 1 日目および 21 日目はボリコナゾール 400 mg を，2∼3 日目および 22∼30 日目はボリコナゾール 200 mg を 1 日 2 回経口投与した（但し，3 日目および 30 日目は 1 回投与）。
e) 登録被験者数（17 例）の平均年齢（年齢範囲）を示した。
NA：該当せず
表
リトナビル+
プラセボ
（30 日目）
NA
2.7.2
健康成人男性
15 例/17 例
30.9 歳
（19.0~52.0）e)
A. ボリコナゾール
A1501046
(米国)
リトナビ
ルの薬物
動態に対
するボリ
コナゾー
ルの影響
プラセボを
対照とし
た，非盲
検，無作為
化，並行群
間，2 期，
反復投与
Cmax
試験報告
書添付
場所
ボリコナゾール
表 2.7.2.4 薬物相互作用（ボリコナゾールが併用薬剤へ与える影響／併用薬剤の薬物動態 9）
試験／
実施計画
書番号
(国)
試験の
目的
試験の
デザイン
投与方法
用法，用量，投与経路
［Lot No.］
被験者の種類
被験者数
評価数／登録数
平均年齢
(年齢範囲)
エファビレンツ
（19 日目）
パラメータの平均値
a)
平均値の比
(90%信頼区間)
(%CV)
Cmax
( ng /mL)
AUCb)
(ng·h/mL)
Tmax
(h)
3780
(19)
57200
(15)
4.38
(45)
健康成人男性
16 例/17 例
33.8 歳
（20.0~48.0）e)
プラセボを
対照とし
た，非盲
検，無作為
化，並行群
間，2 期，
反復投与
エファビレンツ+
エファビレンツ ボリコナゾール
400 mg 1 日 1 回 （29 日目）
反復経口投与 c)
5180
(18)
81800
(19)
137.13
(129.06, 145.70)
143.13
(135.72, 150.94)
4.50
(34)
5.3.3.4
ボリコナゾール
200 mg 1 日 2 回
反復経口投与 d)
[99DOS102-G2] エファビレンツ
（19 日目）
3240
(29)
47900
(39)
4.55
(35)
NA
46700
(50)
4.73
(29)
Pa ge177
a) Cmax ，AUC は幾何平均値，Tmax は算術平均値を示す。
b) AUCτを示す。
c) 11∼29 日目にエファビレンツ 400 mg を 1 日 1 回経口投与した。
d) 1 日目および 21 日目はボリコナゾール 400 mg を，2∼3 日目および 22∼29 日目はボリコナゾール 200 mg を 1 日 2 回経口投与した。
e) 登録被験者数（17 例）の平均年齢（年齢範囲）を示した。
NA：該当せず
表
3080
(40)
NA
2.7.2
健康成人男性
11 例/17 例
34.2 歳
（22.0~49.0）e)
エファビレンツ+
プラセボ
（29 日目）
AUC b)
A. ボリコナゾール
A1501048
(米国)
エファビ
レンツの
薬物動態
に対する
ボリコナ
ゾールの
影響
Cmax
試験報告
書添付
場所
ボリコナゾール
表 2.7.2.4 薬物相互作用（ボリコナゾールが併用薬剤へ与える影響／併用薬剤の薬物動態 10）
ボリコナゾール
2.7.3
2.7.3.1
A. ボリコナゾール
2.7.3.1 背景及び概観
Page178
臨床的有効性の概要
背景及び概観
深在性真菌症は，比較的まれな日和見感染症であり，その患者数は細菌感染症と比較すると少
ない。血液悪性疾患，好中球減少，エイズ，造血幹細胞・臓器移植，移植片対宿主病（GVHD），
重篤な熱傷あるいは外傷，長期の広域抗菌剤使用，中心静脈カテーテルの留置，副腎皮質ステロ
イド等の免疫抑制剤の使用などは深在性真菌症を引き起こす重要な因子である参考文献6）。今日の医
療の高度化等に伴い，このような因子を有する患者数は増加していると推測される。また，本邦
に多い肺結核後遺症による肺の空洞性病変は，肺アスペルギローマを発症する重要な因子である。
深在性真菌症を引き起こす主要な菌種はカンジダ属，アスペルギルス属，クリプトコックス属
であり，その他ムコール属，フサリウム属，スケドスポリウム属などがある。
侵襲性アスペルギルス症の治療は本邦において，その強い副作用（腎障害やその他の非忍容性
症状）が問題ではあるものの，海外と同様にアムホテリシン B による治療が推奨されている参考文
献7）
。2000 年に発表された IDSA のガイドライン参考文献8）では侵襲性アスペルギルス症の治療法と
して最大耐用量のアムホテリシン B（1∼1.5 mg/kg）を投与することが推奨されている。一方，
本邦では毒性が高いため低用量からの漸増法が承認されている用法・用量である参考文献9）。現在，
アムホテリシン B による治療でも死亡率が高く，有効性も限られている侵襲性アスペルギルス症
の治療は十分とは言えず，アムホテリシン B を上回る有効性と救命効果を持ち，かつ，安全性の
高い薬剤が強く必要とされている。
深在性カンジダ症の治療は本邦において，高い治療効果及び安全性とその利便性（注射剤・経
口剤の使用が可能）から，主としてフルコナゾールが最も使用されている参考文献10）。しかしなが
ら，カンジダ症のすべてがフルコナゾールのみで治療できるとは限らない。特にカンジダ属の中
でも non-albicans candida である Candida glabrata や Candida krusei はフルコナゾールに低感受性
あるいは非感受性とされる参考文献11）。全身状態の悪い患者の初期治療の失敗は予後に大きく影響
すると考えられる。本邦において C. glabrata や C. krusei の占める割合が施設によっては 20∼
30%であることを考えると，初期治療の成否が予後に大きな影響を与えると考えられるような重
症又は難治性のカンジダ症に対してフルコナゾールよりも広範囲のカンジダ属に強い抗真菌活性
を有する治療薬も必要とされる。
クリプトコックス症の治療も本邦ではフルコナゾールが主体である参考文献12）。しかしながら，
重症例ではその毒性が問題ではあるものの，アムホテリシン B を使わなければならない症例もあ
り，アムホテリシン B より毒性が低く，フルコナゾールより活性の高い抗真菌薬が必要とされて
いる参考文献12)。
また，まれな真菌ではあるが，フサリウム属やスケドスポリウム属による深在性真菌症への注
意も重要である。これらの真菌症の予後は既存薬では非常に悪いことから新たな薬剤が必要とさ
れている参考文献13）。ボリコナゾールは 2002 年に欧州及び米国において，フサリウム症，スケドス
ポリウム症に対して承認を受けた最初の薬剤である。2003 年現在，フサリウム症及びスケドス
ポリウム症に対する効能を持つ抗真菌薬は本邦にはなく，外国においても本剤ボリコナゾールの
みである。
抗菌剤とは異なり，深在性真菌症治療薬の種類及び剤型は極めて限られているのが現状である。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.3.1 背景及び概観
Page179
現在，本邦で使用可能な深在性真菌症治療薬は，アムホテリシン B（経口・注射剤），フルコナ
ゾール（経口・注射剤），イトラコナゾール（経口剤），ミコナゾール（経口・注射剤），フルシ
トシン（経口剤），ミカファンギン（注射剤）の 6 剤である。
深在性真菌症は非常に重篤な疾患であるため，しばしば抗真菌薬は予防投与あるいは経験的治
療として真菌症が顕在化する前に使われている。したがって，臨床現場において確定診断例とし
て治験の対象となる例数は極めて限られている。さらに，確定診断に至ったときには既に全身状
態が不良のため治験の対象とならない場合も多い。
したがって治験の遂行が著しく困難であるため，治験実施可能性の観点から，本邦では抗真菌
薬は，非比較試験における 60 例程度の有効性評価例の成績を基に承認されてきた。ボリコナゾ
ールの本邦第 3 相試験も同様に治験相談での助言を参考にした上で，有効性評価例 60 例を目標
に非比較試験として実施された。
本剤の外国における開発は，第 1 相試験に続き，1993 年から欧州において口腔咽頭カンジダ
症（治験№ 150-302）
，慢性侵襲性アスペルギルス及びカンジダ真菌感染症（治験№ 150-303）や
急性侵襲性アスペルギルス症（治験№ 150-304）を対象として第 2 相試験が開始された。1995 年
より各種真菌症を対象とした第 3 相試験（治験№ 150-307，602, 305, 309, 604, 603, 608）が実施
された。その他本剤の医療上の必要性から特別な配慮によるプログラム(Compassionate Program)
が行われた。
本邦においても 1996 年 9 月から第 1 相試験（計 7 試験）を，2000 年 3 月から第 3 相試験を実
施した。
本邦で実施を予定していた第 3 相試験開始に先立ち，第 3 相試験治験実施計画書の妥当性につ
いて，医薬品副作用被害救済・研究振興調査機構と治験相談（個別相談）を実施し，助言を得て
確認した。また，外国試験成績の利用についても同時に助言を得た（詳細は 2.5.1 (4) 2） (b)治
験相談（個別相談）参照）
。
外国第 3 相試験の有効性データは，1998 年 9 月 16 日の治験相談の助言に従い，国内臨床試験
成績を補い，また，他剤と比較した薬剤の位置付けを明確にするため本邦における承認申請に用
いた。これにより，本邦試験成績のみならず，さらに多くのデータに基づき本剤の有効性評価を
行う上で有益であると考えた。
外国臨床試験成績に関しては，次の 3 点において大きな差が認められなければ，本邦での有効
性評価に用いることができると判断した。
♦
外国データと比較して，国内で主要真菌に対するボリコナゾールの MIC が高いという傾
向が認められないこと。
♦
国内第 3 相試験から得られたボリコナゾールの血中濃度と，有効性評価に用いる外国臨床
試験での血中濃度の間に，大きな相違が認められないこと。
♦
国内及び外国での深在性真菌症に関する医療環境において，有効性に影響を与える大きな
差が認められないこと。
外国試験有効性成績を国内における評価に用いる根拠及び，各試験・試験成績の類似性並びに
相違については 2.7.3.3.2 全有効性試験の結果の比較検討で検討した。
ボリコナゾールの申請適応症に対する有効性は，国内第 3 相試験（治験№ A1501001）及び外
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.3.1 背景及び概観
Page180
国第 3 相試験 150-307 及び 150-602, 150-309 及び 150-604, 150-608（中間成績）並びに 150-305
（参考資料）に基づいて評価した（表 114）。なお，外国第 3 相試験のうちパラコクシジオイデ
ス症を対象とした治験№ A1501010 は治験進行中のため有効性の評価には含めなかった。治験№
150-608 については中間成績を有効性評価に含めたが，最終成績についてもまとまり次第成績を
提出する予定である（2004 年初頭）
。
急性侵襲性アスペルギルス症患者を対象とした治験№ 150-307 及び 150-602，全身性又は侵襲
性真菌症注）を対象とした治験№ 150-309 及び 150-604 試験はそれぞれ併合して解析を行った。治
験№ 150-307 及び 150-602 と 150-309 及び 150-604 はそれぞれ同様な治験実施計画書であり，治
験実施地域（300 番台は主に欧州，600 番台は主に北米）の違いにより治験実施計画書を分けた。
なお，これらの治験は欧米における新薬承認申請においても各試験を併合した総括報告書が作成
され，評価資料として提出された。
表 114
治験№
対象疾患
150307/602
急性侵襲性アスペ
ルギルス症
150309/604
150-608a)
150-305
(参考資料)
主要有効性試験（外国）の要約
主要目的
ボリコナゾールを投与した
ときの有効性，安全性及び
忍容性を従来薬のアムホテ
リシン B と比較検討す
る。
全身性又は侵襲性 ボリコナゾールの有効性，
真菌症
安全性及び忍容性を検討す
る。
カンジダ血症
ボリコナゾールの有効性及
び安全性をアムホテリシン
B 従来薬の投与後にフルコ
ナゾールを投与したときと
比較する。
食道カンジダ症
ボリコナゾールとフルコナ
ゾールの有効性，安全性及
び忍容性を比較する。
試験デザイン
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ
（対照薬）
非盲検 b)，無作為化， 注射/経口剤
比較
(ｱﾑﾎﾃﾘｼﾝ B)
非盲検，非対照
注射/経口剤
（なし）
無作為化，非盲検 b)，
比較
注射/経口剤
(ｱﾑﾎﾃﾘｼﾝ B
で治療を開始
し，ﾌﾙｺﾅｿﾞｰﾙ
に切り替え)
無 作 為 化 ， 二 重 盲 経口剤
検，ダブルダミー， （ フ ル コ ナ
比較
ゾール）
a) 2003 年 5 月現在，試験進行中
b)有効性の主要評価項目は盲検下での DRC による評価
外国第 3 相試験のうち，好中球数減少時の発熱患者に対するアムホテリシン B のリポソーム製
剤（以下，L-AMB）を対照とした経験的治療の治験№ 150-603 は，経験的治療（empirical
antifungal therapy）の適応症を本申請には含めないため，有効性の評価には用いず，安全性の評
価にのみ用いた。また，特別な配慮によるプログラムも有効性の評価には用いず，安全性の評価
にのみ用いた。
深在性真菌症の治療効果に大きく影響する因子である前治療の有無（一次治療又は救済治療の
注）原因真菌に対して効能を有する薬剤がない全身性又は侵襲性真菌症に対する一次治療，あるいは，
前治療薬が効果不十分又は忍容性の問題から継続できない全身性又は侵襲性真菌症に対する救済
治療
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.3.1 背景及び概観
別）及び好中球減少の有無等についても探索的に検討した（2.7.3.3.3
Page181
部分集団における結果の
比較参照）
。
効能・効果（案）における対象菌種別のボリコナゾールの有効性は，表 115に示した試験から
検討を行った。
効能・効果（案）における感染部位別のボリコナゾールの有効性は，表 116に示した試験から
検討した。
2.7.3.2 項に示した臨床試験成績から申請効能・効果（案）は以下の試験により裏付けられる
と考えられる（表 115，表 116）。
表 115
感染真菌分類における申請効能・効果を裏付ける試験
真菌分類
治験実施計画書№
国内
外国
カンジダ属
A1501001
150-309/604, 150-608 （中間成績）
アスペルギルス属
A1501001
150-307/602, 150-309/604
クリプトコックス属
A1501001
150-309/604
フサリウム属
A1501001
150-309/604
スケドスポリウム属
−
150-309/604
表 116
感染部位分類における申請効能・効果を裏付ける試験
感染症分類
治験実施計画書№
国内
外国
呼吸器真菌症
A1501001
150-307/602, 150-309/604
真菌血症
A1501001
150-608（中間成績）, 150-309/604
消化管真菌症
A1501001
150-309/604
真菌性髄膜炎
A1501001
150-309/604
脳真菌感染症
−
150-307/602, 150-309/604
真菌性腹膜炎
A1501001
−
真菌性眼内炎
A1501001
150-309/604
真菌性副鼻腔炎
−
150-307/602, 150-309/604
皮下真菌感染症
−
150-307/602，150-309/604
各試験における共通の定義（原則）を以下に要約した。
Ø
有効性評価集団：
²
FAS（Full Analysis Set）/ITT：少なくとも一回の治験薬投与を受けたすべての被験
者
²
MITT(Modified Intent to Treat)：FAS/ITT 例のうち治験実施計画書の基準に従い，各
対象疾患の診断がなされた症例
²
PPS(Per Protocol Set)：MITT 例のうち，治験実施計画書に定めた選択基準を満たし，
除外基準に抵触しない症例
ボリコナゾール
Ø
A. ボリコナゾール
2.7.3.1 背景及び概観
Page182
前治療の有無（一次治療又は救済治療の区別）：
²
一次治療：原則として，治験組み入れ前の一定時間以内に抗真菌薬による治療を受
けていない場合と定義した。
²
救済治療：原則として，治験組み入れ前の一定時間以内に抗真菌薬による治療を受
けているが，その薬剤で改善が認められないあるいは副作用で投与が継続できない
ために治験に組み入れた場合と定義した。
各試験における主要評価項目である総合効果，あるいはそれに準じる評価項目を臨床症状の改
善度，画像診断・内視鏡検査の改善度，真菌学的効果，血清学的効果及びその他の関連情報等を
考慮し，ベースラインと比較して治験責任医師又はデータレビュー委員会（DRC）が評価した。
ただし，食道カンジダ症を対象とした治験№ 150-305（参考資料）は食道内視鏡による評価を用
いた。
有効率の算出には，各試験とも，ベースラインと比較して治癒及び改善している場合のみを有
効として取り扱った。有効性評価項目における有効率，消失率等の表示においては分数での表記
（n/N）とし，評価対象例数が 6 例以上の場合のみ百分率での表記（%）を追加した。
ボリコナゾール
2.7.3.2
A. ボリコナゾール
2.7.3.2 個々の試験結果の要約
Page183
個々の試験結果の要約
ボリコナゾールの承認申請における適応症の根拠のうち，有効性については本邦で実施した第
3 相試験 A1501001 及び外国第 3 相試験 [治験№ 150-307/602（併合成績）, 150-309/604（併合成
績）
，150-608（中間成績）, 150-305（参考資料）] に基づいて評価した。
本項で示した試験の症例一覧表については，5.3.7 項に患者データ一覧表を添付した。
なお，本項で提示した安全性の要約のうち，各試験の有害事象名は，総括報告書から引用して
おり，COSTART 用語の基本語を用いてまとめられている。総括報告書からの引用の際には，
COSTART 用語に読み替えられた基本語を和訳した上で表記した。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.3.2 個々の試験結果の要約
Page184
(1) 国内第 3 相試験
1) ボリコナゾールの深在性真菌症に対する有効性及び安全性の検討を目的とした臨床試験
−多施設共同非対照試験（治験№ A1501001）
本治験は，深在性真菌症患者に対するボリコナゾールの有効性及び安全性を検討するため，多
施設共同，非盲検，非対照試験として実施した。
102 例が本治験に組み入れられ 100 例が治験薬の投与を受けた。100 例中 56 例が治験を完了し，
中止例 44 例中 34 例が有害事象又は臨床検査値異常により投与を中止した。
有効性評価対象例（PPS）65 例における総合効果の有効率は，アスペルギルス症 68.3%
（28/41），カンジダ症 91.7%（11/12）
，クリプトコックス症 100%（8/8）であった。その他，肺
のう胞内真菌感染症，真菌性眼内炎，及び Pithomyces sp.と Bipolaris sp.による腹膜炎において各
1 例中 1 例が有効と判定された。また，探索的に検討した一次治療の有効率は 91.2%（31/34）
，
救済治療の有効率は 61.3%（19/31）であった。原因真菌別真菌消失率では，アスペルギルス属全
体で 69.2%（9/13）
，カンジダ属全体で 91.7%（11/12）であった。
治験薬との因果関係を否定できない有害事象は 100 例中 78 例（78.0%）に 259 件認められた。
主な内訳は視覚異常（30 例），羞明（25 例）
，肝機能検査値異常（13 例）
，頭痛（8 例）
，嘔吐（8
例）
，嘔気（8 例）
，酵素異常（γ-GTP 増加）
（7 例）
，肝障害（6 例）
，幻覚（6 例）であった。い
ずれの有害事象も，死亡又は合併症，もしくはその後の処置により転帰を確認できなかったもの
を除き，消失又は容認し得る程度まで回復した。治験薬との因果関係を否定できない有害事象
（有害事象として報告された臨床検査値異常も含む）による中止例は 14 例（14.0%）であり，そ
のうち 2 例以上に認められたものは肝機能検査値異常（5 例）及び嘔吐（2 例）であった。また
有害事象（治験薬との因果関係を否定できない）による減量例は 13 例であり，そのうち 2 例以
上に認められたものは肝機能検査値異常（3 例）
，酵素異常（γ-GTP 増加）
（3 例），肝障害（2
例）
，AST 増加（2 例）
，ALT 増加（2 例）であった。重篤な有害事象は 100 例中 38 例（うち 20
例は死亡例）に 72 件報告され，そのうち 3 例が治験責任医師により，重篤な有害事象の原因と
して治験薬による可能性が最も高いと判断された。
以上の結果より，ボリコナゾールはアスペルギルス症，カンジダ症及びクリプトコックス症に
対して有効であることが確認された。また，ボリコナゾールは一次治療のみならず，前治療薬が
無効又は前治療薬の副作用のため治療を継続できない場合の救済治療にも有効であることが示唆
された。安全性については，治験薬との因果関係を否定できない有害事象は 100 例中 78 例
（78.0%）に認められ，そのうち 14 例が治験薬の投与を中止し，13 例が治験薬の減量を行った。
重篤な有害事象は 38 例に認められ，そのうち 3 例が治験薬との因果関係を否定できなかった。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.3.2 個々の試験結果の要約
Page185
(2) 外国第 3 相試験
本項で提示した外国試験，治験№ 150-307 及び 602, 150-309 及び 604, 150-608 を本邦における
本剤の適応症取得を目的として評価資料として用いた。また，治験№ 150-305 を参考資料として
用いた。
1) 侵 襲 性 ア ス ペ ル ギ ル ス 症 に お け る ア ム ホ テ リ シ ン B を 対 照 と し た 非 盲 検 比 較 試 験
（治験№ 150-307/602）
治験№ 150-307 及び 602 は，免疫能の低下した急性侵襲性アスペルギルス症患者を対象に，ボ
リコナゾール［毒性，忍容性の問題又は効果不十分を理由に治験薬の投与を中止した被験者に対
しては引き続き，その他の市販抗真菌薬（OLAT：Other Licensed Antifungal Therapy）の投与を可
能とした］とアムホテリシン B（前者と同様に，引き続き OLAT の投与を可能とした）を比較す
る非盲検，無作為化試験として実施した。この二つの治験の組み入れ基準，投与方法，治験手順
及び結果の評価方法は同一であったことから，あらかじめ併合解析のための治験実施計画書を作
成し，二つの治験結果を併合して解析した。
本治験では，合計 391 例が無作為化された。同意撤回，患者死亡，治験実施計画書からの逸脱
等のため治験薬が投与されなかった 10 例（ボリコナゾール群 2 例，アムホテリシン B 群 8 例）
は安全性解析対象集団から除外した。ボリコナゾールが投与されたが無作為割り付けされなかっ
た 1 例及び再割り付けされた 1 例は，ITT 解析対象集団から除外され，計 379 例が ITT 解析対象
集団に含まれた。
有効性の主要解析（MITT）では，第 12 週の総合効果（DRC の評価による）における有効率
は，アムホテリシン B 群の 30.6%に対し，ボリコナゾール群は 52.8%と統計的に有意に高かった。
有効率の差の 95%信頼区間（CI）の下限が-20%未満でなく，0%も含まなかったため，ボリコナ
ゾールはアムホテリシン B に対して非劣性であるだけでなく，アムホテリシン B よりも優れて
いると考えられた。
主要な解析対象集団（MITT）における有効性は各層別解析の結果において，感染部位，基礎
疾患，ベースライン時の好中球数，診断の確度（Definite あるいは Probable）を問わず，一貫し
て認められた。層別解析では，同種骨髄又は幹細胞移植，好中球減少症などの予後因子の有無に
かかわらず，ボリコナゾール群はアムホテリシン B 群より有効性が高かった。
投与開始から 84 日後の生存率は，ボリコナゾール群では 71.2%，アムホテリシン B 群では
58.2%であった。その差（13.1%）は統計的に有意であった（95%CI：2.1, 24.2；log-rank 検定，
p=0.020）
。ボリコナゾールの投与による相対総死亡率削減は，31%であり，アムホテリシン B に
代わり，本剤を投与することにより 7.6 人（治療必要数）に 1 人の死亡を減らすことが可能であ
ると考えられた。
Kaplan-Meier 生存曲線により評価した結果，ボリコナゾールはアムホテリシン B と比較して統
計的に有意に優れていた［ハザード比 0.597（95%CI：0.4, 0.891；p=0.012）］
。これらの有意性の
差は，投与早期（14 日目）から認められ，以後の治験期間を通じて維持された。
投与 12 週後の真菌学的効果において，
「消失」及び「推定消失」となった割合は，アムホテリ
シン B 群と比較してボリコナゾール群で多く，いずれの解析対象集団（MITT，ITT，PPS）にお
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.3.2 個々の試験結果の要約
Page186
いても同様であった。
有害事象（因果関係を問わない）は，ボリコナゾール群で 99.0%（194/196 例）に，アムホテ
リシン B 群で 95.7%（177/185 例）に認められた。ボリコナゾール+OLAT 群では 99.5%（195/196
例）に，アムホテリシン B+OLAT 群では 99.5%（184/185 例）に認められた。
因果関係を否定できない有害事象は，ボリコナゾール単独群で 65.3%（128/196 例）に，アム
ホテリシン B 単独群で 80.5%（149/185 例）に認められた。
因果関係を問わない視覚異常（ボリコナゾール 33.2%，アムホテリシン B 3.2%）や幻覚（ボリ
コナゾール 6.6%，アムホテリシン B 1.1%）は，対照群よりボリコナゾールに多く認められた。
肝機能検査値異常は両群ともほぼ同様な頻度であった（ボリコナゾール 8.2%，アムホテリシン
B 4.3%）
。
ボリコナゾール群において，アムホテリシン B 群より発現率が高かった有害事象（因果関係を
問わない）は他に発疹（ボリコナゾール 23.0%，アムホテリシン B 11.4%）
，頭痛（ボリコナゾー
ル 18.9%，アムホテリシン B 7.0%）
，敗血症（ボリコナゾール 17.9%，アムホテリシン B 3.8%）
等であったが，ボリコナゾール群の投与期間がアムホテリシン B 群より長期であったことを考慮
すると，この差の意義は明らかではない。
腎に関する有害事象（腎機能異常，クレアチニン上昇，急性腎不全，低カリウム血症）はアム
ホテリシン B 群及びアムホテリシン B+OLAT 群でより多く認められた。
ほとんどの有害事象は軽度あるいは中等度であった。アムホテリシン B 群で見られた重度の
有害事象は，既に知られているアムホテリシン B の毒性と一致し，因果関係を否定できない有害
事象のうち，急性腎不全，クレアチニン上昇や低カリウム血症などでは重度のものが多かった。
重篤な有害事象において両群間で見られた差は，急性腎不全（ボリコナゾール群：1 例，アム
ホテリシン B 群：8 例）及び血清クレアチニンの上昇（ボリコナゾール群：1 例，アムホテリシ
ン B 群：9 例）であり，いずれの発現例数もアムホテリシン B 群がボリコナゾール群より多かっ
た。
アムホテリシン B 群で OLAT に切り替えた被験者のうち，57 例（39.6%）がイトラコナゾール，
61 例（42.4%）がアムホテリシン B リポソーム製剤に，26 例（18.1%）がその他の抗真菌薬に切
り替えられた。ボリコナゾールはアムホテリシン B と比較して忍容性が高く，アムホテリシン B
よりも長期にわたる投与が可能であった。中止例数は，ボリコナゾール群（100 例；51.0%）が
アムホテリシン B 群（171 例；92.4%）より少なかった。OLAT に切り替えられるまでの投与期
間の中央値は，ボリコナゾール群が 73 日，アムホテリシン B 群が 12 日であった。アムホテリシ
ン B の忍容性は低く，ボリコナゾールより早期に投与が中止される傾向にあった。
有害事象又は臨床検査値異常による中止例数注）は，アムホテリシン B 群（92 例；49.7%）が
ボリコナゾール群（40 例；20.4%）より多かった。
ボリコナゾール群において投与中止に至った有害事象は多岐にわたった。肝機能検査値異常に
よる中止率は，アムホテリシン B 群と大きな差は認められなかった（ボリコナゾール 5 例，アム
ホテリシン B 2 例）
。これに対し，アムホテリシン B 群において投与中止に至った有害事象の大
注）症例報告書の「有害事象」ページで処置として「治験薬の投与の中止」が選択された症例を集計
した数
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.3.2 個々の試験結果の要約
Page187
部分は，治験薬との因果関係を否定できない腎機能障害又は薬剤注入に関連した反応（悪寒，発
熱等が含まれる）であった。投与の一時中止又は投与量の減量を行った例数は，アムホテリシン
B 群（一時中止：24 例，減量：14 例）がボリコナゾール群（一時中止：14 例，減量：4 例）よ
り多かった。アムホテリシン B 群において投与の一時中止又は投与量の減量に至った有害事象の
大部分は，因果関係を否定できない腎機能障害によるものであった。
さらに因果関係を否定できない有害事象により投与を中止するまでの期間についての解析を行
った結果，アムホテリシン B はその毒性のため治験早期に中止され，因果関係を否定できない有
害事象により 84 日目までにボリコナゾールの投与を中止する確率（0.123）は，アムホテリシン
B の投与を中止する確率（0.763）より統計的に有意に低かった〔ハザード比 0.091（95%CI：
0.049，0.17；Wald 検定，p<0.001）
〕
。
両投与群の被験者の大部分に有害事象（因果関係を問わない）が認められたが，総曝露量につ
いて調整した有害事象発現率では，ボリコナゾール群（有害事象 0.13 件／曝露日）がアムホテ
リシン B 群（0.17 件／曝露日）より低かった。
アムホテリシン B 群において腎機能障害に関連する臨床検査値異常（BUN，血清クレアチニ
ン等の異常）は，アムホテリシン B の既知の毒性プロファイルと一致するように多く認められた。
さらに，腎機能に関連する臨床検査項目のベースラインからの変化量の中央値は，アムホテリシ
ン B 群の方が大きかった。
肝機能に関連する臨床検査値異常（AST，ALT，Al-P，総ビリルビンの異常）を認めた被験者
の割合は，AST はボリコナゾール群（11.7%）でアムホテリシン B 群（5.1%）と比較してやや高
かったが，他の検査項目及び肝臓に関する臨床検査項目のベースラインからの変化量の中央値は，
両投与群でほぼ同様であった。
臨床検査値異常による中止例では，アムホテリシン B において腎機能に関連する臨床検査値異
常による投与中止例が多かった。
以上の結果より，ボリコナゾールによる治療は，生存率，有効性及び忍容性において，侵襲性
アスペルギルス症に対する標準的治療法（アムホテリシン B の静脈内投与＋OLAT）より優れ，
予後不良因子のある被験者においても同様であった。アムホテリシン B の忍容性は低く，ボリコ
ナゾールより中止例は多かった。ボリコナゾールはアムホテリシン B より忍容性が高く，アムホ
テリシン B より長期にわたる投与が可能であった。アムホテリシン B の毒性は，腎機能障害及
び薬剤注入に関連した事象として認められた。視覚に関する有害事象はボリコナゾール群の方が
多かった。視覚に関する有害事象は大部分が軽度又は中等度であり，投与中止には至らず，回復
している。肝臓に関する有害事象又は臨床検査値異常の発現率は，両群で同程度であった。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.3.2 個々の試験結果の要約
Page188
2) 原因真菌に対して効能を有する薬剤がない侵襲性真菌症，あるいは前治療薬が効果不十分又
は忍容性の問題から継続できない侵襲性真菌症における非盲検，非対照試験
（治験№ 150-309/604）
治験№ 150-309 及び 150-604 は，救済治療を対象とした非比較，非盲検試験である。この二つ
の治験の組み入れ基準，投与方法，治験手順及び結果の評価方法は同一であったことから，治験
成績を併合し，総括報告書としてまとめた。
本治験では，計 372 例が組み入れられた。有効性の解析はすべて MITT（301 例）において行
った。MITT には治験薬の投与を少なくとも 1 回受け，ベースライン時に全身性あるいは侵襲性
真菌感染症と治験依頼者によって確定診断（Definite あるいは Probable）された症例を含めた。
その結果，MITT に含まれた 301 例中 293 例が EOT における総合効果判定がなされた。2 例は
EOT の総合効果が判定されず，6 例は追跡調査が行われなかったため，総合効果は判定されず，
「判定不能」としたが，有効率算出の母数には含めた。
救済治療の患者のうち，アスペルギルス症患者におけるボリコナゾールの有効率は 43.3%であ
った。感染部位別の有効率では，肺及び脳のアスペルギルス症患者におけるボリコナゾールの有
効率はそれぞれ 46.5%及び 33.3%であった。
クリプトコックス症における総合効果の有効率は 38.9%（7/18）であった。フサリウム症患者
及びスケドスポリウム症患者における総合効果の有効率は，それぞれ 45.5%（5/11）及び 30.0%
（3/10）であった。その他のまれな真菌感染症における有効率は，65.2%（15/23）であった。混
合真菌感染症 2 例，Alternaria 感染症 2 例，その他の真菌症 2 例，及び Paecilomyces 感染症，コ
ク シ ジ オ イ デ ス 症 ， Bipolaris 感 染 症 ， Blastomyces dermatitidis 感 染 症 ， 黒 色 真 菌 症 ，
Cylindrocarpon lichenicola 感染症，Exophiala jeanselmei 感染症，足菌腫，Trichosporon cutaneum 感
染症の各 1 例が有効であった。
総合的な安全性のプロファイルは，他のボリコナゾールの臨床試験で認められたものと同様に，
因果関係を否定できない有害事象として視覚異常(22.8%)，発疹(7.5%)，嘔気(6.5%)が多く認め
られた。有害事象の多くは軽度あるいは中等度であった。
視覚に関する有害事象（因果関係を問わない）は 41.1%（153/372 例）に認められた。視覚に
関する有害事象（因果関係を否定できない）は 26.9%（100/372 例）に認められた。それらの多
くは視覚変化・過敏に分類された。視覚に関する有害事象の多くは軽度であり，一過性であった。
治験薬との因果関係を否定できない視覚に関する有害事象による中止例は 1 例のみであり，中止
の当日に回復した。
治験薬投与中及び投与終了後 30 日以内の死亡が 120 例認められた。治験責任医師により治験
薬との因果関係があると判断された治験薬投与中及び投与終了後 30 日以内の死亡は 3 例あり，
その内訳は急性腎不全及び精神病から多臓器不全により死亡，完全房室ブロックによる死亡及び
血小板減少症の悪化による死亡であった。
重篤な有害事象は 258 例 652 件に認められた。それらのうち，視覚に関するものは 7 例，重篤
な有害事象による中止は 49 例であった。重篤な有害事象及び死亡の多くは基礎疾患又は対象疾
患によるものであった。
因果関係を否定できない有害事象のために 15 例（4.0%）が投与中止，19 例（5.1%）が一時中
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.3.2 個々の試験結果の要約
Page189
断あるいは減量された。重篤な有害事象により 49 例が治験を中止された。そのうち 8 例は治験
責任医師により因果関係を否定できない有害事象のため治験中止となった。
臨床検査値異常は 97.2%（344/354 例）に認められた。ベースラインが基準範囲内の場合は
83.6%（296/354 例）
，ベースラインが基準範囲外の場合は 66.4%（231/348 例）に臨床検査値異常
が認められた。肝機能検査では治験№ 150-309 では Al-P 増加（ベースラインが基準範囲外）が，
治験№ 150-604 では総ビリルビン増加（ベースラインが基準範囲外）が 30%以上認められた。
以上の結果より，原因真菌に対して効能を有する薬剤がない，あるいは，前治療薬が効果不十
分又は忍容性の問題から継続できない生命を脅かす重篤な侵襲性真菌症の患者に対して，ボリコ
ナゾールは生存率，臨床効果及び忍容性の観点から良好な結果を与えた。両治験で認められた総
合的な安全性のプロファイルは，他のボリコナゾールの臨床試験で認められたものと同様であっ
た。本治験から得られたデータは，免疫不全患者における重篤な真菌感染症治療において，ボリ
コナゾールが広域抗真菌剤として有効であることを裏付けていると考えられた。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.3.2 個々の試験結果の要約
Page190
3) 非好中球減少患者のカンジダ血症の治療において，ボリコナゾールを，アムホテリシン B 従
来薬の投与後にフルコナゾールを投与したときと比較する無作為化，非盲検，多施設共同試
験（治験№ 150-608）
2003 年 6 月の申請時に，評価資料として中間成績を提出した。以下では中間成績を要約する。
その後治験が終了したことから 2004 年 4 月に最終成績を参考として医薬品医療機器総合機構に
提出した。なお，2.7.6 個々の試験のまとめにおいては，評価資料である中間成績及び参考とし
て申請後に提出した最終成績をそれぞれ詳細に提示した。
治験№ 150-608 は，非好中球減少症患者のカンジダ血症の治療においてボリコナゾール投与時
とアムホテリシン B の投与後にフルコナゾールを投与した場合を比較する無作為化，非盲検比較
試験として実施した。
この中間成績は，目標登録例数の約 10%が治験を終了した時点のデータについて要約し，規制
当局提出用として中間解析の結果をまとめたものである。ボリコナゾールの静脈内投与（1 日目
は負荷用量として 6 mg/kg を，以後少なくとも 2 日間は維持用量として 3 mg/kg をそれぞれ 12
時間間隔で 1 日 2 回投与），又は経口投与（200 mg 1 日 2 回投与）が，非好中球減少患者の
Candida spp.の albicans 及び非 albicans によるカンジダ血症の治療に有効であることが示された。
ボリコナゾールの有効性は，アムホテリシン B 従来薬（少なくとも 1 日平均 0.7 mg/kg を 3∼7
日間投与）の投与後にフルコナゾール（少なくとも 1 日 400 mg）を投与した場合と同等であっ
た。EOT 後 12 週間の事後検診における臨床効果の判定で，ボリコナゾール群の 41.9%，アムホ
テリシン B→フルコナゾール群の 40.0%が治癒と評価された。これらの結果は，感染症の確定診
断， DRC による盲検下での検討及び治験実施計画書に定めた厳格な評価基準を用いて得られた。
本治験において，EOTの治験責任医師の判定による有効率はボリコナゾール群の74.2%，アム
ホテリシンB→フルコナゾール群の66.7%であった注）。
本治験での治癒率が低かった要因は，12週間という追跡調査期間の長さ，EOT後12週間の評価
から治癒率を求めたこと，及び治験中止例は他の抗真菌薬の投与の必要性を問わずすべて無効と
して扱ったことにあると考えられる。
安全性に関するデータから，ボリコナゾールは，カンジダ血症と確定診断され，かつ多くの薬
剤を併用中の患者に対して許容できることを示唆している。
本非盲検試験では，ボリコナゾールの忍容性は，アムホテリシン B 従来薬の投与後にフルコナ
ゾールを投与した場合と同程度であった。安全性の評価項目に関する両投与群の差は，因果関係
を問わない有害事象による中止率のみであり，ボリコナゾール群においては肝機能検査値異常に
よる中止例が多かった。このことは，アムホテリシン B→フルコナゾール群では，治験実施計画
書に従い，治験初期にアムホテリシン B からフルコナゾールに切り替えたため，アムホテリシン
B の曝露量（投与期間の中央値：4 日間）がボリコナゾール（投与期間の中央値：15 日間）より
も少なかったことに起因している可能性がある。また，アムホテリシン B はカンジダ血症の標準
治療薬として数十年来用いられており，治験責任医師の中には，治験段階のトリアゾール系抗真
注）治験総括報告書 付録 11 別添 14 Errata （2002 年 11 月 21 日発行）に従い，原文より修正。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.3.2 個々の試験結果の要約
Page191
菌薬（ボリコナゾール）よりもアムホテリシン B 従来薬による治療の継続を望んだ者がいる可能
性も考えられる。
以上のことから，本報告書の暫定結果は決定的ではないが有望なものであり，ボリコナゾール
が非好中球減少症の成人患者のカンジダ血症に対して有望な新しい治療薬となることが示唆され
た。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.3.2 個々の試験結果の要約
Page192
4) 免疫不全患者の食道カンジダ症を対象としたボリコナゾールとフルコナゾールの多施設共同，
無作為化，二重盲検，ダブルダミー比較試験（治験№ 150-305：参考資料）
治験№ 150-305（参考資料）は，免疫不全患者の食道内視鏡検査で証明された食道カンジダ症
の治療におけるボリコナゾールの経口投与とフルコナゾールの経口投与を比較する多施設共同，
無作為化，二重盲検，ダブルダミー比較試験として実施した。
本治験では 391 例に治験薬が投与された（ボリコナゾール群 200 例，フルコナゾール群 191
例）
。PPS は合計 256 例（ボリコナゾール群は ITT の 57.5%に相当する 115 例，フルコナゾール
群は ITT の 73.8%に相当する 141 例）となった。
ボリコナゾールは，予め定めた非劣性の限界値である-15%に従うと，全ての有効性の評価項目
において，有効率の結果からフルコナゾールと同等の有効性が認められた[両群間の差：3.3%
（95%CI：-1.1，7.5）]。
また，ボリコナゾールの PPS 群 115 例において，検出されたカンジダ属のうちフルコナゾール
低感受性あるいは非感受性とされる C.glabrata による症例が 4 例あり，いずれも有効と判定され
た。
ボリコナゾール群では視覚異常や Al-P 上昇がフルコナゾール群と比較して多く認められた。
因果関係を否定できない視覚に関する有害事象の大部分は両群とも軽度であり，治験薬の投与
中に消失した。ボリコナゾール群の因果関係を否定できない視覚に関する有害事象のうち重度と
判断されたものはなかった。
ボリコナゾール群の被験者 02870594 は，心肺停止及び低血圧のため死亡した。この被験者の
基礎疾患は AIDS であり，肺機能障害，中枢神経系の障害を合併し，発作，髄液中蛋白の増加，
サイトメガロウイルス性網膜炎が認められた。治験責任医師は，この低血圧をボリコナゾールと
ロラゼパムの相互作用により誘発された可能性があると考えた。治験依頼者は，この被験者の死
亡はこれらの疾患の悪化が原因であり，ボリコナゾールとロラゼパムの相互作用によるものでは
ないと判断した。ボリコナゾール群では上記の他 3 例に以下の因果関係を否定できない重篤な有
害事象が認められた：クレアチニン増加（被験者 00720504）；心房細動（被験者 00790209）（治
験依頼者は因果関係を否定できないと判断したが，治験責任医師は因果関係を否定した）；肝機
能検査値異常（被験者 01550128）
。
因果関係を否定できない視覚異常のために投与中止に至ったボリコナゾール群の 4 例において，
それらの視覚異常は中止後 1∼11 日以内に消失し，視覚に関する有害事象は長期にわたり認めら
れなかった。
因果関係を否定できない有害事象のため投与を中止したボリコナゾール群の 5 例中 4 例に，視
覚に関する有害事象が認められた。4 例の内訳は，視覚異常及び悪寒，調節異常［医師の記載
語：spasm of the accommodation (ciliaris)］，視覚異常，視覚異常・嘔気・嘔吐及び発疹であった。
フルコナゾール群の 1 例は因果関係を否定できない失神のため投与を中止した。
ベースライン時は基準範囲内であったボリコナゾール群の 50.8%及びフルコナゾール群の
46.2%に臨床検査値異常が認められた。
ボリコナゾール群では 7 例が以下の因果関係を否定できない臨床検査値異常のため投与を中止
した：胆汁うっ滞性黄疸及び肝炎（肝酵素上昇を伴う）；クレアチニン増加（重篤な有害事象）；
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.3.2 個々の試験結果の要約
Page193
胆汁うっ滞性黄疸及び Al-P 増加；Al-P 増加及び肝酵素上昇；Al-P 増加（2 例）
；肝機能検査値異
常。フルコナゾール群では 2 例が因果関係を否定できない Al-P 増加により投与を中止した。
大部分の臨床検査値は，ベースラインと最終検査時までの変化量の中央値においてボリコナゾ
ールと関連する変動は認められなかった。しかし，AST の変化量の中央値はボリコナゾール群が
6.75 IU/L であったのに対し，フルコナゾール群は 0.33 IU/L であり，Al-P の変化量の中央値はボ
リコナゾール群が 17.60 IU/L であったのに対し，フルコナゾール群は 9.03 IU/L であった。全体
的に，ボリコナゾールの肝臓に対する影響はアゾール系薬剤で予想される影響と一致していたが，
フルコナゾールより肝機能検査値異常の発現率が高かった。
肝機能検査値異常の発現率は，ベースラインにかかわらず，ボリコナゾール群ではフルコナゾ
ール群に比べて高かった。
ボリコナゾール
2.7.3.3
A. ボリコナゾール
2.7.3.3.1 試験対象集団
Page194
全試験を通しての結果の比較と解析
2.7.3.3.1
試験対象集団
国内及び有効性評価に用いた外国第 3 相試験の患者背景を表 117に示した。
国内第 3 相試験で MITT 評価対象となった患者 77 例のうち，男性は 52 例，女性は 25 例であ
った。外国試験においても同様な割合であったが，治験№ 150-305（参考資料）ではやや男性が
多かった。
国内第 3 相試験における平均年齢は 58.6 歳（26∼77 歳）であった。外国試験における平均年
齢はほぼ国内試験と同様であったが，治験№ 150-307/602，309/604 では 18 歳未満の患者も組み
入れられた。
国内第 3 相試験における平均体重（範囲）は，52.3 kg（32.0∼77.1 kg）であったが，外国試験
における平均体重は，国内試験と比較して大きかった（平均値の範囲：60.9∼74.3 kg）
。
国内第 3 相試験における投与期間の中央値（範囲）は 71 日（2∼86 日）であった。侵襲性ア
スペルギルス症を対象として含む治験№ 150-307/602，309/604 では，カンジダ症を対象とした
150-608 や 150-305（参考資料）と比較して長かった。
国内第 3 相試験における投与経路は静注療法 10 例，経口療法 50 例，スイッチ療法 17 例であ
った。国内試験では経口療法の割合が大きかった。なお，治験№ 150-305（参考資料）は食道カ
ンジダ症を対象とした経口療法のみによる試験であった。
国内第 3 相試験における診断名の内訳は，アスペルギルス症 50 例，カンジダ症 15 例，クリプ
トコックス症 8 例，フサリウム症 1 例及びその他 3 例であった。治験№ 150-307/602 はアスペル
ギルス症を対象に実施され，治験№ 150-309/604 ではアスペルギルス症を初め，まれな真菌によ
る感染症も対象とし，その内訳は 372 例中，アスペルギルス症 176 例，カンジダ症 111 例，クリ
プトコックス症 20 例，スケドスポリウム症 15 例，フサリウム症 11 例などであった。治験№
150-608 はカンジダ症（カンジダ血症）を対象として実施された。
ベースラインにおける好中球数の内訳では，国内試験では 500 個/mm3 は 5 例と少なかった。
なお，治験№ 150-608 では好中球減少症患者は組み入れから除外した。
国内第 3 相試験では一次治療と救済治療は同様な割合であった。
背景因子(MITT）
患者背景（１）
150-307/602
150-309/604
150-608（中間成績）
150-305（参考資料）
100
196
372
46
200
完了例（中止例数）
56(44)
116(80)
167(205)
15(27)
131(69)
MITT 解析対象例数
77
144
301
31
115a)
男性
52(67.5)
98(69.1)
194(64.5)
18(58.1)
92(80.0)
女性
25(32.5)
46(31.9)
107(35.5)
13(41.9)
23(20.0)
治験薬投与例数
性別(%)
平均値（範囲）
58.6
（26∼77）
48.5
（13∼79）
43.4
(13∼87)
54.7
(26∼85)
36.5
(19∼75)
体重 （kg）
平均値（範囲）
52.3
(32.0∼77.1)
70.4
(39.0∼123.0)
65.7
(30.0∼139.0)
74.3
(35.0∼129.0)
60.9
(34.0∼90.0)
投与期間 （日）
中央値（範囲）
71
(2∼86)
77
（2∼288）
68
(1∼326)
15
（7∼19）
15
（11∼45）
静注
10(13.0)
35(24.3)
102(33.9)
18(58.1)
0(0)
経口
50(64.9)
0(0)
75(24.9)
0(0)
115(100)
スイッチ
17(22.1)
109(75.7)
124(41.2)
13(41.9)
0(0)
白人
0(0)
130(90.3)
240(79.7)
24(77.4)
74(64.3)
黒人
0(0)
7(4.9)
24(8.0)
6(19.4)
29(25.2)
77(100)
4(2.8)
16(5.3)
0(0)
10(8.7)
0(0)
3(2.1)
21(7.0)
1(3.2)
2(1.7)
投与経路(%)
人種(%)
アジア人
その他
a) PPS
2.7.3.3.1 試験対象集団
年齢（歳）
A. ボリコナゾール
A1501001
ボリコナゾール
表 117
2.7.3 付録(1) Table 1.2.1，1.2.2，1.4，2.1.2，2.7.3 付録(2) Table 1.1，1.2，1.3，1.4，3.1，3.2，3.3，3.4 及び 2.7.6 項より引用
Page195
背景因子（MITT）
150-307/602
150-309/604
150-608(中間成績)
150-305（参考資料）
77
144
301
31
115a)
アスペルギルス症
50
144
142
0
0
カンジダ症
15
0
87
31
115
クリプトコックス症
8
0
18
0
0
フサリウム症
1
0
11
0
0
スケドスポリウム症
0
0
10
0
0
その他
投与前
33
0
0
5
63
18
0
2
3
≧500 mm
71
81
222
27
110
不明
1
0
61
4
3
一次治療/救済治療
一次治療
37
144
0
31
115
救済治療
40
0
301
0
0
2.7.3 付録(1) Table 2.2，4.2，4.4，2.7.3 付録(2) Table 4.3.1，4.3.2，4.3.3，4.3.4，8.1.1，8.2，8.3，8.4 及び 2.7.6 項より引用
2.7.3.3.1 試験対象集団
0
＜500 mm
好中球数
a) PPS
3
3
A. ボリコナゾール
A1501001
有効性解析対象例数：ボリコナゾール
診断名
患者背景（２）
ボリコナゾール
表 118
Page196
ボリコナゾール
2.7.3.3.2
A.ボリコナゾール
2.7.3.3.2 全有効性試験の結果の比較検討
Page197
全有効性試験の結果の比較検討
(1) 緒言
本項ではまず，外国臨床試験の有効性成績を国内において有効性の評価に利用できる根拠につ
いて考察した。
次に，全試験を通しての各疾患別の有効性を提示し，併せて，有効性評価に用いた各臨床試験
の治験デザインの相違を検討し，各試験を比較検討するため可能な限り解析対象集団，評価時期
を統一した上で，試験毎の有効性を探索的に比較検討した。
(2) 外国有効性データを国内において有効性の評価に用いることができる根拠
ボリコナゾールは抗真菌剤であり，その薬理学的な対象は個人差が問題となりうるヒトの酵
素・レセプター等の蛋白ではなく，真菌のチトクロム P450 依存性の 14α-脱メチル化酵素である。
したがって，下記の 3 つの用件が満たされれば，国内で外国臨床試験成績を有効性の評価に使用
することは可能であると考えた。
♦
外国データと比較して，国内で主要真菌に対するボリコナゾールの MIC が高いという傾
向が認められないこと。
♦
国内第 3 相試験から得られたボリコナゾールの血中濃度と，有効性評価に用いる外国臨床
試験での血中濃度の間に，大きな相違が認められないこと。
♦
国内及び外国での深在性真菌症に関する医療環境において，有効性に影響を与える大きな
差が認められないこと。
1) 主要真菌に対するボリコナゾール感受性の比較
国内の主要真菌の薬剤感受性データは 1. 治験№ A1501001 より得られた臨床分離株のうち薬
剤感受性が測定されたもの及び 2. 国内における 1995 年∼1997 年の臨床分離保存株に対する薬
剤感受性データを用いた。外国の薬剤感受性のデータは，評価資料として有効性評価に用いた治
験№ 150-307/602, 150-309/604, 150-608(中間成績)からの臨床分離株に対するものを用いた。
治験№ A1501001 から得られた臨床分離株，国内における 1995 年∼1997 年の臨床分離保存株
及び外国臨床試験から得られた臨床分離株の MIC をそれぞれ表 119に示した。
ボリコナゾール
表 119
菌種
Page198
国内及び外国における臨床分離菌/保存株に対するボリコナゾールの MIC
MIC 範囲/ MIC90（µg/mL）
国内治験№ A1501001 分離株
国内 1995-1997 年分離株
A. fumigatus
0.25∼1(14)
C. albicans
≦0.0039∼0.125(11)
C. glabrata
2.7.3.3.2 全有効性試験の結果の比較検討
A.ボリコナゾール
b)
/
1
0.125∼0.5(10)
/ 0.063 ≦0.0039∼>8 (54)
0.063∼0.25 (6)
0.031∼2(25)
外国臨床試験分離株 a)
/
0.5
0.06∼8(166)
/
0.5
/
0.063
0.0035∼16 (186)
/
8
/
0.5
0.0075∼16(82)
/
4
0.25(1)
0.25∼1(5)
0.031, 0.063(2)
0.016∼0.25(13)
/
0.125
0.0035∼0.125(23)
-
0.016∼0.25(12)
/
0.063
0.01∼16(37)
C. neoformans
Scedosporium
spp.
0.063∼0.25(4)
0.031∼0.25(16)
/
0.25
0.005∼0.03(11)
-
0.125∼0.25 (4)
0.06∼4(35)
/
4
Fusarium spp.
4(1)
2, 4, >8 d) (3)
1∼16 e) (12)
/
8
C. krusei
C. parapsilosis
C. tropicalis
c)
0.12∼1(9)
/ 0.06
/
16
/ 0.03
（ ）
：株数
a) 外国臨床試験（150-307/602, 150-309/604, 150-608(中間成績)）より得られた臨床分離菌
b) 10 株に満たない場合は，範囲を示した。
c) Scedosporium apiospermum 4 株
d) Fusarium oxysporum 2 株, Fusarium solani1 株
e) 1 µg/mL:3 株, 2 µg/mL:3 株, 8 µg/mL:5 株, 16 µg/mL:1 株
A1501001 総括報告書 Table 5.11.1，99M-109, 496-MIC-1 最終報告書 Table1-2，外国臨床試験 2.7.3 付録(2)
Table19-24, Table28-30 から引用
比較検討の結果，主要真菌に対するボリコナゾールの MIC は国内と外国でほぼ同様であり，
かつ，国内でボリコナゾールの MIC が高いという傾向は認められなかった。
2) 国内と外国で深在性真菌症患者にボリコナゾールを投与したときの平均血中濃度の分布
健康被験者におけるボリコナゾールの薬物動態について，非線形混合効果モデルを用いてポピ
ュレーション PK 解析を実施した結果，被験者間のボリコナゾールの薬物動態の差を説明する共
変量として，CYP2C19 の遺伝子型と体重・身長の影響を考慮した際，日本人と外国人の間で人
種差は認められなかった。また，ボリコナゾール投与後 1 時間における血漿中ボリコナゾール濃
度に対する血漿中 N-オキシド体（ボリコナゾールの血漿中主代謝物）濃度の比に差は認められ
ず，尿中代謝物の排泄率及び血漿中蛋白結合率は，日本人及び外国人でほぼ一致した（2.7.2.3
項参照）
。
有効性評価に用いる国内臨床試験と外国臨床試験の血中濃度の比較において，国内については
第 3 相試験（治験№ A1501001）より得られたデータ（3 日目と 8 日目はトラフ採血，その後は
ランダム採血がなされた）を用い，外国については評価資料として有効性評価に用いる臨床試験
（治験№ 150-307/602，150-309/604，150-608(中間成績)）より得られたデータ（ランダム採血が
なされており，そのうち国内試験との比較のため 3 日目から投与終了までの血中濃度データとし
た）を用いて検討した。各被験者の血中ボリコナゾール濃度の平均値を求め，平均血中濃度の分
布を試験間で比較した（図 36）
。
ボリコナゾール
2.7.3.3.2 全有効性試験の結果の比較検討
A.ボリコナゾール
Page199
相対度数（%）
Percentage(%)
35
150-307/602(Global)
30
150-309/604(Global)
150-608(Global)
25
A1501001(Japan)
20
15
10
5
0
<0.1
0.1
|
0.5
0.5
|
1.0
1.0
|
1.5
1.5
|
2.0
2.0
|
3.0
3.0
|
4.0
4.0
|
5.0
5.0
|
6.0
6.0
|
7.0
7.0
|
8.0
8.0
|
9.0
9.0
|
10.0
10.0
|
11.0
11.0
|
12.0
12.0
|
13.0
13.0
|
14.0
14.0
|
15.0
15.0
|
16.0
16.0
|
17.0
17.0
|
18.0
18<=
血漿中ボリコナゾール濃度（µg/mL）
図 36
国内臨床試験と外国臨床試験の平均血中濃度の分布
比較検討の結果，国内臨床試験及び評価資料とした外国臨床試験での深在性真菌症患者におけ
る平均血中濃度はほぼ同様な分布を示した。
また，経口剤については国内臨床試験(治験№ A1501001)では外国臨床試験と比較して低い用
量（負荷投与量：国内 300 mg BID，外国 400 mg BID, 維持投与量：国内 150 mg あるいは 200 mg
BID，外国 200 mg BID）が用いられたが血中濃度分布に大きな違いは認められなかった。国内症
例での体重の平均は外国症例の体重の平均より低かった（平均体重
国内 52.8 kg，外国 66.9
kg：2.7.4.1.3 項より）ことから，体重を考慮すると国内で外国より低い経口用量を用いても血中
濃度分布に大きな違いは認められないと考えられた。
3) 診断，治療及び疫学の観点による医療環境の比較
(a) 診断
深在性真菌症の確定診断には真菌学的な検査がもっとも確実である。カンジダ症はその感染部
位の中心が血液や食道のため，比較的侵襲の少ない方法で真菌学的検査のための検体を得ること
ができる。したがって，国内でも外国と同様カンジダ症においては，真菌学的検査により確定診
断がなされる。一方，アスペルギルス症やクリプトコックス症は呼吸器感染が多く，真菌学的検
査のための検体が喀痰から得られない場合は，気管支肺胞洗浄や経皮肺針生検など侵襲性の高い
検査に頼らざるを得ない。しかしながら，患者の全身状態が悪い場合には侵襲性の高い検査は実
施困難な場合が多く，また，これらの検査で必ずしも適切に真菌学的検査のための検体が得られ
るとは限らない。これらのことから侵襲性の高い検査を確定診断のために行う傾向にある外国と
比べて国内ではアスペルギルス症及びクリプトコックス症については侵襲性の低い血清学的検査
も補助診断として重視されている参考文献14），参考文献15）。以上の背景から，国内第 3 相試験ではアス
ペルギルス症及びクリプトコックス症については血清学的検査による診断も可能とした。なお，
アスペルギルス症及びクリプトコックス症の血清診断の妥当性については様々な研究がなされて
おり，信頼性は高いことが知られている参考文献16），参考文献17）。したがって，国内及び外国で診断法
の違いにより同一疾患に異なる診断がなされる可能性は少ないと考えられる。
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.3.3.2 全有効性試験の結果の比較検討
Page200
(b) 治療
国内及び外国とも主要な深在性真菌症治療薬はアゾール系薬剤であり，その主なものとしてフ
ルコナゾール，イトラコナゾール，ボリコナゾール（外国のみ）がある。また，他の治療薬とし
てフルシトシン，アムホテリシン B（外国ではリポソーム製剤による治療も可），加えて新規薬
剤であるキャンディン系薬剤としてミカファンギン（国内のみ），Caspofungin（外国のみ）が挙
げられるが，その治療薬の選択肢は極めて限られている。国内及び外国とも深在性真菌症治療の
中心は，長い使用経験のあるアゾール系薬剤とアムホテリシン B である。アムホテリシン B に
ついては著しい毒性が問題であるが，重症又は難治性の深在性真菌症ではその高い有効性を期待
して使用されているのが現状である。以上より国内及び外国で治療法に著しい差は認められない
と考えられる。
(c) 疫学
国内では深在性真菌症による死亡率の統計はないが，日本病理剖検輯報から死亡と関連した深
在性真菌症の数は推定できる。このデータと米国の深在性真菌症による死亡率推計を比較すると，
国内及び米国ともアスペルギルス症と関連した死亡が問題となってきていることは一致している
（2.5.1 製品開発の根拠参照）
。このことは疫学的にも外国と類似性があることを示唆している。
したがって，国内と海外で医療環境に大きな差は認められないと考えられる。
4) 結論
主要真菌薬剤感受性，血中濃度，医療環境の 3 つの観点における検討の結果，大きな相異は認
められないことから，国内臨床試験成績（治験№ A1501001）に基づいて主要な有効性評価をし
た上で，外国臨床試験（150-307/602, 150-309/604, 150-608(中間成績)）の成績を本剤の他剤と比
較した位置付けを明確化し，かつ国内臨床試験成績を補う目的で評価資料として有効性評価に用
いることは妥当であると判断した。
(3) 全試験を通しての各疾患別の有効性
1) 各試験デザインの相違と各試験別有効性の比較のための検討について
国内での効能・効果の評価に用いた臨床試験（A1501001, 150-307/602, 150-309/604, 150-608(中
間成績)，150-305(参考資料)）は国内及び外国において，それぞれの試験で目的が異なることか
ら（表 120），各試験から得られた有効率（例えば侵襲性肺アスペルギルス症の有効率）を直接
比較することはできない。以下，有効性評価に関連する各試験のデザインの相違の概略を表 121
に示す。
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.3.3.2 全有効性試験の結果の比較検討
Page201
表 120 主要有効性試験の目的
国
内
治験 №
A1501001
150-307/602
外
国
150-309/604
150-608
(中間成績)
150-305
(参考資料)
主要目的
深在性真菌症に対するボリコナゾールの臨床的有用性(有効性･安全性)を
検討する。
免疫不全患者の侵襲性アスペルギルス症の初期治療としてボリコナゾー
ルを投与したときの有効性，安全性及び忍容性を従来薬のアムホテリシ
ン B と比較検討する。
原因真菌に対して効能を有する薬剤がない侵襲性真菌症に対する一次治
療，あるいは，前治療薬が効果不十分又は忍容性の問題から継続できな
い全身性又は侵襲性真菌症に対する救済治療におけるボリコナゾールの
有効性，安全性及び忍容性を検討する。
非好中球減少患者のカンジダ血症治療において，ボリコナゾールの有効
性及び安全性を，アムホテリシン B 従来薬の投与後にフルコナゾールを
投与したときの有効性及び安全性と比較する。
免疫不全患者の食道カンジダ症の治療におけるボリコナゾールとフルコ
ナゾールの有効性，安全性及び忍容性を比較する。
表 121 臨床試験間でのデザインの相違点
A1501001
（国内）
診断基準
真菌学的な診断の
みならず，臨床経
過・画像所見等と
合致した場合は血
清 診 断 a) 及 び
PCRb) も 利 用 し て
診断が可能
対象疾患
ムコール症を除く
深在性真菌症
組 み 入 れ 可 一次治療／救済治
能症例 d)
療
用法用量
6 mg/kg BID→
投与期間
3 又は 4 mg/kg BID
治験№
150-307/602
（外国）
真菌学的な診断の
みならず,臨床経
過と合致した場合
は 画 像 所 見 (air
crescent sign, halo
sign)も利用して診
断が可能
侵襲性アスペルギ
ルス症
一次治療
150-309/604
150-608(外国) 150-305(外国)
（外国）
(中間成績)
(参考資料)
真菌学的診断のみ 真菌学的診断 真 菌 学 的 診 断
な ら ず , 特 定 の 感 が必須
が必須
染症に対して血清
診 断 c) も 利 用 可
能
深在性真菌症
カンジダ血症
救済治療
一次治療
6 mg/kg BID → 4 6 mg/kg BID → 4
mg/kg BID，200 mg mg/kg BID
300 mg BID→200 又 BID
400 mg BID→200 mg
84 日間
は 150 mg BID
BID
84 日間
84 日間
主 要 解 析 対 有効性評価対象例 MITT
MITT
象集団
（PPS）
主 要 評 価 時 EOTe)
投 与 開 始 か ら 12 EOTe) あ る い は 投
点
週目の時点
与開始から 16 週
目 f)
主 要 評 価 項 総合効果
総合効果
総合効果
目
総 合 効 果 判 DRC
DRC
治験責任医師
定者
a)
b)
c)
d)
食道カンジダ
症
一次治療
6 mg/kg BID→3 200 mg BID
mg/kg BID，200 42 日間
mg BID
56 日間
MITT
PPS
EOTe) か ら 12 EOTe)
週目の時点
総合効果
DRC
食道内視鏡に
おける効果
治験責任医師
アスペルギルス症，クリプトコックス症
カンジダ症，アスペルギルス症，クリプトコックス症
クリプトコックス症，ヒストプラズマ症，コクシジオイデス症等
一次治療: 原則として，治験組み入れ前の一定時間以内に抗真菌剤による治療を受けていない場合と定
義した（各試験により定義異なる）
。
救済治療: 原則として，治験組み入れ前の一定時間以内に抗真菌剤による治療を受けているが，その薬剤
で改善が認められないあるいは副作用で投与が継続できないために治験に組み入れた場合と定
義した。
e) End of Treatment : EOT
f) 16 週目まで投与された場合
BID : 1 日 2 回投与
DRC : データレビュー委員会（Data Review Committee）
PPS : Per Protocol Set
MITT : Modified Intent to Treat
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.3.3.2 全有効性試験の結果の比較検討
Page202
表 121に示したように，主な相違は，主要解析対象集団，主要評価時点，主要評価項目，総合
効果判定者である。したがって，各試験の有効率を比較検討する際には，できる限り条件を統一
するため，各試験を以下のように統一して比較検討した。
通常国内では有効性評価を投与終了時（EOT）に行うため，主要評価項目の評価時期は EOT
とした。治験№ 150-307/602 では通常の試験の EOT に相当する EORT（End of Randomized
Treatment）注）を用いた。効果判定については DRC による評価を用いた。しかしながら DRC に
よる評価がない場合は治験責任医師判定を用いた。
比較のための有効性評価解析対象集団は，各試験で定義が一致している MITT（少なくとも一
回の治験薬投与を受け，治験実施計画書の基準に従い深在性真菌症の診断がなされたもの）を用
いた（表 122）
。参考資料とした治験№ 150-305 では MITT の定義が規定されていないため，主
要解析対象集団である PPS を用いた。なお，治験№ A1501001 については PPS 及び MITT を併
記し，各試験を比較検討する場合は，MITT を用いた。各試験成績の比較検討のための有効性解
析対象集団と効果判定に関して表 122にまとめた。
表 122 各試験成績の比較検討のための有効性解析対象集団と効果判定
判定時期
判定者
評価項目
A1501001
（国内）
EOT
DRC
総合効果
150-307/602
（外国）
EOT (EORT)*
DRC
総合効果
150-309/604
（外国）
EOT
責任医師
総合効果
150-608(外国)
(中間成績)
EOT*
責任医師* a)
総合効果
EOT における
主要評価項目
の判定
有効
無効
判定不能
治癒
改善
不変
悪化
判定不能
治癒又は改善
MITT
治癒
改善
不変
悪化
改善
悪化
判定不能
治癒又は改善
MITT
改善
MITT
治験 №
有効の定義
解析対象集団
有効
MITT*
150-305(外国)
(参考資料）
EOT
責任医師
食道内視鏡検査
での効果
治癒
改善
悪化
判定不能
治癒又は改善
PPS
*統計解析計画書における主要な評価と異なる
a) 治験№ 150-608 は EOT において DRC の評価がないため治験責任医師の評価を用いた。
2) 各試験における疾患別総合効果及びその比較
(a) アスペルギルス症（治験№ A1501001, 150-307/602，309/604）
国内臨床試験（PPS）における，有効率は侵襲性肺アスペルギルス症で 62.5%（10/16），慢性
壊死性肺アスペルギルス症で 3/5，アスペルギルス膿胸で 1/1，肺アスペルギローマで 77.8%
（14/18）
，播種性アスペルギルス症で 0/1 であり，アスペルギルス症における臨床的有効性が確
認された。
国内臨床試験（MITT）における，有効率は侵襲性肺アスペルギルス症で 50.0%（10/20），慢性
壊死性肺アスペルギルス症で 3/5，アスペルギルス膿胸で 1/1，肺アスペルギローマで 63.6%
注）最初に無作為割り付けされた薬剤（ボリコナゾール又はアムホテリシン B）の投与を終了した時
点を指す。
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.3.3.2 全有効性試験の結果の比較検討
Page203
（14/22）
，アスペルギルス脳感染症で 0/1，播種性アスペルギルス症で 0/1 であり，外国臨床試験
（MITT）における有効率は，治験№ 150-307/602 において，侵襲性肺アスペルギルス症で 56.3%
（67/119）
，治験№ 150-309/604 において，侵襲性肺アスペルギルス症で 46.5%（40/86）
，アスペ
ルギルス脳感染症で 33.3%（4/12）であった（表 123）。
治験№ 150-309/604 で他と比較して有効率がやや低い傾向が認められた。これは本試験が前治
療無効あるいは前治療が副作用のために継続できない，あるいは他に効能を有する適切な薬剤が
ない深在性真菌症（救済治療時）患者を対象とした試験であるためと考えられた。
国内臨床試験では外国試験と異なり肺アスペルギローマの症例が組み入れられているため厳密
な比較は困難であるが，国内試験と外国試験で有効性に大きな違いはないと考えられた。
表 123 アスペルギルス症における総合効果
疾患名
治験№
解析対象集団
呼吸器
侵襲性肺アスペルギルス症
慢性壊死性肺アスペルギルス症
アスペルギルス膿胸
肺アスペルギローマ
脳
アスペルギルス脳感染症
副鼻腔
アスペルギルス副鼻腔炎
皮下
アスペルギルス皮下感染症
その他
その他アスペルギルス症 b)
合計
国内
A1501001
PPS
MITT
外国
150-307/602
150-309/604
MITT
MITT
a)
10/16(62.5)
3/5
1/1
14/18(77.8)
10/20(50.0)
3/5
1/1
14/22(63.6)
67/119(56.3)
−
−
−
40/86(46.5)
−
−
−
−
0/1
1/2
4/12(33.3)
−
−
2/7(28.6)
5/9(55.6)
−
−
1/1
4/7(57.1)
0/1
28/41(68.3)
0/1
28/50(56.0)
6/15(40.0)
77/144(53.5)
9/28(32.1)
62/142(43.7)
a) 無作為割り付けされた薬剤の投与終了時（End of Randomized Treatment: EORT）
b) 播種性，骨，気管支，縦隔，角膜，肝，脾，耳
A1501001 総括報告書 Table 5.2.1, 5.2.2，及び 2.7.3.A 付録(2)Table 8.1.1, 8.2 より引用
(b) カンジダ症（治験№ A1501001，150-608(中間成績)，309/604，150-305(参考資料)）
国内臨床試験（PPS）における有効率は，食道カンジダ症で 5/5，カンジダ腹膜炎で 4/4，カン
ジダ血症で 1/2，気管支･肺カンジダ症で 1/1 であり，カンジダ症における臨床的有効性が確認さ
れた。
国内臨床試験（MITT）における有効率は，食道カンジダ症で 83.3%（5/6）
，カンジダ腹膜炎で
4/4，カンジダ血症で 1/4，気管支･肺カンジダ症で 1/1 であり，外国臨床試験における有効率は，
治験№ 150-309/604（MITT）において，食道カンジダ症で 60.5%（23/38），カンジダ血症で
52.4%（11/21）
，治験№ 150-608（MITT)(中間成績)において，カンジダ血症で 74.2%（23/31），
治験№ 150-305（PPS)(参考資料)において，食道カンジダ症で 98.3%（113/115）であった（表
124）
。
治験№ 150-309/604 で他と比較して有効率がやや低い傾向が認められた。これは本試験が前治
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.3.3.2 全有効性試験の結果の比較検討
Page204
療無効あるいは前治療が副作用のために継続できない，あるいは他に効能を有する適切な薬剤が
ない深在性真菌症（救済治療時）患者を対象とした試験であるためと考えられ，そのような患者
においても，57.5%(50/87)の有効率を得ることができた。また，治験№ 150-305 は食道カンジダ
を対象としたため，他のカンジダ症と比較して有効率は高かった。
症例数が少ないため厳密な比較は困難だが，国内試験と外国試験で有効性に大きな違いは認め
られなかった。
表 124 カンジダ症における総合効果
疾患名
国内
A1501001
PPS
MITT
MITT
外国
150-608
(中間成績)
MITT
5/5
5/6(83.3)
23/38(60.5)
−
113/115(98.3)
1/2
1/4
11/21(52.4)
23/31(74.2)
−
4/4
4/4
−
−
−
1/1
1/1
1/2
−
−
−
−
1/1
−
−
−
11/12(91.7)
−
11/15(73.3)
14/25(56.0)
50/87(57.5)
−
23/31(74.2)
−
113/115(98.3)
治験№
解析対象集団
消化管
食道カンジダ症
血液
カンジダ血症
腹膜
カンジダ腹膜炎
呼吸器
気管支・肺カンジダ症
副鼻腔
カンジダ副鼻腔炎
その他
その他カンジダ症 b)
合計
150-309/604
150-305a)
(参考資料)
PPS
a) 食道鏡検査結果
b) 播種性，椎間板，リンパ節，膝関節，肝，口腔咽頭
A1501001 総括報告書 Table 5.2.1, 5.2.2，及び 2.7.3 付録(2)Table 8.2, 8.3, 8.4 より引用
フルコナゾールに対して低感受性あるいは非感受性とされている，C. glabrata 及び C. krusei に
よるカンジダ症に対するボリコナゾールの有効率は以下のとおりであり，ボリコナゾールの有効
性が確認された（表 125）
。
表 125 C.glabrata, C.krusei によるカンジダ症の総合効果
原因真菌
国内
治験№
解析対象集団
C.glabrata
C.krusei
外国
A1501001
150-309/604
150-608(中間成績)
150-305a)(参考資料)
PPS
MITT
MITT
PPS
8/18(44.4%)
1/4
−
4/4
−
4/4
b)
0/1
8/10(80.0%)
a) 食道鏡検査結果
b) C.albicans との混合感染例 1 例含む。
A1501001 総括報告書 Table 5.3.1，及び 2.7.3 付録(2)Table 16.2, 16.3, 16.4 より引用
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.3.3.2 全有効性試験の結果の比較検討
Page205
(c) クリプトコックス症（治験№ A1501001，150-309/604）
国内臨床試験（PPS）における有効率は，肺クリプトコックス症で 100%(7/7)，クリプトコッ
クス髄膜炎で 1/1 であり，クリプトコックス症における臨床的有効性が確認された。
国内臨床試験（MITT）における有効率は，PPS と同様であり，外国臨床試験におけるクリプ
トコックス症の有効率は，治験№ 150-309/604（MITT）において，38.9%（7/18）であった。な
お，これらの被験者の多くは AIDS 患者であり，以前に受けた抗真菌療法が無効のクリプトコッ
クス髄膜炎又は脳感染症の患者であった（表 126）
。
クリプトコックス症において治験№ 150-309/604 で国内臨床試験と比較して有効率が低い傾向
が認められた。これは本試験が他剤無効・他剤が副作用で継続できない，あるいは他に効能を有
する薬剤のない症例を対象とした試験であるためと考えられた。
表 126 クリプトコックス症における総合効果
疾患名
治験№
解析対象集団
呼吸器
肺クリプトコックス症
クリプトコックス胸膜炎
髄膜
クリプトコックス髄膜炎
脳
クリプトコックス脳感染症
血液及び中枢神経
クリプトコックス血症とクリプトコックス髄膜炎の併発
クリプトコックス血症とクリプトコックス脳感染症の併発
その他
その他クリプトコックス感染症 a)
合計
国内
A1501001
PPS
MITT
外国
150-309/604
MITT
7/7(100)
−
7/7(100)
−
−
0/1
1/1
1/1
1/4
−
−
3/9(33.3)
−
−
−
−
1/2
1/1
−
8/8(100)
−
8/8(100)
1/1
7/18(38.9)
a)前立腺炎
A1501001 総括報告書 Table 5.2.1, 5.2.2，及び 2.7.3 付録(2)Table 15.2, 15.3 より引用
(d) フサリウム症
フサリウム症は国内臨床試験において 1 例，外国臨床試験 150-309/604 において 11 例が組み入
れられた。外国臨床試験におけるフサリウム症の有効率は， 45.5%（5/11）であった（表 127）。
国内臨床試験の 1 例は無効であった。また，ボリコナゾールの MIC は 4 µg/mL であり，真菌
学的効果は「消失」であった。既存薬では難治な疾患であり，また，まれな真菌症であるフサリ
ウム症に対してボリコナゾールの有効性が確認された。
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.3.3.2 全有効性試験の結果の比較検討
Page206
表 127 フサリウム症における総合効果
疾患名
治験№
解析対象集団
血液
フサリウム血症
副鼻腔
フサリウム副鼻腔炎
眼
フサリウム眼内炎
呼吸器及び皮下
肺フサリウム症とフサリウム皮下感染症の併発
その他
その他フサリウム症 b)
合計
国内
A1501001
PPS
MITT
外国
150-309/604
MITT
−
−
1/2
−
−
1/1
−
−
2/4a)
−
−
0/1
0/1
0/1
0/1
0/1
1/3
5/11(45.5)
a) 4 例中 1 例(309 03061151)はボリコナゾール注射剤及び経口剤に加え眼内注入が行われた。
本症例の総合効果は無効であった。他の症例は注射剤あるいは経口剤が投与された。
b) 播種性
A1501001 総括報告書 Table 5.2.1, 5.2.2，及び 2.7.3 付録(2)Table 32 より引用
(e) スケドスポリウム症
スケドスポリウム症は外国臨床試験 150-309/604 において 10 例が組み入れられ，その有効率は
30.0%（3/10）であった（表 128）。国内ではスケドスポリウム症は組み入れられなかった。
既存薬では難治であり，また，まれな真菌症であるスケドスポリウム症に対してボリコナゾー
ルの有効性が確認された。
表 128 スケドスポリウム症における総合効果
疾患名
外国
治験№ 150-309/604
MITT
解析対象集団
脳
スケドスポリウム脳感染症
呼吸器
肺スケドスポリウム症
皮下
スケドスポリウム皮下感染症
血液
スケドスポリウム血症
脳及び皮下
スケドスポリウム脳感染症とスケ
ドスポリウム皮下感染症の併発
その他
その他スケドスポリウム症 a)
合計
a) 播種性
2.7.3 付録(2)Table 32 より引用
0/3
1/2
2/2
0/1
0/1
0/1
3/10(30.0)
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.3.3.3 部分集団における結果の比較
Page207
部分集団における結果の比較
2.7.3.3.3
本項では，各試験ごとに年齢，性別及び体重について，総合効果における層別集計を行った。
また，各被験者の組み入れ前の基礎疾患の重症度を考慮するため，好中球数及び一次治療／救済
治療別の集計も行った。成績は剤型を問わず提示することとした。
部分集団における結果の比較については，国内第 3 相試験（治験№ A1501001）及び外国臨床
試験（治験№ 150-307/602，150-309/604，150-608(中間成績)，150-305(参考資料)）の総合効果
を示した。なお，参考資料とした治験№ 150-305 は，食道内視鏡による評価である。
国内試験と外国試験を一律に比較することはできないが，主要な外国試験成績を国内試験とと
もに提示した。
(1) 高齢者・非高齢者別総合効果
高齢者・非高齢者における総合効果を表 129に示した。国内試験における非高齢者（65 歳未
満）及び高齢者（65 歳以上）の総合効果の有効率（MITT）は，それぞれ 66.7%及び 62.1%であ
り，大きな違いはなかった。
表 129 高齢者及び非高齢者における総合効果
国内
治験№
解析対象集団
65 歳未満
65 歳以上
合計
A1501001
外国
150-307/602
a)
150-309/604
150-608
(中間成績)
150-305 b)
(参考資料)
MITT
MITT
MITT
MITT
PPS
66.7%
52.1%
51.1%
95.0%
98.2%
(32/48)
(61/117)
(140/274)
(19/20)
(112/114)
62.1%
59.3%
40.7%
36.4%
(18/29)
(16/27)
(11/27)
(4/11)
64.9%
53.5%
50.2%
74.2%
98.3%
(50/77)
(77/144)
(151/301)
(23/31)
(113/115)
1/1
a) EORT
b) 食道鏡検査結果
2.7.3 付録(1)Table 4.3, (2) 1)Table 10.1, 10.2, 10.3, 10.4 より引用
(2) 性別総合効果
性別における総合効果を表 130に示した。
国内試験における男女の総合効果の有効率（MITT）は，それぞれ 59.6%及び 76.0%であった。
性別による有効率の差は認められなかった。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.3.3.3 部分集団における結果の比較
Page208
表 130 性別による総合効果
国内
治験№
解析対象集団
男性
女性
合計
A1501001
外国
150-307/602
MITT
a)
MITT
150-309/604
150-608
(中間成績)
150-305 b)
(参考資料)
MITT
MITT
PPS
59.6%
54.1%
51.5%
77.8%
97.8%
(31/52)
(53/98)
(100/194)
(14/18)
(90/92)
76.0%
52.2%
47.7%
69.2%
100%
(19/25)
(24/46)
(51/107)
(9/13)
(23/23)
64.9％
53.5%
50.2%
74.2%
98.3%
(50/77)
(77/144)
(151/301)
(23/31)
(113/115)
a) EORT
b) 食道鏡検査結果
2.7.3 付録(1)Table 4.1, (2) 1)Table 11.1, 11.2, 11.3, 11.4 より引用
(3) 体重別
体重別の総合効果を表 131に示した。国内試験における 40 kg 以上及び 40 kg 未満の患者にお
ける総合効果の有効率（MITT）は，それぞれ 66.2%及び 58.3%であった。
外国試験において 40 kg 未満の症例は非常に少なかった。
表 131 体重別総合効果
国内
治験№
解析対象集団
40kg 以上
40kg 未満
合計
A1501001
MITT
外国
150-307/602
MITT
a)
150-309/604
150-608
(中間成績)
150-305 b)
(参考資料)
MITT
MITT
PPS
66.2%
53.8%
49.8%
73.3%
98.2%
(43/65)
(77/143)
(145/291)
(22/30)
(107/109)
58.3%
0/1
(7/12)
60.0%
(6/10)
1/1
100%
(6/6)
64.9%
53.5%
50.2%
74.2%
98.3%
(50/77)
(77/144)
(151/301)
(23/31)
(113/115)
a) EORT
b) 食道鏡検査結果
2.7.3 付録(1)Table 4.5, (2) 1)Table 14.1, 14.2, 14.3, 14.4 より引用
(4) ベースラインの好中球数別総合効果
ベースラインの好中球数別総合効果を表 132に示した。
好中球による貪食は，真菌に対する重要な生態防御機構であり参考文献18），好中球減少の有無は
深在性真菌症治療の成否を決定する重要な因子であると考えられる。
好中球減少が認められた患者が組み入れられた治験№ A1501001, 150-307/602, 150-309/604 に
おいて，ベースライン時の好中球減少症の有無による総合効果を検討した。
国内試験ではベースラインの好中球数が 500 個/mm3 未満の被験者は少なかったが，外国試験
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.3.3.3 部分集団における結果の比較
Page209
成績から，500 個/mm3 未満の重篤な免疫低下時においても有効性が確認された。
表 132 好中球数別総合効果
国内
治験№
解析対象集団
A1501001
150-608
(中間成績)
150-305 b)
(参考資料)
MITT
MITT
MITT
PPS
−
1/2
50.8%
60.0%
(32/63)
(9/15)
70.4%
55.6%
57.4%
71.4%
99.1%
(50/71)
(45/81)
(124/216)
(20/28)
(109/110)
0/1
0
3/3
3/3
64.9%
53.5%
50.2%
74.2%
98.3%
(50/77)
(77/144)
(151/301)
(23/31)
(113/115)
0/5
≧500 mm3
合計
150-309/604
150-307/602
MITT
＜500 mm3
不明
外国
a)
25.7%
(18/70)
a) EORT
−：治験実施計画上組み入れを認めなかった。
b) 食道鏡検査結果
2.7.3 付録(1)Table 4.2, (2) 1)Table 12.1, 12.2, 12.3, 12.4 より引用
(5) 一次治療，救済治療別総合効果
一次治療及び救済治療別の総合効果を表 133に示した。国内試験における一次治療，救済治療
別の有効率（MITT）はそれぞれ 83.8%及び 47.5%であった。他剤無効あるいは他剤が使用できな
い難治性の深在性真菌症に対してもボリコナゾールの有効性が示唆された。
表 133 一次治療及び救済治療別総合効果
国内
治験№
解析対象集団
一次治療
救済治療
合計
A1501001
外国
150-307/602
MITT
MITT
83.8%
53.5%
(31/37)
(77/144)
47.5%
(19/40)
−
a)
150-309/604
MITT
−
50.2%
(151/301)
b)
150-608
(中間成績)
150-305 c)
(参考資料)
MITT
PPS
74.2%
98.3%
(23/31)
(113/115)
−
−
64.9%
53.5%
50.2%
74.2%
98.3%
(50/77)
(77/144)
(151/301)
(23/31)
(113/115)
a) EORT
b) 救済治療の内訳：他の承認療法がない症例，腎機能障害例，過去の抗真菌剤による注射毒性及び
腎毒性発現例並びに無効例
c) 食道鏡検査結果
−：治験実施計画上組み入れを認めなかった。
2.7.3 付録(1)Table 4.4, (2) 1)Table 8.1.1, 8.2, 8.3, 8.4 より引用
ボリコナゾール A. ボリコナゾール
2.7.3.4
2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
Page210
推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
用法・用量（案）
経口剤の用法・用量（案）
通常，成人（体重 40 kg 以上）にはボリコナゾールとして初日に 1 回 300 mg を 1 日 2 回，2
日目以降は 1 回 150 mg 又は 1 回 200 mg を 1 日 2 回食間投与する。なお，症状に応じて又は
効果不十分の場合には，増量できるが，初日投与量の上限は 1 回 400 mg 1 日 2 回，2 日目以
降投与量の上限は 1 回 300 mg 1 日 2 回までとする。
また，体重 40 kg 未満の患者には，ボリコナゾールとして初日は 1 回 150 mg を 1 日 2 回，2
日目以降は 1 回 100 mg を 1 日 2 回食間投与する。なお，症状に応じて又は効果不十分の場
合には 2 日目以降投与量を 1 回 150 mg 1 日 2 回まで増量できる。
注射剤の用法・用量（案）
通常，成人にはボリコナゾールとして初日は 1 回 6 mg/kg を 1 日 2 回，2 日目以降は 1 回 3
mg/kg 又は 1 回 4 mg/kg を 1 日 2 回点滴静注する。
経口剤の用法・用量に関連する使用上の注意（案）に関する記述
経口投与が可能な患者，注射剤から投与を開始し経口投与が可能となった患者及び腎機能障
害のある患者で注射剤の投与ができない患者に対しては，錠剤を使用すること。
用法・用量に関連する使用上の注意（案）でのスイッチ投与に関する記述
注射剤からボリコナゾールの投与を開始した患者において，経口投与可能であると医師が判
断した場合は，錠剤に切り替えることができる。
用法・用量に関連する使用上の注意（案）での維持投与量の調整に関する記述
投与期間中は血中濃度をモニタリングすることが望ましい。
（「その他の注意」の項参照）
その他の注意での血中濃度モニタリングと維持投与量調整に関する記述
外国人患者において，ボリコナゾールの血中濃度と肝機能検査値異常発現率の間に統計的に
有意な関連性が認められた。日本人健康成人においては，肝機能障害が発生した症例で，か
つ，血中濃度が測定されていた症例の血中濃度トラフ値はいずれも 4.5μg/mL 以上であっ
た。また，国内臨床試験では有効性及び安全性に応じた投与量の調整に加え，目安としてト
ラフ血中濃度が 4.5μｇ/mL 以上の場合，必要に応じて投与量を減量する血中濃度モニタリ
ングを実施した。国内外の臨床試験データからは肝機能検査値異常の出現を予測する血中濃
度の閾値は認められていない。
上記の用法用量（案）は，国内臨床試験成績に基づいて設定した。
以下では，（1）2 日目以降の維持投与量設定根拠，（2）初日負荷投与量設定根拠，（3）注射剤
から経口剤へのスイッチ投与の根拠，（4）体重 40 kg 未満での経口剤投与量の調整の根拠，（5）
初期維持投与量開始後の投与量の調整法の根拠，（6）投与期間，（7）食間投与の順で論じる。ま
た，参考として最後に（8）外国における承認用法・用量を提示した。
ボリコナゾール A. ボリコナゾール
2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
Page211
(1) 2 日目以降の維持投与量について
1) 国内第 3 相試験（治験№ A1501001）で用いられた用法・用量と有効性・安全性の解析
(a) 治験実施計画書に規定された用法・用量
国内第 3 相試験では以下に示す用法・用量を治験実施計画書で規定した。
負荷投与
維持投与
1日目
2日目
c)
3日目
4日目
5∼7日目（投与量調整）
全症例
投与3日目朝投与前
血
経口投与量
漿
200 mg bid
2 .5 µ
g/mL
150 mg bid
200 mg bid
濃
200 mg bid
中
経口療法a) 300 mg bid
未満
g/mL
2.5 µ
静注投与量
度
以上
測
定
4 mg/kg bid
体
採
3 mg/kg bid
4 mg/kg bid
2 .5 µ
g/mL
3 mg/kg bid
4 mg/kg bid
検
静注療法b) 6 mg/kg bid
その
他
用
篤な
重 症
真菌
未満
g/mL
2.5 µ
3 mg/kg bid
以上
投与調整なし
取
3 mg/kg bid
bid：1 日 2 回
a) 体重が 40 kg 未満の場合は，1 日目の負荷投与を 150 mg 1 日 2 回，2 日目以降の維持投与を 100 mg 1 日 2 回と
した。
b) 静注療法を 3 日間行った後，治験責任医師により経口療法が可能と判断された被験者においては，静注療法か
ら経口療法への切り替え（スイッチ療法）を可能とした。その場合の経口投与は，静注療法時の 3 日目の血漿
中ボリコナゾール濃度に応じて，2.5 µg/mL 未満の場合は 200 mg 1 日 2 回，2.5 µg/mL 以上の場合は 150 mg 1
日 2 回とした。
c) 2 日目以降に経口剤 200 mg 1 日 2 回及び，注射剤 4 mg/kg 1 日 2 回を選択された被験者については第 3 日目の
血中濃度に応じて投与量を調整して「初期維持投与量」を決定した。原則として全ての被験者について，経口
剤 200 mg 1 日 2 回，経口剤 150 mg 1 日 2 回，経口剤 100 mg 1 日 2 回（体重 40 kg 未満）
，注射剤 4 mg/kg 1 日
2 回，注射剤 3 mg/kg 1 日 2 回のいずれかの「初期維持投与量」が 5∼7 日目までには決定された。その後，有
効性・安全性に加えて血中濃度を目安（トラフ値で 4.5 µg/mL を目安）にして 84 日目まで，治験責任医師の判
断で維持投与量は適宜増減できるものとした。ただし，経口剤の上限は 300 mg 1 日 2 回，注射剤の上限は 4
mg/kg 1 日 2 回とした。下限は設定しなかった。
治験実施計画書作成時，有効性上の必要最低血中濃度の目安を，主要真菌に対する MIC を上
回る 1 µg/mL とした。安全性上の最高血中濃度の目安を 6 µg/mL（トラフ値で約 4.5 µg/mL に相
当）とした。これは，治験実施計画書作成時に外国における第 1 相試験（治験№ 150-230）から
最高血中濃度が 6 µg/mL を超えると肝機能検査値異常発現頻度が上昇する可能性が示唆されたた
めである。
健康被験者でのポピュレーション PK 解析データに基づくシミュレーションでは，上記の用
ボリコナゾール A. ボリコナゾール
2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
Page212
法・用量で本剤を投与すると，本剤の主要代謝酵素である CYP2C19 の遺伝子型にかかわらず，
全ての被験者で最低血中濃度は 1 µg/mL を上回り，最高血中濃度は 6 µg/mL を下回ると推定され
た。
また，深在性真菌症は重篤な疾患であるため，負荷投与を行うことにより早期に血中濃度を定
常状態にすることが重要と考えられた。したがって，日本人における体重や第 1 相試験での忍容
性を考慮した上で，第 1 日目の負荷投与には経口剤 1 回 300 mg 1 日 2 回（体重 40 kg 未満の場合
は 150 mg 1 日 2 回）
，注射剤 1 回 6 mg/kg 1 日 2 回を用いた。
以上の用法・用量を用いると，初日負荷投与により早期に血中濃度は定常状態に達し，また，
3 日目の血中濃度に基づき 5∼7 日目までに決定される「初期維持投与量」のその後の反復投与
により，血中濃度は治験期間を通して CYP2C19 の遺伝子型にかかわらず 1 µg/mL から 6 µg/mL
の間に維持できると推定された。
5∼7 日目に「初期維持投与量」が決定されてからは，有効性・安全性に加えて血中濃度を目
安にして，治験責任医師の判断で投与量を適宜増減できるものとした。血中濃度の目安として，
トラフ血中濃度が 4.5 µg/mL 以上の場合は，必要に応じて投与量を減量することとした。
深在性真菌症の治療は通常長期に及ぶため，最長投与期間は 12 週間までとした。
(b) 実際に用いられた用法・用量の解析
本試験では固定した用量が用いられたのではなく，被験者ごとに有効性・安全性に加え，血中
濃度に応じて投与量が適宜調整された。国内第 3 相試験で実際に用いられた用法・用量を以下に
示す。経口剤は体重 40 kg 以上及び 40 kg 未満で異なる用量を用いたため，解析結果は体重別に
分けて提示する。また，CYP2C19 遺伝子多型は，血中濃度を規定する重要な因子のひとつであ
るため，可能な限り層別して解析結果を提示する。
100 例の症例ごとの投与量の推移（投与量調整時はその理由や血中濃度に関する情報を含む），
CYP2C19 遺伝子型，体重，年齢，性別，DRC（データレビュー委員会）による最終診断名，
DRC による総合効果を含む詳細な一覧表は 2.7.3 項付録に添付した。
a) 体重 40 kg 以上の患者
体重 40 kg 以上の患者 86 例について，2 日目から 5∼7 日目までに用いられた 1 回用量，及び
3 日目の血中濃度に応じて 5∼7 日目に決定された初期維持投与量（1 回用量）を表 134に示す。
また，初期維持投与量決定以降の平均 1 回投与量を表 135に示す。
5∼7 日目に決定された初期維持投与量としては，3 日目の血中濃度に基づく調整の結果，150
mg 1 日 2 回及び 3 mg/kg 1 日 2 回が選択された患者が多かった。また，初期維持投与量決定以降
の投与量の調整の結果，EM 及び HEM では同量を継続，あるいは増量する傾向，PM では減量す
る傾向が認められた。
ボリコナゾール A. ボリコナゾール
2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
Page213
表 134 体重 40 kg 以上の患者において選択された初期維持投与量（N=86）
1 回投与量
CYP2C19 遺伝子型
経口 300 mg
経口 250 mg
経口 200 mg
経口 150 mg
経口 100 mg
注射 4 mg/kg
注射 3.5 mg/kg
注射 3 mg/kg
注射 2 mg/kg
合計
2 日目から 5∼7 日目（例数）
EM
HEM
PM
不明
計
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
16
23
10
5
54
0
0
0
0
0
1
0
0
0
1
5
5
1
5
16
0
0
0
0
0
5
4
4
2
15
0
0
0
0
0
27
32
15
12
86
5∼7 日目の初期維持投与量決定時 a)（例数）
EM
HEM
PM
不明
計
1
0
0
0
1
0
0
0
1
1
3
13
1
1
18
12
6
8
4
30
1
2
1
0
4
2
1
0
0
3
0
1
0
0
1
6
6
3
5
20
0
1
1
1
3
25
30
14
12
81
2.7.3.付録(1)Table 5.1 より引用
a)86 例中，5 例は 5∼7 日までに投与を終了・中止した。
表 135 体重 40 kg 以上の患者における初期維持投与量決定以降の平均 1 回投与量(N=81)
例数
注射
28a)
経口
66a)
投与量
最小
1.6
mg/kg
57.7
mg
投与量
最大
4.0
mg/kg
300.0
mg
EM
3.0
mg/kg
150.0
mg
投与量（中央値）
HEM
PM
不明
3.0
2.6
3.0
mg/kg
mg/kg
mg/kg
200.0
108.9
150.0
mg
mg
mg
全体
3.0
mg/kg
150.0
mg
2.7.3.付録(1)Table 5.2 より引用
a)初期維持投与量決定時には注射剤であった 27 例中 12 例は，その後経口剤へスイッチした。また，初期維持投
与量決定時には経口剤であった 54 例中 1 例は，その後注射剤へスイッチした。
b) 体重 40 kg 未満の患者
体重 40 kg 未満の患者 14 例について，2 日目から 5∼7 日目までに用いられた 1 回用量，及び
3 日目の血中濃度に応じて 5∼7 日目に決定された初期維持投与量（1 回用量）を表 136に示す。
また，初期維持投与量決定以降の平均 1 回投与量を表 137に示す。
初期維持投与量として 100 mg 1 日 2 回及び 3 mg/kg 1 日 2 回が多くの場合選択された。
表 136 体重 40 kg 未満の患者において選択された初期維持投与量（N=14）
１回投与量
CYP2C19 遺伝子型
経口 200 mg
経口 150 mg
経口 100 mg
経口 50 mg
注射 4 mg/kg
注射 3 mg/kg
合計
2 日目から 5∼7 日目（例数）
EM HEM PM
不明
計
0
1
0
0
1
0
0
0
0
0
0
4
1
2
7
0
0
0
0
0
1
1
1
0
3
0
2
1
0
3
1
8
3
2
14
2.7.3.付録(1)Table 5.1 より引用
a) 14 例中，3 例は 5∼7 日までに投与を終了・中止した。
5∼7 日目の初期維持投与量決定時 a)（例数）
EM
HEM
PM
不明
計
0
0
0
0
0
0
0
0
1
1
1
3
0
1
5
0
1
0
0
1
0
1
0
0
1
0
2
1
0
3
1
7
1
2
11
ボリコナゾール A. ボリコナゾール
2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
Page214
表 137 体重 40 kg 未満の患者における初期維持投与量決定以降の平均 1 回投与量(N=11)
例数
注射
4a)
経口
11a)
投与量
最小
2.1
mg/kg
50
mg
投与量
最大
4.0
mg/kg
163.5
mg
EM
142.5
mg
投与量（中央値）
HEM
PM
不明
3.0
3.0
mg/kg
mg/kg
100.0
100.0
156.8
mg
mg
mg
全体
3.0
mg/kg
100.0
mg
2.7.3.付録(1)Table 5.2 より引用
a) 初期維持投与量決定時には注射剤であった 4 例は全例その後経口剤へスイッチした。
c)
要約と考察
国内第 3 相試験において，第 3 日目の血中濃度に応じて調整された，初期維持投与量は多くの
場合，経口剤は 1 回 150 mg 1 日 2 回（体重 40 kg 未満の場合は 100 mg 1 日 2 回）
，注射剤は 1 回
3 mg/kg 1 日 2 回であった。
第 3 日目の血中濃度に応じた投与量調整に基づき設定された初期維持投与量として経口剤 200
mg 1 日 2 回及び，注射剤 4 mg/kg 1 日 2 回が選択された被験者はそれぞれ 18 例，4 例であった。
これらの症例の CYP2C19 遺伝子型はそれぞれ，経口剤 EM3 例，HEM13 例，PM1 例，遺伝子型
不明 1 例，注射剤 EM2 例，HEM2 例であった。
5∼7 日目に初期維持投与量が決定された後，さらに有効性・安全性に加え，血中濃度も目安
にして治験責任医師による投与量の調整がなされた結果，EM 及び HEM では同量が用いられる
か増量される傾向にあり，また，PM では減量される傾向が認められた。
第 1 日目から第 84 日目までを通し，用法・用量（案）における最高用量である経口剤の 300
mg 1 日 2 回，及び注射剤の 4 mg/kg 1 日 2 回投与が 7 日間以上行われた症例はそれぞれ 5 例
(EM2 例，HEM2 例，遺伝子型不明 1 例)，7 例(EM2 例，HEM3 例，PM1 例，遺伝子型不明 1
例)であった。また，体重 40 kg 未満の被験者で維持投与量を増量し，150 mg 1 日 2 回投与が 7
日以上行われた症例は 3 例(EM1 例，HEM1 例，遺伝子型不明 1 例)，200 mg 1 日 2 回投与が 7
日以上行われた症例は 1 例（遺伝子型不明）であった。
初期維持投与量として 5∼7 日目に経口 150 mg 1 日 2 回あるいは注射 3 mg/kg 1 日 2 回が選択
された患者が多かった理由は，CYP2C19 遺伝子型を問わず，第 3 日目の血中濃度が 2.5 µg/mL
を超えた被験者が多かったためである（図 37）。治験実施計画書作成時の健康被験者でのシミュ
レーションでは，PM の場合には第 3 日目の血中濃度は 2.5 µg/mL を超え，他の遺伝子型の被験
者の第 3 日目の血中濃度は 2.5 µg/mL を下回ると考えられた。PM に経口剤１回 200 mg 1 日 2 回
及び注射剤 1 回 4 mg/kg 1 日 2 回投与を続けると血中濃度が著しく上昇し，有害事象の発現頻度
が高くなる可能性が予想された。そのような状態を避けるため， 第 3 日目の血中濃度 を
CYP2C19 遺伝子型の指標とし，PM と考えられる患者では 200 mg 1 日 2 回は 150 mg 1 日 2 回に
減量し，4 mg/kg 1 日 2 回は 3 mg/kg 1 日 2 回に減量して初期維持投与量とすることとした。
しかしながら深在性真菌症患者では EM や HEM でも血中濃度が 2.5 µg/mL を上回る被験者が
多く認められ，それらの被験者では 200 mg 1 日 2 回は 150 mg1 日 2 回に減量され，4 mg/kg 1 日
2 回は 3 mg/kg 1 日 2 回に減量されて初期維持投与量とされた。これは健康被験者と異なり深在
性真菌症患者では CYP2C19 以外の血中濃度に影響を与える複雑な背景因子があるためと考えら
ボリコナゾール A. ボリコナゾール
2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
Page215
れ，その結果多くの患者で血中濃度は 2.5μg/mL を上回り，経口 150 mg 1 日 2 回又は，注射 3
mg/kg 1 日 2 回が選択されたものと考えられる。第 3 日目の血中濃度が 2.5 µg/mL を上回るか否
かは CYP2C19 遺伝子型を判定する指標にはならなかった。
12
血漿中ボリコナゾール濃度（µg/mL）
Plasma
concentration of voriconazole (ug/mL)
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
EM
EM
図 37
HEM
HEM
PM
PM
CYP2C19 遺伝子多型別第 3 日目トラフ血中濃度
箱ひげ図について：箱の下端，中央，上端の水平線は，それぞれ 25%点，50%点（中央値），75%点を
表す。垂直線（ひげ）は箱の両端から四分偏差（25%点から 75%点までの距離）の 1.5 倍以内で最も離
れた点まで引いている。
国内第 3 相試験では，第 3 日目及び第 8 日目にはトラフ血中濃度が測定されており，また，そ
の後もランダムに血中濃度が測定されている。本試験で実際に用いられた用量において，各患者
で測定された血中濃度の患者ごとの平均値を解析したところ，その平均値は 3.4 µg/mL (SD=1.8
µg/mL)，中央値は 2.9 µg/mL（範囲 0.6 µg/mL∼8.4 µg/mL）であった。
(c) 用量別有効性成績
国内第 3 相試験では，深在性真菌症治療において優れた有効性成績が確認されている。DRC
により有効性評価対象例（PPS）とされた 65 例の有効率は 76.9% (50/65)であり，カンジダ症の
有効率は 91.7% (11/12)，アスペルギルス症の有効率は 68.3% (28/41)，クリプトコックス症の有
効率は 100% (8/8)であった。
PPS65 例のうち，5∼7 日目の初期維持投与量決定までに治験を中止した 1 例を除く 64 例につ
いて，5∼7 日目に決定された初期維持投与量別の有効性成績を表 138に示す。なお，PPS のうち，
5∼7 日目の初期維持投与量決定までに投与を中止した 1 例の維持投与量は経口 1 回 200 mg 1 日
2 回が用いられた。本症例の DRC による総合効果判定は有効であり，因果関係を否定できない
有害事象のため 4 日目に投与が中止された。CYP2C19 遺伝子型は HEM であった。
初期維持投与量を決定した後，有効性・安全性・血中濃度に応じて治験責任医師の判断で投与
ボリコナゾール A. ボリコナゾール
2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
Page216
量を増減した結果，初期維持投与量及び CYP2C19 遺伝子型で有効性に明らかな違いは認められ
なかった。
表 138 初期維持投与量別有効性成績（PPS）a)
初期維持投与量
（1 回投与量）
経口 250 mg
経口 200 mg
経口 150 mg
経口 100 mg
経口 50 mg
注射 4.0 mg/kg
注射 3.5 mg/kg
注射 3 mg/kg
注射 2 mg/kg
合計
有効率(%)
EM
HEM
0/0
0/0
3/3
10/10(100%)
7/8(87.5%)
4/4
1/2
3/4
0/0
0/1
0/0
1/1
0/0
1/1
2/4
4/6(66.7%)
0/0
1/1
13/17(76.5%) 24/28(85.7%)
PM
0/0
1/1
6/7(85.7%)
0/0
0/0
0/0
0/0
1/1
0/1
8/10(80.0%)
不明
1/1
1/1
0/2
0/1
0/0
0/0
0/0
2/3
0/1
4/9(44.4%)
全体
1/1
15/15(100%)
17/21(81.0%)
4/7(57.1%)
0/1
1/1
1/1
9/14(64.3%)
1/3
49/64(76.6%)
2.7.3.付録(1)Table 4.7 より引用
a ) 初期維持投与量決定までに治験を中止した 1 例を除く
(d) 用量別安全性成績
国内第 3 相試験では安全性評価対象例 100 例中，99 例(99.0%)に因果関係を問わない有害事象
が，78 例(78.0%)に因果関係を否定できない有害事象が認められた。
5∼7 日目の初期維持投与量決定までに 100 例中，有害事象により 7 例（因果関係を否定でき
ない：4 例，因果関係なし：3 例）
，死亡（因果関係なし）により 1 例が投与を中止した。
残りの 92 例について，5∼7 日目に決定された初期維持投与量別の初期維持投与量決定後に発
現した因果関係を問わない有害事象，及び因果関係を否定できない有害事象の発現頻度をそれぞ
れ表 139，表 140に示す。因果関係を問わない有害事象は CYP2C19 遺伝子型及び初期維持投与
量で明らかな差は認められなかった。しかしながら，因果関係を否定できない有害事象は PM に
おいて EM/HEM より発現頻度が高かった。
また，治験期間中に因果関係を否定できない重篤な有害事象が 3 例に発現しているが，この 3
例における CYP2C19 遺伝子型と重篤な有害事象発現時の 1 日投与量を表 141に示す。
なお，症例ごとの投与量の推移と，肝に関する臨床検査値(AST, ALT, Al-P, γ-GTP, 総ビリル
ビン)の推移の関係を表す一覧表を 2.7.3 項付録に添付した。
ボリコナゾール A. ボリコナゾール
2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
Page217
表 139 初期維持投与量別因果関係を問わない有害事象発現率
初期維持投与量
（1 回投与量）
経口 300 mg
経口 250 mg
経口 200 mg
経口 150 mg
経口 100 mga)
経口 50 mgb)
注射 4 mg/kg
注射 3.5 mg/kg
注射 3 mg/kg
注射 2 mg/kg
合計
因果関係を問わない有害事象発現率(%)
EM
HEM
1/1(100%)
0
0
0
3/3(100%)
12/13(92.3%)
10/12(83.3%)
6/6(100%)
2/2(100%)
4/5(80.0%)
0
1/1(100%)
2/2(100%)
2/2(100%)
0
1/1(100%)
6/6(100%)
8/8(100%)
0
1/1(100%)
24/26(92.3%) 35/37(94.6%)
PM
0
0
1/1(100%)
7/8(87.5%)
1/1(100%)
0
0
不明
0
1/1(100%)
1/1(100%)
5/5(100%)
1/1(100%)
0
0
全体
1/1(100%)
1/1(100%)
17/18(94.4%)
28/31(90.3%)
8/9(88.9%)
1/1(100%)
4/4(100%)
0
0
1/1(100%)
4/4(100%)
1/1(100%)
14/15(93.3%)
5/5(100%)
1/1(100%)
14/14(100%)
23/23(100%)
3/3(100%)
87/92(94.6%)
2.7.3.付録(1)Table 6.1 より引用
a) 体重 40 kg 未満 5 例，体重 40 kg 以上 4 例
b) 体重 40 kg 未満
表 140 初期維持投与量別因果関係を否定できない有害事象発現率
初期維持投与量
（1 回投与量）
因果関係を否定できない有害事象発現率(%)
経口 300 mg
経口 250 mg
経口 200 mg
EM
1/1(100%)
0
2/3(66.7%)
HEM
0
0
6/13(46.2%)
PM
0
0
1/1(100%)
不明
0
0/1(0%)
1/1(100%)
全体
1/1(100%)
0/1(0%)
10/18(55.6%)
経口 150 mg
5/12(41.7%)
4/6(66.7%)
6/8(75.0%)
4/5(80.0%)
19/31(61.3%)
1/2(50.0%)
3/5(60.0%)
1/1(100%)
1/1(100%)
6/9(66.7%)
0
0/1(0%)
0
0
0/1(0%)
0/2(0%)
1/2(50.0%)
0
0
1/4(25.0%)
0
1/1(100%)
0
0
1/1(100%)
注射 3 mg/kg
3/6(50.0%)
5/8(62.5%)
3/4(75.0%)
3/5(60.0%)
14/23(60.9%)
注射 2 mg/kg
0
0/1(0%)
1/1(100%)
1/1(100%)
2/3(66.7%)
10/14(71.4%)
54/92(58.7%)
a)
経口 100 mg
b)
経口 50 mg
注射 4 mg/kg
注射 3.5 mg/kg
合計
12/26(46.2%) 20/37(54.1%) 12/15(80.0%)
2.7.3.付録(1)Table 6.2 より引用
a) 体重 40 kg 未満 5 例，体重 40 kg 以上 4 例
b) 体重 40 kg 未満
ボリコナゾール A. ボリコナゾール
2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
Page218
表 141 重篤な有害事象発現の原因として治験薬が「最も可能性が高い」と判断された症例
性 年齢
別 （歳）
体重
(kg)
0108
女
70
35.8
2102
男
51
64.2
被験者
ID
4001
男
70
54.1
遺伝子 投与量 a） 投与期間
重篤な有害事象 b)
型
（mg）
（日）
200
HEM
2
腎不全の悪化
（経口）
256
白血球減少症
PM
42
（静注）
血小板減少症
HEM
600
（経口）
3
気分高揚
記銘力の低下
高血糖
血中ボリコナゾール濃度上昇
薬物相互作用(シクロスポリン)
血中シクロスポリン濃度上昇
薬物相互作用(ブロチゾラム)
血中ブロチゾラム濃度上昇
因果
関係 c)
発現
日 d)
転帰
あり
3
回復
あり
20
回復
不明 e)
あり
1
回復
a) 重篤な有害事象発現時の投与量又は発現前直近の１日投与量を示す。
b) 治験責任（分担）医師又は治験依頼者により重篤と判断された有害事象。
c) 治験薬と重篤な有害事象との因果関係。治験責任医師により，重篤な有害事象の原因として治験薬による可能
性が最も高いかどうかが判断された。
d) 投与開始日を 1 日目として算出した。
e) 基礎疾患の急性骨髄性白血病に対し化学療法を開始したため転帰は不明とされた。
(e) 国内第 3 相試験成績で用いられた維持投与量に関する結論
国内第 3 相試験では，原則として初期維持投与量として経口剤 150 mg 又は 200 mg を 1 日 2 回
（体重 40 kg 未満の場合は 100 mg 1 日 2 回）
，注射剤 3 mg/kg 又は 4 mg/kg 1 日 2 回が用いられた。
第 3 日目の血中濃度に応じた投与量の調整の結果，初期維持投与量として経口剤は 150 mg 1 日 2
回（体重 40 kg 未満の場合は 100 mg 1 日 2 回）
，注射剤の場合は 3 mg/kg 1 日 2 回が選択された症
例が多かった。5∼7 日目の初期維持投与量決定後，有効性・安全性に加え血中濃度も目安にし
て治験責任医師の判断で投与量はさらに増減された。その結果 PM では減量される傾向にあり，
HEM/EM では同量が投与あるいは増量される傾向にあった。
CYP2C19 遺伝子型及び初期維持投与量を問わず，有効性に明らかな差は認められなかった。
一方，初期維持投与量決定以降の因果関係を否定できない有害事象発現率は PM で EM/HEM よ
り高かった。
2) 安全性上の投与量上限に関する考察
深在性真菌症は多くの場合，生命に影響する重篤な疾患である。したがって，得られるベネフ
ィットとそのリスクを考慮した上で，生命に影響する重篤な症例ではできる限り高い用量を早期
に用いて確実な治療効果を得る必要性がある。その後，慎重に安全性の観察をして忍容性に問題
があれば漸減していくべきである。
深在性真菌症患者において，ボリコナゾール投与時の安全性プロファイルは薬剤曝露のみなら
ず，基礎疾患，全身状態，併用薬，患者の特異体質等，複数の要因が複雑に関与していると考え
られる。したがって患者ごとに安全性上の投与量の上限には差があると考えられ，全ての深在性
真菌症患者について説明できる一律の投与量の上限を示すことは限界があると考えられる。しか
しながら，本剤を安全に投与できる上限の目安は，本邦第 1 相試験成績から推測できる。
本邦における市販用製剤を用いた第 1 相反復経口投与試験(治験№ A1501022)では，400 mg 1
ボリコナゾール A. ボリコナゾール
2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
Page219
日 2 回を第 1 日目に負荷投与した後，2 日目以降 200 mg を 1 日 2 回反復投与した場合の忍容性
は全ての CYP2C19 遺伝子型で確認され，投与中止例は認められなかった。300 mg 1 日 2 回反復
投与は CYP2C19 遺伝子型が HEM/EM の被験者に対してのみ行われたが，10 例中 3 例で肝機能
検査値異常が認められ，また，そのうち肝機能検査値異常のため 2 例が治験薬の投与を中止した。
以上より「日本人において安全に経口剤を投与できる用量の上限は概ね 1 回 200∼300 mg 1 日 2
回」と推測される。
本邦における注射剤を用いた第 1 相反復静脈内投与試験から，3 mg/kg 1 日 2 回反復投与の忍
容性は CYP2C19 すべての遺伝子型で確認され，投与中止例は認められなかった。また，4 mg/kg
1 日 2 回反復投与の忍容性は CYP2C19 遺伝子型が HEM/EM の被験者で検討され，中止例は認め
られなかった。以上より「日本人において安全に注射剤を投与できる用量の上限は概ね 1 回 3
mg/kg∼4 mg/kg 1 日 2 回」と推測される。
3) CYP2C19 遺伝子型と維持投与量及び安全性の考察
健康被験者では，CYP2C19 遺伝子型により薬剤曝露は数倍の差があり，CYP2C19 遺伝子型は
安全性プロファイルに影響を与えると可能性があると考えられた。国内第 3 相試験でのポピュレ
ーション PK 解析でも，CYP2C19 遺伝子型は患者の血中濃度に影響を与える重要な因子である
ことが確認された（2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析参照）。深在性真菌症患者でも上
記の用量別安全性成績で述べたように CYP2C19 遺伝子型は曝露の差により安全性プロファイル
に影響を与える因子のひとつと考えられる(2.7.4.5.1 内因性要因参照)。
しかしながら，健康被験者と異なり，深在性真菌症患者の安全性プロファイルには薬剤曝露の
みならず全身状態，基礎疾患，併用薬，患者の特異体質等の複数の因子が複雑に影響を与えるも
のと考えられる。薬剤曝露についても健康被験者のように体重や CYP2C19 遺伝子型のみでなく，
患者の全身状態や併用薬などの複数の要因が影響すると考えられる。健康被験者でのシミュレー
ションからは，国内第 3 相試験で第 3 日目のトラフ血中濃度は EM，HEM では 2.5 µg/mL を下回
ると推定されていたが，実際は 1 µg/mL を下回る者から 6 µg/mL を上回る者まで大きなばらつき
が認められた（図 37）
。したがって，深在性真菌症患者における安全性は，PM では他の遺伝子
型より血中濃度が高くなる可能性があり，また，PM では因果関係を否定できない有害事象の発
現頻度が高い傾向が認められたものの，CYP2C19 遺伝子型のみから一律に予測できるものでは
なく，個々の患者ごとに違いがありうると考えられる。初期維持投与量を開始後，EM 及び
HEM の患者についても PM の患者と同様に安全性モニタリングに加え血中濃度もモニタリング
し，必要に応じて維持投与量の調整が必要と考えられる。
4) 維持投与量に関する結論
患者の重篤度及び経口剤については体重も考慮して，初日の負荷投与後，初期維持投与量は，
経口剤は 1 回 150 mg 又は 1 回 200 mg を 1 日 2 回（体重 40 kg 未満の場合は 100 mg 1 日 2 回）
，
注射剤は 1 回 3 mg/kg 又は 1 回 4 mg/kg を 1 日 2 回が推奨される。初期維持投与量を開始後，有
効性及び安全性を十分に高めるためには，さらに患者ごとの安全性及び有効性のモニタリングに
加え，血中濃度も目安にして，投与量を担当医の判断で必要に応じて適宜増減することが必要で
ボリコナゾール A. ボリコナゾール
2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
Page220
ある。ただし，増量時の経口剤の最高投与量は 1 回 300 mg 1 日 2 回，注射剤の最高投与量は 1
回 4 mg/kg 1 日 2 回までとする。なお，維持投与量の調整については後述の (5) 初期維持投与量
開始後の投与量の調整法についての検討で論じる。
(2) 初日の負荷投与について
深在性真菌症は多くの場合，生命に影響し緊急性を要する重篤な疾患であり，できるだけ早く
薬剤血中濃度が定常状態に達することが有効性の観点から重要である。
国内第 1 相試験（治験№ A1501022）では，負荷投与量として第 1 日目に経口剤 400 mg 1 日 2
回，その後維持投与量として経口剤 200 mg を 1 日 2 回投与した。その結果，血中濃度は第 2∼3
日目にほぼ定常状態に達した（図 38）。本用法・用量での忍容性は良好であった。
血漿中ボリコナゾール濃度 (ng/mL)
8000
200mg PM
(n=10)
200mg HEM (n=5)
200mg EM (n=5)
6000
4000
2000
0
1
2
3
4
5
6
7
試験期間（日）
図 38
治験№ A1501022 での血中濃度トラフ値の推移（経口反復）
また，国内第 1 相試験（治験№ VRC-JP-97-501）では，負荷投与量として第 1 日目に注射剤 6
mg/kg 1 日 2 回，その後維持投与量として 3 mg/kg 又は 4 mg/kg を 1 日 2 回投与した。その結果，
ボリコナゾールの血中濃度は第 2∼4 日目には定常状態に達した（図 39）
。本用法・用量での忍
容性は良好であった。
血漿中ボリコナゾール濃度 (ng/mL)
ボリコナゾール A. ボリコナゾール
6000
2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
PM 3 mg/kg(n=2)
HEM 3 mg/kg(n=2)
EM 3 mg/kg(n=2)
5000
Page221
HEM 4 mg/kg(n=4)
EM 4 mg/kg(n=2)
4000
3000
2000
1000
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
試験期間 (日)
図 39
治験№ VRC-JP-97-501 での血中濃度トラフ値の推移（静注反復）
国内第 3 相試験（治験№ A1501001）では経口剤 300 mg 1 日 2 回，注射剤 6 mg/kg 1 日 2 回の
負荷用量が投与第 1 日目に用いられたが，第 1 日目に治験薬を中止あるいは中断した症例は認め
られなかった。第 1 日目に認められた主な有害事象は視覚に関する有害事象であり，また，維持
投与期と異なる特別な有害事象は認められず，忍容性上問題はなかった。
経口剤 300 mg を 1 日 2 回（症状に応じて増量できるが，初日投与量の上限は忍容性の確認さ
れている 400 mg を 1 日 2 回までとする），又は注射剤 6 mg/kg を 1 日 2 回負荷投与した際の忍容
性は良好と考えられる。かつ，負荷投与を行わない場合は血中濃度が定常状態に達するまでに約
5 日以上かかると考えられるが，初日の負荷投与により血中濃度は早期に定常状態に達する。し
たがって，対象疾患である深在性真菌症は生命にかかわる重篤な疾患であり緊急に治療効果を得
ることが必要であることを考慮すると，負荷投与により早期に十分な血中濃度が得られるベネフ
ィットは安全性上のリスクを上回ると考えられる。
(3) 注射剤から経口剤へのスイッチ投与について
ボリコナゾール経口剤のバイオアベイラビリティーは，健康被験者を対象としたポピュレーシ
ョン PK 解析より 96%と推定され，CV 値は 13%と吸収率のばらつきは少なかった。また，国内
第 3 相試験でのポピュレーション PK 解析では，バイオアベイラビリティーはほぼ 100%と推定
された。さらに類薬であるイトラコナゾールで知られている胃内 pH の上昇による吸収の低下も
本剤では認められない。したがって，経口剤でも注射剤と同様，安定して十分な血中濃度が得ら
れると考えられる。
本剤の対象疾患は経口剤を投与できない全身状態のことも多く，その際は注射剤が必要となる。
しかしながら全身状態が安定し，経口投与可能となった場合，経口剤にスイッチすることにより
ボリコナゾール A. ボリコナゾール
2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
Page222
不要な侵襲を軽減でき，また，点滴を終了して入院から外来管理に移行できるため医療費の削減
につながる。したがって，注射剤で治療を開始後，経口投与可能となった時点で，医師の判断で
経口剤へスイッチすることが適切であると考えられる。
このような利便性の高い投与方法ができる抗真菌剤は本邦では本剤とフルコナゾールのみであ
る。
(4) 体重 40 kg 未満の患者での経口剤の投与量について
初期の外国第 2 相試験（治験№ 150-303）において，体重 44 kg の被験者に 1 回 200 mg（カプ
セル剤）を 1 日 2 回経口投与したところ，ボリコナゾール血中濃度が 10 µg/mL を超える高い血
中濃度となったため，治験実施計画書を改訂し，低体重の基準を 40 kg とし，体重 40 kg 未満の
場合は，投与量を半量とすることとした。また，その後の外国臨床試験では体重 40 kg 未満の場
合の経口剤の投与量は半量とした。
その後の健康成人におけるポピュレーション PK 解析より，体重は経口剤投与時の血中濃度を
規定する重要な因子と考えられた。経口剤は注射剤と異なり，体重あたりの投与量ではないため，
体重が低い被験者ではそうでないものと比較して血中濃度が上昇することが予想された。したが
って国内第 3 相試験でも体重 40 kg 未満の場合に 40 kg 以上の場合と比較して血中濃度が高くな
らないように経口剤の投与量を補正した。体重 40 kg 未満の患者では初日の負荷投与量は 150 mg
1 日 2 回，2 日目以降の維持投与量は 100 mg 1 日 2 回とした。
その結果，国内第 3 相試験で第 3 日目の時点で経口剤が投与された 61 例の第 3 日目のトラフ
血中濃度は表 142のようであった。
表 142
経口剤投与時の体重別第 3 日目トラフ血中濃度
血漿ボリコナゾール濃度（µg/mL）
体重
例数
中央値
25%点-75%点
最小-最大
40 kg 未満
8
2.6
1.4 - 3.4
0.6 - 5.2
40 kg 以上
53
3.8
2.4 – 5.5
0.7 - 8.0
2.7.3.付録(1)Table 3.3 より引用
経口剤の投与量を 40 kg 未満の場合に調整したことにより，体重 40 kg 未満の被験者で高い曝
露となることを避けることができたと考えられる。
さらに，国内第 3 相試験で，有効性評価対象例 65 例のうち，体重 40 kg 以上の群での有効率
は 76.8%（43/56）
，体重 40 kg 未満の群での有効率は 77.8%（7/9）であり，明らかな差は認めら
れなかった。また安全性評価対象例 100 例において，因果関係を否定できない有害事象の発現率
は体重 40 kg 以上の群では 80.2%(69/86)，体重 40 kg 未満の群では 64.3%(9/14)であり明らかな
差は認められなかった。
以上から，体重 40 kg 未満の場合に，初日の負荷投与量は 150 mg 1 日 2 回，2 日目以降の維持
投与量は 100 mg 1 日 2 回とするのは妥当と考えられる。
ボリコナゾール A. ボリコナゾール
2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
Page223
(5) 初期維持投与量開始後の投与量の調整法についての検討
一般的に，将来の有効性及び安全性を予測できる血中濃度閾値が存在する場合は，薬剤投与量
調整の判断材料として通常の有効性及び安全性モニタリングに加え，血中濃度に基づく投与量の
調整，つまり Therapeutic Drug Monitoring (TDM)は臨床上有益な手段と考えられている。
国内第 3 相試験では，第 3 日目の血中濃度に応じて初期維持投与量を決定した後，維持投与量
の調整方法としてその後さらに有効性及び安全性のみならず，血中濃度も考慮して治験責任医師
の判断で必要に応じて維持投与量は増減された。血中濃度の目安としては，トラフ値が 4.5
µg/mL を超える場合は頻回に肝機能検査を実施し，必要に応じて投与量を調節することとした。
外国では，深在性真菌症患者における PK/PD 関係と，有効性及び安全性を予測できる血中濃
度閾値の有無について外国第 2/3 相試験成績から検討されたうえで申請され，本剤は承認されて
いる。
外国での検討結果を参考にした上で，本邦において，通常の有効性・安全性モニタリングに基
づく投与量の調整に加え，さらに TDM を実施することの意義について検討した。
1) 血中濃度による安全性の予測
ボリコナゾールを減量する原因あるい投与中止に至る因果関係を否定できない有害事象は多く
の場合，肝に関する有害事象である。以下では，血中濃度と肝に関する有害事象の関係を検討し
た。
(a) 国内第 1 相試験における検討
国内反復投与試験では，2 試験で計 5 例に肝機能検査値異常が認められており，そのうち 2 例
が肝機能検査値異常により投与を中止している。国内第 1 相試験において，肝機能検査値異常が
認められた被験者のトラフ血中濃度を図 40に示す。図に示した内訳は，経口単回・反復投与試
験（治験№ A1501022）において，反復投与時に因果関係を否定できない肝機能検査値異常(AST，
ALT，γ-GTP)が認められた 3 例(全例 HEM：1 回 300 mg 1 日 2 回反復投与群)と認められなかっ
た被験者，及び経口反復投与試験（治験№ VRC-JP-96-503）において因果関係を否定できない肝
機能検査値異常（AST，ALT，γ-GTP）が認められた 2 例（PM 1 例，HEM 1 例：1 回 300 mg 1
日 2 回反復投与群）である。肝機能検査値異常が認められた 5 例の血中濃度（×で表示）は認め
られなかった被験者と比較して高い傾向にあった。また，5 例とも血中濃度トラフ値は国内第 3
相試験で減量を考慮する目安としていた 4.5 µg/mL を超えていた。しかしながら，例数が少なく，
また，トラフ値が 4.5 µg/mL を超えた被験者で全て肝機能検査値異常が出現したわけではないた
め，4.5 µg/mL が明確な閾値とは言えず，国内第 1 相試験から閾値は確認できなかった。
血漿中ボリコナゾール濃度のトラフ値 (μg/mL)
ボリコナゾール A. ボリコナゾール
2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
Page224
12
10
肝機能検査値異常
○ 無し
× 有り
8
6
4
2
0
EM / HEM
200 mg bid
(A1501022)
図 40
EM / HEM
300 mg bid
(A1501022)
PM
200 mg bid
(A1501022)
EM / HEM / PM
300 mg bid
(VRC-JP-96-503)
国内第 1 相試験における肝機能検査異常の有無とトラフ血中濃度
(b) 国内第 3 相試験における検討
国内第 3 相試験では，第 3 日目の血中濃度に応じて 5∼7 日目に投与量を調整して初期維持投
与量を決定した。初期維持投与量を決定後は最長 84 日目まで，有効性・安全性に加え血中濃度
も目安にして治験責任医師の判断で投与量を調整できるものとした。各被験者は第 8 日目のトラ
フ時の血中濃度が測定されている。肝臓に関する因果関係を否定できない有害事象の発現の有無
と，第 8 日目のトラフ血中濃度の関係を図 41に示す。
ボリコナゾール A. ボリコナゾール
2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
Page225
12
血漿中ボリコナゾール濃度（µg/mL）
Plasma
concentration of voriconazole (ug/mL)
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Present
Absent
有害事象あり
有害事象なし
図 41
肝臓に関する有害事象の発現有無別第 8 日目のトラフ血中濃度
（因果関係を否定できない）
箱ひげ図について：箱の下端，中央，上端の水平線は，それぞれ 25%点，50%点（中央値），75%点を
表す。垂直線（ひげ）は箱の両端から四分偏差（25%点から 75%点までの距離）の 1.5 倍以内で最も
離れた点まで引いている。
国内第 3 相試験で，深在性真菌症患者においては，本検討により肝臓に関する有害事象の発現
を予測できる血中濃度閾値は確認できなかった。
さらに，国内第 3 相試験においてポピュレーション PK 解析から各被験者のボリコナゾールの
トラフ血漿中濃度（全ての各投与前値）を推定し，肝に関する因果関係を否定できない有害事象
が発現した被験者では最初の有害事象発現前一週間の平均推定トラフ血漿中濃度，肝に関する因
果関係を否定できない有害事象が発現しなかった被験者については試験期間を通しての平均推定
トラフ血漿中濃度を PK パラメータとし，推定トラフ血漿中濃度と肝に関する因果関係を否定で
きない有害事象発現の関係を検討した。本追加解析において用いた PD パラメータ及び PK パラ
メータを以下に示す。
PD パラメータ
肝に関する因果関係を否定できない有害事象の発現を PD パラメータとした。国内第 3 相試験
（治験№ A1501001）の 100 症例において，肝に関する有害事象として報告された有害事象の
MedDRA 報告用語は以下のとおりである。
「胆嚢炎 NOS，肝障害増悪，肝障害 NOS，肝機能異常 NOS，黄疸 NOS，アラニン・アミノト
ランスフェラーゼ増加，アスパラギン酸・アミノトランスフェラーゼ増加，血中アルカリホスフ
ァターゼ NOS 増加，血中ビリルビン増加，γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加，肝機能検査
NOS 異常」
ボリコナゾール A. ボリコナゾール
2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
Page226
PK パラメータ
肝に関する因果関係を否定できない有害事象が発現した被験者については，最初の有害事象発
現前 1 週間のボリコナゾールの平均推定トラフ血漿中濃度を PK パラメータとした。肝に関する
因果関係を否定できない有害事象が発現しなかった患者については，投与期間全体の平均推定ト
ラフ血漿中濃度を PK パラメータとした。
以上のパラメータを用いて，肝に関する因果関係を否定できない有害事象発現の有無と平均推
定トラフ血漿中濃度の関係を図 42に示す。
平均トラフ血漿中ボリコナゾール濃度（ng/mL）
11000
10000
9000
8000
7000
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0
有害事象あり
図 42
有害事象なし
肝に関する因果関係を否定できない有害事象発現の有無とボリコナゾールの
平均トラフ血漿中濃度の関係（治験№ A1501001）
箱ひげ図について：箱の下端，中央，上端の水平線は，それぞれ 25%点，50%点（中央値），75%点を
表す。垂直線（ひげ）は箱の両端から四分偏差（25%点から 75%点までの距離）の 1.5 倍以内で最も
離れた点まで引いている。
有害事象が発現した群と発現しなかった群の血漿中濃度の算術平均値，中央値はそれぞれ，発
現群：平均値 3624 ng/mL（標準偏差 2049 ng/mL），中央値 3331 ng/mL（範囲 1127∼10735 ng/mL），
未発現群：平均値 2821 ng/mL（標準偏差 1592 ng/mL），中央値 2421 ng/mL（範囲 588∼7260
ng/mL）であった。
以上の検討より，国内第 3 相試験において肝に関する因果関係を否定できない有害事象が発現
した群では，肝に関する有害事象が発現しなかった群と比較して，トラフ血漿中濃度の平均値及
ボリコナゾール A. ボリコナゾール
2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
Page227
び中央値はやや高いものの，両群で血漿中濃度の分布の重なりは大きく，有害事象発現を予測す
る適切な閾値は認められなかった。
(c) 外国データに基づく検討
外国では承認申請時に，その時点での第 2/3 相試験で得られた血中濃度と，肝機能検査値異常
（AST，ALT，Al-P，総ビリルビン）出現の関係について解析した(2.7.2.3 全試験を通しての結
果の比較と解析参照)。PK/PD 解析で，血漿中ボリコナゾール濃度と AST，Al-P，総ビリルビン
異常発現率の間に，統計的に有意な弱い関連性があることが示された。このデータに対して
Receiver Operating Characteristic Curves（ROC）解析を実施したが，肝機能検査値異常発現のリス
クが高くなるというボリコナゾールの血中濃度の閾値は認められなかった。例として，図 43に
外国第 2/3 相試験における血中濃度と AST 異常発現率の関係を示す。
12
10/101
発現率 (%)
10
8
6/86
8/140
6
13/261
2/50
4
19/434
6/173
12/601
3/76
2
9/499
0
0-1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 6-7 7-8 8-9 9<
平均血漿中濃度 (µg/mL)
図 43
血中濃度と AST 異常発現率の関係
(d) 血中濃度と安全性の結論
深在性真菌症患者において，血中濃度と肝機能検査値異常発現率には関連性が認められた。し
かしながら，肝機能検査値異常の出現を予測する血中濃度の閾値は認められなかった。
深在性真菌症患者の安全性（肝機能検査値異常）に影響を与える因子は血中濃度のみならず，
基礎疾患，全身状態，併用薬等複数の因子が複雑に影響しており個人ごとに違いがあると考えら
れる。したがって血中濃度と肝機能検査値異常発現率に関係は認められるものの，肝機能検査値
異常の発現を予測できる明確な閾値は認められなかったものと考えられる。
ボリコナゾール A. ボリコナゾール
2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
Page228
2) 血中濃度による有効性の予測
本剤は抗真菌剤のため，薬剤血中濃度（組織内濃度）と，対象真菌の薬剤感受性から有効性を
説明できると考えられる。
しかしながら，深在性真菌症患者は有効性に大きな影響を与える複雑な患者背景を有している。
有効性を予測できる血中濃度閾値の有無について検討した。
(a) 国内第 3 相試験における検討
国内第 3 相試験では，第 3 日目の血中濃度に応じて 5∼7 日目に投与量を調整して初期維持投
与量を決定した。初期維持投与量を決定後は最長 84 日目まで，有効性・安全性に加え血中濃度
も目安にして治験責任医師の判断で投与量を調整できるものとした。各被験者は第 8 日目のトラ
フ時の血中濃度が測定されている。
国内第 3 相試験の有効性評価対象例について，総合効果が有効群と無効群で第 8 日目のトラフ
血中濃度の関係を解析した（図 44）。各症例での有効あるいは無効を予測する血中濃度の閾値は
確認できなかった。
15
血漿中ボリコナゾール濃度（µg/mL）
Plasma
concentration of voriconazole (ug/mL)
14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
EFFECTIVE
有効
図 44
INEFFECTIVE
無効
有効・無効別第 8 日目のトラフ血中濃度
（DRC 判定，PPS）
箱ひげ図について：箱の下端，中央，上端の水平線は，それぞれ 25%点，50%点（中央値），75%点を
表す。垂直線（ひげ）は箱の両端から四分偏差（25%点から 75%点までの距離）の 1.5 倍以内で最も離
れた点まで引いている。
(b) 外国第 2/3 相試験における解析
外国では承認申請時に，その時点での外国第 2/3 相試験から得られた血中濃度と，有効率の関
係を解析している(2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析参照)。図 45は各被験者の平均血
中濃度と有効率の関係を示す。この解析で，有効性を予測する血中濃度閾値は確認できなかった。
2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
Page229
有効率（%）
ボリコナゾール A. ボリコナゾール
平均血漿中ボリコナゾール濃度 (µg/mL)
図 45
血漿中ボリコナゾール濃度と有効性 a)の関係
a) 承認申請に用いた外国第 2/3 相試験における有効率及び 95%信頼区間を示す
（治験№ 150-303，304，309，603，604 及び 608 で得られたデータ，n=280）
。
2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析より再掲
(c) 血中濃度と有効性の結論
有効性に影響を与える複数の因子を有する深在性真菌症患者において，有効性を予測するため
の血中濃度閾値は確認できなかった。一般的に，深在性真菌症における臨床的な有効性は，薬剤
組織内濃度，感染真菌の薬剤感受性，宿主の状態（免疫状態等）など複数の要因に規定されるた
め，血中濃度は臨床効果を予想するための参考であり，血中濃度のみを指標として投与量を調節
することは適切ではないと考えられる。Rex らによると，患者の状態(host factor)が治療成功の重
要な因子とされる参考文献19）。
したがって，担当医が臨床効果や画像診断の改善度等の臨床判断に基づいて有効性上の投与量
の増減を行うことに加えて，さらに TDM を実施することの有益性には限界があると考えられた。
3) 国内第 3 相試験における有害事象による減量及び投与中止
ボリコナゾールによる因果関係を否定できない主要な有害事象は，視覚に関するもの，肝に関
するもの，嘔気・嘔吐等の消化器症状，頭痛，皮膚反応などである。そのうち，肝に関するもの
は減量・あるいは投与中止を判断する重要な安全性検討項目であり，肝機能検査値は定期的にモ
ニタリングされた。
表 143及び表 144はそれぞれ国内第 3 相試験での有害事象による減量と，因果関係を否定でき
ない有害事象による中止例を示す。
治験薬減量後の有害事象の転帰については，被験者 4401 の Al-P 増加及び酵素異常（γ-GTP
増加）を除き，いずれも消失したことを確認した。被験者 4401 の Al-P 増加及び酵素異常（γGTP 増加）は投与終了後 28 日目に容認し得る程度にまで回復した。
因果関係を否定できない有害事象による投与中止後の有害事象の転帰については，死亡のため
ボリコナゾール A. ボリコナゾール
2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
Page230
転帰を確認できなかったもの及び死亡以外の理由で有害事象の転帰を確認できなかった 1 例（被
験者 2102）を除き，いずれも消失したことを確認した。被験者 2102 の血小板減少症（投与中止
時：3.7×104/µL）については，治験薬の投与中止後 10.3×104/µL まで増加したが，基礎疾患の急
性骨髄性白血病に対し化学療法を開始したため，転帰は不明とされた。
有害事象による減量例及び中止例の検討から，減量あるいは投与中止の判断のため，安全性項
目のうち特に注意深くモニタリングする必要性があるのは肝機能検査値と考えられる。それ以外
の安全性項目も添付文書での注意喚起に従って注意深くモニタリングすることにより，異常が認
められた際には速やかに減量あるいは投与中止することで安全性は保証できるものと考えられる。
表 143 有害事象による減量例
被験者 遺伝子 性 年齢
多型 a) 別 (歳)
ID
0001
EM
女
72
0303
PM
男
55
0503
−
男
53
0601
PM
男
64
1402
PM
男
62
1409
PM
男
55
1411
PM
男
49
2002
PM
男
53
2102
PM
男
51
2602
EM
男
72
3301
EM
男
67
4206
PM
男
4401
−
男
投与量／回 b)
*括弧内は投与日を示す
6mg/kg (1) → 3mg/kg (2-5) →
150mg (6-28)
300mg (1) → 200mg (2-5) →
100mg (6-42)
300mg (1) → 200mg (2-4) → 150
mg (5-25) → 100 mg (26-39) →
50mg (40-60)→100mg (61-74)
6mg/kg (1) → 3mg/kg (2-5) →
2mg/kg (5-10) → 1.5mg/kg (1022)
300mg (1) → 200mg (2-4) →
150mg (5-10)→100mg (11-84)
300mg (1) → 200mg (2-6) →
150mg (7-13)→100mg (14-84)
300mg (1) → 200mg (2-4) →
150mg (5-46)→100mg (46-84)
300mg (1) → 200mg (2-6) →
150mg (7-12)→100mg (12-85)
6mg/kg (1-2)→3mg/kg (2-12)→
2mg/kg (12-35)→150mg (36-42)
6mg/kg (1) → 4mg/kg (2-4) →
3mg/kg (5-15)→150mg (16-24)
→100mg (25-84)
300mg (1-2) → 200mg (2-5) →
150mg (6-10)→100mg (11-84)
300mg (1) → 200mg (2-10) →
150mg (11-27)→100mg (28-84)
完了・
中止
有害事象
COSTART 基本語
発現日／
転帰
（重症度，治験薬との因果関係） 消失日 c）
中止 末梢性浮腫（中等度，あり）
6／34
消失
中止 動悸（中等度，あり）
3／16
消失
完了 喀血（重度，あり）
34／38
消失
5／7
消失
肝機能検査値異常（軽度，あり）
倦怠感（中等度，あり）
肝機能検査値異常
完了
（中等度，あり）
8／39
10／11
消失
消失
8／113
消失
完了 肝障害（軽度，あり）
12／115 消失
完了 肝障害（中等度，あり）
8／114
消失
中止
回転性眩暈
（軽度，あり）
完了
中止
AST 増加（中等度，あり）
ALT 増加（中等度，あり）
12／22
12／42
消失
消失
完了
肝機能検査値異常
（軽度，あり）
22／43
消失
9／50
消失
10／20
24／113
4／63
4／55
4／−
消失
消失
消失
消失
継続
4／−
継続
4／81
消失
酵素異常（γ-GTP 増加）
（中等度，あり）
発疹（軽度，あり）
完了
67
酵素異常（軽度，あり）
AST 増加（中等度，あり）
ALT 増加（中等度，あり）
300mg (1-2) → 200mg (2-5) →
Al-P 増加（中等度，あり）
57 150mg (5-6) → 100mg (6-25) → 中止
酵素異常（γ-GTP 増加）
150mg (25-43)→200mg (43-53)
（中等度，あり）
LDH 増加（中等度，あり）
完了
a) 同種骨髄移植又は同種末梢血幹細胞移植の経験があった被験者については”−”で示した。
b) 有害事象による減量後の投与量を太字で示した。
c) 投与開始日を 1 日目として算出した。
（総括報告書 Table 4.2.2.2，付録 13 Table 6.2，13，15 から引用）
ボリコナゾール A. ボリコナゾール
2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
Page231
表 144 治験薬との因果関係を否定できない有害事象による中止症例
被験 遺伝子
者 ID 型 a)
性 年齢
別 (歳)
0001
EM
女
72
0002
HEM
女
76
0101
EM
男
56
0102
HEM
男
68
0108
HEM
女
70
0302
PM
男
51
0501
PM
女
74
1410
HEM
男
58
1901
PM
男
76
2102
PM
男
51
投与量／回
*括弧内は投与日を示す
投与
期間
(日)
有害事象
COSTART 基本語
(重症度，治験薬との因果関係)
6mg/kg (1)→3mg/kg (2-5)→
28 心嚢液貯留（中等度，あり）
150mg (6-28)
嘔気（中等度，あり）
4
300mg (1)→200mg (2-4)
嘔吐（中等度，あり）
300mg (1) → 200mg (2-5) →
8 嘔吐（中等度，あり）
150mg (5-8)
肝機能検査値異常（中等度，あ
6mg/kg (1)→3mg/kg (2-13)→
41
200mg (14-41)
り）
2 急性腎不全（中等度，あり）
150mg (1)→100mg (2)
二段脈（重度，あり）
4
6mg/kg (1)→4mg/kg (2-4)
心室性不整脈（重度，あり）
2 視覚異常（中等度，あり）
150mg (1)→100mg (2)
6mg/kg (1-2)→4mg/kg (2-5)
15 心不全（重度，あり）
→3mg/kg (6-15)
肝機能検査値異常（中等度，あ
8
6mg/kg (1)→3mg/kg (2-8)
り）
6mg/kg (1-2)→3mg/kg (2-12)
血小板減少症（中等度，あり）
→ 2mg/kg (12-35) → 150mg 42
白血球減少症（重度，あり）
(36-42)
発現日／
転帰 c)
消失日 b)
28／35
消失
4／−
4／−
継続
(死亡)
1／10
消失
22／66
消失
3／5
4／4
4／4
1／2
消失
消失
消失
消失
15／23
消失
8／17
消失
20／−
不明
36／60
消失
肝機能検査値異常（中等度，あ
300mg (1) → 200mg (2-9) →
2801 HEM 男 60
13
8／57
消失
150mg (10-13)
り）
3701 HEM 女 74 150mg (1)→100mg (2-10)
10 肝機能検査値異常（重度，あり） 2／45
消失
肝機能検査値異常（中等度，あ
150mg (1)→100mg (2-29)→
4201
73
73／95
消失
−
女 51
200mg (30-73)
り）
300mg (1-2)→200mg (2-5)→
（血中）クレアチニン増加（中等
150mg (5-6)→100mg (6-25)
4401
53
39／85
消失
−
男 57
度，あり）
→ 150mg (25-43) → 200mg
(43-53)
a) 同種骨髄移植又は同種末梢血幹細胞移植の経験があった被験者については”−”で示した。
b) 投与開始日を 1 日目として算出した。
c) 死亡のため転帰を確認できなかった事象については“継続（死亡）
”で示した。
（総括報告書 Table 4.2.1.2，4.2.3.2 及び 6.9，付録 13 Table 6.2 及び 15 から引用）
4) 国内第 3 相試験におけるポピュレーション PK 解析
国内第 3 相試験におけるポピュレーション PK 解析の結果，PM における曝露は，EM/HEM に
おける曝露と比べて大きくなる可能性があることが確認された（2.7.2.3 全試験を通しての結果
の比較と解析参照）
。表 145は国内第 3 相試験に組み入れられた EM 28 例，HEM 40 例，PM 18
例に用法・用量（案）における通常用量が投与された場合のポピュレーション PK 解析から推定
される定常状態のトラフ血中濃度を示す。経口剤 1 回 200 mg 1 日 2 回，あるいは注射剤 1 回 4
mg/kg 1 日 2 回を PM 患者に投与した場合は他の遺伝子型の患者と異なり，定常状態のトラフレ
ベルは他と比べて明らかに高くなる傾向があると考えられた。一方，EM/HEM の患者に経口剤 1
回 200 mg 1 日 2 回，あるいは注射剤 1 回 4 mg/kg 1 日 2 回を投与した場合や，PM の患者に経口
剤 1 回 150 mg 1 日 2 回，あるいは注射剤 1 回 3 mg/kg 1 日 2 回を投与した場合の定常状態のトラ
フレベルは，国内第 3 相試験における減量の目安である 4.5 µg/mL を大きく上回ることはないと
推測された。実際には様々な背景因子により患者ごとに推定値との乖離が生じ，EM/HEM にお
いても血中濃度が高くなる可能性も予想されるが，全般的に PM 患者では高い血中濃度が予想さ
ボリコナゾール A. ボリコナゾール
2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
Page232
れ，PM の割合が 20%である本邦においては，PM 患者における薬剤曝露による潜在的なリスク
を回避するため，血中濃度を測定し，投与量を調整することが有用と考えられた。国内臨床試験
と同様にトラフ血中濃度として 4.5 µg/mL を目安として，必要に応じて投与量を調整することに
より PM 患者及び，EM/HEM 患者でも血中濃度が高くなる患者の安全性を高めることができると
考えられた。
表 145 日本人患者にボリコナゾールを 1 日 2 回反復静脈内又は経口投与したときの投与 14
日目におけるボリコナゾールの Cmin のシミュレーション値（治験№ A1501001）
投与量
負荷投与量
（初日）
維持投与量
（2 日目∼）
150 mg
100 mg
（150/100 mg 経口投与）
300 mg
150 mg
（300/150 mg 経口投与）
300 mg
200 mg
（300/200 mg 経口投与）
6 mg/kg
3 mg/kg
（6/3 mg/kg 静脈内投与）
6 mg/kg
4 mg/kg
（6/4 mg/kg 静脈内投与）
EM (n=28)
< 40 kg
≥ 40 kg
（n=1）
（n=27）
CYP2C19 の遺伝子型及び体重
HEM (n=40)
PM (n=18)
< 40 kg
≥ 40 kg
< 40 kg
≥ 40 kg
（n=8）
（n=3）
（n=32）
（n=15）
351
−
2319
(48.3)
-
3148
(84.6)
−
−
1887
(88.9)
−
2236
(86.1)
−
4108
(43.1)
−
3405
(94.6)
−
4071
(94.1)
−
8260
(50.2)
1726
(96.9)
2436
(72.1)
4670
(36.0)
3185
(100.6)
4726
(75.6)
9821
(36.7)
単位 ng/mL，括弧内の数値は%CV
5) 結論
以上の検討からは，複雑な背景因子を有する深在性真菌症患者において，有効性及び安全性を
予測する血中濃度の閾値は確認できなかった。したがって，通常の意味での TDM の意義は明ら
かではない。しかしながら以下の理由により，有効性及び安全性に応じた投与量の調整に加え，
投与量の調整を担当医が判断する材料のひとつとして血中濃度をモニターすることは安全性への
配慮という観点から特に本邦において意義があると考えられる。
l
本邦では欧米と異なり約 20%が CYP2C19 の PM であること。
l
国内第 1 相試験で，血中濃度が高い場合に肝機能検査値異常が出現しており，閾値は不明で
あるものの，肝機能検査値異常が発現した症例のトラフ血中濃度は全て 4.5 µg/mL を超えて
いたこと（図 40）
。
l
外国での PK/PD 解析で，閾値は認められなかったものの，血中濃度と肝機能検査値異常発
現頻度に関連が認められたこと。
l
国内第 3 相試験では 5∼7 日目に初期維持投与量を決定した後，有効性・安全性に基づく維
持投与量の調整に加え，血中濃度がモニタリングされ，目安としてトラフ血中濃度が 4.5
µg/mL 以上の場合，必要に応じて維持投与量を調整した。この用量調整法によって得られた
国内安全性成績は，抗真菌剤として臨床上十分な忍容性を有するものであったこと。
ボリコナゾール A. ボリコナゾール
l
2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
Page233
国内第 3 相試験でのポピュレーション PK 解析から，用法・用量（案）における通常量の上
限である経口剤 1 回 200 mg 1 日 2 回及び注射剤 1 回 4 mg/kg 1 日 2 回を PM に投与した場合，
他と比べて血中濃度が高くなる可能性があり，本用量が用いられた場合の PM と他の遺伝子
型を区別するトラフ血中濃度の目安は約 4.5 µg/mL であったこと（表 145）
。
l
国内第 3 相試験で，PPS 65 例のうち，有効と評価された 50 例の治験期間を通してサンプリ
ングされた血中濃度の平均値は 2.8 µg/mL であり，トラフ値が 4.5 µg/mL を超えない範囲で
十分に臨床効果が得られたと考えられること。
本剤の維持投与量の調整法としては，有効性については臨床効果や画像所見等をよく観察し，
また，安全性については重篤な疾患における通常の臨床検査や理学検査に基づく管理に加え，特
に肝機能検査値の変化に十分注意して投与量を調整する必要がある。以上に加え，担当医が投与
量の調整を判断する指標のひとつとして，国内第 3 相試験と同様に血中濃度をモニタリングし，
目安としてトラフ血中濃度が 4.5 µg/mL 以上の場合，必要に応じて投与量を調整することが適切
と考えられる。
(6) 投与期間
国内 第 3 相試験 で，データ レビュー 委員会により 深在性真 菌症と確定診 断された 症例
（MITT）における疾患ごとのボリコナゾール投与期間を表 146に示した。本臨床試験では治験
実施計画書に規定された投与期間は最長 12 週までである。
ボリコナゾール A. ボリコナゾール
2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
Page234
表 146 疾患別の投与期間
疾患名
カンジダ症
食道カンジダ症
カンジダ腹膜炎
カンジダ血症
気管支・肺カンジダ
アスペルギルス症
侵襲性肺アスペルギルス症
慢性壊死性肺アスペルギルス症
肺アスペルギローマ
アスペルギルス膿胸
播種性アスペルギルス症
脳アスペルギルス症
クリプトコックス症
肺クリプトコックス症
クリプトコックス髄膜炎
その他
肺のう胞内真菌症
真菌性眼内炎
全身性フサリウムソラニ感染症
Pithomyces 及び Bipolaris 属による腹膜炎
合計
例数
投与期間中央値（日）
最小―最大
6
4
4
1
6（3-13）
8（7-12）
22（3-69）
84
20
5
22
74（2-85）
40（10-85）
84（2-86）
1
1
1
84
85
26
7
1
84（56-86）
84
1
1
1
1
77
41
13
61
6
71（2-86）
2.7.3.付録(1)Table 2.2 より引用
食道カンジダ症及びカンジダ腹膜炎の投与期間は約 1 週間程度であった。一方，アスペルギ
ルス症及びクリプトコックス症の投与期間は長く，治験期間終了時まで投与する症例が認められ
た。
長期投与時の安全性は外国患者安全性解析対象集団(N=1821)で検討した。本解析対象集団で
91 日以上投与された症例は 400 例，181 日以上投与された症例が 106 例，また，366 日以上投与
された症例は 39 例であった。検討の結果，投与の長期化に伴う有害事象発現頻度全体の増加傾
向や，特定の有害事象の増加は認められなかった。
深在性真菌症は難治症例が多く，治療経過は長期に及ぶことがある。その場合，国内第 3 相
試験での最長投与期間である 12 週を上回る投与も必要と考えられる。
(7) 食間投与
本剤は 2003 年 5 月現在，米国・欧州を含む 41 ヵ国で承認されている。外国での承認用法・用
外国人健康成人男性（37 例）において高脂肪食（約 1000kcal）を取った直後にボリコナゾール
を 200mg 1 日 2 回 7 日間反復経口投与したときの定常状態における Cmax 及び AUCτは空腹時投
与と比較し，それぞれ 34%及び 24%低下した。また，Tmax は食事により 1.4 時間遅延した。
経口剤においては，血漿中ボリコナゾール濃度に及ぼす食事の影響を勘案し食間投与とした。
ボリコナゾール A. ボリコナゾール
2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
Page235
(8) 外国における承認用法・用量（参考）
本剤は 2003 年 5 月現在，米国・欧州を含む 41 ヵ国で承認されている。外国での承認用法・用
量を表 147に示す。
表 147 外国での承認用法・用量 a)
注射剤
経口剤
体重が 40 kg を超える患者
負荷投与
（第 1 日目）
体重が 40 kg 未満の患者
1 回 6 mg/kg 1 日 2 回
1 回 400 mg 1 日 2 回
1 回 200 mg 1 日 2 回
維持投与
1 回 4 mg/kg 1 日 2 回
（第 2 日目以降）
1 回 200 mg 1 日 2 回
1 回 100 mg 1 日 2 回
a) 欧州 CPMP に承認された Summary of Product Characteristic の用法・用量
なお，効果不十分な場合，経口剤の維持投与量を体重 40 kg 以上の場合は 1 回 300 mg 1 日 2 回，
また，体重 40 kg 未満の場合は 1 回 150 mg 1 日 2 回まで増量できる。
維持投与量の調整は肝機能検査値モニタリングを含む安全性評価と，臨床的な有効性評価に従
って行う。
ボリコナゾール
2.7.3.5
A. ボリコナゾール
2.7.3.5 効果の持続，耐薬性
Page236
効果の持続，耐薬性
C. albicans を用いた継代培養試験において，ボリコナゾールに対する耐性化は認められていな
い（試験番号：99M-109,496-GEN-2）（2.6.2.2(3)1）アゾール系抗真菌薬に対する耐性の背景参照）。
試験番号
試験施設数
場所
150-307/602
（評価資料）
150-307
英国他
51施設
150-602
米国他
47施設
150-309/604
（評価資料）
150-309
英国他
56施設
150-604
米国他
49施設
a)
150-608
（評価資料）
英国他
54施設
試験の目的
被験者数
登録/完了
経口, 静注，スイッチ
静注：6 mg/kg BID→4, 3
多施設共同，
mg/kg BID
有効性及び安全性
102/56
非対照試験
経 口 ： 300 mg BID →
200,mg BID
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ：
150-307:
静注，スイッチ
1997 年 7 月 11 日開始
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ
静注：6 mg/kg BID→4
2001年2月16日完了
196/116
mg/kg BID → 経
非盲検，無作
有効性，安全性及
150-602:
口：200 mg BID
為化，比較試
び忍容性
1997 年 9 月 8 日開始
ｱﾑﾎﾃﾘｼﾝB
験
2001年1月25日完了
185/88
ｱﾑﾎﾃﾘｼﾝ B：
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ198，ｱﾑﾎﾃﾘｼ
静注：1.0∼1.5mg/kg
ﾝB194/392
OD
150-309:
経口, 静注，スイッチ
1998 年 7 月 31 日開始
2000年10月5日完了
非盲検，非対 静 注 ： 6 mg/kg BID→ 4
有効性，安全性及
mg/kg BID
372/167
150-604:
照，多施設共
び忍容性
経口：400 mg BID→200
1997 年 12 月 8 日開始 同
mg BID
2000年6月21日完了
計372/各試験で150例
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ：
静注，スイッチ
1998 年 9 月 10 日開始
静注：6 mg/kg BID→3
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ
1999年9月20日
mg/kg BID → 経
46/15
（中間報告のデータカ 無作為化，非
口：200 mg BID
ットオフ日）
盲検，比較，
有効性／安全性
ｱﾑﾎﾃﾘｼﾝ B：
ｱﾑﾎﾃﾘｼﾝB→
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ46/240
多施設共同
ﾌﾙｺﾅｿﾞｰﾙ
静 注 ： 少 な く と も 0.7
ｱﾑﾎﾃﾘｼﾝB→ﾌﾙｺﾅｿﾞｰﾙ
22/8
mg/kgOD→ﾌﾙｺﾅｿﾞｰﾙ経
22/120
口 ： 少 な く と も 400
mgOD
1995 年 9 月 1 日開始
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ：
1999 年 1 月 27 日完了
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ
多施設共同，
経口：200 mg BID
391/320
200/131
無作為化，
有効性，安全性及
ﾌﾙｺﾅｿﾞｰﾙ：
二重盲検，
び忍容性
ﾙｺﾅｿﾞｰﾙ
ﾀﾞﾌﾞﾙﾀﾞﾐｰ比
経口：400 mgOD→200
191/136
mgOD
較
2000年3月28日開始
2002年10月29日完了
102/100
試験期間
（投与期間）
男性/女性
年齢の平均値
（範囲）
主たる
エンドポイント
2∼86日間
66/34
58.5歳
（21∼77歳）
有効性評価対象
例における
総合効果
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ
3∼288日間
ｱﾑﾎﾃﾘｼﾝB
1∼135日間
1∼326日間
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ
3∼22日間
ｱﾑﾎﾃﾘｼﾝB
1∼34日間
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ
1∼45日間
ﾌﾙｺﾅｿﾞｰﾙ
2∼49日間
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ
129/67
48.7歳
（13∼79歳）
ｱﾑﾎﾃﾘｼﾝB
114/71
50.6歳
（12∼75歳）
236/136
43.4歳
（11∼87歳）
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ
26/19
55.3歳
（26∼85歳）
ｱﾑﾎﾃﾘｼﾝB
10/12
49.8歳
（16∼79歳）
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ
153/47
36.4歳
（19∼75歳）
ﾌﾙｺﾅｿﾞｰﾙ
144/47
37.4歳
（19∼71歳）
有効性評価対象
例における
総合効果
有効性評価対象
例における
総合効果
有効性評価対象
例における
臨床効果
有効性評価対象
例における
食道内視鏡によ
る有効率
Page237
150-305
（参考資料）
米国他
32施設
試験薬，比較対照薬
投与量，投与経路
投与方法
2.7.3 表
日本
38施設
デザイン
対照の種類
A. ボリコナゾール
A1501001
（評価資料）
試験開始日
登録状況
日付
総登録数/登録目標数
ボリコナゾール
表 2.7.3.1 臨床的有効性及び安全性試験の要約
試験施設数
場所
米国他
76施設
150-301
（参考資料）
英国他
124施設
150-303
（参考資料）
デザイン
対照の種類
中央無作為
化，非盲検，
多施設共同，
比較
試験薬，比較対照薬
投与量，投与経路
投与方法
英国他
20施設
1993 年 7 月 12 日開始
1996 年 12 月 3 日完了
58/50
非盲検，多施
経口：200 mg BID
設共同
150-304
（参考資料）
英国他
34施設
1994 年 1 月 18 日開始
1996 年 7 月 23 日完了
137/120
150303A/304Ab)
（参考資料）
英国他
23施設
1993 年 7 月 12 日開始
1997 年 9 月 8 日完了
46/−
米国他
31施設
150-312a)
（参考資料）
ドイツ
9施設
150-302
（参考資料）
英国他
15施設
静注，スイッチ
静注：6 mg/kg BID→3
mg/kg BID→経口：200
mg BID
経口，静注，スイッチ
経口：200 mg BID
静注：6 mg/kg BID→3
mg/kg BID
経口，静注，スイッチ
非盲検，非比
静注：3, 4 mg/kg BID
較，延長
経口：200, 300 mg BID
非盲検
1∼113日間
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ
237/184，46.3歳
（12∼82歳）
L-AMB
219/209，45.0歳
（12∼80歳）
293/84
1∼1112日間
208/85
38.4歳
（1∼91歳）
有効性評価対象
例における
総合効果
有効性，安全性及
び忍容性
58/18
3∼284日間
41/17
男性：45.9歳
女性：42.7歳
（12∼77歳）
有効性評価対象
例における
総合効果
有効性，安全性及
び忍容性
137/33
1∼246日間
77/60
45.3歳
（13∼75歳）
有効性評価対象
例における
総合効果
2∼702日間
28/18
男性：29.5歳
女性：31.3歳
（1∼63歳）
有効性評価対象
例における
総合効果
111/62
4∼931日間
66/45
男性：45.3歳
女性：42.4歳
（13∼75歳）
有効性評価対象
例における
総合効果
9/2
4∼257日間
5/4
男性：37.6歳
女性：31.0歳
（4∼65歳）
有効性評価対象
例における
総合効果
167/127
1∼9日間
53/58
男性：35.8歳
女性：36.0歳
（27∼59歳）
有効性評価対象
例における
総合効果
指定患者へのボリ
コナゾールの提供
有効性，安全性及
び忍容性
静注，スイッチ
静 注 ： 6 mg/kg BID→ 4
緊急使用
mg/kg BID → 経
口：200 mg BID
多施設共同，
経口
有効性，安全性及
無作為化，二
経口：50 mg OD, 200 mg
重盲検，用量
び忍容性
OD, 200 mg BID
探索
46/14
a) 中間成績
L-AMB：アムホテリシン B リポソーム製剤
*投与例
OD：1 日 1 回投与，BID：1 日 2 回投与
b) 150-304A を参考資料としたが，150-303A の成績とともにまとめられたため，ここに提示するﾃﾞｰﾀは 150-303A の成績も含まれる。
主たる
エンドポイント
経験的治療効果
x→y：負荷投与（投与初日）→維持投与
Page238
150-311/607
（参考資料）
150-311：
1998 年 2 月 6 日開始
2001 年 11 月 14 日完了
150-607：
1998 年 5 月 22 日開始
2001 年 4 月 24 日完了
111/−
1998 年 7 月 13 日開始
1999 年 9 月 20 日
（中間報告のデータカ
ットオフ日）
9/−
1993 年 1 月 14 日開始
1994 年 2 月 11 日完了
167/144
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ
435/310
L-AMB
436/335
被験者数
登録/完了
2.7.3 表
非盲検
非盲検
男性/女性
年齢の平均値
（範囲）
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ：
静注，スイッチ
静注：6 mg/kg BID→3 有効性，安全性及
mg/kg BID→経口：200 び忍容性
mg BID
L-AMB：静注 3 mg/kg OD
経口，静注，スイッチ
静 注 ： 6 mg/kg BID→ 4
mg/kg BID
緊急使用
経口：400 mg BID→200
mg BID
1997 年 2 月 7 日開始
2001 年 12 月 25 日完了
293/−
非盲検，非対
照,多施設共
同，用量漸増
試験期間
（投与期間）
試験の目的
A. ボリコナゾール
150-603
（参考資料）
試験開始日
登録状況
日付
総登録数/登録目標数
1998 年 3 月 7 日開始
1999 年 9 月 9 日完了
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ435/433
L-AMB436/433
ボリコナゾール
試験番号
ボリコナゾール
2.7.3
A. ボリコナゾール
2.7.3 付録
Page239
付録
本剤の新薬承認申請に際し，以下の一覧表を提出する。
・国内第 3 相試験 有効性評価に関するデータ一覧
・国内第 3 相試験 投与量の推移一覧
・国内第 3 相試験 投与量と肝機能検査値及び主な有害事象
その他，以下の表及び一覧は，審査当局からの要請に従い提出する。
(1) 国内第 3 相試験
Table 1.1.1
Demographic Characteristics: Phase 3 Study FAS (by Route)
Table 1.1.2
Demographic Characteristics: Phase 3 Study FAS (Total)
Table 1.2.1
Demographic Characteristics: Phase 3 Study MITT (by Route)
Table 1.2.2
Demographic Characteristics: Phase 3 Study MITT (Total)
Table 1.3.1
Demographic Characteristics: Phase 3 Study PPS (by Route)
Table 1.3.2
Demographic Characteristics: Phase 3 Study PPS (Total)
Table 1.4
Demographic Characteristics (Height and Weight): Phase 3 Study MITT
Table 2.1.1
Duration of Therapy: Phase 3 Study MITT (by Route)
Table 2.1.2
Duration of Therapy: Phase 3 Study MITT (Total)
Table 2.2
Duration of Therapy by Primary Diagnosis: Phase 3 Study All Analysis Sets
Table 3.1
Summary Statistics of Individual Subject Plasma Concentrations Throughout Study in
Table 3.2
Summary Statistics of Plasma Voriconazole Concentrations by Time Window in Phase 3
Phase 3 Study
Study
Table 3.3
Summary Statistics of Plasma Voriconazole Concentrations (Day 3) by Weight in Phase 3
Table 3.4
Average of Plasma Voriconazole Concentrations in Subjects whose Global Response is
Study (PO)
Effective : Phase 3 Study PPS
Table 4.1
Global Efficacy by Sex (DRC Judgment): MITT
Table 4.2
Global Efficacy by Baseline Neutrophil Count (DRC Judgment): Phase 3 Study MITT
Table 4.3
Global Efficacy by Age (DRC Judgment): Phase 3 Study MITT
Table 4.4
Global Efficacy by Primary/Salvage Treatments (DRC Judgment): Phase 3 Study MITT
Table 4.5
Global Efficacy by Weight (DRC Judgment): Phase 3 Study MITT
Table 4.6
Global Efficacy by Weight (DRC Judgment): Phase 3 Study PPS
Table 4.7
Global Efficacy by Dosage at Dose Adjustment (DRC Judgment): Phase 3 Study PPS
Table 5.1
Maintenance Dose before/after Dose Adjustments by Weight in Phase 3 Study
Table 5.2
Summary of Dosage at Dose Adjustment by Weight in Phase 3 Study
Table 6.1
All Causality AE by Dosage at Dose Adjustment in Phase 3
Table 6.2
Treatment Related AE by Dosage at Dose Adjustment in Phase 3
Figure 1
Plasma Voriconazole Concentrations by Time Window in Phase 3 Study
Figure 2
Plasma Voriconazole Concentrations by Genetic Polymorphism in Phase 3 Study
Figure 3.1
Individual Average Plasma Concentrations by Global Efficacy (DRC Judgment): Phase 3
PPS
Figure 3.2
Plasma Voriconazole Concentrations by Global Efficacy (DRC Judgment): Phase 3 PPS
ボリコナゾール
Figure 4.1
A. ボリコナゾール
2.7.3 付録
Page240
Individual Average Plasma Concentrations by Adverse Events Related to Liver in Phase 3
Study (All Causality)
Figure 4.2
Plasma Voriconazole Concentrations by Adverse Events Related to Liver in Phase 3 Study
(All Causarity) –DAY 3
Figure 5
Distributions of Individual Average Plasma Concentrations by Protocol
(2) 外国主要有効性評価試験
Table 1.1
Duration of Therapy: 307/602 MITT
Table 1.2
Duration of Therapy: 309/604 MITT
Table 1.3
Duration of Therapy: 305 PPS
Table 1.4
Duration of Therapy: 608 (Interim) MITT
Table 1.5
Duration of Therapy: All Efficacy Subjects
Table 2.1
Dosage: 307/602 MITT
Table 2.2
Dosage: 309/604 MITT
Table 2.3
Dosage: 305 PPS
Table 2.4
Dosage: 608 (Interim) MITT
Table 2.5
Dosage: Efficacy Subjects
Table 3.1
Demographic Characteristics: 307/ 602 MITT
Table 3.2
Demographic Characteristics: 309/604 MITT
Table 3.3
Demographic Characteristics: 305 PPS
Table 3.4
Demographic Characteristics: 608 (Interim) MITT
Table 3.5
Demographic Characteristics: All Efficacy Subjects
Table 4.1.1
Baseline Characteristics - Underlying Disease: 307/602 MITT
Table 4.1.2
Baseline Characteristics - Underlying Disease: 309/604 MITT
Table 4.1.3
Baseline Characteristics - Underlying Disease: 305 PPS
Table 4.1.4
Baseline Characteristics - Underlying Disease: 608 (Interim) MITT
Table 4.1.5
Baseline Characteristics - Underlying Disease: All Efficacy Subjects
Table 4.2.1
Baseline Characteristics - Medical History (Present): 307/602 MITT
Table 4.2.2
Baseline Characteristics - Medical History : 309/604 MITT
Table 4.2.3
Baseline Characteristics - Medical History: 305 PPS
Table 4.2.4
Baseline Characteristics - Medical History : 608 (Interim) MITT
Table 4.2.5
Baseline Characteristics - Medical History : All Efficacy Subjects
Table 4.3.1
Baseline Characteristics - Neutrophil Status: 307/602 MITT
Table 4.3.2
Baseline Characteristics - Neutrophil Status: 309/604 MITT
Table 4.3.3
Baseline Characteristics - Neutrophil Status: 305 PPS
Table 4.3.4
Baseline Characteristics - Neutrophil Status: 608 (Interim) MITT
Table 4.3.5
Baseline Characteristics - Neutrophil Status: All Efficacy Subjects
Table 4.4.1
Concomitant Medications: 307/602 MITT
Table 4.4.2
Concomitant Medications: 309/604 MITT
Table 4.4.3
Concomitant Medications: 305 PPS
Table 4.4.4
Concomitant Medications: 608 (Interim) MITT
Table 4.4.5
Concomitant Medications: All Efficacy Subjects
Table 5.1
Demographic Characteristics by Diagnosis and Site of Infection: 307/602 MITT
Table 5.2
Demographic Characteristics by Diagnosis and Site of Infection: 309/604 MITT
Table 5.3
Demographic Characteristics by Diagnosis and Site of Infection: 305 PPS
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.3 付録
Page241
Table 5.4
Demographic Characteristics by Diagnosis and Site of Infection: 608 (Interim) MITT
Table 6.1.1
Baseline Characteristics by Diagnosis and Site of Infection - Underlying Disease: 307/602
MITT
Table 6.1.2
Baseline Characteristics by Diagnosis and Site of Infection - Underlying Disease: 309/604
MITT
Table 6.1.3
Baseline Characteristics by Diagnosis and Site of Infection - Underlying Disease: 305 PPS
Table 6.1.4
Baseline Characteristics by Diagnosis and Site of Infection - Underlyling Disease :608
Table 6.2.1
Baseline Characteristics by Primary Diagnosis and Site of Infection - Medical History
(Interim) MITT
(Present): 307/602 MITT
Table 6.2.2
Baseline Characteristics by Primary Diagnosis and Site of Infection - Medical History
Table 6.2.3
Baseline Characteristics by Primary Diagnosis and Site of Infection - Medical History
(Present): 309/604 MITT
(Present): 305 PPS
Table 6.2.4
Baseline Characteristics by Primary Diagnosis and Site of Infection - Medical History
Table 6.3.1
Baseline Characteristics by Primary Diagnosis and Site of Infection - Neutrophil Status:
(Present): 608 (Interim) MITT
307/602 MITT
Table 6.3.2
Baseline Characteristics by Primary Diagnosis and Site of Infection - Neutrophil Status :
Table 6.3.3
Baseline Characteristics by Primary Diagnosis and Site of Infection - Neutrophil Status:
309/604 MITT
305 PPS
Table 6.3.4
Baseline Characteristics by Primary Diagnosis and Site of Infection - Neutrophil Status:
Table 6.4.1
Concomitant Medications by Primary Diagnosis and Site of Infection: 307/602 MITT
Table 6.4.2
Concomitant Medications by Primary Diagnosis and Site of Infection: 309/604 MITT
Table 6.4.3
Concomitant Medications by Primary Diagnosis and Site of Infection: 305 PPS
Table 6.4.4
Concomitant Medications by Primary Diagnosis and Site of Infection: 608 (Interim) MITT
Table 7.1
Baseline Isolated Pathogen by Primary Diagnosis and Site of Infection: 307/602 MITT
Table 7.2
Baseline Isolated Pathogen by Primary Diagnosis and Site of Infection: 309/604 MITT
Table 7.3
Baseline Isolated Pathogen by Primary Diagnosis and Site of Infection: 305 PPS
Table 7.4
Baseline Isolated Pathogen by Primary Diagnosis and Site of Infection:608 (Interim) MITT
Table 8.1.1
Efficacy Response by Primary Diagnosis and Site of Infection: 307/602 MITT with a
608 (Interim) MITT
satisfactory (DRC) Global Response (Complete or Partial Response) at EORT
Table 8.1.2
Efficacy Response by Primary Diagnosis and Site of Infection: 307/602 MITT with a
satisfactory (DRC) Global Response (Complete or Partial Response) at Week 12
Table 8.2
Efficacy Response by Primary Diagnosis and Site of Infection: 309/604 MITT with a
satisfactory (Investigator) Global Response (Complete or Partial Response) at EOT
Table 8.3
Efficacy Response by Primary Diagnosis and Site of Infection: 305 PPS with a successful
(Cure or Improvement) Oesophagoscopy assessment at EOT
Table 8.4
Efficacy Response by Primary Diagnosis and Site of Infection: 608 (Interim) MITT with an
Improved (Investigator) response to Fungal Therapy
Table 9.1
Mycological Response by Primary Diagnosis and Site of Infection: 307/602 MITT with an
Outcome of Success (Complete Eradication or Partial Eradication)
Table 9.2
Mycological Response by Primary Diagnosis and Site of Infection: 309/604 MITT with an
Outcome of Success (Complete Eradication or Partial Eradication)
ボリコナゾール
Table 9.3
A. ボリコナゾール
2.7.3 付録
Page242
Mycological Response by Primary Diagnosis and Site of Infection: 305 PPS with an
Outcome of Success (Complete Eradication or Partial Eradication)
Table 10.1
Efficacy Response by Age, Primary Diagnosis and Site of Infection: 307/602 MITT with a
Table 10.2
Efficacy Response by Age, Primary Diagnosis and Site of Infection: 309/604 MITT with a
satisfactory (DRC) Global Response (Complete or Partial Response) at EORT
satisfactory (Investigator) Global Response (Complete or Partial Response) at EOT
Table 10.3
Efficacy Response by Age, Primary Diagnosis and Site of Infection: 305 PPS with a
Table 10.4
Efficacy Response by Age, Primary Diagnosis and Site of Infection: 608 (Interim) MITT
successful (Cure or Improvement) Oetsophagoscopy assessment at EOT
with an Improved (Investigator) response to Fungal Therapy
Table 11.1
Efficacy Response by Gender, Primary Diagnosis and Site of Infection: 307/602 MITT
Table 11.2
Efficacy Response by Gender, Primary Diagnosis and Site of Infection: 309/604 MITT
with a satisfactory (DRC) Global Response (Complete or Partial Response) at EORT
with a satisfactory (Investigator) Global Response (Complete or Partial Response) at EOT
Table 11.3
Efficacy Response by Gender, Primary Diagnosis and Site of Infection: 305 PPS with a
Table 11.4
Efficacy Response by Gender, Primary Diagnosis and Site of Infection: 608 (Interim)
successful (Cure or Improvement) Oetsophagoscopy assessment at EOT
MITT with an Improved (Investigator) response to Fungal Therapy
Table 12.1
Efficacy Response by Baseline Neutrophil Count, Primary Diagnosis and Site of Infection:
307/602 MITT with a satisfactory (DRC) Global Response (Complete or Partial Response)
at EORT
Table 12.2
Efficacy Response by Baseline Neutrophil Count, Primary Diagnosis and Site of Infection:
309/604 MITT with a satisfactory (Investigator) Global Response (Complete or Partial
Response) at EOT
Table 12.3
Efficacy Response by Baseline Neutrophil Count, Primary Diagnosis and Site of Infection:
305 PPS with a successful (Cure or Improvement) Oetsophagoscopy assessment at EOT
Table 12.4
Efficacy Response by Baseline Neutrophil Count, Primary Diagnosis and Site of Infection:
Table 13.1
Efficacy Response by Underlying Disease, Primary Diagnosis and Site of Infection:
608 (Interim) MITT with an Improved (Investigator) response to Fungal Therapy
307/602 MITT with a satisfactory (DRC) Global Response (Complete or Partial Response)
at EORT
Table 13.2
Efficacy Response by Underlying Disease, Primary Diagnosis and Site of Infection:
309/604 MITT with a satisfactory (Investigator) Global Response (Complete or Partial
Response) at EOT
Table 13.3
Efficacy Response by Underlying Disease, Primary Diagnosis and Site of Infection: 305
Table 13.4
Efficacy Response by Underlying Disease, Primary Diagnosis and Site of Infection: 608
PPS with a successful (Cure or Improvement) Oetsophagoscopy assessment at EOT
(Interim) MITT with an Improved (Investigator) response to Fungal Therapy
Table 14.1
Efficacy Response by Subject Weight, Primary Diagnosis and Site of Infection: 307/602
Table 14.2
Efficacy Response by Subject Weight, Primary Diagnosis and Site of Infection: 309/604
MITT with a satisfactory (DRC) Global Response (Complete or Partial Response) at EORT
MITT with a satisfactory (Investigator) Global Response (Complete or Partial Response) at
EOT
Table 14.3
Efficacy Response by Subject Weight, Primary Diagnosis and Site of Infection: 305 PPS
with a successful (Cure or Improvement) Oetsophagoscopy assessment at EOT
Table 14.4
Efficacy Response by Subject Weight, Primary Diagnosis and Site of Infection: 608
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.3 付録
Page243
(Interim) MITT with an Improved (Investigator) response to Fungal Therapy
Table 15.1
Voriconazole Subjects with an Underlying Diease Category of 'Other'
Table 15.2
Voriconazole Subjects with a Site of Infection Category of 'Other'
Table 15.3
Voriconazole Subjects with a Primary Diagnosis Category of 'Other'
Table 15.4
Voriconazole Subjects with a Primary Diagnosis of Scedosporium/Fusarium
Table 16.1.1
Efficacy Response by Pathogen: 307/602 MITT with a satisfactory (DRC) Global Response
(Complete or Partial Response) at EORT
Table 16.1.2
Efficacy Response by Pathogen: 307/602 MITT with a satisfactory (DRC) Global Response
(Complete or Partial Response) at Week 12
Table 16.2
Efficacy Response by Pathogen: 309/604 MITT with a satisfactory (Investigator) Global
Response (Complete or Partial Response) at EOT
Table 16.3
Efficacy Response by Pathogen: 305 PPS with a successful (Cure or Improvement)
Oetsophagoscopy assessment at EOT
Table 16.4
Efficacy Response by Pathogen: 608 (Interim) MITT with an Improved (Investigator)
response to Fungal Therapy
Table 17.1
Subjects Totals by Primary Diagnosis and Site of Infection
Table 18.1
Listing of Subjects with a Baseline Pathogen based on Primary Diagnosis
Table 19
Cumulative Frequencies of Voriconazole Susceptibility (MIC) of Pathogens in Combined
Data
(150-307/602, 150-309/604, 150-608 interim) (48hr) Candida albicans: Safety
Population
Table 20
Cumulative Frequencies of Voriconazole Susceptibility (MIC) of Pathogens in Combined
Data
( 150-307/602, 150-309/604, 150-608 interim) (48hr) Candida glabrata: Safety
Population
Table 21
Cumulative Frequencies of Voriconazole Susceptibility (MIC) of Pathogens in Combined
Data
(150-307/602, 150-309/604, 150-608 interim) (48hr) Candida parapsilosis: Safety
Population
Table 22
Cumulative Frequencies of Voriconazole Susceptibility (MIC) of Pathogens in Combined
Data
(150-307/602, 150-309/604, 150-608 interim) (48hr) Candida tropicalis: Safety
Population
Table 23
Cumulative Frequencies of Voriconazole Susceptibility (MIC) of Pathogens in Combined
Data
(150-307/602, 150-309/604, 150-608 interim) (48hr) Candida krusei: Safety
Population
Table 24
Cumulative Frequencies of Voriconazole Susceptibility (MIC) of Pathogens in Combined
Data
(150-307/602, 150-309/604, 150-608 interim) (48hr) Aspergillus fumigatus: Safety
Population
Table 25
Cumulative Frequencies of Voriconazole Susceptibility (MIC) of Pathogens in Combined
Data
(150-307/602, 150-309/604, 150-608 interim) (48hr) Aspergillus flavus: Safety
Population
Table 26
Cumulative Frequencies of Voriconazole Susceptibility (MIC) of Pathogens in Combined
Data
(150-307/602, 150-309/604, 150-608 interim) (48hr) Aspergillus niger: Safety
Population
Table 27
Cumulative Frequencies of Voriconazole Susceptibility (MIC) of Pathogens in Combined
Data
(150-307/602, 150-309/604, 150-608 interim) (48hr) Aspergillus terreus: Safety
Population
Table 28
Cumulative Frequencies of Voriconazole Susceptibility (MIC) of Pathogens in Combined
Data
(150-307/602, 150-309/604, 150-608 interim) (48hr) Cryptococcus neoformans:
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.3 付録
Page244
Safety Population
Table 29
Cumulative Frequencies of Voriconazole Susceptibility (MIC) of Pathogens in Combined
Data
(150-307/602, 150-309/604, 150-608 interim) (48hr) Scedosporium species: Safety
Population
Table 30
Cumulative Frequencies of Voriconazole Susceptibility (MIC) of Pathogens in Combined
Data
(150-307/602, 150-309/604, 150-608 interim) (48hr) Fusarium species: Safety
Population
Table 31
Lists of Voriconazole Susceptability (MIC) of Pathogen in Combined Data (150-307/602,
150-309/604): Safety Population
Table 32
Listing of 11 Fusariosis and 10 Scedosporiosis Subjects in 150-309/604
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4 臨床的安全性の概要
Page245
臨床的安全性の概要
2.7.4
臨床試験におけるボリコナゾールの安全性は，申請剤型である錠剤及び注射剤を用いた日本及
び外国の臨床試験について以下の方法に従い，評価した。
•
各安全性評価集団には治験薬を 1 回以上投与された症例を含めた。重篤な有害事象につい
ては全ての臨床試験のデータを要約した。
•
安全性情報は以下に示す 2 つのデータベースを用いた。一つは症例報告書のデータに基づ
く被験者データベース，もう一つは重篤な有害事象発現時の緊急報告書に基づく重篤な有
害事象のデータベース〔Adverse Reaction Information System (global)：ARISg〕である。
²
被験者データベースに集積した安全性情報の項目：有害事象，臨床検査値，バイタルサイン，
心電図，特別な検査
²
•
重篤な有害事象のデータベースに集積した安全性情報の項目：重篤な有害事象
有害事象及び臨床検査値等の解析及び評価は，ファイザー社における安全性情報の標準的
な収集，解析並びに報告の方法を規定した Worldwide Safety Standard for Clinical Trials
（WSS）に基づいた。
•
日本人及び外国人の成績は分けて提示した。また，健康被験者と患者の成績も分けて提示
した。主として申請剤型である経口剤と注射剤について記載し，外国における液剤，カプ
セル剤での成績については，特に記載しない限り本申請資料には記載していない。
併合安全性評価対象集団における外国被験者データベースのデータカットオフ日は 2002 年 9
月 20 日（ただし，重篤な有害事象は 2002 年 9 月 30 日）とした。また，国内試験も含む全臨床
試験からの重篤な有害事象のデータカットオフ日は 2003 年 2 月 28 日とした。
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1
2.7.4.1.1
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page246
医薬品への曝露
総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述
(1) 総括的安全性評価計画
1) 背景
ボリコナゾールは，広域スペクトルを有するアゾール系の深在性真菌症治療薬である。ボリコ
ナゾールは，各種真菌に対して幅広い抗真菌活性を有し，アスペルギルス属に対しては殺真菌的
に作用する。ボリコナゾールは，他のアゾール系抗真菌剤と同様にエルゴステロール生合成にお
ける真菌チトクロム P450 依存性の 14α-脱メチル化酵素を阻害することで抗真菌活性を発揮する。
哺乳動物の各種チトクロム P450 酵素系と比較した場合の真菌に対するボリコナゾールの選択性
は，フルコナゾールより低かったが，ケトコナゾール及びイトラコナゾールより高かった。また，
ケトコナゾールと異なり P450 が関与するラットステロイドホルモン合成に対しても阻害活性を
ほとんど示さなかった。
アゾール系抗真菌薬で比較的よく見られる有害事象として，肝機能障害が知られていること，
及び本剤の臨床試験において，視覚に関する有害事象が多く認められていることから，非臨床試
験において，肝臓に対する作用及び視覚に関する検討が行われた。さらに，QT 間隔延長に関連
して，心筋細胞に対する作用及び心電図所見について検討が行われた。
(a) 肝臓に関する検討
ラット，イヌを用いた経口反復投与毒性試験で認められた主な変化はトランスアミナーゼの増
加（イヌのみ），肝細胞壊死巣であった。ラットでは 80 mg/kg 群，イヌでは 12 mg/kg 群で認め
られた（2.6.6.1 項参照）。
(b) 視覚に関する検討
一般薬理試験で暗順応させた麻酔イヌに対してボリコナゾール（平均血漿中濃度 4.5∼16
µg/mL）は，用量依存的に網膜電図（ERG）の a 波の振幅及び潜時，b 波の振幅及び傾きを減少
させた。この結果から，ボリコナゾールは網膜の光伝達に影響する可能性が示唆された（2.6.2.4
（1）9）項参照）。
(c) QT 間隔に関する検討
一般薬理試験では，ボリコナゾールの心筋細胞の再分極に与える影響を検討するために，ケト
コナゾールを対照とした hERG チャネルへの影響及びイヌ摘出プルキンエ線維の活動電位持続時
間への影響について in vitro で検討を行った。
ボリコナゾール及びその主循環代謝物である UK-121,265 は，50 µmol/L まで hERG チャネルへ
の dofetilide 結合，hERG 電流及びイヌ摘出プルキンエ線維の活動電位持続時間に対してほとんど
影響を及ぼさなかった。これに対して，ケトコナゾールは，プルキンエ線維の活動電位持続時間
に対する影響は認められなかったが，hERG チャネルへの dofetilide 結合（10 µmol/L で 43%阻
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page247
害）及び hERG 電流（IC50：1.62 µmol/L）に対して阻害作用を示した。
In vivo 試験では，麻酔イヌにおいてボリコナゾールの静脈内投与で QT 間隔の延長が認められ
たが，ボリコナゾールの血漿中濃度と QT 間隔の変化との間に相関が認められなかった。また，
麻酔イヌ 1 例で心室性期外収縮が認められたが，このときの血漿中ボリコナゾール濃度は約 42
µg/mL（ヒト遊離形 Cmax の 14 倍）注1）であり，血漿中遊離形ボリコナゾール濃度が 96 µg/mL 注2）
に達しても不整脈の程度に変化がなかった。一方，覚醒イヌにおいてボリコナゾールの経口投与
は，心筋収縮能に直接影響を及ぼさなかったが，心室性期外収縮（二段脈）が認められた。この
ときの血漿中濃度は，臨床試験での Cmax を上回る濃度であった。
2) 安全性評価に用いた試験
日本人におけるボリコナゾールの安全性評価は，健康被験者として国内第 1 相試験 5 試験（計
143 例）
，及び深在性真菌症患者を対象とした国内第 3 相試験（100 例）を対象に行った。
本剤の臨床試験は 1991 年より世界的に実施されており，視覚や QT 間隔等の各種安全性上の
問題点について詳細に検討された。
外国で実施された患者を対象とした試験は，長期投与のデータや多様な患者背景における安全
性データ等も含まれ，本剤の市販後の多様な症例に対して実際に使用される際の国内での安全性
を推測するデータとなると考えた。また，より多くの被験者で，ボリコナゾールの安全性情報を
補足するため，外国臨床試験を用いて安全性の評価を行うことは妥当であると考えた。さらに，
医薬品副作用被害救済・研究振興調査機構と治験相談（個別相談）を実施し，外国データを申請
資料に含めてもよいとの助言を受けた（2.5.1.製品開発の根拠参照）ことから，安全性の評価に
外国試験成績を含め，国内成績のみの場合と比較してより広範囲に安全性成績を検討した。
安全性評価に用いた外国第 1 相試験及び臨床薬理試験の内訳は，第 1 相試験 15 試験（SBECD
を評価した 3 試験を含む），特別な集団における検討（腎機能障害 2 試験，肝機能障害 2 試験，
透析患者及び男女・高齢者各 1 試験）6 試験，薬物相互作用 19 試験，特別な安全性の検討（眼
に対する検討 2 試験，QT に対する検討 3 試験，アナフィラキシー様反応の検討及び高用量各 1
試験）7 試験である（表 148）
。
注1）期外収縮が認められたときの血漿中濃度 86 µg/mL 及び国内第 1 相試験（治験№ A1501022）に
おける CYP2C19 poor metabolizer の Cmax 6.9 µg/mL とイヌ及びヒトでの蛋白結合率（イヌ 51%，
ヒト 58%，試験番号 DM13）から遊離形濃度（イヌ 42 µg/mL，ヒト 2.9 µg/mL）を算出し比較し
た。
注2）期外収縮が認められたイヌで最も高い血漿中濃度 196 µg/mL とイヌにおけるボリコナゾールの
蛋白結合率 51%（試験番号 DM13）から算出した。
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page248
表 148 安全性評価に用いた外国第 1 相試験及び臨床薬理試験
150-224
150-232
150-245
150-248
A1501005
A1501017
A1501019
A1501028
150-220
150-230
150-209
150-214
150-225
150-226
150-227
150-237
A1501016
150-238
A1501012
A1501011
150-250
安全性
1a) 2b)
〇健c)
〇健
〇健c)
〇健c)
〇健
〇健
〇健c)
〇健c)
〇健c)
〇 〇健
〇健
〇健
〇
〇
〇
〇
〇 〇健 c)
〇
〇 〇健 c)
〇 〇健 c)
〇 〇健
ミコフェノール酸モフェチル
Sirolimus
眼（視覚）
単回
150-001
A1501009
150-210
150-228
A1501024
150-229
150-233
150-241
150-234
150-239
150-235
150-236
150-240
150-244
150-243
150-247
A1501013
A1501014
A1501015
150-231
〇
〇
〇
〇
〇
〇
〇
〇
〇
〇
〇
〇
〇
〇
〇
〇
〇
〇
〇
〇
反復
A1501004
〇 〇健
単回
A1501021
〇
A1501027
〇
A1501041
〇
治験の種類
生物学的同等性，反復経口
第
1
相
試 放射性標識物，反復経口，静注
験 スイッチ反復投与
反復静注投与
特別な集団
SBECD の忍容性，安全性，ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ投与せず
SBECD，単回投与
SBECD 放射性標識物，反復投与
腎 機 能 単回
障害
反復
肝 機 能 単回
障害
反復
透析患者
男女・高齢者，単回静注・反復経口
タクロリムス
薬物相互作用
プレドニゾロン
リファンピシン，rifabutin
Rifabutin
シメチジン，ラニチジン
フェニトイン
ワルファリン
シクロスポリン
ジゴキシン
インジナビル
エリスロマイシン，アジスロマイシン
オメプラゾール
特別な安全性
QT
ｱﾅﾌｨﾗｷｼｰ様反応のﾒｶﾆｽﾞ ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ投与せず
ﾑを検討するための採血
高用量
単回
治験№
A1501040
A1501035
〇健 c)
〇健 c)
〇健 c)
〇健 c)
〇健 c)
〇健 c)
〇
〇
a) ボリコナゾール又は SBECD の安全性の検討において，試験ごとの安全性評価に用いた試験。
b) ボリコナゾールの安全性の検討において，死亡・重篤な有害事象，有害事象，臨床検査値異常の主要な解析のための併合
解析に用いた外国試験。すなわち，外国健康被験者安全性解析対象集団に含まれる試験。○健で示した。
c) 注射剤又は錠剤のデータ及びボリコナゾール単独投与又はボリコナゾール+プラセボ投与群の健康成人データのみを用いた。
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page249
安全性評価に用いた外国第 2/3 相試験及び特別な配慮によるプログラムの内訳は，第 2 相試験
3 試験，第 3 相試験 7 試験，特別な配慮によるプログラム 5 試験である（表 149）
。
表 149 安全性評価に用いた外国第 2/3 相試験及び特別な配慮によるプログラム
投与経路
第 経口
2
相 経口
試
静注，
験
スイッチ
治験の種類
二重盲検，用量探索，口腔咽頭カンジ 150-302
ダ症
非盲検，慢性侵襲性アスペルギルス症 150-303
及びカンジダ症
150-304
非盲検，急性侵襲性アスペルギルス症
FLCZ 対照，二重盲検，食道カンジダ 150-305
症
AMB 対照，非盲検，急性侵襲性アス 150307/602
ペルギルス症
静注，
L-AMB 対照，非盲検，持続性発熱及 150-603
び好中球減少免疫不全患者における経
スイッチ
験的治療
150-608d)
AMB 対照，非盲検，カンジダ血症
非盲検，非対照，他剤無効／他剤 150309/604
経 口 , 静注 ，
経口
第
3
相
試
験
治験№
スイッチ
安全性
1 a) 2 b)
〇患 c)
〇 〇患
〇 〇患
〇 〇患
〇 〇患
〇 〇患
が副作用で継続不可／他に効能を
有する薬剤のない侵襲性真菌症
特 経口，静注，
150-301
〇患
緊急使用，非盲検
別 スイッチ
な
150Compassionate Use Program，
〇患 c)
配
e)
304A
延長試験 ，非盲検
慮
150〇患
に
延長試験 f)，非盲検
311/607
よ
静注，
150-312
〇患
る
スイッチ
プ
ロ
緊急使用，非盲検
グ
ラ
ム
a) ボリコナゾールの安全性の検討において，試験ごとの安全性評価に用いた試験。
b) ボリコナゾールの安全性の検討において，死亡・重篤な有害事象，有害事象，臨床検査値異常の主要な解析のための
併合解析に用いた外国試験。すなわち，外国患者安全性対象集団に含まれる試験。○患で示した。
c) 注射剤のみのデータを用いた（併合解析時）。
d) 治験進行中のため，安全性 1 は海外申請時のデータ（中間解析）を，安全性 2 はデータカットオフ日を 2002 年 9 月
20 日とした。
e) 新規の Compassionate Use Program 症例あるいは治験№ 150-304 からの延長試験。
f)
治験№ 150-311 は 150-307, 150-309 からの延長試験，150-607 は 150-602, 604 からの延長試験。
FLCZ：フルコナゾール，AMB：アムホテリシン B，L-AMB：アムホテリシン B リポソーム製剤
○：評価を行った試験
外国試験の安全性は，二つの集団，すなわち「健康被験者安全性解析対象集団」と「患者安全
性解析対象集団」を用いて，評価した。
本剤は反復投与される薬剤であることから，「健康被験者安全性解析対象集団」には反復投与
例のみを含めた。外国人を対象とした試験については，表 150に示した試験を併合し，外国健康
被験者安全性解析対象集団として 439 例，及び外国患者安全性解析対象集団として 1821 例を用
いて評価した。
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page250
表 150 主要な安全性の検討のための解析対象集団
併合した集団
日本人第 1 相試験
評価例数
143
外国健康被験者安全性解析対象集団
439
日本人第 3 相試験
外国患者安全性解析対象集団
100
1821
治験№
VRC-JP-96-501，JP-96-502，JP-96503，JP-97-501，A1501022
150-209，214，220，224，229，230，
232，233，240，243，245，247，
248，250，A1501004，1005，1011，
1012，1016，1017，1019，1024，1028
A1501001
150-301，304，305，304A，307，
602，309，604，311，607，603，
608，312
重篤な有害事象及び死亡については，2003 年 2 月 28 日までに臨床試験で報告されたすべての
事象を投与剤型を問わず集計した。
安全性併合解析での安全性評価に加え，第 2/3 相試験や臨床薬理試験等の外国臨床試験につい
ては原則として試験ごとの個別の安全性評価も行った。個別に検討した試験は，表 148及び表
149に「安全性 1」として示した。また，ボリコナゾールの視覚に対する影響は外国臨床試験
（治験№ 150-231，A1501004）
，QT に対する影響は外国臨床試験（治験№ A1501041）の成績を
用いて，詳細に評価した。国内で検討されていない特別な集団（肝機能低下者，腎機能低下者，
透析患者）及び薬物相互作用試験（19 試験）における安全性評価についても試験ごとに詳細に
検討を行った。
なお，外国の無作為化比較試験 150-307/602（対照薬：アムホテリシン B 従来薬）, 150-305
（フルコナゾールカプセル）, 150-603（アムホテリシン B リポソーム製剤）から得られた安全性
情報は，他剤と比較した場合のボリコナゾールの安全性プロファイルを評価する上で重要と考え
られるため，試験ごとの結果も示した。
CYP2C19 の遺伝子多型別の有害事象の検討は，国内試験成績を用いて行った。
以下に安全性の評価に用いた国内試験及び外国試験（併合解析，個別評価）の詳細を要約した。
(a) 国内試験
a) 国内第 1 相試験
日本人健康被験者を対象とした安全性評価には，本剤を経口又は静脈内投与した第 1 相試験
（治験№ VRC-JP-96-501, JP-96-502, JP-96-503, JP-97-501, A1501022）を用いた。
経口投与では単回投与 60 例，反復投与 42 例を評価対象とした（表 151）
。静脈内投与では単
回投与 29 例，反復投与 12 例を評価対象とした（表 152）
。
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page251
表 151 国内第 1 相試験：経口投与
治験№
VRC-JP-96-501
VRC-JP-96-503
A1501022
合計
安全性評価例数
単回：30 例
試験デザイン
非盲検
反復：ボリコナゾール；12 例
プラセボ；6 例
単回：30 例
反復：30 例
単盲検，
プラセボ対照
非盲検
単回：60 例
反復：ボリコナゾール；42 例
プラセボ；6 例
BID：1 日 2 回投与
投与量／投与期間
100, 200（食後，空腹時）,
300, 400 mg /1 日（単回）
200 mg BID, 300 mg BID
/10 日間
単回：200, 300 mg
反復：
400 mg BID→200 mg BID
400 mg BID→300 mg BID
/7 日間
−
−
ｘ→ｙ：負荷投与（1 日）→維持投与を示す。
表 152 国内第 1 相試験：静脈内投与
治験№
安全性評価例数
試験デザイン
投与量／投与期間
VRC-JP-96-502 単回：18 例
1.5, 3, 6 mg/kg /1 日（単回）
非盲検
単回：3，4 mg/kg
VRC-JP-97-501 単回：11 例
単盲検，
反復：ボリコナゾール；12 例 プラセボ対照 反復：
6 mg/kg BID→3 mg/kg BIDa) /11 日間
プラセボ；6 例
6 mg/kg BID→4 mg/kg BID/10 日間
合計
単回：29 例
−
−
反復：ボリコナゾール；12 例
プラセボ；6 例
BID：1 日 2 回投与
ｘ→ｙ：負荷投与（1 日）→維持投与を示す。
a) 1 日目 3 mg/kg 1 日 1 回，3 日目 6 mg/kg 1 日 2 回（負荷投与）
，4∼11 日目は 3 mg/kg 1 日 2 回投与し，12 日目
は 3 mg/kg 1 日 1 回投与した。
b) 国内第 3 相試験
日本人患者を対象とした安全性評価には，深在性真菌症患者 100 例を対象とした第 3 相試験
（治験№ A1501001）を用いた（表 153）
。
表 153 国内第 3 相試験
評価例数
対象疾患
深在性真菌症
100
BID：1 日 2 回投与
IV：静脈内投与
試験デザイン
多施設共同，
非対照
投与量／投与期間
IV：6 mg/kg BID→4, 3 mg/kg BID
PO：300 mg BID→200 mg BID
/最長 12 週間
ｘ→ｙ：負荷投与（1 日）→維持投与を示す。
PO：経口投与
(b) 外国安全性解析対象集団
a) 健康被験者
外国第 1 相試験については，前述した通り，ボリコナゾール錠剤・注射剤が反復投与された健
康被験者を「外国健康被験者安全性解析対象集団」として評価を行った。
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page252
各試験の評価例数，デザイン及び投与量／投与期間を表 154に示した。反復経口投与では 385
例，反復静脈内投与では 33 例，静脈内投与から経口投与へのスイッチでは 21 例が評価対象とな
った。その結果，外国健康被験者安全性解析対象集団として計 439 例を評価対象とした。
表 154 外国健康被験者安全性解析対象集団
経口投与
150-224
150-229
評価例数
13
13
150-232
150-233
20
12
150-240
150-243
150-245
150-247
9
10
19
17
150-248
150-250
A1501004
A1501005
A1501012
A1501017
A1501019
A1501024
14
71
18
45
6
36
25
12
非盲検，プラセボ対照，並行群間
非盲検，プラセボ対照，並行群間
非盲検，2 期クロスオーバー
非盲検，プラセボ対照，2 期クロス
オーバー
非盲検，2 期クロスオーバー
非盲検，並行群間
二重盲検，プラセボ対照，並行群間
非盲検，3 期クロスオーバー
非盲検，並行群間
非盲検，2 期クロスオーバー
非盲検，3 期クロスオーバー
単盲検，プラセボ対照，並行群間
A1501028
合計
45
385
非盲検，3 期クロスオーバー
−
治験№
試験デザイン
非盲検，2 剤 2 期クロスオーバー
非盲検，プラセボ対照，3 期クロス
オーバー
非盲検，3 期クロスオーバー
非盲検，プラセボ対照，並行群間
ボリコナゾールの投与量／投与期間
200 mg BID /7 日間
200 mg BID /7 日間
200 mg BID /7 日間
1∼7 日目：200 mg QID→200 mg BID
8∼14 日目：プラセボ投与
15∼21 日目：200 mg QID→200 mg BID
200 mg BID /17 日間
200 mg BID /14 日間
200 mg BID /7 日間
400 mg BID→200 mg BID /10 日間
400 mg BID→200 mg BID /7 日間
400 mg BID→200 mg BID /7 日間
400 mg BID→300 mg BID /29 日間
400 mg BID→200 mg BID /7 日間
400 mg BID→200 mg BID /7 日間
400 mg BID→200 mg BID /7 日間
400 mg BID→200 mg BID /7 日間
200 mg BID
(1 日目と 15 日目は 400 mg BID)/21 日間
400 mg BID→200 mg BID /7 日間
−
OD：1 日 1 回投与
BID：1 日 2 回投与 QID：1 日 4 回投与
ｘ→ｙ：負荷投与（1 日）→維持投与を示す。
静脈内投与
治験№
150-209
150-214
150-220
A1501011
A1501016
合計
評価例数
9
9
3
6
6
33
TID：1 日 3 回投与
試験デザイン
単盲検，プラセボ対照
単盲検，プラセボ対照
非盲検，並行群間
非盲検，並行群間
非盲検，並行群間，多施設共同
−
BID： 1 日 2 回投与
投与量／投与期間
0.9 mg/kg TID/11 日間
3 mg/kg BID /10 日間
3 mg/kg BID/10 日間
6 mg/kg BID→3 mg/kg BID /5 日間
6 mg/kg BID→3 mg/kg BID /7 日間
−
ｘ→ｙ：負荷投与（1 日）→維持投与を示す。
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page253
スイッチ投与
評価例数
21 例
治験№
150-230
試験デザイン
2 コホートを用い，漸増法による静脈
内投与，及び静脈内投与から経口投与
へのスイッチを行う並行群間，二重盲
検，無作為化，プラセボ対照試験
投与量／投与期間
IV 6 mg/kg BID：負荷投与
(1 日目)→IV 3, 4, 5 mg/kg
BID （ 2 ∼ 7 日 目 ） → PO
200, 300, 400 mg BID（8∼
14 日目）/14 日間
BID： 1 日 2 回投与
IV：静脈内投与
PO：経口投与
b) 深在性真菌症患者
深在性真菌症患者での治療を目的とした外国試験のうち，錠剤あるいは注射剤が投与された被
験者を解析対象集団に含めた。「外国患者安全性解析対象集団」として併合した試験の一覧を表
155に示した。外国患者安全性解析対象集団として計 1821 例が評価対象となった。
表 155 外国患者安全性解析対象集団
治験№
150-301
評価例数
対象疾患
293
生命を脅かす侵襲性真菌
症
150-304
33
150-305
199
150-304A
10
150-307/602
196
150-309/604
372
150-311/607
111
150-603
421
150-608
177
150-312
9
試験デザイン
非盲検
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙの投与量/投与期間
IV:6 mg/kg BID→4 mg/kg BID
PO:400 mg BID→200 mg BID/
最長 16 週間
急性侵襲性アスペルギル 非盲検，多施設共同， 6 mg/kg BID→3 mg/kg BID か
ら 200 mg BID（経口）にス
ス症
用量漸増
イッチ /最長 24 週間
免疫不全患者の食道カン 多 施 設 共 同 ， 二 重 盲 200 mg BID /6 週間
ジダ症
検，ダブルダミー，
比較
侵襲性真菌症
非盲検
6 mg/kg BID→3 mg/kg BID か
ら 200 mg BID(経口にｽｲｯﾁ)/
特別な配慮によるﾌﾟﾛｸﾞﾗﾑ
免疫不全患者の急性侵襲 ボリコナゾールとアム 6 mg/kg BID→4 mg/kg BID か
性アスペルギルス症
ホテリシン B を比較す ら 200 mg BID（経口）にス
る非盲検，多施設共同 イッチ/最長 16 週間
侵襲性真菌症
非盲検，非対照，多施 IV:6 mg/kg BID→4 mg/kg BID
PO:400 mg BID→200 mg BID/
設共同
侵襲性真菌感染症の継続
的治療
持続性発熱及び好中球減
少症が認められる免疫不
全患者の深在性真菌症に
対する経験的治療
非好中球減少患者のカン
ジダ血症
侵襲性真菌症
最長 16 週間
非盲検，非比較，延長 親試験の最終評価時と同様
に継続/12 週間（延長可）
多施設共同，非盲検， 6 mg/kg BID→3 mg/kg BID か
比較
ら 200 mg BID（経口）にス
イッチ/最長 12 週間
ボリコナゾールとアム IV:6 mg/kg BID→3 mg/kg BID
ホテリシン B→フルコ PO:200 mg BID/最長 8 週間
ナゾールを比較する無
作為化，非盲検，多施
設共同
非盲検，非比較
6 mg/kg BID→4 mg/kg BID か
ら 200 mg BID（経口）にｽｲｯ
ﾁ/医師により決定(緊急使用)
合計
−
1821
BID：1 日 2 回投与
IV：静脈内投与
−
PO：経口投与
−
ｘ→ｙ：負荷投与（1 日）→維持投与を示す。
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page254
外国では本資料作成時点において，第 3 相試験 2 試験（治験№ 150-608，A1501010）及び特別
な配慮によるプログラム（Compassionate use program，緊急使用及び延長試験等を含む）3 試験
（治験№ 150-606，150-312，A1501025）が継続あるいはデータ集計中である。これらの試験の
うち，データベース上にデータが集積されている治験№ 150-608，150-312 の 2 試験については
2002 年 9 月 20 日（データカットオフ日）までに得られた安全性情報を外国患者安全性解析対象
集団の集計に含めた。
(c) 薬物相互作用，特別な集団，特別な安全性及びその他
外国で実施された薬物相互作用試験（19 試験），特別な集団における臨床薬理試験（腎障害，
透析患者，肝障害，男女・高齢者）及び健康被験者を対象とした特別な安全性を検討した臨床薬
理試験（眼科的安全性の検討，各心電図パラメータの検討）については検討項目ごとにそれぞれ
2.7.4.4，2.7.4.5 項に要約を提示した。
第 2 相試験のうちカプセル剤が用いられた治験№ 150-302 及び 150-303 は，外国患者安全性解
析対象集団には含めず，安全性の要約を個別に提示した。
a) 薬物相互作用
ボリコナゾールとの薬物相互作用を検討した試験における安全性評価例数を表 156に示した。
これらの試験では，ボリコナゾールは錠剤あるいはカプセル剤が経口投与された。
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page255
表 156 外国の薬物相互作用試験
併用薬剤
タクロリムス
プ レ ドニゾロ
ン
リ フ ァンピシ
ン，rifabutin
Rifabutin
シメチジン，
ラニチジン
フェニトイン
ワルファリン
シ ク ロスポリ
ン
ジゴキシン
インジナビル
エ リ スロマイ
シ ン ，アジス
ロマイシン
オ メ プラゾー
ル
ミ コ フェノー
ル酸ﾓﾌｪﾁﾙ
Sirolimus
治験№
安全性評価例数
150-001 ボリコナゾール＋タクロリムス
プラセボ＋タクロリムス
A1501009 ボリコナゾール＋タクロリムス
プラセボ＋タクロリムス
150-210 ボリコナゾール＋プレドニゾロン
プラセボ＋プレドニゾロン
150-228 ボリコナゾール＋リファンピシン
ボリコナゾール＋rifabutin
ボリコナゾール＋プラセボ
A1501024 ボリコナゾール+rifabutin
ボリコナゾール+rifabutinプラセボ
ボリコナゾールプラセボ+rifabutin
150-229 ボリコナゾール＋シメチジン
ボリコナゾール＋ラニチジン
ボリコナゾール＋プラセボ
150-233 ボリコナゾール＋フェニトイン
ボリコナゾール＋プラセボ
1例
1例
12例
14例
12例
7例
8例
8例
7例
12例
12例
12例
13例
12例
13例
12例
12例
150-241 フェニトイン＋ボリコナゾール
11例
フェニトイン＋プラセボ
11例
150-234 ボリコナゾール＋ワルファリン
→プラセボ＋ワルファリン
7例
プラセボ＋ワルファリン
→ボリコナゾール＋ワルファリン 7例
150-239 ボリコナゾール＋ワルファリン
16例
プラセボ＋ワルファリン
15例
150-235 ボリコナゾール＋シクロスポリン 14例
プラセボ＋シクロスポリン
11例
150-236 ジゴキシン＋ボリコナゾール
12例
ジゴキシン＋プラセボ
13例
150-240 ボリコナゾール＋インジナビル
9例
ボリコナゾール＋プラセボ
9例
150-244 インジナビル＋ボリコナゾール
14例
インジナビル＋プラセボ
16例
150-243 ボリコナゾール＋エリスロマイシン 10例
ボリコナゾール＋アジスロマイシン 10例
ボリコナゾール＋プラセボ
10例
150-247 ボリコナゾール＋オメプラゾール 18例
ボリコナゾール＋プラセボ
17例
A1501013 ボリコナゾール＋オメプラゾール 16例
プラセボ＋オメプラゾール
16例
A1501014 ボリコナゾール+ﾐｺﾌｪﾉｰﾙ酸ﾓﾌｪﾁﾙ
27例
プラセボ+ﾐｺﾌｪﾉｰﾙ酸ﾓﾌｪﾁﾙ
28例
A1501015 ボリコナゾール＋sirolimus
15例
プラセボ＋sirolimus
16例
QID：1 日 4 回投与 BID：1 日 2 回投与 OD：1 日 1 回投与
a) ボリコナゾールカプセル剤が用いられた。
b) 8∼21 日目にフェニトインの投与を受けた被験者のみ
試験デザイン／
ボリコナゾールの投与量
非盲検，プラセボ対照，2 剤 2 期ク
ロスオーバー/200 mg BID
単盲検，プラセボ対照，2 期クロス
オーバー/ 400 mg BID→200 mg BID
二重盲検，プラセボ対照/
200 mga) BID, 250 mga) OD
非盲検，プラセボ対照，並行群間/
200∼400 mga) BID
単盲検，プラセボ対照，並行群間/
400 mg BID→200 mg∼400 mg BID
非盲検，プラセボ対照，3 期クロス
オーバー/200 mg BID
非盲検，プラセボ対照，並行群間/
200 mg QID→200 mg BID
400 mg BIDb)
二重盲検，プラセボ対照，並行群
間/400 mg BID
二重盲検，プラセボ対照，2 期クロ
スオーバー/300 mg BID
二重盲検，プラセボ対照，2 期クロ
スオーバー/300 mg BID
二重盲検，2 期 2 処置，プラセボ対
照，クロスオーバー/ 200 mg BID
二重盲検，プラセボ対照，並行群
間/200 mg BID
非盲検，プラセボ対照，並行群間/
200 mg BID
二重盲検，2 期クロスオーバー/
200 mg BID
非盲検，プラセボ対照，並行群間/
200 mg BID
非盲検，プラセボ対照，2 期クロス
オーバー/400 mg BID→200 mg BID
二重盲検，プラセボ対照，2 期クロ
スオーバー/400 mg BID→200 mg BID
単盲検，プラセボ対照，2 期クロス
オーバー/400 mg BID→200 mg BID
単盲検，プラセボ対照，2 期クロス
オーバー/
400 mg BID→200 mg BID
ｘ→ｙ：負荷投与（1 日）→維持投与を示す。
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page256
さらに 2003 年 6 月の新薬承認申請以降に実施され，成績がまとめられた薬物相互作用を検討
した 2 試験を以下に示す。
試験デザイン／
ボリコナゾールの投与量
リトナビル A1501046 ボリコナゾール＋リトナビル
15例 単盲検，プラセボ対照，2 剤 2 期，
プラセボ＋リトナビル
16例
並行群間/400 mg BID→200 mg BID
エファビレ A1501048 ボリコナゾール＋エファビレンツ 16例 単盲検，プラセボ対照，2 剤 2 期，
ンツ
プラセボ＋エファビレンツ
15例 並行群間/400 mg BID→200 mg BID
併用薬剤
治験№
BID：1 日 2 回投与
安全性評価例数
ｘ→ｙ：負荷投与（1 日）→維持投与を示す。
b) 特別な集団
特別な集団における安全性の検討を行った臨床試験を表 157に示した。
表 157 特別な集団における外国臨床薬理試験
検討した集団
腎障害
肝障害
安全性評価例数
正常，軽度，
中等度，重度各 6 例
A1501016 正常 6 例
中等度 7 例
150-238 正常 12 例
肝機能低下者 12 例
A1501012 正常 6 例
中等度肝機能低下者
6例
治験№
150-237
A1501011 健康者 6 例
透析患者 8 例
150-250 高齢者（男女）
，
非高齢者（男女）
男女・高齢者
各 18 例
透析患者
BID：1 日 2 回投与
試験デザイン
投与量／投与期間
非盲検，並行群間 200 mg/単回（1 日）
非盲検，並行群
6 mg/kg BID→3 mg/kg BID /7 日間
間，多施設共同
非盲検，並行群間 200 mg/単回（1 日）
肝機能正常者：
400 mg BID→200 mg BID/7 日間
非盲検，並行群間
肝機能中等度低下者：
200 mg BID→100 mg BID /7 日間
非盲検，並行群間 6 mg/kg BID→3 mg/kg BID /5 日間
第 1 期：単回(1 日)静脈内投与
非盲検，並行群間
6 mg/kg
第 2 期：7 日間経口投与
400 mg BID→200 mg BID
ｘ→ｙ：負荷投与（1 日）→維持投与を示す
治験№ 150-237 及び A1501016 において，腎機能低下者でのボリコナゾールの薬物動態及び安
全性が検討された。腎機能障害の程度は，Cockcroft-Gault 式により推定したクレアチニンクリア
ランス（CLCR）によって分類した。
治験№ 150-238 及び A1501012 において，肝機能低下者（Child-Pugh 分類クラス A 及び B）で
のボリコナゾールの薬物動態及び安全性が検討された。
治験№ A1501011 においては，透析患者でのボリコナゾールの薬物動態及び安全性が検討され
た。
治験№ 150-250 においては，高齢者・非高齢者（男女）でのボリコナゾールの薬物動態及び安
全性が検討された。
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
c)
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page257
特別な安全性を検討した試験
特別な安全性の検討を行った臨床試験を表 158に示した。
表 158 特別な安全性を検討した外国臨床薬理試験
目的
治験№
(検討項目)
眼(視覚) 150-231
A1501004
ECG(QT) A1501021
A1501027
A1501041
安全性評価例数
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ 16 例
ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 16 例
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ 18 例
ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 18 例
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ：
4 mg/kg 38 例
8 mg/kg 5 例
ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 16 例
ｹﾄｺﾅｿﾞｰﾙ 13 例
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ：
4 mg/kg 32 例
8 mg/kg 5 例
ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 12 例
ｹﾄｺﾅｿﾞｰﾙ 13 例
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ：
800 mg 77 例
1200 mg 78 例
1600 mg 76 例
ｹﾄｺﾅｿﾞｰﾙ 76 例
プラセボ 77 例
ボリコナゾール投
与せず，採血のみ
ｱ ﾅ ﾌ ｨ ﾗ ｷ ｼ ｰ A1501040
様反応の
in vitro で
の検討
高用量 A1501035 ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ：
400 mg 12 例
800 mg 10 例
1200 mg 8 例
1600 mg 10 例
2000 mg 2 例
ﾌﾟﾗｾﾎﾞ 10 例
BID：1 日 2 回投与
試験デザイン
ボリコナゾールの
投与量／投与期間
二重盲検，プラセボ対照， 8 mg/kg /単回（1 日）
4 期クロスオーバー
二重盲検，プラセボ対照， 400 mg BID→300 mg BID/
並行群間
29 日間
多施設共同，二重盲検，実 4 mg/kg，8 mg/kg /
薬及びプラセボ対照，5 期 単回（1 日）
クロスオーバー，用量漸増
多施設共同，二重盲検，実 4 mg/kg，8 mg/kg /
薬及びプラセボ対照，5 期 単回（1 日）
クロスオーバー，用量漸増
多施設共同，単盲検，プラ 800 mg，1200 mg，1600 mg
セボ対照，5 期クロスオー /単回（1 日）
バー
採血のみ
投与なし
二重盲検，プラセボ対照， 400 ， 800 ， 1200 ， 1600 ，
用量漸増
2000 mg /単回（1 日）
ｘ→ｙ：負荷投与（1 日）→維持投与を示す
治験№ 150-231 及び A1501004 においては，健康被験者を対象にボリコナゾールの眼（視覚）
に与える影響が検討された。
治験№ A1501021，A1501027 及び A1501041 は，健康被験者を対象に心電図（QT 間隔等）の
検討を目的とした臨床試験である。ただし，治験№ A1501021，A1501027 では本剤の注射剤が
用いられ，アナフィラキシー様反応が認められたため，これらの治験は中止された。治験№
A1501040 では被験者の採血のみを行い，治験№ A1501021，A1501027 で認められたアナフィラ
キシー様反応の詳細について検討を行った。
治験№ A1501035（参考資料）では，治験№ A1501041 で用いる用量を検討するため，経口高
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page258
用量（400，800，1200，1600，2000 mg 単回投与）投与時の忍容性が検討された。
(2) 個々の試験における安全性情報の提示（2.7.1.2，2.7.2.2，2.7.3.2 項で提示していない試
験）
各試験の安全性の結果は，総括報告書として第 5 部に，また，試験概要として 2.7.6 項に提示
した。各試験の安全性の要約は，臨床薬理試験は 2.7.1.2，2.7.2.2 項に，特別な集団での検討を
行った試験は 2.7.4.5 項に，特別な安全性を検討した臨床薬理試験は 2.7.4.4 項に，静脈内投与か
ら経口投与にスイッチ及び高用量を投与した臨床薬理試験は 2.7.2.1 項に，患者を対象とした主
要な有効性評価試験は 2.7.3.2 項に示した。
本項では，これらに含まれない試験の安全性の要約を提示した。2.7 項（2.7.6 項を除く）にお
ける個々の試験の安全性の要約の提示場所を表 159に示した（各試験の詳細は 2.7.6 項及び第 5
部総括報告書参照）
。
表 159 安全性の個別試験情報の提示
提示場所：A.ボリコナゾール
2.7.1.2 個々の試験結果の要約
治験№
国内第 1 相試験：VRC-JP-96-501
外国第 1 相試験：150-232，A1501005，1017
外国薬物相互作用：150-229
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
国内第 1 相試験：VRC-JP-96-502，JP-96-503，JP-97501，A1501022
外国第 1 相試験：150-220
外国薬物相互作用：150-001，210，228，233，234，
235 ， 236 ， 239 ， 240 ， 241 ， 243 ， 244 ， 247 ，
A1501009，1013，1014，1015，1024
2.7.3.2 個々の試験結果の要約
国内第 3 相試験：A1501001
外国第 3 相試験：150-307/602，309/604，608 中間成
績，305
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び 外国第 1 相試験：150-209 ，214 ，224 ，245 ，248，
安全性試験の記述（本項）
A1501019，1028
外国第 2/3 相試験：150-302，301，303，304，304Ａ，
311/607，312，603
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害 外国第 1 相試験：150-230，A1501035
事象
2.7.4.4 バイタルサイン，身体的所見 外 国 特 別 な 安 全 性 ： 150-231 ， A1501004 ， 1041 ，
及び安全性に関連する他の観察項目
1021，1027
2.7.4.5 特別な患者集団及び状況下に 外 国 特 別 な 集 団 ： 150-237 ， 238 ， 250 ， A1501011 ，
おける安全性
1012，1016
提示場所：B.SBECD
治験№
2.7.4 臨床的安全性の概要
外国第 1 相試験：150-225，226，227
外国特別な安全性：A1501040（in vitro 試験結果）
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page259
1) 第 1 相試験：他の試験については 2.7.1.2 又は 2.7.2.2 項参照
(a) 治験№ 150-209：健康成人男性を対象に，ボリコナゾールを単回（0.9 mg/kg）及び反復
（0.9 mg/kg，1 日 3 回，10 日間）静脈内投与したときの薬物動態，安全性及び忍容性を検
討する単盲検，プラセボ対照試験（外国試験）
本治験は，健康男性被験者を対象とした単盲検，無作為化，プラセボ対照試験として実施した。
治験期間は 10 日間とし, ボリコナゾールを 9 例に，プラセボを 3 例に投与した。1 日目はボリコ
ナゾール 0.9 mg/kg 又はプラセボを 1 日 1 回，3∼11 日目はボリコナゾール 0.9 mg/kg 又はプラセ
ボを 1 日 3 回，12 日目はボリコナゾール 0.9 mg/kg 又はプラセボを 1 回静脈内投与した。
治験薬投与例数は，ボリコナゾール群 9 例，プラセボ群 3 例であり，中止例はなかった。安全
性評価例数は，有害事象及び臨床検査ともにボリコナゾール群 9 例，プラセボ群 3 例であった。
安全性の結果を表 160に示す。
表 160 治験№ 150-209 の安全性の結果
有害事象発現例（中止例）
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
臨床検査値異常
ボリコナゾール
プラセボ
N=9
N=3
8 (0)
1 (0)
6 (0)
0 (0)
3 (0)
1 (0)
治験薬との因果関係を否定できない有害事象はボリコナゾール群に 6 例 8 件認められ，それら
は注射部位反応（4 件），頭痛，静脈炎，嘔気，心室性頻脈（各 1 件）であった。いずれも重症
度は軽度であり，処置を必要とせずに消失した。有害事象による投与中止例及び重篤な有害事象
は認められなかった。
臨床検査値異常は，ボリコナゾール群の 3 例及びプラセボ群の 1 例に認められた。ボリコナゾ
ール群では，好塩基球数の増加 2 例，カリウム上昇，好酸球数の増加及びペルオキシダーゼ陰性
大型細胞の増加が 1 例（同一被験者）に認められた。プラセボ群では，好塩基球数の増加が 1 例
に認められた。いずれの臨床検査値異常も投与期間中又は事後健診時には正常又は許容範囲内ま
で回復した。また，臨床検査値のベースラインとの差の平均値に，ボリコナゾールの投与との因
果関係を示唆する変化は認められなかった。
血圧（仰臥位・立位），脈拍数及び 12 誘導心電図の心拍数，PR 間隔，QRS 間隔，QT 間隔に
おいて，ベースラインからの平均値の変化に，ボリコナゾールの投与と関係を示唆する変化は認
められなかった。治験薬との因果関係を否定できない有害事象として報告された心室性頻脈（軽
度）は，反復投与 5 日目及び 6 日目の 7 時 45 分から 8 時 16 分の間のホルター心電図に記録され，
その後の心電図及びホルター心電図には記録されなかった。なお，第一度房室ブロックが 1 例に
認められたが，無症候性であったため，治験責任医師は有害事象として報告しなかった。
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page260
(b) 治験№ 150-214：健康成人男性にボリコナゾールを静脈内投与したときの薬物動態，安全性
及び忍容性を検討する単盲検，プラセボ対照，単回投与（3 mg/kg）及び反復投与（3 mg/kg
1 日 2 回，10 日間）試験（外国試験）
本治験は，健康成人男性を対象とした単盲検，プラセボ対照試験として実施した。治験期間は
14 日間とし，9 例にボリコナゾールを，3 例にプラセボを投与した。1 日目はボリコナゾール 3
mg/kg 又はプラセボを 1 日 1 回，3∼12 日目はボリコナゾール 3 mg/kg 又はプラセボを 1 日 2 回
（ただし，最終日は 1 日 1 回）1 回静脈内投与した。
治験薬投与例数は，ボリコナゾール群 9 例，プラセボ群 3 例であり，中止例はなかった。安全
性評価例数は，有害事象及び臨床検査ともにボリコナゾール群 9 例，プラセボ群 3 例であった。
安全性の結果を表 161に示す。
表 161 治験№ 150-214 の安全性の結果
有害事象発現例（中止例）
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
臨床検査値異常
ボリコナゾール
プラセボ
N=9
N=3
9 (0)
3 (0)
9 (0)
2 (0)
0 (0)
0 (0)
因果関係を否定できない有害事象はすべて軽度であり，1 例（軽度の頭痛）を除き，注入部位
に関するものであった。これらの大部分は注入部位の感染症／炎症及び注入部位痛であった。重
篤な有害事象及び臨床検査値異常は認められなかった。
血圧，脈拍数，心電図等のその他の安全性データについて，投与と関連する変化は認められな
かった。
(c) 治験№ 150-224：健康成人男性を対象にボリコナゾール研究用錠剤又は研究用カプセル剤を
反復投与（200 mg 1 日 2 回 7 日間，ただし最終日は 1 日 1 回）したときの生物学的同等性
を比較検討する非盲検，無作為化，2 剤 2 期クロスオーバー試験（外国試験）
本治験は，健康成人男性を対象とした非盲検，無作為化，2 剤 2 期クロスオーバー試験として
実施した。治験期間は 1 期 7 日間の 2 期（各期の間には少なくとも 7 日間の休薬期間を設けた）
とした。1 回にボリコナゾール 200 mg を研究用錠剤 200 mg 1 錠又は研究用カプセル剤 100 mg 2
個として，1 日 2 回投与した（7 日目は 1 日 1 回）
。
組み入れ例数は 13 例で，完了例数は，研究用カプセル剤群 12 例，研究用錠剤群 12 例であっ
た。安全性評価例数は，有害事象及び臨床検査ともに研究用カプセル剤群 12 例，研究用錠剤群
13 例であった。
安全性の結果を表 162に示す。
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page261
表 162 治験№ 150-224 の安全性の結果
有害事象発現例（中止例）
研究用カプセル剤 a)
研究用錠剤
N=12
N=13
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
重篤な有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
臨床検査値異常
3 (0)
5 (0)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
1 (0)
1 (0)
a) 研究用カプセル剤投与を受ける前（研究用錠剤投与期）に中止した 1 例は，研究用錠剤のみ
の評価対象とした。
いずれの剤型を投与してもボリコナゾールの忍容性に問題は認められなかった。治験薬との因
果関係を否定できない有害事象，中止例，バイタルサインの変化はなかった。1 例が，安全性に
関連しない個人的理由から治験を中止した。重篤な有害事象は認められなかった。
研究用カプセル剤投与期，研究用錠剤投与期のいずれにおいても，好酸球増加の臨床検査値異
常が 1 例に認められたが，治験責任医師は臨床上問題となる異常とは判断しなかった。
(d) 治験№ 150-245：健康成人男性にボリコナゾール市販用検討錠剤又は研究用カプセル剤を反
復投与（200 mg 1 日 2 回 7 日間，ただし最終日は１日１回）したときの生物学的同等性を
比較検討する非盲検，無作為化，2 期クロスオーバー試験（外国試験）
本治験は，健康成人男性を対象とした非盲検，無作為化，2 期クロスオーバー試験として実施
した。治験期間は 1 期 7 日間の 2 期（各期の間には少なくとも 7 日間の休薬期間を設けた）とし
た。1 回にボリコナゾール 200 mg を市販用検討錠剤 200 mg １錠又は研究用カプセル剤 100 mg 2
個として，1 日 2 回投与した（7 日目は 1 日 1 回）
。
組み入れ例は，市販用検討錠剤投与期 19 例，研究用カプセル剤投与期 18 例，完了例は，市販
用検討錠剤投与期及び研究用カプセル剤投与期で各 18 例であった。安全性評価例は，有害事象
では市販用検討錠剤投与期 19 例，研究用カプセル剤投与期 18 例，臨床検査では市販用検討錠剤
投与期，研究用カプセル剤投与期ともに 18 例であった。
安全性の結果を表 163に示す。
表 163 治験№ 150-245 の安全性の結果
有害事象発現例／安全性評価例 a)（中止例）
有害事象：因果関係を問わない
市販用検討錠剤 研究用カプセル剤
12/ 19 (0)
12/ 18 (0)
8/ 19 (0)
11/ 18 (0)
重篤な有害事象
0/ 19 (0)
0/ 18 (0)
臨床検査値異常
1/ 18 (0)
0/ 18 (0)
因果関係を否定できない
a) 個人的理由から本治験を中止した 1 例（ID：00110012）の安全性データを含む。
治験薬との因果関係を問わない有害事象は，市販用検討錠剤投与期で 12 例，研究用カプセル
剤投与期で 12 例に認められた。
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page262
治験薬との因果関係を否定できない有害事象は，市販用検討錠剤投与期で 8 例，研究用カプセ
ル剤投与期で 11 例に認められた。そのうち 2 例以上で認められた有害事象は，腹痛，視覚異常，
羞明であった。全件が処置を必要とせずに回復し，大部分の重症度は軽度であった。
重篤な有害事象及び有害事象による中止例は認められなかった。
視覚に関する有害事象は，市販用検討錠剤投与期で 8 例，研究用カプセル剤投与期で 9 例に認
められた。治験責任医師により，いずれも治験薬との因果関係を否定できないと判断された。大
部分の重症度は軽度であった。全件が処置を必要とせずに回復した。
投与前及び事後検診に行った眼科検査は，全例が正常であった。
臨床検査値異常は，AST 増加 1 例（被験者 ID：00110014）のみであった。この AST 値は市販
用検討錠剤投与期 4 日目にピークに達したが，研究用カプセル剤投与期開始時には正常値に戻っ
ていた（投与前値：116 IU/L，4 日目：408 IU/L，研究用カプセル剤投与期開始時：38 IU/L）
。
(e) 治験№ 150-248：ボリコナゾール市販用錠剤又はドライシロップを反復投与（1 日目は 400
mg 1 日 2 回，以後 6 日間は 200 mg 1 日 2 回，ただし最終日は 1 日 1 回）したときの生物
学的同等性を比較検討する非盲検，無作為化，2 期クロスオーバー試験（外国試験）
本治験は，健康成人男性を対象とした非盲検，無作為化，2 期クロスオーバー試験として実施
した。治験期間は 1 期 7 日間の 2 期（各期の間には少なくとも 7 日間の休薬期間を設けた）とし
た。1 日目は 1 回にボリコナゾール 400 mg，2 日目以降は 1 回 200 mg をドライシロップ又は市
販用錠剤（200 mg 錠）として，1 日 2 回投与した（7 日目は 1 日 1 回）。
組み入れ例は，ドライシロップ投与期及び市販用錠剤投与期で各 14 例，完了例も，ドライシ
ロップ投与期及び市販用錠剤投与期でともに 14 例であった。安全性評価例は，有害事象及び臨
床検査ともにドライシロップ投与期及び市販用錠剤投与期でともに 14 例であった。
安全性の結果を表 164に示す。
表 164 治験№ 150-248 の安全性の結果
有害事象発現例（中止例）
有害事象：因果関係を問わない
ドライシロップ N=14
市販用錠剤 N=14
11（0）
13（0）
9（0）
13（0）
重篤な有害事象
0（0）
0（0）
臨床検査値異常
1（0）
2（0）
因果関係を否定できない
治験薬との因果関係を問わない有害事象は，ドライシロップ投与期で 11 例，市販用錠剤投与
期で 13 例に認められた。
治験薬との因果関係を否定できない有害事象は，ドライシロップ投与期で 9 例，市販用錠剤投
与期で 13 例に認められた。そのうちいずれかの製剤投与期で 2 例以上に認められた有害事象は，
視覚異常と羞明であった。全件が事後検診時までに回復していた。
重篤な有害事象はなく，有害事象による中止例もなかった。
臨床検査値異常は，ドライシロップ投与期に 1 例（尿潜血陽性），市販用錠剤投与期に 3 例
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page263
（尿潜血陽性 1 例，尿 pH 異常 2 例）が認められた。これらの異常値はいずれも事後検診には回
復していなかった。
(f) 治験№ A1501019：ボリコナゾール市販用検討ドライシロップ又は錠剤を空腹時に反復投与
（1 日目は 400 mg 1 日 2 回，以後 6 日間は 200 mg 1 日 2 回，ただし最終日は 1 日 1 回）
したときの生物学的同等性を検討し，市販用検討ドライシロップの食事の影響を検討する非
盲検，3 期クロスオーバー試験（外国試験）
本治験は，健康成人を対象とした非盲検，3 期クロスオーバー，反復投与試験として実施した。
治験期間は 1 期 7 日間の 3 期（各期の間には少なくとも 7 日間の休薬期間を設けた）とした。1
日目は 1 回にボリコナゾール 400 mg，2 日目以降は 1 回 200 mg をドライシロップ又は市販用錠
剤（200 mg 錠）として，1 日 2 回投与した（7 日目は 1 日 1 回）
。
組み入れ例は，ドライシロップ・空腹時投与期，市販用錠剤・空腹時投与期及びドライシロッ
プ・食後投与期で 26 例，完了例は，各投与期で 25 例であった。安全性評価例は，有害事象及び
臨床検査ともにドライシロップ・空腹時投与期及び市販用錠剤・空腹時投与期で 25 例，ドライ
シロップ・食後投与期で 26 例であった。
安全性の結果を表 165に示す。
表 165 治験№ A1501019 の安全性の結果
有害事象発現例
有害事象：因果関係を問わない
ドライシロップ
錠剤
ドライシロップ
（空腹時）
（空腹時）
（食後）
N=25
N=25
N=26
23
21
22
21
18
17
重篤な有害事象
0
0
1
臨床検査値異常
8
3
4
因果関係を否定できない
治験薬との因果関係を問わない有害事象は，ドライシロップ・空腹時投与期で 23 例，市販用
錠剤・空腹時投与期で 21 例，ドライシロップ・食後投与期で 22 例に認められ，各期ほぼ同様で
あった。最もよく認められた有害事象は，視覚異常，頭痛，胃腸障害であった。大部分の有害事
象は軽度又は中等度であった。
治験薬との因果関係を否定できない有害事象は，ドライシロップ・空腹時投与期で 21 例，市
販用錠剤・空腹時投与期で 18 例，ドライシロップ・食後投与期で 17 例に認められた。因果関係
を否定できない重度の有害事象が 6 例に認められ，内訳は異常な夢（ドライシロップ・空腹時投
与期，市販用錠剤・空腹時投与期各 1 例），視覚異常（ドライシロップ・空腹時投与期，市販用
錠剤・空腹時投与期各 1 例），頭痛（市販用錠剤・空腹時投与期，ドライシロップ・食後投与期
各 1 例），期外収縮（ドライシロップ・食後投与期 1 例），不安（市販用錠剤・空腹時投与期 1
例）であった。
1 例（女性）が第 1 期（ドライシロップ・食後投与期）の 7 日目に期外収縮（医師報告用語：
frequent episodes of ventricular ectopics，心電図上 QT 延長は認められなかった）のため中止した。
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page264
事象はその日のうちに回復した。この事象は治験責任医師により，重篤かつ因果関係を否定でき
ない有害事象と判断された。
因果関係を否定できない視覚に関する有害事象がドライシロップ・空腹時投与期に 11 例，市
販用錠剤・空腹時投与期に 12 例，ドライシロップ・食後投与期に 8 例認められた。これらの事
象は霧視，羞明，その他（視覚障害）に分類された。視覚に関する有害事象の大部分は軽度又は
中等度であり，いずれも処置を必要とせずに回復した。
臨床検査値異常は，ドライシロップ・空腹時投与期に 8 例，市販用錠剤・空腹時投与期に 3 例，
ドライシロップ・食後投与期に 4 例認められた。最も一般的に認められた臨床検査値異常は尿中
潜血陽性であった。臨床検査値の変化の中央値は臨床上問題となるものではなく，投与による影
響は小さかった。
血圧，脈拍数及び心電図については，臨床上問題となるベースラインとの差は認められなかっ
た。
(g) 治験№ A1501028：ボリコナゾール市販用ドライシロップと市販用錠剤を反復経口投与（1
日目は 400 mg 1 日 2 回，以後 6 日間は 200 mg 1 日 2 回，ただし最終日は 1 日 1 回）した
ときの生物学的同等性を比較検討する非盲検，3 期クロスオーバー試験（外国試験）
本治験は，健康成人男性を対象とした非盲検，3 期クロスオーバー試験として実施した。治験
期間は 1 期 7 日間の 3 期（各投与期の間には少なくとも 7 日間の休薬期間を設けた）とした。1
日目は 1 回にボリコナゾール 400 mg，2 日目以降は 1 回 200 mg をドライシロップ（2 バッチ）
又は市販用錠剤（200 mg 錠）として，1 日 2 回投与した（7 日目は 1 日 1 回）
。
組み入れ例は，ドライシロップ・バッチ 1 群が 43 例，ドライシロップ・バッチ 2 群が 44 例，
市販用錠剤群が 45 例であった。完了例は，ドライシロップ・バッチ 1 群が 42 例，ドライシロッ
プ・バッチ 2 群が 42 例，市販用錠剤群が 42 例であった。安全性評価例は，有害事象及び臨床検
査ともにドライシロップ・バッチ 1 群が 43 例，ドライシロップ・バッチ 2 群が 44 例，市販用錠
剤群が 45 例であった。
安全性の結果を表 166に示す。
表 166 治験№ A1501028 の安全性の結果
有害事象発現例
有害事象：因果関係を問わない
ドライシロップ
ドライシロップ
バッチ 1
バッチ 2
N=43
N=44
市販用錠剤
N=45
31
30
31
25
25
30
重篤な有害事象
0
0
0
臨床検査値異常
3
5
4
因果関係を否定できない
治験薬との因果関係を問わない有害事象は，ドライシロップ・バッチ 1 群で 31 例，ドライシ
ロップ・バッチ 2 群で 30 例，市販用錠剤群で 31 例に認められた。有害事象のプロファイル（発
現率及び種類）は，ボリコナゾールについて既に明らかになっている安全性情報と同様であった。
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page265
治験薬との因果関係を否定できない有害事象は，ドライシロップ・バッチ 1 群で 25 例，ドラ
イシロップ・バッチ 2 群で 25 例，市販用錠剤群で 30 例に認められた。最も一般的に認められた
有害事象は，羞明，視覚異常，頭痛であった。因果関係を否定できない重度な有害事象が 4 例
（視覚異常，出血，羞明，異常な夢各 1 例）認められたが，いずれも処置を必要とすることなく
回復した。
重篤な有害事象及び有害事象による中止例は認められなかった。
市販用錠剤群に，治験薬との因果関係が否定できない ALT 増加のために中止した 1 例があっ
た（1，3，5 日目に基準範囲上限値を 15，18，19 IU/L 超）
。その他 5 例は安全性以外の理由によ
り中止した。
各群の約 1/3 の被験者に因果関係を否定できない視覚に関する有害事象が認められた。重度の
視覚障害が 2 例（視覚異常及び羞明 1 例，羞明 1 例）に認められた。視覚に関する有害事象の大
部分は軽度又は中等度であり，全件が回復した。
臨床検査値異常の発現は少なく，各群間に差は認められなかった。最も一般的に認められた臨
床検査値異常はカリウム増加（6 例）であった。臨床検査値の変化の中央値は臨床上問題となる
ものではなく，投与による影響は小さかった。
血圧，脈拍数及び心電図については，臨床上問題となるベースラインとの差はなかった。
2) 第 2/3 相試験：他の試験については 2.7.3.2 項参照
(a) 治験№ 150-302：HIV 感染患者の口腔咽頭カンジダ症の治療におけるボリコナゾールの有効
性，安全性及び忍容性を検討する用量探索試験（外国試験）
本治験は，ボリコナゾールを 50 mg 1 日 1 回，200 mg 1 日 1 回，又は 200 mg 1 日 2 回を 7 日間
投与する多施設共同，無作為化，二重盲検，用量探索試験として実施した。投与期間は 7 日間と
し，8 日目に臨床的に改善が認められなかった場合は，救済療法としてフルコナゾール（50 mg 1
日 1 回）を 7 日間投与可能とした。
本治験に組み入れられた例数は，ボリコナゾール 50 mg 1 日 1 回群が 53 例，200 mg 1 日 1 回
群が 58 例，200 mg 1 日 2 回群が 56 例であった。安全性評価例数は，有害事象がボリコナゾール
50 mg 1 日 1 回群 53 例，200 mg 1 日 1 回群 58 例，200 mg 1 日 2 回群 56 例，臨床検査がボリコナ
ゾール 50 mg 1 日 1 回群 51 例，200 mg 1 日 1 回群 53 例，200 mg 1 日 2 回群 53 例であった。
安全性の結果を表 167に示す。
表 167 治験№ 150-302 の安全性の結果
有害事象発現例／評価対象例
ボリコナゾール
ボリコナゾール
ボリコナゾール
（%）[中止例]
50 mg 1 日 1 回
200 mg 1 日 1 回
200 mg 1 日 2 回
21/53(39.6) [3]
23/58(39.7) [2]
26/56(46.4) [3]
7/53 (13.2) [2]
10/58(17.2) [1]
16/56(28.6) [3]
3/53(5.7) [1]
4/58(6.9) [0]
2/56(3.6) [0]
0/53 [0]
0/58 [0]
1/56(1.8) [0]
27/51(52.9) [1]
25/53(47.2) [0]
31/53(58.5) [0]
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
重篤な有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
臨床検査値異常
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page266
治験薬との因果関係を問わない有害事象は，ボリコナゾール 50 mg 1 日 1 回群 53 例中 21 例
（39.6%）
，200 mg 1 日 1 回群 58 例中 23 例（39.7%）
，200 mg 1 日 2 回群 56 例中 26 例（46.4%）
に認められた。
治験薬との因果関係を否定できない有害事象は，ボリコナゾール 50 mg 1 日 1 回群 53 例中 7
例（13.2%）
，200 mg 1 日 1 回群 58 例中 10 例（17.2%），200 mg 1 日 2 回群 56 例中 16 例
（28.6%）に認められた。
因果関係を否定できない重度の有害事象は 5 例に認められた［ボリコナゾール 50 mg 1 日 1 回
投与群：1 例（1.9%）
，200 mg 1 日 1 回群：1 例（1.7%），200 mg 1 日 2 回群：3 例（5.4%）］
。こ
のうち 200 mg 1 日 1 回群の 1 例及び 200 mg 1 日 2 回群の 2 例が投与を中止した。50 mg 1 日 1 回
群の 1 例では，4∼7 日目に因果関係を否定できない重度の頭痛が発現した。200 mg 1 日 1 回群
の 1 例では，4 日目に因果関係を否定できない重度の発疹が発現したため本治験を中止した。
200 mg 1 日 2 回群では 1 例が 2 日目に因果関係を否定できない重度の発疹が発現したため，1 例
が 1∼4 日目に因果関係を否定できない重度の視覚障害が発現したため，それぞれ治験を中止し，
さらに別の 1 例で 2 日目に因果関係を否定できない重度の視覚異常（医師報告用語：lightening in
vision）が発現（本事象に対する処置は実施せず）した。
視覚に関するものを除き，因果関係を否定できない有害事象の発現率は 3 群とも同程度であっ
た。
重篤な有害事象は，ボリコナゾール 50 mg 1 日 1 回群 53 例中 3 例（5.7%）
，200 mg 1 日 1 回群
58 例中 4 例（6.9%）
，200 mg 1 日 2 回群 56 例中 2 例（3.6%）に認められた。ボリコナゾール 50
mg 1 日 1 回群の 1 例が 3 日目に Al-P の上昇（2754 IU/L，基準範囲： 73∼207 IU/L）のため入院
し，4 日目に治験薬の投与を中止した。治験責任医師により，この重篤な有害事象は硬化性胆管
炎によるものと判断されたが，治験依頼者は治験薬との因果関係を否定できないと判断した。ま
た，ボリコナゾール 200 mg 1 日 2 回群の 1 例が胸部の感染症のため入院し，入院中に治験薬と
の因果関係を否定できない軽度の頭痛が発現した。
治験薬との因果関係を否定できない有害事象のため中止した被験者の割合は，ボリコナゾール
50 mg 1 日 1 回群，200 mg 1 日 1 回群，200 mg 1 日 2 回群でそれぞれ 3.8%（2/53）
，1.7%（1/58），
5.4%（3/56）であった。中止に至った因果関係を否定できない有害事象の内訳は，頭痛，嘔吐及
び下痢を含む有害事象が 3 例（50 mg 1 日 1 回群：2 例，200 mg 1 日 2 回群：1 例）
，発疹が 1 例
（200 mg 1 日 2 回群）
，発疹及び視覚異常が 1 例（200 mg 1 日 1 回群）
，視覚異常が 1 例（200 mg
1 日 2 回群）であった。投与量と中止例数に関連は認められなかった。
因果関係を否定できない視覚に関する有害事象の発現例数は，ボリコナゾール 200 mg 1 日 2
回群の方が 200 mg 1 日 1 回群及び 50 mg 1 日 1 回群より多かった（それぞれ 10 例，4 例，3 例）
。
これらの有害事象の大部分は軽度又は中等度であり，最も一般的に認められた事象は，視覚変
化・過敏，霧視，その他の視覚に関する有害事象であった。
投与前の臨床検査値は基準範囲内であったが，投与後に異常が認められた例数は，50 mg 1 日
1 回群が 15 例（29.4%）
，200 mg 1 日 1 回群が 16 例（30.2%）
，200 mg 1 日 2 回群が 20 例
（37.7%）であった。好酸球増加が認められた例数は，200 mg 1 日 1 回群及び 200 mg 1 日 2 回群
の方が 50 mg 1 日 1 回群より多かった（それぞれ 10.5%，20.0%，0%）。
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page267
(b) 治験№ 150-301：利用可能な抗真菌剤が無効又は忍容性が低い，生命を脅かす侵襲性真菌症
に対するボリコナゾールの緊急使用のためのプロトコル（外国試験）
診断及び組み入れ基準を満たした被験者に対し，ボリコナゾールを非盲検下で静脈内投与又は
経口投与した。投与期間は治験責任医師が決定した。安全性データは継続的に収集した。
本治験に組み入れられた例数は，293 例であった。安全性評価例数は，有害事象 293 例，臨床
検査 273 例であった。
安全性の結果を表 168に示す。
表 168 治験№ 150-301 の安全性の結果
有害事象発現例
有害事象発現例 n/N (%) [中止例]
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
重篤な有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
271 /293（92.5） [79]
175 /293（59.7） [32]
203 /293（69.3） [59]
23 /293（7.8） [15]
臨床検査値異常：ベースラインが基準範囲内
79 /270（29.3）
ベースラインが基準範囲外
68 /186（36.6）
死亡：治験終了から 30 日以内
治験終了から 30 日以降
100 /293（34.1）
14 /293（4.8）
重篤な有害事象については投与終了後 30 日間に発現したものを含めた。
治験薬との因果関係を問わない有害事象は，293 例中 271 例（92.5%）に認められた。
治験薬との因果関係を否定できない有害事象は，293 例中 175 例（59.7%）に認められた。
因果関係を否定できない主な有害事象は，視覚異常（26 例，8.9%）
，肝機能検査値異常（24 例，
8.2%）
，発疹（23 例，7.8%）
，Al-P 上昇（17 例，5.8%），光過敏性反応（16 例，5.5%）であった。
死亡例は，投与期間中又は投与終了から 30 日以内で 100 例（34.1%），投与終了から 30 日以降
で 14 例（4.8%）であった。
重篤な有害事象は，293 例中 203 例（69.3%）に認められた。因果関係を否定できない重篤な
有害事象のうちで中止原因となったものは，クレアチニン上昇，ビリルビン上昇，肝炎，乏尿，
肝機能検査値上昇，腎不全，高カリウム血症，敗血症，発疹，胸膜性胸痛，光過敏性反応であっ
た。因果関係を否定できない重篤な有害事象（他剤との薬剤相互作用の疑い，肝炎，敗血症，肝
機能低下）発現例のうち，8 例（2.7%）は治験を完了した。
有害事象による中止例は，293 例中 79 例（27.0%）に認められた。因果関係を否定できない有
害事象による中止のうち，主な中止原因となったものは発疹（5 例，1.7%）であった。46 例
（15.7%）が，有害事象のため投与量の減量，又は投与が中断された。このうち 30 例（10.2%）
は治験薬との因果関係を否定できないと判断された。
小児被験者の有害事象発現率は，成人被験者と同様であった（因果関係を問わない有害事象：
成人 92.5%；271/293，小児 90.9%；30/33，因果関係を否定できない有害事象：成人 59.7%；
175/263，小児 51.5%；17/33）
。
視覚に関する有害事象（因果関係を否定できない）が 36 例（12.3%）に認められたが，中止例
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page268
はなかった。重症度はすべて軽度又は中等度であり，全例が処置を必要とすることなく回復した。
15 例（5.1%）が臨床検査値異常のため中止し，うち 13 例が治験薬との因果関係を否定できな
いと判断された。最もよく認められた異常は肝機能検査値の上昇又は異常（7 例）であった。
(c) 治験№ 150-303：慢性侵襲性アスペルギルス症及びカンジダ症注）の治療におけるボリコナ
ゾールの有効性，安全性及び忍容性を検討する非盲検，多施設共同試験（外国試験）
本治験は非盲検，多施設共同試験として実施した。被験者に対しボリコナゾール（初期設定：
1 回 200 mg の 1 日 2 回，体重 40 kg 未満の場合は 1 回 100 mg の 1 日 2 回）を 12 時間ごと
（朝・夜）に投与した。治験実施計画書の改訂後は被験者ごとの用量漸増（1 回 350 mg 1 日 2 回
まで）を可能とした。投与期間は，被験者の臨床症状に応じて，4 週間以上とした。
本治験に組み入れられた例数は，58 例であった。安全性評価例数は，有害事象 58 例，臨床検
査 57 例であった。
安全性の結果を表 169に示す。
表 169 治験№ 150-303 の安全性の結果
有害事象発現例／評価対象例（中止例）
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
重篤な有害事象 a)：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
臨床検査値異常
b)
例数
53/58（7）
35/58（2）
28/58（6）
13/58（1）
53/57（9）
a) Adverse Event Monitoring (AEM)データベースに基づく。
b) ベースライン値を考慮しない。
治験薬との因果関係を問わない有害事象は，58 例中 53 例（91.4%）に認められた。
治験薬との因果関係を否定できない有害事象は 35 例（60.3%）に認められた。これらの有害事
象のうち発現頻度が高かった事象は，視覚異常，発疹，皮膚乾燥， AL-P 増加，羞明，肝酵素上
昇であった。6 例に因果関係を否定できない重度の有害事象が認められ，その内訳は肝機能検査
値異常及びクレアチンキナーゼ（CK）増加，低血糖，無力症，錯乱並びに発疹（顔面の紅斑）
であった。
死亡例は，投与期間中又は投与終了から 30 日以内で 13 例（22.4%）
，投与終了から 30 日以降
で 10 例（17.2%）であった。死因はその他の疾患，治験の対象疾患又は併用療法によるものと考
えられた。
重篤な有害事象は，58 例中 28 例（48.3%）に認められた。4 例が治験薬との因果関係を否定さ
れた重篤な有害事象のため投与を中止した。低血糖の悪化により入院した 1 例（被験者
00250008）の重篤な有害事象においては，治験責任医師は治験薬との因果関係を否定できないと
判断した。しかし，最後の低血糖発作はボリコナゾールが血漿及び血清中に検出されなくなって
注）慢性壊死性肺アスペルギルス症，慢性副鼻腔アスペルギルス症及び肝脾カンジダ症（慢性播種性
カンジダ症）を含む。
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page269
から 2 日後（治験薬の投与中止から 6 日後）であったことから，治験依頼者は治験薬との因果関
係がある可能性は低いと考えた。
有害事象による中止は，58 例中 7 例（12.1%）に認められた。そのうち 2 例（低血糖 1 例，嘔
吐 1 例）は治験薬との因果関係を否定できないと治験責任医師により判断された。
7 例（12.1%）が因果関係を否定できない有害事象のため投与量を減量，又は投与を一時中止
した。その内訳は，羞明，光線過敏性反応，ALT 増加，直腸疾患，肝機能検査異常，口内乾燥，
剥脱性皮膚炎，そう痒症，発疹，味覚倒錯であった。
21 例（36.2%）に因果関係を否定できない視覚に関する有害事象が認められた。発現頻度が高
かった事象は，視覚変化・過敏，霧視，色覚変化，羞明であった。これらの視覚に関する事象で
重度と判定されたものはなく，大部分は投与期間中に消失した。視覚に関する有害事象のため投
与を中止した例はなかった。2 例に眼又は視覚に関する重篤な有害事象が認められたが，治験薬
との因果関係は否定された注）。
治験薬との因果関係を否定できない臨床検査値異常のため７例が投与を中止し（因果関係を問
わない：9 例）
，それらはいずれも肝機能検査値の異常によるものであった。各被験者の中止理
由は， Al-P 増加，ビリルビン及び Al-P 増加，トランスアミナーゼ類増加，トランスアミナーゼ
類及び Al-P の増加，トランスアミナーゼ類及び CK 増加，Al-P 及び AST 増加，トランスアミナ
ーゼ類増加であった。
投与前の臨床検査値は基準範囲内であったが，投与後に臨床検査値の異常が認められた例は
41 例（71.9%）であった。投与前値から最終観測値（ボリコナゾール投与期間中及び投与終了後
７日間）までの臨床検査値の中央値の変化において，治験薬の投与と関連のある傾向は認められ
なかった。
(d) 治験№ 150-304：急性侵襲性アスペルギルス症の治療におけるボリコナゾールの有効性，安
全性及び忍容性に関する非盲検，多施設共同，用量漸増試験（外国試験）
本治験は非盲検，非対照，多施設共同試験として実施した。被験者へのボリコナゾールの投与
は，静脈内投与から経口投与へのスイッチを行う用法を用いた。静脈内投与においては，投与初
日は 12 時間ごとに 6 mg/kg を，2 日目以降は 12 時間ごとに 3 mg/kg を最長で 28 日間投与した。
次いで，経口投与においては，1 回 200 mg を 1 日 2 回投与した。体重 40 kg 未満の場合は，1 回
100 mg とした。投与期間は，被験者の臨床症状に応じて，静脈内投与と経口投与を含めて 4 週
間から 24 週間までとした。必要に応じて，投与期間の延長を認めた。当初は用量漸増法を計画
していたが，効果不十分で，血漿中ボリコナゾール濃度が臨床的に許容できる上限値より低く，
安全性に問題がない場合は，投与量を増量（最高用量は，静脈内投与の場合は 12 時間ごとに 5
mg/kg，経口投与の場合は 1 回 350 mg）することを可能とした。
注） 被験者 0014-0101：ボリコナゾールの投与 7 日目に，眼痛，視覚障害，眼瞼下垂，角膜潰瘍形成
が認められ，入院期間を延長した。治験責任医師はこれらの事象を鎮静薬及び抗うつ薬の投与
に起因した夜間閉眼不全，涙液分泌低下によるものと判断した。重篤な有害事象は，ボリコナ
ゾールの投与中に消失した。
被験者 0025-0004：カンジダ症を再発したため，ボリコナゾールを中止した。投与中止 14 日後，
入院し，治験責任医師によりサイトメガロウイルス性網膜炎と診断された。
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page270
本治験に組み入れられた例数は，137 例であった。安全性評価例数は，有害事象 137 例，臨床
検査 118 例であった。
安全性の結果を表 170に示す。
表 170 治験№ 150-304 の安全性の結果
有害事象発現例／安全性評価例（%）
有害事象：因果関係を問わない a)
因果関係を否定できない
128/137（93.4）
a)
重篤な有害事象：因果関係を問わない
47/137（34.3）
a)
因果関係を否定できない b)
臨床検査値異常
c)
94/137（68.6）
5/137（3.6）
117/118（99.2）
a) 被験者データベースに入力された症例報告書のデータに基づく。
b) Adverse Event Monitoring（AEM）データベースに基づく。
c) 投与前値の異常値の有無を考慮しない。
治験薬との因果関係を問わない有害事象は，137 例中 128 例（93.4%）に認められた。
治験薬との因果関係を否定できない有害事象は 47 例（34.3%）93 件に認められた。最も一般
的に認められた治験薬との因果関係を否定できない有害事象は，視覚異常，Al-P 増加，発疹，肝
酵素上昇及び ALT 増加であった。
治験薬との因果関係を否定できない重度の有害事象は 13 例，19 件認められた。その内訳は，
肝機能検査値又はその他の臨床検査値異常（5 例）
，低酸素症，肺炎及び呼吸窮迫症候群（1 例），
発疹（1 例）
，乾癬及び好酸球増加症（1 例），血小板増加症（1 例）
，多形紅斑（1 例）であった。
治験薬との因果関係を否定できない軽度又は中等度の視覚に関する有害事象が 15 例（10.9%）に
認められたが，中止例はなかった。それらの内訳は，視覚変化・過敏が 7 例，軽度の霧視が 3 例，
色覚変化が 1 例，軽度の羞明が 1 例であった。視覚に関する有害事象で「その他」に分類された
被験者は 6 例であり，治験責任医師によると，このうち 5 例は「視覚障害」，1 例は「投与後の
短期的視覚低下及び視力悪化」であった。因果関係を否定できないこれらの視覚に関する有害事
象が認められた 15 例中，9 例は処置を必要とせずに回復した。
ITT における死亡例は，投与期間中又は投与終了後 30 日以内で 137 例中 62 例（45.3%）であ
ったが，治験薬との因果関係はいずれの症例も否定された。
重篤な有害事象が 94 例（68.6%）に認められ，うち 5 例が治験薬との因果関係を否定できない
重篤な有害事象のため投与を中止した。中止理由は，低血糖症及び成人呼吸窮迫症候群（被験者
ID 00250736）
，肝機能検査値の上昇（被験者 ID 00490016）
，紅斑性発疹（被験者 ID 00710154）
，
尋常性乾癬の悪化及び好酸球増加症（被験者 ID 00710156），紅斑及び多形紅斑（被験者 ID
01370816）であった。視覚に関する重篤な有害事象が 2 例（右眼の網膜剥離，脳梗塞後の両眼窩
の裂孔各 1 例）に認められたが，いずれも治験薬との因果関係は否定された。
有害事象による中止は，137 例中 104 例（75.9%）に認められた。5 例（3.6%）が因果関係を否
定できない有害事象のため投与を中止した［重度の肺炎，中等度の低血糖症及び低酸素症（1
例）
，重度の発疹（1 例）
，中等度の発疹（1 例），重度の乾癬（1 例）
，重度の多形紅斑（1 例）］
。
投与の一時中止は 16 例であり，うち 4 例が因果関係を否定できない有害事象に起因した。2 例
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page271
が有害事象（1 例は治験薬との因果関係が否定された重度の傾眠及び脳浮腫，1 例は治験薬との
因果関係を否定できない Al-P 増加）のため投与量を減量して治験を継続した。
臨床検査値異常はベースラインが基準範囲内であった被験者で 94 例（79.7%）に，ベースライ
ンが基準範囲外であった被験者で 85 例（72.0%）に認められた。11 例が治験薬との因果関係を
否定できない臨床検査値異常のため投与を中止した。ベースラインから最終検査時までの中央値
の変化は概ね小さく，臨床的に問題となるものはなかった。
(e) 治 験 № 150-303A/304A
注1）
： 特 別 な 配 慮 に よ る 使 用 プ ロ グ ラ ム （ Compassionate use
program）
：指定患者における真菌感染症のボリコナゾールによる治療（外国試験）
本治験の被験者は治験№150-303 又は 150-304 終了後にボリコナゾールの投与を延長した症例，
又は特例として新規に投与を受けた症例であった。各被験者に対して，ボリコナゾールの静脈内
投与又は経口投与を行った。通常は静脈内投与から開始し，被験者の容態が改善した後は経口投
与とした。投与経路の変更は，治験責任医師が慎重に判断した。本治験における投与期間の中央
値は 75 日間であり，範囲は 2∼702 日間であった。投与量は，治験№ 150-303 又は 150-304 の治
験実施計画書に準じた。
本治験に組み入れられた例数は，46 例であった。安全性評価例数は，有害事象 46 例，臨床検
査 37 例であった。
安全性の結果を表 171に示す。
表 171 治験№ 150-303A/304A の安全性の結果
有害事象発現例 a)／評価例（%） [中止例]
有害事象 b) ：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
b)
重篤な有害事象 ：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
臨床検査値異常
c)
44/46（95.7）[10]
19/46（41.3）[2d)]
33/46（71.7）[8]
9/46（19.6）[1]
34/37（91.9）[2]
注2）
a)投与中又は 7 日間のラグタイム
中に発現した事象。
b)被験者データベースに入力された症例報告書のデータに基づく。
c)ベースラインを考慮しない。
d)臨床検査値異常による中止例 1 例を含む。
治験薬との因果関係を問わない有害事象は， 44 例（95.7%）に認められた。治験薬との因果
関係を否定できない有害事象は 19 例（41.3%）に認められた。
治験薬との因果関係を否定できない重度の有害事象が 6 例に認められたが，投与中止に至った
症例はなかった。
ボリコナゾールの投与期間中又は投与終了後 30 日以内の死亡例は 18 例であった。また，投与
終了後 30 日以降の死亡例は 4 例であった。いずれの死亡例も治験薬との因果関係は否定された。
注1）治験№ 150-303A は併合解析集団に含めていないが，併合解析集団に含めた治験№ 150-304A と
総括報告書が合わせて作成されたため 150-303A/304A として提示する。
注2）ラグタイム：薬剤投与終了後に薬理作用が継続していると考えられる期間。
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page272
33 例に重篤な有害事象が報告され，1 例が治験薬との因果関係を否定できなかった（ビリルビ
ン及び Al-P 増加）
。
有害事象のため 10 例が投与を中止し，うち 8 例は重篤な有害事象のため中止した。有害事象
のため投与を中止した 10 例中，治験薬との因果関係を否定できない有害事象（軽度の発疹）に
よる中止は 1 例に認められた。
治験薬との因果関係を否定できない有害事象のため投与を一時的に中止又は投与量を減量した
のは 6 例，治験薬との因果関係を否定された有害事象のため投与を一時的に中止又は投与量を減
量したのは 5 例であった。
13 例に視覚に関する有害事象が認められ，うち 8 例は治験薬との因果関係を否定できなかっ
た。治験薬との因果関係を否定できない視覚に関する有害事象は，視覚変化・過敏（3 例），霧
視（5 例）
，及びその他（1 例）に分類された。
2 例が臨床検査値異常のため投与を中止し，うち 1 例は治験薬との因果関係を否定できないと
判断された（ビリルビン及び Al-P 増加）
。
臨床検査値異常は，評価可能症例 37 例において，ベースラインを考慮しない場合は 34 例に，
ベースラインが基準範囲内の場合には 28 例に，ベースラインが基準範囲外の場合には 23 例に認
められた。
ベースラインから最終評価時（投与期間中又はラグタイム中の最終観察時）までの臨床検査値
の変化量の中央値は，AST が 1.41 IU/L，ALT が-1.51 IU/L，Al-P が 45.04 IU/L であった。
(f) 治験№ 150-311/607：
侵襲性真菌症の継続的治療におけるボリコナゾールの有効性，安全性及び忍容性を検討する
非盲検，非比較，延長試験（治験№ 150-311）
（外国試験）
侵襲性真菌症に対するボリコナゾールの有効性，安全性及び忍容性を検討する非盲検，非比
較，延長試験（治験№ 150-607）
（外国試験）
本治験は，非盲検，非比較，延長試験として実施した。治験№ 150-311 には親試験である治験
№ 150-307 及び 150-309 の被験者を，治験№ 150-607 には親試験である治験№ 150-602 及び 150604 の被験者を組み入れた。被験者は親試験の最終評価時と同様の用法・用量（経口又は静脈内
投与）でボリコナゾール投与を継続した。
本治験に組み入れられた例数は，111 例であった。安全性評価例数は，有害事象，臨床検査と
もに 111 例であった。
安全性の結果を表 172に示す。
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page273
表 172 治験№ 150-311/607 の安全性の結果
有害事象発現例
ボリコナゾール N=111
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
重篤な有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
臨床検査値異常：ベースラインが基準範囲内
110
68
61
6
92
治験薬との因果関係を問わない有害事象は，111 例中 110 例（99.1%）に認められた。
治験薬との因果関係を問わない有害事象のうち最も一般的に認められたものは，発熱及び発疹
であり，続いて下痢，頭痛，嘔気及び嘔吐であった。因果関係を否定できない有害事象は，111
例中 68 例（61.3%）に認められた。因果関係を否定できない有害事象のうち最も一般的に認めら
れたものは発疹であり，続いて視覚異常，光過敏反応，頭痛及び肝機能検査値異常であった。
因果関係を否定できない重度の有害事象は 9 例に認められた。本治験に組み入れられた被験者
は重症であり，広範囲の原因により約 1/5（23 例）が死亡した。因果関係を否定できない重篤な
有害事象は 6 例に認められた。うち 4 例は肝臓に関する事象，1 例は高カリウム血症，1 例は低
血糖であった。被験者全体の 18%に Al-P 増加，12%に総ビリルビン増加又は AST 増加が認めら
れた。しかし，これらの被験者では肝機能検査値における親試験でのベースライン値が高かった
ため，多くの場合，親試験でのベースライン値と EOT の値に臨床上問題となる変化はなかった。
このことより，ボリコナゾールの長期投与による肝毒性に対するリスクの上昇はないことが示唆
された。
有害事象による中止例は 13 例あり，このうち 4 例が治験薬との因果関係を否定できないと判
断された。1 例は重篤かつ重度の薬物中毒及び肝炎のため投与を中止した。治験薬との因果関係
を否定できない臨床検査値異常による中止は 1 例のみであった。
眼科的検査において臨床上問題となる変化は認められなかった。親試験のベースラインで異常
が認められた被験者においては，ボリコナゾール投与継続による悪化はなかった。発疹，頭痛及
び肝機能検査値上昇の発現率は，親試験より低かったが，光過敏反応の発現率は親試験に比べわ
ずかに高かった。
(g) 治験№ 150-312：既存の抗真菌剤では効果が得られない，生命を脅かす侵襲性真菌症に対す
るボリコナゾールの緊急使用（非盲検，非比較）
（中間報告）
（外国試験）
ボリコナゾールは非盲検下で投与した。静脈内投与から開始し，以降は被験者の状態に応じて
静脈内投与又は経口投与とした。投与期間は，治験責任医師と治験依頼者が，有効性及び安全性
に関する検討を行った後に決定した。
本治験（中間報告）に組み入れられた例数は，9 例であった。安全性評価例数は，有害事象 9
例，臨床検査 8 例であった。
安全性の結果を表 173に示す。
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page274
表 173 治験№ 150-312 の安全性の結果
有害事象発現例数
ボリコナゾール
因果関係を問わない：
有害事象
7/9
重篤な有害事象
5/9
因果関係を否定できない：
有害事象
4/9
重篤な有害事象
0/9
臨床検査値異常：ベースラインが基準範囲内
5/8
本中間報告では有害事象評価例 9 例から，1999 年 9 月 22 日までの合計 703 治療日に報告され
た有害事象について検討した。予想外の有害事象はなかった。
有害事象は 7 例 34 件報告された。うち 7 件は因果関係を否定できないと判断された。脳発作
の既往がある被験者における重度の脳発作（脳血管障害）を除き，重症度はすべて軽度であった。
治験薬との因果関係を否定できない有害事象による中止又は死亡はなかった。軽度の視覚に関す
る有害事象は 2 例に認められ，治験薬との因果関係を否定できないと判断されたが，中止には至
らなかった。
重篤な有害事象は 5 例 6 件であった。6 件とも因果関係はないと判断された。3 例が重篤な有
害事象により投与を中止し，その後死亡した。治験責任医師は，いずれの死亡も因果関係はない
と判断した。
臨床検査値異常は 8 例中 5 例に肝機能検査値異常が認められた。
(h) 治験№ 150-603：持続性発熱及び好中球減少症が認められる免疫不全患者を対象に抗真菌剤
による経験的治療においてボリコナゾールとアムホテリシン B リポソーム製剤を比較した多
施設，無作為化，非盲検比較試験（外国試験）
本治験は中央無作為化，非盲検，多施設共同，比較試験として実施した。ボリコナゾールは，
負荷用量として 6 mg/kg を 12 時間ごとに 2 回静脈内投与し，以後は 3 mg/kg を 12 時間ごとに静
脈内投与した。静脈内投与を少なくとも 3 日間行った後，200 mg 1 日 2 回の経口投与への切り替
えを可能とした。アムホテリシン B リポソーム製剤（L-AMB）は 3 mg/kg/日で静脈内投与した。
投与期間は好中球減少状態が回復した 3 日後まで，又は深在性真菌症が確認された場合には最長
12 週間とした。いずれの薬剤も以下の場合に増量可能とした；深在性真菌症がベースライン時
に認められる又は治験薬投与後に発症した場合，発熱が持続しベースラインで認められた肺浸潤
が投与開始後 24 時間以上経過しても改善しない場合，発熱が持続し投与開始後 24 時間以上経過
後に新たな肺浸潤が認められた場合。
治験薬投与例数は，ボリコナゾール群で 421 例，L-AMB 群で 428 例であった。安全性評価例
数は，有害事象ではボリコナゾール群で 421 例，L-AMB 群で 428 例，臨床検査では，ボリコナ
ゾール群で 416 例，L-AMB 群で 417 例であった。
安全性の結果を表 174に示す。
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page275
表 174 治験№ 150-603 の安全性の結果
有害事象発現例（%）
ボリコナゾール群
L-AMB 群
有害事象
417/421 (99.0)
423/428 (98.8)
重篤な有害事象 a)
101/421 (24.0)
109/428 (25.5)
因果関係を問わない：
因果関係を否定できない：
有害事象
288/421 (68.4)
343/428 (80.1)
重篤な有害事象
a)
19/421 (4.5)
25/428 (5.8)
臨床検査値異常
b)
413/416 (99.3)
416/417 (99.8)
a)被験者データベースに入力された症例報告書のデータに基づく。
b)ベースラインを考慮しない。
※Adverse Event Monitoring（AEM）データベースに基づく場合，因果関係を問わない重
篤な有害事象は，ボリコナゾール群 167 例，L-AMB 群 159 例であった。
治験薬との因果関係を問わない有害事象は，ボリコナゾール群で 421 例中 417 例（99.0%）
，LAMB 群で 428 例中 423 例（98.8%）に認められた。ボリコナゾール群で L-AMB 群よりも多くみ
られた有害事象は，視覚障害，幻覚，食道炎，高カリウム血症，皮膚乾燥，Al-P 増加，羞明，シ
ョック，皮膚潰瘍，血小板減少症であった。一方，L-AMB 群でボリコナゾール群よりも多くみ
られた有害事象は，血管拡張，クレアチニン増加，側腹部痛，副鼻腔炎，蕁麻疹，血栓性静脈炎，
吐血，メレナであった。
腎機能の異常は，ボリコナゾール群 421 例中 21 例（5.0%）及び L-AMB 群 428 例中 34 例
（7.9%）に認められ，また，ボリコナゾール群の 16 例（3.8%）及び L-AMB の 36 例（8.4%）に
クレアチニンの増加が認められた。
肝臓に関する有害事象の発現率は両投与群でほぼ同様であった。
薬剤点滴注入に伴う毒性反応の発現率はボリコナゾール群の方が低かった。
治験薬との因果関係を否定できない有害事象は，ボリコナゾール群で 421 例中 288 例（68.4%）
，
L-AMB 群で 428 例中 343 例（80.1%）に認められた。
L-AMB 群ではボリコナゾール群よりアナフィラキシー様反応，アナフィラキシー様ショック，
アレルギー反応の発現率が高かった。これらの結果から，L-AMB 群は頻度は低いが，冷感，疼
痛，呼吸困難，硬直，背部痛，側腹痛，胸痛の症状を伴うアナフィラキシー様反応を発現する重
大なリスクを有することが示唆された。
投与期間中又は投与終了後 30 日以内の死亡は，ボリコナゾール群で 62 例，L-AMB 群で 46 例
であった。ボリコナゾール群の 2 例〔心室細動，骨髄形成不全及び骨髄性白血病（被験者番号
90021485），急性白血病，肺炎及び腎不全（被験者番号 90392419）〕においては，治験薬との因
果関係を否定できないと判断された。
重篤な有害事象は，ボリコナゾール群で 421 例中 101 例（24.0%）
，L-AMB 群で 428 例中 109
例（25.5%）に認められた。
ボリコナゾール群では 421 例中 42 例（10.0%）
，L-AMB 群では 428 例中 33 例（7.7%）が，治
験薬に起因する事象（効果不十分，有害事象，臨床検査値異常）のため投与を中止した。
投与の一時中止や投与量の減量は，ボリコナゾール群では 421 例中 14 例（3.3%）
，L-AMB 群
では 428 例中 59 例（13.8%）にみられ，中でも薬剤点滴注入に伴う毒性反応による投与の一時中
ボリコナゾール A.ボリコナゾール
2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 Page276
止や投与量の減量は，それぞれ 5 例，37 例とボリコナゾール群の方が少なかった。
臨床検査値異常はベースラインを考慮しない場合，ボリコナゾール群では 416 例中 413 例
（99.3%）
，L-AMB 群では 417 例中 416 例（99.8%）に認められ，ベースラインが基準範囲内であ
った被験者ではそれぞれ 329 例（79.1%）
，334 例（80.1%）に，ベースラインが基準範囲外であ
った被験者では，それぞれ 294 例（70.7%）
，317 例（76.0%）に認められた。ボリコナゾール群
の 6 例（1.4%）
，L-AMB 群の 2 例（0.5%）が治験薬との因果関係を否定できない臨床検査値異常
のため投与を中止した。
ボリコナゾール
2.7.4.1.2
A. ボリコナゾール
2.7.4.1.2 全般的な曝露状況
Page277
全般的な曝露状況
(1) 第 1 相試験における曝露
1) 経口投与
ボリコナゾールの経口投与（錠剤）が行われた第 1 相試験の単回・反復投与別，投与量別被験
者数を表 175及び表 176に示した。
(a) 単回経口投与（日本人健康被験者）
日本人健康成人男性計 60 例にボリコナゾール 100∼400 mg を単回経口投与した（表 175）
。
表 175 投与量別被験者数（単回経口投与）
治験№
VRC-JP-96-501
A1501022
小計
100
6
−
6
投与量（mg）
200
300
400
12
6
6
20
10
−
32
16
6
合計
30
30
60
(b) 反復経口投与
日本人健康被験者 42 例及び外国人健康被験者 385 例の投与量の内訳を表 176に示した。
表 176 投与量別被験者数（反復経口投与）
投与期間
治験№
7∼10 日間 日本人 VRC-JP-96-503
A1501022
小計
7∼29 日間 外国人 第 1 相試験：
150-224
150-232
150-245
150-248
A1501005
A1501017
A1501019
A1501028
臨床薬理試験 a)：
150-229
150-233
150-240
150-243
150-247
150-250
A1501004
A1501012
A1501024
小計
7∼29 日間 合計
1 回投与量（mg）：1 日 2 回投与
400→200 400→300 200
300 合計
−
−
6
6
12
20
10
−
−
30
20
10
6
6
42
−
−
−
14
45
36
25
45
−
−
−
−
−
−
−
−
13
20
19
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
13
20
19
14
45
36
25
45
−
12b)
−
−
17
71
−
6
12
283
303
−
−
−
−
−
−
18
−
−
18
28
13
−
9
10
−
−
−
−
−
84
90
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
6
13
12
9
10
17
71
18
6
12
385
427
ｘ→ｙ：負荷投与（1 日）→維持投与を示す。
a) 健康被験者にボリコナゾールあるいはボリコナゾール及びプラセボが投与された例数
b) 1 日目負荷投与 200 mg 1 日 4 回投与
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.1.2 全般的な曝露状況
Page278
日本人健康成人男性計 42 例にボリコナゾールの反復経口投与を行った（表 176）。治験№
VRC-JP-96-503 ではボリコナゾールは 200 mg 又は 300 mg 1 日 2 回 10 日間反復経口投与し，また，
治験№ A1501022 ではボリコナゾール 400 mg 1 日 2 回を負荷投与量，200 mg 1 日 2 回（加えて
遺伝子多型 EM 及び HEM 被験者では 300 mg）を維持投与量として，合計 7 日間反復経口投与し
た。
外国人健康成人男性計 385 例にボリコナゾールの反復経口投与を行った（表 176）。ボリコナ
ゾール 200 mg を 1 日 2 回投与，又はボリコナゾール 400 mg 1 日 2 回を負荷投与後，200 又は
300 mg を 1 日 2 回維持投与した。投与期間は，7∼29 日間であった。
なお，治験№ 150-233 では，1 日目（負荷投与時）にボリコナゾール 200 mg を 4 回投与した。
2) 静脈内投与
ボリコナゾールを静脈内投与した第 1 相試験での単回・反復投与別，投与量別被験者数を表
177及び表 178に示した。
(a) 単回静脈内投与（日本人健康被験者）
日本人健康成人男性計 29 例にボリコナゾール 1.5，3，4 又は 6 mg/kg を単回点滴静注した（表
177）
。
表 177 投与量別被験者数（単回静脈内投与）
治験№
VRC-JP-96-502
VRC-JP-97-501
小計
1.5
6
−
6
投与量（mg/kg）
3
4
6
6
−
6
−
11
−
6
11
6
合計
18
11
29
(b) 反復静脈内投与
日本人健康被験者 12 例及び外国人健康被験者 42 例の投与量の内訳を表 178に示した。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.1.2 全般的な曝露状況
Page279
表 178 投与量別被験者数（反復静脈内投与）
投与期間
治験№
10 日間
日本人 VRC-JP-97-501
5∼10 日間 外国人 第 1 相試験：
150-209
150-214
150-220
150-227
臨床薬理試験 c)：
A1501011
A1501016
小計
5∼10 日間 合計
1 回投与量（mg/kg）
：1 日 2 回投与
合計
6→3
6→4
3
0.9b)
a)
6
6
−
−
12
−
−
−
9
−
−
−
−
−
9
3
−
9
−
−
−
9
9
3
9
6
6
21
27
−
−
−
6
−
−
12
12
−
−
9
9
6
6
42
54
a) 1 日目 3 mg/kg 1 日 1 回，3 日目 6 mg/kg 1 日 2 回（負荷投与）
，4∼11 日目は 3 mg/kg 1 日 2 回投与し，12 日
目は 3 mg/kg 1 日 1 回投与した。
b) 初日 0.9 mg/kg 1 日 1 回，3∼11 日目 0.9 mg/kg 8 時間毎に 1 日 3 回，12 日目（最終日）は朝のみ 1 回投与
c) 健康被験者にボリコナゾールが投与された例数
日本人健康成人男性計 12 例を対象に，ボリコナゾールの反復静脈内投与を行った（表 178）
。
反復静脈内投与では，1 日目にボリコナゾール 6 mg/kg を 1 日 2 回負荷投与し，2 日目からボリ
コナゾール 3 mg/kg を 1 日 2 回 9 日間又は 4 mg/kg を 1 日 2 回 10 日間，反復静脈内投与した。な
お，いずれも最終日は 1 日 1 回（朝のみ）投与した。
外国人健康成人男性計 42 例を対象に，ボリコナゾールの反復静脈内投与を行った（表 178）
。
3 mg/kg を 1 日 2 回 10 日間，又は 6 mg/kg を負荷投与量として投与後，3 mg/kg を 1 日 2 回 5∼10
日間，あるいは 0.9 mg/kg を 1 日 3 回 10 日間，それぞれ反復静脈内投与した。
3) 静脈内投与から経口投与への切り替え（スイッチ）
外国においてスイッチ投与時の検討を行った。治験№ 150-230 では，外国人健康成人男性 21
例を対象に，ボリコナゾール注射剤から経口剤に切り替えて投与を行った。以下に投与方法を要
約した（表 179）
。
表 179 投与方法
投与群
例数
第1日
低用量群
14
中用量群
7
高用量群
14a)
6 mg/kg
1日2回
静注
第 2 日∼第 7 日
3 mg/kg
1日2回
4 mg/kg
1日2回
5 mg/kg
1日2回
経口
第 8 日∼第 14 日 b)
200 mg 1 日 2 回投与
（1 日用量 400 mg）
300 mg 1 日 2 回投与
（1 日用量 600 mg）
400 mg 1 日 2 回投与
（1 日用量 800 mg）
a) 第 1 期では低用量を，第 2 期では高用量を投与されたため，低用量群と高用量群の被験者は同一
b) 第 14 日（最終日）は朝のみ 1 回投与
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.1.2 全般的な曝露状況
Page280
(2) 患者における曝露
1) 国内第 3 相試験における曝露
国内第 3 相試験では，組み入れ基準を満たした患者に，最長 12 週間まで，ボリコナゾールを
静脈内及び／又は経口投与した。投与量及び投与期間を表 180及び表 181に示した。さらにスイ
ッチ例の経口及び静脈内投与の内訳を表 182に示した。経口療法の場合，投与開始初日に負荷投
与として 300 mg を 2 回，2 日目から維持投与として，200 mg（1 日 2 回）を最長 12 週間まで投
与した。体重が 40 kg 未満の患者では負荷投与量を 150 mg（1 日 2 回）
，維持投与量を 100 mg（1
日 2 回）とした。静注療法の場合，投与開始初日に負荷投与として 6 mg/kg を 2 回，2 日目から
維持投与として，3 mg 又は 4 mg/kg 1 日 2 回を最長 12 週間まで投与した。静注療法から経口療
法にスイッチする場合は 200 mg 又は 150 mg（1 日 2 回）の経口投与へスイッチした。なお，経
口・静注療法とも 3 日目の血中濃度が 2.5 µg/mL を超える場合，5∼7 日目に投与量を減量（経口
療法の場合：200 mg→150 mg，静注療法の場合：4 mg/kg→3 mg/kg）することとした。また，患
者の症状，有害事象の発現，血漿中濃度の上昇等の理由により治験責任医師の判断で投与量を増
減できるものとした。
経口療法，静注療法の患者数は，それぞれ 61 及び 18 例であった。スイッチ療法（静注療法及
び経口療法）の患者は 21 例であった。また，投与期間の中央値は 54.5 日（範囲：2∼86 日）で
あった。経口療法の患者での投与期間の中央値は 56 日，静注療法の患者では 22 日であり，スイ
ッチ療法の患者では 84 日（経口投与時：40 日，静脈内投与時：15 日）であった。
ボリコナゾール平均 1 日投与量は経口療法では 318.4 mg（範囲：131.4∼576.5 mg）
，静脈内投
与の場合 6.5 mg/kg（範囲：4.0∼8.1 mg/kg）であった。静注療法から経口療法に切り替えたスイ
ッチ療法では 336.0 mg（範囲：182.4∼568.8 mg）であり，そのうち経口投与時では 345.7 mg（範
囲：197.7∼600.0 mg）
，静脈内投与時では 6.8 mg/kg（範囲：4.6∼9.0 mg/kg）であった。
平均 1 日投与量と投与期間の分布を表 2.7.4.1(1)として示した。
表 180 投与経路及び投与期間
投与経路
投与期間（日）
1
2∼7
8∼14
15∼28
29∼60
61∼90
中央値（日）
（範囲）
経口
静注
スイッチ
計
N=61
N=18
N=21
N=100
0
11
10
1
9
30
0
3
3
5
3
4
0
0
0
5
3
13
56
(2∼86)
22
(3∼85)
84
(22∼86)
0
14
13
11
15
47
54.5
(2∼86)
2.7.4 付録(1) Table 8.1.1，8.1.2 より引用
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.1.2 全般的な曝露状況
Page281
表 181 投与量 （曝露量）
投与経路
被験
者数
経口
61
静注
18
スイッチ
21
総投与量（mg）
範囲(中央値)
500∼49000
（15800）
918∼28298
（6800）
6120∼47775 a)
（17272 a））
投与期間（日）
平均
15219
範囲(中央値)
2∼86（56）
平均
50.3
11239
3∼85（22）
32.8
20936 a)
22∼86（84）
63.2
a) 静注時の投与量は mg/kg × 体重(kg)で計算
1 日投与量
(経口：mg，静注：mg/kg)
範囲(中央値)
平均
318.4
131.4∼576.5
（308.9）
6.5
4.0∼8.1
（6.5）
336.0 a)
182.4∼568.8 a)
（306.5 a））
2.7.4 付録(1) Table 11.1，11.3，11.4 より引用
表 182 スイッチ例の経口及び静注の投与期間及び投与量（曝露量）
投与経路
投与期間（日）
スイッチ
1
2∼7
8∼14
15∼28
29∼60
61∼90
中央値（日）
（範囲）
総投与量（mg）
： 範囲
中央値
平均
1 日投与量 ： 範囲
中央値
平均
b)
経口
静注
0
3
1
5
5
7
0
8
2
4
7
0
40
(5∼83)
15
(3∼60)
1800∼44400
1080∼23058 a)
12300
4320 a)
14181
197.7∼600.0
300.0
345.7
6755 a)
4.6∼9.0
6.7
6.8
a) 投与量は mg/kg × 体重(kg)で計算
b) 経口：mg，静注：mg/kg
2.7.4 付録(1) Table 8.4，11.1 より引用
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
表
2.7.4.1.2 全般的な曝露状況
Page282
2.7.4.1(1) 平均 1 日投与量及び投与期間
経口療法及びスイッチ療法 a)
投与期間
（日）
経口：平均 1 日投与量 (mg)
合計
200
未満
200∼
300∼
400
400
以上
(%)
300
2∼7
0
2(3.3)
1(1.6)
8(13.1)
8∼14
1(1.6)
2(3.3)
5(8.2)
15∼28
0
1(1.6)
29∼60
1(1.6)
5(8.2)
61∼90
0
合計(%)
スイッチ：平均 1 日投与量 (mg)
合計
200
未満
200∼
300∼
400
400
以上
(%)
300
11(18.0)
0
0
0
0
0
2(3.3)
10(16.4)
0
0
0
0
0
0
0
1(1.6)
0
1(4.8)
3(14.3)
1(4.8)
5(23.8)
2(3.3)
1(1.6)
9(14.8)
0
1(4.8)
2(9.5)
0
3(14.3)
16(26.2) 8(13.1)
6(9.8)
30(49.2)
1(4.8)
6(28.6)
2(9.5)
4(19.0) 13(61.9)
2(3.3) 26(42.6) 16(26.2) 17(27.9) 61(100)
1(4.8)
8(38.1)
7(33.3)
5(23.8) 21(100)
a) 静注時の投与量は mg/kg × 体重(kg)で計算
2.7.4 付録(1)Table 8.3 より引用
静注療法
投与期間
合計(%)
平均 1 日投与量 (mg/kg)
（日）
5 未満
5∼6
6∼7
7∼8
8 以上
2∼7
0
0
1(5.6)
0
2(11.1)
3(16.7)
8∼14
0
0
1(5.6)
1(5.6)
1(5.6)
3(16.7)
15∼28
1(5.6)
0
4(22.2)
0
0
5(27.8)
29∼60
1(5.6)
0
1(5.6)
0
1(5.6)
3(16.7)
61∼90
1(5.6)
1(5.6)
1(5.6)
1(5.6)
0
4(22.2)
合計(%)
3(16.7)
1(5.6)
8(44.4)
2(11.1)
4(22.2)
18(100)
2.7.4 付録(1)Table 8.3 より引用
2) 外国患者安全性解析対象集団における曝露
経口療法では，負荷投与を用いた場合は 400 mg を投与開始初日に 1 日 2 回，維持投与として，
200 mg 1 日 2 回を投与した。体重が 40 kg 未満の患者は負荷投与量を 200 mg とし，維持投与量
を 100 mg 1 日 2 回とした。なお，患者の症状，有害事象の発現等の理由により治験責任医師の
判断で維持投与量を増減できるものとしたが最高用量は 300 mg 1 日 2 回までとした。
静注療法の場合，負荷投与として 6 mg/kg を 1 日目に 2 回静脈内投与し，その後維持投与とし
て，治験により 3 あるいは 4 mg/kg を 1 日 2 回投与した。なお，患者の症状，有害事象の発現等
の理由により治験責任医師の判断で維持投与量を増減できるものとした。スイッチ療法の経口投
与量（維持投与）は 200 mg 1 日 2 回とし，投与量の調整は経口療法に準じた。
投与量及び投与期間を表 183及び表 184に示した。スイッチ時の経口及び静脈内投与の内訳を
表 185に示した。
経口療法及び静注療法の被験者は，それぞれ 541 例及び 704 例であった。スイッチ療法の被験
者は 576 例であった。また，投与期間の中央値は 18 日（範囲：1∼1112 日）であった。経口療法
の患者の投与期間の中央値は 32 日，静注療法の患者では 8 日であり，スイッチ療法の患者では
73 日（経口投与時：50 日，静脈内投与時：11 日）であった。
ボリコナゾール平均 1 日投与量は，経口療法では 420 mg（範囲：104∼800 mg）
，静注療法で
は 6.86 mg/kg（範囲：3.12∼17.64 mg/kg）であった。スイッチ療法では 432 mg（範囲：97.82∼
846 mg）
，その内訳は経口投与時 391 mg（範囲：99.75∼883 mg）
，静脈内投与時 7.37 mg/kg（範
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.1.2 全般的な曝露状況
Page283
囲：<0.10∼18.68 mg/kg）であった。
平均 1 日投与量と投与期間の分布を表 2.7.4.1(2)として示した。
表 183 投与期間
投与経路
投与期間（日）
経口
静注
スイッチ
計
N=541
N=704
N=576
N=1821
1
1
11
0
12
2∼7
41
341
17
399
8∼14
91
186
52
329
15∼28
124
119
112
355
29∼60
57
36
79
172
61∼90
48
5
101
154
91∼180
119
4
171
294
181∼365
37
1
29
67
366 以上
23
1
15
39
中央値（日）
32
8
73
18
（範囲）
（1∼913）
（1∼680）
（5∼1112）
（1∼1112）
2.7.4 付録(2)Table 2 より引用
表 184 投与量（曝露量）
投与経路
被験
総投与量（mg）
投与期間（日）
者数
経口
541
範囲(中央値)
平均
範囲(中央値)
平均
範囲(中央値)
平均
200∼457500
38165
1∼913
86
104∼800
420
（13400）
静注
704
240∼133240
576
1360∼292075 a)
（32）
1∼680
5551
（3565）
スイッチ
1 日投与量
(経口：mg，静注：mg/kg)
35794
（29013）
a) 静注時の投与量は mg/kg × 体重(kg)で計算
a)
（400）
13
3.12∼17.64
（8）
（6.49）
5∼1112
87
97.82∼846 a)
（73）
（417 a））
2.7.4 付録(2)Table 2，3 より引用
6.86
432a)
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.1.2 全般的な曝露状況
Page284
表 185 スイッチ例の経口及び静注の投与期間及び投与量（曝露量）
投与経路
スイッチ
投与期間（日）
1
2∼7
経口
静注
6
0
91
179
8∼14
78
179
15∼28
60
115
29∼60
82
73
61∼90
109
17
91∼180
112
12
181∼365
27
1
366 以上
11
0
中央値（日）
（範囲）
50
(1∼1028)
11
(2∼215)
総投与量（mg）
：範囲
200∼281425
3.84∼103800a)
19390
5171a)
26941
99.75∼833
397
391
8854a)
＜0. 10∼18.68
7.50
7.37
中央値
平均
1 日投与量 ： 範囲
中央値
平均
b)
a) 投与量は mg/kg × 体重(kg)で計算
b) 経口：mg，静注：mg/kg
2.7.4 付録(2)Table 2，3 より引用
表
2.7.4.1(2) 平均 1 日投与量及び投与期間：外国患者安全性解析対象集団
経口療法
投与期間
（日）
1
平均 1 日投与量 (mg)
合計
200
未満
200∼
300∼
400∼
500∼
300
400
500
0
1(0.2)
0
(%)
600
600
以上
0
0
0
1(0.2)
2∼7
0
2(0.4)
13(2.4)
20(3.7)
5(0.9)
1(0.2)
41(7.6)
8∼14
0
3(0.6)
24(4.4)
64(11.8)
0
0
91(16.8)
15∼28
3(0.6)
0
38(7.0)
79(14.6)
2(0.4)
2(0.4)
124(22.9)
29∼60
0
0
15(2.8)
28(5.2)
12(2.2)
2(0.4)
57(10.5)
61∼90
2(0.4)
1(0.2)
12(2.2)
24(4.4)
8(1.5)
1(0.2)
48(8.9)
91∼180
0
6(1.1)
21(3.9)
60(11.1)
23(4.3)
9(1.7)
119(22.0)
180∼365
0
2(0.4)
13(2.4)
12(2.2)
5(0.9)
5(0.9)
37(6.8)
366 以上
0
0
9(1.7)
7(1.3)
6(1.1)
1(0.2)
23(4.3)
合計(%)
5(0.9)
15(2.8)
145(26.8)
294(54.3)
61(11.3)
21(3.9)
541(100)
2.7.4 付録(2)Table 46.1 より引用
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.1.2 全般的な曝露状況
Page285
スイッチ療法 a)
投与期間
（日）
平均 1 日投与量 (mg)
200
未満
200∼
300∼
300
400
0
1
合計
400∼500
500∼
0
(%)
600
600
以上
0
0
0
0
0
2∼7
0
1(0.2)
5(0.9)
5(0.9)
6(1.0)
0
17(3.0)
8∼14
0
0
13(2.3)
28(4.9)
6(1.0)
5(0.9)
52(9.0)
15∼28
1(0.2)
3(0.5)
33(5.7)
50(8.7)
16(2.8)
9(1.6)
112(19.4)
29∼60
0
2(0.3)
15(2.6)
48(8.3)
11(1.9)
3(0.5)
79(13.7)
61∼90
1(0.2)
3(0.5)
16(2.8)
69(12.0)
8(1.4)
4(0.7)
101(17.5)
91∼180
6(1.0)
5(0.9)
22(3.8)
103(17.9)
27(4.7)
8(1.4)
171(29.7)
180∼365
2(0.3)
3(0.5)
7(1.2)
14(2.4)
3(0.5)
0
29(5.0)
366 以上
2(0.3)
3(0.5)
2(0.3)
5(0.9)
2(0.3)
1(0.2)
15(2.6)
合計(%)
12(2.1)
20(3.5)
113(19.6)
322(55.9)
79(13.7)
30(5.2)
576(100)
a) 静注時の投与量は mg/kg × 体重(kg)で計算
2.7.4 付録(2)Table 46.3 より引用
静注療法
投与期間
平均 1 日投与量 (mg/kg)
合計(%)
（日）
5 未満
5∼6
6∼7
7∼8
8∼9
9 以上
1
0
0
9(1.3)
0
0
2(0.3)
11(1.6)
2∼7
7(1.0)
54(7.7)
177(25.1)
61(8.7)
27(3.8)
15(2.1)
341(48.4)
8∼14
3(0.4)
23(3.3)
93(13.2)
36(5.1)
25(3.6)
6(0.9)
186(26.4)
15∼28
0
21(3.0)
51(7.2)
20(2.8)
19(2.7)
8(1.1)
119(16.9)
29∼60
0
1(0.1)
6(0.9)
13(1.8)
11(1.6)
5(0.7)
36(5.1)
1(0.1)
2(0.3)
1(0.1)
1(0.1)
5(0.7)
61∼90
0
0
91∼180
0
1(0.1)
0
1(0.1)
2(0.3)
0
4(0.6)
180∼365
0
0
0
0
0
1(0.1)
1(0.1)
366 以上
0
0
0
0
0
1(0.1)
1(0.1)
合計(%)
10(1.4)
100(14.2)
337(47.9)
133(18.9)
85(12.1)
39(5.5)
704(100)
2.7.4 付録(2)Table 46.2 より引用
(3) 国内及び外国安全性解析対象集団における曝露の比較
国内第 3 相試験では治験実施計画書で投与の最長日数は 84 日までと規定し，外国試験では 84
日以上の延長を認めたため，投与期間の範囲は外国患者安全性解析対象集団で大きかった。平均
1 日投与量は，経口療法では国内第 3 相試験（318.4 mg）では外国患者安全性解析対象集団（420
mg）と比較してやや少なかった。これは日本人患者の体重が外国人患者と比較して少なく，40
kg 未満の患者の頻度が日本人において大きかったこと及び，国内試験では維持投与量が 3 日目
の血中濃度に応じて 150 mg 1 日 2 回に調整されたためと考えられた。静注療法の平均 1 日投与
量は国内第 3 相試験と外国患者安全性解析対象集団でほぼ同様であった。
ボリコナゾール
2.7.4.1.3
A.ボリコナゾール
2.7.4.1.3 試験対象集団の人口統計学的特性
Page286
試験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性
本項では国内第 3 相試験及び外国患者安全性解析対象集団の人口統計学的特性，及びその他の
特性として，ベースライン時の好中球数，併用薬及び合併症など，各被験者の組み入れ時の疾患
の重症度の指標について検討を行った。
また，国内第 3 相試験ではボリコナゾールの主要代謝酵素である CYP2C19 の遺伝子多型を調
査した。しかし，外国患者安全性解析対象集団においては，CYP2C19 の遺伝子多型を調査して
いないため，遺伝子多型別の有害事象発現状況にかかわる情報は得られなかった。
(1) 人口統計学的特性
1) 国内第 3 相試験
治験薬の投与を受けた深在性真菌症患者 100 例の背景因子の分布を表 2.7.4.2（1）に示した。
100 例の内訳は男性 66 例及び女性 34 例であった。平均年齢は 58.5 歳（範囲：21∼77 歳）で
あり，65 歳未満は 62 例，65 歳以上は 38 例であった。体重が 40 kg 未満は 14 例，40 kg 以上は
86 例であった。
経口療法の 61 例の内訳は男性 39 例及び女性 22 例であった。平均年齢は 57.9 歳（範囲：26∼
76 歳）であり，65 歳以上は 22 例であった。
静注療法の 18 例の内訳は男性 11 例及び女性 7 例であった。平均年齢は 60.7 歳（範囲：26∼
77 歳）であり，65 歳以上は 7 例であった。
スイッチ療法 21 例の内訳は男性 16 例及び女性 5 例であった。平均年齢は 58.3 歳（範囲：21
∼74 歳）であり，65 歳以上は 9 例であった。
CYP2C19 遺伝子多型の解析を行った 86 例の解析結果の内訳は，EM 28 例，HEM 40 例及び
PM 18 例であった。その他 14 例は，同種骨髄移植後及び同種末梢血幹細胞移植後の患者であり，
患者本来の遺伝子多型を解析できないためこの解析に含めなかった。
各投与経路間で被験者の人口統計学的特性に差は認められなかった。
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.1.3 試験対象集団の人口統計学的特性
Page287
表 2.7.4.2（1） 人口統計学的特性：国内第 3 相試験
ボリコナゾール
経口
静注
スイッチ
合計
対象例数
61
18
21
100
男性
39
11
16
66
女性
22
7
5
34
齢 18 未満
0
0
0
0
18∼44
8
2
2
12
45∼64
31
9
10
50
65 以上
22
7
9
38
57.9(13.1)
60.7(14.9)
58.3(13.2)
58.5(13.4)
26∼76
26∼77
21∼74
21∼77
重 40 以上
53
17
16
86
40 未満
8
1
5
14
53.8(10.8)
51.2(9.7)
51.4(12.5)
52.8(11.0)
32.0∼75.0
32.0∼79.5
年
（歳）
平均値（標準偏差）
範囲
体
（kg）
平均値（標準偏差）
範囲
遺伝子型
34.4∼79.5 34.0∼67.7
EM
16
5
7
28
HEM
27
4
9
40
11
5
2
18
7
4
3
14
PM
その他
a)
a) 同種骨髄移植，同種末梢血幹細胞移植の既往のある被験者
総括報告書 Table 2.1.1.1, 2.1.1.2，6.6.1.1 及び 2.7.4 付録（1）Table 7.2 より引用
2) 外国患者安全性解析対象集団
治験薬の投与を受けた深在性真菌症患者 1821 例の背景因子の分布を表 2.7.4.2（2）に示した。
1821 例の内訳は，男性 1160 例及び女性 661 例であった。平均年齢は 44.1 歳（範囲：1∼91 歳）
であり，65 歳以上は 234 例であった。
経口療法の 541 例の内訳は男性 378 例及び女性 163 例であった。平均年齢は 40.8 歳（範囲：1
∼83 歳）であり，65 歳以上は 43 例であった。
静注療法の 704 例の内訳は男性 415 例及び女性 289 例であった。平均年齢は 46.4 歳（範囲：1
∼91 歳）であり，65 歳以上は 115 例であった。
スイッチ療法 576 例の内訳は男性 367 例及び女性 209 例であった。平均年齢は 44.5 歳（範
囲：1∼90 歳）であり，65 歳以上は 76 例であった。
外国患者安全性解析対象集団に組み入れられた人種は，大多数が白人であった（1479/1821 例，
81.2%）
。
各投与経路間で被験者の人口統計学的特性に差は認められなかった。
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.1.3 試験対象集団の人口統計学的特性
Page288
表 2.7.4.2.（2） 人口統計学的特性：外国患者安全性解析対象集団
ボリコナゾール
経口
静注
スイッチ
合計
対象例数
541
704
576
1821
男性
378
415
367
1160
女性
163
289
209
661
26
42
54
122
18∼44
324
252
214
790
45∼64
148
295
232
675
65 以上
43
115
76
234
40.8(38)
46.4(48)
44.5(46)
44.1(44)
1∼83
1∼91
1∼90
1∼91
506
673
541
1720
35
31
35
101
62.2(60.0)
71.3(70.5)
65.8(65.0)
66.9(65.9)
9∼139
6∼200
9∼149
6∼200
白人
432
570
477
1479
黒人
64
55
37
156
アジア人
29
44
36
109
その他
16
35
26
77
年
齢 18 未満
（歳）
平均値（中央値）
範囲
体
重 40 以上
（kg）
40 未満
平均値（中央値）
範囲
人種
2.7.4.付録（2）
Table 4.1, 4.2, 4.3, 4.4 より引用
3) 国内及び外国試験の比較
外国患者安全性解析対象集団と国内第 3 相試験との比較では，国内第 3 相試験において経口投
与された患者の割合が高かった。
日本人及び外国人患者安全性評価解析対象集団のいずれにおいても，女性よりも男性の方が多
く，女性に対する男性の比率は日本人では 1.9 : 1 及び外国人では 1.8 : 1 であった。
国内第 3 相試験における平均年齢は 58.5 歳（範囲：21∼77 歳）であった。外国試験における
平均年齢は 44.1 歳（範囲：1∼91 歳）と若干低かった。これは外国試験では 18 歳未満の症例が
122 例組み入れられたことによるものと考えられた。
国内第 3 相試験における平均体重は 52.8 kg（範囲：32.0∼79.5 kg）であった。外国試験におけ
る平均体重は 66.9 kg（範囲：6∼200 kg）であり，外国試験では国内試験と比較して体重が重か
った。
(2) その他の特性
1) 好中球数
(a) 国内第 3 相試験
ベースライン時の好中球数の分布を表 186に示した。
重篤な免疫抑制状態と考えられる 500 個/mm3 未満の被験者は 11.1%であった。
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.1.3 試験対象集団の人口統計学的特性
Page289
表 186 好中球数：国内第 3 相試験
好中球数（/mm3）
経口
静注
スイッチ
計（%）
500 個未満
4(6.7)
6(33.3)
1(4.8)
11(11.1)
500 個以上
56(93.3)
12(66.7)
20(95.2)
88(88.9)
1
0
0
1
未測定
2.7.4 付録（1）
Table 9 より引用
(b) 外国患者安全性解析対象集団
ベースライン時の好中球数の分布を表 187に示した。
重篤な免疫抑制状態と考えられる 500 個/mm3 未満の被験者は 38.9%であり，静注療法の被験者
では 59.2%と他の投与経路と比較して多かった。スイッチ療法でも 37.3%に認められたが経口療
法の被験者では 3.3%であった。
表 187 好中球数：外国患者安全性解析対象集団 a)
好中球数（/mm3）
経口
静注
スイッチ
計（%）
500 個未満
11(3.3)
370(59.2)
167(37.3)
548(38.9)
500 個以上
293(87.5)
172(27.5)
247(55.1)
712(50.6)
31(9.3)
83(13.3)
34(7.6)
148(10.5)
未測定
a) 治験№ 150-301, 312 では測定していない
2.7.4 付録（2）
Table 5.2 より引用
(c) 国内及び外国試験の比較
外国試験では好中球数 500 個/mm3 未満の被験者の割合は，国内第 3 相試験と比較して大きか
った。
2) 併用薬
(a) 国内第 3 相試験
100 例中 99 例（99.0%）に併用薬が投与されていた。いずれの患者も治験前から多様な合併症
を有しており，その治療目的で併用薬が投与されていた。
主な併用薬分類を表 188にまとめた。平均投与薬剤数は 25 剤（範囲：2∼78 剤）と多かった。
主な併用薬分類は，抗菌薬，消化性潰瘍治療薬，電解質及び輸液製剤，副腎皮質ステロイド及び
ビタミン製剤などであった。
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.1.3 試験対象集団の人口統計学的特性
Page290
表 188 併用薬 a)：国内第 3 相試験
経口
静注
スイッチ
計（%）
併用例(%)
60/61(98.4)
18/18(100)
21/21(100)
99/100(99.0)
平均投与薬剤数（範囲）
22(2∼61)
31(16∼67)
28(5∼78)
25(2∼78)
鎮痛薬
20(32.8)
9(50.0)
6(28.6)
35(35.0)
制酸剤
26(42.6)
8(44.4)
10(47.6)
44(44.0)
抗菌薬（外用剤）
25(41.0)
10(55.6)
5(23.8)
40(40.0)
抗菌薬
47(77.0)
18(100)
17(81.0)
82(82.0)
抗真菌薬
19(31.1)
11(61.1)
9(42.9)
39(39.0)
降圧剤
20(32.8)
6(33.3)
5(23.8)
31(31.0)
血液製剤
16(26.2)
10(55.6)
6(28.6)
32(32.0)
副腎皮質ステロイド
35(57.4)
13(72.2)
14(66.7)
62(62.0)
利尿薬
16(26.2)
13(72.2)
13(61.9)
42(42.0)
免疫応答関連薬
18(29.5)
8(44.4)
4(19.0)
30(30.0)
アレルギー疾患薬
21(34.4)
5(27.8)
8(38.1)
34(34.0)
リウマチ・痛風薬
34(55.7)
11(61.1)
12(57.1)
57(57.0)
電解質及び輸液製剤
44(72.1)
18(100)
18(85.7)
80(80.0)
催眠鎮静薬・抗不安薬
28(45.9)
7(38.9)
15(71.4)
50(50.0)
経静脈栄養剤
16(26.2)
11(61.1)
8(38.1)
35(35.0)
緩下剤
21(34.4)
8(44.4)
13(61.9)
42(42.0)
栄養及び造血に関連するその他の薬剤
17(27.9)
14(77.8)
12(57.1)
43(43.0)
尿路感染症治療薬
25(41.0)
9(50.0)
12(57.1)
46(46.0)
消化性潰瘍治療薬
47(77.0)
17(94.4)
18(85.7)
82(82.0)
ビタミン製剤
27(44.3)
15(83.3)
13(61.9)
55(55.0)
a) 30%以上の症例で併用されていたもの
総括報告書 Table 3.2.1 及び 3.2.2，2.7.4 付録（1）Table 10 より引用
(b) 外国患者安全性解析対象集団
1519 例中 1510 例（99.4%）に併用薬が投与されていた。いずれの患者も治験前から多様な合
併症を有しており，その治療目的で併用薬が投与されていた。
主な併用薬分類を表 189にまとめた。平均投与薬剤数は 21 剤（範囲：1∼62 剤）と多かった。
主な併用薬分類は，抗菌薬，鎮痛薬，電解質及び輸液製剤，催眠鎮静薬・抗不安薬及び血液製剤
などであった。
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.1.3 試験対象集団の人口統計学的特性
Page291
表 189 併用薬 a)：外国患者安全性解析対象集団
経口
静注
スイッチ
計（%）
420/429
627/627
463/463
1510/1519
(97.9)
(100)
(100)
(99.4)
平均投与薬剤数（範囲）
13(1∼62)
24(4∼56)
26(2∼62)
21(1∼62)
鎮痛薬
263(61.3)
563(89.8)
425(91.8)
1251(82.4)
制酸剤
87(20.3)
358(57.1)
263(56.8)
708(46.6)
抗菌薬
350(81.6)
620(98.9)
451(97.4)
1421(93.5)
抗真菌剤
143(33.3)
448(71.5)
280(60.5)
871(57.3)
抗ウイルス薬
204(47.6)
329(52.5)
256(55.3)
789(51.9)
血液製剤
81(18.9)
510(81.3)
333(71.9)
924(60.8)
副腎皮質ステロイド
145(33.8)
327(52.2)
282(60.9)
754(49.6)
利尿薬
80(18.6)
423(67.5)
235(50.8)
738(48.6)
免疫応答関連薬
90(21.0)
369(58.9)
269(58.1)
728(47.9)
全身麻酔用製剤
64(14.9)
237(37.8)
157(33.9)
458(30.2)
アレルギー疾患薬
89(20.7)
362(57.7)
247(53.3)
698(46.0)
悪心・眩暈薬
69(16.1)
225(35.9)
219(47.3)
513(33.8)
電解質及び輸液製剤
141(32.9)
541(86.3)
392(84.7)
1074(70.7)
催眠鎮静薬・抗不安薬
206(48.0)
476(75.9)
342(73.9)
1024(67.4)
経静脈栄養剤
31(7.2)
282(45.0)
153(33.0)
466(30.7)
ミネラル・微量元素製剤
70(16.3)
266(42.4)
204(44.1)
540(35.5)
併用例(%)
消化性潰瘍治療薬
110(25.6)
216(34.4)
291(62.9)
617(40.6)
ビタミン製剤
148(34.5)
286(45.6)
252(54.4)
686(45.2)
a) 30%以上の症例で併用されていたものを示した。治験№ 150-301 と 150-312 では併用薬に関するデ
ータは収集していないため含めていない。
2.7.4 付録（2） Table 5.3.1，5.3.2 より引用
(c) 国内及び外国試験の比較
国内第 3 相試験及び外国患者安全性解析対象集団ともに抗菌薬及び輸液製剤など多岐にわたる
多くの薬剤が併用されていたが，併用薬剤の種類に大きな差は認められなかった。
3) 合併症
(a) 国内第 3 相試験
合併症（基礎疾患，心・血管系の疾患を除く）は 100 例中 91 例（91.0%）に認められた。主な
合併症を表 190にまとめた。合併症のうち主なもの（5%以上）は本態性高血圧症（25 例）
，白内
障（17 例），糖尿病（15 例）
，肺炎（15 例）
，胃潰瘍（10 例）腎臓及び尿管の障害（10 例）
，臓
器移植後の合併症（8 例）
，睡眠障害（7 例）
，肝障害（6 例）
，喘息（6 例）
，肺気腫（6 例）
，慢
性腎不全（5 例）
，サイトメガロウイルス感染症（5 例）
，高脂血症（5 例）であった。
合併症を認めなかった 9 例の最終診断名（DRC 判定）の内訳は肺アスペルギローマが 3 例，
カンジダ腹膜炎が 2 例，侵襲性肺アスペルギルス症，肺クリプトコックス症，深在性真菌症疑い，
真菌性眼内炎が各 1 例であった。
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.1.3 試験対象集団の人口統計学的特性
Page292
表 190 合併症 a)：国内第 3 相試験
合併症
経口
静注
スイッチ
合計（%）
対象例
61
18
21
100
53(86.9)
17(94.4)
21(100)
91(91.0)
糖尿病
9
2
4
15(15.0)
白内障
10
3
4
17(17.0)
本態性高血圧症
18
5
2
25(25.0)
腎臓及び尿管の障害
5
3
2
10(10.0)
肺炎
7
3
5
15(15.0)
胃潰瘍
3
2
5
10(10.0)
臓器移植後の合併症
4
1
3
8(8.0)
睡眠障害
3
2
2
7(7.0)
肝障害
4
1
1
6(6.0)
慢性腎不全
4
1
0
5(5.0)
サイトメガロウイルス感染症
2
0
3
5(5.0)
喘息，詳細不明
2
0
4
6(6.0)
高脂血症
4
1
0
5(5.0)
肺気腫
3
1
2
6(6.0)
その他の特定された肺胞及び
7
1
1
9(9.0)
1
2
5(5.0)
合併症を有する症例（%）
肺胞周囲性肺病変
その他の肺疾患
a) 合計で罹患率 5%以上のものを示した。
2
総括報告書 Table 2.3.1.1 及び 2.3.1.2 より引用
国内第 3 相試験（A1501001）では症例報告書上，深在性真菌症の最も重要な基礎疾患と考え
られるものを「基礎疾患」としてデータを収集し，合併症には含めなかった。また，心･血管系
の合併症は別途集計を行った。
100 例中 13 例（13.0%）が心・血管系の合併症を有しており，主なものは，不整脈 6 例，うっ
血性心不全 2 例，狭心症 2 例，心内膜炎 2 例であった。
合併症とは別に，深在性真菌症の直接的な原因となった主要な疾患（基礎疾患）を表 191に示
した。同種骨髄移植やその他の血液疾患に関する基礎疾患を有する患者が多かった。
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.1.3 試験対象集団の人口統計学的特性
Page293
表 191 基礎疾患（2.7.3.2 項より再掲）
基礎疾患あり
基礎疾患名
同種骨髄移植
同種末梢血幹細胞移植
その他の血液疾患
急性骨髄性白血病（APL，M2，再発，MDS，overt 含む）
急性リンパ性白血病（L2，再発，骨髄移植後含む）
再生不良性貧血
造血幹細胞移植後の GVHD に対する免疫抑制療法
悪性リンパ腫（非ホジキンリンパ腫含む）
骨髄異形成症候群
原発性マクログロブリン血症
急性骨髄性白血病に対する化学療法
造血幹細胞移植後の GVHD
その他 a)
HIV/AIDS
固形癌
高用量副腎皮質ステロイド療法／免疫抑制療法
その他
陳旧性肺結核
糖尿病
結核後遺症
その他 b）
小計
基礎疾患なし
被験者数
5
2
31
9
4
2
2
3
2
2
2
2
3
2
6
14
34
9
5
3
17
94
6
a) Anaplastic Large cell Lymphoma による治療抵抗性増加，慢性骨髄性白血病の急性転化（リンパ性）及び同種骨
髄移植後の再発，急性白血病（2 次）
（各 1 例）
b) 肺膿瘍，シェーグレン症候群，糖尿病及び石綿肺症，多発性肺嚢胞，カンジダ血症，陳旧性肺結核及び人工気
胸後，細菌性肺炎，肺結核，慢性腎不全，陳旧性肺結核疑い，陳旧性肺結核及び加齢による免疫力低下，難治
性気胸に対する左肺部分切除，ブラ切除術後の空洞，陳旧性肺結核及び Ig A 腎症，肺嚢胞性病変，びまん性
汎細気管支炎，サルコイドーシス（以上各 1 例）
（総括報告書 Table 2.2.3 より引用）
(b) 外国患者安全性解析対象集団
合併症は 1710 例中 1648 例（96.4%）に認められた。主な合併症を表 192にまとめた。
主な合併症（15%以上）は詳細不明の貧血（415 例）
，悪心及び嘔吐症状（393 例），非感染性
胃腸炎（388 例）
，本態性高血圧症（332 例）
，血小板減少症（323 例）
，倦怠感（277 例）
，低カリ
ウム血症（276 例）であった。
血小板減少症，貧血が多く，また 1）好中球数に示したように好中球数減少患者も多かったこ
とから，血液疾患に関連する合併症患者が多く，重篤な背景疾患を反映しているものと考えられ
た。その他に HIV 感染が 10.2%（175 例）に認められた。
なお，外国臨床試験では基礎疾患は，合併症としてデータが収集された。
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.1.3 試験対象集団の人口統計学的特性
Page294
表 192 合併症 a)：外国患者安全性解析対象集団 b)
合併症
経口
静注
スイッチ
計（%）
対象例
447
702
561
1710
423(94.6)
689(98.1)
536(95.5)
1648(96.4)
口内炎
1(0.2)
170(24.2)
36(6.4)
207(12.1)
血小板減少症
20(4.5)
207(29.5)
96(17.1)
323(18.9)
合併症を有する症例(%)
HIV 感染
159(35.6)
6(0.9)
10(1.8)
175(10.2)
本態性高血圧症
52(11.6)
166(23.6)
114(20.3)
332(19.4)
非感染性胃腸炎
45(10.1)
253(36.0)
90(16.0)
388(22.7)
マグネシウム代謝異常
11(2.5)
130(18.5)
50(8.9)
191(11.2)
低カリウム血症
17(3.8)
167(23.8)
92(16.4)
276(16.1)
食欲不振
26(5.8)
138(19.7)
45(8.0)
209(12.2)
浮腫
14(3.1)
148(21.1)
51(9.1)
213(12.5)
倦怠感
277(16.2)
24(5.4)
177(25.2)
76(13.5)
悪心及び嘔吐症状
34(7.6)
252(35.9)
107(19.1)
393(23.0)
貧血
52(11.6)
226(32.2)
137(24.4)
415(24.3)
a) 合計で罹患率 10%以上のものを示した。
b) 治験№ 150-311/607 では合併症の情報を収集していないため含めていない。
2.7.4 付録（2）Table 6.1 より引用
(c) 国内及び外国試験の比較
国内第 3 相試験及び外国患者安全性解析対象集団ともに，重篤な疾患を有している患者が多か
った。日本人患者においては，同種骨髄移植やその他の血液疾患に関する基礎疾患を有する患者
が多かった。また，外国人患者においても血液疾患に関する合併症を有する患者が多かった。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.2
2.7.4.2.1 有害事象の解析
Page295
有害事象
2.7.4.2.1
有害事象の解析
有害事象の解析及び評価は，ファイザー社における安全性情報の標準的な収集，解析並びに報
告の方法を規定した Worldwide Safety Standard for Clinical Trials（WSS）に基づいた。
治験薬の投与開始から投与終了 7 日後注1）までに新たに発現した，又は投与前から認められ投
与後に悪化した事象を有害事象（Treatment-Emergent Adverse Events）とした。
各有害事象の発現件数の集計にあたり，同一症例で投与のたびに発現した有害事象については，
「1 件」として取り扱った。また，治験責任医師が有害事象の重症度を判定しなかった場合，あ
るいはデータがない場合は重度として取り扱った。
本資料中の国内及び外国臨床試験の有害事象名は，治験責任医師が症例報告書に記載した有害
事象名を基本語(Preferred Terms)に読み替えて表記した。
本資料中の有害事象の併合集計結果は，MedDRA Ver 5.1 の基本語を用いてまとめられており，
日本語への翻訳は MedDRA/ J Ver5.1 を用いた。なお，本資料中において提示した各試験の総括報
告書から引用した有害事象は COSTART 用語注2）の基本語を用いてまとめられている。また，総
括報告書からの引用した際には，COSTART 用語に読み替えられた基本語の和訳を対応する
MedDRA/J の用語を使用して表記した。いずれの辞書にもない場合は医学辞典を用いた（表 193）
。
表 193 各資料中において有害事象の読み替えに用いられた辞書
併合集計
併合集計
本資料中の日本
総括報告書
総括報告書
本資料中に引用した際の
語への翻訳
国内試験
MedDRA
Ver5.1
外国試験
MedDRA
Ver5.1
MedDRA/ J
日本語への翻訳
COSTART 用語
COSTART 用語を
MedDRA/J を用いて翻訳
Ver5.1
MedDRA/ J
a)
COSTART 用語
Ver5.1
COSTART 用語を
MedDRA/J を用いて翻訳
a) 治験№に「VRC-JP」が含まれる国内治験は，WHO-ART が用いられた。
安全性の集計は原則として経口，静注，スイッチ別に検討を行った。スイッチは経口投与から
静脈内投与への切り替え，あるいはその逆も含まれる。
注1）7 日間はボリコナゾールのラグタイム。ラグタイムとは薬剤投与終了後，引き続き体内で薬物が
薬理学的に作用していると考えられる期間で，集計上のアルゴリズムの一つとして設定した。
注2）COSTART: Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms（FDA によって作成され，公表
された用語体系であり，米国当局に提出される有害事象のコード化，分類，遡及に用いられ
る。
）
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page296
比較的よく見られる有害事象
(1) 健康被験者における安全性評価
1) 日本人健康被験者における安全性の検討
(a) 単回投与時の安全性（経口投与：治験№ VRC-JP-96-501，A1501022，静脈内投与：治験№
VRC-JP-96-502，97-501）
a) 単回経口投与（治験№ VRC-JP-96-501，A1501022）
単回経口投与時の有害事象を表 194に示した。経口単回投与時の有害事象は 60 例中 30 例
（50.0%）に認められた。治験薬との因果関係を否定できないと判断されたものは，60 例中 25 例
（41.7%）に認められた。有害事象による中止例はなかった。治験薬との因果関係が否定できな
い有害事象として，羞明，頭痛，視覚障害 NOS が 5%以上の頻度で認められたが，いずれも軽度
であり投与翌日には回復した。
表 194 単回経口投与時に発現した有害事象 a) ：国内第 1 相試験
有害事象
因果関係を問わない
(MedDRA 器官分類，基本語)
有害事象評価例数
有害事象発現例数(%)
発現件数
眼障害
胃腸障害
神経系障害
因果関係を否定できない
60
30(50.0)
48
8(13.3)
25(41.7)
39
8(13.3)
視覚障害 NOS
4(6.7)
3(5.0)
下痢 NOS
頭痛
5(8.3)
2(2.3)
11(18.3)
11(8.3)
羞明
a) 因果関係を問わない有害事象のうち 5%以上に認められたもの(理学的検査含む)
b) NOS：Not otherwise specified (他に特定されない) 2.7.4 付録(1) Table 1.1.1，1.1.3，1.2.1，1.2.3 より引用
さらに投与量別に因果関係を問わない有害事象を表 195に，因果関係を否定できない有害事象
を表 196に要約した。各投与量間で有害事象発現頻度に大きな差は認められなかった。ただし，
400 mg では，視覚に関する有害事象が他の用量と比較して多く認められた。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page297
表 195 単回経口投与量別，因果関係を問わない有害事象 a) ：国内第 1 相試験
ボリコナゾール(mg)
有害事象評価例数
200
200
200
(EM/HEM)
(PM)
300
300
400
(EM/HEM)
6
12
10
10
6
10
6
4(66.7)
8(66.7)
3(30.0)
3(30.0)
5(83.3)
3(30.0)
4(66.7)
4
10
4
5
8
4
13
縮瞳
0
0
0
0
0
0
2(33.3)
羞明
0
0
0
3(30.0)
1(16.7)
0
4(66.7)
視覚障害
0
1(8.3)
0
0
1(16.7)
0
2(33.3)
有害事象発現例数(%)
発現件数
眼障害
100
NOS
胃腸障害
下痢 NOS
1(16.7)
2(16.7)
0
0
1(16.7)
0
1(16.7)
臨床検査
ALT 増加
0
0
2(20.0)
0
0
0
0
神経系障害
頭痛
1(16.7)
2(16.7)
0
0
3(50.0)
2(20.0)
3(50.0)
呼吸器，胸郭
鼻炎 NOS
0
2(16.7)
0
0
0
0
0
及び縦隔障害
a) 理学的検査含む，各投与群のうち 2 件以上認められたものを提示
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
2.7.4 付録(1) Table 2.1.1，2.1.2 より引用
MedDRA
表 196 単回経口投与量別，因果関係を否定できない有害事象 a) ：国内第 1 相試験
ボリコナゾール(mg)
有害事象評価例数
有害事象発現例数(%)
発現件数
眼障害
100
200
200
200
(EM/HEM)
(PM)
300
300
400
(EM/HEM)
6
12
10
10
6
10
6
3(50.0)
4(33.3)
3(30.0)
3(30.0)
5(83.3)
3(30.0)
4(66.7)
3
4
4
5
7
4
12
縮瞳
0
0
0
0
0
0
2(33.3)
羞明
0
0
0
3(30.0)
1(16.7)
0
4(66.7)
視覚障害
0
0
0
0
1(16.7)
0
2(33.3)
NOS
胃腸障害
下痢 NOS
0
2(16.7)
0
0
0
0
0
臨床検査
ALT 増加
0
0
2(20.0)
0
0
0
0
神経系障害
頭痛
1(16.7)
2(16.7)
0
0
3(50.0)
2(20.0)
3(50.0)
a) 理学的検査含む，各投与群のうち 2 件以上認められたものを提示
MedDRA
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
2.7.4 付録(1) Table 2.2.1，2.2.2 より引用
b) 単回静脈内投与（治験№ VRC-JP-96-502，97-501）
単回静脈内投与時の有害事象を表 197に示した。単回静脈内投与時の有害事象は 29 例中 21 例
（72.4%）に認められた。このうち治験薬との因果関係を否定できないと判断されたものは，29
例中 13 例（44.8%）に認められた。有害事象による中止例はなかった。治験薬との因果関係を否
定できない有害事象の重症度はいずれも軽度であった。このうち，因果関係を否定できない有害
事象として 5%以上の頻度で認められたものは，羞明及び頭痛であった。いずれも処置を必要と
することなく回復した。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page298
表 197 単回静脈内投与時に発現した有害事象：国内第 1 相試験
有害事象
因果関係を
問わない
(MedDRA 器官分類，基本語)
有害事象評価例数
有害事象発現例数(%)
発現件数
因果関係を
否定できない
29
21（72.4）
56
2(6.9)
13（44.8）
20
0
血液及びリン
白血球増加症
パ系障害
リンパ節症
2(6.9)
0
眼障害
羞明
8(27.6)
8(27.6)
全身障害及び
倦怠感
3(10.3)
0
投与局所様態
神経系障害
8(27.6)
0
呼吸器，胸郭
発熱
頭痛
咽頭炎
9(31.0)
5(17.2)
7(24.1)
0
及び縦隔障害
鼻炎 NOS
4(13.8)
0
a) 因果関係を問わない有害事象のうち 5%以上に認められたもの(理学的検査含む)
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない) 2.7.4 付録(1) Table 1.1.1，1.1.3，1.2.1，1.2.3 より引用
さらに投与量別に因果関係を問わない有害事象を表 198に，因果関係を否定できない有害事象
を表 199に要約した。羞明及び頭痛は，投与量に伴い発現頻度は高くなる傾向にあった。
表 198 単回静脈内投与量別，因果関係を問わない有害事象 a) ：国内第 1 相試験
ボリコナゾール(mg/kg)
有害事象評価例数
有害事象発現例数(%)
発現件数
1.5
3
4
6
6
11
6
6
6(100)
3(50.0)
6(54.5)
6(100)
28
5
11
12
血液及びリ
白血球増加症
2(33.3)
0
0
0
ンパ系障害
リンパ節症
2(33.3)
0
0
0
眼障害
羞明
0
1(16.7)
2(18.2)
5(83.3)
全身障害及び
倦怠感
2(33.3)
0
1(9.1)
0
投与局所様態
発熱
3(50.0)
1(16.7)
3(27.3)
1(16.7)
神経系障害
頭痛
2(33.3)
0
2(18.2)
5(83.3)
呼吸器，胸郭
咽頭炎
5(83.3)
0
0
0
及び縦隔障害
鼻炎 NOS
4(66.7)
0
0
0
a) 理学的検査含む，各投与群のうち 2 件以上認められたものを提示
MedDRA
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
2.7.4 付録(1) Table 2.1.1，2.1.2 より引用
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page299
表 199 単回静脈内投与量別，因果関係を否定できない有害事象 a) ：国内第 1 相試験
ボリコナゾール(mg/kg)
1.5
3
4
6
有害事象評価例数
6
6
11
有害事象発現例数(%)
0
3(50.0)
4(36.4)
6(100)
発現件数
0
4
5
11
6
眼障害
羞明
0
1(16.7)
2(18.2)
5(83.3)
神経系障害
頭痛
0
0
2(18.2)
5(83.3)
a) 理学的検査含む，各投与群のうち 2 件以上認められたものを提示
MedDRA
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
2.7.4 付録(1) Table 2.2.1，2.2.2 より引用
(b) 反復投与時の安全性（経口投与：治験№ VRC-JP-96-503，A1501022，静脈内投与：治験№
VRC-JP-96-502，97-501）
a) 反復経口投与（治験№ VRC-JP-96-503，A1501022）
反復経口投与時の有害事象を表 200に示した。反復経口投与時の有害事象はボリコナゾールで
42 例中 40 例（95.2%）
，プラセボで 6 例全例に認められた。そのうち因果関係を否定できないと
判断されたものは，ボリコナゾールで 42 例中 40 例（95.2%）に認められたが，プラセボでは認
められなかった。
ボリコナゾールで認められた主な有害事象は，羞明，頭痛，視覚障害 NOS，口唇乾燥及び調節
障害であった。ほとんどが因果関係を否定できないと判断された。
因果関係を否定できない有害事象のうち，ALT 増加，AST 増加，γ-GTP 増加及び血中 LDH 増
加各 1 件（同一症例）のみが中等度と判定され，その他はいずれも軽度であった。
肝機能検査値異常に関連した有害事象 1 例を除き，全ての因果関係を否定できない有害事象は
最終来院時までに回復した。肝機能検査値異常に関連した有害事象により治験を中止した 2 例に
ついては投与中止により回復した。これらの症例の肝機能検査値の推移は 2.7.4.2.1.5 項（1）に
示した。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page300
表 200 反復経口投与時に発現した有害事象 a) ：国内第 1 相試験
有害事象
因果関係を問わない
(MedDRA 器官分類，基本語)
有害事象評価例数
有害事象発現例数（%）
発現件数
中止例数（%）
眼障害
胃腸障害
全身障害及び
調節障害
因果関係を否定できない
ボリコナゾール
プラセボ
ボリコナゾール
プラセボ
42
6
42
6
40(95.2)
6(100)
40(95.2)
0
163
16
126
0
5(11.9)
0
2(4.8)
0
8(19.0)
0
8(19.0)
0
縮瞳
5(11.9)
0
5(11.9)
0
羞明
34(81.0)
0
33(78.6)
0
視覚障害 NOS
12(28.6)
0
12(28.6)
0
下痢 NOS
5(11.9)
1(16.7)
2(4.8)
0
口唇乾燥
9(21.4)
0
9(21.4)
0
発熱
12(28.6)
5(83.3)
0
0
ALT 増加
6(14.3)
0
5(11.9)
0
AST 増加
6(14.3)
0
5(11.9)
0
γ-GTP 増加
5(11.9)
0
5(11.9)
0
頭痛
18(42.9)
1(16.7)
18(42.9)
0
傾眠
3(7.1)
0
3(7.1)
0
不眠症
5(11.9)
0
5(11.9)
0
投与局所様態
臨床検査
神経系障害
精神障害
a) 因果関係を問わない有害事象のうちボリコナゾールで 5%以上に認められたもの(理学的検査含む)
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
2.7.4 付録(1) Table 1.1.1，1.1.3，1.2.1，1.2.3 より引用
さらに投与量別に，因果関係を問わない有害事象を表 201に，因果関係を否定できない有害事
象を表 202に要約した。維持用量として 300 mg 1 日 2 回投与した被験者における有害事象発現率
は 200 mg 1 日 2 回投与した被験者より高かった。口唇乾燥，頭痛は 400 mg→200 mg（PM）で多
かった。視覚に関する有害事象は，いずれの用量においても認められたが，羞明は負荷投与を行
った場合，特に多く認められた。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page301
表 201 反復経口投与量別，因果関係を問わない有害事象 a) ：国内第 1 相試験
ボリコナゾール(mg)
1 日 2 回投与
有害事象評価例数
有害事象発現例数(%)
発現件数
被験者・年
中止例数(%)
眼障害
胃腸障害
全身障害及び
投与局所様態
臨床検査
神経系障害
精神障害
血管障害
調節障害
眼痛
縮瞳
羞明
視覚障害 NOS
腹痛 NOS
口唇乾燥
悪心
嘔吐 NOS
下痢 NOS
熱感
発熱
悪寒
ALT 増加
AST 増加
C-反応性蛋白
増加
γ-GTP 増加
浮動性めまい
頭痛
傾眠
不眠症
ほてり NOS
6
5(83.3)
26
6
6(100)
43
400→200
(EM/HEM)
10
9(90.0)
9
0.15
1(16.7)
3(50.0)
1(16.7)
1(16.7)
2(33.3)
1(16.7)
2(33.3)
0
0
0
3(50.0)
0
4(66.7)
0
0
0
0
0.16
0
5(83.3)
1(16.7)
4(66.7)
4(66.7)
5(83.3)
0
0
0
0
0
0
6(100)
0
3(50.0)
3(50.0)
0
0.19
0
0
0
0
9(90.0)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1(16.7)
2(33.3)
1(16.7)
0
0
2(33.3)
1(16.7)
1(16.7)
0
0
2(33.3)
0
0
0
0
0
0
200
300
a) 理学的検査含む，各投与群のうち 2 件以上を提示
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
ｘ→y：負荷投与（投与初日）→維持投与
400→200
(PM)
10
10(100)
39
400→300
(EM/HEM)
10
10(100)
46
0.19
0
0
0
0
9(90.0)
5(50.0)
0
9(90.0)
0
0
0
2(20.0)
0
0
0
0
0
0.18
4(40.0)
0
0
0
10(100)
1(10.0)
0
0
2(20.0)
2(20.0)
2(20.0)
0
2(20.0)
2(20.0)
3(30.0)
3(30.0)
2(20.0)
0
0
10(100)
2(20.0)
0
0
3(30.0)
0
5(50.0)
0
5(50.0)
0
2.7.4 付録(1) Table 3.1.1，3.1.2，4 より引用
MedDRA
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page302
表 202 反復経口投与量別，因果関係を否定できない有害事象 a) ：国内第 1 相試験
ボリコナゾール(mg)
200
300
1 日 2 回投与
有害事象評価例数
有害事象発現例数(%)
発現件数
400→200
400→200
400→300
(EM/HEM)
(PM)
(EM/HEM)
6
6
10
10
10
5(83.3)
6(100)
9(90.0)
10(100)
10(100)
17
32
9
38
30
被験者・年
0.15
0.16
0.19
0.19
0.18
中止例数(%)
0
0
0
0
2(20.0)
調節障害
3(50.0)
5(83.3)
0
0
0
縮瞳
1(16.7) 4(66.7)
0
0
0
羞明
2(33.3) 3(50.0)
9(90.0)
9(90.0)
10(100)
視覚障害 NOS
1(16.7) 5(83.3)
0
5(50.0)
1(10.0)
眼障害
胃腸障害
全身障害及び
口唇乾燥
0
0
0
9(90.0)
0
下痢 NOS
2(33.3)
0
0
0
0
0
0
0
2(20.0)
0
熱感
投与局所様態
臨床検査
神経系障害
ALT 増加
0
2(33.3)
0
0
3(30.0)
AST 増加
0
2(33.3)
0
0
3(30.0)
γ-GTP 増加
0
2(33.3)
0
0
3(30.0)
頭痛
2(33.3) 1(16.7)
0
10(100)
5(50.0)
傾眠
1(16.7)
0
0
2(20.0)
0
0
0
5(50.0)
0
0
0
精神障害
不眠症
0
0
血管障害
ほてり NOS
0
2(33.3)
a) 理学的検査含む，各投与群のうち 2 件以上を提示
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
ｘ→y：負荷投与（投与初日）→維持投与
2.7.4 付録(1) Table 3.2.1，3.2.2，4 より引用
MedDRA
(c) 反復静脈内投与（治験№ VRC-JP-96-502，97-501）
反復静脈内投与時の有害事象を表 203に示した。反復静脈内投与時の有害事象はボリコナゾー
ルで 12 例全例，プラセボで 6 例中 5 例（83.3%）に認められた。そのうち因果関係を否定できな
いものは，ボリコナゾールで 12 例全例に認められ，プラセボでは認められなかった。
因果関係を否定できない有害事象は全て軽度であった。因果関係を否定できない主な有害事象
は，羞明，視覚障害 NOS，縮瞳及び調節障害であった。これらの有害事象は処置を必要とするこ
となく回復した。
ボリコナゾールでは中止例は認められなかったが，プラセボでは頭痛（因果関係は否定され
た）のため 1 例が中止された。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page303
表 203 反復静脈内投与時に発現した有害事象 a) ：国内第１相試験
有害事象
(MedDRA 器官分類，基本語)
有害事象評価例数
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
血液及びリン 白血球増加症
パ系障害
心臓障害
房室ﾌﾞﾛｯｸ NOS
上室性不整脈
NOS
眼障害
調節障害
眼瞼痙攣
縮瞳
羞明
視覚障害 NOS
胃腸障害
下痢 NOS
嚥下障害
悪心
歯痛
全身障害
倦怠感
及び投与
疼痛 NOS
局所様態
発熱
感染症及び寄 上気道感染
NOS
生虫症
臨床検査
喀痰増加
筋骨格系及び 筋痛
結合組織障害
神経系障害
浮動性めまい
頭痛
呼吸器，胸郭 咳嗽
及び縦隔障害 咽頭炎
鼻炎 NOS
因果関係を問わない
ボリコナゾール プラセボ
因果関係を否定できない
ボリコナゾール プラセボ
12
12(100)
58
0
1(8.3)
6
5(83.3)
18
1(16.7)
0
12
12(100)
28
0
0
6
0
0
0
0
2(16.7)
1(8.3)
1(16.7)
0
0
0
0
0
5(41.7)
1(8.3)
4(33.3)
11(91.7)
7(58.3)
1(8.3)
1(8.3)
1(8.3)
1(8.3)
1(8.3)
1(8.3)
11(91.7)
1(8.3)
0
0
0
1(16.7)
1(16.7)
0
0
0
0
0
0
5(83.3)
0
3(25.0)
1(8.3)
4(33.3)
11(91.7)
7(58.3)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1(8.3)
1(8.3)
1(16.7)
0
0
1(8.3)
0
0
1(8.3)
1(8.3)
1(8.3)
1(8.3)
2(16.7)
0
1(16.7)
1(16.7)
3(50.0)
2(33.3)
0
1(8.3)
0
0
0
0
0
0
0
0
a) 因果関係を問わない有害事象のうちボリコナゾールで 5%以上に認められたもの(理学的検査含む)
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
2.7.4 付録(1) Table 1.1.1，1.1.3，1.2.1，1.2.3 より引用
さらに投与量別に，因果関係を問わない有害事象を表 204に，因果関係を否定できない有害事
象を表 205に要約した。維持用量 3 mg/kg と 4 mg/kg の間で因果関係を否定できない有害事象の
発現傾向に差は認められなかった。両投与量群ともに，主に認められた有害事象は視覚に関する
有害事象であった。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page304
表 204 反復静脈内投与量別，因果関係を問わない有害事象 a) ：国内第１相試験
ボリコナゾール
6→3 mg/kgb)
1 日 2 回投与
有害事象評価例数
発現例数(%)
発現件数
被験者・年
6→4 mg/kgc)
6
6
6(100)
6(100)
38
20
0.18
0.16
0
0
中止例数
心臓障害
房室ﾌﾞﾛｯｸ NOS
2(33.3)
0
眼障害
調節障害
3(50.0)
2(33.3)
縮瞳
2(33.3)
2(33.3)
羞明
6(100)
5(83.3)
視覚障害 NOS
5(83.3)
2(33.3)
全身障害及び投与局所様態
発熱
6(100)
5(83.3)
呼吸器，胸郭及び縦隔障害
鼻炎 NOS
2(33.3)
0
a) 理学的検査含む，各投与群のうち 2 件以上を提示した。
2.7.4 付録(1) Table 3.1.1，3.1.2，4 より引用
b) 1 日目 3 mg/kg 1 日 1 回，3 日目 6 mg/kg 1 日 2 回（負荷投与）
，4∼11 日目は 3 mg/kg 1 日 2 回投与し，12 日
目は 3 mg/kg 1 日 1 回投与した。
c) PM の被験者は組み入れなかった。
ｘ→y：負荷投与 （投与初日）→維持投与
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
MedDRA
表 205 反復静脈内投与量別，因果関係を否定できない有害事象 a) ：国内第１相試験
ボリコナゾール
1 日 2 回投与
有害事象評価例数
6→4 mg/kgc)
6
6
6(100)
6(100)
17
11
0.18
0.16
0
0
調節障害
2(33.3)
1(16.7)
縮瞳
2(33.3)
2(33.3)
羞明
6(100)
5(83.3)
視覚障害 NOS
5(83.3)
2(33.3)
有害事象発現例数(%)
発現件数
被験者・年
中止例数
眼障害
6→3 mg/kgb)
a) 理学的検査含む，各投与群のうち 2 件以上を提示した。
2.7.4 付録(1) Table 3.2.1，3.2.2，4 より引用
b) 1 日目 3 mg/kg 1 日 1 回，3 日目 6 mg/kg 1 日 2 回（負荷投与）
，4∼11 日目は 3 mg/kg 1 日 2 回投与し，12 日
目は 3 mg/kg 1 日 1 回投与した。
c) PM の被験者は組み入れなかった。
ｘ→y：負荷投与（投与初日）→維持投与
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
MedDRA
2) 外国人健康被験者における安全性の検討（外国健康被験者安全性解析対象集団）
ボリコナゾール錠剤・注射剤が反復投与された健康被験者を外国健康被験者安全性解析対象集
団とし，評価を行った。なお，この集団では，薬物動態，特別な集団を対象とした試験及び薬物
相互作用を検討した試験のボリコナゾール単独投与群も解析対象とした。また，この解析対象集
団には，経口液剤及びカプセル剤を用いた試験並びに臨床薬理試験のうち基礎疾患のある患者
（肝機能低下者及び腎機能低下者等）のデータは含めず，試験ごとの結果を 2.7.4.5.1 項に示した。
なお，治験№ 150-227 は本剤が反復静脈内投与された試験であるが，SBECD を単独投与した
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page305
ときの薬物動態，安全性及び忍容性を検討することを目的とした試験であること，また，本治験
の被験者データベースは他の被験者データベースと互換性がないため併合解析に含めなかった。
(a) 反復経口投与時の安全性（治験№ 150-224, 229, 232, 233, 240, 243, 245, 247, 248, 250,
A1501004, 1005, 1012, 1017, 1019, 1024, 1028）
反復経口投与時の主な有害事象を表 206に要約した。因果関係を問わない有害事象は，385 例
中 310 例（80.5%）に，プラセボでは 18 例中 9 例（50.0%）に認められた。このうち因果関係を
否定できないと判断されたものは，385 例中 271 例（70.4%）に，プラセボでは 18 例中 6 例
（33.3%）に認められた。視覚に関する異常（羞明，光視症，霧視，視覚の明るさ及び視覚障害
NOS）及び頭痛は，因果関係にかかわらず多く認められた。
多くの有害事象の重症度は軽度あるいは中等度であった。因果関係を問わない有害事象のうち，
重度の有害事象は頭痛 6 件，羞明 3 件，光視症 2 件，浮動性めまい 2 件，視覚の明るさ 1 件，錯
感覚 1 件，処置後痛 1 件，肝機能検査 NOS 異常 1 件，筋骨格系胸痛 1 件，上気道感染 NOS 1 件，
視覚障害 NOS 1 件，腹痛 NOS 1 件，便秘 1 件，悪心 1 件，嘔吐 NOS 1 件，不快感 NOS 1 件，斜
頸 1 件，振戦１件，異常な夢 1 件，悪夢 1 件，不安 1 件，男性陰部そう痒症 1 件， 陰嚢痛 1
件，蕁麻疹 NOS 1 件であった。プラセボでは重度の有害事象は認められなかった（2.7.4 付録
(2)Table 8.1.1 参照）
。
因果関係を否定できない有害事象のうち，重度の有害事象は頭痛 3 件，羞明 3 件，光視症 2 件，
視覚の明るさ 1 件，視覚障害 NOS 1 件，浮動性めまい 1 件，不快感 NOS 1 件，肝機能検査 NOS
異常 1 件，筋骨格系胸痛 1 件，錯感覚 1 件，異常な夢 1 件，悪夢 1 件，不安 1 件，男性陰部そう
痒症 1 件，陰嚢痛 1 件であった（2.7.4 付録(2)Table 8.1.2 参照）
。
表 206 反復経口投与時に発現した有害事象 a)：外国健康被験者安全性解析対象集団
有害事象
因果関係を問わない
(MedDRA 器官分類，基本語)
因果関係を否定できない
ボリコナゾール
プラセボ
ボリコナゾール
プラセボ
有害事象評価対象例数
385
18
385
18
有害事象発現例数(%)
310(80.5)
9(50.0)
271(70.4)
6(33.3)
970
23
700
13
8(2.1)
0
4(1.0)
0
羞明
88(22.9)
2(11.1)
88(22.9)
2(11.1)
光視症
68(17.7)
3(16.7)
68(17.7)
3(16.7)
霧視
55(14.3)
1(5.6)
発現件数
中止例数(%)
眼障害
神経系障害
57(14.8)
3(16.7)
視覚の明るさ
34(8.8)
1(5.6)
34(8.8)
1(5.6)
視覚障害 NOS
56(14.5)
0
56(14.5)
0
頭痛
105(27.3)
5（27.8）
78(20.3)
3(16.7)
a) 因果関係を問わない有害事象のうちボリコナゾールで 5%以上に認められたもの
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
2.7.4 付録(2) Table 7.1.1，7.1.2，7.2.1，7.2.2 より引用
投与量別に，因果関係を問わない有害事象を表 207に，因果関係を否定できない有害事象を表
208に要約した。維持用量として 300 mg を 1 日 2 回投与した被験者における有害事象発現率は
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page306
200 mg を 1 日 2 回投与した被験者より高かった。
表 207 経口投与量別，因果関係を問わない有害事象 a)：外国健康被験者安全性解析対象集団
ボリコナゾール(mg)
200 BID
400→200 BID
400→300 BID
200 QID→200 BID
有害事象評価対象例数
84
271
18
12
有害事象発現例数(%)
57(67.9)
227(83.8)
17(94.4)
9(75.0)
発現件数
151
665
130
24
被験者・年
2.69
7.62
1.39
＜1
中止例数(%)
1(1.2)
5(1.8)
1(5.6)
1(8.3)
眼障害
羞明
6(7.1)
75(27.7)
7(38.9)
0
12(14.3)
50(18.5)
6(33.3)
0
霧視
4(4.8)
46(17.0)
6(33.3)
1(8.3)
視覚の明るさ
8(9.5)
18(6.6)
8(44.4)
0
視覚障害 NOS
5(6.0)
44(16.2)
7(38.9)
0
22(26.2)
67(24.7)
12（66.7）
4(33.3)
光視症
神経系障害
頭痛
a) 因果関係を問わない有害事象のうちボリコナゾールで 5%以上に認められたもの
BID：1 日 2 回，QID：1 日 4 回投与
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
MedDRA
ｘ→y：負荷投与（投与初日）→維持投与
2.7.4 付録(2) Table 36.1.1, 36.1.2 より引用
表 208 経口投与量別，因果関係を否定できない有害事象 a)：外国健康被験者安全性解析対象集団
ボリコナゾール(mg)
200 BID
400→200 BID
400→300 BID
200 QID→200 BID
有害事象評価対象例数
84
271
18
21
有害事象発現例数(%)
39(46.4)
210(77.5)
17(94.4)
5(41.7)
89
501
101
9
発現件数
被験者・年
2.69
7.62
1.39
＜1
中止例数(%)
1(1.2)
2(0.7)
1(5.6)
0
眼障害
羞明
6(7.1)
75(27.7)
7(38.9)
0
12(14.3)
50(18.5)
6(33.3)
0
霧視
4(4.8)
47(16.6)
5(27.8)
1(8.3)
視覚の明るさ
8(9.5)
18(6.6)
8(44.4)
0
視覚障害 NOS
5(6.0)
44(16.2)
7(38.9)
0
11(13.1)
55(20.3)
9（50.0）
3(25.0)
光視症
神経系障害
頭痛
a) 因果関係を問わない有害事象のうちボリコナゾールで 5%以上に認められたもの
BID：1 日 2 回，QID：1 日 4 回投与
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
MedDRA
ｘ→y：負荷投与（投与初日）→維持投与
2.7.4 付録(2) Table 36.2.1，36.2.2 より引用
(b) 反復静脈内投与時の安全性（治験№ 150-209, 214, 220, A1501011, 1016）
反復静脈内投与時の主な有害事象を表 209に要約した。因果関係を問わない有害事象は，ボリ
コナゾールで 33 例中 30 例（90.9%）
，プラセボで 6 例中 4 例（66.7%）に認められた。そのうち
因果関係を否定できないと判断されたものは，ボリコナゾールで 33 例中 26 例（78.8%）
，プラセ
ボでは 6 例中 2 例（33.3%）に認められた。中止例は認められなかった。
主な有害事象は注入部位に関するものであった。これは治験№ 150-214 において，投与に先立
ち，ボリコナゾール静注用製剤を希釈しなかったことから注入部位反応の発現率が高かったため
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page307
と考えられた。
経口投与と同様に視覚に関する有害事象が認められた。多くの有害事象の重症度は軽度あるい
は中等度であり，重度の有害事象は認められなかった（2.7.4 付録(2) Table 8.2.1）
。
表 209 反復静脈内投与時に発現した有害事象 a) ：外国健康被験者安全性解析対象集団
有害事象
因果関係を問わない
(MedDRA 器官分類，基本語)
有害事象評価対象例数
有害事象発現例数（%）
因果関係を否定できない
ボリコナゾール
プラセボ
ボリコナゾール
プラセボ
33
6
33
6
30(90.9)
4(66.7)
26(78.8)
2(33.3)
発現件数
73
9
48
3
中止例数(%)
0
0
0
0
眼障害
光視
2(6.1)
0
2(6.1)
0
視覚障害 NOS
4(12.1)
0
4(12.1)
0
胃腸障害
口内乾燥
3(9.1)
0
2(6.1)
0
全身障害及び
カニューレ挿入
2(6.1)
0
1(3.0)
0
投与局所様態
部位反応
注入部位炎症
6(18.2)
0
6(18.2)
0
注入部位疼痛
3(9.1)
1(16.7)
3(9.1)
1(16.7)
注入部位静脈炎
筋骨格系及び結
8(24.2)
1(16.7)
6(18.2)
1(16.7)
注入部位腫脹
2(6.1)
1(16.7)
1(3.0)
1(16.7)
筋攣縮
2(6.1)
0
0
0
頭痛
6(18.2)
1(16.7)
4(12.1)
0
傾眠
2(6.1)
0
1(3.0)
0
静脈炎 NOS
2(6.1)
0
1(3.0)
0
合組織障害
神経系障害
血管障害
a) 因果関係を問わない有害事象のうちボリコナゾール 5%以上に認められたもの
2.7.4 付録(2) Table 7.1.1, 7.1.2，7.2.1，7.2.2 より引用
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
投与量別に，因果関係を問わない有害事象を表 210に，因果関係を否定できない有害事象を表
211に要約した。投与量間で有害事象発現率の差は認められなかった。0.9 mg/kg の反復静脈内投
与では，視覚に関する有害事象は認められなかった。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page308
表 210 静脈内投与量別，因果関係を問わない有害事象 a) ：外国健康被験者安全性解析対象集団
0.9 TID
9
8(88.9)
13
1＞
0
0
0
0
3 BID
12
12(100)
30
1＞
0
0
1(8.3)
2(16.7)
6→3 BID
12
10(83.3)
30
1＞
2(16.7)
4(33.3)
2(16.7)
0
注入部位炎症
4(44.4)
2(16.7)
0
注入部位疼痛
0
3(25.0)
0
注入部位静脈炎
0
8(66.7)
0
注入部位腫脹
筋攣縮
0
1(8.3)
1(8.3)
1(11.1)
0
1(8.3)
頭痛
傾眠
静脈炎 NOS
1(11.1)
0
1(11.1)
3(25.0)
1(8.3)
0
2(16.7)
1(8.3)
1(8.3)
ボリコナゾール(mg/kg)
評価対象例数
発現例数（%）
発現件数
被験者・年
眼障害
光視
視覚障害 NOS
胃腸障害
口内乾燥
全身障害及び投 カニューレ挿入
与局所様態
部位反応
筋骨格系及び結合
組織障害
神経系障害
血管障害
a) 因果関係を問わない有害事象のうちボリコナゾール 5%以上に認められたもの
2.7.4 付録(2) Table 37.1.1，37.1.2 より引用
TID：1 日 3 回，BID：1 日 2 回投与
ｘ→y：負荷投与（投与初日）→維持投与
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
表 211
MedDRA
静脈内投与量別，因果関係を否定できない有害事象 a) ：外国健康被験者安全性解析対象集団
ボリコナゾール(mg/kg)
評価対象例数
発現例数（%）
発現件数
被験者・年
眼障害
光視
視覚障害 NOS
胃腸障害
口内乾燥
全身障害及び投 カニューレ挿入
与局所様態
部位反応
神経系障害
血管障害
0.9 TID
9
6(66.7)
8
1＞
0
0
0
0
3 BID
12
10(83.3)
18
1＞
0
0
0
1(8.3)
6→3 BID
12
10(83.3)
22
1＞
2(16.7)
4(33.3)
2(16.7)
0
注入部位炎症
4(44.4)
2(16.7)
0
注入部位疼痛
0
3(25.0)
0
注入部位静脈炎
0
6(50.0)
0
注入部位腫脹
頭痛
傾眠
静脈炎 NOS
0
1(8.3)
0
1(11.1)
0
1(11.1)
1(8.3)
0
0
2(16.7)
1(8.3)
0
a) 因果関係を問わない有害事象のうちボリコナゾール 5%以上に認められたもの
2.7.4 付録(2) Table 37.2.1，37.2.2 より引用 TID：1 日 3 回，BID：1 日 2 回投与
ｘ→y：負荷投与（投与初日）→維持投与 NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
MedDRA
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page309
3) 静脈内投与から経口投与へ切り替えたときの有害事象：外国健康被験者安全性解析対象集団
（治験№ 150-230）
静脈内投与（7 日間）から経口投与（7 日間）へ投与経路を切り替えたときの主な有害事象を
表 212に示した。ここで提示する成績は 1 試験（治験№ 150-230）の結果である。また，この試
験ではボリコナゾールの高用量を反復投与し，最大耐用量の検討も行った。
有害事象はボリコナゾールで 21 例中 16 例（76.2%）
，プラセボで 21 例中 12 例（57.1%）に認
められた。そのうち因果関係を否定できないと判断されたものは，ボリコナゾールで 21 例中 8
例（38.1%）
，プラセボでは 21 例中 5 例（23.8%）に認められた。
主な有害事象は視覚に関連するもの及び頭痛であった。多くの有害事象の重症度は軽度あるい
は中等度であった。重度の有害事象はボリコナゾールで頭痛 1 件，鼻出血 1 件及びプラセボで頭
痛 2 件が認められたが，いずれも治験薬との因果関係を否定された（2.7.4 付録(2)Table 8.3.1 参
照）
。
表 212 治験中に発現した有害事象 a) ：外国健康被験者安全性解析対象集団 b)
有害事象
因果関係を問わない
(MedDRA 器官分類，基本語)
因果関係を否定できない
ボリコナゾール
プラセボ
ボリコナゾール
プラセボ
評価対象例数
21
21
21
21
発現例数(%)
16(76.2)
12(57.1)
8(38.1)
5(23.8)
41
28
14
8
1(4.8)
0
1(4.8)
0
発現件数
中止例数(%)
眼障害
視覚の明るさ
3(14.3)
0
3(14.3)
0
視覚障害 NOS
3(14.3)
3(14.3)
3(14.3)
3(14.3)
神経系障害
頭痛
9(42.9)
1(4.8)
0
0
呼吸器，胸郭
鼻出血
2(9.5)
1(4.8)
0
0
紅斑
3(14.3)
0
1(4.8)
0
及び縦隔障害
皮膚及び皮下
組織障害
a) 因果関係を問わない有害事象のうちボリコナゾール 5%以上に認められたもの
b) 治験№ 150-230 の成績
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
2.7.4 付録(2) Table 7.1.1，7.1.2，7.2.1，7.2.2 より引用
投与レジメ別の有害事象の要約を表 213に示した。
ボリコナゾール高用量群[6 mg/kg／5 mg/kg→400 mg：静脈内投与量（負荷投与／維持投与）→
経口投与量を示す]においては，14 例中 2 例に肝機能検査値異常が認められ，うち 1 例は経口投
与期間中（第 2 期の 12 日目）に投与を中止した（ALT が中止基準である基準範囲上限の 3 倍以
上の増加を認めたため）
。ボリコナゾール中用量群（6 mg/kg／4 mg/kg→300 mg）では 1 例に肝機
能検査値異常が認められたが，低用量群（6 mg/kg／3 mg/kg→200 mg）では認められなかった。
本治験結果から，ボリコナゾール 4 mg/kg 1 日 2 回の静脈内投与及び 300 mg 1 日 2 回の経口投与
までの用量で忍容性に問題は認められず，これらが反復投与時の最大耐用量であると考えられた。
視覚に関する有害事象は，静脈内投与期間中である投与初期に多く認められたが，その他の投
与時期，すなわち静脈内投与及び経口投与期で有害事象の種類，重症度の変化は認められず，静
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page310
脈内投与から経口投与へ投与経路を変更したときの安全性に問題は認められなかった。
表 213 投与レジメ別の有害事象の要約 a)
有害事象例数
(中止例数)
Vori
Vori
Vori
プラセボ
プラセボ
b) プラセボ
ｂ)
中用量
高用量 b)
低用量
(N=14)
(N=14)
(N=7)
(N=7)
(N=14)
(N=14)
0
0
0
因果関係を問わない：
重篤な有害事象
0
0
0
c)
4 (1 )
3 (0)
9 (0)
5 (0)
有害事象
8 (0)
8 (0)
視覚に関する有害事象
3 (0)
3 (0)
1 (0)
2 (0)
4 (0)
2 (0)
臨床検査値異常
1 (0)
2 (0)
1 (1 c))
3 (0)
4 (0)
2 (0)
0
0
0
因果関係を否定できない：
重篤な有害事象
0
0
0
c)
有害事象
4 (0)
3 (0)
1 (1 )
1 (0)
5 (0)
2 (0)
視覚に関する有害事象
3 (0)
3 (0)
1 (0)
2 (0)
4 (0)
1 (0)
Vori：ボリコナゾール
COSTART
a) 治験№ 150-230 の成績
b) 低用量 6 mg/kg／3 mg/kg→200 mg，中用量 6 mg/kg／4 mg/kg→300 mg，高用量 6 mg/kg／5 mg/kg→
400 mg；静脈内投与量（負荷投与／維持投与）→経口投与量を示す。
c) 同一症例。
また，最大耐用量に関連して，治験№ A1501035（参考資料）において高用量単回投与時の安
全性が検討された。本治験は，QT（QTc）間隔を検討するために計画された治験№ A1501041
（経口投与）で用いる投与量の安全性及び忍容性を裏づけるための予備試験として実施された。
本治験は，健康被験者（男女）を対象とした単施設，プラセボ対照，二重盲検，5 期クロスオ
ーバー，用量漸増試験として実施した。各被験者に，4 段階（400，800，1600，2000 mg）のボリ
コナゾール及びプラセボをそれぞれ漸増単回投与することとした。
実際には，投与量は 1600 mg まで計画通り漸増投与され，第 4 期には 2 例が 2000 mg の投与を
受けた。治験依頼者は，第 4 期の安全性及び被験者の忍容性を検討し，第 5 期においては，2000
mg を投与せず，予定より低い 1200 mg を選択した（検討された時点では 2 例に 2000 mg が投与
された）
。
安全性の要約を表 214に示した。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page311
表 214 安全性の要約（治験№ A1501035）a)
ボリコナゾール (mg)
有害事象発現例
プラセボ
400
800
1200
1600
2000
N=12
N=10
N=8
N=10
N=2
7(58.3)
4(33.3)
9(90.0)
9(90.0)
8(100)
7(87.5)
10(100)
10(100)
2(100)
2(100)
2(20.0)
1(10.0)
重篤な有害事象
0
0
0
0
0
0
臨床検査値異常
3(25.0)
1(10.0)
1(12.5)
2(20.0)
0
0
3(25.0)
3(30.0)
2(25.0)
3(30.0)
1(50.0)
0
異常な夢
0
2(20.0)
0
1(10.0)
0
0
錯乱
0
0
1(12.5)
2(20.0)
1(50.0)
0
1(8.3)
2(20.0)
0
3(30.0)
1(50.0)
0
幻覚
0
1(10.0)
1(12.5)
1(10.0)
0
0
発疹
1(8.3)
1(10.0)
1(12.5)
1(10.0)
1(50.0)
0
疼痛
2(16.7)
1(10.0)
0
0
0
0
視覚異常
2(16.7)
5(50.0)
6(75.0)
9(90.0)
2(100)
1(10.0)
色視症
0
4(40.0)
2(25.0)
3(30.0)
1(50.0)
0
耳障害
0
0
1(12.5)
3(30.0)
0
0
羞明
0
1(10.0)
0
2(20.0)
1(50.0)
0
頻尿
1(8.3)
3(30.0)
0
0
0
0
2(16.7)
3(30.0)
2(25.0)
3(30.0)
0
0
異常な夢
0
2(20.0)
0
1(10.0)
0
0
錯乱
0
0
1(12.5)
2(20.0)
1(50.0)
0
浮動性めまい
0
2(20.0)
0
3(30.0)
1(50.0)
0
幻覚
0
1(10.0)
1(12.5)
1(10.0)
0
0
2(16.7)
5(50.0)
6(75.0)
9(90.0)
2(100)
1(10.0)
色視症
0
4(40.0)
2(25.0)
3(30.0)
1(50.0)
0
耳障害
0
0
1(12.5)
3(30.0)
0
0
羞明
0
1(10.0)
0
2(20.0)
1(50.0)
0
頻尿
1(8.3)
3(30.0)
0
0
0
0
N=10
有害事象：
因果関係を問わない
因果関係を否定できない
因果関係を問わない有害事象：
頭痛
浮動性めまい
因果関係を否定できない有害事象：
頭痛
視覚異常
a) ボリコナゾール各群の合計が 3 件以上認められたもの
COSTART
総括報告書 Table 6.1.3，6.2.3 より引用
本治験では，因果関係を否定できない有害事象として，ボリコナゾールの投与によりその発現
がよく知られている視覚異常，色視症，頭痛，浮動性めまい，異常な夢，羞明が認められた。大
部分の有害事象は治験責任医師により因果関係を否定できないと判断され，多くの重症度は軽度
又は中等度であった。2 例に重度の有害事象が認められ，内訳は無力症（400 mg 投与期）
，そう
痒（1200 mg 投与期）であった。この 2 件は治験責任医師により因果関係はないと判断された。1
例（年齢 60 歳）は，第 1 期（400 mg 投与期）の 1 日目に心室性期外収縮が認められ，治験を中
止した。この事象は投与 1 分後に認められ，重症度は軽度であった。治験薬との因果関係はない
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page312
と判断された。重篤な有害事象は認められなかった。
視覚障害は投与量の増量とともに増加したが，他の有害事象に関しては投与量と発現例数に関
連は認められなかった。また，投与量と有害事象の重症度に関連は認められなかった。
(2) 深在性真菌症患者における安全性評価
1) 日本人の患者における有害事象（国内第 3 相試験：治験№ A1501001）
(a) 主な有害事象
国内第 3 相試験で見られた主な有害事象を表 215に示した。
主な因果関係を問わない有害事象は，100 例中 99 例（99.0%）に 686 件認められた。因果関係
を問わない主な有害事象は，羞明（26.0%）
，視覚障害 NOS（24.0%），発熱(18.0%)，頭痛
（18.0%）
，嘔吐 NOS（17.0%）
，γ-GTP 増加（12.0%）及び便秘（10.0%）であった。
静注療法では心室性期外収縮，低カリウム血症，咳嗽が多く認められた。頭痛は経口，スイッ
チ療法と比較して静注療法では少なかった。悪心，嘔吐 NOS などの消化器症状に経口療法，静
注療法で差は認められなかった。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page313
表 215 有害事象 a)（治験薬との因果関係を問わない）
：国内第 3 相試験
投与経路
評価対象例数
発現例数（%）
発現件数
中止例数
心臓障害
動悸
心室性期外収縮
眼障害
羞明
網膜出血
霧視
視覚障害 NOS
胃腸障害
便秘
下痢 NOS
悪心
レッチング
嘔吐 NOS
全身障害及び投与局所様態
胸痛
倦怠感
末梢性浮腫
発熱
肝胆道系障害
肝障害 NOS
肝機能異常 NOS
感染症及び寄生虫症
肺炎増悪
敗血症 NOS
臨床検査
AST 増加
血中 Al-P NOS 増加
血圧低下
γ-GTP 増加
肝機能検査 NOS 異常
痰
代謝及び栄養障害
高カリウム血症
低カリウム血症
筋骨格系及び結合組織障害
背部痛
神経系障害
頭痛
精神障害
不眠症
呼吸器，胸郭及び縦隔障害
咳嗽
喀血
皮膚及び皮下組織障害
紅斑
発疹 NOS
経口
61
60(98.4)
389
19(31.1)
静注
18
18(100)
123
8(44.4)
スイッチ
21
21(100)
174
7(33.3)
合計
100
99(99.0)
3(4.9)
0
0
3(16.7)
4(19.0)
2(9.5)
7(7.0)
5(5.0)
17(27.9)
5(8.2)
2(3.3)
16(26.2)
5（27.8）
0
1(5.6)
3(16.7)
4(19.0)
3(14.3)
3(14.3)
5(23.8)
26(26.0)
8(8.0)
6(6.0)
24(24.0)
5(8.2)
5(8.2)
3(4.9)
3(4.9)
9(14.8)
1(5.6)
1(5.6)
1(5.6)
1(5.6)
3(16.7)
4(19.0)
3(14.3)
5(23.8)
1(4.8)
5(23.8)
10(10.0)
9(9.0)
9(9.0)
5(5.0)
17(17.0)
5(8.2)
6(9.8)
2(3.3)
10(16.4)
0
0
2(11.1)
5(27.8)
2(9.5)
2(9.5)
1(4.8)
3(14.3)
7(7.0)
8(8.0)
5(5.0)
18(18.0)
4(6.6)
4(6.6)
1(5.6)
0
0
4(19.0)
5(5.0)
8(8.0)
2(3.3)
3(4.9)
2(11.1)
2(11.1)
1(4.8)
0
5(5.0)
5(5.0)
4(6.6)
6(9.8)
2(3.3)
10(16.4)
3(4.9)
1(1.6)
0
0
1(5.6)
2(11.1)
1(5.6)
1(5.6)
1(4.8)
1(4.8)
2(9.5)
0
1(4.8)
3(14.3)
5(5.0)
7(7.0)
5(5.0)
12(12.0)
5(5.0)
5(5.0)
4(6.6)
1(1.6)
0
2(11.1)
1(4.8)
2(9.5)
5(5.0)
5(5.0)
4(6.6)
1(5.6)
1(4.8)
6(6.0)
13(21.3)
1(5.6)
4(19.0)
18(18.0)
3(4.9)
1(5.6)
1(4.8)
5(5.0)
1(1.6)
4(6.6)
2(11.1)
0
2(9.5)
3(14.3)
5(5.0)
7(7.0)
3(4.9)
3(4.9)
2(11.1)
2(11.1)
1(4.8)
1(4.8)
6(6.0)
6(6.0)
686
34(34.0)
a) 合計で 5%以上に認められたもの
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
2.7.4 付録(1)Table 12.1.1.1，12.1.1.2，12.1.2.1，12.1.2.2 より引用
MedDRA
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page314
因果関係を問わない主な有害事象（5%以上に認められたもの）の重症度の内訳を表 216に示し
た。主な有害事象のうち重度の発現件数は，肺炎増悪 4 件，敗血症 NOS 3 件，発熱 2 件及び血圧
低下 2 件などであった。高頻度で認められた頭痛，視覚に関する有害事象は多くが軽度であった。
表 216 因果関係を問わない有害事象重症度の内訳 a)（投与経路は問わない）：国内第 3 相試験
器官分類
有害事象名
心臓障害
動悸
心室性期外収縮
羞明
網膜出血
霧視
視覚障害 NOS
便秘
下痢 NOS
悪心
レッチング
嘔吐 NOS
胸痛
倦怠感
末梢性浮腫
発熱
肝障害 NOS
肝機能異常 NOS
肺炎増悪
敗血症 NOS
AST 増加
血中 Al-P NOS 増加
血圧低下
γ-GTP 増加
肝機能検査 NOS 異常
痰
高カリウム血症
低カリウム血症
眼障害
胃腸障害
全身障害及び
投与局所様態
肝胆道系障害
感染症及び
寄生虫症
臨床検査
代謝及び栄養障害
筋骨格系及び結合
背部痛
組織障害
頭痛
神経系障害
不眠症
精神障害
咳嗽
呼吸器，胸郭及び
喀血
縦隔障害
紅斑
皮膚及び
発疹 NOS
皮下組織障害
a) 合計で 5%以上に認められたもの
2.7.4 付録(1)Table 12.1.2.2 より引用
発現例数（%）
7 (7.0)
5 (5.0)
26 (26.0)
8(8.0)
6 (6.0)
24 (24.0)
10 (10.0)
9 (9.0)
9 (9.0)
5 (5.0)
17 (17.0)
7 (7.0)
8 (8.0)
5 (5.0)
18 (18.0)
5 (5.0)
8 (8.0)
5 (5.0)
5 (5.0)
5 (5.0)
7 (7.0)
5 (5.0)
12 (12.0)
5 (5.0)
5 (5.0)
5 (5.0)
5 (5.0)
軽度
5
3
24
8
6
20
8
8
5
2
10
5
6
3
8
3
5
0
0
3
5
3
8
2
3
3
4
中等度
2
1
2
0
0
4
2
0
4
3
7
2
2
2
8
2
2
1
2
2
2
0
4
3
2
1
1
重度
0
1
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
2
0
1
4
3
0
0
2
0
0
0
1
0
6 (6.0)
5
1
0
18 (18.0)
5 (5.0)
5 (5.0)
7 (7.0)
6 (6.0)
6 (6.0)
15
1
3
5
5
4
3
4
2
1
1
1
0
0
0
1
0
1
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
MedDRA
主な因果関係を否定できない有害事象を表 217に示した。
因果関係を否定できない有害事象は 100 例中 78 例（78.0%）に 262 件認められた。
因果関係を否定できない主な有害事象は，羞明（25.0%），視覚障害 NOS(24.0%)，嘔吐 NOS(8．
0%)，肝機能異常 NOS（8.0%）
，頭痛（8.0%）及びγ-GTP 増加（7.0%）であった。
スイッチ療法で肝機能異常 NOS が多く認められた以外，投与経路による発現傾向の差は認め
られなかった。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page315
表 217 有害事象 a)（治験薬との因果関係を否定できない）
：国内第 3 相試験
投与経路
経口
静注
スイッチ
合計
61
18
21
49(80.3)
13(72.2)
16(76.2)
100
78(78.0)
170
40
52
262
8(13.1)
3(16.7)
3(14.3)
14(14.0)
16(26.2)
2(3.3)
5(27.8)
1(5.6)
4(19.0)
2(9.5)
25(25.0)
有害事象評価対象例数
有害事象発現例数（%）
発現件数
中止例数（%）
眼障害
羞明
霧視
5(5.0)
16(26.2)
3(16.7)
5(23.8)
24(24.0)
3(4.9)
0
2(9.5)
5(5.0)
嘔吐 NOS
4(6.6)
2(11.1)
2(9.5)
8(8.0)
肝胆道系障害
肝障害 NOS
4(6.6)
1(5.6)
0
5(5.0)
4(6.6)
0
4(19.0)
8(8.0)
血中 Al-P NOS 増加
5(8.2)
0
0
5(5.0)
γ-GTP 増加
6(9.8)
1(5.6)
0
7(7.0)
6(9.8)
1(5.6)
1(4.8)
8(8.0)
視覚障害 NOS
胃腸障害
悪心
肝機能異常 NOS
臨床検査
神経系障害
頭痛
a) 合計で 5%以上に認められたもの NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
2.7.4 付録(1)Table 12.2.1.1，12.2.1.2，12.2.2.1， 12.2.2.2 より引用
MedDRA
因果関係を否定できない主な有害事象（5%以上に認められたもの）の重症度の内訳を表 218に
示した。主な有害事象のうち重度の発現件数は肝機能異常 NOS の 1 件であった。
表 218 因果関係を否定できない有害事象重症度の内訳 a)（投与経路は問わない）：国内第 3 相試験
器官分類
有害事象名
発現件数（%）
軽度
中等度
重度
眼障害
羞明
25 (25.0)
23
2
0
霧視
5 (5.0)
5
0
0
24 (24.0)
20
4
0
悪心
5 (5.0)
3
2
0
嘔吐 NOS
8 (8.0)
5
3
0
肝障害 NOS
5 (5.0)
3
2
0
肝機能異常 NOS
8 (8.0)
5
2
1
血中 Al-P NOS 増加
5 (5.0)
3
2
0
7 (7.0)
4
3
0
視覚障害 NOS
胃腸障害
肝胆道系障害
臨床検査
γ-GTP 増加
頭痛
6
2
8 (8.0)
a) 合計で 5%以上に認められたもの NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
2.7.4 付録(1)Table 12.2.2.2 より引用
神経系障害
0
MedDRA
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page316
(b) 投与期間別有害事象発現頻度
投与期間別有害事象発現頻度を表 219及び表 220に示した。
いずれの投与期間においても有害事象の発現率は高かった。
表 219 投与期間別有害事象発現頻度（因果関係を問わない）
経口
静注
スイッチ
計
N=61
N=18
N=21
N=100
0
0
0
0
2∼7
11/11(100%)
3/3(100%)
0
14/14 (100%)
8∼14
10/10(100%)
3/3(100%)
0
13/13(100%)
15∼28
1/1(100%)
5/5(100%)
5/5(100%)
11/11(100%)
29∼60
9/9(100%)
3/3(100%)
3/3(100%)
15/15(100%)
13/13(100%)
46/47(97.9%)
投与経路
投与期間（日）
1
61∼90
29/30(96.7%)
4/4(100%)
2.7.4 付録(1)Table 18.3.1，18.3.2 より引用
表 220 投与期間別有害事象発現頻度（因果関係を否定できない）
経口
静注
スイッチ
計
N=61
N=18
N=21
N=100
0
0
0
0
2∼7
9/11(81.8%)
2/3(66.7%)
0
11/14 (78.6%)
8∼14
7/10(70.0%)
3/3(100%)
0
10/13(76.9%)
15∼28
1/1(100%)
5/5(100%)
4/5(80.0%)
10/11(90.9%)
29∼60
7/9(77.8%)
1/3(33.3%)
3/3(100%)
11/15(73.3%)
9/13(69.2%)
36/47(76.6%)
投与経路
投与期間（日）
1
61∼90
25/30(83.3%)
2/4(50.0%)
2.7.4 付録(1)Table 18.4.1，18.4.2 より引用
(c) 有害事象の経時的発現推移
初回発現日別の有害事象を表 221及び表 222にまとめた。視覚に関連した事象（羞明，視覚障
害 NOS 等）は，投与初期（1∼7 日）に多く認められた。肝に関する事象及び臨床検査値異常は，
多くが投与 28 日目までに認められた。
視覚に関する有害事象は投与初日から認められたが，本剤の負荷投与によると考えられる初回
投与時に特有の有害事象は認められず，負荷投与（投与初日）時の安全性に問題は認められなか
った。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page317
表 221 初回発現日別，治験薬との因果関係を問わない有害事象（%）a)
1 日目
2∼7 日目
初回発現日
8∼28 日目 29∼84 日目
59(8.6)
211(30.8)
250(36.4)
154(22.4)
12(1.7)
686(100)
1(14.3)
0
3(42.9)
3(60.0)
2(28.6)
1(20.0)
0
1(20.0)
1(14.3)
0
7(100)
5(100)
13(50.0)
0
3(50.0)
13(54.2)
12(46.2)
1(12.5)
2(33.3)
10(41.7)
1(3.8)
3(37.5)
0
1(4.2)
0
4(50.0)
1(16.7)
0
0
0
0
0
26(100)
8(100)
6(100)
24(100)
1(10.0)
1(11.1)
1(11.1)
0
1(5.9)
5(50.0)
2(22.2)
2(22.2)
4(80.0)
6(35.3)
3(30.0)
3(33.3)
4(44.4)
0
7(41.2)
1(10.0)
3(33.3)
2(22.2)
1(20.0)
3(17.6)
0
0
0
0
0
10(100)
9(100)
9(100)
5(100)
17(100)
0
1(12.5)
0
0
1(14.3)
1(12.5)
3(60.0)
8(44.4)
1(14.3)
5(62.5)
2(40.0)
6(33.3)
5(71.4)
1(12.5)
0
3(16.7)
0
0
0
1(5.6)
7(100)
8(100)
5(100)
18(100)
0
0
1(20.0)
2(25.0)
3(60.0)
4(50.0)
1(20.0)
2(25.0)
0
0
5(100)
8(100)
0
0
1(20.0)
2(40.0)
3(60.0)
2(40.0)
1(20.0)
1(20.0)
0
0
5(100)
5(100)
0
0
1(20.0)
0
0
0
2(40.0)
3(42.9)
1(20.0)
3(25.0)
0
2(40.0)
2(40.0)
2(28.6)
3(60.0)
7(58.3)
4(80.0)
3(60.0)
1(20.0)
2(28.6)
0
2(16.7)
1(20.0)
0
0
0
0
0
0
0
5(100)
7(100)
5(100)
12(100)
5(100)
5(100)
0
0
1(20.0)
2(40.0)
2(40.0)
2(40.0)
2(40.0)
1(20.0)
0
0
5(100)
5(100)
0
3(50.0)
1(16.7)
2(33.3)
0
6(100)
3(16.7)
5(27.8)
7(38.9)
2(11.1)
1(5.6)
18(100)
2(40.0)
3(60.0)
0
0
0
5(100)
0
0
0
1(14.3)
1(20.0)
4(57.1)
4(80.0)
2(28.6)
0
0
5(100)
7(100)
0
0
3(50.0)
1(16.7)
3(50.0)
3(50.0)
0
2(33.3)
0
0
6(100)
6(100)
発現時期
発現件数(%)
心臓障害
動悸
心室性期外収縮
眼障害
羞明
網膜出血
霧視
視覚障害 NOS
胃腸障害
便秘
下痢 NOS
悪心
レッチング
嘔吐 NOS
全身障害及び投与局所様態
胸痛
倦怠感
末梢性浮腫
発熱
肝胆道系障害
肝障害 NOS
肝機能異常 NOS
感染症及び寄生虫症
肺炎増悪
敗血症 NOS
臨床検査
AST 増加
血中 Al-P NOS 増加
血圧低下
γ-GTP 増加
肝機能検査 NOS 異常
痰
代謝及び栄養障害
高カリウム血症
低カリウム血症
筋骨格系及び結合組織障害
背部痛
神経系障害
頭痛
精神障害
不眠症
呼吸器，胸郭及び縦隔障害
咳嗽
喀血
皮膚及び皮下組織障害
紅斑
発疹 NOS
合計
85 日目以降
発現頻度（%）は各有害事象の総発現例数に対する該当期間における初回発現例数の割合を示す。
a) 合計の発現率が 5%以上のものを示した。
2.7.4 付録(1) Table 28.1.2 より引用
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
MedDRA
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page318
表 222 初回発現日別，治験薬との因果関係を否定できない有害事象（%）a)
初回発現日
発現時期
合計
1 日目
2∼7 日目
8∼28 日目
29∼84 日目
85 日目以降
49(18.7)
109(41.6)
73(27.9)
31(11.8)
0
262(100)
霧視
12(48.0)
3(60.0)
12(48.0)
2(40.0)
1(4.0)
0
0
0
0
0
25(100)
5(100)
視覚障害 NOS
13(54.2)
10(41.7)
1(4.2)
0
0
24(100)
1(20.0)
2(40.0)
1(20.0)
1(20.0)
0
5(100)
嘔吐 NOS
1(12.5)
5(62.5)
2(25.0)
0
0
8(100)
肝胆道系障害
肝障害 NOS
0
1(20.0)
3(60.0)
1(20.0)
0
5(100)
0
2(25.0)
4(50.0)
2(25.0)
0
8(100)
発現件数（%）
眼障害
羞明
胃腸障害
悪心
肝機能異常 NOS
臨床検査
血中 Al-P NOS 増加
γ-GTP 増加
神経系障害
頭痛
0
2(40.0)
2(40.0)
1(20.0)
0
5(100)
0
2(28.6)
4(57.1)
1(14.3)
0
7(100)
3(37.5)
3(37.5)
2(25.0)
0
0
8(100)
発現頻度（%）は各有害事象の総発現例数に対する該当期間における初回発現例数の割合を示す。
a) 合計の発現率が 5%以上のものを示した。
2.7.4 付録(1) Table 28.2.2 より引用
発現頻度は各有害事象の総発現数に対する頻度
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
MedDRA
2) 外国人の患者における有害事象（外国患者安全性解析対象集団）
(a) 主な有害事象
深在性真菌症患者を対象とした第 2/3 相試験（特別な配慮によるプログラム含む）のうち，本
邦の申請剤型である注射剤及び経口剤（錠剤）が使用された 1821 例について検討を行い，その
要約を表 223に示した。有害事象（因果関係を問わない）は 1821 例中 1736 例（95.3%）に 13449
件認められた。
主な有害事象（因果関係を問わない）は発熱（19.4%），嘔吐 NOS（16.1%）
，悪心（13.1%）
，
下痢 NOS（12.5%）
，頭痛（11.9%）
，末梢性浮腫（9.3%）及び発疹 NOS（9.0%）であった。
静注療法では頻脈 NOS，悪寒，幻覚 NOS，腎不全 NOS，呼吸窮迫，呼吸不全や低血圧が経口
療法と比較してやや多く認められた。有害事象発現率に投与経路間で明らかな差は認められなか
った。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page319
表 223 有害事象 a)（治験薬との因果関係を問わない）
：外国患者安全性解析対象集団
投与経路
評価対象例数
発現例数（%）
発現件数
経口
541
480(88.7)
3004
静注
704
691(98.2)
5228
スイッチ
576
565(98.1)
5217
合計
1821
1736(95.3)
13449
中止例（%）
血液及びリンパ系障害
血小板数減少
心臓障害
頻脈 NOS
眼障害
霧視
視力低下
視覚障害 NOS
胃腸障害
便秘
下痢 NOS
悪心
嘔吐 NOS
腹痛 NOS
全身障害及び投与局所様態
無力症
末梢性浮腫
発熱
悪寒
胸痛
免疫系障害
移植片対宿主病
感染症及び寄生虫症
肺炎 NOS
敗血症 NOS
尿路感染 NOS
臨床検査
血中 Al-P NOS 増加
肝機能検査 NOS 異常
代謝及び栄養障害
低カリウム血症
筋骨格系及び結合組織障害
関節痛
背部痛
神経系障害
頭痛
浮動性めまい
精神障害
うつ病
幻覚 NOS
不眠症
腎及び尿路障害
腎不全 NOS
呼吸器,胸郭及び縦隔障害
咳嗽
81(15.0)
157(22.3)
89(15.5)
327(18.0)
6(1.1)
10(1.4)
29(5.0)
45(2.5)
11(2.0)
65(9.2)
33(5.7)
109(6.0)
32(5.9)
28(5.2)
28(5.2)
29(4.1)
4(0.6)
50(7.1)
48(8.3)
7(1.2)
51(8.9)
109(6.0)
39(2.1)
129(7.1)
33(6.1)
59(10.9)
56(10.4)
65(12.0)
25(4.6)
33(4.7)
69(9.8)
77(10.9)
96(13.6)
36(5.1)
57(9.9)
99(17.2)
105(18.2)
133(23.1)
48(8.3)
123(6.8)
227(12.5)
238(13.1)
294(16.1)
109(6.0)
24(4.4)
28(5.2)
85(15.7)
10(1.8)
15(2.8)
21(3.0)
71(10.1)
119(16.9)
87(12.4)
23(3.3)
36(6.3)
70(12.2)
150(26.0)
37(6.4)
38(6.6)
81(4.4)
169(9.3)
354(19.4)
134(7.4)
76(4.2)
13(2.4)
30(4.3)
47(8.2)
90(4.9)
17(3.1)
16(3.0)
22(4.1)
33(4.7)
63(8.9)
13(1.8)
29(5.0)
30(5.2)
42(7.3)
79(4.3)
109(6.0)
77(4.2)
34(6.3)
24(4.4)
26(3.7)
35(5.0)
44(7.6)
59(10.2)
104(5.7)
118(6.5)
18(3.3)
67(9.5)
45(7.8)
130(7.1)
29(5.4)
18(3.3)
21(3.0)
25(3.6)
38(6.6)
31(5.4)
88(4.8)
74(4.1)
70 (12.9)
19(3.5)
61(8.7)
27(3.8)
86 (14.9)
31(5.4)
217(11.9)
77(4.2)
14(2.6)
4(0.7)
27(5.0)
25(3.6)
37(5.3)
27(3.8)
38(6.6)
19(3.3)
34(5.9)
77(4.2)
60(3.3)
88(4.8)
2(0.4)
47(6.7)
29(5.0)
78(4.3)
34(6.3)
41(5.8)
40(6.9)
115(6.3)
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
投与経路
評価対象例数
呼吸器,胸郭及び縦隔障害(続)
呼吸困難 NOS
鼻出血
呼吸窮迫
呼吸不全
皮膚及び皮下組織障害
紅斑
発疹 NOS
血管障害
高血圧 NOS
低血圧 NOS
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page320
経口
541
静注
704
スイッチ
576
合計
1821
34(6.3)
16(3.0)
3(0.6)
6(1.1)
54(7.7)
58(8.2)
47(6.7)
67(9.5)
58(10.1)
42(7.3)
10(1.7)
17(3.0)
146(8.0)
116(6.4)
60(3.3)
90(4.9)
20(3.7)
30(5.5)
26(3.7)
56(8.0)
42(7.3)
77(13.4)
88(4.8)
163(9.0)
16(3.0)
15(2.8)
45(6.4)
97(13.8)
39(6.8)
35(6.1)
100(5.5)
147(8.1)
a) いずれかの投与経路により 5%以上に認められたもの
2.7.4 付録(2) Table 9.1.1.1, 9.1.1.2 より引用
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
MedDRA
因果関係を問わない主な有害事象（5%以上に認められたもの）の重症度の内訳を表 224に示し
た。主な有害事象のうち重度の発現件数は，発熱 52 件，嘔吐 NOS 12 件，悪心 11 件，下痢 NOS
20 件，頭痛 14 件及び発疹 NOS 11 件であった。
表 224 因果関係を問わない有害事象重症度の内訳（投与経路は問わない）a)
器官分類
血液及びリンパ系障害
心臓障害
眼障害
胃腸障害
全身障害及び
投与局所様態
免疫系障害
感染症及び
寄生虫症
臨床検査
代謝及び栄養障害
筋骨格系及び
結合組織障害
神経系障害
有害事象名
血小板減少症
頻脈 NOS
霧視
視力低下
視覚障害 NOS
便秘
下痢 NOS
悪心
嘔吐 NOS
腹痛 NOS
無力症
末梢性浮腫
発熱
悪寒
胸痛
移植片対宿主病
肺炎 NOS
敗血症 NOS
尿路感染 NOS
血中 Al-P NOS 増加
肝機能検査 NOS 異常
低カリウム血症
関節痛
背部痛
頭痛
浮動性めまい
発現件数（%）
45
(2.5)
(6.0)
109
109
(6.0)
39
(2.1)
129
(7.1)
123
(6.8)
227
(12.5)
238
(13.1)
294
(16.1)
109
(6.0)
(4.4)
81
169
(9.3)
354
(19.4)
134
(7.4)
76
(4.2)
90
(4.9)
(4.3)
79
109
(6.0)
77
(4.2)
104
(5.7)
118
(6.5)
(7.1)
130
(4.8)
88
74
(4.1)
217
(11.9)
77
(4.2)
軽度
4
53
87
20
95
75
103
135
169
48
21
96
106
62
40
23
11
3
38
34
36
63
50
35
119
58
中等度
23
48
20
17
30
46
104
92
113
40
44
68
196
59
30
45
29
30
36
48
63
59
35
34
84
18
重度
18
8
2
2
4
2
20
11
12
21
16
5
52
13
6
22
39
76
3
22
19
8
3
5
14
1
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
器官分類
精神障害
呼吸器，胸郭及び
縦隔障害
腎及び尿路障害
皮膚及び
皮下組織障害
血管障害
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
有害事象名
うつ病
幻覚 NOS
不眠症
咳嗽
呼吸困難 NOS
鼻出血
呼吸窮迫
呼吸不全
腎不全 NOS
紅斑
発疹 NOS
高血圧 NOS
低血圧 NOS
発現件数（%）
77
(4.2)
60
(3.3)
88
(4.8)
115
(6.3)
(8.0)
146
116
(6.4)
60
(3.3)
90
(4.9)
90
(4.9)
(4.8)
88
163
(9.0)
(5.5)
100
(8.1)
147
軽度
38
39
55
86
57
77
2
0
17
59
91
41
44
Page321
中等度
35
15
31
24
59
33
22
7
28
26
61
54
73
a) いずれかの投与経路により 5%以上に認められたもの
2.7.4 付録(2) Table 9.5.1 より引用 NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
重度
4
6
2
5
30
6
36
83
33
3
11
5
30
MedDRA
主な因果関係を否定できない有害事象を表 225に示した。
因果関係を否定できない有害事象が 1821 例中 1016 例（55.8%）に 2501 件認められた。
因果関係を否定できない主な有害事象は，視覚障害 NOS（6.3%），霧視（4.8%），悪心（4.6%），
嘔吐 NOS（4.4%）
，肝機能検査 NOS 異常（4.2%）及び発熱（4.1%）であった。
因果関係を否定できない有害事象発現率はスイッチ療法でやや高かった。発熱及び悪寒が静注
療法で多く認められた以外，他に投与経路による差は認められなかった。
表 225 有害事象 a)（治験薬との因果関係を否定できない）
投与経路
評価対象例数
発現例数（%）
発現件数
中止例（%）
眼障害
霧視
視覚障害 NOS
胃腸障害
悪心
嘔吐 NOS
全身障害及び投与局所様態
発熱
悪寒
臨床検査
肝機能検査 NOS 異常
皮膚及び皮下組織障害
発疹 NOS
経口
541
274(50.6)
静注
704
362(51.4)
スイッチ
576
380(66.0)
合計
1821
1016(55.8)
664
891
946
2501
45(8.3)
58(8.2)
36(6.3)
139(7.6)
28(5.2)
25(4.6)
23(3.3)
46(6.5)
36(6.3)
44(7.6)
87(4.8)
115(6.3)
17(3.1)
12(2.2)
35(5.1)
35(5.0)
30(5.2)
33(5.7)
83(4.6)
80(4.4)
4(0.7)
1(0.2)
49(7.0)
46(6.5)
22(3.8)
14(2.4)
75(4.1)
61(3.3)
20(3.7)
21(3.0)
35(6.1)
76(4.2)
11(2.0)
18(2.6)
30(5.2)
59(3.2)
a) いずれかの投与経路により 5%以上に認められたもの
2.7.4 付録(2) Table 9.1.2.1，9.1.2.2 より引用
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
MedDRA
因果関係を否定できない主な有害事象（5%以上にみられたもの）の重症度の内訳を表 226に示
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page322
した。因果関係を否定できない主な有害事象のうち重度の発現件数は，肝機能検査 NOS 異常 12
件，悪心 9 件，悪寒 7 件，発疹 NOS 6 件及び嘔吐 NOS 4 件であった。
表 226 因果関係を否定できない有害事象重症度の内訳（投与経路は問わない）a)
器官分類
有害事象名
軽度
中等度
重度
眼障害
霧視
87
視覚障害 NOS
115
(4.8)
68
18
1
(6.3)
86
28
1
悪心
83
(4.6)
58
16
9
嘔吐 NOS
80
(4.4)
50
26
4
全身障害及び投与局所
発熱
75
(4.1)
33
37
5
様態
悪寒
61
(3.3)
31
23
7
臨床検査
肝機能検査 NOS 異常
76
(4.2)
23
41
12
皮膚及び皮下組織障害
発疹 NOS
59
(3.2)
36
17
6
胃腸障害
発現件数（%）
a) いずれかの投与経路により 5%以上に認められたもの
2.7.4 付録(2) Table 9.5.2 より引用
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
(b) 投与期間別有害事象発現頻度
投与期間別有害事象発現頻度を表 227及び表 228に示した。
投与期間に伴う有害事象発現頻度の増加は見られなかった。
表 227 投与期間別有害事象発現頻度（因果関係を問わない）
投与経路
投与期間（日）
1
経口
静注
スイッチ
計
N=541
N=704
N=576
N=1821
1/1(100%)
10/11(90.9%)
0(0%)
11/12(91.7%)
2∼7
33/41(80.5%)
334/341(97.9%)
16/17(94.1%)
383/399 (96.0%)
8∼14
72/91(79.1%)
184/186(98.9%)
50/52(96.2%)
306/329(93.0%)
15∼21
77/87(88.5%)
91/92(98.9%)
75/75(100%)
243/254(95.7%)
22∼28
29/37(78.4%)
26/27(96.3%)
37/37(100%)
92/101(91.1%)
29∼42
25/29(86.2%)
28/28(100%)
29/29(100%)
82/86(95.3%)
43∼56
20/21(95.2%)
6/6(100%)
39/42(92.9%)
65/69(94.2%)
57∼84
33/36(91.7%)
6/6(100%)
74/76(97.4%)
113/118(95.8%)
85∼112
57/61(93.4%)
2/3(66.7%)
95/96(99.0%)
154/160(96.3%)
113∼180
74/77(96.1%)
2/2(100%)
106/107(99.1%)
182/186(97.8%)
181∼365
37/37(100%)
1/1(100%)
29/30(96.7%)
67/68(98.5%)
366 以上
22/23(95.7%)
2.7.4 付録(2) Table 13.1 より引用
1/1(100%)
15/15(100%)
38/39(97.4%)
MedDRA
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page323
表 228 投与期間別有害事象発現頻度（因果関係を否定できない）
経口
静注
スイッチ
計
投与期間（日）
N=541
N=704
N=576
N=1821
1
0/1(0%)
4/11(36.4%)
0(0%)
4/12(33.3%)
2∼7
16/41(39.0%)
168/341(49.3%)
11/17(64.7%)
195/399 (48.9%)
8∼14
28/91(30.8%)
109/186(58.6%)
35/52(67.3%)
172/329(52.3%)
15∼21
34/87(39.1%)
46/92(50.0%)
35/75(46.7%)
115/254(45.3%)
22∼28
18/37(48.6%)
12/27(44.4%)
21/37(56.8%)
51/101(50.5%)
29∼42
13/29(44.8%)
14/28(50.0%)
23/29(79.3%)
50/86(58.1%)
43∼56
10/21(47.6%)
2/6(33.3%)
24/42(57.1%)
36/69(52.2%)
57∼84
21/36(58.3%)
4/6(66.7%)
57/76(75.0%)
82/118(69.5%)
85∼112
投与経路
40/61(65.6%)
1/3(33.3%)
68/96(70.8%)
109/160(68.1%)
113∼180
54/77(70.1%)
1/2(50.0%)
72/107(67.3%)
127/186(68.3%)
181∼365
23/37(62.2%)
1/1(100%)
22/30(73.3%)
46/68(67.6%)
0/1(0%)
12/15(80.0%)
29/39(74.4%)
366 以上
17/23(73.9%)
2.7.4 付録(2) Table 13.2 より引用
(c) 有害事象の経時的発現推移
初回発現日別の有害事象を表 229及び表 230にまとめた。視覚に関連した事象（霧視，視覚障
害 NOS 等）は，投与初期（1∼7 日）に多く認められた。肝に関する事象及び臨床検査値異常は，
多くが投与 28 日目までに認められた。
視覚に関する有害事象は投与初日から認められたが，本剤の負荷投与によると考えられる初回
投与時特有の有害事象は認められず，負荷投与（投与初日）時の安全性に問題は認められなかっ
た。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page324
表 229 初回発現日別，治験薬との因果関係を問わない有害事象（%）a)
発現時期
発現件数（%）
血液及びリンパ系障害
血小板減少症
心臓障害
頻脈 NOS
眼障害
霧視
視力低下
視覚障害 NOS
胃腸障害
便秘
下痢 NOS
悪心
嘔吐 NOS
腹痛 NOS
初回発現日(日)
29∼84 85∼180 181∼365 366 以上
合計
1
2∼7
8∼28
1009(7.5)
4605(34.3)
4068(30.3)
2286(17.0)
992(7.4)
317(2.4)
149(1.1)
13426(100)
3(6.7)
9(20.0)
12(26.7)
17(37.8)
3(6.7)
0
1(2.2)
45(100)
16(14.7)
48(44.0)
29(26.6)
11(10.1)
2(1.8)
2(1.8)
1(0.9)
109(100)
33(30.6)
6(15.4)
58(45.0)
42(38.9)
5(12.8)
53(41.1)
21(19.4)
20(51.3)
10(7.8)
7(6.5)
6(15.4)
7(5.4)
4(3.7)
2(5.1)
0
0
0
1(0.8)
1(0.9)
0
0
108(100)
39(100)
129(100)
6(5.0)
17(7.5)
30(12.7)
26(8.8)
8(7.3)
42(35.0)
66(29.1)
75(31.6)
94(32.0)
30(27.5)
41(34.2)
76(33.5)
70(29.5)
92(31.3)
34(31.2)
19(15.8)
39(17.2)
42(17.7)
52(17.7)
25(22.9)
8(6.7)
22(9.7)
17(7.2)
24(8.2)
9(8.3)
2(1.7)
5(2.2)
1(0.4)
5(1.7)
2(1.8)
2(1.7)
2(0.9)
2(0.8)
1(0.3)
1(0.9)
120(100)
227(100)
237(100)
294(100)
109(100)
5(6.2)
42(11.9)
33(24.6)
8(4.7)
3(3.9)
21(25.9)
103(29.1)
70(52.2)
75(44.4)
25(32.4)
23(28.4)
105(29.7)
17(12.7)
49(29.0)
22(28.9)
21(25.9)
68(19.2)
12(9.0)
29(17.2)
18(23.7)
7(8.6)
24(6.8)
2(1.5)
7(4.1)
6(7.9)
3(3.7)
9(2.5)
0
1(0.6)
2(2.6)
1(1.2)
3(0.8)
0
0
0
81(100)
354(100)
134(100)
169(100)
76(100)
9(10.0)
22(24.4)
26(28.9)
23(25.6)
10(11.1)
0
0
90(100)
2(2.5)
5(4.6)
1(1.3)
21(26.6)
39(35.8)
12(15.6)
22(27.8)
41(37.6)
30(39.0)
20(25.3)
11(10.1)
21(27.3)
9(11.4)
9(8.3)
8(10.4)
5(6.3)
2(1.8)
5(6.5)
0
2(1.8)
0
79(100)
109(100)
77(100)
8(7.7)
5(4.2)
27(26.0)
33(28.0)
50(48.1)
42(35.6)
13(12.5)
24(20.3)
3(2.9)
10(8.5)
1(1.0)
3(2.5)
2(1.9)
1(0.8)
104(100)
118(100)
9(6.9)
65(50.0)
27(20.8)
16(12.3)
11(8.5)
2(1.5)
0
130(100)
4(4.5)
5(6.8)
21(23.9)
21(28.4)
30(34.1)
27(36.5)
21(23.9)
12(16.2)
7(8.0)
7(9.5)
3(3.4)
0
2(2.3)
2(2.7)
88(100)
74(100)
25(11.5)
10(13.0)
68(31.3)
33(42.9)
54(24.9)
18(23.4)
40(18.4)
11(14.3)
21(9.7)
2(2.6)
4(1.8)
2(2.6)
5(2.3)
1(1.3)
217(100)
77(100)
6(7.8)
5(8.3)
10(11.4)
19(24.7)
44(73.3)
40(45.5)
30(39.0)
6(10.0)
24(27.3)
9(11.7)
4(6.7)
11(12.5)
8(10.4)
1(1.7)
2(2.3)
3(3.9)
0
1(1.1)
2(2.6)
0
0
77(100)
60(100)
88(100)
3(3.8)
30(38.5)
22(28.2)
16(20.5)
6(7.7)
1(1.3)
0
78(100)
全身障害及び投与局様態
無力症
発熱
悪寒
末梢性浮腫
胸痛
免疫系障害
移植片対宿主病
感染症及び寄生虫症
肺炎 NOS
敗血症 NOS
尿路感染 NOS
臨床検査
血中 Al-P NOS 増加
肝機能検査 NOS 異常
代謝及び栄養障害
低カリウム血症
筋骨格系及び結合組織障害
関節痛
背部痛
神経系障害
頭痛
浮動性めまい
精神障害
うつ病
幻覚 NOS
不眠症
腎及び尿路障害
腎不全 NOS
呼吸器,胸郭及び縦隔障害
咳嗽
8(7.0)
39(34.2)
27(23.7) 23(20.2)
11(9.6)
3(2.6)
3(2.6)
114(100)
呼吸困難 NOS
11(7.5)
60(41.1)
38(26.0) 24(16.4)
7(4.8)
4(2.7)
2(1.4)
146(100)
鼻出血
7(6.0)
48(41.4)
35(30.2) 18(15.5)
5(4.3)
3(2.6)
0
116(100)
呼吸窮迫
3(5.0)
32(53.3)
16(26.7)
5(8.3)
3(5.0)
1(1.7)
0
60(100)
呼吸不全
3(3.3)
31(34.4)
40(44.4) 11(12.2)
3(3.3)
1(1.1)
1(1.1)
90(100)
皮膚及び皮下組織障害
紅斑
8(9.2)
33(37.9)
16(18.4) 15(17.2) 12(13.8)
2(2.3)
1(1.1)
87(100)
発疹 NOS
6(3.7)
67(41.1)
39(23.9) 32(19.6)
14(8.6)
5(3.1)
0
163(100)
血管障害
高血圧 NOS
14(14.0)
37(37.0)
28(28.0) 12(12.0)
5(5.0)
3(3.0)
1(1.0)
100(100)
低血圧 NOS
12(8.2)
69(46.9)
50(34.0)
10(6.8)
5(3.4)
1(0.7)
0
147(100)
発現頻度（%）は各有害事象の総発現例数に対する該当期間における初回発現例数の割合を示す。
a) 合計の発現率が 5%以上のものを示した。
2.7.4 付録(2) Table 14.5 より引用
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
MedDRA
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page325
表 230 初回発現日別，治験薬との因果関係を否定できない有害事象（%）a）
発現時期
発現件数（%）
眼障害
霧視
視覚障害 NOS
胃腸障害
悪心
嘔吐 NOS
初回発現日(日)
8∼28
29∼84 85∼180 181∼365 366 以上
合計
1
2∼7
409(16.4)
971(38.9)
604(24.2)
331(13.3)
117(4.7)
46(1.8)
16(0.6)
31(35.6)
53(46.1)
34(39.1)
48(41.7)
15(17.2)
7(6.1)
4(4.6)
6(5.2)
2(2.3)
0
0
1(0.9)
1(1.1)
0
87(100)
115(100)
20(24.1)
12(15.0)
33(39.8)
31(38.8)
23(27.7)
24(30.0)
3(3.6)
10(12.5)
3(3.6)
2(2.5)
0
1(1.3)
1(1.2)
0
83(100)
80(100)
22(29.3)
22(36.1)
35(46.7)
35(57.4)
6(8.0)
0
1(1.3)
0
1(1.3)
0
0
0
75(100)
61(100)
3(3.9)
22(28.9)
17(22.4)
4(5.3)
1(1.3)
0
76(100)
2494(100)
全身障害及び投与局様態
発熱
悪寒
臨床検査
肝機能検査 NOS 異常
皮膚及び皮下組織障害
発疹 NOS
10(13.3)
4(6.6)
29(38.2)
2(3.4)
25(42.4) 15(25.4) 13(22.0)
3(5.1)
1(1.7)
0
59(100)
発現頻度（%）は各有害事象の総発現例数に対する該当期間における初回発現例数の割合を示す。
a) 合計の発現率が 5%以上のものを示した。
2.7.4 付録(2) Table 14.6 より引用
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない) MedDRA
(3) 国内試験と外国試験の比較
健康被験者では日本人（単回投与，反復投与）143 例，外国人（反復投与）439 例にボリコナ
ゾールが投与された。ボリコナゾールを投与された被験者によく見られた有害事象は，視覚に関
するもの（視覚障害 NOS，羞明）及び頭痛等であった。
健康被験者にボリコナゾールを反復投与したときの有害事象について，日本人と外国人との間
で症状及び重症度の差は認められなかった。重症度のほとんどは軽度であった。
反復経口投与時に日本人及び外国人で共通してよく認められた有害事象は視覚に関する有害事
象であったが，日本人においては外国人と比較してややその発現頻度は高かった。
反復静脈内投与時に認められた有害事象も経口投与時と同様な傾向であったが，外国被験者集
団では投与部位に関連するものがやや多く認められた。
外国人での試験結果から，4 mg/kg 反復静脈内投与→300 mg 反復経口投与までの用量において，
ボリコナゾールをスイッチ投与することの忍容性に問題は認められなかった。
日本人健康被験者においては，投与初日にボリコナゾール 400 mg 1 日 2 回の負荷投与後，ボリ
コナゾール 200 mg 1 日 2 回の維持投与を行ったときの忍容性は CYP2C19 の遺伝子型を問わず良
好であった（A1501022）
。
患者を対象とした国内及び外国試験において見られた有害事象を表 231に要約した。
日本人被験者においてよく見られた有害事象は，羞明（26.0%）
，視覚障害 NOS（24.0%），発
熱(18.0%)，頭痛（18.0%）
，嘔吐 NOS（17.0%）
，γ-GTP 増加（12.0%）及び便秘（10.0%）であっ
た。
外国人被験者においてよく見られた有害事象は，発熱（19.4%）
，嘔吐 NOS（16.1%）
，悪心
（13.1%）
，下痢 NOS（12.5%）
，頭痛（11.9%）及び発疹 NOS（9.0%）であった。
国内試験と外国試験では，因果関係を問わない有害事象の発現頻度は同様であった。国内試
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page326
験では因果関係を否定できない有害事象の発現頻度はやや高く，特に羞明，視覚障害 NOS が第 1
相試験同様多く認められ，その頻度は高かった。また，国内試験では，肝に関する有害事象の発
現頻度（肝障害 NOS，肝機能異常 NOS，γ-GTP 増加等）も外国試験と比較して高かった。
その他に投与経路，発現時期，有害事象の種類については国内試験と外国試験に差は認められ
なかった。視覚に関する有害事象の発現頻度の差については，2.7.4.2.1.5 器官別又は症候群別有
害事象の解析の項で考察した。
表 231 有害事象（5%以上）
：国内第 3 相試験，外国患者安全性解析対象集団
有害事象
(MedDRA 器官分類，基本語)
有害事象評価例数
有害事象発現例数（%）
有害事象発現件数
中止例数（%）
心臓障害
頻脈 NOS
動悸
心室性期外収縮
眼障害
霧視
網膜出血
視覚障害 NOS
羞明
胃腸障害
便秘
下痢 NOS
悪心
嘔吐 NOS
レッチング
腹痛 NOS
全身障害及び 発熱
投与局所様態 悪寒
倦怠感
末梢性浮腫
胸痛
肝胆道系障害 肝障害 NOS
肝機能異常 NOS
感染症及び
敗血症 NOS
寄生虫症
肺炎増悪
臨床検査
血中 Al-P NOS 増加
肝機能検査 NOS 異常
AST 増加
血圧低下
γ-GTP 増加
痰
代謝及び
低カリウム血症
栄養障害
高カリウム血症
筋骨格系及び
背部痛
結合組織障害
神経系障害
頭痛
因果関係を問わない
外国患者安全
国内
性解析対象集団
第 3 相試験
100
1821
99(99.0)
1736(95.3)
686
13449
34(34.0)
327(18.0)
因果関係を否定できない
外国患者安全
国内
性解析対象集団
第 3 相試験
100
1821
78(78.0)
1016(55.8)
262
2501
14(14.0)
139(7.6)
1(1.0)
7(7.0)
5(5.0)
6(6.0)
8(8.0)
24(24.0)
26(26.0)
10(10.0)
9(9.0)
9(9.0)
17(17.0)
5(5.0)
2(2.0)
18(18.0)
1(1.0)
8(8.0)
5(5.0)
7(7.0)
5(5.0)
8(8.0)
5(5.0)
5(5.0)
7(7.0)
5(5.0)
5(5.0)
5(5.0)
12(12.0)
5(5.0)
5(5.0)
5(5.0)
109(6.0)
14(0.8)
11(0.6)
109(6.0)
27(1.5)
129(7.1)
38(2.1)
123(6.8)
227(12.5)
238(13.1)
294(16.1)
1(0.1)
109(6.0)
354(19.4)
134(7.4)
8(0.4)
169(9.3)
76(4.2)
7(0.4)
15(0.8)
109(6.0)
13(0.7)
104(5.7)
118(6.5)
41(2.3)
5(0.3)
21(1.2)
0
130(7.1)
46(2.5)
0
2(2.0)
1(1.0)
5(5.0)
4(4.0)
24(24.0)
25(25.0)
1(1.0)
1(1.0)
5(5.0)
8(8.0)
3(3.0)
0
2(2.0)
0
3(3.0)
3(3.0)
1(1.0)
5(5.0)
8(8.0)
0
0
5(5.0)
4(4.0)
4(4.0)
2(2.0)
7(7.0)
0
1(1.0)
1(1.0)
35(1.9)
5(0.3)
5(0.3)
87(4.8)
1(0.1)
115(6.3)
29(1.6)
10(0.5)
21(1.2)
83(4.6)
80(4.4)
0
18(1.0)
75(4.1)
61(3.3)
2(0.1)
20(1.1)
14(0.8)
4(0.2)
6(0.3)
2(0.1)
0
64(3.5)
76(4.2)
31(1.7)
2(0.1)
14(0.8)
0
27(1.5)
7(0.4)
6(6.0)
74(4.1)
1(1.0)
6(0.3)
18(18.0)
217(11.9)
8(8.0)
57(3.1)
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
有害事象
(MedDRA 器官分類，基本語)
精神障害
不眠症
呼吸器，胸郭 咳嗽
及び縦隔障害 呼吸困難 NOS
鼻出血
喀血
皮膚及び
紅斑
皮下組織障害 発疹 NOS
血管障害
高血圧 NOS
低血圧 NOS
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
因果関係を問わない
外国患者安全
国内
性解析対象集団
第 3 相試験
5(5.0)
88(4.8)
5(5.0)
115(6.3)
4(4.0)
146(8.0)
4(4.0)
116(6.4)
7(7.0)
43(2.4)
6(6.0)
88(4.8)
6(6.0)
163(9.0)
1(1.0)
100(5.5)
0
147(8.1)
Page327
因果関係を否定できない
外国患者安全
国内
性解析対象集団
第 3 相試験
3(3.0)
18(1.0)
0
10(0.5)
0
11(0.6)
0
2(0.1)
1(1.0)
1(0.1)
2(2.0)
29(1.6)
1(1.0)
59(3.2)
0
26(1.4)
0
27(1.5)
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
2.7.4 付録(1) Table 12.1.1.2，12.1.2.2，12.2.1.2，12.2.2.2，2.7.4 付録(2) Table 9.1.1.1，9.1.1.2，9.1.2.1，9.1.2.2 より引用
(4) 他剤との有害事象の比較
食道カンジダ症を対象としたフルコナゾールとの二重盲検ダブルダミー試験（治験№ 150305）及び侵襲性アスペルギルス症を対象としたアムホテリシン B との非盲検比較試験（治験№
150-307/602）用いて，他剤と比較したボリコナゾールの安全性プロファイルを検討した。また，
アムホテリシン B の安全性（腎機能や点滴注入に伴う毒性反応）を軽減したアムホテリシン B リ
ポソーム製剤（L-AMB）との比較試験（治験№ 150-603）を参考として提示した。
ボリコナゾールと他の抗真菌薬との安全性の比較は，各試験における対象患者集団が異なるこ
と，及び試験ごとに対象とした疾患の重症度も異なることから，一律に評価することは適切では
ない。そのため，試験ごとに有害事象の検討を行った。
1) アムホテリシン B との有害事象の比較（治験№ 150-307/602）
急性侵襲性アスペルギルス症に対してボリコナゾール又はアムホテリシン B を投与したときの
安全性を比較した。ただし，本治験では，毒性，忍容性の問題又は効果不十分を理由に治験薬の
投与を中止した被験者に対しては引き続きその他の市販抗真菌薬（OLAT）の投与を可能とした。
最長 12 週間のボリコナゾールの静脈内及び経口投与後，OLAT の投与を受ける群又はアムホテ
リシン B の静脈内投与後，OLAT の投与を受ける群に無作為割り付けした。
ボリコナゾール群では，アムホテリシン B 群よりも治験薬の総曝露期間は長かった [それぞれ
中央値 73 日，12813 患者−日（延べ数）
，中央値 12 日，2896 患者−日（延べ数）]。ただし，ア
ムホテリシン B とその後の OLAT 全体での薬物曝露の患者−日（延べ数）
（11243 日）は，ボリ
コナゾールを単独投与した患者−日（延べ数）（12813 日）と同様であった。
各群における主な有害事象（5%以上）を表 232に示した。因果関係を問わない有害事象につい
ては，ボリコナゾールあるいはアムホテリシン B に引き続き OLAT を投与した群についても要約
した。表中の OLAT については，実際の医療現場に近い状況を想定することが可能になると考え
られた。因果関係を否定できない有害事象については，OLAT 投与による有害事象を厳密に区別
できないため，ボリコナゾール及びアムホテリシン B 群の結果の要約にとどめた。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page328
表 232 有害事象の要約（5%以上にみられたもの）
因果関係を問わない
有害事象
発現例数(%)
ボリコナゾール
アムホテリシン B
単独(N = 196)
+OLAT(N = 196)
単独 (N = 185)
+OLAT(N=185)
194(99.0%)
195(99.5%)
177(95.7%)
184(99.5)
発現件数
12813
15647
2896
11243
中止(%)
40(20%)
NA
103(56%)
NA
合計(%) 軽 中 重
合計(%) 軽 中 重
度 等 度
度 等 度
度
度
合計(%)
軽
中
重
合計(%) 軽 中 重
度
等
度
度 等 度
度
度
腹痛
27(13.8)
11
10
6
35 (17.9)
14
15
6
27 (14.6)
11
12
4
40 (21.6)
13 22
5
腎機能異常
18(9.2)
4
11
3
28 (14.3)
4
20
4
31 (16.8)
4
24
3
43 (23.2)
6
31
6
視覚異常
65(33.2)
51
14
0
65 (33.2)
51
14
0
6 (3.2)
5
1
0
8 (4.3)
5
3
0
31
3
悪寒
9(4.6)
3
5
1
11 (5.6)
3
7
1
37 (20.0)
6
29
2
43 (23.2)
9
ｸﾚｱﾁﾆﾝ増加
10 (5.1)
4
4
2
14 (7.1)
6
5
3
54 (29.2)
9
34
11
64 (34.6)
12 38 14
下痢
34 (17.3)
13
17
4
43 (21.9)
18
20
5
25 (13.5)
13
10
2
50 (27.0)
20 25
5
発熱
56 (28.6)
11
37
8
70 (35.7)
15
47
8
40 (21.6)
7
29
4
68 (36.8)
10 50
8
低ｶﾘｳﾑ血症
18 (9.2)
10
8
0
23 (11.7)
11
11
1
37 (20.0)
11
20
6
47 (25.4)
15 26
6
嘔気
46 (23.5)
25
20
1
54 (27.6)
28
24
2
40 (21.6)
17
22
1
61 (33.0)
22 36
3
末梢性浮腫
34 (17.3)
20
14
0
42 (21.4)
21
19
2
17 (9.2)
10
6
1
36 (19.5)
18 17
1
発疹
45 (23.0)
24
18
3
52 (26.5)
28
21
3
21 (11.4)
10
10
1
40 (21.6)
19 20
1
敗血症
35 (17.9)
1
17
17
40 (20.4)
2
17
21
7 (3.8)
1
5
1
25 (13.5)
3
16
6
嘔吐
43 (21.9)
24
18
1
54 (27.6)
30
23
1
31 (16.8)
20
10
1
53 (28.6)
26 26
1
11(5.6)
1
8
21
13(6.6)
1
9
3
13(7.0)
5
8
0
16(8.6)
6
10
0
無力症
19(9.7)
1
12
6
23(11.7)
1
14
8
11(5.9)
2
6
3
18(9.7)
5
10
3
背部痛
10(5.1)
4
4
2
13(6.6)
6
4
3
6(3.2)
1
4
1
11(5.9)
3
7
1
19（9.7）
8
7
4
21(10.7)
8
7
6
9(4.9)
4
4
1
20(10.8)
10
8
2
9(4.6)
4
5
0
11(5.6)
4
7
0
1(0.5)
0
1
0
2(1.1)
0
2
0
0
適用/注射/切開/挿
入部位感染/炎症
胸痛
顔面浮腫
移植片対宿主反応
17(8.7)
6
8
3
18(9.2)
6
8
4
4(2.2)
0
2
2
9(4.9)
6
3
頭痛
37(18.9)
21
14
2
39(19.9)
23
14
2
13(7.0)
9
3
1
27(14.6)
10 16
1
真菌感染
8(4.1)
1
2
5
11(5.6)
1
4
6
7(3.8)
0
2
5
10(5.4)
0
3
7
粘膜障害
7(3.6)
2
3
2
10(5.1)
3
4
3
2(1.1)
0
2
0
9(4.9)
2
4
3
疼痛
12(6.1)
4
7
1
15(5.7)
5
7
3
9(4.9)
2
6
1
15(8.1)
4
9
2
高血圧
14(7.1)
6
7
1
17(8.7)
8
7
2
7(3.8)
0
7
0
17(9.2)
4
13
0
低血圧
9(4.6)
3
5
1
14(7.1)
4
7
3
9(4.9)
4
4
1
19(10.3)
4
11
4
頻脈
21(10.7)
4
14
3
25(12.8)
6
15
4
14(7.6)
4
9
1
26(14.1)
7
14
5
便秘
19(9.7)
6
12
1
23(11.7)
7
15
1
9(4.9)
3
6
0
21(11.4)
9
11
1
胃腸出血
8(4.1)
2
3
3
12(6.1)
3
4
5
2(1.1)
0
0
2
9(4.9)
2
2
5
肝機能検査値異常
16(8.2)
4
10
2
16(8.2)
4
10
2
8(4.3)
3
4
1
12(6.5)
3
7
2
口内炎
14(7.1)
3
9
2
16(8.2)
4
9
3
4(2.2)
2
2
0
8(4.3)
3
4
1
白血球減少症
10(5.1)
3
3
4
10(5.1)
3
2
5
0
0
0
0
6(3.2)
1
4
1
点状出血
14(7.1)
8
6
0
16(8.2)
9
7
0
1(0.5)
1
0
0
7(3.8)
3
4
0
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
有害事象
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
ボリコナゾール
Page329
アムホテリシン B
単独(N = 196)
+OLAT(N = 196)
単独 (N = 185)
+OLAT(N=185)
194(99.0%)
195(99.5%)
177(95.7%)
184(99.5)
発現件数
12813
15647
2896
11243
中止(%)
40(20%)
NA
103(56%)
NA
合計(%) 軽 中 重
合計(%) 軽 中 重
度 等 度
度 等 度
度
度
発現例数(%)
合計(%)
軽
中
重
合計(%) 軽 中 重
度
等
度
度 等 度
度
度
血小板減少症
16(8.2)
1
9
6
18(9.2)
1
10
7
5(2.7)
2
2
1
15(8.1)
3
7
5
浮腫
9(4.6)
2
6
1
11(5.6)
2
8
1
9(4.9)
2
6
1
14(7.6)
4
9
1
肝酵素上昇
14(7.1)
7
5
2
16(8.2)
7
7
2
5(2.7)
2
2
1
9(4.9)
3
4
2
不安
8(4.1)
1
6
1
12(6.1)
2
8
2
5(2.7)
2
3
0
13(7.0)
3
10
0
錯乱
18(9.2)
7
11
0
19(9.7)
6
13
0
9(4.9)
7
2
0
13(7.0)
9
3
1
うつ病
10(5.1)
2
7
1
13(6.6)
3
9
1
6(3.2)
1
4
1
15(8.1)
3
10
2
幻覚
13(6.6)
3
6
4
15(7.7)
4
7
4
2(1.1)
1
1
0
3(1.6)
1
2
0
不眠
14(7.1)
9
5
0
16(8.2)
9
7
0
5(2.7)
4
1
0
11(5.9)
9
2
0
錯感覚
7(3.6)
4
3
0
10(5.1)
6
4
0
4(2.2)
2
2
0
10(5.4)
8
2
0
咳嗽増加
11(5.6)
6
5
0
13(6.6)
6
7
0
7(3.8)
3
3
1
13(7.0)
6
6
1
呼吸困難
31(15.8)
7
16
8
38(19.4)
7
21
10
20(10.8)
3
10
7
30(16.2)
5
18
7
鼻出血
19(9.7)
14
5
0
25(12.8)
18
6
1
13(7.0)
9
4
0
25(13.5)
14 10
1
喀血
9(4.6)
4
3
2
13(6.6)
6
4
3
7(3.8)
2
3
2
14(7.6)
4
7
3
肺炎
23(11.7)
4
7
12
28(14.3)
4
9
15
7(3.8)
0
2
5
22(11.9)
0
9
13
呼吸障害
22(11.2)
3
4
15
30(15.3)
2
7
21
13(7.0)
2
1
10
31(16.8)
3
5
23
気道感染
18(9.2)
8
7
3
20(10.2)
9
8
3
11(5.9)
5
4
2
25(13.5)
9
9
7
単純ﾍﾙﾍﾟｽ
9(4.6)
5
4
0
14(7.1)
6
8
0
0
0
0
0
3(1.6)
3
0
0
難聴
9(4.6)
6
3
0
11(5.6)
7
4
0
1(0.5)
0
1
0
4(2.2)
1
3
0
急性腎不全
7(3.6)
1
3
3
10(5.1)
1
4
5
11(5.9)
0
5
6
17(9.2)
1
6
10
血尿
6(3.1)
3
3
0
10(5.1)
3
7
0
4(2.2)
1
2
1
8(4.3)
2
5
1
貧血
8(4.1)
1
6
1
13(6.6)
1
11
1
7(3.8)
1
5
1
14(7.6)
2
10
2
総括報告書 Table 6.1.1.1，6.1.1.2，6.1.3.1 及び 6.1.3.2 より引用
COSTART
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page330
因果関係を否定できない a) （表 232続き）
有害事象
ボリコナゾール(N = 196)
アムホテリシン B (N = 185)
128(65.3%)
149(80.5%)
発現件数
320
373
中止(%)
20(10%)
90(49%)
発現例数(%)
合計(%)
軽度
中等度
重度
合計(%)
軽度
中等度
重度
4 (2.0)
1
2
1
30 (16.2)
3
24
3
55 (28.1)
41
14
0
1 (0.5)
1
0
0
悪寒
0
0
0
0
36 (19.5)
6
28
2
ｸﾚｱﾁﾆﾝ増加
0
0
0
0
54 (29.1)
9
34
11
発熱
7(3.6)
2
5
0
22 (11.9)
5
14
3
低ｶﾘｳﾑ血症
1 (0.5)
0
1
0
35 (18.9)
10
19
6
嘔気
14 (7.1)
13
0
1
25 (13.5)
8
16
1
発疹
13 (6.6)
9
3
1
5 (2.7)
2
3
0
嘔吐
11 (5.6)
9
2
0
17 (19.2)
9
7
1
9(4.6)
3
4
2
4(2.2)
1
2
1
7(3.6)
4
3
0
3(1.6)
1
2
0
10(5.1)
3
6
1
1(0.5)
1
0
0
0
0
0
0
10(5.4)
0
5
5
腎機能異常
視覚異常
肝機能検査値異常 a)
肝酵素上昇
幻覚
急性腎不全
a)
a) 肝機能検査値異常，肝酵素上昇は 5%を下回っているが含めた。
総括報告書 Table 6.2.1.1 及び 6.2.3 より引用
COSTART
有害事象（因果関係を問わない）は，ボリコナゾール群で 196 例中 194 例（99.0%），アムホテ
リシン B 群で 185 例中 177 例（95.7%）に認められた。ボリコナゾール→OLAT 群では 196 例中
195 例（99.5%）
，アムホテリシン B→OLAT 群では 185 例中 184 例（99.5%）に認められた。
因果関係を否定できない有害事象は，ボリコナゾール群で 196 例中 128 例（65.3%），アムホテ
リシン B 群で 185 例中 149 例（80.5%）に認められた。
有害事象（因果関係を問わない）について，ボリコナゾール群では，視覚異常や幻覚は対照群
より多く，発疹，肝機能検査値異常，肝酵素値増加はやや多かった。ボリコナゾール群において，
認められた視覚に関する有害事象は，多くが一過性であり，重症度は軽度あるいは中等度で，中
止例も少なかった。腎に関する有害事象（腎機能異常，クレアチニン上昇，急性腎不全，低カリ
ウム血症）はアムホテリシン B 群及びアムホテリシン B→OLAT 群でより多く認められた。
ほとんどの有害事象は軽度あるいは中等度であった。アムホテリシン B 群で見られた重度の
有害事象は，既に知られているアムホテリシン B の毒性と関係するものであった。一方，因果関
係を否定できない有害事象のうち，クレアチニン増加や低カリウム血症などでは重度のものが多
かった。
ボリコナゾール群では肝機能検査値異常も含め，多くの場合治療が継続可能であり忍容性は良
好であった（MITT：84 日目における因果関係を否定できない有害事象による投与を中止する確
率は 12.3%）
。一方，腎に関する有害事象や点滴注入に伴う反応等のアムホテリシン B の有害事
象は，治療の継続に影響を与えるものであり，多くが有害事象により治療中止に至った（84 日目
における因果関係を否定できない有害事象による投与を中止する確率 76.3%）。治療継続の可能性
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page331
の観点から，ボリコナソールはアムホテリシン B と比較して統計的に有意に優れていた〔ハザー
ド比 0.091（95%CI：0.049，0.17；Wald 検定，p<0.001）
〕
。
2) フルコナゾールとの有害事象の比較（治験№ 150-305）
免疫不全患者の食道内視鏡検査で確認された食道カンジダ症を対象に，経口投与時のボリコナ
ゾールとフルコナゾールの比較を行った。
ボリコナゾールは，200 mg を 1 日 2 回投与した。フルコナゾールは，1 日目は 400 mg を 1 日
1 回，2 日目以降は 200 mg を 1 日 1 回投与した。
投与期間は食道カンジダ症の重症度を考慮し， 2∼6 週間の範囲で調整可能とした。臨床所見，
臨床症状が消失した場合であっても，7 日間（ただし，最長 42 日間）は投与を継続することとし
た。
各群における主な有害事象（5%以上）を表 233に示した。
表 233 有害事象の要約（5％以上に見られたもの）
因果関係を問わない有害事象
有害事象
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
視覚異常
発熱
下痢
嘔吐
Al-P 増加
嘔気
発疹
頭痛
単純ヘルペス
細菌感染
総括報告書
ボリコナゾール (N=200)
159(79.5)
500
23(11.5)
合計(%)
軽度
中等度
重度
45(22.5)
33
12
0
24(12.0)
11
11
2
18(9.0)
9
5
4
14(7.0)
7
5
2
13(6.5)
5
5
3
12(6.0)
8
3
1
11(5.5)
8
2
1
10(5.0)
7
3
0
10(5.0)
4
6
0
9(4.5)
3
6
0
Table 6.1.1 及び 6.1.3 より引用
フルコナゾール (N=191)
141(73.8)
411
8(4.2)
合計(%)
軽度
中等度
重度
15(7.9)
10
4
1
16(8.4)
7
6
3
13(6.8)
6
7
0
12(6.3)
8
4
0
7(3.7)
2
2
3
12(6.3)
8
4
0
10(5.2)
6
4
0
13(6.8)
8
5
0
6(3.1)
2
4
0
14(7.3)
2
8
4
COSTART
因果関係を否定できない有害事象
有害事象
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
視覚異常
Al-P 増加
ボリコナゾール (N=200)
60(30.0)
115
12(6.0)
合計(%)
軽度
中等度
重度
31(15.5)
24
7
0
10(5.0)
4
4
2
総括報告書 Table 6.2.1 及び 6.2.3 より引用
フルコナゾール (N=191)
27(14.1)
38
3(1.6)
合計(%)
軽度
中等度
重度
8(4.2)
6
1
1
3(1.6)
0
1
2
COSTART
有害事象（因果関係を問わない）は，ボリコナゾール群で 200 例中 159 例（79.5%）に，フル
コナゾール群で 191 例中 141 例（73.8%）に認められた。
因果関係を否定できない有害事象は，ボリコナゾール群で 200 例中 60 例（30.0%）に，フルコ
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page332
ナゾール群で 191 例中 27 例（14.1%）に認められた。
全般的に，ボリコナゾール群で見られた有害事象は，フルコナゾール群で見られたものと同様
であった。しかしながら，視覚異常，Al-P 増加はボリコナゾール群においてフルコナゾール群よ
りも多く報告された。
3) アムホテリシン B リポソ−ム製剤との比較（治験№ 150-603）
持続性発熱及び好中球減少症を認める免疫不全患者の経験的治療におけるボリコナゾールとア
ムホテリシン B リポソ−ム製剤（L-AMB，AmBisome®）の比較を行った。
本治験では，ボリコナゾールは，負荷用量として 6 mg/kg を 12 時間毎に 2 回静脈内投与し，以
後は 3 mg/kg を 12 時間毎に静脈内投与した。静脈内投与を少なくとも 3 日間行った後，200 mg 1
日 2 回の経口投与への切り替えを可能とした。L-AMB は 3 mg/kg/日で静脈内投与した。投与期間
は好中球減少症が回復した 3 日後まで，又は真菌感染症が確認された場合には最長 12 週間まで
とした。
各群における主な有害事象(5%以上)を表 234に示した。
表 234 有害事象の要約（5%以上に見られたもの）
因果関係を問わない有害事象 a)
有害事象
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
発熱
視覚異常
顔面浮腫
悪寒
発疹
嘔吐
嘔気
末梢性浮腫
低血圧
頭痛
腹痛
幻覚
肝機能検査値異常
Al-P 増加
腹部腫脹
適用/注射/切開/挿入
部位/医療器具合併症
無力症
胸痛
移植片対宿主反応
粘膜障害
疼痛
敗血症
出血
高血圧
ボリコナゾール群(N=421)
417(99.0)
3967
20(4.8)
合計(%)
軽度
中等度
重度
132(31.4)
61
63
8
110(26.1)
80
27
3
15(3.6)
11
3
1
97(23.0)
48
38
11
96(22.8)
52
39
5
90(21.4)
53
35
2
85(20.2)
47
30
8
69(16.4)
39
27
3
66(15.7)
29
28
9
66(15.7)
42
20
4
65(15.4)
39
24
2
56(13.3)
36
13
7
15(3.6)
6
6
3
10(2.4)
4
4
2
21(5.0)
13
8
0
22(5.2)
16
6
0
L-AMB 群(N=428)
423(98.8)
4455
37(8.7)
合計(%)
軽度 中等度
168(39.3)
69
91
21(4.9%)
18
3
29(6.8)
17
9
177(41.4)
85
77
105(24.5)
59
40
93(21.7)
67
24
99(23.1)
48
33
87(20.3)
49
38
65(15.2)
20
34
47(11.0)
31
15
91(21.3)
43
41
18(4.2)
13
5
14(3.3)
1
10
4(0.9)
0
4
25(5.8)
15
8
30(7.0)
22
6
47 (11.2)
23(5.5)
22(5.2)
25(5.9)
42(10.0)
43(10.2)
14(3.3)
59(14.0)
41(9.6)
36(8.4)
18(4.2)
19(4.4)
55(12.9)
36(8.4)
23(5.4)
55(12.9)
18
14
5
5
27
4
8
32
26
7
12
17
15
21
5
21
3
2
5
3
0
18
1
6
22
17
6
6
30
5
14
31
16
14
7
4
23
15
7
24
重度
8
0
3
15
6
2
18
0
11
1
7
0
3
0
2
2
3
5
5
9
2
16
2
0
ボリコナゾール
有害事象
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
ボリコナゾール群(N=421)
417(99.0)
3967
20(4.8)
合計(%)
軽度
中等度
62(14.7)
42
18
25(5.9)
17
8
61(14.5)
32
28
22(5.2)
15
7
23(5.5)
15
8
35(8.3)
6
25
21(5.0)
17
4
23(5.5)
3
16
18(4.3)
10
7
16(3.8)
9
4
36(8.6)
25
11
23(5.5)
4
15
60(14.3)
34
24
19(4.5)
7
10
45(10.7)
24
15
31(7.4)
18
12
36(8.6)
28
8
28(6.7)
10
18
14(3.3)
10
4
49(11.6)
42
7
54(12.8)
33
19
46(10.9)
36
9
13(3.1)
7
6
24(5.7)
9
13
22(5.2)
8
10
16(3.8)
10
6
45(10.7)
10
21
60(14.3)
30
18
31(7.4)
1
11
29(6.9)
24
5
22(5.2)
6
14
24(5.7)
15
9
21(5.0)
13
7
17(4.0)
14
3
24(5.7)
12
12
25(5.9)
3
6
21(5.0)
9
9
重度
L-AMB 群(N=428)
423(98.8)
4455
37(8.7)
合計(%)
軽度 中等度
86(20.1)
51
33
58(13.6)
29
21
102(23.8)
47
47
37(8.6)
26
10
22(5.1)
13
9
33(7.7)
14
16
29(6.8)
21
8
32(7.5)
7
21
24(5.6)
16
8
36(8.4)
21
14
39(9.1)
25
12
14(3.3)
7
6
106(24.8)
56
47
27(6.3)
11
15
46(10.7)
30
16
26(6.1)
14
11
24(5.6)
15
9
28(6.5)
15
12
24(5.6)
8
14
62(14.5)
42
16
104(24.3)
40
47
52(12.1)
38
13
22(5.1)
15
6
40(9.3)
13
22
24(5.6)
7
12
22(5.1)
14
8
54(12.6)
13
27
72(16.8)
41
14
28(6.5)
3
11
35(8.2)
27
7
32(7.5)
15
17
24(5.6)
14
9
27(6.3)
17
9
25(5.8)
16
8
21(4.9)
15
6
18(4.2)
2
6
34(7.9)
9
19
頻脈
2
血管拡張
0
下痢
1
黄疸
0
斑状出血
0
循環血液量増加
4
点状出血
0
ﾋﾞﾘﾙﾋﾞﾝ血症
4
浮腫
1
クレアチニン増加
3
低ﾏｸﾞﾈｼｳﾑ血症
0
高血糖
4
低ｶﾘｳﾑ血症
2
激越
2
錯乱
6
うつ病
1
浮動性めまい
0
傾眠
0
喘息
0
咳嗽増加
0
呼吸困難
2
鼻出血
1
喀血
0
低酸素症
2
肺水腫
4
咽頭炎
0
肺炎
14
呼吸障害
12
呼吸窮迫症候群
19
鼻炎
0
斑状丘疹状皮疹
2
そう痒症
0
発汗
1
結膜炎
0
眼出血
0
急性腎不全
16
腎機能異常
3
a) 5%未満であるが両群において肝機能検査値異常，Al-P 増加は含めた。
総括報告書 Table 6.1.1，6.1.3 より引用
COSTART
Page333
重度
2
8
8
1
0
3
0
4
0
1
2
1
3
1
0
1
0
1
2
4
17
1
1
5
5
0
14
17
14
1
0
1
1
1
0
10
6
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page334
因果関係を否定できない有害事象 a) （表 234続き）
有害事象
ボリコナゾール群(N=421)
L-AMB 群(N=428)
288(68.4)
343(80.1)
819
1133
12(2.9)
31(7.2)
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
ｎ(%)
軽度
中等度
重度
ｎ(%)
軽度
中等度
重度
発熱
79(18.8)
42
33
4
122(28.5)
60
59
3
視覚異常
100(23.8)
74
25
1
4(0.9)
3
1
0
悪寒
56(13.3)
26
23
7
123(28.7)
58
54
11
発疹
21(5.0)
10
10
1
25(5.8)
14
8
3
嘔吐
34(8.1)
18
14
2
56(13.1)
42
13
1
嘔気
39(9.3)
23
8
8
58(13.6)
27
17
14
低血圧
24(5.7)
15
8
1
26(6.1)
10
15
1
頭痛
21(5.0)
14
7
0
24(5.6)
15
9
0
幻覚
18(4.3)
10
5
3
2(0.5)
1
1
0
8(1.9)
3
4
1
4(0.9)
1
3
0
Al-P 増加
4(1.0)
2
1
1
0
0
0
0
ｸﾚｱﾁﾆﾝ増加
2(0.5)
2
0
0
22(5.1)
12
10
0
高血圧
27(6.4)
16
9
2
36(8.4)
23
13
0
頻脈
31(7.4)
27
4
0
45(10.5)
25
19
1
血管拡張
15(3.6)
11
4
0
48(11.2)
21
19
8
ﾋﾞﾘﾙﾋﾞﾝ血症
5(1.2)
1
4
0
5(1.2)
0
4
1
低ｶﾘｳﾑ血症
17(4.0)
9
8
0
63(14.7)
28
32
3
呼吸困難
5(1.2)
4
1
0
38(8.9)
12
12
14
急性腎不全
4(1.0)
0
2
2
5(1.2)
1
3
1
肝機能検査値異常
腎機能異常
1(0.2)
0
0
1
14(3.3)
2
7
5
a) 5%未満であるが両群において幻覚，肝機能検査値異常，Al-P 増加，ビリルビン血症，急性腎不全，腎機能異
常は含めた。
総括報告書 Table 6.2.1 及び 6.2.3 より引用
COSTART
有害事象（因果関係を問わない）は，ボリコナゾール群で 421 例中 417 例（99.0%），L-AMB
群で 428 例中 423 例（98.8%）に認められた。
因果関係を否定できない有害事象は，ボリコナゾール群で 421 例中 288 例（68.4%），L-AMB
群で 428 例中 343 例（80.1%）に認められた。因果関係を否定できない有害事象発現率は，ボリ
コナゾール群の方が L-AMB 群より低かった。
ボリコナゾール群の方が視覚異常及び幻覚の発現率が高かった。視覚異常はボリコナゾール群
で多く認められたが，重度のものは少なかった。低カリウム血症を除き，腎臓に関する有害事象
の発現率は両投与群でほぼ同じであった。腎機能異常（因果関係を問わない）は，ボリコナゾー
ル群で 421 例中 21 例（5.0%）及び L-AMB 群で 428 例中 34 例（7.9%）に認められ，また，クレ
アチニン増加（因果関係を問わない）は，ボリコナゾール群で 421 例中 16 例（3.8%）及び LAMB 群で 428 例中 36 例（8.4%）に認められた。肝臓に関する有害事象（因果関係を問わない）
は両投与群でほぼ同様であった。
因果関係を問わない有害事象では，視覚異常，幻覚及び頭痛を除き，ボリコナゾール群で報告
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page335
された有害事象は L-AMB 群で報告されたものと同様か，あるいは頻度は低かった。
また，本治験では，点滴に伴うと考えられる有害事象についても検討を行った（表 235）
。
表 235 主な点滴に伴う有害事象（因果関係を否定できないもの）
有害事象名 a)
ボリコナゾール
L-AMB
評価対象例数
421
428
発熱
77(18.3%)
120(28.0%)
悪寒
52(12.4%)
118(27.6%)
嘔気
32(7.6%)
48(11.2%)
嘔吐
29(6.9%)
46(10.5%)
血管拡張
13(3.1%)
45(10.5%)
頻脈
24(5.7%)
37(8.6%)
高血圧
21(5.0%)
34(7.9%)
呼吸困難
1(0.2%)
33(7.7%)
低血圧
23(5.5%)
24(5.6%)
a) 点滴に伴う有害事象としては視覚異常，胸痛あるいは頭痛は
含めていない。
総括報告書 Table 6.9.1 より引用
COSTART
薬剤点滴注入に伴う有害事象の発現率はボリコナゾール群の方が低く，L-AMB 群で多く報告
された。
4) 他剤との比較のまとめ
アムホテリシン B との比較では，ボリコナゾールは視覚異常や幻覚が対照群より多く，肝機能
検査値異常はやや多かった。腎に関する有害事象（腎機能異常，クレアチニン上昇，低カリウム
血症，急性腎不全）は，アムホテリシン B 群及びアムホテリシン B→OLAT 群でより多く認めら
れた。また，アムホテリシン B 群では悪寒，発熱等の点滴注入に伴う有害事象が多く認められた。
ボリコナゾール群において，視覚に関する有害事象は，多くが一過性であり，重症度は軽度ある
いは中等度で，中止例も少なかった。また，肝機能検査値異常も含め，多くの場合治療が継続可
能であり忍容性は良好であった（84 日目における因果関係を否定できない有害事象による投与を
中止する確率は 12.3%）
。一方，腎に関する有害事象や点滴注入に伴う毒性反応等のアムホテリシ
ン B の有害事象は，治療の継続に影響を与えるものであり，多くが有害事象により治療中止に至
った（84 日目における因果関係を否定できない有害事象による投与を中止する確率 76.3%）
。治
療継続の可能性の観点から，ボリコナソールはアムホテリシン B と比較して統計的に有意に優れ
ていた〔ハザード比 0.091（95%CI：0.049，0.17；Wald 検定，p<0.001）
〕。
フルコナゾールとの比較では，全般的に，視覚異常を除き，発現した有害事象はボリコナゾー
ルとフルコナゾールで同様であった。しかし，有害事象発現率はボリコナゾールの方が高く，重
度の事象も多かった。さらに，Al-P 増加は，ボリコナゾールの方がフルコナゾールよりも多く認
められた。全般的にボリコナゾールの安全性はフルコナゾールに劣っていた。
L-AMB との比較では，ボリコナゾールでは視覚異常及び幻覚の発現率が高かった。視覚異常
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page336
はボリコナゾール群で多く認められたが，重度のものは少なかった。肝機能に関する有害事象は
両投与群でほぼ同様であった。薬剤点滴注入に伴う有害事象の発現率は，ボリコナゾール群の方
が低く，L-AMB 群で多く報告された。腎に関する因果関係を否定できない有害事象（急性腎不
全，腎機能異常）は L-AMB 群で多く報告された。視覚に関する有害事象は治療の継続に影響を
与えないものであり，治療継続の可能性という忍容性の観点からボリコナゾールは L-AMB に優
っていると考えられた。
他剤と比較して，ボリコナゾールの安全性はアムホテリシン B 及び L-AMB に優り，フルコナ
ゾールに劣ると考えられた。ボリコナゾールの主要な対象疾患は，現在アムホテリシン B で治療
されている重症又は難治性の深在性真菌症であり，アムホテリシン B と比較して臨床的及び統計
的に有意に優る忍容性が確認されたことは，本剤がアムホテリシン B に代わって，より高い有用
性を示す薬剤になることを示唆した。
ボリコナゾール
2.7.4.2.1.2
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.2
死亡
Page337
死亡
安全性情報の収集及び解析には，2 つのデータベースを用いた（表 236）。一つは症例報告書
のデータに基づく被験者データベース，もう一つは重篤な有害事象発現時の緊急報告書に基づく
重篤な有害事象データベース［Adverse Reaction Information System （global）
（ARISg）データベ
ース］である。
旧データベース［Adverse Event Monitoring（AEM）データベース］が用いられた試験について
は 2.7.6 試験概要において，AEM データベースと表記してあるが ARISg データベースと同義で
ある。
表 236 安全性データベース
データベース
検討に使用した項目
追跡調査期間
被験者データベース
有害事象，臨床検査値， 7 日間
バイタルサイン，心電
図，特別な検査
重篤な有害事象データベース
死亡及び重篤な有害事象
30 日間（ただし，30 日以降
であっても，治験薬との因果
関係が疑われる事象が発現し
た場合は調査が行われる）
死亡及び重篤な有害事象については ARISg データベースに基づき，それ以外については被験
者データベースに基づいて記載した。
市販後の情報は 2.7.4.6 項に要約し，定期的安全性最新報告（PSUR）を 5.3.6 項に添付した。
2003 年 2 月 28 日時点において，国内及び外国で実施されたボリコナゾールの全臨床試験（進
行中の試験も含む）において，重篤な有害事象データベースに登録された死亡例は 1414 例であ
った（2.7.4 付録 (2) Table 20）
。死亡症例一覧を 2.7.4 項付録に添付した。
重篤な有害事象データベースは投与例数に関する情報を含まないため，カットオフ日までの正
確な投与例数は不明であるが，2003 年 2 月 28 日時点，臨床試験において，約 5500 例の被験者
がボリコナゾールの投与を受けたものと推測された。
以下の項では，国内第 1 相試験及び国内第 3 相試験，並びに外国における主要な安全性解析対
象集団である外国健康被験者及び外国患者安全性解析対象集団において，死亡例の解析を行った。
(1) 国内試験
第 1 相試験において死亡例は認められなかった。
第 3 相試験における死亡例はボリコナゾールが投与された 100 例中 20 例であった。このうち，
治験薬の投与中又は投与終了（中止）後 30 日以内に死亡した症例は 17 例，治験薬投与終了（中
止）後 30 日以上経過して死亡した症例は 3 例であった。
死因の内訳（重複例あり）は，治験薬の投与開始後新たに発現した有害事象によるものが 13
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.2
死亡
Page338
例，基礎疾患の再発又は合併症の悪化によるものが 7 例，治験対象疾患によるものが 2 例であっ
た。死因とされた有害事象のうち，最も多かったものは肺炎（アスペルギルス肺炎を含む）又は
肺炎の悪化であり，7 例に報告された。
治験責任医師により，死因とされた有害事象の原因として，治験薬による可能性が最も高いと
判断された症例はなかった。
死亡症例一覧を表 237に示した。また，死亡症例における併用薬及び臨床検査値異常について
表 238に示した。併用薬については，重篤な有害事象の発現前 2 週間に併用されたものを，臨床
検査値異常については，治験依頼者により規定された異常変動の基準に該当したものを，それぞ
れ示した。
体重 遺伝子
施設 被験者 年齢
性別
a)
型 b)
(歳)
(kg)
ID
ID
50.0
HEM
5310
1003
61
女
54.0
HEM
5325
2502
76
男
55.0
EM
5325
2503
62
女
52.0
HEM
2702
61
男
54.0
HEM
2703
48
女
46.8
HEM
2704
33
女
38.3
−
5328
2802
74
男
38.0
HEM
5333
3302
53
男
55.0
EM
5344
4402
36
女
42.4
−
5321
2101
75
女
46.0
EM
5327
侵襲性肺アスペルギルス症
高用量副腎皮質ステロイド療法・
免疫抑制療法
Pithomyces sp.及び Bipolaris sp.に
よる腹膜炎
固形癌
深在性真菌症疑い
高用量副腎皮質ステロイド療法・
免疫抑制療法
侵襲性肺アスペルギルス症
高用量副腎皮質ステロイド療法・
免疫抑制療法
侵襲性肺アスペルギルス症
急性リンパ性白血病（L2，再発）
侵襲性肺アスペルギルス症
急性リンパ性白血病（再発）
深在性真菌症疑い
慢性骨髄性白血病の急性転化（リ
ンパ性）及び同種骨髄移植後の再
発
侵襲性肺アスペルギルス症
陳旧性肺結核及び加齢による免疫
力低下
深在性真菌症疑い
Anaplastic Large cell Lymphoma に
よる治療抵抗性細胞増加
クリプトコックス髄膜炎
同種末梢血幹細胞移植
侵襲性肺アスペルギルス症
骨髄異形成症候群
経口 300 mg (1)→200 mg (2-4)
4
8
心不全の悪化
肺炎
経口 300 mg (1)→200 mg (2-5)→150 mg (5-6)
6
8
糖尿病性腎症の悪化
外陰癌の悪化
経口 300 mg (1)→200 mg (2)
2
36
呼吸不全
肺炎
因
経口
300 mg (1)→200 mg (2-4)→150 mg (5-64)
→100 mg (64-72)
72
83
心不全
経口
300 mg (1)→200 mg (2-5)→150 mg (6-12)
→100 mg (12-26)
26
33
急性リンパ性白血病の増悪
経口
300 mg (1)→200 mg (2-4)→100 mg (5-9)
→50 mg (10-13)
13
14
アスペルギルス肺炎
急性リンパ性白血病
経口 150 mg (1)→100 mg (2-4)→150 mg (5-38)
38
40
肺炎の増悪
経口 150 mg (1-2)→100 mg (2-5)→50 mg (5-8)
8
22
肺アスペルギルス症の進行
（疑い）
300 mg (1-2)→200 mg (2-5)→150 mg (69)
9
20
敗血症
84
151
脳梗塞
心筋梗塞
22
24
肺炎
経口
経口 300 mg (1)→200 mg (2-84)
静注
6 mg/kg (1-2)→4 mg/kg (2-5)→3 mg/kg
(5-22)
Page339
女
死
死亡
76
死亡
日 c）
投与量／回
*括弧内は投与日を示す
2.7.4.2.1.2
0002
基礎疾患
投与
期間
(日)
投与
経路
A. ボリコナゾール
5300
最終診断名（DRC 判定）
ボリコナゾール
表 237 死亡症例一覧
2301
73
男
63.0
HEM
5325
2501
75
男
49.2
EM
5334
3401
52
男
60.0
EM
5341
4101
77
男
34.0
PM
5343
4302
62
男
64.7
PM
基礎疾患
侵襲性肺アスペルギルス症
悪性リンパ腫（左下肢）
カンジダ血症
急性腎不全
全身性フサリウム・ソラニ感染症
造血幹細胞移植後の GVHD に対
する免疫抑制療法
侵襲性肺アスペルギルス症
原発性マクログロブリン血症
深在性真菌症疑い
急性骨髄性白血病（M2，再発）
深在性真菌症疑い
5321
2103
21
男
68.6
HEM
急性骨髄性白血病
投与
経路
投与量／回
*括弧内は投与日を示す
投与
期間
(日)
死亡
日 c）
静注
6 mg/kg (1)→3 mg/kg (2-5)→2 mg/kg (629)
29
37
頭蓋内悪性リンパ腫の増悪
3
4
敗血症性ショック
61
80
感染性心内膜炎
4
5
肺炎の悪化
51
57
敗血症
84
145
急性骨髄性白血病の再発
静注 6 mg/kg (1)→4 mg/kg (2-3)
静注
6 mg/kg (1)→4 mg/kg (2-5)→3 mg/kg (628)→4 mg/kg (29-61)
静注 6 mg/kg (1)→3 mg/kg (2-4)
因
2706
69
男
48.0
EM
死亡
深在性真菌症疑い
6 mg/kg (1)→4 mg/kg (2-4)→3 mg/kg (5呼吸不全
22
37
高用量副腎皮質ステロイド療法・ ｽｲｯﾁ
11)→150 mg (12-17)→3 mg/kg (18-22)
免疫抑制療法
カンジダ血症
6 mg/kg (1)→4 mg/kg (2-5)→150 mg (6男 72.0
−
ｽｲｯﾁ
肺炎
5330 3002
53
22
23
22)
同種骨髄移植
300 mg (1)→200 mg (2-6)→300 mg (7-8)
脳アスペルギルス症
男 54.0
ｽｲｯﾁ →200 mg (8)→300 mg (9-21)→200 mg 26
血圧低下
5343 4303
51
EM
26
原発性マクログロブリン血症
(21)→300 mg (22-23)→4 mg/kg (24-26)
表には治験薬投与中又は投与終了（中止）後 30 日以内に死亡した症例及び治験薬投与終了（中止）後 30 日以内に発現した有害事象により投与後 30 日以上経過して死亡し
た症例が含まれる。
（総括報告書 Table 6.9，6.10 及び付録 13 Table 7.1.2，15 から引用）
a) 総括報告書 2∼3 頁を参照。
b) 同種骨髄移植又は同種末梢血幹細胞移植の経験があった被験者については”−”で示した。
c) 治験薬と死因との因果関係。治験責任医師により，死因とされた有害事象の原因として治験薬による可能性が最も高いかどうかが判断された。
d) 投与開始日を 1 日目として算出。
5327
2.7.4.2.1.2
6 mg/kg (1-2)→3 mg/kg (2-32)→4 mg/kg
静注 (32-40)→3.5 mg/kg (40-47)→4 mg/kg (4851)
6 mg/kg (1)→4 mg/kg (2-4)→3 mg/kg (4ｽｲｯﾁ 10)→3.9 mg/kg (11)→3 mg/kg (11-23)→4
mg/kg (24-38)→300 mg (39-84)
死
A. ボリコナゾール
5323
最終診断名（DRC 判定）
ボリコナゾール
体重 遺伝子
施設 被験者 年齢
性別
型 b)
(歳)
(kg)
ID
IDa)
Page340
被験者
ID
0002
2502
赤血球数減少，総蛋白減少
ヘモグロビン減少，ヘマトクリット減少，赤血
球数減少，リンパ球減少，総蛋白減少，アルブ
ミン減少，尿潜血陽性化
MCV 増加，血小板数減少，白血球数減少，リン
パ球減少，総ビリルビン増加，γ-GTP 増加，
LDH 増加，Al-P 増加，BUN 増加，ナトリウム
増加，カリウム減少，尿糖陽性化，尿蛋白陽性
化，尿潜血陽性化
死亡
2702
総蛋白減少，アルブミン減少
2.7.4.2.1.2
2503
メシル酸ガベキサート，電解質輸液（維持液），プレドニゾロン，中性インスリン，アズレンスルホン酸ナト
リウム・炭酸水素ナトリウム，ジメチコン，白糖・ポビドンヨード配合薬，アミノ酸製剤，アスパラギン酸カ
リウム，幼牛血液抽出物，パンテノール，イミペネム・シラスタチンナトリウム，パモ酸ヒドロキシジン，セ
ンナ，鎮咳・去痰剤，耐性乳酸菌，塩化ナトリウム・塩化カリウム・塩化カルシウム等配合薬，カンレノ酸カ
リウム，ロルメタゼパム及びポビドンヨード
アスコルビン酸，硫酸モルヒネ，スルファジアジン銀，アルブミン，白糖・ポビドンヨード配合剤，フロセミ
ド，塩酸ドパミン，生理食塩水，酸化マグネシウム，クエン酸第一鉄ナトリウム，シメチジン，ブロチゾラ
ム，ロキソプロフェンナトリウム，酢酸メドロキシプロゲステロン，セファランチン，ドロキシドパ，トフィ
ソパム，テプレノン，エパレルスタット，塩酸ロペラミド，アズレンスルホン酸ナトリウム，グリセリン，ブ
プレルノフィン，輸液用電解質（術後回復液），セフォペラゾンナトリウム・スルバクタムナトリウム，ビオ
チニン・塩酸ピリドキシン・シアノコバラミン，ジクロフェナク及びリドカイン
スルファメトキサゾール・トリメトプリム，アムホテリシンＢ，重質酸化マグネシウム，プレドニゾロン，生
理食塩水，グルコース，蛋白アミノ酸製剤，リン酸ゴデイン，塩酸バンコマイシン，硫酸アミカシン，セフタ
ジジム，エリスロマイシン，酸素，グリセリン，コハク酸プレドニゾロンナトリウム，コハク酸メチルプレド
ニゾロンナトリウム
シクロスポリン，オメプラゾール，コハク酸プレドニゾロンナトリウム，臭化オキシトロピウム，フロセミ
ド，インスリン，経中心静脈栄養輸液用総合ビタミン剤，高カロリー輸液用微量元素製剤，ブドウ糖，高カロ
リー輸液用基本液，腎不全用総合アミノ酸注射液，リン酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，アルブミン，テイ
コプラニン，塩酸セフェピム，血小板輸血，濃厚赤血球，酸素，スルファメトキサゾール・トリメトプリム，
補正用電解質液（塩化カリウム液），フシジン酸，ファモチジン，グリセリン，静注用脂肪乳剤，生理食塩
水，トリアムシノロン，総合電解質輸液，総合電解質補液，ピコスルファートナトリウム及びムラミダーゼ
テプレノン，スルファメトキサゾール・トリメトプリム，アルファカルシドール，アロプリノール，ファモチ
ジン，プレドニゾロン，硫酸アルベカシン，中性インスリン，メルカプトプリン，メトトレキサート，輸液用
電解質液（維持液），輸液用電解質液（術後回復液），5%ソルビトール加乳酸リンゲル液，アシクロビル，人
免疫グロブリン，スプロフェン，セフタジジム，アセトアミノフェン，ブロチゾラム，塩酸ブプレノルフィ
ン，ビダラビン，イソフェンインスリン，硫酸フラジオマイシン，白糖・ポビドンヨード配合剤，硫酸ビンク
リスチン，ピペラシリンナトリウム，グルコン酸クロルヘキシジン，バシトラシン・硫酸フラジオマイシン，
生理食塩水，ブドウ糖，濃厚赤血球及び濃厚血小板
臨床検査値異常 a), b)
A. ボリコナゾール
1003
併用薬（重篤な有害事象発現前 2 週間の併用薬）
ボリコナゾール
表 238 死亡症例における併用薬と臨床検査値異常
ヘモグロビン減少，血小板数減少，白血球数減
少，好中球減少，総ビリルビン増加，AST 増
加，ALT 増加，γ-GTP 増加，LDH 増加，総蛋
白減少，アルブミン減少，BUN 増加，クレアチ
ニン増加，ナトリウム増加，カリウム増加，ク
ロール増加，尿糖陽性化
Page341
2703
2802
2101
リンパ球減少
ヘモグロビン減少，ヘマトクリット減少，赤血
球数減少，血小板数減少，総ビリルビン増加，
Al-P 増加，アルブミン減少，BUN 増加，尿潜血
陽性化
好中球減少，単球増加，総ビリルビン増加，
AST 増加，ALT 増加，γ-GTP 増加，Al-P 増加
ヘモグロビン減少，赤血球数減少，血小板数減
少，白血球数減少，リンパ球増加，γ-GTP 増
加，アルブミン減少，ナトリウム増加，クロー
ル増加，尿糖陽性化，尿潜血陽性化
リンパ球減少，BUN 増加，尿潜血陽性化
Page342
2301
塩化カリウム，メシル酸カモスタット，塩酸ミノサイクリン，高カロリー輸液用糖・電解質・アミノ酸液，高
カロリー輸液用総合ビタミン剤，コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム，塩酸バンコマイシン，イミペネム・
シラスタチンナトリウム，生理食塩水，グリチルリチン製剤，マレイン酸クロルフェニラミン，濃厚赤血球
（M.A.P.）
，血小板輸血，輸液用電解質（維持用）
，ブドウ糖及び臭化ドミフェン
高カロリー輸液用糖・電解質・アミノ酸液，生理食塩水，ビサコジル，ジクロフェナクナトリウム，ポビドン
ヨード，高カロリー輸液用総合ビタミン剤，高カロリー輸液用微量元素製剤，アズトレオナム，ファモチジ
ン，テイコプラニン，レボフロキサシン，コリスチン・エリスロマイシン及びハロペリドール
血小板数減少，白血球数減少，γ-GTP 増加，
BUN 増加，尿糖陽性化，尿潜血陽性化
死亡
4402
血小板数減少，白血球数減少，尿糖陽性化
2.7.4.2.1.2
3302
テプレノン，レバミピド，アロプリノール，塩酸エプラジノン，フロセミド，スピロノラクトン，リン酸コデ
イン，プレドニゾロン，メルカプトプリン，メトトレキサート，パニペネム・ベタミプロン，硫酸アミカシ
ン，塩酸バンコマイシン，レノグラスチム，塩化カリウム，ヒドロコルチゾンナトリウム，アセトアミノフェ
ン，ブロチゾラム，硫酸オルシプレナリン，塩酸ブロムヘキシン，硫酸モルヒネ，酸化マグネシウム，センノ
シド，ピコスルファートナトリウム，大腸菌死菌・ヒドロコルチゾン，尿素，ポビドンヨード，インドメタシ
ン，炭酸水素ナトリウム・リン酸二水素ナトリウム，ヒトインスリン，L-アスパラギン酸カリウム，ブドウ
糖，生理食塩水，濃厚赤血球，濃厚血小板，酸素及びトリアムシノロンアセトニド
アセトアミノフェン，ブロムワレリル尿素，カプサイシン，シプロフロキサシン，混合死菌浮遊液・ヒドロコ
ルチゾン配合剤，インドメタシン，酸素，塩酸ペンタゾシン，白色ワセリン，血小板輸血，白血球除去洗浄赤
血球，レノグラスチム，クロルプロマジン，デキサメタゾン，リン酸コデイン，スピロノラクトン，インスリ
ン，プレドニゾロン，ロキソプロフェンナトリウム，塩酸アミトリプチリン，トブラマイシン，フロセミド及
びメシル酸イマチニブ
塩酸アンブロキソール，スルファメトキサゾール・トリメトプリム，ファモチジン，イソニアジド，酸化マグ
ネシウム，プレドニゾロン，ピコスルファートナトリウム，スパルフロキサシン，グリチルリチン製剤，テプ
レノン，トリアムシノロンアセトニド及びビタミン B1/B6/B12 混合製剤
糖・電解質・アミノ酸液，アズレンスルホン酸ナトリウム，スルファメトキサゾール・トリメトプリム，炭酸
カルシウム，アセトアミノフェン，蒸留水，ブロチゾラム，トロピカミド・塩酸フェニレフリン，塩酸トロピ
セトロン，リン酸ピリドキサール，濃厚赤血球輸血（M.A.P.），クロナゼパム，芍薬・甘草湯，塩化ナトリウ
ム，輸液用電解質液（維持液），ベタミプロン・パニペネム，塩酸バンコマイシン，塩酸チアミン，リン酸リボ
フラビンナトリウム，アスコルビン酸，エトドラク，シクロフォスファミド，ピラルビシン，塩化カリウム，
アスパラギン酸カリウム，硫酸ビンクリスチン，ハロペリドール，メトクロプラミド，血小板輸血，アルブミ
ン，中性インスリン，グルコース，シタラビン，エトポシド，塩酸ミトキサントロン，高カロリー輸液用混合
ビタミン剤，腎不全用アミノ酸注射液，生理食塩水，トシル酸トスフロキサシン，アシクロビル，フルコナゾ
ール，リン酸フルダラビン，塩酸ロキサチジンアセタート，酸化マグネシウム，アロプリノール及びプレドニ
ゾロン
カンデサルタンシレキセチル，フルコナゾール，アシクロビル，スルファメトキサゾール・トリメトプリム
A. ボリコナゾール
2704
臨床検査値異常 a), b)
併用薬（重篤な有害事象発現前 2 週間の併用薬）
ボリコナゾール
被験者
ID
2501
血小板数減少，白血球数減少，リンパ球減少，
単球増加，総ビリルビン増加，AST 増加，γGTP 増加，LDH 増加，BUN 増加，クレアチニ
ン増加，尿蛋白陽性化，尿糖陽性化
白血球数増加，好中球減少，総ビリルビン増加
ヘモグロビン減少，ヘマトクリット減少，赤血
球数減少，血小板数減少，白血球数減少，好中
球減少，リンパ球増加，総ビリルビン増加，
ALT 増加，γ-GTP 増加，アルブミン減少，BUN
増加，カリウム減少，尿糖陽性化，尿蛋白陽性
化，尿潜血陽性化
硫酸ゲンタマイシン，ケトプロフェン，フルコナゾール，タクロリムス水和物，精製水，ポビドンヨード，オ ヘモグロビン減少，血小板数減少，白血球数減
メプラゾール，硫酸サルブタモール，セファクロル，生理食塩水，イセチオン酸ペンタミジン
少，リンパ球減少，好中球減少，単球増加，
ALT 増加，LDH 増加，尿糖陽性化
Page343
2103
ヘモグロビン減少，ヘマトクリット減少，赤血
球数減少，白血球数増加，リンパ球減少，AST
増加，ALT 増加，LDH 増加，Al-P 増加，BUN
増加，クレアチニン増加，カリウム増加，尿潜
血陽性化
死亡
4302
インスリン，ヘパリンナトリウム，プロポフォール，フロセミド，塩酸ミノサイクリン，メロペネム，セフォ
ペラゾン・スルバクタムナトリウム，ピペラシリン，硫酸アミカシン，セフメタゾールナトリウム，塩酸シプ
ロフロキサシン，硝酸イソソルビド，ニトログリセリン，ミダゾラム，リドカイン，塩酸ドパミン，塩酸ドブ
タミン，ノルエピネフリン，ジゴキシン，アルブミン，ブドウ糖，総合アミノ酸製剤，高カロリー輸液用微量
元素製剤，経中心静脈栄養輸液用総合ビタミン剤，Ｌ-アスパラギン酸カリウム，塩化ナトリウム，フルスルチ
アミン，フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム，リン酸ピリドキサール，アスコルビン酸，塩化カリウ
ム，グルコン酸カルシウム，静注用脂肪乳剤，炭酸水素ナトリウム，テイコプラニン，アルプロスタジル，エ
ピネフリン，コハク酸，メチルプレドニゾロン，ニフェジピン，ランソプラゾール，スクラルファート，アル
ギン酸ナトリウム，重質酸化マグネシウム，耐性乳酸菌整腸剤，ヒト免疫グロブリン製剤，ビホナゾール，ブ
ロチゾラム，酸素，経腸栄養剤，硫酸サルブタモール及びチロキサポール
中性インスリン，プレドニゾロン，ピコスルファートナトリウム，ファモチジン，生理食塩水，高カロリー輸
液用糖・電解質・アミノ酸液，高カロリー輸液用総合ビタミン剤，硫酸マグネシウム，塩酸クロニジン，メシ
ル酸ガベキサート，ヒドロキシジン，セフタジジム，シクロスポリン，人免疫グロブリン，塩酸ブロムヘキシ
ン，イソニアジド，メナテトレノン，ポビドンヨード，バルサルタン，硫酸アトロピン，リン酸ベタメタゾン
ナトリウム，イソプロピルウノプロストン，フロセミド，塩酸ドルゾラミド，ピマリシン，ノルフロキサシ
ン，ヘパリンナトリウム，フランカルボン酸モメタゾン，ケトプロフェン，大腸菌死菌，イミペネム・シラス
タチンナトリウム，オメプラゾール，フルルビプロフェンアキセチル，腎不全用アミノ酸注射液，ハロペリド
ール，塩酸ドパミン，ジクロフェナクナトリウム，エチゾラム，臭化水素酸デキストロメトルファン，スルフ
ァメトキサゾール・トリメトプリム，ウルソデスオキシコール酸，グルコース，酸素及びジフェンヒドラミン
輸液用電解質液（開始液），グルコース，生理食塩水，輸液用電解質液（維持液），塩化カリウム，高カロリー
輸液用糖・アミノ酸・電解質液，高カロリー輸液用総合ビタミン剤，コハク酸プレドニゾロンナトリウム，硫
酸サルブタモール，アムホテリシン B，塩酸ドパミン，塩酸セフォゾプラン，リン酸ヒドロコルチゾンナトリ
ウム，アルブミン，ヘパリンナトリウム，ファモチジン，メロペネム，メナテトレノン，レノグラスチム，高
カロリー輸液用微量元素製剤，セフタジジム，血小板輸血，濃厚赤血球フロセミド，テイコプラニン，マレイ
ン酸クロルフェニラミン，酸素及び 5%ソルビトール加乳酸リンゲル液
硫酸セフピロム，メロペネム，濃厚赤血球輸血（M.A.P.），コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム，輸液用電
解質液（維持液），マレイン酸クロルフェニラミン，濃厚血小板輸血，グルコース，アムホテリシン B ，塩化
カリウム，生理食塩水，ヘパリンナトリウム，アセトアミノフェン及びスルファメトキサゾール・トリメトプ
リム
2.7.4.2.1.2
4101
臨床検査値異常 a), b)
A. ボリコナゾール
3401
併用薬（重篤な有害事象発現前 2 週間の併用薬）
ボリコナゾール
被験者
ID
併用薬（重篤な有害事象発現前 2 週間の併用薬）
臨床検査値異常 a), b)
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.2
アセトアミノフェン，ヘパリン類似物質，輸液用電解質液（術後回復液），アンピシリンナトリウム，塩酸ペン ヘモグロビン減少，ヘマトクリット減少，赤血
タゾシン，スクラルファート，ランソプラゾール，プレドニゾロン，中性インスリン，メロペネム，ピコスル 球数減少，リンパ球減少，好中球増加，LDH 増
2706
ファートナトリウム，センナ，グルコース，イソフェンインスリン，生理食塩水，電解質輸液（維持液），ジメ 加，BUN 増加，クレアチニン増加，カリウム減
少，カリウム増加，尿蛋白陽性化，尿糖陽性化
チルイソプロピルアズレン，アスパラギン酸カリウム，パンテノール及び電解質輸液（乳酸リンゲル液）
塩酸ドパミン，ブドウ糖，生理食塩水，塩化カリウム，臭化ブチルスコポラミン，フルニトラゼパム，フルル 総蛋白減少，BUN 増加，クレアチニン増加，カ
ビフロフェンアキセチル，トロンビン，複方ヨード・グリセリン，アルギン酸ナトリウム，プレドニゾロン， リウム減少
高カロリー輸液用総合ビタミン剤，高カロリー輸液用微量元素製剤，ダルテパリンナトリウム，カルバゾクロ
3002 ムスルホン酸ナトリウム，トラネキサム酸，濃厚血小板，ホスホマイシンナトリウム，高カロリー輸液用糖・
電解質・アミノ酸液，ガンシクロビル，電解質補液（維持用），塩酸セフェピム，ラミブジン，ウルソデスオ
キシコール酸，炭酸水素ナトリウム・無水リン酸二水素ナトリウム，ラベプラゾールナトリウム，ニフェジピ
ン，スパルフロキサン及びビオチニン・塩酸ピリドキシン・シアノコバラミン
塩酸ヒドロキシジン，フィルグラスチム，輸液用電解質液（維持液），ブロチゾラム，バルプロ酸ナトリウム， 血小板数減少，リンパ球減少，リンパ球増加，
ロキソプロフェンナトリウム，テプレノン，濃グリセリン・果糖，ファモチジン，酸化マグネシウム，カルシ アルブミン減少，BUN 増加，クレアチニン増
4303
ポトリオール，メコバラミン，グルコース，生理食塩水，ヘパリンナトリウム，硫酸モルヒネ，ジアゼパム， 加，カリウム減少，カリウム増加
酢酸ジフロラゾン，塩酸セフォゾプラン，ジクロフェナクナトリウム及び塩酸ペンタゾシン
a) 治験依頼者により規定された異常変動の基準に基づく。
（総括報告書 Table 6.10 及び付録 13 Table 4.1 から引用）
b) CRP は安全性評価項目ではないため，ここには記載しなかった。
ボリコナゾール
被験者
ID
死亡
Page344
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.2
死亡
Page345
(2) 外国試験
外国健康被験者安全性解析対象集団 439 例において死亡例は認められなかった。
外国患者安全性解析対象集団 1821 例における死亡例は 566 例（31.1%）であった。主な死因は
呼吸不全 59 例（3.2%）
，敗血症 NOS 57 例（3.1%），多臓器不全 51 例（2.8%）
，敗血症性ショッ
ク 36 例（2.0%）であった（表 239）
。
経口療法，静注療法，スイッチ療法別の死亡例はそれぞれ 541 例中 86 例（15.9%），704 例中
338 例（48.0%）
，576 例中 142 例（24.7%）であった。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.2
死亡
Page346
表 239 死因（合計 5 例以上）
：外国患者安全性解析対象集団
重篤な有害事象（死因）
（MedDRA 器官分類，基本語）
死亡例数 (%)
心臓障害
心停止
心不全 NOS
心肺停止
心肺不全
肺水腫 NOS
全身障害及び投与局所様態
多臓器不全
免疫系障害
移植片対宿主病
感染症及び寄生虫症
後天性免疫不全症候群 NOS
アスペルギルス症
細菌性敗血症
気管支肺アスペルギルス症
脳アスペルギルス症
真菌感染 NOS
HIV 感染
肺炎 NOS
真菌性肺炎 NOS
気道感染 NOS
敗血症 NOS
敗血症性ショック
良性，悪性及び詳細不明の新生物
急性リンパ性白血病
急性骨髄性白血病 NOS
急性骨髄性白血病増悪
白血病 NOS
リンパ腫 NOS
骨髄異形成症候群 NOS
非ホジキンリンパ腫 NOS
神経系障害
脳出血
腎及び尿路障害
腎及び尿路障害
腎不全 NOS
呼吸器，胸郭及び縦隔障害
急性呼吸窮迫症候群
肺障害 NOS
呼吸停止
呼吸窮迫
呼吸不全
経口療法
(N=541)
86 (15.9)
静注療法
(N=704)
338 (48.0)
スイッチ療法
(N=576)
142 (24.7)
合計
(N=1821)
566 (31.1)
1 (0.2)
1 (0.2)
3 (0.6)
2 (0.4)
0
13 (1.8)
5 (0.7)
14 (2.0)
5 (0.7)
3 (0.4)
1 (0.2)
3 (0.5)
1 (0.2)
2 (0.3)
3 (0.5)
15 (0.8)
9 (0.5)
18 (1.0)
9 (0.5)
6 (0.3)
1 (0.2)
41 (5.8)
9 (1.6)
51 (2.8)
5 (0.7)
4 (0.7)
9 (0.5)
6 (1.1)
0
1 (0.2)
0
1 (0.2)
2 (0.4)
5 (0.9)
6 (1.1)
0
3 (0.6)
2 (0.4)
4 (0.7)
1 (0.1)
18 (2.6)
5 (0.7)
4 (0.6)
5 (0.7)
6 (0.9)
0
14 (2.0)
3 (0.4)
13 (1.8)
42 (6.0)
26 (3.7)
6 (1.0)
0
0
1 (0.2)
1 (0.2)
2 (0.3)
0
6 (1.0)
2 (0.3)
3 (0.5)
13 (2.3)
6 (1.0)
13 (0.7)
18 (1.0)
6 (0.3)
5 (0.3)
7 (0.4)
10 (0.5)
5 (0.3)
26 (1.4)
5 (0.3)
19 (1.0)
57 (3.1)
36 (2.0)
2 (0.4)
4 (0.7)
2 (0.4)
1 (0.2)
2 (0.4)
0
3 (0.6)
2 (0.3)
9 (1.3)
11 (1.6)
6 (0.9)
2 (0.3)
3 (0.4)
2 (0.3)
6 (1.0)
5 (0.9)
10 (1.7)
4 (0.7)
5 (0.9)
2 (0.3)
1 (0.2)
10 (0.5)
18 (1.0)
23 (1.3)
11 (0.6)
9 (0.5)
5 (0.3)
6 (0.3)
3 (0.6)
5 (0.7)
4 (0.7)
12 (0.7)
1 (0.2)
9 (1.3)
3 (0.5)
13 (0.7)
0
1 (0.2)
0
1 (0.2)
5 (0.9)
12 (1.7)
4 (0.6)
5 (0.7)
4 (0.6)
39 (5.5)
0
2 (0.3)
1 (0.2)
1 (0.2)
15 (2.6)
12 (0.7)
7 (0.4)
6 (0.3)
6 (0.3)
59 (3.2)
0
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
2.7.4 付録 (2) Table 17.2.1, 17.2.2, 17.2.3, 17.2.4 より引用
外国患者安全性解析対象集団 1821 例における死亡例 566 例（31.1%）であった。ARISg データ
ベースに報告された死亡例 1414 例（推定投与例数：約 5500 例）のうち，死亡に至った有害事象
と治験薬との因果関係を完全に否定できなかった症例は 11 例であった。11 例の症例一覧を表
240に示し，次にそれらの症例の経過について要約した。
被験者
IDa)
国名
診断名
投与
投与量／日
死亡
投与
*括弧内は投与日，スイッチ療法の下線は静注投 期間
日 c）
経路
(日)
与を示す
死
27
女
45
脳アスペルギルス症
ｽｲｯﾁ 600mg/日(1)→400mg/日(2-12)→400mg/日(13-27)
27
27
電解質異常
25
女
49
食道カンジダ症
経口 400mg/日(1-11)
11
11
64
男
61
因
19
19
39
男
68.5 カンジダ性眼内炎
49
54
多臓器不全
1
1
心室細動
骨髄形成不全（化学療法後）
骨髄性白血病の進行
急性白血病
肺炎
腎不全
進行性の肝不全
肺不全
心肺停止
膵炎
腎不全
肝不全
9910415
150-603
カナダ
52
女
89.6 −b)
ｽｲｯﾁ 840mg/ 日 (1-2) → 700mg/ 日 (3) → 800mg/ 日 (4) →
400mg/ 日 (5) → 350mg/ 日 (5) → 700mg/ 日 (6-7) →
630mg/ 日 (8) → 560mg/ 日 (9-31) → 280mg/ 日 (32) →
560mg/日(33-36)→480mg/日(37-48)→240mg/日(49)
静注 540mg/日(1)
9822290
150-603
米国
67
男
105 −b)
静注 630mg/日(1)→945mg/日(2)→630mg/日(3-11)
11
17
A010915
150-606
A122912
150-606
米国
17
男
64.6 肺クリプトコックス症
42
米国
20
男
57.5 右下肢フサリウム感染症
A026634
150-607
米国
37
女
46.5 脳アスペルギルス症
静注 350mg/ 日 (1) → 580mg/ 日 (2) → 460mg/ 日 (3-20) → 35
360mg/日(21-34)→180mg/日(35)
ｽｲｯﾁ 200mg/ 日 (1) → 340mg/ 日 (2) → 280mg/ 日 (3-12) → 152
200mg/ 日 (13-36) → 300mg/ 日 (37-142) → 165mg/ 日
(143)→220mg/日(144-152)
経口 800mg/日(1-108)→700mg/日(109)→600mg/日(110- 257
123) → 500mg/ 日 (124) → 400mg/ 日 (125-216) →
300mg/日(217-256)→150mg/日(257)
静注 800mg/日(1)→400mg/日(2-21)
21
172
323
Page347
男
42
60 侵襲性肺アスペルギルス症
26 汎回結腸炎
A125366 フランス
出血性大腸炎
A1501025
a) 安全性情報症例番号，治験№を示した。b) 治験№ 150-603 は持続性発熱及び好中球減少が認められる免疫不全患者を対象に経験的治療を行った試験。
c) 投与開始日を 1 日目として算出した。
（治験薬副作用・感染症症例票及び 2.7.4 付録 (2) Table 19.1 から引用）
死亡
40
88.5 腸アスペルギルス症
2.7.4.2.1.2
19
男
ｽｲｯﾁ 540mg/ 日 (1) → 900mg/ 日 (2) → 720mg/ 日 (3-12) →
400mg/日(13-19)
93.5 C.albicans による胸骨骨髄炎 経口 800mg/日(1)→400mg/日(2-19)
心肺停止
低血圧
肝不全
敗血症
完全房室ブロック
A. ボリコナゾール
フランス
9951477
150-301
9804331 南アフリカ
150-305
ドイツ
A006069
150-309
A013870 スペイン
150-309
ドイツ
9916720
150-309
体重
年齢
性別
(歳)
(kg)
ボリコナゾール
表 240 死亡に至った有害事象と治験薬との因果関係を否定できなかった症例（11 例）
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.2
死亡
Page348
被験者 9951477（27 歳，女性）は基礎疾患にリンパ腫を有し，同種骨髄移植を受けた。脳アス
ペルギルス症のため，ボリコナゾールの投与を 27 日間（スイッチ療法注）：600 mg/日→400 mg/日
→400 mg/日）受けた。ボリコナゾール投与 26 日目に進行性意識障害及び電解質異常が認められ，
クレアチニン及びカリウムの上昇も認められた。投与 27 日目にボリコナゾールの投与を中止し
たが，電解質異常のため同日死亡した。投与 27 日目における臨床検査値は，尿素 39.1 mmol/L
（基準値 3-7.5 mmol/L），クレアチニン 251 µmol/L（基準値 60-120 µmol/L），グルコース 18.1
mmol/L（基準値 3.9-5.8 mmol/L）
，γ-GTP 142 U/L（基準値 7-32 U/L）
，AST 73 U/L（基準値 17-27
U/L）
，ALT 63 U/L（基準値 11-26 U/L），ナトリウム 131 mEq/L（基準値 135-145 mEq/L）
，カリウ
ム 6 mEq/L（基準値 3.6-5 mEq/L）
，クロール 91 mEq/L（基準値 97-107 mEq/L）であった。治験責
任医師は進行性の意識障害と電解質異常について治験薬との関連はないと判断したが，治験依頼
者は電解質異常に関しては治験薬との関連を否定できないと判断した。
被験者 9804331（25 歳，女性）は基礎疾患に AIDS を有し，食道カンジダ症に対してボリコナ
ゾールの投与を 11 日間（経口療法：400 mg/日）受けた。咳嗽及び発熱のため入院し，入院時の
体温は 37.2℃，血圧は 95/60 mmHg であった。また，サイトメガロウイルス性網膜炎，全身性強
直性間代性痙攣発作も認められた。さらに，自殺念慮が認められたためボリコナゾールの投与開
始日にロラゼパム（6∼12 mg/日）の経口投与が開始された。投与 6 日目に収縮期血圧が 60
mmHg，拡張期血圧は測定不能と血圧が低下し，代用血漿剤及び乳酸リンゲル液が投与された。
翌日，血圧は 80 mmHg まで上昇したが，投与 11 日目に心肺停止及び低血圧のため死亡した。治
験責任医師は低血圧の発現にはボリコナゾールとロラゼパムとの薬物相互作用が疑われると判断
した。
被験者 A006069（64 歳，男性）は同種骨髄移植を受け，基礎疾患に移植片対宿主病を有して
いた。腸アスペルギルス症のためボリコナゾールの投与を 19 日間（スイッチ療法注）：540 mg/日
→900 mg/日→720 mg/日→400 mg/日）受けた。投与開始日の臨床検査値はビリルビン 7.64 mg/dL，
Al-P 299 U/L，ALT 56 U/L， AST 26 U/L，クレアチニン 0.78 mg/dL，尿素 130 mg/dL，アンモニ
ア 176 µg/dL であった。投与 19 日目にビリルビンが上昇（18.3 mg/dL）したためボリコナゾール
の投与を中止した。投与中止後 3 日目には肝不全と腎障害が発現し，ビリルビン 24.28 mg/dL，
Al-P 718 U/L，γ-GTP 772 U/L（基準値 6-28 U/L）
，ALT 82 U/L，AST 72 U/L，クレアチニン 1.08
mg/dL，尿素 222 mg/dL，アンモニア 170 µg/dL と検査値の上昇が認められた。投与中止後 7 日目
には血液培養により，Enterococcus Faecalis が検出された。投与中止後 8 日目に肝生検を行った
結果，壊死を伴う塊状の胆汁うっ滞，移植片対宿主病を認めたが，炎症，血管炎，肝炎，静脈閉
塞性疾患，真菌感染の所見は認めなかった。投与中止後 20 日目に敗血症が発現し，翌日（投与
中止後 21 日目），患者は敗血症及び肝不全のため死亡した。治験責任医師は，肝不全の原因とし
て，移植片対宿主病が最も疑わしいが，ボリコナゾールと肝アスペルギルス症の再発が影響を与
えた可能性もあると判断した。また，敗血症については Enterococcus Faecalis によるものである
と判断した。
注） 下線部は静注療法を示す。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.2
死亡
Page349
被験者 A013870（61 歳，男性）は基礎疾患に虚血性心疾患を有し，C. albicans による胸骨骨髄
炎のため，ボリコナゾールの投与を 19 日間（経口療法：800 mg/日→400 mg/日）受けた。患者は
既往に心筋梗塞を有し，骨髄炎と診断されたときには不完全右脚ブロックを伴う洞リズムが認め
られていた。投与 19 日目に心拍出量減少，末梢潅流不全，アダムス・ストークス症候群が発現
し，心電図では完全房室ブロック，完全左脚ブロック，心室性期外収縮が認められた。処置とし
てアトロピン，イソプロテレノール，ドーパミンが投与された。その後，患者は呼吸不全となり，
同日，完全房室ブロックのため死亡した。なお，完全房室ブロックが発現したとき，ジゴキシン，
カルシウム拮抗薬，β遮断薬は投与されていなかった。治験責任医師は，完全房室ブロックの原
因はボリコナゾールが最も疑わしい原因の一つであると判断した。
被験者 9916720（39 歳，男性）は基礎疾患に急性リンパ性白血病を有し，カンジダ性眼内炎の
ため，ボリコナゾールの投与を 49 日間（スイッチ療法注）：840 mg/日→700 mg/日→800 mg/日→
400 mg/日→350 mg/日→700 mg/日→630 mg/日→560 mg/日→280 mg/日→560 mg/日→480 mg/日→
240 mg/日）受けた。投与 24 日目に急性腎不全が認められ，投与 28 日目には移植片対宿主相関
病と診断され，精神病の徴候も認められた。投与 40 日目には全身状態が悪化し，BUN 上昇のた
め投与 40 日目及び 42 日目に透析が行われた。投与 49 日目には更に全身状態が悪化し，ボリコ
ナゾールを含めほとんどの薬剤の投与が中止された。投与中止後 5 日目，急性リンパ性白血病に
よる多臓器不全のため患者は死亡した。治験責任医師は，多臓器不全は急性腎不全と移植片対宿
主相関病の悪化によるものと考えられるが，ボリコナゾールとの因果関係を完全に否定すること
はできないと判断した。また，急性腎不全は pritamide やその他の併用薬によるものであり，移
植片対宿主相関病は以前の骨髄移植によるものであると判断した。
被験者 9910415（52 歳，女性）は基礎疾患に急性骨髄性白血病を有し，持続熱と好中球減少が
認められ，易感染状態にあったことからボリコナゾールの投与を 1 日間（静注療法：540 mg/
日）受けた。患者は既往に不整脈，子宮癌，甲状腺機能低下を有していた。ボリコナゾールの投
与中，嘔吐，悪寒，硬直，体温の上昇（38.5℃から 39.6℃へ上昇）が認められた。投与終了後患
者は嘔気及び下痢感のためトイレに行ったが，振戦の状態で発見された。心停止と診断され，蘇
生が施されたが回復せず，同日患者は死亡した。死因は，心室細動，骨髄形成不全，骨髄性白血
病の進行と判断された。なお，骨髄形成不全は投与前から認められていた。剖検の結果，左室の
著しい拡張，冠動脈及び胸腹部大動脈の軽度の限局性アテロームが認められた。治験責任医師は
心室細動による心停止はボリコナゾールによるものと判断した。
被験者 9822290（67 歳，男性）は白血病化した骨髄異形成症候群に対し，化学療法が行われ，
持続性発熱及び好中球減少のためボリコナゾールの投与を 11 日間（静注療法：630 mg/日→945
mg/日→630 mg/日）受けた。投与 4 日目にクレアチニンが 2.9 mg/dL に上昇（基準値 0.8-1.3
mg/dL，投与開始時 1.8 mg/dL）し，急性腎不全が発現した。さらに息切れが認められ，胸水穿刺
が行われた。投与 11 日目，クレアチニンがさらに上昇（4.6 mg/dL）したため，ボリコナゾール
注） 下線部は静注療法を示す。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.2
死亡
Page350
の投与が中止された。同日，再び息苦しさが認められたため，挿管及び人工呼吸を行った。投与
中止翌日，一過性の血圧低下（73/41-120/68 mmHg）を伴う頻脈（140 拍/分）が発現し，心電図
において急速心室性応答を伴う心房細動（141 拍/分）が認められたため，ジゴキシンが投与され
た。投与中止後 5 日目に洞性頻脈（124 拍/分）が認められたが，心房細動は消失した。投与中止
後 6 日目，患者は急性白血病，肺炎及び腎不全のため死亡した。治験責任医師は，急性腎不全は
ボリコナゾールによるものと判断した。
被験者 A010915（17 歳，男性）は真菌性肺炎の悪化が認められ，肺クリプトコックス症に対
してボリコナゾールの投与を 35 日間（静注療法：350 mg/日→580 mg/日→460 mg/日→360 mg/日
→180 mg/日）受けた。合併症として膵炎，腎不全，サイトメガロウイルス抗原血症，移植片対
宿主病，肺疾患，胆嚢胆泥を伴うビリルビン血症を有していた。投与開始時の総ビリルビンは
12.5 mg/dL（基準値：0-1.0 mg/dL）であった。投与 4 日目に総ビリルビンは 12.9 mg/dL と，投与
開始前の値を上回り，投与 5 日目には 14.4 mg/dL，投与 22 日目には 30.1 mg/dL とさらに上昇し
た。投与 35 日目，ビリルビン血症の悪化と肺疾患の進行によりボリコナゾールの投与が中止さ
れた。その後もビリルビン値は上昇し，投与中止後 7 日目に進行性の肝不全，肺不全のため死亡
した。治験責任医師は，ビリルビン血症については治験薬が最も関連があると判断したが，サイ
トメガロウイルス肺炎，肝不全，肺不全は他の疾患に起因すると判断した。治験依頼者はビリル
ビン血症と肝不全については，肝毒性のある併用薬及びボリコナゾールとの関連を否定すること
はできないが，移植片対宿主病との関連が最も強く疑われると判断した。
被験者 A122912（20 歳，男性）は白血球接着不全，メチルプレドニゾロンの長期投与を要す
るステロイド依存性血管炎，肝脾腫大を有していた。右下肢フサリウム感染症のためボリコナゾ
ールの投与を 152 日間（スイッチ療法注）：200 mg/日→340 mg/日→280 mg/日→200 mg/日→300
mg/日→165 mg/日→220 mg/日）受けた。投与 139 日目にガスの増加，間欠的な嘔気及び嘔吐を伴
う腹部不快感が発現し，細菌の過剰増殖が疑われた。投与 141 日目には胆嚢胆泥及び肝脾腫大が
認められ，152 日目にボリコナゾールの投与が中止された。投与中止翌日，精密検査のため入院
し，精神状態の衰退及び体内での急速な水分の移動（third spacing）が認められた。投与中止後 2
日目にリパーゼが 3949 U/L に上昇（基準値＜208 U/L，投与 153 日目 290 U/L）し，CT 検査の結
果，膵炎が認められた。その後患者の治療は緩和的治療のみに変更され，投与中止後 20 日目に，
心肺停止，膵炎及び腎不全のため死亡した。治験責任医師は，膵炎については胆嚢胆泥，軽度の
高カルシウム血症及びボリコナゾールに起因するものであると判断し，腎不全については体内で
の急速な水分の移動，胃腸管からの損失及びトブラマイシン中毒（疑い）によるものであると判
断した。
被験者 A026634（37 歳，女性）は合併症に全身性エリテマトーデス，高ビリルビン血症，末
期腎疾患，自己免疫性溶血性貧血等を有していた。脳アスペルギルス症のためボリコナゾールの
投与を 257 日間（経口療法：800 mg/日→700 mg/日→600 mg/日→500 mg/日→400 mg/日→300 mg/
注） 下線部は静注療法を示す。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.2
死亡
Page351
日→150 mg/日）受けた。投与 208 日目に高ビリルビン血症が悪化し，黄疸の悪化，ビリルビン
値の上昇（基準値 0-1 mg/dL，投与前 3.5 mg/dL，投与 201 日目 9.9 mg/dL）が認められた。投与
227 日目には AST 109 U/L（基準値 0-37 U/L），ALT 141 U/L（基準値 0-40 U/L）と上昇が認めら
れ，投与 248 日目にも AST 107 U/L，ALT 134 U/L と高値が持続したため，投与 257 日目にボリ
コナゾールの投与が中止された。投与中止後 49 日目，疲労の悪化，さむけ，胸膜性右胸痛，腹
水増加が認められ，肝不全の進行と診断された。患者は侵襲性のある処置及び蘇生術を希望せず，
投与中止後 66 日目に肝不全のため死亡した。治験責任医師は，肝不全についてはボリコナゾー
ル，自己免疫性慢性活動性肝炎及びパルボウイルス感染との因果関係が疑われると判断した。
被験者 A125366（42 歳，男性）は合併症に腎盂腎炎，膿腎症，クロストリジウム・ディフィ
シレ感染，非ホジキンリンパ腫等を有し，投与 1 ヵ月前に化学療法を受けた。侵襲性肺アスペル
ギルス症のためボリコナゾールの投与を 21 日間（静注療法：800 mg/日→400 mg/日）受けた。投
与 9 日目に敗血症性ショックを伴う脱水症状及び有熱性の下痢が発現し，循環血液量の補充及び
昇圧剤の投与が行われた。投与 16 日目に胃十二指腸ファイバースコープ検査が行われ，出血性
大腸炎及び汎回結腸炎と診断された。投与 17 日目に大量の直腸出血（持続的）が発現し，投与
21 日目にはボリコナゾールの投与が中止された。投与中止後 5 日目に汎回結腸炎及び出血性大
腸炎のため患者は死亡した。治験責任医師は汎回結腸炎及び出血性大腸炎の原因は不明であるが，
治験薬との関連を否定することはできないと判断した。
ボリコナゾール
2.7.4.2.1.3
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.3
その他の重篤な有害事象
Page352
その他の重篤な有害事象
2003 年 2 月 28 日時点において，国内及び外国で実施されたボリコナゾールの全臨床試験（進
行中の試験も含む）において， 重篤な有害事象データベースに登録された重篤な有害事象の発
現例は 2372 例（推定投与例数：約 5500 例）であった（2.7.4 付録 (2) Table 21）
。
以下の項では，国内第 1 相試験及び国内第 3 相試験，並びに外国における主要な安全性解析対
象集団である外国健康被験者及び外国患者安全性解析対象集団において，重篤な有害事象の解析
を行った。
(1) 国内試験
1) 第 1 相試験
重篤な有害事象は 143 例中 1 例（治験№ A1501022；被験者 1028）に報告された。
被験者 1028 は反復投与終了後 2 日目に嘔気，悪寒，発熱，嘔吐，下痢，腹痛を発現し，治験
を中止した。処置薬としてジクロフェナクナトリウム，塩酸ロペラミド，マルトース加乳酸リン
ゲル，健胃消化剤が投与され，いずれの事象も翌日までに回復した。被験者はウイルス性急性胃
腸炎と診断され，有害事象と治験薬との因果関係は否定された。本症例は有害事象により入院期
間を延長したことから重篤な有害事象発現例として報告された。
2) 第 3 相試験
重篤な有害事象は 100 例中 38 例に 72 件報告された。このうち，治験責任医師により，重篤な
有害事象発現の原因として治験薬が「最も可能性が高い」と判断された症例は 3 例であった。こ
れら 3 例の重篤な有害事象を表 241に示し，各症例について要約した。
表 241 重篤な有害事象発現の原因として治験薬が「最も可能性が高い」と判断された症例
被験者 ID
重篤な有害事象
0108
腎不全の悪化
血小板減少症
2102
白血球減少症
高血糖
気分高揚，記銘力の低下，血中ボリコナゾール濃度上昇
4001
薬物相互作用疑い（シクロスポリン）
，血中シクロスポリン濃度上昇
薬物相互作用疑い（プロチゾラム）
，血中プロチゾラム濃度上昇
被験者 0108（70 歳，女性）は基礎疾患に抗糸球体基底膜抗体症候群（高用量副腎皮質ステロ
イド療法・免疫抑制療法により治療中）を有し，肺アスペルギローマのため，ボリコナゾールの
投与を 2 日間（経口療法；150 mg/回→100 mg/回）受けた。ボリコナゾールの投与開始前日に血
清クレアチニン値 2.2 mg/dL（基準値：0.6-1.0）
，BUN 値 64 mg/dL（基準値：8-21）
，カリウム値
3.1 mEq/L（基準値：3.7-4.8）を認め，カリウム製剤及びスピロノラクトンが投与された。翌日，
カリウム値は 3.7 mEq/L に補正されていたことからボリコナゾールの投与が開始された。3 日目，
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.3
その他の重篤な有害事象
Page353
血清クレアチニン値は 3.9 mg/dL に上昇し，被験者は乏尿を呈した。また，カリウム血症（5.6
mEq/L）及び BUN 増加（88 mg/dL）を認め，腎不全の悪化と診断された。ボリコナゾール，カ
リウム製剤及びスピロノラクトンの投与は中止された。被験者は 2 回の血液透析並びにフロセミ
ド及び加熱人血漿蛋白の投与を受け，中止 3 日目には尿量が増加，クレアチニン値は 2.4 mg/dL
まで改善し，腎不全の悪化は回復していると考えられた。治験責任医師は，腎不全の悪化を医学
的に重要な事象で，治験薬及び基礎疾患に起因する可能性が最も高いと判断した。
被験者 2102（51 歳，男性）は基礎疾患に急性骨髄性白血病（化学療法により治療中）を有し，
深在性真菌症疑いのため，ボリコナゾールの投与を 42 日間（スイッチ療法；6 mg/kg/回→3
mg/kg/回→2 mg/kg/回→150 mg/回）受けた。投与前の骨髄生検で少数の芽球細胞のみを認める低
形成骨髄とそれに伴う顆粒球増殖が確認され，化学療法に起因する貧血を呈していた。ボリコナ
ゾールの投与 20 日目に中等度の血小板数減少（施設基準値 12-40×104/µL，投与開始日 29.7×
104/µL，20 日目 11.3×104/µL）が，36 日目に重度の白血球数減少（施設基準値 3.5-9.0×103/µL，
投与開始日 7.05×103/µL，36 日目 3.28×103/µL）が認められ，42 日目にこれらの有害事象のため
治験薬の投与は中止された（中止時の血小板数 3.7×104/µL，白血球数 3.11×103/µL）。白血球数
は中止後 18 日目に 4.01×103/µL まで回復し，白血球減少症は消失した。血小板数は，治験薬の
投与中止後 10.3×104/µL まで増加したが，基礎疾患の急性骨髄性白血病に対し 2 回目の化学療法
を開始したため転帰は不明とされた。治験責任医師は白血球減少症及び血小板減少症を重篤な有
害事象として報告し，それらは治験薬に起因する可能性が最も高いと判断した。
被験者 4001（70 歳，男性）は基礎疾患の特発性間質性肺炎に対し，高用量副腎皮質ステロイ
ド療法・免疫抑制療法を受けていた（シクロスポリン 150 mg/日及びプレドニゾロン 25 mg/日に
より治療中）。また，合併症としてステロイド誘発性糖尿病，不眠（ブロチゾラム 0.5 mg/日によ
り治療中）を有していた。食道カンジダ症のためボリコナゾールの投与を 3 日間（経口療法；
300 mg/回→200 mg/回）受けた。投与 1 日目に高血糖，2 日目に気分高揚，3 日目には記銘力低下
が認められ，治験薬の投与は中止された。同日，シクロスポリンの投与も中断された。中止後 1
日目にブロチゾラムは 0.25 mg/日に減量された。中止後 2 日目に気分高揚及び記銘力の低下は消
失した。中止後 4 日目にシクロスポリン（100 mg/日に減量）の投与が再開された。中止後 14 日
目に高血糖は消失した。治験責任医師は，高血糖の原因として，治験薬とシクロスポリンとの薬
物相互作用の結果，シクロスポリンの血中濃度が上昇したことが最も可能性が高いと判断した。ま
た，気分高揚及び記銘力低下は，治験薬単独によるもの，あるいは治験薬，シクロスポリン，ブロ
チゾラムの薬物相互作用によるものと判断した。
重篤な有害事象発現症例一覧を表 242に示した。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.3
表 242
被験者 年齢
性別
ID
（歳）
投与
経路
投与
期間
（日）
0002
76
女
経口
4
0106
0108
0110
0304
0503
75
70
67
65
53
男
女
男
男
男
経口
経口
経口
スイッチ
経口
84
2
84
40
74
1003
61
女
経口
6
1401
1601
1903
2001
2002
2101
74
71
65
65
53
75
男
男
男
男
男
女
経口
経口
経口
経口
経口
静注
56
5
84
71
85
22
2102
51
男
スイッチ
42
2103
21
男
スイッチ
84
2201
36
男
経口
5
2301
73
男
静注
29
2501
75
男
静注
3
2502
76
男
経口
2
2503
62
女
経口
72
2702
61
男
経口
26
2703
48
女
経口
13
2704
2706
33
69
女
男
経口
スイッチ
38
22
2802
74
男
経口
8
3002
53
男
スイッチ
22
3201
51
女
経口
39
3301
67
男
経口
84
3302
3401
53
52
男
男
経口
静注
9
61
その他の重篤な有害事象
Page354
重篤な有害事象発現症例
重篤な有害事象 a)
心不全の悪化
肺炎*
発熱
腎不全の悪化
胸部異常陰影の悪化
皮疹
発熱
糖尿病性腎症の悪化
外陰癌の悪化
帯状疱疹
急性心筋梗塞
喀血の悪化
肝機能検査値異常
アスペルギルス症の再燃
肺炎の悪化
白血球減少症
血小板減少症
急性骨髄性白血病の再発
血圧低下
特発性食道炎
敗血症性ショック
頭蓋内悪性リンパ腫の増悪
敗血症性ショック
敗血症
敗血症
呼吸不全
肺炎
心不全
心機能障害
血圧低下
急性リンパ性白血病の悪化
腸重積
腸管穿孔
敗血症
腹膜炎
腹部疼痛
気胸
肺炎の悪化
急性リンパ性白血病の悪化*
アスペルギルス肺炎の悪化*
肺炎の増悪
呼吸不全
肺アスペルギルス症の進行（疑
い）
急性咽喉頭口蓋炎
肺炎の悪化
呼吸困難
骨髄異形成症候群の悪化
両眼失明
尿路感染症疑い
敗血症
感染性心内膜炎
因果
関係 b)
発 現
日 c), d)
転帰
(死亡日 c))
なし
4
死亡 (8)
なし
あり
なし
なし
なし
87
3
74
22
58
回復
回復
回復
回復
回復
なし
7
死亡 (8)
なし
なし
なし
なし
なし
なし
48
5
53
29
100
22
あり
20
回復
回復
回復
回復
存続 e)
死亡 (24)
回復
不明 f)
なし
98
死亡 (145)
なし
8
存続 g)
なし
35
死亡 (37)
なし
3
死亡 (4)
なし
2
死亡 (36)
なし
72
死亡 (83)
なし
23
死亡 (33)
なし
13
死亡 (14)
なし
なし
35
18
死亡 (40)
死亡 (37)
なし
8
死亡 (21)
なし
14
死亡 (23)
なし
33
なし
85
なし
なし
14
61
回復
存続
回復
死亡 (20)
死亡 (80)
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
被験者 年齢
性別
ID
（歳）
投与
経路
2.7.4.2.1.3
投与
期間
（日）
4001
70
男
経口
3
4101
4201
4203
4205
77
51
26
51
男
女
男
男
静注
経口
静注
スイッチ
4
73
85
84
4302
62
男
静注
51
4303
51
男
経口
26
4402
36
女
経口
84
その他の重篤な有害事象
重篤な有害事象 a)
腎機能障害の悪化
気分高揚
記銘力の低下
高血糖
血中ボリコナゾール濃度上昇
薬物相互作用（シクロスポリン）
血中シクロスポリン濃度上昇
薬物相互作用（ブロチゾラム）
血中ブロチゾラム濃度上昇
肺炎の増悪
肛門周囲ヘルペスウイルス感染症
急性胃腸炎
慢性 GVHD の悪化
痙攣
敗血症
血圧低下
下痢
両側前頭部脳浮腫の増悪
乾性咳嗽
脳梗塞
心筋梗塞
Page355
因果
関係 b)
発 現
日 c), d)
転帰
(死亡日 c))
あり
1
回復
なし
なし
なし
なし
4
90
111
100
死亡 (5)
回復
回復
回復
なし
53
死亡 (57)
なし
16
死亡 (26)
なし
110
死亡 (151)
*：治験依頼者により重篤な有害事象と判断され，重篤な有害事象データベースのみに登録された。
a) 治験責任（分担）医師又は治験依頼者により重篤と判断された有害事象。
b) 治験薬と重篤な有害事象との因果関係。治験責任医師により，重篤な有害事象の原因として治験薬による
可能性が最も高いかどうかが判断された。
c) 投与開始日を 1 日目として算出した。
d) 重篤な有害事象が複数発現した場合は，最初に発現した重篤な有害事象の発現日を示した。
e) イトラコナゾールで治療中。
f) 2 回目の化学療法を開始したため転帰は不明。
g) 食道カンジダ症が再発し，フルコナゾール投与により治癒。わずかに潰瘍瘢痕が残るのみ。
（総括報告書 Table 6.8.1，6.9，6.10，6.11.1，6.11.2 及び付録 13 Table 3.1，15，21.2 から引用）
器官別に分類したときの主な内訳は，呼吸器が 12 例，抵抗機構が 9 例，心・血管（一般）が
7 例であった。
(2) 外国試験
1) 第 1 相試験
2003 年 2 月 28 日時点において，外国健康被験者安全性解析対象集団における重篤な有害事象
発現例は 1 例であった（2.7.4 付録 (2) Table 18.1.4）
。当該症例は，治験薬との因果関係を否定さ
れた虫垂炎による入院例であった。
2) 外国患者安全性解析対象集団
2003 年 2 月 28 日時点において，ボリコナゾールの全治験（進行中の治験も含む）において，
ARISg データベースに報告された重篤な有害事象発現例は 2372 例（推定投与例数：約 5500 例）
であった（2.7.4 付録 (2) Table 21）
。
そのうち，外国患者安全性解析対象集団 1821 例における重篤な有害事象発現例は 1057 例
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.3
その他の重篤な有害事象
Page356
（58.0%）であった（2.7.4 付録 (2) Table 18.2.4）。
主な重篤な有害事象は敗血症 NOS 119 例（6.5%），呼吸不全 118 例（6.5%），発熱 109 例
（6.0%）
，肺炎 NOS 72 例（4.0%），敗血症性ショック 62 例（3.4%）
，多臓器不全 58 例（3.2%）
であった（表 243）
。
経口療法，静脈療法，スイッチ療法での重篤な有害事象発現例はそれぞれ 242 例（44.7%），
464 例（65.9％）
，351 例（60.9%）であった（2.7.4 付録 (2) Table 18.2.1, 18.2.2, 18.2.3）
。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.1.3
その他の重篤な有害事象
Page357
表 243 重篤な有害事象（10 例以上）
：外国患者安全性解析対象集団
重篤な有害事象
（MedDRA 器官分類，基本語）
重篤な有害事象発現例数
血液及びリンパ系障害
貧血 NOS
発熱性好中球減少症
好中球減少症
汎血球減少症
血小板減少症
血小板減少症増悪
心臓障害
心房細動
心停止
心不全 NOS
うっ血性心不全
心肺停止
肺水腫 NOS
胃腸障害
腹痛 NOS
下痢 NOS
胃腸出血 NOS
嘔気
嘔吐 NOS
全身障害及び投与局所様態
薬物相互作用 NOS
全身健康状態低下
多臓器不全
発熱
肝胆道系障害
肝不全
免疫系障害
移植片対宿主病
感染症及び寄生虫症
後天性免疫不全症候群 NOS
アスペルギルス症
菌血症
細菌性敗血症
気管支肺アスペルギルス症
蜂巣炎
サイトメガロウイルス感染症
真菌感染 NOS
クリプトコックス性髄膜炎
ニューモシスティスカリニ肺炎
肺炎 NOS
肺炎増悪
気道感染 NOS
敗血症 NOS
敗血症性ショック
経口療法
(N=541)
242 (44.7)
静注療法
(N=704)
464 (65.9)
スイッチ療法
(N=576)
351 (60.9)
合計
(N=1821)
1057 (58.0)
6
3
3
1
5
3
(1.1)
(0.6)
(0.6)
(0.2)
(0.9)
(0.6)
5
4
5
4
6
5
(0.7)
(0.6)
(0.7)
(0.6)
(0.9)
(0.7)
10
10
8
6
5
5
(1.7)
(1.7)
(1.4)
(1.0)
(0.9)
(0.9)
21
17
16
11
16
13
(1.2)
(0.9)
(0.9)
(0.6)
(0.9)
(0.7)
3
1
1
0
4
1
(0.6)
(0.2)
(0.2)
16
21
7
7
21
10
(2.3)
(3.0)
(1.0)
(1.0)
(3.0)
(1.4)
4
4
8
4
4
6
(0.7)
(0.7)
(1.4)
(0.7)
(0.7)
(1.0)
23
26
16
11
29
17
(1.3)
(1.4)
(0.9)
(0.6)
(1.6)
(0.9)
(0.3)
(0.1)
(1.8)
(0.7)
(0.6)
3
8
8
4
8
(0.5)
(1.4)
(1.4)
(0.7)
(1.4)
11
14
21
10
16
(0.6)
(0.8)
(1.2)
(0.5)
(0.9)
(0.1)
(0.7)
(6.7)
(3.6)
6
8
10
47
(1.0)
(1.4)
(1.7)
(8.2)
12
18
58
109
(0.7)
(1.0)
(3.2)
(6.0)
(0.7)
(0.2)
6
5
0
1
4
(1.1)
(0.9)
(0.2)
(0.7)
2
1
13
5
4
5
5
1
37
(0.9)
(0.9)
(0.2)
(6.8)
1
5
47
25
1 (0.2)
9 (1.3)
4 (0.7)
14 (0.8)
5 (0.9)
16 (2.3)
19 (3.3)
40 (2.2)
1
22
10
10
9
0
3
14
0
0
33
8
19
74
42
7
5
10
2
1
6
5
10
6
3
16
2
8
31
11
9
3
5
2
0
4
5
4
6
7
23
0
7
14
9
(1.7)
(0.6)
(0.9)
(0.4)
(0.7)
(0.9)
(0.7)
(1.1)
(1.3)
(4.3)
(1.3)
(2.6)
(1.7)
(0.1)
(3.1)
(1.4)
(1.4)
(1.3)
(0.4)
(2.0)
(4.7)
(1.1)
(2.7)
(10.5)
(6.0)
(1.2)
(0.9)
(1.7)
(0.3)
(0.2)
(1.0)
(0.9)
(1.7)
(1.0)
(0.5)
(2.8)
(0.3)
(1.4)
(5.4)
(1.9)
17
30
25
14
10
10
13
28
12
10
72
10
34
119
62
(0.9)
(1.6)
(1.4)
(0.8)
(0.5)
(0.5)
(0.7)
(1.5)
(0.7)
(0.5)
(4.0)
(0.5)
(1.9)
(6.5)
(3.4)
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
重篤な有害事象
（MedDRA 器官分類，基本語）
臨床検査
ALT 増加
AST 増加
血中 Al-P NOS 増加
血中ﾋﾞﾘﾙﾋﾞﾝ増加
血中ｸﾚｱﾁﾆﾝ増加
γ-GTP 増加
代謝及び栄養障害
悪液質
脱水
良性，悪性及び詳細不明の新生物
急性リンパ性白血病
急性骨髄性白血病 NOS
急性骨髄性白血病増悪
白血病 NOS
リンパ腫 NOS
神経系障害
脳出血
昏睡
痙攣 NOS
大発作痙攣
精神障害
精神状態変化
腎及び尿路障害
腎不全 NOS
急性腎不全
腎不全悪化
呼吸器，胸郭及び縦隔障害
急性呼吸窮迫症候群
呼吸困難 NOS
肺障害 NOS
胸水
気胸 NOS
肺塞栓症
呼吸停止
呼吸窮迫
呼吸不全
血管障害
低血圧 NOS
2.7.4.2.1.3
経口療法
(N=541)
4
4
5
2
2
3
(0.7)
(0.7)
(0.9)
(0.4)
(0.4)
(0.6)
4 (0.7)
14 (2.6)
その他の重篤な有害事象
静注療法
(N=704)
3
3
4
6
1
1
(0.4)
(0.4)
(0.6)
(0.9)
(0.1)
(0.1)
2 (0.3)
5 (0.7)
Page358
スイッチ療法
(N=576)
9
11
8
5
7
7
(1.6)
(1.9)
(1.4)
(0.9)
(1.2)
(1.2)
4 (0.7)
7 (1.2)
合計
(N=1821)
16
18
17
13
10
11
(0.9)
(1.0)
(0.9)
(0.7)
(0.5)
(0.6)
10 (0.5)
26 (1.4)
2
11
5
1
3
(0.4)
(2.0)
(0.9)
(0.2)
(0.6)
2
11
19
7
4
(0.3)
(1.6)
(2.7)
(1.0)
(0.6)
8
11
16
6
5
(1.4)
(1.9)
(2.8)
(1.0)
(0.9)
12
33
40
14
12
(0.7)
(1.8)
(2.2)
(0.8)
(0.7)
5
4
4
5
(0.9)
(0.7)
(0.7)
(0.9)
7
6
10
5
(1.0)
(0.9)
(1.4)
(0.7)
4
4
11
3
(0.7)
(0.7)
(1.9)
(0.5)
16
14
25
13
(0.9)
(0.8)
(1.4)
(0.7)
4 (0.7)
4 (0.6)
5 (0.9)
13 (0.7)
4 (0.7)
2 (0.4)
1 (0.2)
19 (2.7)
26 (3.7)
6 (0.9)
13 (2.3)
12 (2.1)
3 (0.5)
36 (2.0)
40 (2.2)
10 (0.5)
1
5
2
1
9
2
0
5
8
25
6
6
7
5
5
10
35
78
7
4
5
5
3
6
3
8
32
(0.2)
(0.9)
(0.4)
(0.2)
(1.7)
(0.4)
(0.9)
(1.5)
2 (0.4)
(3.6)
(0.9)
(0.9)
(1.0)
(0.7)
(0.7)
(1.4)
(5.0)
(11.1)
26 (3.7)
(1.2)
(0.7)
(0.9)
(0.9)
(0.5)
(1.0)
(0.5)
(1.4)
(5.6)
6 (1.0)
33
15
13
13
17
13
13
48
118
(1.8)
(0.8)
(0.7)
(0.7)
(0.9)
(0.7)
(0.7)
(2.6)
(6.5)
34 (1.9)
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない) （2.7.4 付録 (2) Table 18.2.1，18.2.2，18.2.3，18.2.4 から引用）
(3) 国内試験と外国試験の比較
日本人で特異的に認められた重篤な有害事象はなかった。
ボリコナゾール
2.7.4.2.1.4
A. ボリコゾール
2.7.4.2.1.4
その他の重要な有害事象
Page359
その他の重要な有害事象
本項では，安全性上の問題による投与中止あるいは一時減量・中断について検討を行った。
(1) 有害事象による投与の中止
被験者の事情の如何を問わず，試験終了前に治験への参加を取りやめた場合は，中止例として
取り扱った。治験責任（分担）医師は，中止の主な理由を判定した。有害事象（臨床検査値異常
を含む）による治験からの中止については，治験実施計画書に記載した有害事象の定義に従い，
効果不十分による離脱と区別した。
なお，国内試験及び外国試験ともに，「有害事象による中止」と「臨床検査値異常による中
止」についてはその定義が厳密に区別されていなかった。国内試験については，症例数が少ない
ことも考慮し，「有害事象による中止」と「臨床検査値異常による中止」を合わせて解析した。
外国試験については，「有害事象による中止」と「臨床検査値異常による中止」に分けて解析し
た。
1) 国内試験
(a) 第 1 相試験
有害事象又は臨床検査値異常のため治験薬の投与を中止した症例は 143 例中 5 例に認められ，
そのうち 2 例が治験薬との因果関係を否定できなかった。
中止例 5 例中 4 例は，治験№ A1501022 の第 2 群（300 mg 投与群，EM 及び HEM ）で認めら
れた。うち 2 例は治験薬との因果関係を否定できない有害事象（肝機能検査値異常）によるもの
であり，いずれも反復投与期間中に AST 及び ALT が治験実施計画書の中止基準に該当したため，
治験薬の投与を中止した。これらの肝機能検査値異常は投与中止から 19 日後，27 日後に回復し
た。治験薬との因果関係を否定された有害事象による中止例の 2 例はいずれもウイルス性急性胃
腸炎と診断され，1 例においては経過観察のために入院期間を延長したことより，重篤な有害事
象として報告された。もう 1 例は，投与開始時に認められていた歯痛（中等度）が投与 3 日目に
悪化したために中止したが，この有害事象は治験薬との因果関係を否定された（治験№ VRC-JP96-503）
。
(b) 第 3 相試験
有害事象（有害事象として報告された臨床検査値異常も含む）のため治験薬の投与を中止した
症例は 100 例中 34 例（34.0%）であり，そのうち 14 例（14.0%）が治験薬との因果関係を否定で
きなかった。投与経路別の有害事象による中止例は経口療法，静注療法，スイッチ療法において
それぞれ 61 例中 19 例（31.1%）
，18 例中 8 例（44.4%），21 例中 7 例（33.3%）であった。
中止に至った有害事象の内訳を表 244（治験薬との因果関係を問わない），表 245（治験薬と
の因果関係を否定できない）に示した。
ボリコナゾール
A. ボリコゾール
2.7.4.2.1.4
その他の重要な有害事象
Page360
表 244 中止に至った有害事象（因果関係を問わない；国内第 3 相試験）
中止に至った有害事象 a), b)
（MedDRA 器官分類，基本語）
有害事象発現例
有害事象による中止例
血液及びリンパ系障害
好酸球増加症
白血球減少症 NOS
血小板減少症
心臓障害
急性心筋梗塞
心疾患 NOS
心不全 NOS
心嚢液貯留
心室性二段脈
心室性期外収縮
眼障害
視覚障害 NOS
胃腸障害
腸重積症
腹膜炎
レッチング
嘔吐 NOS
全身障害及び投与局所様態
転倒
肝胆道系障害
胆嚢炎 NOS
肝障害増悪
肝機能異常 NOS
感染症及び寄生虫症
アスペルギルス症
蜂巣炎
感染性心内膜炎
肺炎増悪
敗血症 NOS
敗血症性ショック
臨床検査
血中クレアチニン増加
血圧低下
薬物濃度 NOS 増加
肝機能検査 NOS 異常
良性・悪性及び詳細不明の新生
良性・悪性及び詳細 不明の新生
物（嚢胞及びポリープを含む）
リンパ腫 NOS
骨髄異形成症候群 NOS
神経系障害
球麻痺
記憶障害
不全麻痺
腎及び尿路障害
腎不全増悪
経口療法
(N= 61)
60 (98.4)
19 (31.1)
静注療法
(N= 18)
18 (100)
8 (44.4)
スイッチ療法
(N= 21)
21 (100)
7 (33.3)
合 計
(N= 100)
99 (99.0)
34 (34.0)
0
0
0
0
0
0
1 (4.8)
1 (4.8)
1 (4.8)
1 (1.0)
1 (1.0)
1 (1.0)
1 (1.6)
1 (1.6)
1 (1.6)
0
0
0
0
0
1 (5.6)
0
1 (5.6)
1 (5.6)
0
0
0
1 (4.8)
0
0
1 (1.0)
1 (1.0)
2 (2.0)
1 (1.0)
1 (1.0)
1 (1.0)
1 (1.6)
0
0
1 (1.0)
1 (1.6)
1 (1.6)
1 (1.6)
2 (3.3)
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (1.0)
1 (1.0)
1 (1.0)
2 (2.0)
1 (1.6)
0
0
1 (1.0)
0
1 (1.6)
2 (3.3)
0
0
0
1 (4.8)
0
1 (4.8)
1 (1.0)
1 (1.0)
3 (3.0)
1 (1.6)
0
0
1 (1.6)
1 (1.6)
0
0
1 (5.6)
1 (5.6)
1 (5.6)
1 (5.6)
1 (5.6)
0
0
0
0
0
1 (4.8)
1 (1.0)
1 (1.0)
1 (1.0)
2 (2.0)
2 (2.0)
2 (2.0)
1 (1.6)
1 (1.6)
1 (1.6)
1 (1.6)
0
0
0
1 (5.6)
0
0
0
0
1 (1.0)
1 (1.0)
1 (1.0)
2 (2.0)
1 (1.6)
1 (1.6)
0
0
0
0
1 (1.0)
1 (1.0)
1 (1.6)
1 (1.6)
0
0
0
1 (5.6)
0
0
0
1 (1.0)
1 (1.0)
1 (1.0)
1 (1.6)
0
0
1 (1.0)
ボリコナゾール
A. ボリコゾール
中止に至った有害事象 a), b)
（MedDRA 器官分類，基本語）
呼吸器，胸郭及び縦隔障害
呼吸不全
皮膚及び皮下組織障害
発疹 NOS
合
計
2.7.4.2.1.4
経口療法
(N= 61)
1 (1.6)
0
26
その他の重要な有害事象
静注療法
(N= 18)
Page361
スイッチ療法
(N= 21)
合 計
(N= 100)
0
1 (4.8)
2 (2.0)
0
10
1 (4.8)
9
1 (1.0)
45
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
a) 治験責任医師により，主な中止理由を有害事象又は臨床検査値異常による中止と判断された症例を対象とした。
b) 複数の有害事象のため中止に至った場合は，それぞれの事象を集計に加えた。
（2.7.4 付録 (1) Table 19.1.1.1，19.1.1.2，19.1.2.1，19.1.2.2 から引用）
表 245 中止に至った有害事象（因果関係を否定できない；国内第 3 相試験）
中止に至った有害事象 a), b)
（MedDRA 器官分類，基本語）
有害事象発現例
有害事象による中止例
血液及びリンパ系障害
白血球減少症 NOS
血小板減少症
心臓障害
心不全 NOS
心嚢液貯留
心室性二段脈
心室性期外収縮
眼障害
視覚障害 NOS
胃腸障害
レッチング
嘔吐 NOS
肝胆道系障害
肝障害増悪
肝機能異常 NOS
臨床検査
血中クレアチニン増加
肝機能検査 NOS 異常
腎及び尿路障害
腎不全増悪
合
計
経口療法
(N= 61)
49 (80.3)
8 (13.1)
静注療法
(N= 18)
13 (72.2)
3 (16.7)
スイッチ療法
(N= 21)
16 (76.2)
3 (14.3)
合 計
(N= 100)
78 (78.0)
14 (14.0)
0
0
0
0
1 (4.8)
1 (4.8)
1 (1.0)
1 (1.0)
0
0
0
0
1 (5.6)
0
1 (5.6)
1 (5.6)
0
1 (4.8)
0
0
1 (1.0)
1 (1.0)
1 (1.0)
1 (1.0)
1 (1.6)
0
0
1 (1.0)
1 (1.6)
2 (3.3)
0
0
0
0
1 (1.0)
2 (2.0)
1 (1.6)
2 (3.3)
0
0
0
1 (4.8)
1 (1.0)
3 (3.0)
1 (1.6)
0
0
1 (5.6)
0
0
1 (1.0)
1 (1.0)
1 (1.6)
9
0
4
0
4
1 (1.0)
17
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
a) 治験責任医師により，主な中止理由を有害事象又は臨床検査値異常による中止と判断された症例を対象とした。
b) 複数の有害事象のため中止に至った場合は，それぞれの事象を集計に加えた。
（2.7.4 付録 (1) Table 19.2.1.1，19.2.1.2，19.2.2.1，19.2.2.2 から引用）
ボリコナゾール
A. ボリコゾール
2.7.4.2.1.4
その他の重要な有害事象
Page362
2) 外国試験
(a) 第 1 相試験
ボリコナゾール錠が反復経口投与された 385 例中 8 例（2.1%）が中止された。プラセボでは中
止例は認められなかった。
8 例中 4 例は治験薬との因果関係を否定できなかった。それらの内訳は，肝機能検査 NOS 異
常 2 例，血尿 1 例，男性陰部そう痒症及び陰のう痛 1 例であった。
反復静脈内投与例及びプラセボでは中止例は認められなかった。
静脈内投与から経口投与への切り替えを検討した治験№ 150-230 において，ボリコナゾール高
用量群（5 mg/kg 1 日 2 回静脈内投与後，400 mg 1 日 2 回経口投与）の 14 例中 2 例に肝機能検査
値異常が認められ，うち 1 例は経口投与 12 日目に投与を中止した。プラセボでは中止例は認め
られなかった。
(b) 外国患者安全性解析対象集団
有害事象による中止例
有害事象のため治験薬の投与を中止した症例は 1821 例中 327 例（18.0%）であり，そのうち
139 例（7.6%）が治験薬との因果関係を否定できなかった。投与経路別の有害事象による中止例
は経口療法，静注療法，スイッチ療法においてそれぞれ 541 例中 81 例（15.0%）
，704 例中 157
例（22.3%）
，576 例中 89 例（15.5%）であった。
中止に至った有害事象の内訳を表 246（治験薬との因果関係を問わない），表 247（治験薬と
の因果関係を否定できない）に示した。
ボリコナゾール
A. ボリコゾール
2.7.4.2.1.4
その他の重要な有害事象
Page363
表 246 有害事象による投与中止 a)（治験薬との因果関係を問わない）
：外国患者安全性解析対象集団
中止に至った有害事象
（MedDRA 器官分類，基本語）
有害事象発現例（%）
有害事象による中止例
心臓障害
心停止
胃腸障害
嘔気
全身障害及び投与局所様態
多臓器不全
発熱
肝胆道系障害
肝胆道系障害
肝不全
感染症及び寄生虫症
真菌感染 NOS
肺炎 NOS
気道感染 NOS
敗血症 NOS
敗血症性ショック
臨床検査
血中 Al-P NOS 増加
血中ビリルビン増加
血中クレアチニン増加
γ-GTP 増加
肝機能検査 NOS 異常
良性，悪性及び詳細不明の新生物
急性骨髄性白血病
神経系障害
昏睡
腎及び尿路障害
急性腎不全
腎不全 NOS
呼吸器，胸郭及び縦隔障害
呼吸窮迫
呼吸不全
皮膚及び皮下組織障害
発疹 NOS
血管障害
低血圧 NOS
経口療法
(N=541)
480 (88.7)
81 (15.0)
静注療法
(N=704)
691 (98.2)
157 (22.3)
1 (0.2)
3 (0.4)
1 (0.2)
5 (0.3)
4 (0.7)
3 (0.4)
0
7 (0.4)
0
2 (0.4)
4 (0.6)
4 (0.6)
2 (0.3)
2 (0.3)
6 (0.3)
8 (0.4)
0
2 (0.3)
3 (0.5)
5 (0.3)
0
2
1
1
1
4
1
4
4
6
(0.6)
(0.1)
(0.6)
(0.6)
(0.9)
1
2
1
2
1
(0.2)
(0.3)
(0.2)
(0.3)
(0.2)
5
5
6
7
8
(0.3)
(0.3)
(0.3)
(0.4)
(0.4)
(0.2)
(0.2)
(1.1)
4
5
5
1
6
(0.6)
(0.7)
(0.7)
(0.1)
(0.9)
1
2
2
3
11
(0.2)
(0.3)
(0.3)
(0.5)
(1.9)
11
7
8
5
23
(0.6)
(0.4)
(0.4)
(0.3)
(1.3)
4 (0.7)
0
1 (0.2)
5 (0.3)
1 (0.2)
3 (0.4)
1 (0.2)
5 (0.3)
1 (0.2)
0
9 (1.3)
9 (1.3)
2 (0.3)
3 (0.5)
12 (0.7)
12 (0.7)
0
2 (0.4)
4 (0.6)
5 (0.7)
1 (0.2)
2 (0.3)
5 (0.3)
9 (0.5)
2 (0.4)
4 (0.6)
2 (0.3)
8 (0.4)
0
5 (0.7)
1 (0.2)
6 (0.3)
6
0
1
1
6
(0.4)
(0.2)
(0.2)
(0.2)
(1.1)
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
a) 合計例数が 5 例以上のみ示した。
スイッチ療法
(N=576)
565 (98.1)
89 (15.5)
合 計
(N=1821)
1736 (95.3)
327 (18.0)
（2.7.4 付録 (2) Table 23.1 から引用）
ボリコナゾール
A. ボリコゾール
2.7.4.2.1.4
その他の重要な有害事象
Page364
表 247 有害事象による投与中止 a)（治験薬との因果関係を否定できない）
：外国患者安全性解析対象集団
中止に至った有害事象
経口療法
静注療法
スイッチ療法
（MedDRA 器官分類，基本語）
(N=541)
(N=704)
(N=576)
(N=1821)
有害事象発現例（%）
274 (50.6)
362 (51.4)
380 (66.0)
1016 (55.8)
有害事象による中止例
45 (8.3)
58 (8.2)
36 (6.3)
139 (7.6)
合
計
胃腸障害
嘔気
4 (0.7)
1 (0.1)
0
5 (0.3)
臨床検査
血中 Al-P NOS 増加
5 (0.9)
1 (0.1)
1 (0.2)
7 (0.4)
γ-GTP 増加
1 (0.2)
1 (0.1)
3 (0.5)
5 (0.3)
肝機能検査 NOS 異常
5 (0.9)
5 (0.7)
7 (1.2)
17 (0.9)
2 (0.4)
4 (0.6)
2 (0.3)
8 (0.4)
皮膚及び皮下組織障害
発疹 NOS
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
a) 合計例数が 5 例以上のみ示した。
（2.7.4 付録 (2) Table 23.2 から引用）
臨床検査値異常による中止例
治験責任医師により，「臨床検査値異常による中止」として報告された症例は 1821 例中 74 例
（4.1%）であり，そのうち 50 例（2.7%）が治験薬との因果関係を否定できなかった。投与経路
別の臨床検査値異常による中止例は経口療法，静注療法，スイッチ療法においてそれぞれ 541 例
中 16 例（3.0%）
，704 例中 18 例（2.6%）
，576 例中 18 例（2.8%）であった。
中止に至った有害事象の内訳を表 248（治験薬との因果関係を問わない），表 249（治験薬と
の因果関係を否定できない）に示した。
臨床検査値異常（有害事象として報告されたものを含む）による中止のほとんどは肝機能に関
する検査値異常によるものであった。
ボリコナゾール
A. ボリコゾール
2.7.4.2.1.4
その他の重要な有害事象
Page365
表 248 臨床検査値異常による投与中止 a)（治験薬との因果関係を問わない）
：外国患者安全性解析対象集団
中止に至った有害事象
（MedDRA 器官分類，基本語）
有害事象発現例（%）
有害事象による中止例 b)
肝胆道系障害
肝不全
臨床検査
AST 増加
血中 Al-P NOS 増加
血中ビリルビン増加
血中クレアチニン増加
γ-GTP 増加
肝機能検査 NOS 異常
トランスアミナーゼ増加
腎及び尿路障害
急性腎不全
腎不全 NOS
経口療法
(N=541)
480 (88.7)
20 (3.7)
0
1
6
0
1
1
6
2
静注療法
(N=704)
691 (98.2)
29 (4.1)
2 (0.3)
(0.2)
(1.1)
(0.2)
(0.2)
(1.1)
(0.4)
0
0
2
2
3
1
1
5
0
(0.3)
(0.3)
(0.4)
(0.1)
(0.1)
(0.7)
1 (0.1)
3 (0.4)
スイッチ療法
(N=576)
565 (98.1)
25 (4.3)
1 (0.2)
1
1
2
2
2
10
2
(0.2)
(0.2)
(0.3)
(0.3)
(0.3)
(1.7)
(0.3)
2 (0.3)
0
合 計
(N=1821)
1736 (95.3)
74 (4.1)
3 (0.2)
4
9
5
4
4
21
4
(0.2)
(0.5)
(0.3)
(0.2)
(0.2)
(1.2)
(0.2)
3 (0.2)
3 (0.2)
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
a) 合計例数が 3 例以上のみを示した。
b) 治験責任医師により，主な中止理由を臨床検査値異常による中止と判断された症例を対象とした。
（2.7.4 付録 (2) Table 23.3 から引用）
表 249 臨床検査値異常による投与中止 a)（治験薬との因果関係を否定できない）
：外国患者安全性解析対象集団
中止に至った有害事象
（MedDRA 器官分類，基本語）
有害事象発現例（%）
有害事象による中止例 b)
臨床検査
血中 Al-P NOS 増加
血中ビリルビン増加
γ-GTP 増加
肝機能検査 NOS 異常
トランスアミナーゼ増加
経口療法
(N=541)
274 (50.6)
16 (3.0)
5
0
1
5
2
(0.9)
(0.2)
(0.9)
(0.4)
静注療法
(N=704)
362 (51.4)
18 (2.6)
1
3
1
4
0
(0.1)
(0.4)
(0.1)
(0.6)
スイッチ療法
(N=576)
380 (66.0)
18 (2.8)
1
1
2
6
1
(0.2)
(0.2)
(0.3)
(1.0)
(0.2)
合 計
(N=1821)
1016 (55.8)
50 (2.7)
7
4
4
15
3
(0.4)
(0.2)
(0.2)
(0.8)
(0.2)
a) 合計例数が 3 例以上のみを示した。
b) 治験責任医師により，主な中止理由を臨床検査値異常による中止と判断された症例を対象とした。
（2.7.4 付録 (2) Table 23.4 から引用）
3) 国内試験と外国試験の比較
第 1 相試験では，ボリコナゾールの投与を受けた日本人健康被験者 143 例中 5 例（3.8%）が，
外国人健康被験者（反復投与）439 例 10 例（2.3%）が，有害事象（臨床検査値異常を含む）の
ため投与を中止した。そのうち，日本人健康被験者では 2 例（1.4%）が，外国人健康被験者（反
復投与）では 6 例（1.4%）が治験薬との因果関係を否定できない有害事象（臨床検査値異常を含
む）のために投与を中止した。治験薬との因果関係を否定できない中止に至った有害事象には，
日本人及び外国人ともに肝機能検査値異常が認められた。
第 3 相試験では，ボリコナゾールの投与を受けた日本人 100 例中 34 例（34.0%）が，外国人
ボリコナゾール
A. ボリコゾール
2.7.4.2.1.4
その他の重要な有害事象
Page366
1821 例中 327 例（18.0%）が，有害事象（臨床検査値異常を含む）により投与を中止した。その
うち，日本人では 14 例（14.0%）が，外国人では 139 例（7.6%）が治験薬との因果関係を否定で
きない有害事象（臨床検査値異常を含む）による投与中止であり，それらの有害事象は，日本人
及び外国人ともに多岐にわたっていた。
4) 他剤との比較
以下 3 試験（治験№ 150-307/602，150-305，150-603）において，試験ごとに，中止に至った
有害事象の検討を行った。
(a) アムホテリシン B との比較（治験№ 150-307/602）
ボリコナゾール群とアムホテリシン B（AMB）群における中止に至った有害事象（臨床検査
値異常も含む）の内訳を表 250に示した。
ボリコナゾール群では 196 例中 40 例（20.4%）が，AMB 群では 185 例中 92 例（49.7%）が有
害事象により投与を中止した。
そのうち，治験薬との因果関係を否定できない有害事象による中止はボリコナゾール群では
20 例（10.2%），AMB 群では 77 例（41.6%）であった。
ボリコナゾール群では中止に至った有害事象は多岐にわたっていたが，AMB 群では腎機能に
関する有害事象（クレアチニン増加注）等）による中止が中止例全体の半数以上であった。
さらに因果関係を否定できない有害事象により投与中止に至った時間についての解析を行った。
本解析でアムホテリシン B はその毒性のため治験早期に中止され，因果関係を否定できない有害
事象により 84 日目までにボリコナゾールの投与を中止する確率（0.123）は，アムホテリシン B
の投与を中止する確率（0.763）より統計的に有意に低かった［ハザード比 0.091（95%CI：0.049，
0.17；Wald 検定，p<0.001）
］
。
注）治験実施計画書における中止基準の一つに，重度の腎機能異常（クレアチニン値が 3 mg/dL 超又
はクレアチニンクリアランス値が 20 mL/min 未満）が発現した場合が含まれていた。
ボリコナゾール
A. ボリコゾール
2.7.4.2.1.4
その他の重要な有害事象
Page367
表 250 中止に至った有害事象：AMB との比較
ボリコナゾール
(N=196)
194 (99.0)
40 (20.4)
AMB
(N=185)
177 (95.7)
92 (49.7)
悪寒
0
2 (2)
発熱
0
3 (2)
真菌感染
5
1
敗血症
有害事象発現例
有害事象による中止例
中止に至った有害事象 a), b) , c)
（COSTART 器官分類，基本語）
全身
2
0
肝機能検査値異常
2 (2)
1 (1)
嘔気
2 (2)
1 (1)
ビリルビン血症
1 (1)
2 (2)
BUN 増加
0
3 (3)
クレアチニン増加
0
38 (38)
低カリウム血症
0
2 (2)
幻覚
2 (1)
0
皮膚・皮膚附属器 発疹
2 (2)
1
特殊感覚器
消化器
代謝・栄養
神経
泌尿生殖器
視覚異常
2 (2)
0
急性腎不全
2
10 (9)
腎機能異常
0
27 (26)
（ ）
：治験薬との因果関係を否定できない有害事象
a) いずれかの群で 2 例以上が中止に至った有害事象を挙げた。
b) 治験責任医師により主な中止理由を有害事象又は臨床検査値異常による中止
と判断された症例を対象とした。
c) 複数の有害事象のため中止に至った場合は，それぞれの事象を集計に加えた。
（総括報告書 Table 4.2.3, 4.2.5, 6.1.1.1 から引用）
(b) フルコナゾールとの比較（治験№ 150-305）
ボリコナゾール群とフルコナゾール群における中止に至った有害事象（臨床検査値異常も含
む）の内訳を表 251に示した。
ボリコナゾール群では 200 例中 23 例（11.5%）が，フルコナゾール群では 191 例中 8 例
（4.2%）が有害事象により投与を中止した。そのうち，治験薬との因果関係を否定できない有害
事象による中止はボリコナゾール群では 12 例（6.0%）
，フルコナゾール群では 3 例（1.6%）であ
った。
ボリコナゾール群では肝機能に関する有害事象による中止が多かった。
ボリコナゾール
A. ボリコゾール
2.7.4.2.1.4
その他の重要な有害事象
Page368
表 251 中止に至った有害事象：フルコナゾールとの比較
有害事象発現例
有害事象による中止例
中止に至った有害事象 a), b)
（COSTART 器官分類，基本語）
腹痛
悪寒
全身
発熱
膿瘍
心房細動
高血圧
心臓血管
失神
頻脈
胆汁うっ滞性黄疸
下痢
吐血
消化管
肝炎
黄疸
嘔気
嘔吐
血液・リンパ系 貧血
Al-P 増加
肝機能検査値異常
代謝・栄養
肝酵素上昇
クレアチニン増加
錯乱
傾眠
神経
痙攣
大発作
呼吸器
肺炎
皮膚・皮膚付属器 発疹
視覚異常
特殊感覚器
調節異常
泌尿生殖器
腎機能異常
ボリコナゾール
(N=200)
159 (79.5)
23 (11.5)
フルコナゾール
(N=191)
141 (73.8)
8 (4.2)
2
1 (1)
1
1
1
1
0
1
2 (2)
0
0
1 (1)
1 (1)
1 (1)
2 (1)
0
4 (3)
1 (1)
1 (1)
1 (1)
1
2
1
0
2
2 (2)
3 (3)
1 (1)
1 (1)
0
0
0
0
0
0
1 (1)
0
0
1
1
0
0
0
0
1
3 (2)
0
0
0
0
0
0
1
1
0
0
0
0
（ ）
：治験薬との因果関係を否定できない有害事象
a) 治験責任医師により主な中止理由を有害事象又は臨床検査値異常による中止
と判断された症例を対象とした。
b) 複数の有害事象のため中止に至った場合は，それぞれの事象を集計に加えた。
（総括報告書 Table 4.2.1, 4.2.3, 6.1.1 から引用）
ボリコナゾール
A. ボリコゾール
2.7.4.2.1.4
その他の重要な有害事象
Page369
(c) アムホテリシン B リポソーム製剤（L-AMB）との比較（治験№ 150-603；参考資料）
ボリコナゾール群と L-AMB 群における中止に至った有害事象（臨床検査値異常も含む）の内
訳を表 252に示した。
ボリコナゾール群では 421 例中 54 例（12.8%）が，L-AMB 群では 428 例中 40 例（9.3%）が有
害事象により投与を中止した。
そのうち，治験薬との因果関係を否定できない有害事象による中止はボリコナゾール群では
24 例（5.7%）
，L-AMB 群では 28 例（6.5%）であった。
ボリコナゾール群では急性腎不全による中止が，L-AMB 群ではアナフィラキシー様反応，血
管拡張，呼吸困難による中止が多かった。
表 252 中止に至った有害事象：L-AMB との比較
有害事象発現例 (%)
有害事象による中止例 (%)
中止に至った有害事象 a), b), c)
（COSTART 器官分類，基本語）
ｱﾅﾌｨﾗｷｼｰ様反応
全身
心臓血管
ボリコナゾール
(N=421)
417 (99.0)
54 (12.8)
L-AMB
(N=428)
423 (98.8)
40 (9.3)
0
6 (6)
2 (1)
0
敗血症
3
1
高血圧
1 (1)
0
低血圧
3 (2)
1 (1)
発熱
血管拡張
消化管
代謝・栄養
神経
呼吸器
肝機能検査値異常
嘔吐
5 (5)
3 (2)
4 (1)
0
3 (3)
ビリルビン血症
3 (1)
1 (1)
痴呆
3 (2)
0
幻覚
4 (3)
0
咳嗽増加
0
2 (2)
呼吸困難
0
5 (5)
皮膚・皮膚附属器
発疹
2 (2)
3 (3)
特殊感覚器
視覚異常
2 (1)
0
泌尿生殖器
急性腎不全
13 (5)
1 (1)
（ ）
：治験薬との因果関係を否定できない有害事象
a) いずれかの群で 2 例以上が中止に至った有害事象を挙げた。
b) 治験責任医師により主な中止理由を有害事象又は臨床検査値異常による中止と
判断された症例を対象とした。
c) 複数の有害事象のため中止に至った場合は，それぞれの事象を集計に加えた。
（総括報告書 Table 4.2.1, 4.2.3, 6.1.1 から引用）
有害事象による中止例の割合はボリコナゾール群と L-AMB 群で同様であったが，有害事象に
よる減量，一時中断例の割合はボリコナゾール群（3.3%；14/421）が L-AMB 群（13.8%；
59/428）よりも小さかった。
ボリコナゾール
A. ボリコゾール
2.7.4.2.1.4
その他の重要な有害事象
Page370
(d) 他剤との比較のまとめ
ボリコナゾールとアムホテリシン B との比較では，有害事象（臨床検査値異常を含む）による
中止例はボリコナゾール群（20.4%）がアムホテリシン B 群（49.7%）よりも少なかった。中止
に至った有害事象の種類はボリコナゾール群では多岐にわたり，アムホテリシン B 群ではクレア
チニン増加による中止が中止例全体の半数以上であった。
ボリコナゾールとフルコナゾールとの比較では，有害事象（臨床検査値異常を含む）による中
止例はフルコナゾール群（4.2%）がボリコナゾール群（11.5%）よりも少なかった。中止に至っ
た有害事象の種類はボリコナゾール群では多岐にわたり，特に肝機能に関わる有害事象が多かっ
た。
以上より，ボリコナゾールの忍容性はアムホテリシン B によりも高く，フルコナゾールよりも
低いことが示された。
(2) 治験薬の一時中断又は減量
1) 国内試験
(a) 第 1 相試験
有害事象による治験薬の減量あるいは中断を行った症例はなかった。
(b) 第 3 相試験
有害事象のため治験薬を減量した症例は 100 例中 13 例（13.0%）であった。減量の原因となっ
た有害事象 20 件はいずれも治験薬との因果関係を否定できなかった。減量の原因となった有害
事象のうち，2 例以上に認められたものはγ-GTP 増加（3 例）
，肝障害 NOS（2 例）
，ALT 増加
（2 例）
，AST 増加（2 例）であり，肝臓及び肝機能に関する有害事象が多かった（表 253）
。
有害事象のため治験薬の一時中断を行った症例はなかった。
ボリコナゾール
A. ボリコゾール
2.7.4.2.1.4
その他の重要な有害事象
Page371
表 253 減量に至った有害事象：国内第 3 相試験
減量に至った有害事象
（MedDRA 器官分類，基本語）
有害事象発現例：
因果関係を問わない
因果関係を否定できない
有害事象による減量例
心臓障害
動悸
耳及び迷路障害
回転性眩暈
全身障害及び投与局所様態
倦怠感
末梢性浮腫
肝胆道系障害
肝障害 NOS
肝機能異常 NOS
臨床検査
ALT 増加
AST 増加
血中 Al-P NOS 増加
LDH 増加
γ-GTP 増加
肝機能検査 NOS 異常
呼吸，胸郭及び縦隔障害
喀血
皮膚及び皮下組織障害
発疹 NOS
合計件数
経口療法
(N= 61)
静注療法
(N= 18)
スイッチ療法
(N= 21)
合 計
(N= 100)
60 (98.4)
49 (80.3)
9 (14.8)
18 (100)
13 (72.2)
1 (5.6)
21 (100)
16 (76.2)
3 (14.3)
99 (99.0)
78 (78.0)
13 (13.0)
1 (1.6)
0
0
1 (1.0)
0
1 (5.6)
0
1 (1.0)
1 (1.6)
0
0
0
0
1 (4.8)
1 (1.0)
1 (1.0)
2 (3.3)
1 (1.6)
0
0
0
0
2 (2.0)
1 (1.0)
1 (1.6)
1 (1.6)
1 (1.6)
1 (1.6)
3 (4.9)
1 (1.6)
0
0
0
0
0
0
1 (4.8)
1 (4.8)
0
0
0
1 (4.8)
2 (2.0)
2 (2.0)
1 (1.0)
1 (1.0)
3 (3.0)
2 (2.0)
1 (1.6)
0
0
1 (1.0)
1 (1.6)
15
0
0
1 (1.0)
20
1
4
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
（2.7.4 付録 (1) Table 20.1∼20.2 より引用）
2) 外国試験
(a) 第 1 相試験
外国健康被験者安全性解析対象集団では有害事象による治験薬の一時中断又は減量を行った症
例はなかった。
(b) 外国患者安全性解析対象集団
有害事象のため治験薬の一時中断又は減量を行った症例は 1821 例中 161 例（8.8%）であり，
そのうち 81 例（4.4%）が治験薬との因果関係を否定できなかった。投与経路別の有害事象によ
る中止例は経口療法，静注療法，スイッチ療法においてそれぞれ 541 例中 60 例（11.1%），704
例中 34 例（4.8%）
，576 例中 67 例（11.6%）であった。
治験薬の一時中断又は減量に至った有害事象の内訳を表 254（治験薬との因果関係を問わな
い）
，表 255（治験薬との因果関係を否定できない）に示した。
ボリコナゾール
A. ボリコゾール
2.7.4.2.1.4
その他の重要な有害事象
Page372
表 254 有害事象による一時中断又は減量 a)（治験薬との因果関係を問わない）
：外国患者安全性解析対象集団
一時中断又は減量に至った有害事象
（MedDRA 器官分類，基本語）
有害事象発現例数
有害事象による一時中断又は減量例
血液及びリンパ系障害
白血球減少症 NOS
好中球減少症
心臓障害
心停止
眼障害
霧視
視覚障害 NOS
胃腸障害
腹痛 NOS
上腹部痛
大腸炎 NOS
胃腸炎 NOS
悪心
膵炎 NOS
嘔吐 NOS
全身障害及び投与局所様態
無力症
発熱
肝胆道系障害
胆汁うっ滞
肝細胞融解性肝炎
肝障害 NOS
胆汁うっ滞性肝炎
高ビリルビン血症
感染症及び寄生虫症
肺炎 NOS
尿路性敗血症
臨床検査
ALT 増加
AST 増加
血中 Al-P NOS 増加
血中クレアチニン増加
γ-GTP 増加
肝機能検査 NOS 異常
トランスアミナーゼ上昇
体重減少
代謝及び栄養障害
食欲不振
悪液質
脱水
高カリウム血症
低カリウム血症
筋骨格系及び結合組織障害
関節痛
神経系障害
痙攣 NOS
注意力障害
異常感覚
精神障害
不安
錯乱増悪
錯乱状態
失見当識
幻覚 NOS
経口療法
(N=541)
480 (88.7)
60 (11.1)
静注療法
(N=704)
691 (98.2)
34 (4.8)
スイッチ療法
(N=576)
565 (98.1)
67 (11.6)
合計
(N=1821)
1736 (95.3)
161 (8.8)
0
1 (0.2)
1 (0.1)
0
1 (0.2)
1 (0.2)
2 (0.1)
2 (0.1)
0
1 (0.1)
1 (0.2)
2 (0.1)
0
1 (0.2)
2 (0.3)
0
1 (0.2)
1 (0.2)
3 (0.2)
2 (0.1)
0
1 (0.2)
2 (0.4)
1 (0.2)
2 (0.4)
1 (0.2)
2 (0.4)
0
0
0
0
0
0
0
2 (0.3)
2 (0.3)
0
1 (0.2)
5 (0.9)
1 (0.2)
6 (1.0)
2 (0.1)
3 (0.2)
2 (0.1)
2 (0.1)
7 (0.4)
2 (0.1)
8 (0.4)
1 (0.2)
3 (0.6)
0
0
1 (0.2)
4 (0.7)
2 (0.1)
7 (0.4)
1 (0.2)
0
1 (0.2)
1 (0.2)
2 (0.4)
0
0
1 (0.1)
0
0
3 (0.5)
2 (0.3)
1 (0.2)
1 (0.2)
0
4 (0.2)
2 (0.1)
3 (0.2)
2 (0.1)
2 (0.1)
2 (0.4)
0
0
0
0
2 (0.3)
2 (0.1)
2 (0.1)
7 (1.3)
5 (0.9)
7 (1.3)
1 (0.2)
1 (0.2)
5 (0.9)
0
1 (0.2)
2 (0.3)
1 (0.1)
2 (0.3)
0
0
6 (0.9)
2 (0.3)
1 (0.1)
2 (0.3)
0
6 (1.0)
4 (0.7)
1 (0.2)
10 (1.7)
1 (0.2)
0
11 (0.6)
6 (0.3)
15 (0.8)
5 (0.3)
2 (0.1)
21 (1.2)
3 (0.2)
2 (0.1)
0
1 (0.2)
1 (0.2)
1 (0.2)
0
0
0
0
0
2 (0.3)
2 (0.3)
1 (0.2)
1 (0.2)
1 (0.2)
0
2 (0.1)
2 (0.1)
2 (0.1)
2 (0.1)
2 (0.1)
2 (0.4)
0
0
2 (0.1)
1 (0.2)
2 (0.4)
1 (0.2)
1 (0.1)
0
0
1 (0.2)
0
1 (0.2)
3 (0.2)
2 (0.1)
2 (0.1)
2 (0.4)
1 (0.2)
1 (0.2)
0
1 (0.2)
0
1 (0.1)
1 (0.1)
0
1 (0.1)
0
0
1 (0.2)
2 (0.3)
2 (0.3)
2 (0.1)
2 (0.1)
3 (0.2)
2 (0.1)
4 (0.2)
ボリコナゾール
A. ボリコゾール
2.7.4.2.1.4
一時中断又は減量に至った有害事象
（MedDRA 器官分類，基本語）
不眠症
腎及び尿路障害
腎不全 NOS
腎機能障害 NOS
皮膚及び皮下組織障害
紅斑
そう痒症
斑状丘疹状皮疹
発疹 NOS
血管障害
低血圧 NOS
血栓症
その他の重要な有害事象
Page373
経口療法
(N=541)
2 (0.4)
静注療法
(N=704)
0
スイッチ療法
(N=576)
1 (0.2)
合計
(N=1821)
3 (0.2)
0
1 (0.2)
1 (0.1)
0
1 (0.2)
1 (0.2)
2 (0.1)
2 (0.1)
2 (0.4)
2 (0.4)
2 (0.4)
3 (0.6)
0
0
0
0
0
0
1 (0.2)
0
2 (0.1)
2 (0.1)
3 (0.2)
3 (0.2)
0
0
2 (0.3)
0
1 (0.2)
2 (0.3)
3 (0.2)
2 (0.1)
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
a) ボリコナゾールの一時中断又は減量に至った有害事象（治験薬との因果関係を問わない）のうち 2 例以上に
認められたもの
（2.7.4 付録 (2) Table 24.1 より引用）
表 255 有害事象による一時中断又は減量 a)（治験薬との因果関係を否定できない）
：外国患者安全性解析対象集団
一時中断又は減量に至った有害事象 経口療法
（MedDRA 器官分類，基本語）
(N=541)
274 (50.6)
有害事象発現例数
34 (6.3)
有害事象による一時中断又は減量例
眼障害
霧視
0
視覚障害 NOS
1 (0.2)
胃腸障害
胃腸障害
悪心
2 (0.4)
嘔吐 NOS
2 (0.4)
肝胆道系障害
肝障害 NOS
1 (0.2)
臨床検査
ALT 増加
6 (1.1)
AST 増加
4 (0.7)
血中 Al-P NOS 増加
5 (0.9)
血中クレアチニン増加
1 (0.2)
γ-GTP 増加
1 (0.2)
肝機能検査 NOS 異常
4 (0.7)
トランスアミナーゼ上昇
0
神経系障害
注意力障害
2 (0.4)
異常感覚
1 (0.2)
精神障害
不安
2 (0.4)
幻覚 NOS
1 (0.2)
不眠症
2 (0.4)
皮膚及び皮下組織障害
紅斑
2 (0.4)
斑状丘疹状皮疹
1 (0.2)
発疹 NOS
3 (0.6)
静注療法
(N=704)
362 (51.4)
15 (2.1)
スイッチ療法
合計
(N=576)
(N=1821)
380 (66.0)
1016 (55.8)
32 (5.6)
81 (4.4)
2 (0.3)
0
1 (0.2)
1 (0.2)
3 (0.2)
2 (0.1)
0
0
2 (0.3)
2 (0.3)
4 (0.2)
4 (0.2)
1 (0.1)
1 (0.2)
3 (0.2)
2 (0.3)
1 (0.1)
2 (0.3)
0
0
5 (0.7)
1 (0.1)
1 (0.2)
0
3 (0.5)
2 (0.3)
1 (0.2)
8 (1.4)
1 (0.2)
9 (0.5)
5 (0.3)
10 (0.5)
3 (0.2)
2 (0.1)
17 (0.9)
2 (0.1)
0
0
0
1 (0.2)
2 (0.1)
2 (0.1)
0
1 (0.1)
0
0
1 (0.2)
0
2 (0.1)
3 (0.2)
2 (0.1)
0
0
0
0
1 (0.2)
0
2 (0.1)
2 (0.1)
3 (0.2)
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
a) ボリコナゾールの一時中断又は減量に至った有害事象（治験薬との因果関係を否定できない）のうち 2 例以
上に認められたもの
（2.7.4 付録(2) Table 24.2 より引用）
ボリコナゾール
A. ボリコゾール
2.7.4.2.1.4
その他の重要な有害事象
Page374
3) 国内試験と外国試験との比較
第 3 相試験では，ボリコナゾールの投与を受けた日本人 100 例中 13 例（13.0%）が，外国人
1821 例中 161 例（8.8%）が，有害事象により投与の一時中断又は減量を行った。うち日本人で
は 13 例全例が，外国人では 81 例（4.4%）が治験薬との因果関係を否定できなかった。投与の一
時中断又は減量に至った有害事象は，日本人及び外国人ともに多岐にわたっていたが，特に肝機
能に関する有害事象が多かった。
ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page375
器官別又は症候群別有害事象の解析
本項ではボリコナゾールの投与と特に関連する器官別及び症候群別の安全性について検討した。
検討項目は，一般にアゾール系薬剤の添付文書の中では重大な副作用として挙げられる，肝への
影響，心臓への影響，皮膚反応に関するもの，ボリコナゾール特有のものとして視覚に関するも
のとした。
また，ボリコナゾール注射剤に含まれる SBECD は腎排泄されるため，腎に対する影響も検討
した。なお，注射剤を用いた外国第 1 相試験で，アナフィラキシー様反応が 4 例報告されている
ことから，アナフィラキシー様反応についても検討を行った。
なお，2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象で検討した結果，ボリコナゾールの投与と関連
する有害事象は発現頻度の高い順に，MedDRA の器官分類で「眼障害」
，「臨床検査」（肝機能検
査値異常を含む），「胃腸障害」，「皮膚及び皮下組織障害」及び「神経系障害」（特に頭痛）であ
った。
(1) 肝に関する事象
器官分類上の「肝胆道系障害」及び「臨床検査」のうち肝に関する事象を要約し，肝に関する
事象として検討を行った。
1) 国内試験
(a) 国内第 1 相試験
単回経口投与試験，単回及び反復静脈内投与試験では，肝に関する有害事象は認められなかっ
た。
反復経口投与試験（治験№ VRC-JP-96-503）では，投与終了日に因果関係を否定できない臨床
検査値異常が 2 例に認められたが，処置なく回復した。いずれも，Day 1∼9 に 300 mg 1 日 2 回，
Day 10 に 300 mg 1 日 1 回を経口投与され，投与終了日（Day 10）以降に肝機能検査値（γ-GTP，
AST，ALT，LDH）に異常値が認められた。異常値は，遅くとも投与終了後 20 日目（Day 30）
までに基準値内に回復した。
市販用錠剤を使用した反復経口投与試験注）（治験№ A1501022）では，単回投与期に因果関係
を否定できない臨床検査値異常が第 1 群（投与量：200 mg 単回，CYP2C19 遺伝子型：EM 及び
HEM）の 3 例に認められた。内訳は，ALT 増加 1 例，ビリルビン血症（医師報告用語：総ビリ
ルビン増加）1 例，AST 及び ALT 増加 1 例であり，Day 2 もしくは 3 に発現したが，処置なく回
復した。異常値は，遅くとも発現日翌々日までに基準値内に回復した。
また，反復投与期に因果関係を否定できない臨床検査値異常が第 2 群（投与量：400 mg→300
mg 反復，CYP2C19 遺伝子型：EM 及び HEM）の 3 例（被験者 1021，1023，1027）に認められ
た。いずれの症例においても AST 増加，ALT 増加及び酵素異常（γ-GTP 増加）が認められた。
3 例中 2 例は，治験実施計画書の肝機能検査値異常による中止基準に従い，投与を中止した。な
注） 第 1 日目は 400 mg 1 日 2 回の負荷投与後，200 mg あるいは 300 mg を 1 日 2 回 7 日間投与した。
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page376
お，これら 2 例の異常値は投与中止後 27 日目までに基準値まで回復した。
肝機能検査値異常のため，治験を中止した 2 例について，詳細を以下に示した。
被験者 1021
CYP2C19 遺伝子型：HEM，体重：58.0 kg
Day 1 に 300 mg 単回投与，Day 2∼4 は休薬し，Day 5 から反復投与を開始し，Day 5 に 400 mg
1 日 2 回， Day 6∼9 朝に 300 mg 1 日 2 回を経口投与された。
肝機能検査値の推移を表 256 に示した。Day 9 午後には AST：116 IU/L，ALT：90 IU/L に上昇
した。治験実施計画書の中止基準に則り，Day 9 夜より投与を中止し，投与中止 8 日後（Day
17）に AST：20 IU/L，投与中止 13 日後（Day 22）に ALT：29 IU/L，投与中止 27 日後（Day
36）にγ-GTP：42 IU/L と基準範囲に回復した。
Day 9 あるいは Day 10 に実施した，CK：80 IU/L，CK アイソザイムは MB：2%，MM：98%，
HBc 抗体，HBs 抗原，HBs 抗体，HA 抗体は何れも陰性，Al-P アイソザイムは Al-P1：8%，AlP2：76%，Al-P3：16%，プロトロンビン時間は 11.7 秒であった。
被験者に問題となる病歴，薬剤アレルギーは特になく，飲酒の習慣もなく，併用薬は投与され
ていなかった。
治験責任医師は本肝機能検査値異常については治験薬に起因すると判断した。
表 256 被験者 1021 の肝機能検査値の推移
検査項目
（単位）
施設
基準値
Daya)
0
1
2
5
8
9am 9pm
10
11
12
13
AST
17
19
19
15
17
60
116
103
63
70
56
10∼40
(IU/L)
ALT
26
27
26
20
14
50
90
125
108
116
111
5∼40
(IU/L)
239
202
169
152
21
22
21
18
27
125
γ-GTP
0∼70
(IU/L)
5.8
5.5
朝投与直前
ボリコナゾール血漿
中濃度
(µg/mL)
a)：単回投与開始日を Day 1 とした。
下線：施設基準値範囲外
治験№ A1501022 総括報告書 Table 6.7, 付録 13 Table 2.1，Table 6，Table 17 より引用
17
20
22
18
36
-
50
29
-
119
83
42
被験者 1027
CYP2C19 遺伝子型：HEM，体重：53.0 kg
Day 1 に 300 mg 単回投与，Day 2∼4 は休薬し，Day 5 から反復投与を開始し，Day 5 に 400 mg，
1 日 2 回， Day 6∼10 朝まで 300 mg，1 日 2 回を経口投与された。
肝機能検査値の推移を表 257 に示した。Day 10 午後には AST：108 IU/L，ALT：81 IU/L に上
昇した。治験実施計画書の中止基準に則り，Day 10 夜より投与を中止し，投与中止 7 日後（Day
17）に AST：19 IU/L，ALT：39 IU/L，投与中止 19 日後（Day 29）にγ-GTP：56 IU/L と基準範
囲に回復した。
Day 10 あるいは Day 11 に実施した，CK：92 IU/L，CK アイソザイムは MB：1%，MM：99%，
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page377
HBc 抗体，HBs 抗原，HBs 抗体，HA 抗体は何れも陰性，Al-P アイソザイムは Al-P2：66%，AlP3：34%，プロトロンビン時間は 11.6 秒であった。
被験者に問題となる病歴，薬剤アレルギーは特になく，飲酒の習慣もなく，併用薬は投与され
ていなかった。
治験責任医師は本肝機能検査値異常については治験薬に起因すると判断した。
表 257 被験者 1027 の肝機能検査値の推移
検査項目
（単位）
Daya)
施設
基準値
0
1
2
5
8
9
10am 10 pm
11
12
AST
10∼40
14
15
14
15
20
33
72
108
178
81
(IU/L)
ALT
5∼40
9
11
9
7
12
25
57
81
151
124
(IU/L)
γ-GTP
0∼70
14
13
14
10
20
41
89
193
173
(IU/L)
朝投与直前
4.4
5.3
6.0
ボリコナゾール血漿中濃度
(µg/mL)
a)：単回投与開始日を Day 1 とした。
下線：施設基準値範囲外
治験№ A1501022 総括報告書 Table 6.7, 付録 13 Table 2.1，Table 6，Table 17 より引用
13
43
17
19
29
-
93
39
-
151
107
56
(b) 国内第 3 相試験
国内第 3 相試験で認められた肝に関する有害事象を表 258 に要約した。肝に関する有害事象
のうち，因果関係を問わない有害事象は 38.0%（38/100 例）に，因果関係を否定できない有害事
象が 29.0%（29/100 例）に認められた。
因果関係を問わず，肝に関する有害事象の発現率，中止率には，投与経路による差は認められ
なかった。
表 258 肝に関する有害事象：国内第 3 相試験
因果関係を問わない：
投与経路
評価対象例数
発現例数(%)
中止例数(%)
肝障害 NOS
胆嚢炎 NOS
肝障害増悪
黄疸 NOS
肝機能異常 NOS
AST 増加
ALT 増加
血中 Al-P NOS 増加
血中ビリルビン増加
γ-GTP 増加
肝機能検査 NOS 異常
経口
61
24 (39.3)
4 (6.6)
4 (6.6)
0
1 (1.6)
0
4 (6.6)
4 (6.6)
3 (4.9)
6 (9.8)
1 (1.6)
10 (16.4)
3 (4.9)
静注
18
6 (33.3)
1 (5.6)
1 (5.6)
0
1 (5.6)
1 (5.6)
0
0
0
0
0
2 (11.1)
1 (5.6)
スイッチ
21
8 (38.1)
2 (9.5)
0
1 (4.8)
0
0
4 (19.0)
1 (4.8)
1 (4.8)
1 (4.8)
0
0
1 (4.8)
合計
100
38 (38.0)
7 (7.0)
5 (5.0)
1 (1.0)
2 (2.0)
1 (1.0)
8 (8.0)
5 (5.0)
4 (4.0)
7 (7.0)
1 (1.0)
12 (12.0)
5 (5.0)
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page378
因果関係を否定できない：
投与経路
評価対象例数
発現例数(%)
中止例数(%)
肝障害 NOS
肝機能異常 NOS
肝障害増悪
AST 増加
ALT 増加
血中ビリルビン増加
血中 Al-P NOS 増加
γ-GTP 増加
肝機能検査 NOS 異常
経口
61
19 (31.1)
3 (4.9)
4 (6.6)
4 (6.6)
1 (1.6)
3 (4.9)
2 (3.3)
1 (1.6)
5 (8.2)
6 (9.8)
2 (3.3)
静注
18
4 (22.2)
1 (5.6)
1 (5.6)
0
1 (5.6)
0
0
0
0
1 (5.6)
1 (5.6)
スイッチ
21
6 (28.6)
1 (4.8)
0
4 (19.0)
0
1 (4.8)
1 (4.8)
0
0
0
1 (4.8)
合計
100
29 (29.0)
5 (5.0)
5 (5.0)
8 (8.0)
2 (2.0)
4 (4.0)
3 (3.0)
1 (1.0)
5 (5.0)
7 (7.0)
4 (4.0)
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
MedDRA
2.7.4 付録(1) Table 12.1.2.1, 12.1.2.2, 12.2.2.1, 12.2.2.2, 21.1.1, 21.1.2, 21.2.1, 21.2.2 より引用
因果関係を否定できない肝に関する有害事象のため 5 例が投与中止となり，そのうち，1 例
（肝機能異常 NOS）は重度であった。この症例について，詳細を以下に示した。
重度の肝機能異常 NOS の症例（被験者 3701）
74 歳，女性，CYP2C19 遺伝子型：HEM，体重：34.4 kg
基礎疾患にサルコイドーシスを有し，侵襲性アスペルギルス症のためボリコナゾールの投与を
受けた。Day 1 に 150 mg 1 日 2 回 ，Day 2∼10 朝に 100 mg 1 日 2 回を経口投与された。
肝機能検査値の推移を表 259 に示した。Day 9 に AST：468 IU/L，ALT：165 IU/L，Al-P：406
IU/L，γ-GTP：84 IU/L に増加し，AST が治験実施計画書の中止基準に抵触したため，Day 10 夜
より投与を中止した。投与中止 27 日後（Day 37）に ALT：25 IU/L と基準範囲に回復し，Day 45
には AST：41 IU/L，Al-P：277 IU/L，γ-GTP：65 IU/L と容認しうる程度に安定していることを
確認した。
この被験者は，肝機能障害が以前より認められており，薬剤アレルギーはなかった。治験責任
医師は，この肝機能障害の悪化（肝機能異常 NOS と読み替え）については治験薬に起因すると
判断した。
表 259 被験者 3701 の肝機能検査値の推移
検査項目
施設
（単位）
基準値
AST
8∼40
(IU/L)
ALT
4∼44
(IU/L)
Al-P
75∼234
(IU/L)
γ-GTP
5∼60
(IU/L)
ボリコナゾール血漿中濃度
(µg/mL)
括弧内は採血時間
Daya)
1
91
4
-
8
-
9
468
11
361
37
41
45
41
61
-
-
165
153
25
22
282
-
-
406
412
320
277
55
-
-
84
82
72
65
2.5
(8:00)
2.8
(8:00)
a)：投与開始日を Day 1 とした。
下線：施設基準値範囲外
治験№ A1501001 総括報告書 Table 6.11.5，付録 13 Table 1，Table 17 より引用
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
器官別又は症候群別有害事象の解析
2.7.4.2.1.5
Page379
また，重篤な有害事象と判断された肝に関する有害事象が 1 件（肝機能検査 NOS 異常）認め
られた。この症例について，詳細を以下に示す。
重篤な有害事象と判断された肝機能検査 NOS 異常の症例（被験者 2001，社内安全性情報参照番
号：A210534）
65 歳，男性，CYP2C19 遺伝子型：PM，体重：69.5 kg
基礎疾患に陳旧性肺結核を有し，肺アスペルギローマのためボリコナゾールの投与を受けた。
Day 1 に 300 mg 1 日 2 回，Day 2∼6 朝に 200 mg 1 日 2 回を，Day 3 のボリコナゾール血漿中濃度
が減量基準に達したため， Day 6 夜から Day 71 朝まで 150 mg 1 日 2 回を経口投与された。
肝機能検査値の推移を表 260 に示した。Day 29 にγ-GTP：97 IU/L に増加し，Day 71 には
AST：162 IU/L，ALT：189 IU/L，γ-GTP：222 IU/L に増加し，AST が治験実施計画書の中止基
準に抵触したため，Day 71 夜より投与を中止した。経過観察を慎重に行うため入院措置がとられ
たことから，重篤な有害事象として報告された。Day 103（投与中止 32 日後）には，AST：25
IU/L，ALT：30 IU/L，γ-GTP：62 IU/L と基準範囲に回復した。
この被験者は，肝機能に関連する病歴，トリアゾール系薬剤に対する薬剤アレルギーはなかっ
た。
治験責任医師は，この肝機能検査値異常（肝機能検査 NOS 異常と読み替え）の発現の最も可
能性の高い原因は併用薬であるレボフロキサシン（投与期間：Day 8∼71）であると判断した。
表 260 被験者 2001 の肝機能検査値の推移
検査項目
施設
（単位）
基準値
AST
11∼32
(IU/L)
ALT
9∼46
(IU/L)
γ-GTP
12∼82
(IU/L)
ボリコナゾール血漿中
濃度 (µg/mL)
括弧内は採血時間
Daya)
0
13
3
-
8
17
15
22
21
26
29
35
34
31
41
28
54
32
64
69
71
162
103
25
19
-
14
20
26
34
37
36
39
62
189
30
16
-
29
45
60
97
109
159
164
207
222
62
2.9
(9:34)
4.2
(9:30)
3.9
(11:00)
3.1
(13:00)
3.0
(15:10)
5.3
(不明)
a)：投与開始日を Day 1 とした。
下線：施設基準値範囲外
治験№ A1501001 総括報告書 Table 6.11.5，付録 13 Table 1，Table 17 より引用
なお，肝に関する有害事象により，9 例が治験薬を減量した。
2) 外国試験
(a) 外国健康被験者安全性解析対象集団
外国健康被験者安全性解析対象集団において認められた肝に関する有害事象は，AST 増加，
ALT 増加，肝機能検査 NOS 異常及びトランスアミナーゼ増加であり，いずれも 2%以下の発現率
であった（2.7.4 付録(2) Table 7.1.2, 7.2.2 参照）
。
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page380
肝機能検査 NOS 異常 2 例（いずれも経口療法）及びトランスアミナーゼ増加（スイッチ療
法）により 1 例が投与中止となった。いずれも因果関係を否定できなかった（2.7.4 付録(2) Table
22.1, 22.2 参照）
。これらの症例について，以下に詳細を示した。
因果関係を否定できない肝機能検査 NOS 異常により投与を中止した症例（治験№ A1501004 の
被験者 20530011）
25 歳，男性
反復経口投与の視覚機能に及ぼす影響を検討した試験（治験№ A1501004）に組み入れられた
健康成人。Day 1 に 400 mg 1 日 2 回，Day 2∼16 朝に 300 mg 1 日 2 回を経口投与された。
肝機能検査値の推移を表 261 に示した。Day 14 より，AST，ALT 及びγ-GTP が基準値外とな
り，Day 16 には，ALT：236 IU/L と基準値上限の 3 倍超の中止基準に抵触したことから，投与を
中止した。投与中止後，Day 18 には AST：55 IU/L，Day 36 には ALT：54 IU/L，Day 57 にはγGTP：56 IU/L と基準値に回復した。
治験責任医師は，これら肝機能検査値の上昇をボリコナゾールによるものと判断した。
表 261 被験者 20530011 の肝機能検査値の推移
検査項目
施設
（単位）
基準値
AST
17∼59
(IU/L)
ALT
21∼72
(IU/L)
γ-GTP
15∼73
(IU/L)
朝投与直前
ボリコナゾール血漿
中濃度 (µg/mL)
Daya)
-11
32
1
26
7
25
14
105
16
108
18
55
21
33
28
40
32
36
36
29
46
-
57
-
62
48
39
197
236
173
141
92
80
54
-
-
57
41
43
268
319
269
220
170
140
114
77
56
3.6
3.4
a)：投与開始日を Day 1 とした。
下線：施設基準値範囲外
治験№ A1501004 総括報告書 Table 6.7.5，別添 II Table 6.1，別添 V Table 13 より引用
因果関係を否定できない肝機能検査 NOS 異常により投与を中止した症例（治験№ A1501028 の
被験者 24300042）
23 歳，男性
ドライシロップと経口剤の生物学的同等性を検討した試験（治験№ A1501028）に組み入れら
れた健康成人。Day 1 に 400 mg 1 日 2 回，Day 2∼5 朝に 200 mg 1 日 2 回を経口投与された。
肝機能検査値の推移を表 262 に示した。Day 1 より， ALT が基準値外となり，Day 5 には，
ALT：48 IU/L と最高値を示したことから，治験責任医師の判断により，投与を中止した。投与
中止後，Day 21 には ALT：31 IU/L まで回復した。
治験責任医師は，この肝機能検査値の上昇をボリコナゾールによるものと判断した。
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
器官別又は症候群別有害事象の解析
2.7.4.2.1.5
Page381
表 262 被験者 24300042 の肝機能検査値の推移
検査項目
施設
（単位）
基準値
ALT
5∼29
(IU/L)
朝投与直前
ボリコナゾール血漿中
濃度 (µg/mL)
Daya)
-15
26
1
44
3
47
5
48
7
44
14
39
21
31
0.2
a)：投与開始日を Day 1 とした。
下線：施設基準値範囲外
治験№ A1501028 総括報告書 付録 13 Table 2.1，Table 15，Table 17 より引用
因果関係を否定できないトランスアミナーゼ増加により投与を中止した症例（治験№ 150-230
の被験者 00110004）
20 歳，男性
静注療法から経口療法へのスイッチ療法について検討した試験（治験№ 150-230）に組み入れ
られた健康成人。Day 1 に 6 mg/kg 1 日 2 回，Day 2∼7 に 3 mg/kg 1 日 2 回の静脈内投与，Day 8
∼14 に 200 mg 1 日 2 回経口投与された。7 日間の休薬期間の後，Day 21 に 6 mg/kg 1 日 2 回，
Day 22∼27 に 5 mg/kg 1 日 2 回の静脈内投与，Day 28∼34 に 400 mg 1 日 2 回経口投与された。
肝機能検査値の推移を表 263 に示した。Day 28 より，AST 及び ALT が基準値外となり，Day
33 には AST：152 IU/L，Day 34 には ALT：285 IU/L と最高値を示したため，Day 34 に投与を中
止した。投与中止後，Day 46 には AST：32 IU/L，ALT：53 IU/L と基準値に回復した。
γ-GTP は Day 29 より基準値範囲外となり，Day 33 には 267 IU/L と最高値を示した。Day 33
以降減少し，Day 84 には 29 IU/L と基準値に回復した。
治験責任医師は，これらトランスアミナーゼ（AST 及び ALT）増加をボリコナゾールによる
ものと判断した。
表 263 被験者 00110004 の肝機能検査値の推移
検査項目
施設
（単位）
基準値
AST
0∼59
(IU/L)
ALT
0∼72
(IU/L)
γ-GTP
8∼78
(IU/L)
朝投与直前
ボリコナゾール血漿
中濃度 (µg/mL)
Daya)
-6
19
1
25
7
21
15
20
23
20
28
74
29
117
33
152
34
152
46
32
49
32
84
24
22
36
28
27
25
120
150
259
285
53
59
26
22
25
24
28
29
78
126
267
264
128
111
29
2.2
2.3
2.7
0.8
a)：投与開始日を Day 1 とした。
下線：施設基準値範囲外
治験№ 150-230 総括報告書 別添 I Table 4.3，別添 IV Table 1.1，別添 V Table 12 より引用
(b) 外国患者安全性解析対象集団
外国患者安全性解析対象集団において認められた有害事象のうち，1%以上に認められた肝に
関する有害事象を表 264 に要約した。全ての肝に関する有害事象は 2.7.4 付録(2) Table 26.1, 26.2
に添付した。肝に関する有害事象のうち，因果関係を問わない有害事象は 23.0%（418/1821 例）
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page382
に，因果関係を否定できない有害事象が 12.2%（222/1821 例）に認められた。
因果関係を問わない肝に関する有害事象のうち，発現頻度の高いものとして，肝機能検査
NOS 異常 6.5%，血中 Al-P NOS 増加 5.7%が認められた。
肝に関する有害事象の発現率，中止率に，投与経路による差は認められなかった。
表 264 肝に関する有害事象（1%以上）
：外国患者安全性解析対象集団
因果関係を問わない：
投与経路
評価対象例数
発現例数(%)
中止例数(%)
胆汁うっ滞
黄疸 NOS
ALT 増加
AST 増加
血中 Al-P NOS 増加
血中ビリルビン増加
γ-GTP 増加
肝機能検査 NOS 異常
経口
541
97(17.9)
19(3.5)
13(2.4)
2(0.4)
17(3.1)
16(3.0)
34（6.3）
2(0.4)
6(1.1)
24(4.4)
静注
704
149(21.2)
26 (3.7)
6(0.9)
14(2.0)
12(1.7)
10(1.4)
26(3.7)
16(2.3)
4(0.6)
35(5.0)
スイッチ
576
172(29.9)
25(4.3)
14(2.4)
4(0.7)
18(3.1)
15(2.6)
44(7.6)
9(1.6)
11(1.9)
59(10.2)
合計
1821
418(23.0)
70(3.8)
33(1.8)
20(1.1)
47(2.6)
41(2.3)
104(5.7)
27(1.5)
21(1.2)
118(6.5)
経口
541
69(12.8)
16(3.0)
7(1.3)
14(2.6)
14(2.6)
26(4.8)
20(3.7)
静注
704
64(9.1)
17(2.4)
3(0.4)
11(1.6)
9(1.3)
12(1.7)
21(3.0)
スイッチ
576
89(15.5)
17(3.0)
11(1.9)
8(1.4)
8(1.4)
26(4.5)
35(6.1)
合計
1821
222(12.2)
50(2.7)
21(1.2)
33(1.8)
31(1.7)
64(3.5)
76(4.2)
因果関係を否定できない：
投与経路
評価対象例数
発現例数(%)
中止例数(%)
胆汁うっ滞
ALT 増加
AST 増加
血中 Al-P NOS 増加
肝機能検査 NOS 異常
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
2.7.4 付録(2) Table 26.1，26.2 より引用
MedDRA
3) 国内及び外国臨床試験との比較
因果関係にかかわらず，外国患者安全性解析対象集団（因果関係を問わない 23.0%，因果関
係を否定できない 12.2%）と比較して，国内第 3 相試験（因果関係を問わない 38.0%，因果関係
を否定できない 29.0%）では，肝に関する有害事象の発現率が高かった。
また，肝に関する有害事象による中止率についても，外国患者安全性解析対象集団（因果関
係を問わない 3.8%，因果関係を否定できない 2.7%）より，国内第 3 相試験（因果関係を問わな
い 7.0%，因果関係を否定できない 5.0%）の方がやや高かった。
4) 肝に関する事象のまとめ
健康被験者集団において，因果関係を否定できない肝に関する有害事象による中止例が認め
られた。これらの異常は，いずれもボリコナゾールの投与中止により回復した。
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page383
患者集団においては，因果関係を否定できない肝機能検査値異常，肝に関する有害事象が認
められ，国内第 3 相試験では 36.0%に，外国患者安全性解析対象集団では 12.2%に認められた。
ボリコナゾールは他のアゾール系薬剤と同様に，肝臓に対して影響を及ぼすことが確認され
た。
(2) 心・血管系に関する事象
器官分類の「心臓障害」に関する事象を要約し，心・血管系に関する事象として検討を行った。
1) 国内試験
(a) 国内第 1 相試験
国内第 1 相試験において認められた心・血管系に関する有害事象として，治験№ VRC-JP-96502（単回静脈内投与試験）において，心電図上，心室性期外収縮が 3 mg/kg 投与群の 1 例に認
められた。この期外収縮は因果関係を否定できないと判断されたが，処置を必要とせずに速やか
に回復した。他の投与群（1.5 mg/kg 及び 6 mg/kg）においては，臨床上問題となる心電図所見の
異常は認められなかった。
また，他の第 1 相試験（治験№ VRC-JP-96-501，JP-96-503，JP-97-501 及び A1501022）におい
ては，臨床上問題となる心・血管系に関する有害事象（心電図所見の異常を含む）は認められな
かった。
(b) 国内第 3 相試験
国内第 3 相試験において認められた心・血管系に関する有害事象を表 265 に示した。心・血
管系に関する因果関係を問わない有害事象は 24.0%（24/100 例）に，因果関係を否定できない有
害事象が 4.0%（4/100 例）に認められた。
因果関係を問わない心・血管系に関する有害事象は，動悸 7 件，心室性期外収縮 5 件，心不全
NOS 3 件，心室性二段脈 2 件及び心不全増悪 2 件などであった。
因果関係を問わず，経口療法よりも，静注療法及びスイッチ療法において，心・血管系に関す
る有害事象の発現率が高かった（因果関係を問わない場合，経口療法 13.1%，静注療法 44.4%，
スイッチ療法 38.1%，因果関係を否定できない場合，経口療法 1.6%，静注療法 11.1%，スイッチ
療法 4.8%）
。しかしながら，これは，被験者の状態の違いにより，投与経路が選択されたためと
考えられた。
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page384
表 265 心・血管系に関する有害事象：国内第 3 相試験
因果関係を問わない：
投与経路
評価対象例数
発現例数(%)
中止例数(%)
心筋梗塞
心房細動
徐脈 NOS
心疾患 NOS
心不全 NOS
心不全増悪
心拡大 NOS
動悸
心嚢液貯留
上室性期外収縮
上室性頻脈
頻脈 NOS
心室性二段脈
心室性期外収縮
心室粗動
心室性頻脈
経口
61
8(13.1)
2(3.3)
1(1.6)
0
0
1(1.6)
1(1.6)
1(1.6)
0
3(4.9)
0
0
1(1.6)
0
0
0
1(1.6)
1(1.6)
静注
18
8(44.4)
2(11.1)
0
1(5.6)
1(5.6)
0
2(11.1)
0
1(5.6)
0
0
1(5.6)
0
0
2(11.1)
3(16.7)
0
0
スイッチ
21
8(38.1)
1(4.8)
0
0
0
0
0
1(4.8)
0
4(19.0)
1(4.8)
0
0
1(4.8)
0
2(9.5)
0
0
合計
100
24(24.0)
5(5.0)
1(1.0)
1(1.0)
1(1.0)
1(1.0)
3(3.0)
2(2.0)
1(1.0)
7(7.0)
1(1.0)
1(1.0)
1(1.0)
1(1.0)
2(2.0)
5(5.0)
1(1.0)
1(1.0)
経口
61
1(1.6)
0
0
1(1.6)
0
0
0
1(1.6)
静注
18
2(11.1)
2(11.1)
1(5.6)
0
0
1(5.6)
1(5.6)
0
スイッチ
21
1(4.8)
1(4.8)
0
1(4.8)
1(4.8)
0
0
0
合計
100
4(4.0)
3(3.0)
1(1.0)
2(2.0)
1(1.0)
1(1.0)
1(1.0)
1(1.0)
因果関係を否定できない：
投与経路
評価対象例数
発現例数(%)
中止例数(%)
心不全 NOS
動悸
心嚢液貯留
心室性二段脈
心室性期外収縮
心室性頻脈
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
MedDRA
2.7.4 付録(1) Table 12.1.2.1, 12.1.2.2, 12.2.2.1, 12.2.2.2, 23.1.1, 23.1.2, 23.2.1, 23.2.2 より引用
重度であったものは心不全 NOS（2 件）及び心不全増悪，心室性期外収縮，心室性頻脈，心室
性二段脈，心疾患 NOS 各 1 件であった。これらのうち，心不全 NOS，心室性期外収縮，心室性
二段脈及び心室性頻脈の各 1 件は因果関係を否定できないと判断された。
因果関係を否定できない重度の有害事象が認められた 3 例について，詳細を以下に示した。
因果関係を否定できない重度の心不全 NOS の症例（被験者 1410）
58 歳，男性，CYP2C19 遺伝子型：HEM，体重：40.0 kg
基礎疾患に肺のう胞性病変，合併症として胃潰瘍と慢性気管支炎，既往症に両側性気胸を有し
ていた。慢性壊死性肺アスペルギルス症のためボリコナゾールの投与を受けた。Day 1 夜∼2 朝
に 6 mg/kg 1 日 2 回，Day 2 夜∼5 に 4 mg/kg 1 日 2 回，Day 6∼15 朝に 3 mg/kg 1 日 2 回の静脈内
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page385
投与を受けた。
Day 15 に重度の心不全 NOS（医師報告用語：心不全）が発現したため投与を中止し，献血ア
ルブミンとラシックス注を投与した。〔ボリコナゾール血漿中濃度は，中止日翌朝（Day 16 の
6：00）に 3.9 µg/mL であった。
〕中止 8 日後（Day 23）に事象は消失した。
治験責任医師はこの事象について治験薬との関連を否定できないと判断した。
なお，投与開始前の診断では，不整脈のリスクはないと判断されたが，過去の心電図所見では
右心負荷所見が認められていた。
因果関係を否定できない重度の心室性二段脈及び心室性不整脈の症例（被験者 0302）
51 歳，男性，CYP2C19 遺伝子型：PM，体重：41.9 kg
基礎疾患に陳旧性肺結核，合併症として慢性呼吸不全を有していた。また，感染性肺のう胞，
うっ血性心不全の既往症があった。薬物アレルギーはなかった。肺アスペルギローマのためボリ
コナゾールの投与を受けた。Day 1 に 6 mg/kg 1 日 2 回，Day 2∼4 朝に 4 mg/kg 1 日 2 回の静脈内
投与を受けた。
投与開始前の診断で不整脈のリスクはないと判断されたが，Day 4 に中等度の胸部圧迫感が認
められたため心機能モニタリングが行われた。同日 16：45 より，心機能モニタリング中に重度
の心室性不整脈（医師報告用語：心室性期外収縮），重度の心室性二段脈（医師報告用語：二段
脈）が発現（約 10 秒間）したため投与は中止された〔ボリコナゾール血漿中濃度は，Day 3 朝投
与前（トラフ値）3.9 µg/mL，中止日翌朝（Day 5 の 9：10）には 2.0 µg/mL であった〕
。事象はい
ずれも発現当日に消失した。
治験責任医師は心室性二段脈及び心室性不整脈と治験薬との因果関係は否定できないと判断し
た。
因果関係を否定できない重度の心室性頻脈の症例（被験者 0303）
55 歳，男性，CYP2C19 遺伝子型：PM，体重：51.5 kg
基礎疾患に陳旧性肺結核，合併症として白内障，既往症に十二指腸潰瘍を有していた。肺アス
ペルギローマのためボリコナゾールの投与を受けた。Day 1 に 300 mg 1 日 2 回，Day 2∼5 に 200
mg 1 日 2 回，Day 6∼42 朝に 100 mg 1 日 2 回の経口投与を受けた。
Day 3 に中等度の動悸が発現したため Day 5 より心機能モニタリングを開始し，Day 6 より治
験薬を減量した。動悸は Day 16 に消失した。Day 14 及び Day 36 には重度の心室性頻脈が発現し
たため，心臓専門医の診断を仰ぎ，Day 35 より塩酸メキシレチン製剤が投与（投与経路不明）さ
れた。塩酸メキシレチン製剤投与後，事象はいずれも 1 分後には消失した。Day 42 に被験者本人
の希望による退院のため投与を中止した〔ボリコナゾール血漿中濃度は， Day 3 朝投与前（トラ
フ値）5.2 µg/mL，Day 6 朝投与前（トラフ値）6.2 µg/mL，Day 42 の 10：35 で 2.0 µg/mL であっ
た〕
。
治験責任医師は心室性頻脈について治験薬との関連を否定できないと判断した。
また，重篤な心・血管系に関する有害事象として心不全増悪，心不全 NOS 及び心疾患 NOS が
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page386
認められた。これら 2 症例について，詳細を以下に示した。
重篤な有害事象と判断された心不全増悪の症例（被験者 0002，社内安全性情報参照番号：
A115898）
76 歳，女性，CYP2C19 遺伝子型：HEM，体重：50.2 kg
間質性肺炎に対し高用量副腎皮質ステロイド療法・免疫抑制療法を行っており，免疫抑制状態
にあった。合併症として骨粗鬆症，逆流性食道炎，糖尿病（NIDDM），間質性肺炎，播種性血管
内凝固症候群（DIC），細菌性肺炎，鉄欠乏性貧血，うっ血性心不全（NYHAⅡ∼IV），不整脈，
心臓弁膜症（大動脈弁狭窄症）及び狭心症を有し，既往症として左副腎腫瘍を有していた。侵襲
性肺アスペルギルス症の治療のため，ボリコナゾールの投与を受けた。Day 1 に 300 mg 1 日 2 回，
Day 2∼4 朝に 200 mg 1 日 2 回の経口投与を受けた。
Day 1 の胸部 X 線検査で細菌性肺炎を認め，抗生物質の投与も開始された。Day 4 には，悪心
及び嘔吐が発現したため，経口摂取困難となり，また血中ボリコナゾール濃度が高値を示した
〔ボリコナゾール血漿中濃度は，Day 3 朝投与前（トラフ値）6.4 µg/mL であった〕ため，治験薬
の投与は中止された。その後，心不全増悪（医師報告用語：心不全の悪化）を認め，中止後 4 日
目（Day 8）に心不全及び肺炎のため死亡した。
治験責任医師は心不全の悪化の原因としては低栄養が最も可能性が高いと判断したが，治験薬
との関連については不明と判断した。
重篤な有害事象と判断された心不全 NOS 及び心疾患 NOS の症例（被験者 2503，社内安全性情
報参照番号：A204755）
62 歳，女性，CYP2C19 遺伝子型：HEM，体重：52.0 kg
高用量副腎皮質ステロイド療法／免疫抑制療法を受けていた。合併症としてシェーグレン症候
群，全身性エリテマトーデス，慢性腎不全，汎血球減少症，サイトメガロウィルス感染症及び高
血圧症を有し，既往症として小脳梗塞及び左大腿骨頸部内側骨折を有していた。侵襲性肺アスペ
ルギルス症の治療のためボリコナゾール投与を受けた。Day 1 に 300 mg 1 日 2 回，Day 2∼4 朝に
200 mg 1 日 2 回，Day 5∼61 に 150 mg 1 日 2 回，Day 62∼64 に 150 mg 1 日 1 回，Day 64 夜∼72
朝に 100 mg 1 日 2 回の経口投与を受けた。
Day 26 に軽度の喘鳴，Day 52 に血中カリウム上昇が認められ，Day 72 には心疾患 NOS（医師
報告用語：心機能障害）及び心不全 NOS（医師報告用語：心不全）のため治験薬の投与が中止
された〔ボリコナゾール血漿中濃度は，Day 57（9：55）5.0 µg/mL，中止日翌朝（Day 73 の 8：
00）3.3 µg/mL であった〕
。投与中止 11 日後（Day 83）に，被験者は死亡した。
治験責任医師は死因を心不全と判断した。心機能障害及び心不全の原因として最も可能性が高
いのはウィルス性心筋炎疑いであるが，治験薬との関連も否定できないと判断した。一方，治験
依頼者は，心不全は自己免疫性疾患及びウィルス性心筋炎疑いによるもの，心機能障害は自己免
疫性疾患によるものであっていずれも治験薬との関連はないと判断した。
因果関係を否定できない心・血管系に関する有害事象（心嚢液貯留，心室性二段脈及び心室性
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page387
不整脈，心不全 NOS の各 1 例）のため 3 例が投与中止となった。
2) 外国試験
(a) 外国健康被験者安全性解析対象集団
外国健康被験者安全性解析対象集団において，経口剤が投与された被験者においては，因果関
係を問わず，心・血管系に関する有害事象は認められなかった。（2.7.4 付録(2) Table 36.1.2,
36.2.2 より）
一方，注射剤が投与された被験者において，頻脈 NOS 及び心室性頻脈が各 1 例認められ，そ
のうち，心室性頻脈は治験薬との因果関係を否定できなかった（いずれも，治験№ 150-209 にて
認められ，投与量は 0.9 mg/kg 1 日 3 回，10 日間）
。なお，これらの症例は，いずれも治験を完了
した（2.7.4 付録(2) Table 37.1.2, 37.2.2 より）
。
(b) 外国患者安全性解析対象集団
外国患者安全性解析対象集団において認められた有害事象のうち，1%以上に認められた心・
血管系に関する有害事象を表 266 に要約した。全ての心・血管系に関する有害事象は 2.7.4 付
録(2) Table 33.1, 33.2 に添付した。心・血管系に関する因果関係を問わない有害事象は 17.5%
（318/1821 例）に，因果関係を否定できない有害事象が 4.1%（74/1821 例）に認められた。
因果関係を問わない心・血管系に関する有害事象で 1%以上発現した事象は，頻脈 NOS，肺水
腫 NOS，徐脈 NOS 及び心房細動であった。因果関係を否定できない心・血管系に関する有害事
象としては，頻脈 NOS が 1.9%であった。
表 266 心・血管系に関する有害事象（1%以上）
：外国患者安全性解析対象集団
因果関係を問わない：
投与経路
評価対象例数
発現例数(%)
中止例数(%)
心房細動
徐脈 NOS
肺水腫 NOS
頻脈 NOS
経口
541
39(7.2)
5(0.9)
3(0.6)
3(0.6)
2（0.4）
11(2.0)
静注
704
179(25.4)
13(1.8)
20(2.8)
20(2.8)
25(3.6)
65(9.2)
スイッチ
576
100(17.4)
1(0.2)
8(1.4)
9(1.6)
13(2.3)
33(5.7)
合計
1821
318(17.5)
19(1.0)
31(1.7)
32(1.8)
40(2.2)
109(6.0)
静注
704
38(5.4)
6(0.9)
21(3.0)
スイッチ
576
29(5.0)
0
13(2.3)
合計
1821
74(4.1)
8(0.4)
35(1.9)
因果関係を否定できない：
投与経路
評価対象例数
発現例数(%)
中止例数(%)
頻脈 NOS
経口
541
7(1.3)
2(0.4)
1(0.2)
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
2.7.4 付録(2) Table 33.1, 33.2 より引用
MedDRA
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page388
なお，外国で重篤な有害事象として，因果関係を否定できない不整脈による突然死及びトルサ
ード ド ポアンが認められたため，突然死例及びトルサード ド ポアン発現例についての叙述を
以下に示した。
a) 因果関係を否定できない不整脈によると推定される突然死
全世界における開発期間中，不整脈によると推定される突然死が 1 件みられ，ボリコナゾール
の投与との関連性は否定できなかった。この患者について，詳細を以下に示した。（治験№ 150603 総括報告書 Table 6.6 及び治験薬副作用・感染症症例票より）
因果関係を否定できない不整脈（心室細動）によると推定される突然死がみられた症例（社内安
全性情報参照番号：9910415）
カナダ，52 歳，女性
この被験者は持続性発熱及び好中球減少が認められる免疫不全患者の深在性真菌症に対する経
験的治療におけるアムホテリシン B リポソーム製剤とボリコナゾールの比較試験（治験№ 150603）に組み入れられ，心室細動により死亡した（最終的な死因には，骨髄形成不全と骨髄性白
血病の進行も含まれた）。心室細動に対する複数の潜在的原因があったが，ボリコナゾールとの
因果関係を否定することはできなかった。この被験者は，不整脈（9 年前に心室性及び上室性期
外収縮を伴う洞性除脈の記録があり，この時点でキニジン及びジゴキシンによる治療が開始され
た），子宮癌及び甲状腺機能低下の既往を有し，急性骨髄性白血病を合併していた。持続性発熱
及び好中球減少が認められ，易感染状態にあったことからボリコナゾールの投与を 1 日間受けた。
ボリコナゾール投与 5 日前に化学療法（イダルビシンを含む）の最初のサイクルを完了した。
治験中は，好中球減少症のため，多数の血小板及び赤血球輸血を受けていた。低カリウム血症
（3.1 mmol/L）
，低カルシウム血症（2.05 mmol/L），重度の未治療低リン酸血症（0.49 mmol/L；基
準範囲 1.13∼1.60）であり，マグネシウムは，基準範囲の下限値であった（0.74 mmol/L；基準範
囲 0.1∼1.0 mmol/L）
。ボリコナゾール投与日（有害事象発現日）当日，被験者は塩化カリウム 20
mEq/L を 120 mL/h で点滴，及び 30 mEq（5%デキストラン溶液 250 mL）のボーラス投与を受け
た。約 1 時間のボーラス投与後，点滴を中断し，被験者を無作為化し，ボリコナゾール 540 mg
（6.0 mg/kg）の用量を 2 時間かけて静脈内投与した。ボリコナゾール点滴終了後，約 15 分後に
振戦の状態で発見された。心臓専門医は心停止と診断し，蘇生を施すも回復しなかった。心電図
にて，低 QRS 電位の，脈拍 75 拍/分程度の律動異常及び上室性期外収縮（心房細動の可能性あ
り）が示された。死亡時，チロキシン，プロクロルペラジン，ジフェンヒドラミン，イミペネム，
メトロニダゾール及びシプロフロキサシンなど，不整脈を惹起する可能性がある数種の薬物療法
を受けていた。剖検の結果，左心室の著しい拡張，冠動脈及び胸腹部大動脈の軽度の限局性アテ
ロームが認められた。
治験責任医師は，心室細動による心停止はボリコナゾールによるものと判断した。治験依頼者
は，ボリコナゾールと心室細動との因果関係は否定できないとした。
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page389
b) 因果関係を否定できないトルサード ド ポアン
2003 年 5 月現在，因果関係を否定できないトルサード ド ポアンが 3 例（治験中 1 例，自発
報告 2 例）に認められている。トルサード ド ポアンを発現した 3 例について，詳細を以下に示
した。
トルサード ド ポアンを発現した症例（社内安全性情報参照番号：A204731）
米国，79 歳，女性
カンジダ血症におけるボリコナゾールとアムホテリシン B の投与後にフルコナゾールを投与し
た場合との比較試験（治験№ 150-608）に組み入れられた被験者で，生命を脅かす不整脈（治験
責任医師によりトルサード ド ポアンと考えられた QRS 幅の広い頻脈）を発症した。
合併症として，うっ血性心不全（不整脈発現の 5 週間前に発症），慢性閉塞性肺疾患（中等度
から重度）
，肺線維症，乳癌（右乳房切除及び左乳頭切除）及び悪液質を有していた。
ボリコナゾールは，カンジダ血症に対し，Day 1 及び 2 に 245 mg を夜 1 回，Day 3∼4 朝に 3
mg/kg，1 日 2 回，静脈内投与した。また，Day 4 夜∼9 朝に 100 mg，1 日 2 回を胃瘻から投与し
た。計 9 日間投与された。
有害事象，処置等の経過を表 267 に，また，投与期間中の血中ボリコナゾール濃度を表 268
に示す。
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page390
表 267 社内安全性情報参照番号：A204731 の経過表
Day 8
15:26:03
18:00
19:00:15
Day 9
0:19:20
0:22:50
0:22:51
1:00
1:22:56
1:35:27,
1:55:31
2:30
3:17:09
7:02:53
有害事象の発現状況，症状及び処置等の経過
気管切開部よりの酸素投与（FiO2100%）において，酸素飽和度は，88%（11：15），90%（15：
10）であった。また，カリウム 4.0 mEq/L（3.5-5.3 mEq/L）であった。
モニター心電図上に 9∼10 連発の QRS 幅の広い頻脈を認め，異常上室性頻脈と考えられた※。被験
者は発熱，連発性の洞性頻脈及び酸素飽和度の低下（85%に低下）のため，集中治療室へ再入室し
た。
ボリコナゾール（100 mg）を胃瘻投与された。
モニター心電図上に二段脈性の頻発性心室性期外収縮を認めた※。
心エコー検査が再度実施されたが，亜急性細菌性心内膜炎を示唆する所見はなかった。
心エコー像では，正常左室収縮能を認めた。心エコー（ドップラー）では，拡張期コンプライアン
ス低下及び肺高血圧症（約 55 mmHg）が示唆された。被験者の駆出率は前回の 60％から変化はな
かった。
気管切開部よりの酸素投与（FiO2100%）において，酸素飽和度は，92%（3：45），90%（7：30），
90%（11：10）であった。
モニター心電図上に R on T から始まる 3 連発の心室性頻脈を認めた※。先行する二段脈及び R on T
現象により，QT 間隔の測定は不可能であった。
（ボリコナゾールの投与から約 6.5 時間後）
，モニター心電図上にトルサード ド ポアン（モニター
心電図上の自動解析結果）が認められた。治験依頼者はこのモニター心電図記録について，トルサ
ード ド ポアンあるいは多形性心室性頻脈と考えられる，多源性の 22 連発の QRS 幅の広い頻脈と
解釈した（QT 間隔は測定不可能）※。
モニター心電図上に再び QRS 幅の広い頻脈が記録された。モニター心電図上の自動解析結果では
心室細動（心室性頻脈）であった。治験依頼者はトルサード ド ポアンあるいは多形性心室性頻脈
と解釈した（QT 間隔は測定不可能）※。
被験者は硫酸マグネシウム（2 g）を投与された。
トルサード ド ポアンの再発がみられた（モニター心電図上の自動解析結果）。治験依頼者は多形
性心室性頻脈あるいはトルサード ド ポアンと考えられる，R on T から始まる QRS 幅の広い頻脈
と解釈した※。このモニター心電図記録における QT 間隔は 420 msec，QTcB 間隔は 502 msec，RR
間隔は 700 msec であった※。
モニター心電図上に再び多形性心室性頻脈あるいはトルサード ド ポアンと考えられる，R on T か
ら始まる QRS 幅の広い頻脈を認めた※。このモニター心電図記録における QT 間隔は 400 msec，
QTcB 間隔は 485 msec，RR 間隔は 680 msec であった※。
被験者はプロカインアミド（250 mg）を静脈内投与された（プロカインアミドは Day11 の朝まで，
6 時間毎に投与された）
。
モニター心電図記録は正常洞調律であった※。
モニター心電図記録は正常洞調律であった※。
これらすべてのエピソードに対し心肺蘇生術を必要としなかった。
7:40
ボリコナゾール（100 mg）が胃瘻投与されたが，不整脈の再発は認めなかった。
臨床検査の結果は，ジゴキシン濃度は 1.8 ng/mL（基準値：0.5-2.0 ng/mL）であり，クレアチニンク
リアランス 約 49 mL/min（基準値未設定）
，ヘモグロビン 8.7 g/dL（基準値：12.0-16.0 g/mL）
，血清
カリウム は 4.0 mEq/L 及び 3.9 mEq/L（3.5-5.3 mEq/L）であった。
胸部 CT スキャンの所見では両側性胸水，両肺野の強いコンソリデーション（特に下肺野に強く，
エアブロンコグラムを伴っていた）及び右肺野の気腫性変化が認められた。
トルサード ド ポアンのためボリコナゾールは投与中止となった。
被験者の状態は進行し，対症療法のみが行われた。
Day 16
被験者は，肺炎で悪化した慢性肺疾患に続発した呼吸不全のため死亡した。
なお，被験者は心臓専門医の診察は受けておらず，入院中にアミオダロンの投与は受けなかった。
※
：モニター心電図記録に対する治験依頼者（ファイザー社）の解釈を示した。
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page391
表 268 社内安全性情報参照番号：A204731 の血中ボリコナゾール濃度
ボリコナゾール
直前の投与時間
採血時間
血中ボリコナゾール濃度
（µg/mL）
09:05
10:20
07:40
11:10
16:30
13:00
3.483
1.631
2.957
Day 5
Day 7
Day 9
治験責任医師は，トルサード ド ポアンと報告した有害事象の原因として，ボリコナゾールの
可能性を除外することはできないと判断した。また，呼吸不全は肺炎によるものと判断した。
治験依頼者の見解は，剖検結果に基づき，ボリコナゾールと不整脈（多形性心室性頻脈又はト
ルサード ド ポアン）との因果関係は否定できないと考えた。呼吸不全については，Day 8 と
Day 9 に，被験者の酸素飽和度が境界域（100%の FiO2 において，88∼92%）であったこと，並び
に，中等度∼重度の慢性閉塞性肺疾患，肺線維症，呼気量減少があったことから，肺炎が最も疑
わしい原因と考えた。
不整脈専門医（A. John Camm 教授と Jeremy Ruskin 医師）に臨床経過，有害事象発現前の 12
誘導心電図，ホルター心電図の評価を依頼した。その結果，以下の結論がなされた。
・ 多形性心室性頻脈が，薬物誘発性の QT 延長によるトルサード ド ポアンか，他の原因に
よるものかは不明である。
・ 慎重で最も適切な解釈をすれば，薬物誘発性の再分極異常に原因があるとすべきである。
しかしながら，ボリコナゾール投与が継続され，プロカインアミドの投与により，不整脈
が消失したことから，この危険な状態の患者における心室性頻脈の発現メカニズムとして，
薬物誘発性トルサード ド ポアンであるとは考え難い。
・ この被験者の心室頻拍の原因は，確信をもって判断することはできない。
米国で販売開始以降に，自発報告として，トルサード ド ポアンが 2 例報告された。それらの
症例について，詳細を以下に示した。
トルサード ド ポアンを発現した症例（社内安全性情報参照番号：2002068081）
米国，62 歳，女性
Aspergillus flavus による侵襲性肺アスペルギルス症に対し，ボリコナゾールを 6 mg/kg 1 日 2 回
の静脈内投与に続き，200 mg 1 日 2 回を経口投与された。その後，300 mg 1 日 2 回への増量，再
び 200 mg 1 日 2 回へ減量された。
Day 19 に外出先及び自宅で失神し，救急外来を受診，入院した。Day 22 の検査においてトル
サード ド ポワンが記録され（詳細は不明），ボリコナゾールの投与は中止された。Day 53 に，
除細動器（AICD）の埋め込みが行われ，Day55 頃ボリコナゾールの投与が再開されたが，Day
59 に Al-P が増加したため，投与を中止した。その後，心臓専門医が，Day 22 の心電図記録を評
価したところ，QT 間隔の測定は困難であるが，典型的なトルサード ド ポアンであると診断し，
また，ボリコナゾールとの因果関係を完全に否定することはできないとした。なお，この患者は，
心筋症と低カリウム血症の不整脈リスクを有していた。
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page392
トルサード ド ポアンを発現した症例（社内安全性情報参照番号：2003006178）
米国，72 歳，女性
他剤耐性の Candida glabrata による腹膜炎に対し，ボリコナゾール 400 mg 1 日 2 回を静脈内投
与された。
Day 5 に多形性心室性頻脈（トルサード ド ポアン）を発症し，アミオダロンにより処置され
た。この日の心電図所見では，多形性心室性頻脈が認められた。患者は，当日中に回復し，ボリ
コナゾールの投与は継続された。
3) 他剤との比較
米国における申請時にボリコナゾールの心・血管系有害事象（不整脈に関するもの及び浮動性
めまいを含む血管系の有害事象）について検討された。
フルコナゾールとの比較では，外国第 3 相試験（治験№ 150-305）の結果から，心・血管系有
害事象の頻度は同様であった（COSTART の器官分類で「心臓血管」に該当する因果関係を問わ
ない有害事象は，フルコナゾール群 5.8%に対し，ボリコナゾール群 6.5%）
。
アムホテリシン B との比較では，外国第 3 相試験（治験№ 150-307/602 及び 150-603）の結果
から，ボリコナゾールの心・血管系に関する有害事象の発現頻度はアムホテリシン B 及びアムホ
テリシン B リポソーム製剤（以下，L-AMB）と同様であった（表 269）。これらの試験における
因果関係を問わない心・血管系に関する有害事象について要約し，表 270 に示した。
アムホテリシン B を対照とした治験№ 150-307/602 では，失神，心停止はボリコナゾール群の
方がアムホテリシン B + OLAT 群に比べ，多く認められた。これらの失神，心停止の発現につい
て検討したが，一定の傾向は認められなかった。
表 269 因果関係を問わない「心臓血管」に該当する有害事象
有害事象(%)
（COSTART
器官分類）
心臓血管
侵襲性アスペルギルス症に対する
比較試験（治験№ 150-307/602）
アムホテリシン B
ボリコナゾール
+OLAT
76/196(38.8)
86/185(46.5)
経験的治療試験（治験№ 150-603）
ボリコナゾール
L-AMB
196/421(46.6)
237/428(55.4)
治験№ 150-307/602 総括報告書 Table 6.1.2.1, 6.1.2.2，治験№ 150-603 総括報告書 Table 6.1.2 より引用
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page393
表 270 因果関係を問わない心・血管系の有害事象
有害事象(%)
（COSTART
基本語）
頻脈
徐脈
浮動性めまい
不整脈
心房性 a)
心室性 b)
その他 c)
心停止
失神
心電図異常
房室ブロック
動悸
QTc 延長
侵襲性アスペルギルス症に対する
比較試験（治験№ 150-307/602）
アムホテリシン B
ボリコナゾール
+OLAT
N=196
N=185
21(10.7)
26(14.1)
0
1(0.5)
9(4.6)
11(5.9)
5(2.6)
2(1.0)
2(1.0)
6(3.1)
5(2.6)
1(0.5)
0
0
0
経験的治療試験（治験№ 150-603）
ボリコナゾール
N=421
8(4.3)
1(0.5)
3(1.6)
2(1.1)
1(0.5)
0
1(0.5)
1(0.5)
0
L-AMB
N=428
62(14.7)
17(4.0)
36(8.6)
86(20.1)
10(2.3)
24(5.6)
12(2.9)
7(1.7)
7(1.7)
5(1.2)
3(0.7)
4(1.0)
0
4(1.0)
1(0.2)
7(1.6)
7(1.6)
6(1.4)
5(1.2)
1(0.2)
3(0.7)
1(0.2)
2(0.5)
0
a) 心房性不整脈には，心房性不整脈，上室性頻脈及び心房細動を含む。
b) 心室性不整脈には，心室性不整脈，心室性頻脈及び心室細動を含む。
c) その他の不整脈には，不整脈及び期外収縮を含む。
FDA AC Table 8-57，治験№ 150-307/602 総括報告書 Table 6.1.2.1, 6.1.2.2，治験№ 150-603 総括報告書 Table
6.1.2 より引用
4) 国内及び外国臨床試験との比較
因果関係にかかわらず，外国患者安全性解析対象集団（因果関係を問わない 17.5%，因果関係
を否定できない 4.1%）と，国内第 3 相試験（因果関係を問わない 24.0%，因果関係を否定できな
い 4.0%）では，心･血管系に関する有害事象の発現率は同様であった。
なお，心・血管系に関する有害事象による中止率は，外国患者安全性解析対象集団（因果関係
を問わない 1.0%，因果関係を否定できない 0.4%）と比較して，国内第 3 相試験（因果関係を問
わない 5.0%，因果関係を否定できない 3.0%）の方が高かった。
外国臨床試験において，心室細動によると推定される突然死が 1 例認められた。治験依頼者は，
ボリコナゾールと心室細動との因果関係は否定できないとした。また，外国臨床試験で因果関係
を否定できないトルサード ド ポアンが 1 例報告された。治験依頼者は，剖検結果に基づき，ボ
リコナゾールと不整脈（多形性心室性頻脈又はトルサード ド ポアン）との因果関係は否定でき
ないと考えた。
5) 心・血管系に関する事象のまとめ
健康被験者集団においては，経口剤では心・血管系に関する有害事象は認められなかった。注
射剤では，国内第 1 相試験において，心電図所見による心室性期外収縮が 1 例，外国健康被験者
安全性解析対象集団において，心室性頻脈が 1 例に認められたが，いずれも因果関係を否定でき
なかった。
国内第 3 相試験及び外国患者安全性解析対象集団においては，低カリウム血症や心・血管系の
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page394
既往歴など不整脈のリスクを有する被験者において，トルサード ド ポアンを含む重篤な心・血
管系に関する有害事象が認められた。
外国第 3 相試験での他剤との比較から，ボリコナゾールの心・血管系に関する有害事象の発現
頻度はアムホテリシン B 及び L-AMB と同様であった。
(3) 眼に関する事象
器官分類の「眼障害」を要約し，眼に関する事象として検討を行った。
なお，羞明等の「視覚」に関する有害事象の電気生理学的な出現メカニズムや，可逆性に関す
る特別な臨床薬理試験の結果は，2.7.4.4 バイタルサイン，身体的所見及び安全性に関連する他
の観察項目に記載した。
1) 国内試験
(a) 国内第 1 相試験
国内第 1 相試験の単回経口投与時に認められた，眼に関する有害事象は，主に羞明（13.3%）
及び視覚障害 NOS（6.7%）であった。また，単回静脈内投与時に認められた，眼に関する有害
事象は，主に羞明（27.6%）であった。
反復経口投与時に認められた，眼に関する有害事象は，羞明（81.0%），調節障害（19.0%）及
び視覚障害 NOS（28.6%）であった。また，反復静脈内投与時においても同様に，眼に関する有
害事象は，羞明（91.7%）
，視覚障害 NOS（58.3%），縮瞳（33.3%）及び調節障害（41.7%）であ
った（2.7.4 付録(1) Table 1.1.3, 1.2.3 より）。
国内第 1 相試験で認められた眼に関する有害事象は，ほとんどが因果関係を否定できないと判
断されたが，いずれも軽度であり，これらの有害事象は処置を必要とすることなく回復した。ま
た，眼に関する有害事象による中止例は認められなかった。
眼に関する有害事象は経口投与，静脈内投与にかかわらず，単回投与と比較して反復投与にお
いて発現頻度が高く，また，投与量が高くなるにつれ，発現頻度が高かった。
(b) 国内第 3 相試験
国内第 3 相試験において認められた眼に関する有害事象を表 271 に要約した。眼に関する有
害事象のうち，因果関係を問わない有害事象は 62.0%（62/100 例）に，因果関係を否定できない
有害事象が 56.0%（56/100 例）に認められた。
眼に関する有害事象のうち，「視覚」に関する有害事象である，視覚障害 NOS 及び羞明は，そ
れぞれ約 25％に認められ，ほとんどが因果関係を否定できないと判定された。
国内第 3 相試験で認められた眼に関する有害事象の重症度は，重度の 2 例（色盲 NOS，盲）
を除き，全例が軽度又は中等度であった。
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page395
表 271 眼に関する有害事象（2%以上）
：国内第 3 相試験
因果関係を問わない：
投与経路
評価対象例数
発現例数(%)
中止例数(%)
眼の異常感
調節障害
色盲 NOS
縮瞳
羞明
網膜出血
網膜裂孔
霧視
視覚障害 NOS
経口
61
39(63.9)
1(1.6)
3(4.9)
1(1.6)
2(3.3)
0
17(27.9)
5(8.2)
1(1.6)
2(3.3)
16(26.2)
静注
18
9(50.0)
0
0
1(5.6)
1(5.6)
2(11.1)
5(27.8)
0
0
1(5.6)
3(16.7)
スイッチ
21
14(66.7)
0
1(4.8)
0
1(4.8)
0
4(19.0)
3(14.3)
1(4.8)
3(14.3)
5(23.8)
合計
100
62(62.0)
1(1.0)
4(4.0)
2(2.0)
4(4.0)
2(2.0)
26(26.0)
8(8.0)
2(2.0)
6(6.0)
24(24.0)
静注
18
9(50.0)
0
0
1(5.6)
1(5.6)
5(27.8)
0
1(5.6)
3(16.7)
スイッチ
21
12(57.1)
0
0
0
1(4.8)
4(19.0)
1(4.8)
2(9.5)
5(23.8)
合計
100
56(56.0)
1(1.0)
2(2.0)
2(2.0)
4(4.0)
25(25.0)
2(2.0)
5(5.0)
24(24.0)
因果関係を否定できない：
投与経路
評価対象例数
発現例数(%)
中止例数(%)
眼の異常感
調節障害
色盲 NOS
羞明
網膜裂孔
霧視
視覚障害 NOS
経口
61
35(57.4)
1(1.6)
2(3.3)
1(1.6)
2(3.3)
16(26.2)
1(1.6)
2(3.3)
16(26.2)
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
MedDRA
2.7.4.付録(1) Table 12.1.2.1, 12.1.2.2, 12.2.2.1, 12.2.2.2, 25.1.1, 25.1.2, 25.2.1, 25.2.2 より引用
これらの眼に関する有害事象のうち，重篤な有害事象として報告された 1 例及び，治験の中止
に至った 1 例について，詳細を以下に示した。
重篤な有害事象として報告された盲（医師報告用語：両眼失明）の症例（被験者 3301，社内安
全性情報参照番号：2002003763）
67 歳，男性，CYP2C19 遺伝子型：EM，体重：64.0 kg
基礎疾患に糖尿病，合併症として，硝子体混濁，白内障（右）等を有していた。ボリコナゾー
ルの投与開始約 3 ヵ月前，ブドウ膜炎が疑われ，視力の精査目的で入院した。ステロイド薬によ
る治療を開始したが，眼の症状に改善は認められなかった。1 ヵ月後，ステロイド薬は増量され
た。ボリコナゾールの投与開始約 1 ヵ月前，眼の症状は増悪し，悪性リンパ腫によるブドウ膜炎
が疑われたため，右眼の硝子体切除術が実施された。術中の所見から真菌性眼内炎が示唆され，
フルコナゾールの投与が開始され，ステロイド薬が減量された。治験薬の投与開始約 1 週間前に
は，左眼の硝子体切除術が実施された。その後，病原真菌のフルコナゾール耐性が疑われ，ボリ
コナゾールの投与を受けた。Day 1 夜∼2 朝に 300 mg 1 日 2 回，Day 2 夜∼5 に 200 mg 1 日 2 回，
Day 6∼10 に 150 mg 1 日 2 回，Day 11∼84 に 100 mg 1 日 2 回（1 日 1 回の時期もあり）を経口投
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page396
与された。
投与 8 週後においても被験者の両眼光覚弁は回復せず，Day 84 に治験薬の投与を完了した。
（ボリコナゾール血漿中濃度は，Day 81 の 11：55 で 0.5 µg/mL であった。
）視力の回復は認めら
れず，投与終了の翌日，被験者は両眼失明と診断された。治験責任医師は，両眼失明を重篤な有
害事象として報告し，本事象は真菌性眼内炎によるものであり，治験薬との因果関係はないと判
断した。
視覚障害 NOS（医師報告用語：視覚異常）により投与を中止した症例（被験者 0501）
74 歳，女性，CYP2C19 遺伝子型：PM，体重：39.4 kg
問題となる病歴，薬剤アレルギー及び基礎疾患はなかった。肺アスペルギローマのためボリコ
ナゾールの投与を受けた。Day 1 に 150 mg 1 日 2 回，Day 2 に 100 mg 1 日 2 回を経口投与された。
Day 1 に視覚異常（医師コメント：夜間起床時，周囲が全く真暗になった感じ）を訴えた。
Day 2 も症状の回復がみられず，被験者の申し入れにより，投与を中止した〔ボリコナゾール血
漿中濃度は，中止日翌朝（Day 3 の 10：45）で 1.6 µg/mL であった〕
。症状は 2 日目の投与終了時
に消失した。治験責任医師は，視覚異常は治験薬によるものと判断した。
2) 外国試験
(a) 外国健康被験者安全性解析対象集団
反復経口投与された被験者において認められた眼に関する有害事象は，羞明（24.2%）
，光視症
（18.7%），視覚障害 NOS（15.8%），霧視（15.3%），視覚の明るさ（8.8%）及び色視症（4.2%）
であった。ほとんどの有害事象は因果関係を否定できないと判断された（2.7.4 付録(2) Table
8.1.1, 8.1.2 参照）
。
多くの眼に関する有害事象の重症度は軽度あるいは中等度であった。重度の有害事象として羞
明 3 件，光視症 2 件，視覚の明るさ 1 件，視覚障害 NOS 1 件が認められ，いずれも，因果関係
を否定できないと判断された。
反復静脈内投与された被験者において認めれらた眼に関する有害事象は，光視（6.1%）及び視
覚障害 NOS（12.1%）であった。いずれも因果関係を否定できないと判断された。なお，中止例
及び重度の眼に関する有害事象は認められなかった（2.7.4 付録(2) Table 8.2.1,8.2.2 参照）
。
静脈内投与（7 日間）から経口投与（7 日間）へ投与経路を変更したときに 5%以上に認められ
た，眼に関する有害事象は，視覚の明るさ（14.3%）及び視覚障害 NOS（14.3%）であった。い
ずれも因果関係を否定できないと判断された。なお，中止例及び重度の眼に関する有害事象は認
められなかった（2.7.4 付録(2) Table 8.3.1, 8.3.2 参照）。
(b) 外国患者安全性解析対象集団
外国患者安全性解析対象集団において認められた有害事象のうち，1%以上に認められた眼に
関する有害事象を表 272 に要約した。全ての眼に関する有害事象は 2.7.4 付録(2) Table 31.1, 31.2
に添付した。因果関係を問わない有害事象は 31.7%（578/1821 例）に，因果関係を否定できない
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page397
有害事象は 20.8%（378/1821 例）に認められた。
外国患者安全性解析対象集団においても眼に関する有害事象は主な有害事象の一つであり，そ
れらのうち因果関係を否定できないものは，
「視覚」に関する有害事象である視覚障害 NOS 6.3%，
霧視 4.8%などであった。
表 272 眼に関する有害事象（1%以上）
：外国患者安全性解析対象集団
因果関係を問わない：
投与経路
評価対象例数
発現例数(%)
中止例数(%)
色視症
結膜出血
結膜炎
羞明
光視症
網膜出血
霧視
視力低下
視覚の明るさ
視覚障害 NOS
経口
静注
スイッチ
合計
541
179(33.1)
6(1.1)
7(1.3)
0
8(1.5)
13(2.4)
14(2.6)
2(0.4)
32(5.9)
28(5.2)
27(5.0)
28(5.2)
704
176(25.0)
6(0.9)
10(1.4)
16(2.3)
7(1.0)
8(1.1)
15(2.1)
8(1.1)
29(4.1)
4(0.6)
12(1.7)
50(7.1)
576
223(38.7)
1(0.2)
6(1.0)
6(1.0)
17(3.0)
17(3.0)
15(2.6)
17(3.0)
48(8.3)
7(1.2)
16(2.8)
51(8.9)
1821
578(31.7)
13(0.7)
23(1.3)
22(1.2)
32(1.8)
38(2.1)
44(2.4)
27(1.5)
109(6.0)
39(2.1)
55(3.0)
129(7.1)
静注
704
113(16.1)
3(0.4)
10(1.4)
7(1.0)
15(2.1)
23(3.3)
12(1.7)
46(6.5)
スイッチ
576
148(25.7)
1(0.2)
6(1.0)
12(2.1)
14(2.4)
36(6.3)
16(2.8)
44(7.6)
合計
1821
378(20.8)
9(0.5)
22(1.2)
29(1.6)
42(2.3)
87(4.8)
55(3.0)
115(6.3)
因果関係を否定できない：
投与経路
評価対象例数
発現例数(%)
中止例数(%)
色視症
羞明
光視症
霧視
視覚の明るさ
視覚障害 NOS
経口
541
117(21.6)
5(0.9)
6(1.1)
10(1.8)
13(2.4)
28(5.2)
27(5.0)
25(4.6)
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
2.7.4 付録(2) Table 31.1，31.2 より引用
MedDRA
3) 国内及び外国臨床試験との比較
因果関係にかかわらず，外国患者安全性解析対象集団（因果関係を問わない 31.7%，因果関係
を否定できない 20.8%）と比較して，国内第 3 相試験（因果関係を問わない 62.0%，因果関係を
否定できない 56.0%）では，眼に関する有害事象の発現率が高かった。
特に違いのみられた有害事象は，視覚障害 NOS 及び羞明であった。視覚障害 NOS は，因果関
係を問わない場合，国内第 3 相試験 24.0%に対し，外国患者安全性解析対象集団では 7.1%，因果
関係を否定できない場合は，国内第 3 相試験 24.0%に対し，外国患者安全性解析対象集団では
6.3%に発現した。また，羞明は，因果関係を問わない場合は，国内第 3 相試験 26.0%に対し，外
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page398
国患者安全性解析対象集団 2.1%，因果関係を否定できない場合は，国内第 3 相試験 25.0%に対し，
外国患者安全性解析対象集団 1.6%であった。
上記の検討では，器官分類の「眼障害」に含まれるものを要約し，眼に関する事象として検討
を行った。器官分類の「眼障害」には，ボリコナゾールによる機能的作用として知られている羞
明，視覚障害 NOS，霧視等の「視覚」に関するものと，一般的にボリコナゾールの作用として
考えられない網膜出血や網膜裂孔等の「眼の器質的障害」の両方が含まれている。2.7.4.4(2) 視
覚への影響に関する検討で検討した結果，本剤の眼に対する器質的変化は認められなかった。
第 1 相試験も含め国内試験で多く認められた眼に関する有害事象は，「羞明」及び「視覚障害
NOS」であったことから，器質的な有害事象を除き，「視覚」に関する有害事象を国内第 3 相試
験及び外国患者安全性解析対象集団について検討を行った。
また，
「視覚」に関する有害事象の発現時期と持続時間についても検討を行った。
(a) 「視覚」に関する有害事象
国内第 3 相試験及び外国患者安全性解析対象集団における「視覚」に関する有害事象を表 273
に要約した。
因果関係を問わない「視覚」に関する有害事象の発現率は，国内第 3 相試験 53.0%，外国患者
安全性解析対象集団で 20.6%であった。因果関係を否定できない「視覚」に関する有害事象の発
現率は，国内第 3 相試験で 52.0%，外国患者安全性解析対象集団で 18.3%であった。国内第 3 相
試験では外国患者安全性解析対象集団と比較して「視覚」に関する有害事象は多く認められた。
表 273 「視覚」に関する有害事象
有害事象評価例数
「視覚」に関する
有害事象発現例数(%)
霧視
視覚障害 NOS
色盲 NOS
色視症
眼のちらつき
光輪視
光視
羞明増悪
視覚の明るさ
羞明
黄視症
緑視症
光視症
国内第 3 相試験
外国患者安全性解析対象集団
因果関係を 因果関係を
因果関係を 因果関係を
問わない
否定できない 問わない
否定できない
100
1821
53(53.0)
52(52.0)
375(20.6)
333(18.3)
6(6.0)
24(24.0)
4(4.0)
0
0
0
0
0
0
26(26.0)
2(2.0)
0
1(1.0)
5(5.0)
24(24.0)
4(4.0)
0
0
0
0
0
0
25(25.0)
2(2.0)
0
1(1.0)
109(6.0)
129(7.1)
5(0.3)
23(1.3)
1(0.1)
2(0.1)
1(0.1)
6(0.3)
55(3.0)
38(2.1)
9(0.5)
3(0.2)
44(2.4)
87(4.8)
115(6.3)
4(0.2)
22(1.2)
1(0.1)
2(0.1)
1(0.1)
5(0.3)
55(3.0)
29(1.6)
9(0.5)
3(0.2)
42(2.3)
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
MedDRA
2.7.4 付録(1) Table 26.1.1, 26.1.2, 26.2.1, 26.2.2, 2.7.4 付録(2) Table 34.1, 34.2 より引用
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page399
「視覚」に関する有害事象は自覚的なものであり，また，通常ボリコナゾール投与開始初期に
認められるため，被験者背景，試験デザイン，投与期間の差等の要因により試験ごとに頻度に差
が認められたと考えられる。外国患者安全性解析対象集団における解析では，「視覚」に関する
有害事象の発現頻度を試験ごとに検討した結果，因果関係を問わない「視覚」に関する有害事象
の発現率は 3.4 ∼ 37.0%，因果関係を否定できない「視覚」に関する有害事象の発現率は 3.0 ∼
35.4%と発現頻度にばらつきが認められた（2.7.4 付録(2) Table 35.1, 35.2 参照）
。
国内第 3 相試験では治験責任医師によって，「視覚」に関する有害事象が，ほとんど羞明及び
視覚障害 NOS に関連する用語で報告されたため，
「視覚」に関する有害事象として羞明及び視覚
障害 NOS が高頻度に集計された。一方，外国患者安全性解析対象集団では多岐にわたる「視
覚」に関する用語が報告されたため（例えば，視覚の明るさ，光視症に関連する用語等），「視
覚」に関する有害事象の種類及びそれらの頻度において，国内第 3 相試験と外国患者安全性解析
対象集団において差が認められたものと考えられる。
(b) 「視覚」に関する有害事象の発現時期と持続時間の検討
国内第 1 相試験（治験№ A1501022）において，ボリコナゾール投与と「視覚」に関する有害
事象の関係を詳細に解析した。反復経口投与期間中，「視覚」に関する有害事象は繰り返し認め
られたが，経時的に発現例数は減少していた（表 274）。ボリコナゾール投与から発現までの時
間の中央値（範囲）は第 1 群, 第 2 群,
第 3 群でそれぞれ 0.5（0.2∼3.9）時間，0.9（0.1∼
3.7）時間，1.0（0.1∼2.0）時間で，投与直後に発現する傾向にあった。また，持続時間の中央値
（範囲）はそれぞれ 0.6（0.1∼4.7）時間，3.0（0.1∼46.0）時間，2.0（0.2∼79.5）時間で，ほと
んどの症状は短時間で消失した。
表 274 「視覚」に関する有害事象の投与日ごとの発現例数（治験№ A1501022）
反復投与
3 日目
4 日目
5 日目
1 日目
2 日目
6 日目
7 日目
200 mg 投与群
(EM, HEM)
第 2 群（N=10）a)
8
8
6
3
3
2
2
300 mg 投与群
(EM, HEM)
第 3 群（N=10）
8
10
10
7
5
3
2
200 mg 投与群
(PM)
10
3
4
4
1
0
2
第 1 群（N=10）
a）3 例が投与中に中止したため，総投与例数は 5 日目は 9 例，6 日目以降は 7 例であった。
治験№ A1501022 総括報告書 8.2.3 項より引用
国内第 3 相試験では眼に関する有害事象は投与初期（1∼7 日目）に多く認められ，羞明は
96.2%，視覚障害 NOS は 95.9%が投与初期に認められた（2.7.4.2.1.1 項参照）
。重症度別では，
重度の 2 例（医師報告用語：色覚異常，両眼失明）を除く全例が軽度又は中等度であった
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page400
（2.7.4 付録(1) Table 12.1.2.1 参照）。いずれの眼に関する有害事象も特に処置を必要とせずに消
失した（治験№ A1501001 総括報告書 付録 13 Table 3.2）。
眼に関する有害事象のうち，因果関係を否定できない「視覚」に関する有害事象（色盲 NOS，
羞明，光視症，霧視，視覚障害 NOS，視野欠損 NOS，黄視症）の持続期間について検討した結
果，事象別の持続期間の中央値はいずれも 1 週間以内であった（治験№ A1501001 総括報告書
Table 6.18 参照）
。発現頻度の高かった羞明及び視覚障害 NOS の持続期間の中央値はいずれも 3
日間であった。
また，眼に関する有害事象の投与 3 日目までの発現の有無と 3 日目の血漿中ボリコナゾール濃
度 と の 関 係 を 検 討 し た と こ ろ ， そ れ ら の 間 に 明 ら か な 関 係 は 認 め ら れ な か っ た （ 治験 №
A1501001 総括報告書 Table 6.13, Figure 1 参照）
。
外国患者安全性解析対象集団においても眼に関する有害事象は投与初期（1∼7 日目）に多く
認められ，視覚障害 NOS は 86.1%，霧視は 69.5%が投与初期に認められた（2.7.4.2.1.1 項参照）。
重症度別では，器官分類の「眼障害」に該当する有害事象のうち，ほとんどは軽度あるいは中等
度であり，582 件中 25 件（4.3%）が重度であった（2.7.4 付録(2) Table 9.5.1 参照）
。
国内第 3 相試験では「視覚」に関する有害事象は，外国患者安全性解析対象集団と比較して多
く認められた。また，国内第 3 相試験では事象名として羞明や視覚障害 NOS が多く認められた
が，外国患者安全性解析対象集団と比較して発現時期及び重症度に大きな差は認められなかった。
4) 眼に関する事象のまとめ
眼に関する有害事象は，大部分が軽度もしくは中等度で，一過性かつ可逆性であった。
眼に関する有害事象は，国内外を問わず，患者集団よりも健康被験者集団で多く認められる傾
向にあった。また，健康被験者集団，患者集団を問わず，外国試験よりも国内試験で多く認めら
れる傾向にあった。
(4) 皮膚に関する事象
器官分類が「皮膚及び皮下組織障害」に含まれる有害事象を要約し，皮膚に関する事象として
検討を行った。
1) 国内試験
(a) 国内第 1 相試験
国内第 1 相試験において，皮膚に関する有害事象が認められたが，いずれも軽度であり，因果
関係を否定できないものは認められなかった。
(b) 国内第 3 相試験
国内第 3 相試験において認められた皮膚に関する有害事象を表 275 に要約した。皮膚に関す
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page401
る因果関係のうち，因果関係を問わない有害事象は 32.0%（32/100 例）に，因果関係を否定でき
ない有害事象が 13.0%（13/100 例）に認められた。
因果関係を問わない皮膚に関する有害事象は，発疹 NOS 6.0%，紅斑 6.0%，湿疹 3.0%，発疹
3.0%及びそう痒症 3.0%などであった。また，光線過敏性反応 NOS が 1 例に認められた。
皮膚に関する有害事象は，重度の 1 例を除き，軽度あるいは中等度であった。
因果関係を問わず，皮膚に関する有害事象の発現率，中止率には，投与経路による差は認めら
れなかった。
表 275 皮膚に関する有害事象：国内第 3 相試験
因果関係を問わない：
投与経路
評価対象例数
発現例数(%)
中止例数(%)
挫傷
褥瘡性潰瘍
皮膚乾燥
湿疹
紅斑
結節性紅斑
発疹
顔面浮腫
皮下出血
毛髪変色
光線過敏性反応 NOS
色素沈着障害 NOS
汗疱
そう痒症
発疹 NOS
丘疹
皮膚落屑 NOS
皮膚亀裂
皮膚潰瘍
皮下気腫
多汗
経口
61
18(29.5)
0
2(3.3)
2(3.3)
1(1.6)
1(1.6)
3(4.9)
0
1(1.6)
0
1(1.6)
1(1.6)
1(1.6)
1(1.6)
1(1.6)
2(3.3)
3(4.9)
0
1(1.6)
0
1(1.6)
0
1(1.6)
静注
18
8(44.4)
0
0
0
1(5.6)
0
2(11.1)
1(5.6)
1(5.6)
1(5.6)
0
0
0
0
0
0
2(11.1)
0
0
1(5.6)
0
1(5.6)
0
スイッチ
21
6(28.6)
1(4.8)
0
0
0
2(9.5)
1(4.8)
0
1(4.8)
0
0
0
0
0
0
1(4.8)
1(4.8)
1(4.8)
0
0
0
0
0
合計
100
32(32.0)
1(1.0)
2(2.0)
2(2.0)
2(2.0)
3(3.0)
6(6.0)
1(1.0)
3(3.0)
1(1.0)
1(1.0)
1(1.0)
1(1.0)
1(1.0)
1(1.0)
3(3.0)
6(6.0)
1(1.0)
1(1.0)
1(1.0)
1(1.0)
1(1.0)
1(1.0)
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page402
因果関係を否定できない：
投与経路
評価対象例数
発現例数(%)
中止例数(%)
皮膚乾燥
湿疹
紅斑
結節性紅斑
発疹
毛髪変色
光線過敏性反応 NOS
汗疱
そう痒症
発疹 NOS
丘疹
皮膚落屑 NOS
経口
61
8(13.1)
0
1(1.6)
1(1.6)
1(1.6)
0
0
1(1.6)
1(1.6)
1(1.6)
1(1.6)
1(1.6)
0
1(1.6)
静注
18
2(11.1)
0
0
0
1(5.6)
1(5.6)
0
0
0
0
0
0
0
0
スイッチ
21
3(14.3)
0
0
1(4.8)
0
0
1(4.8)
0
0
0
1(4.8)
0
1(4.8)
0
合計
100
13(13.0)
0
1(1.0)
2(2.0)
2(2.0)
1(1.0)
1(1.0)
1(1.0)
1(1.0)
1(1.0)
2(2.0)
1(1.0)
1(1.0)
1(1.0)
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
MedDRA
2.7.4 付録(1) Table 12.1.2.1, 12.1.2.2, 12.2.2.1, 12.2.2.2, 24.1.1, 24.1.2, 24.2.1, 24.2.2 より引用
重度の発疹 NOS が 1 件認められ，重篤な有害事象と報告され，投与中止となったが，因果関
係は否定された。発疹 NOS により中止した症例について，以下に詳細を述べる。
因果関係を否定された重度の発疹 NOS（医師報告用語：皮疹）により中止した症例（被験者
0304）
65 歳，男性，CYP2C19 遺伝子型：HEM，体重：47.8 kg
被験者は基礎疾患としてブラ切除術後の空洞を有していた。合併症として器質化肺炎，糖尿病，
喘息，高血圧，皮疹，倦怠感，足背浮腫，高度拘束性換気障害，肺気腫及び頸椎症を有し，既往
症として後頭部アテローム，不整脈（期外収縮），胃癌及び自然気胸を有していた。ボリコナゾ
ール投与 18 日前より，高血圧の治療のため，カンデサルタン シレキセチルの投与が開始された。
肺アスペルギローマの治療のため，ボリコナゾールの投与が開始された。Day 1 に 6 mg/kg 1
日 2 回，Day 2∼35 に 3 mg/kg 1 日 2 回を静脈内投与，Day 36∼40 に 200 mg 1 日 2 回を経口投与
された。
Day 22 に，好酸球数が 11%（基準値：0 ∼ 7%）に増加し，上肢，腹部及び頭部を含む全身の
50%以上におよぶ皮疹が認められた。身体の皮疹に対してはジフルプレドナート（クリーム剤）
を，頭部の皮疹に対しては吉草酸ベタメタゾン（ローション）でそれぞれ処置が行われた。好酸
球数は 22.6%（Day 38），19%（Day 41）と高値であった。Day 40 に皮疹のため，治験薬の投与は
中止された〔ボリコナゾール血漿中濃度は，Day 36（9：10）0.6 µg/mL，中止日翌朝（Day 41 の
8：45）1.8 µg/mL であった〕
。Day 43 にグリチルリチン製剤の静脈内投与が開始された。Day 49
にカンデサルタン シレキセチルの投与が中止された。皮疹のため，入院期間は延長した。Day
72 に好酸球増加（非重篤な有害事象），Day 86 に皮疹は消失した。
治験責任医師は，皮疹の最も可能性の高い原因は併用薬であるカンデサルタン シレキセチル
と判断したが，治験薬の関連は完全に否定できないと判断した。一方，治験依頼者は，皮疹は治
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page403
験薬以外の薬剤により発現した可能性が最も高く，治験薬との関連はないと判断した。
2) 外国試験
(a) 外国健康被験者安全性解析対象集団
反復経口投与された被験者において認められた有害事象のうち，5%以上の発現率であった皮
膚に関する有害事象は認められなかった。また，因果関係を否定された重度の蕁麻疹 NOS 1 件
を除いて，重症度は軽度あるいは中等度であった（2.7.4 付録(2) Table 8.1.1, 8.1.2 参照）
。
反復静脈内投与された被験者において認められた有害事象のうち，5%以上の頻度で認められ
た皮膚に関する有害事象は認められなかった（2.7.4 付録(2) Table 8.2.1, 8.2.2 参照）
。
静脈内投与（7 日間）から経口投与（7 日間）へ投与方法を変更した被験者において認められ
た有害事象のうち，5%以上の頻度で認められた皮膚に関する有害事象は，紅斑の 3 例（14.3%）
であった。このうち，1 例は因果関係を否定できないと判断された（2.7.4 付録(2) Table 8.3.1,
8.3.2 参照）
。
(b) 外国患者安全性解析対象集団
外国患者安全性解析対象集団において認められた有害事象のうち，1%以上に認められた皮膚
に関する有害事象を表 276 に要約した。全ての皮膚に関する有害事象は 2.7.4 付録(2) Table 28.1,
28.2 に添付した。因果関係を問わない有害事象は 34.4%（627/1821 例）に，因果関係を否定でき
ない有害事象が 10.9%（199/1821 例）に認められた。
因果関係を問わない皮膚に関する有害事象は，発疹 NOS 9.0%，紅斑 4.8%，そう痒症 NOS
2.7%などであった。因果関係を否定できない皮膚に関する有害事象のうち，発疹 NOS 3.2%，紅
斑 1.6%及び光線過敏性反応 NOS 1.4%であった。
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page404
表 276 皮膚に関する有害事象（1%以上）
：外国患者安全性解析対象集団
因果関係を問わない：
投与経路
評価対象例数
発現例数(%)
中止例数(%)
脱毛症
挫傷
褥瘡性潰瘍
皮膚乾燥
斑状出血
紅斑
発疹
光線過敏性反応 NOS
そう痒症
斑状丘疹状皮疹
発疹 NOS
皮膚障害 NOS
皮膚病変 NOS
多汗
経口
541
149(27.5)
14(2.6)
5(0.9)
5(0.9)
4(0.7)
13(2.4)
1(0.2)
20(3.7)
5(0.9)
17(3.1)
9(1.7)
5(0.9)
30(5.5)
1(0.2)
7(1.3)
6(1.1)
静注
704
221(31.4)
9(1.3)
11(1.6)
9(1.3)
16(2.3)
6(0.9)
13(1.8)
26(3.7)
3(0.4)
0
20(2.8)
14(2.0)
56(8.0)
12(1.7)
8(1.1)
14(2.0)
スイッチ
576
257(44.6)
4(0.7)
14(2.4)
8(1.4)
16(2.8)
9(1.6)
8(1.4)
42(7.3)
17(3.0)
11(1.9)
20(3.5)
5(0.9)
77(13.4)
7(1.2)
13(2.3)
16(2.8)
合計
1821
627(34.4)
27(1.5)
30(1.6)
22(1.2)
36(2.0)
28(1.5)
22(1.2)
88(4.8)
25(1.4)
28(1.5)
49(2.7)
24(1.3)
163(9.0)
20(1.1)
28(1.5)
36(2.0)
静注
704
43(6.1)
8(1.1)
1(0.1)
0
18(2.6)
スイッチ
576
91(15.8)
4(0.7)
16(2.8)
11(1.9)
30(5.2)
合計
1821
199(10.9)
25(1.4)
29(1.6)
25(1.4)
59(3.2)
因果関係を否定できない：
投与経路
評価対象例数
発現例数(%)
中止例数(%)
紅斑
光線過敏性反応 NOS
発疹 NOS
経口
541
65(12.0)
13(2.4)
12(2.2)
14(2.6)
11(2.0)
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
2.7.4 付録(2) Table 28.1, 28.2 より引用
MedDRA
外国臨床試験において，スティーブンス・ジョンソン症候群 2 例（被験者 604-1045-6201，
603-0343-1638）
，多形紅斑 1 例（被験者 304-0137-0816）及び中毒性表皮壊死融解症 1 例（被験者
604-1034-6186）が報告された。これらのうち，スティーブンス・ジョンソン症候群の 2 例は，因
果関係を否定されたが，多形紅斑及び中毒性表皮壊死融解症は，重篤な有害事象とみなされ，因
果関係を否定されなかった。（FDAAC 8.8.3 項より）
スティーブンス・ジョンソン症候群，多形紅斑及び中毒性表皮壊死融解症と報告された 4 例に
ついて，詳細を以下に示す。
因果関係を否定されたスティーブンス・ジョンソン症候群が認められた被験者 604-1045-6201
カナダ，44 歳，男性
日光性角化症，湿疹及び尋常性ざ瘡の既往歴を有していた。AIDS に合併したクリプトコック
ス性髄膜炎のためボリコナゾールの投与を受けた。Day 1 夜∼2 朝に 390 mg（6 mg/kg） 1 日 2
回，Day 2 夜∼9 に 260 mg（4 mg/kg） 1 日 2 回を静脈内投与され，Day 10∼18 に 200 mg 1 日 2
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page405
回，Day 19∼89 に 300 mg 1 日 2 回を経口投与された。
Day 78 に浮動性めまい感，全身性紅斑及び落屑が発現した。その後，症状は悪化し，スティー
ブンス・ジョンソン症候群と考えられた。治験責任医師はこの事象が抗レトロウイルス薬による
ものとし，ボリコナゾールは中止されなかった。Day 81 に抗レトロウイルス薬の併用を中止し，
症状は改善した。
因果関係を否定されたスティーブンス・ジョンソン症候群が認められた被験者 603-0343-1638
イタリア，47 歳，女性
手の紅斑の既往歴を有していた。持続性発熱及び好中球減少症のため，経験的治療としてボリ
コナゾールの投与を受けた。Day 1 に 360 mg（6 mg/kg） 1 日 2 回，Day 2∼21 に 180 mg（3
mg/kg） 1 日 2 回を静脈内投与された。
Day 3 に重度の有害事象としてスティーブンス・ジョンソン症候群が報告され，治験責任医師
はこの事象が化学療法によるものとした。診断に関して組織学的確認は行われなかった。この患
者は，Day 2∼17 に剥脱性皮膚炎（右大腿部における数箇所の皮膚剥脱及び右手の表皮剥脱）が
生じ，治験責任医師はこれも化学療法によるものとした。ボリコナゾールの投与を中止せず，上
述の事象はすべて Day 17 には消失した。
因果関係を否定できない多形紅斑が認められた被験者 304-0137-0816
ドイツ，29 歳，男性
急性侵襲性肺アスペルギルス症のため合計 95 日間のボリコナゾールの投与を受けた。Day 1 夜
∼2 朝に 500 mg（約 6.7 mg/kg） 1 日 2 回，Day 2 夜∼8 朝に 250 mg（約 3.3 mg/kg） 1 日 2 回を
静脈内投与された。Day 8 夜∼27 に 200 mg 1 日 2 回，Day 28∼57 に 250 mg 1 日 2 回，Day 58∼
88 に 300 mg 1 日 2 回を経口投与された。Day 89∼94 には化学療法のために投与を一時中断し，
Day 95∼102 に 350 mg 1 日 2 回を経口投与された。
Day 87 に顔及び両腕に中等度の紅斑が発現した。この患者がコンディショニング及び免疫抑制
に続いて，骨髄移植を受けている間（Day 89∼94）は，ボリコナゾールは一時中断された。
carmustine（日本未発売：アルキル化剤，ニトロソウレア類）を投与中，Day 89∼94 に紅斑が悪
化した。ボリコナゾール投与再開 3 日目（Day 97）に紅斑が劇的に悪化した。Day 102 にボリコ
ナゾールの投与を中止し，治験責任医師はこの患者は多形紅斑により入院が延長されたと評価し
た。治験責任医師は，この事象は carmustine とボリコナゾールの併用によると判断した。事象は
Day 147 に消失した。治験依頼者は，ボリコナゾールの投与との関連を否定できないと判断した。
因果関係を否定できない中毒性表皮壊死融解症が認められた被験者 604-1034-6186
米国，35 歳，男性。
Aureobasidium pullulans 感染症のためボリコナゾールの投与を受けた。Day 1 夜∼2 朝に 400 mg，
1 日 1 回，Day 2 夜∼60 朝に 200 mg，1 日 2 回を経口投与された。Day 60 夜∼67 には投与を一時
中断し，Day 68∼141 朝に 200 mg，1 日 2 回を経口投与された。
Day 41 に非重篤な皮膚反応が発現した。治験責任医師は，この事象はボリコナゾールの投与に
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page406
よるものと判断し，Day 60 に投与を一時中断した。発疹は鎮静し，Day 68 より投与が再開され
た。Day 141 に治験責任医師により，重篤な有害事象として，両手，両脛及び両膝に水疱を伴う
「中毒性表皮壊死融解症様」の発疹が報告され，ボリコナゾールの投与は中止された。この事象
は Day 154 に消失した。治験依頼者は，ボリコナゾールの投与との関連を否定することができな
いと判断した。
3) 国内及び外国臨床試験との比較
皮膚に関する有害事象では，国内第 3 相試験と外国患者安全性解析対象集団において，有害事
象の種類及び発現率はほぼ同様であった。
4) 皮膚に関する事象のまとめ
健康被験者集団で認められた皮膚に関する有害事象は，大部分が軽度もしくは中等度であった。
患者集団で認められた皮膚に関する有害事象は，大部分が発疹 NOS や紅斑であり，ほとんど
が軽度もしくは中等度であった。しかしながら，本剤の投与により多形紅斑や中毒性表皮壊死融
解症などの重篤な有害事象も認められた。
(5) 腎に関する事象
器官分類上の「腎及び尿路障害」及び「臨床検査」のうち腎に関する事象を要約し，腎に関す
る事象として検討を行った。
1) 国内試験
(a) 国内第 1 相試験
国内第 1 相試験において，腎に関する有害事象は認められなかった。
(b) 国内第 3 相試験
国内第 3 相試験において認められた腎に関する有害事象を表 277 に要約した。腎に関する有
害事象のうち，因果関係を問わない有害事象は 13.0%（13/100 例）に，因果関係を否定できない
有害事象が 3.0%（3/100 例）に認められた。
因果関係を否定できない腎不全増悪及び血中クレアチニン増加のため各 1 例が投与中止となっ
た。いずれも重症度は中等度であった。また，腎不全増悪は重篤な有害事象としても報告された。
因果関係を問わず，静注療法及びスイッチ療法と比較して，経口療法での腎に関する有害事象
の発現率は低い傾向にあった。
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page407
表 277 腎に関する有害事象：国内第 3 相試験
因果関係を問わない：
投与経路
評価対象例数
発現例数(%)
中止例数(%)
出血性膀胱炎
糖尿病性腎症 NOS
排尿困難
血尿
水腎症
排尿障害
腎障害 NOS
腎不全増悪
慢性腎不全増悪
腎機能障害 NOS
尿失禁
尿閉
血中クレアチニン増加
尿潜血陽性
腎機能検査 NOS 異常
経口
61
6(9.8)
2(3.3)
0
1(1.6)
1(1.6)
0
0
0
0
1(1.6)
1(1.6)
1(1.6)
1(1.6)
0
1(1.6)
1(1.6)
0
静注
18
3(16.7)
0
0
0
0
1(5.6)
0
0
1(5.6)
0
0
0
0
0
0
0
1(5.6)
スイッチ
21
4(19.0)
0
1(4.8)
0
1(4.8)
0
1(4.8)
1(4.8)
0
0
0
0
1(4.8)
1(4.8)
1(4.8)
1(4.8)
0
合計
100
13(13.0)
2(2.0)
1(1.0)
1(1.0)
2(2.0)
1(1.0)
1(1.0)
1(1.0)
1(1.0)
1(1.0)
1(1.0)
1(1.0)
2(2.0)
1(1.0)
2(2.0)
2(2.0)
1(1.0)
経口
61
2(3.3)
2(3.3)
0
1(1.6)
1(1.6)
静注
18
1(5.6)
0
1(5.6)
0
0
スイッチ
21
0
0
0
0
0
合計
100
3(3.0)
2(2.0)
1(1.0)
1(1.0)
1(1.0)
因果関係を否定できない：
投与経路
評価対象例数
発現例数(%)
中止例数(%)
腎障害 NOS
腎不全増悪
血中クレアチニン増加
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
MedDRA
2.7.4 付録(1) Table 12.1.2.1, 12.1.2.2, 12.2.2.1, 12.2.2.2, 22.1.1, 22.1.2, 22.2.1, 22.2.2 より引用
また，重篤な腎不全増悪が認められた症例について，詳細を以下に示す。
重篤な有害事象と判断された腎不全増悪（医師報告用語：腎不全の悪化）の症例（被験者
0108）
70 歳，女性，CYP2C19 遺伝子型：HEM，体重：35.8 kg
肺アスペルギローマの治療のため，ボリコナゾールの投与を受けた。Day 1 に 150 mg，1 日 2
回，Day 2 に 100 mg，1 日 2 回を経口投与された。合併症として抗糸球体基底膜抗体症候群，高
血圧症，慢性副鼻腔炎及び慢性腎不全を有し，既往症として子宮内膜癌を有していた。
ボリコナゾール投与開始の約 3.5 ヵ月前に慢性腎不全と診断され，血液透析（3 回／週）が開
始された。その後，抗糸球体基底膜抗体の高値（7,300 U/mL）を認め，抗糸球体基底膜抗体症候
群と診断された。また，腎生検により膜性腎症合併と診断された。血液透析は約 2 ヵ月継続され
た。CT 検査で真菌球を認め，喀痰培養で Aspergillus fumigatus が検出された。ボリコナゾール投
与開始日前日にクレアチニン値は 2.2 mg/dL（基準値：0.6∼1.0）
，BUN は 64 mg/dL（基準値：8
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page408
∼21），カリウム値は 3.1 mEq/L（基準値：3.7∼4.8）で，カリウム低値に対して塩化カリウム及
びスピロノラクトンが投与された。
Day 1 にカリウム値は 3.7 mEq/L に補正されたことから，ボリコナゾールの投与が開始された。
治験薬投与開始時点において血液透析は行われていなかった。Day 3 にクレアチニン値が 3.9
mg/dL に上昇し，乏尿を呈した。また，高カリウム血症（カリウム値：5.6 mEq/L）及び BUN 増
加（88 mg/dL）を認め，腎不全の悪化と判断された。腎不全の悪化のため，治験薬の投与は中止
され，高カリウム血症のため，塩化カリウム及びスピロノラクトンの投与は中止された〔ボリコ
ナゾール血漿中濃度は，Day 3 の 8：05 には 5.2 µg/mL であった〕
。緊急血液透析並びにフロセミ
ド及び加熱人血漿蛋白（PPF）投与が行われた。Day 4 に 2 回目の血液透析が施行された。Day 5
には尿量が増加し改善を認めたため，血液透析から離脱となった。この日のクレアチニン値は
2.4 mg/dL で，治験薬投与前値の 2.2 mg/dL まで改善し，腎不全の悪化から回復していると考えら
れた。
治験責任医師は，腎不全の悪化は医学的に重要な有害事象であり，因果関係は治験薬及び抗糸
球体基底膜抗体症候群に起因する可能性が最も高いと判断した。一方，治験依頼者は，腎不全の
悪化は，慢性腎不全を有する被験者に対し，治験薬投与前に投薬された利尿薬が原因となった可能
性が最も高く，治験薬との関連はないと判断した。
2) 外国試験
(a) 外国健康被験者安全性解析対象集団
外国健康被験者安全性解析対象集団にて認められた有害事象のうち，因果関係を問わない腎に
関する有害事象は，頻尿 1.1%，排尿困難 0.2%及び血尿 0.2%であり，臨床的に問題となるものは
認められなかった（2.7.4 付録(2) Table 7.1.2, 7.2.2 参照）
。
(b) 外国患者安全性解析対象集団
外国患者安全性解析対象集団において認められた有害事象のうち，1%以上に認められた腎に
関する有害事象を表 278 に要約した。全ての腎に関する有害事象は 2.7.4 付録(2) Table 29.1, 29.2
に添付した。腎に関する有害事象のうち，因果関係を問わない有害事象は 18.8%（343/1821 例）
に，因果関係を否定できない有害事象が 2.6%（48/1821 例）に認められた。
静注療法あるいはスイッチ療法においては，経口療法と比較して腎に関連する有害事象はやや
多く認められた。
因果関係を否定できない急性腎不全により 4 例が，腎不全 NOS により 3 例が投与中止となっ
た（2.7.4 付録(2) Table 23.2 参照）
。
因果関係を問わず，静注療法及びスイッチ療法と比較して，経口療法で腎に関する有害事象の
発現率は低い傾向にあった。
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page409
表 278 腎に関する有害事象（1%以上）
：外国患者安全性解析対象集団
因果関係を問わない：
投与経路
評価対象例数
発現例数(%)
中止例(%)
急性腎不全
腎不全増悪
腎機能障害 NOS
排尿困難
尿失禁
血尿
血中クレアチニン増加
経口
541
43(7.9)
3(0.6)
4(0.7)
2(0.4)
3(0.6)
5(0.9)
7(1.3)
6(1.1)
4(0.7)
静注
704
164(23.3)
30(4.3)
23(3.3)
11(1.6)
9(1.3)
12(1.7)
14(2.0)
20(2.8)
25(3.6)
スイッチ
576
136(23.6)
9(1.6)
12(2.1)
6(1.0)
14(2.4)
10(1.7)
10(1.7)
18(3.1)
25(4.3)
合計
1821
343(18.8)
42(2.3)
39(2.1)
19(1.0)
26(1.4)
27(1.5)
31(1.7)
44(2.4)
54(3.0)
静注
704
20(2.8)
8(1.1)
3(0.4)
6(0.9)
1(0.1)
2(0.3)
4(0.6)
スイッチ
576
19(3.3)
2(0.3)
1(0.2)
1(0.2)
5(0.9)
2(0.3)
4(0.7)
合計
1821
48(2.6)
12(0.7)
5(0.3)
7(0.4)
7(0.4)
6(0.3)
11(0.6)
因果関係を否定できない（上位 5 事象）
：
投与経路
評価対象例数
発現例数(%)
中止例数(%)
急性腎不全
腎不全 NOS
腎機能障害 NOS
排尿困難
血中クレアチニン増加
経口
541
9(1.7)
2(0.4)
1(0.2)
0
1(0.2)
2(0.4)
3(0.6)
NOS：Not otherwise specified (他に特定されない)
2.7.4 付録(2) Table 29.1, 29.2 より引用
MedDRA
3) 国内及び外国臨床試験との比較
国内第 3 相試験，外国患者安全性解析対象集団から，ボリコナゾールの腎毒性の可能性を示す
結果はほとんどみられなかった。
国内臨床試験及び外国臨床試験ともに，腎に関する有害事象は，静注療法及びスイッチ療法に
て，経口療法と比較してやや多く認められる傾向にあった。
4) 腎に関する事象のまとめ
腎に関する有害事象は，健康被験者集団においてほとんど認められなかった。
国内外を問わず，患者集団で認められた腎に関する有害事象は，経口療法よりも，静注療法及
びスイッチ療法にてやや多く認められる傾向にあった。
臨床試験を通して，ボリコナゾールの腎毒性の可能性を示す結果はほとんどみられなかった。
(6) アナフィラキシーに関する有害事象
治験№ A1501021 及び A1501027 は，ボリコナゾール注射剤を用いて QT 間隔に与える影響を
検討した試験である。これらの試験において，SBECD に起因すると考えられるアナフィラキシ
ー様反応が各 2 例認められたため試験は中止された。
In vitro でのアナフィラキシー様反応の詳細は，治験№ A1501040 にて検討された。検討の結
ボリコナゾール
A.ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析
Page410
果，これらの 4 症例の事象は，Ig-E に起因したアナフィラキシー反応ではなく，アナフィラキシ
ー様反応と考えられた。また，SBECD によるアナフィラキシー様反応は，補体の活性化ではな
く，高浸透圧による好塩基球の直接的な活性化によるものと考えられた。なお，詳細は，B.
SBECD の項（2.7.4.2.1.4 その他の重要な有害事象 参照）に記載した。
ボリコナゾール
2.7.4.2.2
A. ボリコナゾール
2.7.4.2.2
個別有害事象の文章による説明
Page411
個別有害事象の文章による説明
死亡，治験薬の投与中止に至った重篤な有害事象，治験薬との因果関係を否定できない重篤な
有害事象，「視覚」に関する有害事象，臨床検査値異常による中止及びアナフィラキシー様反応
については，それぞれ当該治験の治験総括報告書に記述した。5.3.7.6 項に治験総括報告書該当
Table の記述を集め，治験ごとに示した。
ボリコナゾール
2.7.4.3
A. ボリコナゾール
2.7.4.3
臨床検査値の評価
Page412
臨床検査値の評価
臨床検査値の解析及び評価は，ファイザー社における安全性情報の標準的な収集，解析並びに
報告の方法を規定した Worldwide Safety Standards for Clinical Trials（WSS）に従った。
臨床検査値の解析及び評価は，ベースラインが基準範囲内の場合及びベースラインが基準範囲
外の場合に分けて検討した。なお，健康被験者集団においては，大部分の検査値が基準範囲内で
あることから，ベースラインが基準範囲内もしくは基準範囲外であるかを考慮せず（以下，ベー
スラインを考慮しない）に集約し，検討した。
また，患者集団においては，肝機能（AST，ALT，Al-P 等）及び腎機能（総ビリルビン，血清
クレアチニン等）に関する臨床検査項目について，さらに詳細な検討を行った。
(1) 国内試験
1) 国内第 1 相試験
健康成人男性被験者を対象とした国内第 1 相試験における臨床検査値異常を，単回投与（経
口・静注）
，反復経口投与，反復静脈内投与に分類し，表 279 に示した。
臨床検査値異常の発現率は，全般的に少なかったが，反復経口投与においては，反復静脈内投
与と比較して，肝機能検査値異常が多く認められた。
単回経口投与試験，単回静脈内投与試験及び反復静脈内投与試験では治験薬に起因する臨床検
査値異常は認められなかった。
反復経口投与試験（治験№ VRC-JP-96-503）では，投与終了日に因果関係が否定できない臨床
検査値異常が 2 例（γ-GTP，AST，ALT 及び LDH 増加 1 例, γ-GTP，AST 及び ALT 増加 1
例）に認められたが，投与を中止することなく，また，処置を必要とすることなく回復した。認
められた異常値は，投与終了後 20 日目までに基準範囲内に回復した。
市販用錠剤を使用した反復経口投与試験（治験№ A1501022）では，単回投与期に因果関係を
否定できない臨床検査値異常が第 1 群（投与量：200 mg 単回，CYP2C19 遺伝子型：EM 及び
HEM）の 3 例に認められた。内訳は，ALT 増加 1 例，総ビリルビン増加 1 例，AST 及び ALT 増
加 1 例であり，投与日翌日もしくは翌々日に発現したが，処置を必要とすることなく回復した。
異常値は，発現日翌々日までに基準範囲内に回復した。
また，反復投与期に因果関係が否定できない臨床検査値異常が第 2 群（投与量：400 mg→300
mg 反復，CYP2C19 遺伝子型：EM 及び HEM）の 3 例に認められた。いずれの症例においても
AST 増加，ALT 増加及び酵素異常（γ-GTP 増加）が認められた。そのうち 2 例は，治験実施計
画書の肝機能検査値異常による中止基準に従い，投与を中止した。なお，これら 2 例の異常値は
投与中止後 27 日目までに基準範囲内に回復した。肝機能検査値異常を除き，他の臨床検査値異
常は臨床的に問題となるものではないことを治験責任医師より確認した。
なお，いずれの試験においても尿比重増加が認められたが，治験責任医師より，臨床上問題と
なるものではないことを確認した。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.3
臨床検査値の評価
Page413
表 279 日本人健康被験者に認められた臨床検査値異常（ベースラインを考慮しない）
単回投与（経口・静注）
：
検査項目
異常の方向
好中球(%)
好酸球(%)
リンパ球(%)
単球(%)
総ビリルビン
トリグリセリド
尿比重
尿潜血(定性)
尿中赤血球
尿中白血球
減少
増加
減少
増加
増加
増加
増加
陽性化
増加
増加
経口
n/N (%)
1/60 (2)
6/60 (10)
1/60 (2)
1/60 (2)
2/60 (3)
1/60 (2)
15/60 (25)
2/60 (3)
1/60 (2)
8/60 (13)
静注
n/N (%)
0/29 (0)
0/29 (0)
1/29 (3)
5/29 (17)
1/29 (3)
0/29 (0)
8/29 (28)
1/29 (3)
1/29 (3)
1/29 (3)
反復経口投与：
検査項目
異常の方向
白血球数
好中球(%)
好塩基球(%)
好酸球(%)
リンパ球(%)
単球(%)
AST
ALT
γ-GTP
トリグリセリド
BUN
尿酸
尿潜血(定性)
尿比重
尿 pH
尿中赤血球
尿中白血球
増加
増加
増加
増加
減少
増加
増加
増加
増加
増加
増加
増加
陽性化
増加
増加
増加
増加
ボリコナゾール
n/N (%)
1/42 (2)
2/42 (5)
1/42 (2)
2/42 (5)
2/42 (5)
1/42 (2)
2/42 (5)
3/42 (7)
2/42 (5)
2/42 (5)
0/42 (0)
0/42 (0)
1/42 (2)
10/42 (24)
1/42 (2)
1/42 (2)
6/42 (14)
プラセボ
n/N (%)
0/6 (0)
0/6 (0)
0/6 (0)
0/6 (0)
0/6 (0)
0/6 (0)
0/6 (0)
0/6 (0)
0/6 (0)
0/6 (0)
1/6 (17)
1/6 (17)
0/6 (0)
3/6 (50)
0/6 (0)
0/6 (0)
1/6 (17)
ボリコナゾール
n/N (%)
1/12 (8)
1/12 (8)
0/12 (0)
9/12 (75)
1/12 (8)
プラセボ
n/N (%)
0/6 (0)
0/6 (0)
1/6 (17)
3/6 (50)
2/6 (33)
反復静脈内投与：
検査項目
異常の方向
好酸球(%)
単球(%)
尿糖(定性)
尿比重
尿中白血球
増加
増加
陽性化
増加
増加
N=治験薬の投与中又は投与終了 7 日後までに少なくとも 1 回の検査があった例数。
n=異常値を示した例数。異常は治験依頼者が規定した異常変動の基準を用いて判断された。
1 件以上認められた項目を提示した。
2.7.4 付録(1) Table 5.3 より引用
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.3
臨床検査値の評価
Page414
2) 国内第 3 相試験
国内第 3 相試験における臨床検査値異常を表 280 に，投与前後の変化量については表 281 に
示した。
臨床検査値異常で比較的多く認められた検査項目は，血液学的検査項目，γ-GTP 増加，CRP
増加及び尿潜血などであった。
臨床検査値の投与前後の変化量の中央値については，γ-GTP が 24 IU/L，LDH が 27 IU/L 及び
Al-P が 35 IU/L と増加の方向に変化していた。
表 280 臨床検査値異常：国内第 3 相試験
ベースラインが
ベースラインが
基準範囲外 n/N(%)
基準範囲内 n/N(%)
ヘモグロビン量
減少
1/18 (5.6)
13/82 (15.9)
ヘマトクリット値
減少
1/26 (3.8)
9/74 (12.2)
赤血球数
減少
1/24 (4.2)
11/76 (14.5)
MCV
増加
4/76 (5.3)
1/23 (4.3)
血小板数
減少
4/49 (8.2)
20/51 (39.2)
増加
0/49 (0)
1/51 (2.0)
白血球数
減少
8/63 (12.7)
11/37 (29.7)
増加
2/63 (3.2)
2/37 (5.4)
リンパ球(%)
減少
16/44 (36.4)
25/59 (42.4)
増加
6/44 (13.6)
2/59 (3.4)
好中球(%)
減少
9/55 (16.4)
3/48 (6.3)
増加
8/55 (14.5)
1/48 (2.1)
好塩基球(%)
増加
2/96 (2.1)
0/3 (0)
好酸球(%)
増加
13/90 (14.4)
3/9 (33.3)
単球(%)
増加
18/76 (23.7)
7/23 (30.4)
総ビリルビン
増加
6/90 (6.7)
3/10 (30.0)
AST
増加
4/79 (5.1)
8/21 (38.1)
ALT
増加
3/70 (4.3)
7/30 (23.3)
γ-GTP
増加
8/59 (13.6)
20/39 (51.3)
LDH
増加
1/67 (1.5)
7/33 (21.2)
Al-P
増加
0/71 (0)
9/28 (32.1)
総蛋白
減少
1/43 (2.3)
4/57 (7.0)
アルブミン
減少
0/25 (0)
10/73 (13.7)
BUN
増加
7/68 (10.3)
15/32 (46.9)
血清クレアチニン
増加
3/78 (3.8)
8/22 (36.4)
Na
減少
4/77 (5.2)
1/23 (4.3)
増加
3/77 (3.9)
0/23 (0)
K
減少
7/78 (9.0)
2/22 (9.1)
増加
12/78 (15.4)
2/22 (9.1)
Cl
増加
1/72 (1.4)
1/28 (3.6)
CRP
増加
10/18 (55.6)
52/82 (63.4)
尿糖(定性)
陽性化
12/94 (12.8)
0/4 (0)
尿蛋白(定性)
陽性化
8/95 (8.4)
2/3 (66.7)
尿潜血(定性)
陽性化
20/80 (25.0)
15/18 (83.3)
N=治験薬の投与中又は投与終了 7 日後までに少なくとも 1 回の検査があった例数。
n=異常値を示した例数。異常は治験依頼者が規定した異常変動の基準を用いて判断された。
1 件以上認められた項目を提示した。
治験№ A1501001 総括報告書 Table 7.1.1.2, 7.1.2.2 より引用
検査項目
異常の方向
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.3
臨床検査値の評価
Page415
表 281 臨床検査値の投与前後の変化量：国内第 3 相試験
検査項目
ヘモグロビン量
ヘマトクリット値
赤血球数
MCV
血小板数
白血球数
リンパ球
好中球
好塩基球
好酸球
単球
総ビリルビン
AST
ALT
γ-GTP
LDH
Al-P
総蛋白
アルブミン
BUN
血清クレアチニン
Na
K
Cl
単位
評価対象例数 ベースラインの中央値
g/dL
%
106/mm3
10-15L
103/mm3
103/mm3
%
%
%
%
%
mg/dL
IU/L
IU/L
IU/L
IU/L
IU/L
g/dL
g/dL
mg/dL
mg/dL
mEq/L
mEq/L
mEq/L
100
100
100
99
100
100
98
98
98
98
98
99
100
100
97
99
99
98
98
100
100
99
99
99
9.9
31.5
3.41
92
202
6.1
16.4
69.3
0.3
1.4
4.5
0.4
23
25
56
364
281
6.4
2.9
15.5
0.9
138
4.1
103
変化量の中央値
-0.2
-0.1
-0.09
1
4
-0.1
2.2
-0.3
0
0
0
-0.1
6
0
24
27
35
0.3
0.4
0.1
0
1
0.1
1
治験№ A1501001 総括報告書 Table 7.2.2 より引用
投与経路別の肝機能検査値異常を表 282 に示した。ここでは，総ビリルビン，AST，ALT，
γ-GTP，LDH，Al-P 及びアルブミンを肝機能検査値とした。
全体では，γ-GTP 増加が多くみられ，ベースラインが基準範囲内の場合では 13.6%，基準範
囲外の場合では 51.3%に見られた。
ベースラインが基準範囲内の場合は，静注療法において肝機能検査値異常の発現率が低い傾向
にあったが，ベースラインが基準範囲外の場合は，肝機能検査値異常の発現率に投与経路による
差は認められなかった。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.3
臨床検査値の評価
Page416
表 282 肝機能検査値異常（投与経路別）：国内第 3 相試験
ベースラインが基準範囲内：
臨床検査項目
総ビリルビン増加
AST 増加
ALT 増加
γ-GTP 増加
LDH 増加
経口
静注
n/N(%)
n/N(%)
4/56(7.1)
4/52(7.7)
2/45(4.4)
5/39(12.8)
0/42(0)
1/14(7.1)
0/12(0)
1/11(9.1)
0/5(0)
0/11(0)
スイッチ
n/N(%)
1/20(5.0)
0/15(0)
0/14(0)
3/15(20.0)
1/14(7.1)
合計
6/90(6.7)
4/79(5.1)
3/70(4.3)
8/59 (13.6)
1/67(1.5)
0/1(0)
2/6(33.3)
1/7(14.3)
3/6(50.0)
2/7(28.6)
2/4(50.0)
2/16(12.5)
3/10(30.0)
8/21(38.1)
7/30(23.3)
20/39(51.3)
7/33(21.2)
9/28(32.1)
10/73(13.7)
n/N(%)
ベースラインが基準範囲外：
総ビリルビン増加
AST 増加
ALT 増加
γ-GTP 増加
LDH 増加
Al-P 増加
アルブミン減少
1/5(20.0)
3/9(33.3)
4/16(25.0)
13/20(65.0)
3/19(15.8)
6/15(40.0)
5/41(12.2)
2/4(50.0)
3/6(50.0)
2/7(28.6)
4/13(30.8)
2/7(28.6)
1/9(11.1)
3/16(18.8)
N=治験薬の投与中又は投与終了 7 日後までに少なくとも 1 回の検査があった例数。
n=異常値を示した例数。異常は治験依頼者が規定した異常変動の基準を用いて判断された。
1 件以上認められた項目を提示した。
治験№ A1501001 総括報告書 Table 7.1.1.1, 7.1.1.2, 7.1.2.1, 7.1.2.2 より引用
投与経路別の腎機能検査値異常を表 283 に示した。ここでは，血清クレアチニン及び BUN を
腎機能検査値とした。
血清クレアチニン増加は，ベースラインが基準範囲内の場合は 3.8%，基準範囲外の場合は
36.4%に，BUN 増加は，ベースラインが基準範囲内の場合は 10.3%，基準範囲外の場合には
46.9 %に認められた。
経口療法では，静注療法及びスイッチ療法と比較して腎機能検査値異常の発現率が低い傾向に
あった。
表 283 腎機能検査値異常（投与経路別）：国内第 3 相試験
ベースラインが基準範囲内：
臨床検査項目
血清クレアチニン増加
BUN 増加
経口
静注
n/N(%)
n/N(%)
0/47(0)
2/44(4.5)
4/14(28.6)
8/17(47.1)
1/14(7.1)
2/10(20.0)
スイッチ
n/N(%)
2/17(11.8)
3/14(21.4)
3/78(3.8)
7/68(10.3)
2/4(50.0)
3/8(37.5)
2/4(50.0)
4/7(57.1)
8/22(36.4)
15/32(46.9)
合計
ベースラインが基準範囲外：
血清クレアチニン増加
BUN 増加
N=治験薬の投与中又は投与終了 7 日後までに少なくとも 1 回の検査があった例数。
n=異常値を示した例数。異常は治験依頼者が規定した異常変動の基準を用いて判断された。
1 件以上認められた項目を提示した。
治験№ A1501001 総括報告書 Table 7.1.1.1, 7.1.1.2, 7.1.2.1, 7.1.2.2 より引用
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.3
臨床検査値の評価
Page417
(2) 外国試験
1) 外国健康被験者安全性解析対象集団
外国健康被験者安全性解析対象集団における臨床検査値異常を表 284 に示した。
臨床検査値異常の発現率は，ボリコナゾール群及びプラセボ群のいずれにおいても低かった。
表 284 臨床検査値異常（ベースラインを考慮しない）
：外国健康被験者安全性解析対象集団
検査項目
異常の方向
好中球(実測値)
好塩基球(%)
好塩基球(実測値)
好酸球(%)
好酸球(実測値)
単球(%)
単球(実測値)
総ビリルビン
AST
ALT
尿素
K
減少
増加
増加
増加
増加
増加
増加
増加
増加
増加
増加
減少
増加
減少
陽性化
陽性化
陽性化
Ca
尿糖(定性)
尿蛋白(定性)
尿潜血(定性)
ボリコナゾール
n/N (%)
1/263 (0.4)
1/91 (1.1)
2/263 (0.8)
2/108 (1.9)
2/263 (0.8)
4/91 (4.4)
2/263 (0.8)
1/436 (0.2)
3/436 (0.7)
3/436 (0.7)
1/428 (0.2)
1/434 (0.2)
4/434 (0.9)
1/435 (0.2)
2/435 (0.5)
2/435 (0.5)
26/435 (6.0)
プラセボ
n/N (%)
0/24 (0)
0/21 (0)
1/24 (4.2)
0/21 (0)
0/24 (0)
1/21 (4.8)
3/24 (12.5)
0/45 (0)
0/45 (0)
0/45 (0)
0/45 (0)
1/45 (2.2)
0/45 (0)
0/45 (0)
3/45 (6.7)
4/45 (8.9)
4/45 (8.9)
N=治験薬の投与中又は投与終了 7 日後までに少なくとも 1 回の検査があった例数。
n=異常値を示した例数。異常は治験依頼者が規定した異常変動の基準を用いて判断された。
ボリコナゾールで 1 件以上認められた項目を提示した。
2.7.4 付録(2) Table 38 より引用
2) 外国患者安全性解析対象集団
外国患者安全性解析対象集団における臨床検査値異常を表 285 に，投与前後の変化量を表
286 に示した。
臨床検査値異常は，ベースラインが基準範囲内の場合，ヘモグロビン量減少は 42.1%，ヘマト
クリット値減少は 45.3%，赤血球数減少は 32.8%，リンパ球数（実測値）増加は 44.7%及び単球
数(%)増加は 40.5%に認められた。また，ベースラインが基準範囲外の場合では，血小板数減少
が 39.5%，BUN 増加が 34.6%に認められた。
臨床検査値の投与前後の変化量の中央値については，AST が 4.43 IU/L，Al-P が 17.54 IU/L，ク
レアチニンキナーゼが 8.13 IU/L と増加の方向に変化していた。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.3
臨床検査値の評価
Page418
表 285 臨床検査値異常：外国患者安全性解析対象集団
検査項目
ヘモグロビン量
ヘマトクリット値
赤血球数
MCV
血小板数
白血球数
リンパ球(%)
リンパ球(実測値)
好中球(%)
好中球(実測値)
好塩基球(%)
好塩基球(実測値)
好酸球(%)
好酸球(実測値)
単球(%)
単球(実測値)
総ビリルビン
AST
ALT
Al-P
アルブミン
BUN
血清クレアチニン
尿素
Na
K
Ca
尿糖(定性)
尿蛋白(定性)
尿潜血(定性)
異常の方向
減少
減少
減少
減少
増加
減少
増加
減少
増加
減少
増加
減少
増加
減少
増加
減少
増加
増加
増加
増加
増加
増加
増加
増加
増加
増加
増加
減少
増加
増加
増加
増加
減少
増加
減少
増加
減少
増加
陽性化
陽性化
陽性化
ベースラインが基準範囲内
n/N
96/228
101/223
64/195
1/381
11/381
77/538
9/538
95/451
32/451
112/377
37/377
18/329
147/329
62/281
19/281
24/275
98/475
76/642
42/695
38/546
39/783
235/580
96/682
133/1300
107/1284
96/1213
77/1050
84/326
3/326
107/613
120/1386
50/382
32/989
12/989
122/1070
39/1070
47/367
3/367
238/987
105/1145
210/928
(%)
(42.1)
(45.3)
(32.8)
(0.3)
(2.9)
(14.3)
(1.7)
(21.1)
(7.1)
(29.7)
(9.8)
(5.5)
(44.7)
(22.1)
(6.8)
(5.1)
(20.6)
(11.8)
(6.0)
(7.0)
(5.0)
(40.5)
(14.1)
(10.2)
(8.3)
(7.9)
(7.3)
(25.8)
(0.9)
(17.5)
(8.7)
(13.1)
(3.2)
(1.2)
(11.4)
(3.6)
(12.8)
(0.8)
(24.1)
(9.2)
(22.6)
ベースラインが基準範囲外
n/N
149/1195
145/1201
61/1058
0/112
6/112
348/882
9/882
182/974
29/974
34/337
5/337
11/412
1/412
28/288
3/288
21/394
26/394
9/20
3/13
6/34
5/27
53/129
7/57
98/379
80/380
61/447
153/635
122/869
1/869
79/228
81/322
35/140
19/438
1/438
46/356
3/356
39/292
29/242
10/86
23/205
(%)
(12.5)
(12.1)
(5.8)
(0)
(5.4)
(39.5)
(1.0)
(18.7)
(3.0)
(10.1)
(1.5)
(2.7)
(0.2)
(9.7)
(1.0)
(5.3)
(6.6)
(45.0)
(23.1)
(17.6)
(18.5)
(41.1)
(12.3)
(25.9)
(21.1)
(13.6)
(24.1)
(14.0)
(0.1)
(34.6)
(25.2)
(25.0)
(4.3)
(0.2)
(12.9)
(0.8)
(13.4)
(12.0)
(11.6)
(11.2)
N=治験薬の投与中又は投与終了 7 日後までに少なくとも 1 回の検査があった例数。
n=異常値を示した例数。異常は治験依頼者が規定した異常変動の基準を用いて判断された。
ボリコナゾールで 1 件以上認められた項目を提示した。
2.7.4 付録(2) Table 39.1,39.2 より引用
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.3
臨床検査値の評価
Page419
表 286 臨床検査値の投与前後の変化量：外国患者安全性解析対象集団
検査項目
ヘモグロビン量
ヘマトクリット値
赤血球数
MCV
血小板数
白血球数
リンパ球
好中球
好塩基球
好酸球
単球
総ビリルビン
AST
ALT
Al-P
アルブミン
BUN
尿素
ｸﾚｱﾁﾆﾝｷﾅｰｾﾞ
血清クレアチニン
Na
K
Ca
Mg
単位
g/dL
%
106/mm3
10-15L
103/mm3
103/mm3
%
%
%
%
%
mg/dL
IU/L
IU/L
IU/L
g/dL
mg/dL
mg/dL
IU/L
mg/dL
mEq/L
mEq/L
mg/dL
mg/dL
評価対象例数
ベースラインの中央値
変化量の中央値
1347
1345
1247
916
1325
1310
501
392
442
394
494
1542
1544
1534
1580
1092
807
548
116
1632
1368
1366
977
1016
11.60
32.95
3.67
92.50
110.82
2.78
27.03
36.59
0
0
5.18
0.73
29.45
35.87
107.95
2.89
34.14
32.02
36.65
1.10
138.08
3.83
8.38
2.06
0.32
1.48
0.13
0
8.96
0.65
-3.36
7.75
0
0
0.82
-0.08
4.43
0
17.54
0.20
1.26
-0.80
8.13
0
0.60
0.10
0.30
0.04
2.7.4 付録(2) Table 41.4 より引用
投与経路別の肝機能検査値異常を表 287 に示した。ここでは，総ビリルビン，アルブミン，
AST，ALT 及び Al-P を肝機能検査値とした。
合計においては，ベースラインが基準範囲内の場合は，アルブミン減少が 25.8%，ベースライ
ンが基準範囲外の場合は，総ビリルビン増加が 25.9%，Al-P 増加が 24.1%及び AST 増加が 21.1%
に認められた。
ベースラインが基準範囲内の場合は，経口療法において肝機能検査値異常の発現率が低い傾向
にあったが，ベースラインが基準範囲外の場合は，肝機能検査値異常の発現率について投与経路
による差は小さかった。
表 287 肝機能検査値異常（投与経路別）：外国患者安全性解析対象集団
ベースラインが基準範囲内：
臨床検査項目
総ビリルビン増加
アルブミン増加
減少
AST 増加
ALT 増加
Al-P 増加
経口
n/N(%)
18/459(3.9)
1/100(1.0)
13/100(13.0)
26/346(7.5)
20/354(5.5)
28/338(8.3)
静注
n/N(%)
67/388(17.3)
1/108(0.9)
37/108(34.3)
39/494(7.9)
33/455(7.3)
16/371(4.3)
スイッチ
n/N(%)
48/453(10.6)
1/118(0.8)
34/118(28.8)
42/444(9.5)
43/394(10.9)
33/341(9.7)
合計
n/N(%)
133/1300(10.2)
3/326(0.9)
84/326(25.8)
107/1284(8.3)
96/1213(7.9)
77/1050(7.3)
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.3
臨床検査値の評価
Page420
ベースラインが基準範囲外：
総ビリルビン増加
アルブミン増加
減少
AST 増加
ALT 増加
Al-P 増加
2.7.4 付録(2)
9/50(18.0)
0/120(0)
6/120(5.0)
37/158(23.4)
15/149(10.1)
40/177(22.6)
70/216(32.4)
0/418(0)
73/418(17.5)
22/101(21.8)
16/135(11.9)
46/223(19.7)
19/113(16.8)
1/331(0.3)
43/331(13.0)
21/121(17.4)
30/163(18.4)
67/225(29.8)
98/379(25.9)
1/869(0.1)
122/869(14.0)
80/380(21.1)
61/447(13.6)
153/635(24.1)
Table 27.2, 27.3 より引用
投与経路別の腎機能検査値異常を表 288 に示した。ここでは，尿素，BUN 及び血清クレアチ
ニンを腎機能検査値とした。
ベースラインが基準範囲内の場合は，BUN 増加が 17.5%，尿素増加が 13.1%に認められた。ま
た，ベースラインが基準範囲外の場合は，BUN 増加が 34.6%，血清クレアチニン増加が 25.2%，
尿素増加が 25.0%に認められた。
経口療法では，静注療法及びスイッチ療法と比較して腎機能検査値異常の発現率が低い傾向に
あった。
表 288 腎機能検査値異常（投与経路別）：外国患者安全性解析対象集団
ベースラインが基準範囲内：
臨床検査項目
尿素増加
BUN 増加
血清クレアチニン増加
経口
n/N(%)
14/233(6.0)
14/85(16.5)
18/418(4.3)
静注
n/N(%)
11/37(29.7)
68/339(20.1)
59/528(11.2)
スイッチ
n/N(%)
25/112(22.3)
25/189(13.2)
43/440(9.8)
合計
n/N(%)
50/382(13.1)
107/613(17.5)
120/1386(8.7)
2/33(6.1)
10/45(22.2)
13/96(13.5)
16/43(37.2)
53/104(51.0)
37/93(39.8)
17/64(26.6)
16/79(20.3)
31/133(23.3)
35/140(25.0)
79/228(34.6)
81/322(25.2)
ベースラインが基準範囲外：
尿素増加
BUN 増加
血清クレアチニン増加
2.7.4 付録(2)
Table 30.2, 30.3 より引用
(3) 国内第 3 相試験と外国患者安全性解析対象集団の比較
ベースラインが基準範囲内の場合，ヘモグロビン量減少は，国内第 3 相試験 5.6%に対し，外
国患者安全性解析対象集団 42.1%，ヘマトクリット値減少は，国内第 3 相試験 3.8%に対し，外国
患者安全性解析対象集団 45.3%，赤血球数減少は，国内第 3 相試験 4.2%に対し，外国患者安全性
解析対象集団 32.8%，アルブミン減少は，国内第 3 相試験 0%に対し，外国患者安全性解析対象
集団 25.8%と，日本人患者よりも外国患者安全性解析対象集団において多く認められた。一方，
カリウム増加は，国内第 3 相試験 15.4%に対し，外国患者安全性解析対象集団 3.6%と，国内第 3
相試験に多く認められた。
ベースラインが基準範囲外の場合は，赤血球数減少は，国内第 3 相試験 14.5%に対し，外国患
者安全性解析対象集団 5.8%，カリウム増加は，国内第 3 相試験 9.1%に対し，外国患者安全性解
析対象集団 0.8%と，国内第 3 相試験において多く認められた。
上記以外の臨床検査値異常の発現率は，国内第 3 相試験と外国患者安全性解析対象集団との間
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.3
臨床検査値の評価
Page421
では同様の傾向が認められた。
また，臨床検査値の投与前後の変化量の中央値については，国内第 3 相試験と外国患者安全性
解析対象集団との間では同様の傾向が認められた。
(4) 外国第 3 相試験における他剤との比較
外国第 3 相試験の比較試験成績から，ボリコナゾールとアムホテリシン B（治験№ 150307/602）
，フルコナゾール（治験№ 150-305）及びアムホテリシン B リポソーム製剤（以下，LAMB）
（治験№ 150-603）の臨床検査値異常について比較を行った。
1) アムホテリシン B との比較（治験№ 150-307/602）
治験№ 150-307/602 における臨床検査値異常（30%以上）を表 289 に示した。ボリコナゾール
単独群，ボリコナゾールによる治療及びそれに続くその他の市販抗真菌薬（Other Licensed Antifungal Therapy：OLAT）群（ボリコナゾール + OLAT 群）
，アムホテリシン B 単独群，アムホテ
リシン B による治療及びそれに続く OLAT 群（アムホテリシン B + OLAT 群）の 4 群別に示した。
ベースラインが基準範囲内の場合，臨床検査値異常は，ボリコナゾール単独群では 87.0%，ボ
リコナゾール + OLAT 群では 89.1%に対し，アムホテリシン B 単独群では 88.3%，アムホテリシ
ン B + OLAT 群では 97.2%に認められ，アムホテリシン B + OLAT 群で発現率が高かった。一方，
ベースラインが基準範囲外の場合は，各群の臨床検査値異常の発現率に大きな差は認められなか
った。
ボリコナゾール単独群及びボリコナゾール + OLAT 群と比較して，アムホテリシン B 単独群
及びアムホテリシン B + OLAT 群では腎機能検査値異常（BUN 増加，血清クレアチニン増加，尿
素増加，カリウム減少）の発現率が高かった。これらの腎機能検査値異常は，アムホテリシン B
の既知の毒性プロファイルと一致した。
また，臨床検査値異常により投与中止となった例数は，ボリコナゾール単独群では 7 例，アム
ホテリシン B 単独群では 61 例であった。アムホテリシン B 単独群の投与中止となった臨床検査
値異常は，ほとんどが腎機能検査値（血清クレアチニン，BUN 等）の異常によるものであり，
ボリコナゾール単独群では，ほとんどが肝機能検査値（AST，ALT，Al-P，総ビリルビン等）の
異常によるものであった（治験№ 150-307/602 総括報告書 8.2.4.1 項より）
。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.3
臨床検査値の評価
Page422
表 289 治験№ 150-307/602 における臨床検査値異常（30%以上）
ベースラインが基準範囲内：
臨床検査項目
発現例数(%)
ヘモグロビン量減少
ヘマトクリット値減少
赤血球数減少
血小板数減少
白血球数減少
リンパ球(実測値)減少
リンパ球(%)減少
好中球(実測値)減少
好中球(実測値)増加
好中球(%)減少
単球(%)増加
アルブミン増加
BUN 増加
血清クレアチニン増加
尿素増加
カリウム減少
マグネシウム減少
尿蛋白(定性)陽性化
尿潜血(定性)陽性化
ボリコナゾール
単独(N=184)
+OLAT(N=193)
ｎ/N(%)
ｎ/N(%)
160/184(87.0)
172/193(89.1)
21/27(77.8)
23/27(85.2)
21/26(80.8)
24/27(88.9)
21/26(80.8)
23/27(85.2)
18/43(41.9)
22/46(47.8)
21/59(35.6)
23/62(37.1)
44/64(68.8)
49/70(70.0)
11/29(37.9)
14/33(42.4)
42/92(45.7)
45/95(47.4)
25/92(27.2)
27/95(28.4)
4/10(40.0)
4/11(36.4)
15/40(37.5)
17/45(37.8)
20/51(39.2)
23/53(43.4)
4/33(12.1)
8/35(22.9)
18/140(12.9)
26/147(17.7)
13/84(15.5)
20/91(22.0)
25/129(19.4)
32/134(23.9)
26/135(19.3)
34/144(23.6)
59/166(35.5)
66/177(37.3)
61/159(38.4)
70/168(41.7)
アムホテリシン B
単独(N=154)
+OLAT(N=180)
ｎ/N(%)
ｎ/N(%)
136/154(88.3)
175/180(97.2)
29/30(96.7)
34/35(97.1)
30/33(90.9)
36/38(94.7)
28/34(82.4)
33/39(84.6)
26/54(48.1)
39/69(56.5)
15/46(32.6)
26/58(44.8)
33/51(64.7)
58/78(74.4)
7/22(31.8)
11/37(29.7)
23/63(36.5)
44/94(46.8)
14/63(22.2)
32/94(34.0)
0/5(0)
1/12(8.3)
3/26(11.5)
9/38(23.7)
22/46(47.8)
33/60(55.0)
21/35(60.0)
25/38(65.8)
50/129(38.8)
73/146(50.0)
31/65(47.7)
51/83(61.4)
32/103(31.1)
48/127(37.8)
27/101(26.7)
46/131(35.1)
32/116(27.6)
52/155(33.5)
25/109(22.9)
53/148(35.8)
132/184(71.7)
69/135(51.1)
34/121(28.1)
27/80(33.8)
0/3(0)
0/0
0/3(0)
1/10(10.0)
3/3(100.0)
7/45(15.6)
17/67(25.4)
9/30(30.0)
7/42(16.7)
10/37(27.0)
2/9(22.2)
4/37(10.8)
5/10(50.0)
2/3(66.7)
8/10(80.0)
103/154(66.9)
36/87(41.4)
14/98(14.3)
18/53(34.0)
1/2(50.0)
0/2(0)
1/2(50.0)
1/4(25.0)
1/2(50.0)
6/21(28.6)
12/47(25.5)
11/17(64.7)
10/20(50.0)
15/29(51.7)
1/3(33.3)
11/30(36.7)
0/1(0)
2/4(50.0)
6/7(85.7)
ベースラインが基準範囲内：
発現例数(%)
血小板数減少
白血球数減少
リンパ球(実測値)減少
好塩基球(実測値)増加
好塩基球(%)増加
好酸球(実測値)増加
単球(実測値)増加
単球(%)増加
総ビリルビン増加
Al-P 増加
BUN 増加
血清クレアチニン増加
尿素増加
コレステロール増加
マグネシウム減少
尿糖(定性)陽性化
尿蛋白(定性)陽性化
尿潜血(定性)陽性化
146/193(75.6)
79/142(55.6)
41/128(32.0)
32/85(37.6)
0/3(0)
0/1(0)
0/3(0)
1/10(10.0)
3/3(100.0)
10/47(21.3)
22/72(30.6)
11/31(35.5)
12/45(26.7)
11/38(28.9)
2/9(22.2)
8/40(20.0)
6/12(50.0)
2/3(66.7)
8/10(80.0)
治験№ 150-307/602 総括報告書 Table 7.2.1, 7.2.2, 7.3.1, 7.3.2 より引用
136/180(75.6)
65/108(60.2)
30/120(25.0)
27/64(42.2)
2/4(50.0)
1/2(50.0)
1/3(33.3)
3/7(42.9)
3/4(75.0)
11/25(44.0)
19/55(34.5)
17/24(70.8)
20/31(64.5)
24/36(66.7)
1/6(16.7)
14/37(37.8)
0/2(0)
2/5(40.0)
6/9(66.7)
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.3
臨床検査値の評価
Page423
本治験で認められた肝機能検査値異常を表 290 に示した。ここでは，総ビリルビン，AST，
ALT 及び Al-P を肝機能検査値とした。
ボリコナゾール単独群及びボリコナゾール + OLAT 群と，アムホテリシン B 単独群及びアム
ホテリシン B + OLAT 群では，肝機能検査値異常の発現率はほぼ同等であった。アムホテリシン
B 単独群の AST 増加の発現率は，ベースラインが基準範囲内の場合は 1.0%と他の群と比較して
低かったが，これは，アムホテリシン B 単独群の総曝露期間がボリコナゾール単独群に比較して
少ないことに起因すると考えられる〔アムホテリシン B 単独群の中央値は 12 日間，2896 被験者
−日（延べ数）に対し，ボリコナゾール単独群の中央値は 73 日間，12813 被験者−日（延べ
数）であった〕
。
表 290 治験№ 150-307/602 における肝機能検査値異常
ベースラインが基準範囲内：
臨床検査項目
総ビリルビン増加
AST 増加
ALT 増加
Al-P 増加
ボリコナゾール
単独(N=184)
+OLAT(N=193)
ｎ/N(%)
ｎ/N(%)
13/135(9.6)
22/143(15.4)
15/147(10.2)
17/154(11.0)
18/120(15.0)
20/128(15.6)
8/114(7.0)
12/119(10.1)
アムホテリシン B
単独(N=154)
+OLAT(N=180)
ｎ/N(%)
ｎ/N(%)
13/117(11.1)
29/148(19.6)
1/104(1.0)
9/136(6.6)
12/89(13.5)
20/115(17.4)
10/87(11.5)
17/118(14.4)
ベースラインが基準範囲外：
総ビリルビン増加
AST 増加
ALT 増加
Al-P 増加
7/45(15.6)
4/33(12.1)
11/60(18.3)
17/67(25.4)
10/47(21.3)
5/36(13.9)
13/62(21.0)
22/72(30.6)
6/21(28.6)
5/32(15.6)
6/45(13.3)
12/47(25.5)
11/25(44.0)
8/38(21.1)
13/58(22.4)
19/55(34.5)
治験№ 150-307/602 総括報告書 Table 7.2.1, 7.2.2, 7.3.1, 7.3.2 より引用
本治験で認められた腎機能検査値異常を表 291 に示した。ここでは，BUN，血清クレアチニ
ン尿素及びカリウムを腎機能検査値とした。
ボリコナゾール単独群及びボリコナゾール + OLAT 群と比較して，アムホテリシン B 単独群
及びアムホテリシン B + OLAT 群では腎機能検査値異常（BUN 増加，血清クレアチニン増加，尿
素増加，カリウム減少）の発現率は高かった。これらの腎機能検査値異常は，アムホテリシン B
の既知の毒性プロファイルと一致した。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.3
臨床検査値の評価
Page424
表 291 治験№ 150-307/602 における腎機能検査値異常
ベースラインが基準範囲内：
臨床検査項目
BUN 増加
血清クレアチニン増加
尿素増加
カリウム減少
ボリコナゾール
単独(N=184)
+OLAT(N=193)
ｎ/N(%)
ｎ/N(%)
4/33(12.1)
8/35(22.9)
18/140(12.9)
26/147(17.7)
13/84(15.5)
20/91(22.0)
25/129(19.4)
32/134(23.9)
アムホテリシン B
単独(N=154)
+OLAT(N=180)
ｎ/N(%)
ｎ/N(%)
21/35(60.0)
25/38(65.8)
50/129(38.8)
73/146(50.0)
31/65(47.7)
51/83(61.4)
32/103(31.1)
48/127(37.8)
ベースラインが基準範囲外：
BUN 増加
血清クレアチニン増加
尿素増加
カリウム減少
9/30(30.0)
7/42(16.7)
10/37(27.0)
0/52(0)
11/31(35.5)
12/45(26.7)
11/38(28.9)
3/57(5.3)
11/17(64.7)
10/20(50.0)
15/29(51.7)
4/42(9.5)
17/24(70.8)
20/31(64.5)
24/36(66.7)
8/51(15.7)
治験№ 150-307/602 総括報告書 Table 7.2.1, 7.2.2, 7.3.1, 7.3.2 より引用
2) フルコナゾールとの比較（治験№ 150-305）
治験№ 150-305 で認められた臨床検査値異常（5%以上）を表 292 に示した。
臨床検査値異常の発現率は，ベースラインが基準範囲内の場合，ボリコナゾール群では 50.8%，
フルコナゾール群では 46.2%，ベースラインが基準範囲外の場合，ボリコナゾール群では 48.7%，
フルコナゾール群では 52.2%と，ほぼ同様であった。
肝機能検査値異常の発現率は，フルコナゾール群と比較して，ボリコナゾール群の方が高かっ
た。
また，臨床検査値異常により投与中止となった例数は，ボリコナゾール群では 8 例（4.0%），
フルコナゾール群では 3 例（1.6%）であった。中止となった症例のうち，ボリコナゾール群の 8
例中 7 例は治験薬との因果関係を否定できないものであり，うち 6 例は肝機能検査値（AST，
ALT，Al-P，総ビリルビン等）の異常によるものであった。また，フルコナゾール群では 3 例中
2 例は治験薬との因果関係を否定できないものであり，いずれも Al-P 増加によるものであった
（治験№ 150-305 総括報告書 8.2.4.1 項より）
。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.3
臨床検査値の評価
Page425
表 292 治験№ 150-305 における臨床検査値異常（5％以上）
臨床検査項目
発現例数(%)
ヘモグロビン量減少
ヘマトクリット値減少
赤血球数減少
MCV 増加
MCH 増加
血小板数減少
白血球数減少
リンパ球(実測値)減少
リンパ球(%)減少
好中球(実測値)減少
好中球(実測値)増加
好中球(%)減少
好塩基球(%)増加
好酸球(%)増加
単球(実測値)増加
単球(%)増加
総ビリルビン増加
AST 増加
ALT 増加
Al-P 増加
クレアチニン増加
コレステロール増加
ナトリウム減少
カリウム減少
カリウム増加
尿蛋白(定性)陽性化
尿潜血(定性)陽性化
尿素増加
ベースラインが基準範囲内
ボリコナゾール
(N=189)
n/N* (%)
96/189(50.8)
6/60 (10.0)
5/52 (9.6)
3/58 (5.2)
0/119(0)
0/122(0)
0/127(0)
8/69 (11.6)
3/22 (13.6)
4/72 (5.6)
8/72 (11.1)
2/72 (2.8)
1/33 (3.0)
18/83 (21.7)
3/37 (8.1)
1/60(1.7)
28/76 (36.8)
4/174 (2.3)
7/93 (7.5)
8/119 (6.7)
7/128 (5.5)
2/176 (1.1)
0/145(0)
4/140 (2.9)
2/160 (1.3)
6/160 (3.8)
5/104 (4.8)
17/83 (20.5)
4/164 (2.4)
フルコナゾール
(N=186)
n/N* (%)
86/186(46.2)
2/54 (3.7)
2/44 (4.5)
2/52 (3.8)
1/120 (0.8)
0/119(0)
4/118 (3.4)
7/68 (10.3)
3/18 (16.7)
4/62 (6.5)
6/75 (8.0)
1/75 (1.3)
0/37(0)
15/72 (20.8)
6/35 (17.1)
1/70(1.4)
21/63 (33.3)
5/179 (2.8)
3/102 (2.9)
4/139 (2.9)
3/140 (2.1)
3/175 (1.7)
1/148 (0.7)
4/129 (3.1)
5/160 (3.1)
5/160 (3.1)
3/102 (2.9)
15/92 (16.3)
6/166 (3.6)
ベースラインが基準範囲外
ボリコナゾール
(N=189)
n/N* (%)
92/189(48.7)
11/126 (8.7)
12/134 (9.0)
4/128 (3.1)
3/67 (4.5)
4/63 (6.3)
5/57 (8.8)
28/117 (23.9)
4/43 (9.3)
2/48 (4.2)
12/64 (18.8)
0/64(0)
0/15(0)
5/15 (33.3)
3/11 (27.3)
0/5(0)
20/44 (45.5)
0/11(0)
24/94 (25.5)
7/68 (10.3)
9/59 (15.3)
1/11 (9.1)
1/15 (6.7)
4/48 (8.3)
3/27 (11.1)
0/27(0)
3/58 (5.2)
3/30 (10.0)
1/10 (10.0)
フルコナゾール
(N=186)
n/N* (%)
97/186(52.2)
13/132 (9.8)
16/142 (11.3)
6/134 (4.5)
2/66 (3.0)
0/67(0)
10/67 (14.9)
35/118 (29.7)
4/55 (7.3)
5/50 (10.0)
9/64 (14.1)
0/64(0)
0/11(0)
5/19 (26.3)
7/10 (70.0)
1/3(33.3)
25/50 (50.0)
0/7(0)
9/84 (10.7)
6/47 (12.8)
4/46 (8.7)
2/11 (18.2)
0/10
2/57 (3.5)
3/26 (11.5)
1/26 (3.8)
3/59 (5.1)
2/25 (8.0)
0/8(0)
N* =治験薬の投与中又は投与終了 7 日後までに少なくとも 1 回の検査があった例数
n =治験薬の投与中又は投与終了 7 日後までに臨床検査値の異常値を示した例数
治験№ 150-305 総括報告書 Table 7.2, 7.3 より引用
本治験で認められた肝機能検査値異常を表 293 に示した。ここでは，総ビリルビン，AST，
ALT 及び Al-P を肝機能検査値とした。
フルコナゾール群と比較して，ボリコナゾール群では，肝機能検査値異常の発現率が高かった。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.3
臨床検査値の評価
Page426
表 293 治験№150-305 における肝機能検査値異常
ベースラインが基準範囲内：
臨床検査項目
総ビリルビン増加
AST 増加
ALT 増加
Al-P 増加
ボリコナゾール(N=189)
n/N (%)
4/174 (2.3)
7/93 (7.5)
8/119 (6.7)
7/128 (5.5)
フルコナゾール(N=186)
n/N (%)
5/179 (2.8)
3/102 (2.9)
4/139 (2.9)
3/140 (2.1)
ベースラインが基準範囲外：
総ビリルビン増加
AST 増加
ALT 増加
Al-P 増加
0/11(0)
24/94 (25.5)
7/68 (10.3)
9/59 (15.3)
0/7(0)
9/84 (10.7)
6/47 (12.8)
4/46 (8.7)
治験№ 150-305 総括報告書 Table7.2, 7.3 より引用
3) L-AMB との比較（治験№ 150-603）
治験№ 150-603 で認められた臨床検査値異常（5%以上）を表 294 に示した。
全般的に，ボリコナゾール群と L-AMB 群では，臨床検査値異常の発現率は同様であった。
また，臨床検査値異常により投与中止となった例数は，ボリコナゾール群では 10 例（2.3%）
，
L-AMB 群では 8 例（1.9%）であった。これらの症例のうち，ボリコナゾール群では 6 例（1.4%）
，
L-AMB 群では 2 例（0.5%）が因果関係を否定できない臨床検査値異常により投与中止となった
（治験№ 150-603 総括報告書 8.2.5.1 項より）
。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.3
臨床検査値の評価
Page427
表 294 治験№ 150-603 における臨床検査値異常（5％以上）
臨床検査項目
発現例数(%)
ヘモグロビン量減少
ヘマトクリット値減少
赤血球数減少
血小板数減少
白血球数減少
白血球数増加
リンパ球(実測値)減少
リンパ球(実測値)増加
リンパ球(%)減少
リンパ球(%)増加
好中球(実測値)減少
好中球(実測値)増加
好中球(%)減少
好中球(%)増加
杵状核球(実測値)増加
好塩基球(%)増加
好酸球(%)増加
単球(実測値)増加
単球(%)増加
総ビリルビン増加
AST 増加
ALT 増加
Al-P 増加
アルブミン増加
アルブミン減少
BUN 増加
クレアチニン増加
尿素増加
カリウム減少
マグネシウム減少
マグネシウム増加
尿糖(定性)陽性化
尿蛋白(定性)陽性化
尿潜血(定性)陽性化
ベースラインが基準範囲内
ボリコナゾール
L-AMB
(N=416)
(N=417)
n/N (%)
n/N (%)
329/416(79.1)
334/417(80.1)
7/15(46.7)
8/11(72.7)
8/11(72.2)
6/7(85.7)
6/17(35.3)
8/18(44.4)
4/5(80.0)
5/9(55.6)
6/6(100.0)
5/7(71.4)
1/6(16.7)
3/7(42.9)
15/19(78.9)
23/31(74.2)
0/19(0)
2/31(6.5)
67/159(42.1)
74/177(41.8)
29/159(18.2)
31/177(17.5)
16/17(94.1)
29/32(90.6)
0/17(0)
2/32(6.3)
53/136(39.0)
49/154(31.8)
9/136(6.6)
13/154(8.4)
1/12(8.3)
5/18(27.8)
38/335(11.3)
34/334(10.2)
17/319(5.3)
10/329(3.0)
6/75(8.0)
12/88(13.6)
164/278(59.0)
151/277(54.5)
33/282(11.7)
48/276(17.4)
15/364(4.1)
14/363(3.9)
18/330(5.5)
18/318(5.7)
10/317(3.2)
14/326(4.3)
2/82(2.4)
5/71(7.0)
23/82(28.0)
32/71(45.1)
57/348(16.4)
73/356(20.5)
33/384(8.6)
37/376(9.8)
0/5(0)
2/5(40.0)
42/281(14.9)
75/266(28.2)
46/275(16.7)
60/292(20.5)
18/275(6.5)
17/292(5.8)
17/266(6.4)
12/260(4.6)
29/205(14.1)
22/192(11.5)
28/221(12.7)
38/223(17.0)
ベースラインが基準範囲外
ボリコナゾール
L-AMB
(N=416)
(N=417)
n/N (%)
n/N (%)
294/416(70.7)
317/417(76.0)
33/399(8.3)
38/403(9.4)
35/403(8.7)
41/407(10.1)
8/397(2.0)
16/396(4.0)
186/409(45.5)
209/404(51.7)
63/408(15.4)
68/407(16.7)
2/408(0.5)
1/407(0.2)
7/55(12.7)
4/53(7.5)
0/55(0)
1/53(1.9)
11/181(6.1)
8/174(4.6)
5/181(2.8)
2/174(1.1)
9/72(12.5)
13/68(19.1)
0/72(0)
0/68(0)
28/208(13.9)
27/194(13.9)
0/202(0)
0/194(0)
0/0
0/1(0)
0/0
5/9(55.6)
1/14(7.1)
1/16(6.3)
23/61(37.7)
31/73(42.5)
36/118(30.5)
42/117(35.9)
5/32(15.6)
3/30(10.0)
7/55(12.7)
7/56(12.5)
12/82(14.6)
9/68(13.2)
0/294(0)
0/303(0)
43/294(14.6)
54/303(17.8)
30/53(56.6)
32/46(69.6)
11/26(42.3)
15/35(42.9)
2/3(66.7)
2/2(100.0)
28/132(21.2)
44/147(29.9)
13/124(10.5)
20/115(17.4)
2/124(1.6)
5/115(4.3)
8/36(22.2)
11/34(32.4)
19/100(19.0)
15/103(14.6)
13/80(16.3)
16/71(22.5)
n: 治験薬の投与中又は投与終了 7 日後までに臨床検査値の異常値を示した例数
N: 治験薬の投与中又は投与終了 7 日後までに少なくとも 1 回の検査があった例数
治験№ 150-603 総括報告書 Table 7.1.2, 7.1.3 より引用
本治験で認められた肝機能検査値異常を表 295 に示した。ここでは，総ビリルビン，AST，
ALT 及び Al-P を肝機能検査項目とした。
ボリコナゾール群の肝機能検査値異常の発現率は， L-AMB 群と同等であった。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.3
臨床検査値の評価
Page428
表 295 治験№ 150-603 における肝機能検査値異常
ベースラインが基準範囲内：
臨床検査項目
総ビリルビン増加
AST 増加
ALT 増加
Al-P 増加
ボリコナゾール(N=416)
n/N (%)
33/282(11.7)
15/364(4.1)
18/330(5.5)
10/317(3.2)
L-AM B (N=417)
n/N (%)
48/276(17.4)
14/363(3.9)
18/318(5.7)
14/326(4.3)
36/118(30.5)
5/32(15.6)
7/55(12.7)
12/82(14.6)
42/117(35.9)
3/30(10.0)
7/56(12.5)
9/68(13.2)
ベースラインが基準範囲外：
総ビリルビン増加
AST 増加
ALT 増加
Al-P 増加
治験№ 150-603 総括報告書 Table 7.1.2, 7.1.3 より引用
本治験で認められた腎機能検査値異常を表 296 に示した。ここでは，BUN，血清クレアチニ
ン，尿素及びカリウムを腎機能検査項目とした。
ボリコナゾール群の腎機能検査値異常の発現率は，L-AMB 群と同等もしくは低かった。
ボリコナゾールが腎機能に与える影響は，アムホテリシン B の腎毒性を軽減するために製剤改
良された L-AMB と同様であると考えられた。
表 296 治験№ 150-603 における腎機能検査値異常
ベースラインが基準範囲内：
臨床検査項目
BUN 増加
血清クレアチニン増加
尿素増加
カリウム減少
ボリコナゾール(N=416)
n/N (%)
57/348(16.4)
33/384(8.6)
0/5(0)
42/281(14.9)
L-AMB (N=417)
n/N (%)
73/356(20.5)
37/376(9.8)
2/5(40.0)
75/266(28.2)
30/53(56.6)
11/26(42.3)
2/3(66.7)
28/132(21.2)
32/46(69.6)
15/35(42.9)
2/2(100.0)
44/147(29.9)
ベースラインが基準範囲外：
BUN 増加
血清クレアチニン増加
尿素増加
カリウム減少
治験№ 150-603 総括報告書 Table 7.1.2, 7.1.3 より引用
4) 他剤との比較のまとめ
ボリコナゾールの全般的な臨床検査値異常の発現率は，フルコナゾール（治験№ 150-305），
アムホテリシン B + OLAT（治験№ 150-307/602）及び L-AMB（治験№ 150-603）と同様であっ
た。
肝機能検査値異常の発現率は，フルコナゾール（治験№ 150-305）より高かったが，アムホテ
リシン B + OLAT（治験№ 150-307/602）及び L-AMB（治験№ 150-603）と同様であった。
また，腎機能検査値異常の発現率は，アムホテリシン B + OLAT（治験№ 150-307/602）より
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.3
臨床検査値の評価
Page429
も低く，L-AMB（治験№ 150-603）と同様であった。
(5) 臨床検査値のまとめ
健康被験者集団では，国内外を問わず，臨床検査値異常の発現率は，ボリコナゾール群及びプ
ラセボ群のいずれにおいても低かった。しかしながら，国内第 1 相試験においては，因果関係を
否定できない肝機能検査値異常（有害事象としても報告された）のため 2 例が，治験実施計画書
の中止基準に従い，投与を中止した。なお，これらの異常値は，投与中止後に回復した。
国内第 3 相試験と外国患者安全性解析対象集団を比較した結果，一部の臨床検査値（赤血球に
関連した検査，アルブミン，カリウム）の異常の発現率に違いが認められた。しかし，それ以外
の臨床検査値異常の発現率，臨床検査値の投与前後の変化量の中央値は同様であった。
外国第 3 相試験において，他剤と比較した結果，肝機能検査値異常の発現率は，フルコナゾー
ルより高かったが，アムホテリシン B + OLAT 及び L-AMB と同様であった。また，腎機能検査
値異常の発現率は，アムホテリシン B + OLAT よりも低く，L-AMB と同様であった。
臨床検査値を詳細に検討した結果，ボリコナゾールは肝機能検査値を上昇させることが，確認
された。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.4
Page430
2.7.4.4 バイタルサイン及び他の観察項目
バイタルサイン，身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目
(1) バイタルサイン
本項では，国内第 1 相試験のバイタルサイン（血圧，脈拍数及び体温）について要約した。ま
た，第 2/3 相試験については，被験者の状態が重症である場合が多く，ボリコナゾールのバイタ
ルサインへの影響を検討することは困難であった。
各試験のバイタルサインの要約を表 297∼表 300 に示した。
単回経口投与試験（治験№ VRC-JP-96-501）では，投与前と Tmax 近くの投与後（2 時間）を比
較，また，反復経口投与試験（治験№ VRC-JP-96-503）では，投与初日と投与 10 日目の Tmax 近
く（最終投与後 2 時間）を比較した。
単回静脈内投与試験（治験№ VRC-JP-96-502）では，静脈内投与の直前・直後を比較し，反復
静脈内投与（治験№ VRC-JP-97-501）では，初日の投与直前・直後及び 10 日目の投与直後（最
終投与開始後 1 時間）を比較した。
表 297 治験№ VRC-JP-96-501（経口剤・単回投与）のバイタルサインの要約
投与量
100 mg (N=6)
200 mg
300 mg (N=6)
空腹時 (N=6) 食後 (N=6)
400 mg (N=6)
収縮期
Pre
113.7 (7.9)
123.8 (6.4)
120.5 (6.0)
118.2 (6.9)
126.8 (7.5)
血
(mmHg)
Post
111.3 (8.0)
114.7 (7.0)
114.0 (4.3)
115.7 (9.8)
122.7 (10.3)
圧
拡張期
Pre
64.2 (7.1)
71.0 (6.7)
66.7 (6.1)
66.5 (5.7)
72.5 (7.1)
(mmHg)
Post
63.8 (2.6)
61.3 (4.8)
60.3 (1.6)
62.5 (5.1)
71.2 (8.3)
脈拍数
Pre
62.2 (8.4)
55.0 (6.5)
55.7 (4.4)
60.5 (4.8)
61.3 (10.2)
(拍/分)
Post
57.5 (2.4)
56.7 (8.8)
60.0 (6.8)
59.7 (5.7)
59.7 (12.6)
体温
Pre
36.3 (0.2)
35.7 (0.4)
35.6 (0.4)
36.3 (0.3)
36.1 (0.2)
(℃)
Post
36.3 (0.2)
36.1 (0.3)
36.2 (0.4)
36.4 (0.3)
Pre：投与前（0 時間）
，Post：投与後（2 時間）
総括報告書 Table 8.1 より引用
表 298
36.1 (0.4)
平均（標準偏差）
治験№ VRC-JP-96-502（注射剤・単回投与）のバイタルサインの要約
投与量
1.5 mg/kg (N=6) 3.0 mg/kg (N=6)
6.0 mg/kg (N=6)
収縮期
投与直前
130.7 (9.5)
121.5 (4.0)
114.2 (10.6)
血
(mmHg)
投与直後
127.5 (6.7)
114.5 (9.8)
113.5 (5.0)
圧
拡張期
投与直前
71.5 (5.8)
67.2 (3.6)
58.5 (9.2)
(mmHg)
投与直後
72.0 (2.5)
64.7 (5.4)
62.2 (6.4)
脈拍数
投与直前
58.5 (11.2)
56.5 (11.2)
55.0 (9.8)
(拍/分)
投与直後
59.3 (5.9)
57.7 (8.6)
57.0 (7.2)
体温
投与直前
36.0 (0.6)
36.4 (0.2)
36.2 (0.2)
(℃)
投与直後
36.1 (0.4)
36.5 (0.2)
総括報告書 Table 8.1 より引用
36.3 (0.2)
平均（標準偏差）
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
Page431
2.7.4.4 バイタルサイン及び他の観察項目
表 299 治験№ VRC-JP-96-503（経口剤・反復投与）のバイタルサインの要約
200 mg
(Pre：N=6)
(Post：N=5)
投与量
プラセボ
(N=3)
プラセボ
(N=3)
300 mg
(N=6)
収縮期
Pre
111.67 (14.00) 114.33 (5.86) 110.33 (7.39) 110.33 (3.79)
血
(mmHg)
Post
110.80 (9.98)
圧
拡張期
Pre
65.17 (8.64)
64.00 (2.65)
60.17 (5.88)
60.67 (0.58)
(mmHg)
Post
61.80 (8.53)
62.67 (3.79)
60.17 (4.36)
56.67 (3.06)
脈拍数
Pre
55.33 (5.20)
52.00 (9.54)
55.67 (3.83)
60.00 (6.93)
(拍/分)
Post
55.40 (5.18)
51.00 (9.00)
57.00 (2.53)
58.00 (10.44)
体温
Pre
36.20 (0.14)
35.97 (0.12)
36.20 (0.23)
36.10 (0.44)
(℃)
Post
36.16 (0.49)
36.23 (0.40)
36.37 (0.23)
116.33 (5.86)
111.00 (4.65)
Pre：投与初日 朝投与 1 時間前，Post：投与 10 日目（最終投与後 2 時間）
総括報告書 Table 8.1 より引用
109.33 (7.51)
36.37 (0.12)
平均（標準偏差）
表 300 治験№ VRC-JP-97-501（注射剤・反復投与）のバイタルサインの要約
投与量
収縮期
血
圧
(mmHg)
拡張期
(mmHg)
脈拍数
(拍/分)
体温
(℃)
3.0 mg/kg
(N=6)
プラセボ
(N=2)
4.0 mg/kg
(N=6)
プラセボ
(Pre：N=3)
(Post：N=2)
Pre 投与直前
106.67 (5.75) 109.00 (1.41)
109.50 (6.09)
115.33 (5.86)
Pre 投与直後
106.67 (3.72) 108.00 (2.83)
112.00 (11.58)
108.00 (7.00)
Post 投与直後 109.67 (7.23) 109.50 (0.71)
110.33 (10.61) 104.50 (7.78)
Pre 投与直前
56.83 (3.60)
56.50 (4.95)
60.83 (4.54)
61.00 (6.56)
Pre 投与直後
56.17 (2.64)
59.00 (0.00)
64.00 (7.95)
60.33 (5.51)
Post 投与直後
56.17 (4.26)
58.00 (4.24)
60.33 (8.55)
54.50 (0.71)
Pre 投与直前
51.33 (7.17)
58.50 (14.85)
54.00 (5.87)
53.00 (1.73)
Pre 投与直後
56.00 (8.58)
58.50 (9.19)
59.50 (5.36)
55.67 (2.08)
Post 投与直後
54.33 (6.71)
55.00 (5.66)
59.33 (6.41)
50.50 (2.12)
Pre 投与直前
36.30 (0.17)
36.50 (0.42)
36.05 (0.29)
36.17 (0.12)
Pre 投与直後
36.40 (0.25)
36.65 (0.07)
36.42 (0.24)
36.23 (0.32)
Post 投与直後
36.28 (0.31)
35.85 (0.35)
36.27 (0.19)
36.00 (0.42)
Pre：投与初日 朝投与，Post：投与 10 日目朝（最終投与開始後 1 時間）
総括報告書 Table 8.1 より引用
平均（標準偏差）
上記の国内第 1 相試験の結果から，ボリコナゾールによる血圧，脈拍数，体温の変動は，プラ
セボと同様であり，影響は認められなかった。また，市販用錠剤を用いた単回及び反復経口投与
試験（治験№ A1501022）においても同様に，血圧，脈拍数，体温の変動に対する本剤の影響は
認められなかった。
(2) ボリコナゾールの視覚への影響に関する検討
ボリコナゾールの臨床試験では，羞明，視覚障害 NOS 等の視覚に関する有害事象が他の有害
事象と比較して高頻度に報告された。国内第 3 相試験（治験№ A1501001）では，因果関係を否
定できない有害事象として，羞明が 25.0%，視覚障害 NOS が 24.0%，霧視が 5.0%に報告された。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
Page432
2.7.4.4 バイタルサイン及び他の観察項目
本邦及び外国臨床試験で報告された視覚に関する有害事象の詳細は，2.7.4.2.1.5.(3) 眼に関する
事象に記載した。
本項ではボリコナゾールの視覚への影響に関する検討について，1) 視覚への影響を検討する
非臨床試験，2) 健康被験者を用いた視覚への影響を検討することを目的とした外国臨床試験と，
国内第 1 相試験における眼科的検査，3) 国内第 3 相試験における眼科的検査により得られた結
果について述べる。
1) 視覚への影響を検討する非臨床試験
暗順応させた麻酔イヌにボリコナゾール 60，75，100 mg を 10 分間の静脈内持続注入により
20 分間隔で累積投与したときの網膜電図（ERG：Electroretinogram）に対する影響を検討した。
ボリコナゾールは，60 mg 投与時から用量依存的に a 波の振幅及び潜時を減少させた。b 波の
振幅及び傾きは，60 mg 投与時で影響を受けなかったが，75 mg 及び 100 mg 投与で減少が認めら
れた。なお，ボリコナゾール 60 mg，75 mg 及び 100 mg 投与時の平均血漿中ボリコナゾール濃度
は，それぞれ 4.5 µg/mL，9.5 µg/mL 及び 16 µg/mL であった。
また，14C で標識したボリコナゾールを雌雄の有色ラット（Lister Hooded 系）に静脈内投与し
たときの組織分布を，全身オートラジオグラフィにより検討した。投与直後（0.08 時間）に雄性
で 13.0 µg eq./g 及び雌性で 6.9 µg eq./g と比較的高濃度の放射能が網膜に分布〔0.08 時間にみられ
た最高濃度は，雄性及び雌性でそれぞれ 21.7 µg eq./g 及び 22.5 µg eq./g（ともに副腎）であっ
た〕したが，その後速やかに消失し，投与後 72 時間には 0.08 時間の 0.7∼2%まで低下したこと
から，長期間残留しないことが確認された。
ラット及びイヌ注）を用いた反復投与毒性試験並びにマウス及びラットがん原性試験において
実施した病理組織学的検査の結果，眼球（水晶体，角膜，網膜）及び視神経には，被験物質の毒
性を示唆する所見は認められなかった。さらに，ラット 6 ヵ月経口投与毒性試験，イヌ 1，6，
12 ヵ月経口投与毒性試験及びラットがん原性試験では，図 46 に示した方法に従い，内顆粒層及
び外顆粒層の組織形態計測学的検査を実施した（2.4.(4) 項 参照）。
神経節細胞層
内顆粒層
網膜
網膜
外顆粒層
光受容体層
図 46
内顆粒層及び外顆粒層の組織形態計測学的検査
注） イヌにボリコナゾールを投与したとき，ヒト同様に ERG の変化が認められたことから，イヌが
眼毒性を検討するモデル動物となることが示唆された。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.4 バイタルサイン及び他の観察項目
Page433
網膜の円周に対して垂直に引いたラインに接触している細胞数を計数した結果，ボリコナゾー
ルを投与したラット及びイヌでは，対照群との間に毒性学的に意義のある差は認められなかった。
2) 健康被験者を用いた視覚への影響を検討することを目的とした外国臨床試験と，国内第 1 相
試験における眼科的検査
(a) 治験№ 150-231：ボリコナゾール（8 mg/kg）を単回静脈内投与したときの網膜及び視覚野
の電気生理学的変化を検討する試験（外国臨床試験）
本治験は，無作為化，二重盲検，プラセボ対照，4 期クロスオーバー法により，ボリコナゾー
ルを健康成人男性に単回静脈内投与したときの網膜及び視覚野における電気生理学的変化を検討
した。第 1 部では電気生理学的検査（EOG，VEP，ERG）を測定し，第 2 部では視覚障害に関す
る調査〔色覚検査（Farnsworth Munsell 100 Hue テスト）
，質問票〕を実施した。8 例にボリコナ
ゾール（8 mg/kg）又はプラセボ（生理食塩水）を 60 分間かけて静脈内投与した。
試験方法の概略を表 301 に，その結果の要約を以下に示した。
表 301
項
目
試験方法の概略
内
容
治験実施計画書
150-231
番
号
治 験 の 目 的
治験デザイン
対
象
被
験
者
数
投
与
方
法
電気生理学的検
査，薬物動態及
び安全性の評価
項目
主要目的：健康成人男性を対象にボリコナゾール（8 mg/kg）を単回静脈内投与し
たときの網膜及び視覚野の電気生理学的変化を検討する。
副次目的：健康成人男性を対象にボリコナゾール（8 mg/kg）を単回静脈内投与し
たときの安全性及び忍容性を検討する。
単回投与，無作為化，二重盲検，プラセボ対照，4 期クロスオーバー試験
健康成人男性
組み入れ例数 8 例
ボリコナゾール又はプラセボを 60 分間静脈内投与
薬物動態：血漿中ボリコナゾール濃度，レチノイド類及びレチノール結合蛋白
電気生理学的検査：眼電図（EOG），網膜電図（ERG），パターン視覚誘発電位
（VEP）
その他の視覚検査：色覚検査（Farnsworth Munsell 100 Hue テスト），質問票によ
る視覚障害に関する調査
安全性の評価項目：有害事象，臨床検査，12 誘導心電図，血圧，脈拍数，身体的
検査
a) EOG（Electrooculogram：眼電図；網膜色素上皮及び視細胞層の機能を測る検査）
ボリコナゾール投与後の平均 Arden 比（明順応下での最大振幅／暗順応下での最小振幅）は，
プラセボ投与後に比べ統計的に有意に低値であった（ボリコナゾール：190.0±56.9，プラセボ：
244.3±40.9，p=0.024）。しかしながら，ボリコナゾール投与後の平均 Arden 比は正常下限値
（150）を上回っており，ベースライン値（186.1±25.7）と同様であった（表 302）。加えて，各
被験者の EOG データは眼科専門医により，全て正常と判定された。以上の結果を総合すると，
ボリコナゾールは EOG に影響を及ぼさないと考えられた。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.4 バイタルサイン及び他の観察項目
Page434
表 302 ボリコナゾール又はプラセボ投与時の平均 Arden 比
例数
ベースライン
ボリコナゾール
プラセボ
総括報告書
8
8
8
平均 Arden 比
(標準偏差)
186.1（25.7）
190.0（56.9）
244.3（40.9）
8.4.3 項より引用
b) VEP（Visual Evoked Potential：パターン視覚誘発電位；網膜，視神経より大脳皮質までの
視路の機能を測る検査）
4 種類の大きさの Checkerboard（15×15，30×30，50×50，70×70）を用いて計測し，最小
（70×70）及び最大（15×15）の Checkerboard の反転刺激後の電気的シグナル（N75， P100，
N140 波の振幅と潜時）を解析した。Checkerboard 15×15 における P100 の潜時は，ボリコナゾー
ル群ではプラセボ群に比べ統計的に有意に増加した（ボリコナゾール：89.6±3.3 msec，プラセ
ボ：86.4±6.5 msec，p=0.044）が，差が非常に小さい（約 3.5%）ため，この VEP パターンの変化
は臨床的に問題となるものではないと考えられた。また，刺激の種類に関係なく N75，P100，
N140 波の振幅に差がなかったことから，ボリコナゾールは VEP に影響を及ぼさないと考えられ
た。
c)
ERG（Electroretinogram：網膜電図；網膜の活動電流を測る検査）
本治験で実施した ERG は，ボリコナゾール開発プログラム初期にパイロット的に実施した。
本治験の結果を受けて，後述の治験№ A1501004 では国際臨床視覚電気生理学会（International
Society for Clinical Electrophysiology of Vision：ISCEV）標準参考文献20）に準拠した ERG 測定法を用
いて詳細に検討した。
本治験で，ボリコナゾールの投与により明順応下及び暗順応下の両方で b 波の振幅の減少が認
められた。ボリコナゾールは ERG に影響を与えることが確認された（2.7.6 項参照）
。
d) 色覚検査（Farnsworth-Munsell 100 Hue テスト）
ボリコナゾール又はプラセボの投与終了後 1 時間に，標準的な昼光条件下で 85 色のディスク
を色相順に並べかえ，ベースライン時との総誤答数の差を評価した。ボリコナゾール群では，プ
ラセボ群に比べ，統計的に有意（p=0.0286）な総誤答数の増加が認められた。ボリコナゾール群
とプラセボ群との総誤答数の差は 52.5（95%信頼区間：8.2, 96.9）であった。ボリコナゾール群
では，黄∼緑及び緑∼青領域での誤答が多かった。これらの結果より，ボリコナゾールは色の識
別に影響を及ぼすことが示唆された。
e) 結論
EOG 及び VEP に影響がなく，ERG に影響が認められたことから，ボリコナゾールの眼におけ
る作用部位は網膜であり，網膜色素上皮，視神経及びそれ以降の視路には影響がないと考えられ
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
Page435
2.7.4.4 バイタルサイン及び他の観察項目
た。
なお，ボリコナゾールの投与により羞明等の自覚症状が出現するが，それと同時に，色覚検査
で異常が認められたことから色の識別にも影響を及ぼすと考えられた。
f)
安全性の結果
安全性の結果を表 303 に示す。本治験は 4 期クロスオーバー試験であったが，第 1 期及び第 2
期を第 1 部，第 3 期及び第 4 期を第 2 部として，安全性を要約した。
表 303 治験№ 150-231 の安全性の結果
有害事象発現例数
（中止例数）
因果関係を否定できない：
重篤な有害事象
有害事象
視覚に関する有害事象
因果関係を問わない：
重篤な有害事象
有害事象
視覚に関する有害事象
臨床検査値異常
ボリコナゾール
第1部
第2部
N=8
N=8
プラセボ
第1部
N=8
第2部
N=8
0
3 (0)
3 (0)
0
8 (0)
8 (0)
0
0
0
0
0
0
0
3 (0)
3 (0)
0
0
8 (0)
8 (0)
0
0
0
0
0
0
1 (0)
0
1 (0)
2.7.6 項 治験№ 150-231 より引用
有害事象は，第 1 部ではボリコナゾール群の 3 例に認められ，第 2 部ではボリコナゾール群の
8 例，プラセボ群の 1 例に認められた。ボリコナゾール群に認められた有害事象の大部分は特殊
感覚器系に関するもので，第 1 部では視覚異常が 3 例（37.5%）に，第 2 部では視覚異常が 7 例
（87.5%）
，羞明が 6 例（75.0%）
，視野欠損が 1 例（12.5%）に認められた。視覚に関する有害事
象はいずれも軽度かつ一過性であり，治験責任医師により因果関係を否定できないと判断された。
重篤な有害事象は認められず，また，有害事象による中止例もなかった。
臨床検査値異常は，第 2 部のプラセボ群で尿中ケトン体陽性化が 1 例に認められた。
血圧，脈拍数及び心電図データに，治験薬と関連のある変動は認められなかった。
(b) 治験№ A1501004：ボリコナゾールを反復経口投与したときの視覚機能に及ぼす影響を検討
する試験（外国臨床試験）
前述の治験№ 150-231 では，ボリコナゾールを単回静脈内投与したときの視覚に及ぼす影響を
検討した。本治験では，反復経口投与したときの ERG において，錐体及び杆体の b 波における
振幅の変化の可逆性について検討した。また，色覚検査（Farnsworth-Munsell 100 Hue テスト）
，
ハンフリー視野検査，細隙灯検査，眼底検査，視力検査及び外眼部の検査に及ぼす影響も検討し
た。
本治験は，二重盲検，無作為化，プラセボ対照，並行群間試験として実施し，治験期間は 43
日間とした。ボリコナゾール（1 日目は 400 mg，以後は 300 mg）又はプラセボを，1 日 2 回 12
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.4 バイタルサイン及び他の観察項目
Page436
時間毎に 29 日間（ただし，最終日は 1 日 1 回）経口投与した。ERG 測定はスクリーニング時，
1，8，29 日目の投与 1 時間後及び 43 日目に実施した（各被験者の ERG 測定は治験期間全体を
通じて同じ時間に行うこととした）
。色覚検査（Farnsworth-Munsell 100 Hue テスト）
，ハンフリ
ー視野検査，細隙灯検査，眼底検査，視力検査〔ETDRS（Early Treatment Diabetic Retinopathy
Study）チャートによる測定〕及び外眼部の検査はスクリーニング時，3，7，28 日目の投与 1 時
間後及び 42 日目に行った。眼底検査は全ての眼科的検査が終了した後，散瞳させてから行った。
ERG は ISCEV 標準に準拠して実施された。
試験方法の概略を表 304 に，その結果の要約を以下に示す。
表 304
項
目
治験実施計画書
A1501004
番
号
治 験 の 目 的
治験デザイン
対
象
被
験
者
数
投
与
方
法
電気生理学的検
査，薬物動態及
び安全性の評価
項目
試験方法の概略
内
容
主要目的：健康成人男性を対象にボリコナゾールを反復経口投与したときの網膜
電図（ERG）において，錐体及び杆体の b 波における振幅の変化の可
逆性について検討する。
副次目的：健康成人男性を対象にボリコナゾールを反復経口投与したときの ERG
において，錐体及び杆体の a 波における振幅及び潜時に及ぼす影響を
検討する。また，色覚検査（Farnsworth-Munsell 100 Hue テスト），ハ
ンフリー視野検査，細隙灯検査，眼底検査，視力検査及び外眼部の検
査に及ぼす影響を検討する。また，ボリコナゾールを反復経口投与
（300 mg 1 日 2 回）したときの安全性及び忍容性を検討する。
二重盲検，無作為化，プラセボ対照，並行群間試験
健康成人男性
組み入れ例数 18 例
ボリコナゾール（1 日目は 400 mg，以後は 300 mg）又はプラセボを，1 日 2 回 12
時間毎に 29 日間（ただし，最終日は 1 日 1 回）経口投与した。
薬物動態：血漿中ボリコナゾール濃度，血漿中 UK-121,265（ボリコナゾール主循
環代謝物である N-オキシド体）濃度，CYP2C19 遺伝子多型解析
眼科学的検査：ERG，色覚検査（Farnsworth-Munsell 100 Hue テスト），ハンフリ
ー視野検査，細隙灯検査，眼底検査，視力検査，外眼部の検査
安全性の評価項目：有害事象，臨床検査，身体的検査（血圧，脈拍数を含む）
，12
誘導心電図検査
a) ERG
ERG の測定は ISCEV 標準参考文献 20)に準拠し，暗順応下（ステップ 1∼ステップ 3）
，明順応下
（ステップ 4∼ステップ 5）の順で以下の条件にて行った（表 305）
。
表 305 ERG 検査の実施方法（ISCEV 標準に準拠）
暗順応下
明順応下
ステップ
1
2
3
4
5
応答の種類
杆体応答
最大応答
律動様小波
錐体応答
フリッカー応答
光刺激（強度，頻度）
弱い白色光 (0.001cd-s/m2)
標準白色光 (1.5-3cd-s/m2)
標準白色光 (1.5-3cd-s/m2, 75-100Hz)
標準白色光 (1.5-3cd-s/m2)
標準白色光 (1.5-3cd-s/m2, 30Hz)
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.4 バイタルサイン及び他の観察項目
Page437
全評価項目において，ベースラインはボリコナゾール群とプラセボ群で同様であった。
ボリコナゾール群では，29 日目におけるステップ 2 の b 波振幅及びステップ 3 の律動様小波
の振幅はプラセボ群と比較して統計的に有意に減少した。これらは 43 日目では認められなかっ
た。
29 日目のステップ 1 及び 4 の b 波振幅，ステップ 5 のフリッカー応答の振幅は，プラセボ群
と比較して統計的に有意な差は認められなかった。しかし，1 日目及び 8 日目のステップ 5 のフ
リッカー応答の振幅には投与の影響が認められた。これらは 29 日目には認められなかった。
また，ボリコナゾールはステップ 2 の a 波振幅を減少させたが，その変化は可逆的であり，
投与中止により 43 日目には完全に回復した（表 306）
。
表 306 ERG の結果
評価項目
測定日
ステップ 1
b 波振幅(µV)
1 日目
8 日目
29 日目
1 日目
8 日目
29 日目
43 日目
1 日目
8 日目
29 日目
43 日目
1 日目
8 日目
29 日目
43 日目
1 日目
8 日目
29 日目
1 日目
8 日目
29 日目
ステップ 2
a 波振幅(µV)
ステップ 2
b 波振幅(µV)
ステップ 3
律動様小波の振
幅(µV)
ステップ 4
b 波振幅(µV)
ステップ 5
フリッカー応答
の 振幅(µV)
調整済み平均
ﾎﾞﾘｺﾅｿﾞｰﾙ
プラセボ
(N=17)
(N=17)
117.3
125.4
116.2
121.6(N=16)
118.3
129.8
-149.9
-190.1
-144.6
-189.8
-139.7
-187.2(N=16)
-196.2
-185.8
379.0
436.4
382.8
444.6
377.4
452.1(N=16)
443.3
456.1
35.3
43.7
38.1(N=16)
45.5
30.4
47.6
44.6
41.5
40.8
45.7
45.6
43.6
45.0
45.6
57.5
76.6
58.6(N=16)
77.0
64.9
68.2
差の平均
-8.1
-5.4
-11.5
40.2
45.2
47.5
-10.4
-57.4
-61.8
-74.7
-12.8
-8.4
-7.4
-17.2
3.1
-4.9
2.0
-0.6
-19.1
-18.4
-3.3
差の 95% CI
-31.9，15.8
-27.5，16.7
-38.2，15.2
17.8，62.6
18.0，72.4
25.7，69.3
-35.1，14.3
-99.9，-14.8
-113.3，-10.3
-121.2，-28.2
-49.5，23.9
-17.9，1.1
-14.7，-0.1
-24.4，-10.1
-7.6，13.8
-11.4，1.6
-5.6，9.5
-9.5，8.3
-27.1，-11.0
-27.4，-9.5
-16.5，9.9
（43 日目のデータは 29 日目に有意差が認められた場合のみ記載した）
総括報告書 概要及び Table 5.2.11 より引用
以上の結果より，ボリコナゾールは ERG に影響を与え，ボリコナゾール反復投与により発現
した ERG 波形の振幅の減少は投与 1 日後より認められたが，それ以上は進行せず，投与終了後
14 日目（43 日目）には完全に回復し，可逆的変化であることが確認された。
なお，28 日目の血漿中ボリコナゾール濃度トラフ値の平均値（n=17）は，1.2 µg/mL で，最小
値は 0.02 µg/mL，最大値は 3.3 µg/mL であった（総括報告書 Table 6.1, 6.2 より）
。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
Page438
2.7.4.4 バイタルサイン及び他の観察項目
b) 色覚検査（Farnsworth-Munsell 100 Hue テスト）
ボリコナゾール群において 3 日目及び 7 日目に青∼緑色のキャップに関する誤答数が多かった
が，28 日目（投与終了日）には，ベースラインと同程度となった（表 307）
。プラセボ群では，
試験が進行するにつれて誤答数が減り（学習効果と考えられる），28 日目では，ボリコナゾール
群よりも少なかった。
表 307
Farnsworth-Munsell 100 Hue テストの総偏差点（トータル・誤答数）
投与群
検査時期
ｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞ時
ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ
3 日目
ボリコナゾール
7 日目
28 日目
42 日目
ｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞ時
ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ
3 日目
プラセボ
7 日目
28 日目
42 日目
総括報告書
c)
評価例数
18
18
18
18
17
17
18
18
17
18
17
17
平均
42.9
33.8
63.6
50.7
37.6
27.8
35.2
21.3
21.2
17.1
14.6
20.2
標準偏差
25.03
21.04
33.77
27.98
17.38
15.59
27.42
15.28
15.61
10.61
15.16
15.46
中央値
38
26
58
44
36
24
32
18
16
16
12
16
最小 最大
100
8
84
8
160
12
104
12
80
16
72
8
108
4
56
0
52
4
36
0
64
0
52
0
Table 5.4.1 より引用
ハンフリー視野検査
ハンフリーフィールドアナライザー（条件：30-2）により実施した視野検査の結果を表 308∼
表 310 に示した。ボリコナゾール群において，ベースラインと比較して 3 日目及び 7 日目に平
均偏差の減少，パターン標準偏差の増加及び短期変動の増加が両眼において認められた。しかし
ながら，42 日目にはベースラインと同程度であった。
表 308 ハンフリー視野検査の結果：平均偏差でみたベースラインからの変化（dB）
投与群
ボリコナゾール
左眼
プラセボ
ボリコナゾール
右眼
プラセボ
検査時期
3 日目
7 日目
28 日目
42 日目
3 日目
7 日目
28 日目
42 日目
3 日目
7 日目
28 日目
42 日目
3 日目
7 日目
28 日目
42 日目
総括報告書 Table 5.5.1.2 より引用
評価例数
18
18
17
17
18
18
17
17
18
18
17
17
18
18
17
17
平均 標準偏差
1.633
-1.86
2.373
-2.51
1.263
-1.57
1.233
-0.28
1.784
0.04
0.807
-0.29
0.860
-0.42
0.904
-0.59
1.648
-1.76
1.780
-1.70
1.180
-1.02
1.031
-0.19
1.435
0.00
0.828
-0.18
0.845
0.05
0.671
-0.17
中央値
-1.64
-1.92
-1.22
-0.26
-0.22
-0.13
-0.21
-0.60
-1.78
-1.68
-1.09
0.00
-0.22
-0.09
-0.11
-0.13
最小 最大
-5.40 1.56
-8.96 0.30
-3.93 0.35
-2.41 1.59
-3.35 5.80
-1.94 0.96
-2.68 0.63
-3.10 0.75
-6.05 1.68
-5.44 0.95
-4.11 0.67
-2.77 1.33
-1.56 5.14
-1.81 1.55
-1.45 1.64
-1.22 1.11
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.4 バイタルサイン及び他の観察項目
Page439
表 309 ハンフリー視野検査の結果：パターン標準偏差でみたベースラインからの変化（dB）
投与群
ボリコナゾール
左眼
プラセボ
ボリコナゾール
右眼
プラセボ
検査時期
3 日目
7 日目
28 日目
42 日目
3 日目
7 日目
28 日目
42 日目
3 日目
7 日目
28 日目
42 日目
3 日目
7 日目
28 日目
42 日目
評価例数
18
18
17
17
18
18
17
17
18
18
17
17
18
18
17
17
平均 標準偏差
0.802
0.33
1.186
0.82
0.802
0.05
0.653
-0.22
0.415
0.10
0.284
0.07
0.309
0.10
0.233
0.06
0.780
0.39
0.929
0.62
0.476
-0.06
0.453
-0.21
0.414
0.06
0.384
0.01
0.362
-0.10
0.370
-0.03
中央値
0.44
0.40
-0.12
-0.14
0.06
0.08
0.02
0.09
0.18
0.35
-0.03
-0.15
0.17
0.05
-0.08
-0.10
最小 最大
-1.67 1.95
-0.47 4.65
-1.49 1.93
-1.69 0.98
-0.60 1.05
-0.61 0.57
-0.36 0.75
-0.37 0.51
-1.04 1.87
-0.70 2.67
-1.15 0.79
-0.88 0.55
-0.79 0.72
-0.80 0.96
-0.68 0.37
-0.82 0.55
総括報告書 Table 5.5.2.2 より引用
表 310 ハンフリー視野検査の結果：短期変動でみたベースラインからの変化（dB）
投与群
ボリコナゾール
左眼
プラセボ
ボリコナゾール
右眼
プラセボ
検査時期
3 日目
7 日目
28 日目
42 日目
3 日目
7 日目
28 日目
42 日目
3 日目
7 日目
28 日目
42 日目
3 日目
7 日目
28 日目
42 日目
評価例数
18
18
17
17
18
18
17
17
18
18
17
17
18
18
17
17
平均 標準偏差
0.561
0.31
0.535
0.42
0.462
0.03
0.557
-0.02
0.435
-0.01
0.595
-0.17
0.456
0.02
0.476
-0.02
0.531
0.09
0.569
0.28
0.467
-0.01
0.481
-0.19
0.537
0.03
0.419
-0.12
0.433
-0.10
0.271
-0.06
中央値
0.35
0.48
0.11
0.02
-0.01
-0.14
-0.03
0.00
0.23
0.27
0.03
-0.02
-0.15
0.04
-0.17
0.00
最小 最大
-0.79 1.28
-0.66 1.32
-1.24 0.93
-1.31 1.13
-0.70 0.87
-1.58 1.12
-0.72 0.93
-0.78 1.31
-0.79 0.98
-0.74 1.51
-0.68 1.14
-1.22 0.59
-0.85 0.90
-0.87 0.60
-0.65 0.70
-0.74 0.36
総括報告書 Table 5.5.3.2 より引用
d) 視力検査
ETDRS（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study）チャートを使用した視力検査を行い，治験
薬投与による視力の変化を調査した。視力が 1 ライン以上低下した場合に「低下」，1 ライン以
上向上した場合に「改善」として集計した結果，ベースラインからの変化はボリコナゾール投与
とプラセボ投与で同様であった(表 311)。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
表 311
投与群
ボリコナゾール
左眼
プラセボ
ボリコナゾール
右眼
プラセボ
Page440
2.7.4.4 バイタルサイン及び他の観察項目
スクリーニング時からの視力の変化
検査時期
評価例数
3 日目
7 日目
28 日目
42 日目
3 日目
7 日目
28 日目
42 日目
3 日目
7 日目
28 日目
42 日目
3 日目
7 日目
28 日目
42 日目
18
18
18
17
18
18
18
17
18
18
18
17
18
18
18
17
変化なし
11
8
9
9
9
14
12
8
7
7
10
6
8
7
9
8
該当被験者数
低下
5
6
3
1
4
1
1
2
5
2
1
2
5
5
3
4
改善
2
4
6
7
5
3
5
7
6
9
7
9
5
6
6
5
総括報告書 Table 5.6.1, 5.6.2 より引用
e) その他の眼科的検査（細隙灯検査，外眼部の検査，眼底検査）
細隙灯検査，外眼部の検査及び眼底検査（直接及び間接）では，異常は認められなかった。
f)
結論
ボリコナゾールを 29 日間反復経口投与したとき，プラセボと比較して統計的に有意な ERG へ
の影響（ステップ 2 における b 波振幅の減少及びステップ 3 における律動様小波の振幅の減
少）が認められた。しかしながら，43 日目（投与終了後 14 日目）には正常化していたため，
ERG への影響は可逆的であることが確認された。色覚検査，ハンフリー視野検査でもボリコナ
ゾール投与により異常が認められたが，その影響は可逆的であった。視力検査，細隙灯検査，外
眼部の検査及び眼底検査では，異常は認められなかった。
g) 安全性の結果
安全性の結果を表 312 に示す。
表 312 治験№ A1501004 の安全性の結果
ボリコナゾール
プラセボ
N=18
N=18
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
a)
17 (1 )
17 (1 a))
9 (0)
6 (0)
臨床検査値異常
6 (1 a))
4 (0)
有害事象発現例数（中止例数）
a) 同一症例
総括報告書 Table 4.1, 6.1.1, 6.2.1, 7.1 より引用
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.4 バイタルサイン及び他の観察項目
Page441
治験薬との因果関係を否定できない有害事象のうち，いずれかの群で 3 例以上に認められたも
のは無力症（ボリコナゾール群 4 例）
，頭痛（ボリコナゾール群 9 例，プラセボ群 3 例）
，肝機能
検査値異常（ボリコナゾール群 4 例）
，嘔気（ボリコナゾール群 5 例）
，皮膚乾燥（ボリコナゾー
ル群 7 例）
，発疹（ボリコナゾール群 3 例）
，視覚異常（ボリコナゾール群 13 例，プラセボ群 3
例）
，眼痛（ボリコナゾール群 5 例，プラセボ群 1 例），羞明（ボリコナゾール群 12 例，プラセ
ボ群 3 例）であった。因果関係を問わない有害事象の大部分は軽度又は中等度であった。重度の
有害事象は 1 例のみであった（ボリコナゾール群，後述）。中止例は臨床検査値異常による 1 例
（ボリコナゾール群，後述）と同意撤回 1 例（プラセボ群）であった。
視覚に関する有害事象はボリコナゾール群の 15 例及びプラセボ群の 6 例に認められ，大部分
が治験責任医師により因果関係を否定できないと判断された。また，これらの多くは投与 7 日目
までに発現した。
臨床検査値異常はボリコナゾール群の 6 例及びプラセボ群の 4 例に認められた。そのうち，肝
機能検査値異常はボリコナゾール群の 4 例（γ-GTP 増加 2 例，AST 増加 1 例，ALT 増加 1 例）
に認められた。被験者 20530011（ボリコナゾール群）はγ-GTP，ALT 及び AST 増加のため 16
日目に投与を中止した。これらは治験責任医師により因果関係を否定できないと判断され，重度
の事象として報告された。これらの異常値は 57 日目までに正常値に回復した。なお，ボリコナ
ゾール群のγ-GTP のベースラインとの差の変化の中央値は 24 IU/L であった。
(c) 国内第 1 相試験における眼科的検査
a) 治験№ VRC-JP-96-501，JP-96-502，JP-96-503，JP-97-501
国内第 1 相試験において，視覚に関する有害事象について検討するため，下記項目の眼科的検
査を行った。
・視力検査（ランドル環 5 m 遠方視力表による検査）
・眼圧測定（オートノンコンタクトトノメーター）
・色覚検査（パネル D15 色覚検査）
・眼底検査（倒像鏡検査）
・コントラスト感度検査（Vision Contrast Test System）
・電子瞳孔径検査
・細隙灯顕微鏡検査
・網膜電図：ERG（暗順応下シングルフラッシュ ERG）
視力検査，眼圧測定については測定数値が，色覚検査，コントラスト感度検査，細隙灯顕微鏡
検査，網膜電図，電子瞳孔径検査については異常の有無が治験責任医師により症例報告書に記載
された。電子瞳孔径検査については測定値も記載された。
ボリコナゾール投与後の眼底検査，細隙灯顕微鏡検査，視力検査，眼圧測定，色覚検査，網膜
電図（ERG）においては，異常は報告されなかった。ERG の評価方法については，前述の外国
試験（治験№ 150-231 及び A1501004）とは異なり，ERG の定量的な解析は実施せず，定性的な
結果を治験責任医師が確認し，異常の有無について症例報告書に記録した。
コントラスト感度検査ではボリコナゾール投与後 3 例に異常が報告された。このうち 1 例はス
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.4 バイタルサイン及び他の観察項目
Page442
クリーニング時にも異常が認められていた。残りの 2 例については治験責任医師は生理的変動範
囲内の異常と判断し，因果関係は否定された。また，治験№ VRC-JP-96-501 における電子瞳孔
径検査ではボリコナゾール投与により瞳孔径の減少が認められ，投与量との関連（図 47）が認
められた。この瞳孔径の減少（縮瞳）は羞明に対する反応性のものと考えられた。
投 与 量（mg）
100
0
瞳孔径の差（mm）
0.5
200
0.22
300
400
0.53
0.48
±0.27
0.23
0.24
±0.40
1.35
1
1.5
1.71
0.44
±0.53
2
1.29
±1.25
2.5
3
図 47
ベースラインからの瞳孔径変化量（Mean±SD）と投与量の関係
総括報告書 治験№ VRC-JP-96-501 Figure 7.2 より改変
b) 治験№ A1501022 （国内第 1 相試験）
市販用錠剤を投与したときの薬物動態及び安全性を評価するために実施した本試験（1 日目は
単回投与，5∼11 日目に反復投与，投与量等については 2.7.6 項参照）において，視力検査，視
野検査，眼底検査をスクリーニング時，投与前日，1 日目の投与後 2 時間及び 72 時間，5∼8 日
目の朝の投与後 2 時間，11 日目の投与後 2 時間及び 72 時間，事後検診時に実施した。視力検査
では国際式視力表を，視野検査ではハンフリーフィールドアナライザー（条件：30-2）を使用し
て測定した。眼底検査は無散瞳眼底写真撮影法により行った。治験責任医師からは，視力検査に
ついては測定数値が，また，視野検査及び眼底検査については異常の有無が症例報告書に記載さ
れた。
本試験の結果，視力検査及び眼底検査で異常は認められなかった。ハンフリー視野検査では，
単回投与期の 2 例，反復投与期の 11 例に異常が認められた注）。また，反復投与終了時には 3 例
に異常が認められたが，事後健診時（投与終了後 6∼8 日目）には全ての症例で正常であり，一
過性の可逆的な異常であることが確認された。
3) 国内第 3 相試験における眼科的検査（治験№ A1501001）
本治験では，眼に関する安全性を確認するため，眼科的検査（視力検査，視野検査，眼底検
査）を投与前から投与 2 週後，投与 4，8 週後及び 12 週後・投与終了（中止）時に実施した。ま
た，必要に応じて，追跡調査時にも実施した。
注）各期の検査において左右どちらかの眼に 1 回でも異常が認められた場合は，集計対象とした。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.4 バイタルサイン及び他の観察項目
Page443
眼科的検査の結果，視力検査では，ベースライン値から投与終了（中止）時の値までの変化量
の中央値において，臨床的に問題となる変動は認められなかった。視野検査では，投与前が正常
で投与終了（中止）時に異常が認められた症例はなかった。眼底検査では，投与前が正常で投与
終了（中止）時に異常が認められた症例は 11 例であった。これらのうち，投与終了後に正常化
したのは 6 例，不変であったもの 1 例，合併症に起因するなどして追跡調査されなかったもの 2
例，死亡により追跡調査できなかったもの 2 例であった。
また，一施設の治験審査委員会（IRB）にて，眼に関する長期的な安全性を確認するため，治
験実施計画書に規定された眼科的検査以外に，追加の検査及び追跡調査を実施するよう指示され
た。追加となった検査は，ハンフリーフィールドアナライザー（条件：30-2）を用いた視野検査
及び眼底写真撮影及び視力検査であり，治験薬の投与期間中に 1 回，投与終了後 6 ヵ月毎に 24
ヵ月後まで行うこととした。ただし，これらの検査は被験者の全身状態を勘案し，可能な限り行
うこととした。
その結果，投与終了から 6 ヵ月後に 6 例（被験者 0301，0302，0303，2102，2201，2202）
，12
ヵ月後に 4 例（被験者 0301，0302，0303，2201）
，18 ヵ月後に 2 例（被験者 0301，0302）の眼
科的検査データが得られた。これらのデータにおいて，ボリコナゾールに起因すると考えられる
異常所見は認められなかった。投与終了（中止）時に眼底検査で異常が認められた被験者 0303
については，投与終了後 28 日の検査で正常化し，その後投与終了後 6 ヵ月まで追跡調査された
結果，ボリコナゾールに起因する異常所見は認められなかった。また，投与終了後 18 ヵ月まで
追跡調査が実施された被験者 0301 及び 0302 については，投与開始日より視覚異常が認められた
が，それぞれ投与 4 日目，20 日目に消失し，その後も視覚に関する異常は認められなかった。
4) ボリコナゾールの視覚への影響の結論
ボリコナゾールの視覚への影響を検討した非臨床試験では，暗順応させた麻酔イヌに対して
60∼100 mg を静脈内投与したところ，用量依存的に ERG の a 波の振幅及び潜時が減少し，75
mg 及び 100 mg 投与時に b 波の振幅及び傾きが減少した。また，ラット及びイヌを用いた反復
経口投与毒性試験やマウス及びラットがん原性試験において実施された病理組織学的検査の結果，
眼球及び視神経には，被験物質の毒性を示唆する所見は認められず，網膜の内顆粒層及び外顆粒
層の組織形態計測学的検査の結果，対照群との間に毒性学的に意義のある差は認められなかった。
外国第 1 相試験において網膜への影響を検討した結果，プラセボと比較して有意な ERG への
影響が認められた。しかしながら，投与終了後 14 日目には正常化したことから，ERG への影響
は可逆的であることが確認された。また，色覚検査，ハンフリー視野検査でも異常が認められた
が，その影響は可逆的であった。
国内第 1 相試験では，ハンフリー視野検査にて異常が認められたが，投与終了後 6∼8 日目に
は正常化したことから，可逆的な異常であることが確認された。
国内第 3 相試験で実施された眼科的検査の結果から，視力検査及び視野検査には投与に関連し
た異常は認められず，投与終了時に認められた眼底検査の異常については，追跡調査未実施の症
例を除いて，投与終了後に悪化した症例はなかった。また，投与終了後 18 ヵ月まで追跡調査が
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.4 バイタルサイン及び他の観察項目
Page444
実施された症例があったが，視覚に関する異常は認められなかった。
以上より，本剤の視覚への影響は，網膜に対する作用により発現するものと考えられる。また，
投与中止後に網膜に長期にわたり蓄積することはなく，長期毒性はないと考えられる。視覚に関
する有害事象は一過性の機能的なものであり，また，可逆的である。器質的な障害は発生しない
ものと考えられる。
(3) ボリコナゾールの QT 間隔に与える影響に関する検討
外国臨床試験において，ボリコナゾールとの因果関係を否定できない心室細動によるものと考
えられる突然死（社内安全性情報参照番号：9910415）が報告されたため，ボリコナゾールの QT
間隔に与える影響を詳細に検討した。なお，本邦及び外国臨床試験における心・血管系に関連す
る有害事象の詳細は 2.7.4.2.1.5(2) 心・血管系に関する事象に記載した。
1) QT 間隔への影響を検討した非臨床試験
一般薬理試験では，ボリコナゾールの心筋細胞の再分極に与える影響を検討するために，ケト
コナゾールを対照とした hERG チャネルへの影響及びイヌ摘出プルキンエ線維の活動電位持続時
間への影響について in vitro で検討を行った。
ボリコナゾール及び主循環代謝物である N-オキシド体 UK-121,265 は，50 µmol/L まで hERG
チャネルへの dofetilide 結合，hERG 電流及びイヌ摘出プルキンエ線維の活動電位持続時間に対し
てほとんど影響を及ぼさなかった。これに対して，ケトコナゾールは，プルキンエ線維の活動電
位持続時間に対する影響は認められなかったが，hERG チャネルへの dofetilide 結合（10 µmol/L
で 43%阻害）及び hERG 電流（IC50：1.62 µmol/L）に対して阻害作用を示した。
In vivo 試験では，麻酔イヌにおいてボリコナゾールの静脈内投与で QT 間隔の延長が認められ
たが，ボリコナゾールの血漿中濃度と QT 間隔の変化との間に相関が認められなかった。また，
麻酔イヌ 1 例で心室性期外収縮脈が認められたが，このときの血漿中遊離形ボリコナゾール濃度
は，約 42 µg/mL（ヒト遊離形 Cmax の 14 倍）注1）であり，血漿中遊離形ボリコナゾール濃度が 96
µg/mL
注 2）
に達しても期外収縮の程度に変化がなかった。一方，覚醒イヌにおいてボリコナゾー
ルの経口投与は，心筋収縮能に対して直接影響を及ぼさなかったが，心室性期外収縮（二段脈）
が認められた。このときの血漿中濃度は，ヒトでの平均 Cmax を上回っていた。
2) 外国健康成人臨床薬理試験でのメタアナリシス
第 1 相試験から得られた心電図データ（ボリコナゾール投与被験者 116 例）を用いて，ボリコ
ナゾール投与 1 時間後の血漿中濃度と QTc 変化の関係についてメタアナリシスを行った参考文献21）。
（社内資料 FDA AC Document P155 参照）
注1）期外収縮が認められたときの血漿中濃度 86 µg/mL 及び国内第 1 相試験（治験№ A1501022）にお
ける CYP2C19 poor metabolizer の Cmax 6.9 µg/mL とイヌ及びヒトでの蛋白結合率（イヌ 51%，ヒト
58%，試験番号 DM13）から遊離形濃度（イヌ 42 µg/mL，ヒト 2.9 µg/mL）を算出し比較した。
注2）期外収縮が認められたイヌで最も高い血漿中濃度 196 µg/mL とイヌにおけるボリコナゾールの
蛋白結合率 51%（試験番号 DM13）から算出した。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
Page445
2.7.4.4 バイタルサイン及び他の観察項目
本解析における血漿中濃度の最高値は 9.2 µg/mL であり，臨床用量で得られる大部分の血漿中
濃度が含まれる濃度であった。図 48 に，単回投与後 1 時間のベースラインからの QTcF の変化
量及び血漿中ボリコナゾール濃度の関係を示した。血漿中濃度と，QTcF 変化量に明らかな関係
は認められなかった。
50
70
QTcF のベースラインからの変化量(msec)
60
50
40
30
20
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
-80
ﾌﾟﾗｾﾞﾎﾞ
図 48
0
1
2
3
4
5
6
ボリコナゾール血漿中濃度（µg/mL）
7
8
9
10
ベースラインからの QTcF 変化量とボリコナゾール血漿中濃度の関係
3) QT 間隔への影響を検討する臨床試験（治験№ A1501041，A1501021，A1501027）
外国での本剤承認後に，さらに本剤の重要な安全性プロファイルを検討するために QT 間隔へ
の影響を検討する臨床薬理試験が外国で実施された。
単回静脈内投与での QT 間隔への影響を検討する治験№ A1501021 及び A1501027 では，治験
中にアナフィラキシー様反応が認められたため，治験を中止した。
注射剤の高用量投与による試験を断念し，経口剤を用いることとした。治験№ A1501035 にて
単回経口投与における最大耐用量を検討した結果，最大耐用量は 1600 mg であることが確認され
た。
治験№ A1501041 において，最大量を 1600 mg とした単回経口投与での QT 間隔への影響を検
討した。
(a) 治験№ A1501041：3 用量のボリコナゾール（800，1200，1600 mg）及び比較薬（ケトコ
ナゾール 800 mg）を単回経口投与したときの QTc 間隔に及ぼす影響を検討する試験
本治験は，健康男性及び女性被験者を対象とした多施設，無作為化，単盲検，単回投与，プラ
セボ対照，5 期クロスオーバー試験として実施した。治験期間は 1 期 1 日間の 5 期（各投与期の
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.4 バイタルサイン及び他の観察項目
Page446
間には少なくとも 7 日間の休薬期間を設けた）とし，ボリコナゾール 800 mg，1200 mg，1600
mg，ケトコナゾール 800 mg，プラセボのいずれかを単回経口投与した。各期の 1 日目（ボリコ
ナゾール投与開始日）の投与後 0，1，2，3，4，6，8，10，12，16，24 時間に心電図測定と採血
を行った。QTc のベースラインとして，各期とも投与前日に，翌日の投与開始予定時刻と同じ時
刻から 16 時間後までの時間帯（投与後 0，1，2，3，4，6，8，10，12，16 時間）に心電図測定
を行った。
なお，主要評価項目は以下の 4 項目とした。
(1) 投与後 24 時間までに測定した心電図における QTc のベースラインからの最大変化量
(2) 投与後 24 時間までに測定した心電図における QTc のベースラインからの平均変化量
（AUEC0-24/24 として計算）
(3) 各投与でのボリコナゾールの Tmax の中央値における QTc のベースラインからの変化量
(4) 各投与での UK-121,265（ボリコナゾールの主循環代謝物）の Tmax の中央値における QTc
のベースラインからの変化量
ベースラインは以下の 2 通り設定した。
① 各期の評価項目の対応する時刻におけるベースライン（Time Specific Day 0 Baseline）
：評価項目(1)，(2)，(3)，(4)を対象
② 各期の投与前日に得られた全 QTc の平均値（Mean Day 0 Baseline）
：評価項目(1)，(3)，(4)を対象
また，ボリコナゾール及び UK-121, 265 血漿中濃度と QTc 変化量の関係も解析した。
全ての主要評価項目について，プラセボ群と実薬群の分散分析（ANOVA）による比較を行っ
た。ANOVA では，被験者（変量効果），期間，期（以上，固定効果）による変動を考慮した。
各投与期のベースラインからの変化量の平均値，及び実薬期とプラセボ期の差を，90%信頼区間
（90%CI）とともに推定した。なお，ボリコナゾール 1600 mg 投与時の QTc 変化量のプラセボと
の差が 7 msec 以下の場合，比較した投与期で差がないと規定した。
試験方法の概略を表 313 に，その結果の要約を以下に示す。
表 313 試験方法の概略
項
目
治験実施計画書
A1501041
番
号
内
容
健康成人を対象にボリコナゾール 800，1200，1600 mg を単回経口投与したときの
治 験 の 目 的 ボリコナゾール及びその主循環代謝物（UK-121,265）の QTc 間隔に及ぼす影響，
治験デザイン
対
象
被
験
者
数
投
与
方
法
安全性及び忍容性を検討する。
多施設共同，無作為化，単盲検，単回投与，プラセボ対照，5 期クロスオーバー
試験
健康男性及び女性被験者
組み入れ例数 80 例
治験期間は 1 期 1 日間の 5 期とし，ボリコナゾール 800 mg，1200 mg，1600 mg，
ケトコナゾール 800 mg，プラセボのいずれかを単回経口投与した。
なお，各投与期の間には少なくとも 7 日間の休薬期間を設けた。
ボリコナゾール
項
A. ボリコナゾール
目
内
心電図，薬物動
態及び安全性の
評価項目
Page447
2.7.4.4 バイタルサイン及び他の観察項目
容
以下主要評価項目について，プラセボ群対実薬群の分散分析（ANOVA）による比較
を行った。
主要評価項目：(1) 投与後 24 時間までに測定した心電図における QTc のベースライ
ンからの最大変化量，(2) 投与後 24 時間までに測定した心電図にお
ける QTc のベースラインからの平均変化量（AUEC0-24/24 として計
算）
，(3) 各投与でのボリコナゾールの Tmax の中央値における QTc の
ベースラインからの変化量，(4) 各投与での UK-121,265 の Tmax の中
央値における QTc のベースラインからの変化量
薬物動態：血漿中濃度と QTc 変化量の関係
安全性の評価項目：有害事象，臨床検査，血圧，脈拍数，身体的検査，心電図検査
全ての評価項目においてボリコナゾールによる QTcF の平均変化量のプラセボとの差は 10
msec 未満であった。ボリコナゾール 1600 mg 投与期では，全ての主要評価項目で 90%CI の上限
が 7 msec を超える QTc の変化が認められた。
（表 314）
表 314 主要評価項目の結果
プラセボとの差 a)
ボリコナゾール 800 mg
ボリコナゾール 1200 mg
（1）ベースラインからの最大変化量
ボリコナゾール 1600 mg
ケトコナゾール 800 mg
ボリコナゾール 800 mg
ボリコナゾール 1200 mg
（2）ベースラインからの平均変化量
ボリコナゾール 1600 mg
ケトコナゾール 800 mg
ボリコナゾール 800 mg
（3）ボリコナゾール Tmaxb)の中央値の
ボリコナゾール 1200 mg
時点のベースラインからの変化量
ボリコナゾール 1600 mg
ボリコナゾール
800 mg
（4）UK-121,265 の Tmaxc) の中央値の
ボリコナゾール 1200 mg
時点のベースラインからの変化量
ボリコナゾール 1600 mg
ケトコナゾールの Tmaxd) の中央値の
ケトコナゾール 800 mg
時点のベースラインからの変化量
主要評価項目（QTc 間隔）
90% CI
例数 平均値の差
76
5.05
(2.75， 7.35)
76
4.81
(2.63， 6.99)
75
8.23
(6.01， 10.45)
74
7.04
(4.65， 9.43)
76
4.33
(2.85， 5.82)
76
5.19
(3.82， 6.57)
75
7.18
(5.63， 8.72)
74
4.02
(2.60， 5.44)
74
4.64
(1.21， 8.07)
74
9.24
(5.76， 12.71)
74
9.09
(5.75， 12.42)
74
4.16
(1.08， 7.25)
75
5.12
(1.78， 8.46)
74
8.25
(4.84， 11.66)
72
8.63
(5.39，11.88)
a）各期の評価項目の対応する時刻におけるベースラインを用いた投与の比較 (Time Specific Day 0 Baseline)
b）Tmax の中央値はボリコナゾール 800，1200，1600 mg の順にそれぞれ 2 時間，3 時間，3 時間であった。
c）Tmax の中央値はボリコナゾール 800，1200，1600 mg の順にそれぞれ 8 時間，10 時間，12 時間であった。
d）ケトコナゾール 800 mg の Tmax の中央値は 2 時間であった。
2.7.6 項治験№ 1501041 より引用
欧州医薬品委員会（CPMP）のガイドライン参考文献22）では，ベースラインからの QTc 変化量と
不整脈リスクの関係について，表 315 のように定義している。
表 315
QTc のベースラインからの変化量に対する不整脈リスク
QTcB のベースラインからの変化量
＜ 30 msec
30 msec ∼ 60 msec
＞ 60 msec
不整脈のリスク
不整脈リスクは考えにくい
不整脈リスクの可能性がある
不整脈リスクがある
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
各群において QTcF
注）
Page448
2.7.4.4 バイタルサイン及び他の観察項目
のベースラインからの最大変化量が 30∼60 msec の症例の割合を（表
316）に示した。全ての投与期で，不整脈リスクがあるとされる 60 msec を超える QTc の変化量
を示した症例は認められなかった。
表 316
QTcF の最大変化量が 30 msec 以上の被験者数の割合
投与群
ボリコナゾール
ボリコナゾール
ボリコナゾール
ケトコナゾール
プラセボ
30∼60 msec の変化を認めた被験者数
800 mg
1200 mg
1600 mg
800 mg
6/77 (7.8%)
6/78 (7.7%)
14/76 (18.4%)
12/76 (15.8%)
1/77 (1.3%)
総括報告書 Table 5.16.2 より引用
Time Specific Day 0 Baseline
QTcF のベースラインからの最大変化量とボリコナゾールの QTcF 最大変化時の血漿中濃度の
間に関係は認められなかった（図 49）
。本剤の主循環代謝物である UK-121,265 についての解析
結果も同様であった（図 50）
。
QTcF のベースラインからの最大変化量(msec)
50
40
30
20
10
0
-10
-20
ｹﾄｺﾅｿﾞｰﾙ ﾌﾟﾗｾﾞﾎﾞ
0
2000
△：ボリコナゾール 800 mg
＊：ケトコナゾール 800 mg
図 49
4000
6000
8000
10000 12000
ボリコナゾール血漿中濃度（ng/mL）
●：ボリコナゾール 1200 mg
×：プラセボ
14000
16000
18000
□：ボリコナゾール 1600 mg
QTc の最大変化量と QTc 最大変化時のボリコナゾール血漿中濃度の関係
総括報告書 Figure 9.1.2 より引用
Time Specific Day 0 Baseline
注）投与前日の QTc データを検討したところ，補正式は Bazett より Fridericia の方が適切であったた
め，主要な解析は Fridericia の補正式により補正した値（QTcF）を表示した。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
Page449
2.7.4.4 バイタルサイン及び他の観察項目
QTcF のベースラインからの最大変化量(msec)
50
40
30
20
10
0
-10
-20
ｹﾄｺﾅｿﾞｰﾙ
ﾌﾟﾗｾﾞﾎﾞ
0
△：ボリコナゾール 800 mg
＊：ケトコナゾール 800 mg
図 50
2000
4000
6000
UK-121,265 血漿中濃度（ng/mL）
●：ボリコナゾール 1200 mg
×：プラセボ
8000
10000
12000
□：ボリコナゾール 1600 mg
QTc の最大変化量と QTc 最大変化時の UK-121, 265 血漿中濃度の関係
総括報告書 Figure 9.2.2 より引用
Time Specific Day 0 Baseline
結論：
用法・用量（案）における最大 1 回投与量である 400 mg を超える用量を用いた本治験におい
て，ボリコナゾールの投与によりわずかに QTc への影響が認められた。1600 mg 投与期の主要評
価項目の 90%CI の上限は 4 項目ともプラセボ期との QTc 変化量の差が 7 msec を上回った。
QTc の変化量とボリコナゾール及び UK-121, 265 血漿中濃度に関係は認められなかった。
ボリコナゾールは in vitro 試験からは心電図 QT 間隔への影響が示唆されなかったが，本試験
では心電図 QT 間隔への影響が認められた。
安全性の要約：
本治験には，ボリコナゾール 800 mg 期 77 例，1200 mg 期 78 例，1600 mg 期 76 例，ケトコナ
ゾール 800 mg 期 76 例，プラセボ期 77 例が組み入れられた。7 例が治験中止となった。安全性
評価例は，有害事象及び臨床検査ともに各期の組み入れ例と同じであった。
安全性の結果を表 317 に示す。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
Page450
2.7.4.4 バイタルサイン及び他の観察項目
表 317 治験№ A1501041 の安全性の結果
有害事象発現例数（中止例数）
ボリコナゾール
ケトコナゾール
800 mg 1200 mg 1600 mg
800 mg
プラセボ
N=77
N=77
N=78
N=76
N=76
64(2)
61(1)
73(1)
72(1)
74(2a))
73(0)
50(1a))
40(0)
30(1b))
14(0)
重篤な有害事象：因果関係を問わない
0
0
0
0
0
臨床検査値異常
7
7
5
6
7
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
中止例数は総括報告書 8.2.1 項参照
a) 被験者が以降の治験への参加を希望しなかったため，中止となった。
b) 治験責任医師が以降（5 期：ボリコナゾール 1600 mg）の治験への参加の中止を決定した。
2.7.6 項 治験№ 1501041 より改変
因果関係を問わない有害事象は，ボリコナゾール 800 mg 期で 64 例，1200 mg 期で 73 例，
1600 mg 期で 74 例，ケトコナゾール 800 mg 期で 50 例，プラセボ期で 30 例に認められた。
因果関係を否定できない有害事象は，ボリコナゾール 800 mg 期で 61 例，1200 mg 期で 72 例，
1600 mg 期で 73 例，ケトコナゾール 800 mg 期で 40 例，プラセボ期で 14 例に認められた。
重篤な有害事象は認められなかった。
7 例が中止され，有害事象（嘔吐）による 1 例と臨床検査値異常（トランスアミナーゼ上昇）
による 1 例の計 2 例は，因果関係を否定できないと判断された。重度の有害事象は 54 例に認め
られ，そのうち 48 例（ボリコナゾール 800 mg 期；8 例，1200 mg 期；18 例，1600 mg 期；21 例，
ケトコナゾール 800 mg 期；1 例，プラセボ期；なし）が因果関係を否定できないと判断された。
最も一般的に認められた有害事象は視覚に関する有害事象であり，発現時間の中央値はボリコナ
ゾール 800，1200，1600 mg 期でそれぞれ投与から 40，50，50 分後，継続時間の中央値は最も長
かったボリコナゾール 1600 mg 期で 226 分間（範囲；1∼2855 分間）であった。
以下の 2 試験（治験№ A1501021 及び A1501027）は，治験が中止されたため，QTC 間隔延長
に関する結論を導くのに十分なデータを得ることができなかった。
(b) 治験№ A1501021：ボリコナゾールの QTc 間隔に及ぼす影響の検討を目的とした，ボリコ
ナゾール 3 用量（4，8，12 mg/kg）の単回漸増静脈内投与において，ケトコナゾール（800
mg）の単回経口投与期あるいはスルホブチルエーテル β-シクロデキストリンナトリウム
（SBECD）の単回静脈内投与期を対照とした試験
本治験は，18∼65 歳の健康成人（男女）を対象に，ボリコナゾールの QTc 間隔に及ぼす影響
の検討を目的とした，ボリコナゾール 3 用量（4，8，12 mg/kg）の単回漸増静脈内投与において，
ケトコナゾール（800 mg）の単回経口投与期あるいはスルホブチルエーテル β-シクロデキスト
リンナトリウム（SBECD）の単回静脈内投与期を無作為に設けた，多施設共同，二重盲検，実
薬及びプラセボ対照，5 期クロスオーバー，用量漸増試験として実施した。
本治験は，早期に中止されたため QTc 間隔に及ぼす影響を検討することはできなかった。
因果 関係を否 定できない重 篤なアナ フィラキシー 様反応に よる中止例 が 2 例〔被験 者
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.4 バイタルサイン及び他の観察項目
Page451
20540051：21 歳女性：第 2 期の SBECD 64 mg/kg 投与中，被験者 20540055：26 歳女性：第 2 期
のボリコナゾール 8 mg/kg（SBECD 128 mg/kg 含む）投与中〕認められたため，治験依頼者はそ
れらの検討のため本治験を中止した。本治験では QTc 間隔延長に関する結論を導くために十分
なデータが得られなかったため，ボリコナゾールの QTc 間隔に及ぼす影響を検討するために新
たな治験（治験№ A1501027）を計画した。
(c) 治験№ A1501027：ボリコナゾールの QTc 間隔に及ぼす影響の検討を目的とした，ボリコナ
ゾール 3 用量（4，8，12 mg/kg）の単回漸増静脈内投与において，ケトコナゾール（800
mg）の単回経口投与期あるいはスルホブチルエーテル β-シクロデキストリンナトリウム
（SBECD）の単回静脈内投与期を対照とした試験
本治験は，18∼65 歳の健康成人（男女）を対象に，ボリコナゾールの QTc 間隔に及ぼす影響
の検討を目的とした，ボリコナゾール 3 用量（4，8，12 mg/kg）の単回漸増静脈内投与において，
ケトコナゾール（800 mg）の単回経口投与期あるいはスルホブチルエーテル β-シクロデキスト
リンナトリウム（SBECD）の単回静脈内投与期を無作為に設けた，多施設共同，二重盲検，実
薬及びプラセボ対照，5 期クロスオーバー，用量漸増試験として実施した。
本治験は，早期に中止されたため QTc 間隔に及ぼす影響を検討することはできなかった。
因果関係を否定できない重度のアナフィラキシー様反応が 2 例〔被験者 22100254：37 歳女
性：第 2 期のボリコナゾール 8 mg/kg（SBECD 128 mg/kg 含む）投与中，被験者 22100256：31 歳
女性：第 2 期ボリコナゾール 4 mg/kg（SBECD 64 mg/kg 含む）投与中〕に認められたため，治験
依頼者はそれらの検討のため本治験を中止した。本治験でも QTc 間隔延長に関して結論を導く
ために十分なデータが得られなかったため，注射剤の高用量投与による試験を断念し，経口剤に
よるボリコナゾールの QTc 間隔に及ぼす影響を検討するために新たな治験（治験№ A1501041）
を計画した。
4) ボリコナゾールの QT 間隔に与える影響の結論
QT 間隔への影響を検討する非臨床試験として，hERG チャネルへの影響及びイヌ摘出プルキ
ンエ線維の活動電位持続時間への影響について in vitro での検討を行ったが，ボリコナゾール及
び主循環代謝物である N-オキシド体 UK-121,265 は，50 µmol/L まで hERG チャネルへの
dofetilide 結合，hERG 電流及びイヌ摘出プルキンエ線維の活動電位持続時間に対してほとんど影
響を及ぼさなかった。また，in vivo 試験では，麻酔イヌにおいてボリコナゾールの静脈内投与で
QT 間隔の延長が認められたが，ボリコナゾールの血漿中濃度と QT 間隔の変化との間に相関が
認められなかった。また，麻酔イヌ 1 例で不整脈が認められたが（血漿中遊離形ボリコナゾール
濃度：42 µg/mL），さらに高い血漿中濃度においても不整脈の程度に変化は認められず，用量相
関はなかった。
外国健康成人被験者 116 症例から得られた心電図データを用いて，ボリコナゾール投与 1 時間
後の血漿中濃度と QTc 変化の関係についてメタアナリシスを行ったが，血漿中濃度と，QTcF 変
化量に明らかな関係は認められなかった。
追加試験として，用法・用量（案）における最大 1 回経口投与量である 400 mg を超える用量
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.4 バイタルサイン及び他の観察項目
Page452
を用いた治験№ A1501041 を実施したところ，ボリコナゾールの投与によりわずかに QTc への影
響が認められた。また，ボリコナゾール 1600 mg 投与期の主要評価項目の 90%CI の上限は 4 項
目ともプラセボ期との差が 7 msec を上回ったことから，ボリコナゾールの心電図 QT 間隔への影
響が認められた。
ボリコナゾール
2.7.4.5
2.7.4.5.1
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.1
内因性要因
Page453
特別な患者集団及び状況下における安全性
内因性要因
本剤の安全性に及ぼす内因性要因として，年齢，性差，体重，腎機能障害，肝機能障害及びボ
リコナゾールの主代謝酵素である CYP2C19 遺伝子型について検討した。
(1) 年齢の影響
1) 国内試験
(a) 国内第 1 相試験
国内第 1 相試験（治験№ VRC-JP-96-501，VRC-JP-96-502，VRC-JP-96-503，VRC-JP-97-501 及
び A1501022）においては，年齢が 20∼45 歳の日本人健康成人男性を対象として実施しており，
年齢差の検討は行っていない。
(b) 国内第 3 相試験
治療を目的とした本治験においては年齢による用量調整を行っていない。本治験で得られた血
漿中濃度を用いたポピュレーション PK 解析の結果，高齢者では非高齢者よりもボリコナゾール
の曝露量は大きかった（2.7.2.3 項参照）
。
国内第 3 相試験における高齢者・非高齢者のいずれかにおいて 5.0%以上に認められた有害事
象について要約し，表 318に示した。
因果関係を問わない有害事象では，γ-GTP 増加が高齢者 15.8%に対し，非高齢者 9.7%，浮腫
NOS が高齢者 7.9%に対し，非高齢者 1.6%，食欲減退 NOS が高齢者 7.9%に対し，非高齢者 1.6%
に認められ，これらの有害事象では高齢者は非高齢者と比較して頻度が高かった。一方，羞明が
高齢者 15.8%に対し，非高齢者 32.3%，下痢 NOS が高齢者 2.6%に対し，非高齢者 12.9%，悪心
が高齢者 2.6%に対し，非高齢者 12.9%に認められ，これらの有害事象では高齢者は非高齢者と比
較して頻度が低かった。
因果関係を否定できない有害事象では，嘔吐 NOS が高齢者 15.8%に対し，非高齢者 3.2%，γGTP 増加が高齢者 13.2%に対し，非高齢者 3.2%，食欲減退 NOS が高齢者 7.9%に対し，非高齢者
1.6%に認められ，これらの有害事象では高齢者は非高齢者と比較して頻度が高かった。一方，羞
明は高齢者 15.8%に対し，非高齢者 30.6%に認められ，これらの有害事象では高齢者は非高齢者
と比較して頻度が低かった。
因果関係に関わらず，高齢者・非高齢者間で，発現した有害事象及び発現率に上記以外の大き
な差は認められなかった。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.1
Page454
内因性要因
表 318 年齢（非高齢・高齢者別）による主な有害事象：国内第 3 相試験
有害事象名(%)
（MedDRA 基本語）
症例数
有害事象発現例数(%)
中止例数(%)
心臓障害
心不全増悪
動悸
心室性期外収縮
眼障害
眼の異常感
羞明
網膜滲出物
網膜出血
霧視
視覚障害 NOS
胃腸障害
便秘
下痢 NOS
消化不良
麻痺性イレウス
悪心
レッチング
嘔吐 NOS
全身障害及び投与局所様態
胸痛
転倒
倦怠感
浮腫 NOS
末梢性浮腫
発熱
肝胆道系障害
肝障害 NOS
肝機能異常 NOS
感染症及び寄生虫症
肺炎増悪
敗血症 NOS
敗血症性ショック
上気道感染 NOS
尿路感染 NOS
臨床検査
ALT 増加
AST 増加
血中 Al-P NOS 増加
血圧低下
γ-GTP 増加
肝機能検査 NOS 異常
痰
白血球数減少
代謝及び栄養障害
食欲減退 NOS
高カリウム血症
低カリウム血症
因果関係を問わない
因果関係を否定できない
非高齢者
高齢者
非高齢者
高齢者
（65 歳未満） （65 歳以上） （65 歳未満） （65 歳以上）
62
38
62
38
62(100)
37(97.4)
49(79.0)
29(76.3)
18(29.0)
16(42.1)
7(11.3)
7(18.4)
2(3.2)
5(8.1)
2(3.2)
2(5.3)
2(5.3)
3(7.9)
0
1(1.6)
1(1.6)
0
1(2.6)
0
4(6.5)
20(32.3)
1(1.6)
7(11.3)
5(8.1)
16(25.8)
0
6(15.8)
2(5.3)
1(2.6)
1(2.6)
8(21.1)
2(3.2)
19(30.6)
0
3(4.8)
4(6.5)
16(25.8)
0
6(15.8)
1(2.6)
1(2.6)
1(2.6)
8(21.1)
7(11.3)
8(12.9)
1(1.6)
0
8(12.9)
2(3.2)
11(17.7)
3(7.9)
1(2.6)
2(5.3)
2(5.3)
1(2.6)
3(7.9)
6(15.8)
1(1.6)
1(1.6)
0
0
4(6.5)
1(1.6)
2(3.2)
0
0
1(2.6)
1(2.6)
1(2.6)
2(5.3)
6(15.8)
4(6.5)
1(1.6)
6(9.7)
1(1.6)
2(3.2)
12(19.4)
3(7.9)
2(5.3)
2(5.3)
3(7.9)
3(7.9)
6(15.8)
0
0
3(4.8)
0
1(1.6)
2(3.2)
1(2.6)
1(2.6)
0
0
2(5.3)
0
4(6.5)
6(9.7)
1(2.6)
2(5.3)
4(6.5)
6(9.7)
1(2.6)
2(5.3)
3(4.8)
4(6.5)
1(1.6)
4(6.5)
2(3.2)
2(5.3)
1(2.6)
2(5.3)
0
2(5.3)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
4(6.5)
5(8.1)
4(6.5)
2(3.2)
6(9.7)
2(3.2)
3(4.8)
4(6.5)
0
0
3(7.9)
3(7.9)
6(15.8)
3(7.9)
2(5.3)
0
3(4.8)
4(6.5)
3(4.8)
0
2(3.2)
2(3.2)
0
0
0
0
2(5.3)
2(5.3)
5(13.2)
2(5.3)
0
0
1(1.6)
4(6.5)
5(8.1)
3(7.9)
1(2.6)
0
1(1.6)
0
1(1.6)
3(7.9)
1(2.6)
0
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
有害事象名(%)
（MedDRA 基本語）
筋骨格系及び結合組織障害
関節痛
背部痛
末梢腫脹
神経系障害
浮動性めまい
味覚異常
頭痛
傾眠
振戦
精神障害
幻視
不眠症
呼吸器,胸郭及び縦隔障害
咳嗽
呼吸困難 NOS
鼻出血
喀血
呼吸不全
皮膚及び皮下組織障害
挫傷
紅斑
発疹 NOS
2.7.4.5.1
Page455
内因性要因
因果関係を問わない
因果関係を否定できない
非高齢者
高齢者
非高齢者
高齢者
（65 歳未満） （65 歳以上） （65 歳未満） （65 歳以上）
4(6.5)
3(4.8)
0
0
3(7.9)
2(5.3)
0
1(1.6)
0
0
0
0
1(1.6)
2(3.2)
13(21.0)
1(1.6)
1(1.6)
2(5.3)
2(5.3)
5(13.2)
2(5.3)
2(5.3)
0
1(1.6)
5(8.1)
1(1.6)
1(1.6)
2(5.3)
1(2.6)
3(7.9)
0
0
4(6.5)
4(6.5)
0
1(2.6)
4(6.5)
2(3.2)
0
1(2.6)
3(4.8)
2(3.2)
4(6.5)
5(8.1)
0
2(5.3)
2(5.3)
0
2(5.3)
2(5.3)
0
0
0
1(1.6)
0
0
0
0
0
0
0
4(6.5)
4(6.5)
2(5.3)
2(5.3)
2(5.3)
0
1(1.6)
0
0
1(2.6)
1(2.6)
2.7.4 付録(1) Table 14.3, 14.4, 14.7, 14.8 より引用 5.0%以上
NOS: Not Otherwise Specified（他に特定されない）
2) 外国試験
(a) 外国第 1 相試験
外国第 1 相試験（治験№ 150-250）では，単回静脈内投与後及び反復経口投与後ともに，高齢
者（男性・女性ともに）におけるボリコナゾールの曝露量は非高齢男性より大きかった（2.7.2.2
項参照）
。
反復経口投与時における，非高齢者・高齢者別に集計した有害事象について表 319に示した。
因果関係を問わない有害事象では，口内乾燥が高齢者 14.3%に対し，非高齢者では認められず，
色視症が高齢者 20.0%に対し，非高齢者 11.1%，傾眠が高齢者 8.6%に対し，非高齢者では認めら
れず，これらの有害事象では高齢者は非高齢者と比較して頻度が高かった。一方，羞明が高齢者
2.9%に対し，非高齢者 58.3%，嘔気が高齢者 2.9%に対し，非高齢者 11.1%に認められ，これらの
有害事象では高齢者は非高齢者と比較して頻度が低かった。視覚異常は，高齢者 42.9%に対し，
非高齢者 50.0%と高齢者，非高齢者ともに発現頻度が高かった。
なお，本治験において検討した性差については，次章 2.7.4.5.1(2) 性差の影響に述べた。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.5.1
Page456
内因性要因
表 319 治験№ 150-250 反復経口投与時における有害事象（非高齢・高齢別）
有害事象名(%)
（COSTART 基本語）
症例数
有害事象発現例数(%)
全身
腹痛
無力症
頭痛
心臓血管
血管拡張
消化管
便秘
下痢
口内乾燥
嘔気
神経
複視
浮動性めまい
不眠症
傾眠
昏迷
思考異常
回転性眩暈
呼吸器
鼻炎
皮膚・皮膚付属器
ざ瘡
湿疹
単純ヘルペス
そう痒症
特殊感覚器
視覚異常
瞳孔不同症
色視症
眼痛
羞明
味覚倒錯
視野欠損
総括報告書
因果関係を問わない
非高齢者
高齢者
（18∼45 歳） （65 歳以上）
36
35
27(75.0)
29(82.9)
因果関係を否定できない
非高齢者
高齢者
（18∼45 歳） （65 歳以上）
36
35
27(75.0)
27(77.1)
0
3(8.3)
5(13.9)
1(2.9)
1(2.9)
6(17.1)
0
2(5.6)
5(13.9)
1(2.9)
1(2.9)
3(8.6)
1(2.8)
0
1(2.8)
0
0
0
0
4(11.1)
1(2.9)
1(2.9)
5(14.3)
1(2.9)
0
0
0
4(11.1)
1(2.9)
1(2.9)
5(14.3)
1(2.9)
0
3(8.3)
0
0
1(2.8)
0
1(2.8)
1(2.9)
1(2.9)
2(5.7)
3(8.6)
0
1(2.9)
0
0
3(8.3)
0
0
1(2.8)
0
1(2.8)
1(2.9)
1(2.9)
2(5.7)
2(5.7)
0
1(2.9)
0
0
1(2.9)
0
0
0
1(2.8)
0
0
1(2.9)
0
1(2.9)
1(2.9)
0
0
0
0
0
0
0
1(2.9)
18(50.0)
1(2.8)
4(11.1)
3(8.3)
21(58.3)
1(2.8)
1(2.8)
15(42.9)
0
7(20.0)
1(2.9)
1(2.9)
0
0
18(50.0)
1(2.8)
4(11.1)
3(8.3)
21(58.3)
1(2.8)
1(2.8)
15(42.9)
0
7(20.0)
1(2.9)
1(2.9)
0
0
Table 6.1.1.2, 6.1.3.2, 6.2.1.2, 6.2.3.2 より改変
(b) 外国患者安全性解析対象集団
治療を目的とした外国第 2/3 相試験においては年齢による用量調整を行っていない。
外国患者安全性解析対象集団における高齢者・非高齢者のいずれかにおいて 5.0%以上に認め
られた有害事象について要約し，表 320に示した。
因果関係を問わない有害事象では，敗血症 NOS が高齢者 11.1%に対し，非高齢者 5.2%，錯乱
が高齢者 7.3%に対し，非高齢者 3.6%，幻覚 NOS が高齢者 6.0%に対し，非高齢者 2.9%，心房細
動が高齢者 6.4%に対し，非高齢者 1.0%に認められ，これらの有害事象では高齢者は非高齢者と
比較して頻度が高かった。一方，頭痛は高齢者 5.6%に対し，非高齢者 12.9%に認められ，高齢者
は非高齢者と比較して頻度が低かった。
因果関係を否定できない有害事象の有害事象名及び発現率に，高齢者・非高齢者間で大きな差
は認められなかった。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.1
Page457
内因性要因
表 320 年齢（非高齢者・高齢者別）による主な有害事象：外国患者安全性解析対象集団
有害事象名(%)
（MedDRA 基本語）
症例数
有害事象発現例数(%)
中止例数(%)
心臓障害
心房細動
頻脈 NOS
眼障害
霧視
視覚障害 NOS
胃腸障害
腹痛 NOS
便秘
下痢 NOS
悪心
嘔吐 NOS
全身障害及び投与局所様態
無力症
末梢性浮腫
発熱
悪寒
免疫系障害
移植片対宿主病
感染症及び寄生虫症
敗血症 NOS
尿路感染 NOS
臨床検査
血中 Al-P NOS 増加
肝機能検査 NOS 異常
代謝及び栄養障害
低カリウム血症
神経系障害
浮動性めまい
頭痛
精神障害
錯乱
幻覚 NOS
腎及び尿路障害
腎不全 NOS
呼吸器,胸郭及び縦隔障害
咳嗽
呼吸困難 NOS
鼻出血
呼吸不全
皮膚及び皮下組織障害
紅斑
発疹 NOS
血管障害
高血圧 NOS
低血圧 NOS
因果関係を問わない
因果関係を否定できない
非高齢者
高齢者
非高齢者
高齢者
（65 歳未満） （65 歳以上） （65 歳未満） （65 歳以上）
1587
234
1587
234
1508(95.0)
228(97.4)
890(56.1)
126(53.8)
279(17.6)
48(20.5)
117(7.4)
22(9.4)
16(1.0)
94(5.9)
15(6.4)
15(6.4)
3(1.3)
4(1.7)
3(1.3)
4(1.7)
100(6.3)
118(7.4)
9(3.8)
11(4.7)
78(4.9)
105(6.6)
9(3.8)
10(4.3)
101(6.4)
105(6.6)
191(12.0)
213(13.4)
265(16.7)
8(3.4)
18(7.7)
36(15.4)
25(10.7)
29(12.4)
16(1.0)
8(0.5)
19(1.2)
75(4.7)
71(4.5)
2(0.9)
2(0.9)
2(0.9)
8(3.4)
9(3.8)
65(4.1)
138(8.7)
316(19.9)
120(7.6)
16(6.8)
31(13.2)
38(16.2)
14(6.0)
9(0.6)
19(1.2)
67(4.2)
56(3.5)
3(1.3)
1(0.4)
8(3.4)
5(2.1)
90(5.7)
0
0
0
83(5.2)
61(3.8)
26(11.1)
16(6.8)
0
0
2(0.9)
0
84(5.3)
110(6.9)
20(8.5)
8(3.4)
52(3.3)
70(4.4)
12(5.1)
6(2.6)
110(6.9)
20(8.5)
22(1.4)
5(2.1)
63(4.0)
204(12.9)
14(6.0)
13(5.6)
21(1.3)
53(3.3)
5(2.1)
4(1.7)
57(3.6)
46(2.9)
17(7.3)
14(6.0)
3(0.2)
12(0.8)
1(0.4)
8(3.4)
66(4.2)
12(5.1)
6(0.4)
1(0.4)
101(6.4)
122(7.7)
103(6.5)
67(4.8)
14(6.0)
24(10.3)
13(5.6)
14(6.0)
10(0.6)
10(0.6)
2(0.1)
1(0.1)
0
1(0.4)
0
0
76(4.8)
148(9.3)
12(5.1)
15(6.4)
27(1.7)
55(3.5)
2(0.9)
4(1.7)
90(5.7)
120(7.6)
10(4.3)
27(11.5)
24(1.5)
23(1.4)
2(0.9)
4(1.7)
2.7.4 付録(2) Table 42.1.2, 42.2.2 より引用 5.0%以上
NOS: Not Otherwise Specified（他に特定されない）
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.1
内因性要因
Page458
(2) 性差の影響
1) 国内試験
(a) 国内第 1 相試験
国内第 1 相試験（治験№ VRC-JP-96-501，VRC-JP-96-502，VRC-JP-96-503，VRC-JP-97-501 及
び A1501022）においては，年齢が 20∼45 歳の日本人健康成人男性を対象としており，男女の性
別の検討は行っていない。
(b) 国内第 3 相試験
治療を目的とした本治験においては性別による用量調整を行っていない。
本治験で得られた血漿中濃度を用いたポピュレーション PK 解析の結果，女性では男性よりも
ボリコナゾールの曝露量が大きくなることはなかった（2.7.2.3 項参照）
。
国内第 3 相試験における男女のいずれかにおいて 5.0%以上に認められた有害事象について要
約し，表 321に示した。
因果関係を問わない有害事象では，レッチングが女性 11.8%に対し，男性 1.5%，嘔吐 NOS が
女性 26.5%に対し，男性 12.1%，低カリウム血症が女性 11.8%に対し，男性 1.5%に認められ，こ
れらの有害事象では女性は男性と比較して頻度が高かった。一方，視覚障害 NOS は女性 14.7%
に対し，男性 28.8%，下痢 NOS は女性 2.9%に対し，男性 12.1%，発熱は女性 11.8%に対し，男
性 21.2%に認められ，これらの有害事象では女性は男性と比較して頻度が低かった。
因果関係を否定できない有害事象では，悪心が女性 11.8%に対し，男性 1.5%，嘔吐 NOS が女
性 17.6%に対し，男性 3.0%に認められ，これらの有害事象では女性は男性と比較して頻度が高か
った。一方，視覚障害 NOS は女性 14.7%に対し，男性 28.8%，γ-GTP 増加は女性 2.9%に対し，
男性 9.1%に認められ，これらの有害事象では女性は男性と比較して頻度が低かった。
因果関係に関わらず，男女間で，発現した有害事象及び発現率に上記以外の大きな差は認めら
れなかった。
また，外国第 1 相試験（治験№ 150-250）の結果から，女性では男性と比較して曝露量が大き
くなると予想されたが，有害事象の総発現数及び重症度において，男女間で大きな差は認められ
なかった。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.1
Page459
内因性要因
表 321 性別による主な有害事象（投与経路を問わない）
：国内第 3 相試験
有害事象名(%)
（MedDRA 基本語）
症例数
有害事象発現例数(%)
中止例数(%)
心臓障害
心不全 NOS
動悸
心室性期外収縮
眼障害
眼の異常感
縮瞳
羞明
網膜出血
霧視
視覚障害 NOS
胃腸障害
便秘
下痢 NOS
悪心
レッチング
口内炎
嘔吐 NOS
全身障害及び投与局所様態
胸痛
倦怠感
浮腫増悪
末梢性浮腫
発熱
口渇
肝胆道系障害
肝障害 NOS
肝機能異常 NOS
感染症及び寄生虫症
肺炎増悪
敗血症 NOS
尿路感染 NOS
臨床検査
ALT 増加
AST 増加
血中 Al-P NOS 増加
血圧低下
体温上昇
便潜血
γ-GTP 増加
肝機能検査 NOS 異常
痰
白血球数減少
代謝及び栄養障害
食欲不振
高血糖 NOS
高カリウム血症
低カリウム血症
筋骨格系及び結合組織障害
関節痛
背部痛
殿部痛
神経系障害
頭痛
視野欠損 NOS
因果関係を問わない
男性
女性
66
34
65(98.5)
34(100)
22(33.3)
12(35.3)
因果関係を否定できない
男性
女性
66
34
51(77.3)
27(79.4)
8(12.1)
6(17.6)
1(1.5)
4(6.1)
4(6.1)
2(5.9)
3(8.8)
1(2.9)
1(1.5)
1(1.5)
1(1.5)
0
1(2.9)
0
2(3.0)
0
18(27.3)
4(6.1)
4(6.1)
19(28.8)
2(5.9)
2(5.9)
8(23.5)
4(11.8)
2(5.9)
5(14.7)
2(3.0)
0
17(25.8)
2(3.0)
3(4.5)
19(28.8)
0
1(2.9)
8(23.5)
2(5.9)
2(5.9)
5(14.7)
6(9.1)
8(12.1)
5(7.6)
1(1.5)
2(3.0)
8(12.1)
4(11.8)
1(2.9)
4(11.8)
4(11.8)
2(5.9)
9(26.5)
0
1(1.5)
1(1.5)
1(1.5)
0
2(3.0)
1(2.9)
0
4(11.8)
2(5.9)
2(5.9)
6(17.6)
4(6.1)
4(6.1)
0
2(3.0)
14(21.2)
2(3.0)
3(8.8)
4(11.8)
3(8.8)
3(8.8)
4(11.8)
2(5.9)
1(1.5)
2(3.0)
0
1(1.5)
1(1.5)
2(3.0)
0
1(2.9)
0
2(5.9)
1(2.9)
1(2.9)
4(6.1)
6(9.1)
1(2.9)
2(5.9)
4(6.1)
6(9.1)
1(2.9)
2(5.9)
2(3.0)
4(6.1)
2(3.0)
3(8.8)
1(2.9)
2(5.9)
0
0
0
0
0
0
2(3.0)
2(3.0)
5(7.6)
3(4.5)
0
0
8(12.1)
5(7.6)
2(3.0)
2(3.0)
2(5.9)
3(8.8)
2(5.9)
2(5.9)
2(5.9)
2(5.9)
4(11.8)
0
3(8.8)
2(5.9)
2(3.0)
2(3.0)
3(4.5)
1(1.5)
0
0
6(9.1)
4(6.1)
0
0
1(2.9)
2(5.9)
2(5.9)
1(2.9)
0
0
1(2.9)
0
0
0
2(3.0)
1(1.5)
3(4.5)
1(1.5)
2(5.9)
2(5.9)
2(5.9)
4(11.8)
0
0
1(1.5)
0
1(2.9)
1(2.9)
0
1(2.9)
2(3.0)
3(4.5)
0
2(5.9)
3(8.8)
2(5.9)
0
0
0
0
1(2.9)
0
11(16.7)
2(3.0)
7(20.6)
2(5.9)
6(9.1)
2(3.0)
2(5.9)
1(2.9)
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
有害事象名(%)
（MedDRA 基本語）
精神障害
幻覚 NOS
不眠症
呼吸器,胸郭及び縦隔障害
咳嗽
呼吸困難 NOS
鼻出血
喀血
皮膚及び皮下組織障害
挫傷
皮膚乾燥
紅斑
そう痒症
発疹 NOS
2.7.4.5.1
Page460
内因性要因
因果関係を問わない
男性
女性
因果関係を否定できない
男性
女性
1(1.5)
4(6.1)
2(5.9)
1(2.9)
0
2(3.0)
1(2.9)
1(2.9)
3(4.5)
4(6.1)
4(6.1)
4(6.1)
2(5.9)
0
0
3(8.8)
0
0
0
1(1.5)
0
0
0
0
0
0
4(6.1)
1(1.5)
5(7.6)
2(5.9)
2(5.9)
2(5.9)
2(5.9)
1(2.9)
0
0
1(1.5)
1(1.5)
1(1.5)
0
1(2.9)
1(2.9)
1(2.9)
0
2.7.4 付録 (1) Table 15.3, 15.4, 15.7, 15.8 より引用
5.0%以上
NOS: Not Otherwise Specified（他に特定されない）
2) 外国試験
(a) 外国第 1 相試験
外国第 1 相治験（治験№ 150-250）では，単回静脈内投与後及び反復経口投与後ともに，女性
（非高齢・高齢ともに）におけるボリコナゾールの曝露量は非高齢男性よりも大きかった
（2.7.2.2 項参照）
。
反復経口投与時における，男性・女性別に集計した有害事象について表 322に示した。
因果関係に関わらず，女性は男性と比較して有害事象が多く認められた。因果関係を問わない
有害事象では，視覚異常が女性 57.1%に対し，男性 36.1%，羞明が女性 45.7%に対し，男性
16.7%，色視症が女性 25.7%に対し，男性 5.6%に認められた。
因果関係を否定できない有害事象では，頭痛が女性 20.0%に対し，男性 2.8%に認められた。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.5.1
Page461
内因性要因
表 322 治験№150-250 反復経口投与時における有害事象（男性・女性別）
有害事象名(%)
（COSTART 基本語）
症例数
有害事象発現例数(%)
全身
腹痛
無力症
頭痛
心臓血管
血管拡張
消化管
便秘
下痢
口内乾燥
嘔気
神経
複視
浮動性めまい
不眠症
傾眠
昏迷
思考異常
回転性眩暈
呼吸器
鼻炎
皮膚・皮膚付属器
ざ瘡
湿疹
単純ヘルペス
そう痒症
特殊感覚器
視覚異常
瞳孔不同症
色視症
眼痛
羞明
味覚倒錯
視野欠損
総括報告書
因果関係を問わない
男性
女性
36
35
24(66.7)
32(91.4)
因果関係を否定できない
男性
女性
36
35
23(63.9)
31(88.6)
0
1(2.8)
1(2.8)
1(2.9)
3(8.6)
10(28.6)
0
1(2.8)
1(2.8)
1(2.9)
2(5.7)
7(20.0)
0
1(2.9)
0
1(2.9)
1(2.8)
1(2.8)
2(5.6)
1(2.8)
0
0
3(8.6)
4(11.4)
1(2.8)
1(2.8)
2(5.6)
1(2.8)
0
0
3(8.6)
4(11.4)
1(2.8)
2(5.6)
2(5.6)
0
0
1(2.8)
0
0
2(5.7)
0
3(8.6)
1(2.9)
0
1(2.9)
1(2.8)
2(5.6)
2(5.6)
0
0
1(2.8)
0
0
2(5.7)
0
2(5.7)
1(2.9)
0
1(2.9)
1(2.8)
0
0
0
1(2.8)
1(2.8)
0
1(2.8)
0
0
1(2.9)
0
0
0
0
1(2.8)
0
0
0
0
13(36.1)
1(2.8)
2(5.6)
0
6(16.7)
0
0
20(57.1)
0
9(25.7)
4(11.4)
16(45.7)
1(2.9)
1(2.9)
13(36.1)
1(2.8)
2(5.6)
0
6(16.7)
0
0
20(57.1)
0
9(25.7)
4(11.4)
16(45.7)
1(2.9)
1(2.9)
Table 6.1.1.2, 6.1.3.2, 6.2.1.2, 6.2.3.2 より改変
(b) 外国患者安全性解析対象集団
治療を目的とした外国第 2/3 相試験においては性別による用量調整を行っていない。
外国患者安全性解析対象集団における男女のいずれかにおいて 5.0%以上に認められた有害事
象を要約し，表 323に示した。
因果関係に関わらず，発現した有害事象及び発現率に男女間で大きな差は認められなかった。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.5.1
Page462
内因性要因
表 323 性別による主な有害事象：外国患者安全性解析対象集団
有害事象名(%)
（MedDRA 基本語）
症例数
有害事象発現例数(%)
中止例数(%)
心臓障害
頻脈 NOS
眼障害
霧視
視覚障害 NOS
胃腸障害
腹痛 NOS
便秘
下痢 NOS
悪心
嘔吐 NOS
全身障害及び投与局所様態
末梢性浮腫
発熱
悪寒
免疫系障害
移植片対宿主病
感染症及び寄生虫症
敗血症 NOS
尿路感染 NOS
臨床検査
血中 Al-P NOS 増加
肝機能検査 NOS 異常
神経系障害
頭痛
代謝及び栄養障害
低カリウム血症
骨格系及び結合組織障害
関節痛
精神障害
うつ病
不眠
呼吸器,胸郭及び縦隔障害
咳嗽
呼吸困難 NOS
鼻出血
呼吸不全
皮膚及び皮下組織障害
紅斑
発疹 NOS
血管障害
高血圧 NOS
低血圧 NOS
因果関係を問わない
男性
女性
1160
661
1098(94.7)
638(96.5)
218(18.8)
109(16.5)
因果関係を否定できない
男性
女性
1160
661
636(54.8)
380(57.5)
98(8.0)
46(7.0)
63(5.4)
46(7.0)
16(1.4)
19(2.9)
72(6.2)
81(7.0)
37(5.6)
48(7.3)
57(4.9)
70(6.0)
30(4.5)
45(6.8)
69(5.9)
80(6.9)
141(12.2)
151(13.0)
188(16.2)
40(6.1)
43(6.5)
86(13.0)
87(13.2)
106(16.0)
10(0.9)
8(0.7)
14(1.2)
52(4.5)
51(4.4)
8(1.2)
2(0.3)
7(1.1)
31(4.7)
29(4.4)
95(8.2)
227(19.6)
76(6.6)
74(11.2)
127(19.2)
58(8.8)
12(1.0)
40(3.4)
33(2.8)
8(1.2)
35(5.3)
28(4.2)
60(5.2)
30(4.5)
0
0
62(5.3)
42(3.6)
47(7.1)
35(5.3)
1(0.1)
0
1(0.2)
0
62(5.3)
73(6.3)
42(6.4)
45(6.8)
35(3.0)
48(4.1)
29(4.4)
28(4.2)
122(10.5)
95(14.4)
31(2.7)
26(3.9)
87(7.5)
43(6.5)
9(1.6)
8(1.2)
47(4.1)
41(6.2)
4(0.3)
9(1.4)
43(3.7)
54(4.7)
34(5.1)
34(5.1)
3(0.3)
13(1.1)
1(0.2)
5(0.8)
69(5.9)
81(7.0)
69(5.9)
52(4.5)
46(7.0)
65(9.8)
47(7.1)
38(5.7)
5(0.4)
8(0.7)
2(0.2)
2(0.2)
5(0.8)
3(0.5)
0
0
58(5.0)
93(8.0)
30(4.5)
70(10.6)
16(1.4)
33(2.8)
13(2.0)
26(3.9)
47(4.1)
86(7.4)
53(8.0)
61(9.2)
14(1.2)
18(1.6)
12(1.8)
9(1.4)
2.7.4 付録(2) Table 43.1.2, 43.2.2 より引用 5.0%以上
NOS: Not Otherwise Specified（他に特定されない）
(3) 体重の影響
初期の外国第 2 相試験（治験№ 150-303）において，体重 44 kg の被験者に 1 回 200 mg（カプ
セル剤）を 1 日 2 回経口投与したところ，ボリコナゾール血漿中濃度が 10 µg/mL を超えたため，
治験実施計画書を改訂し，体重 40 kg 未満の場合は，経口投与量を半量とすることとした。した
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.1
内因性要因
Page463
がって，それ以降の治験（第 2/3 相試験）においても同様に，体重 40 kg 未満の場合は，経口投
与量を半量とすることとした。
国内及び外国健康成人被験者のポピュレーション PK から，体重は経口剤投与時の曝露量を規
定する重要な因子の 1 つと考えられた（ボリコナゾールの欧米および日本の第 1 相試験データの
population pharmacokinetic 分析 参照）
。体重による経口剤投与時の曝露の差を軽減するため，体
重 40 kg 未満の場合，投与量を調整した（2.7.3.4 項参照）。
静脈内投与では体重換算で投与量を決定しているのに対し，経口投与では体重 40 kg を境に，
用量調整を行っていることから，国内第 3 相試験と外国患者安全性解析対象集団にて，体重 40
kg 未満，40 kg 以上別に有害事象の違いについて検討を行った。
1) 国内試験
(a) 国内第 1 相試験
国内第 1 相試験（治験№ VRC-JP-96-501，VRC-JP-96-503）においては，組み入れ基準を体重
が±20%〔身長（cm）−100〕×0.9 kg の日本人健康成人男性を対象とし，実際には，51.4∼81.8
kg の被験者が組み入れられた。また，治験№ A1501022 においては，組み入れ基準を体重が 50
∼100 kg の日本人健康成人男性を対象とし，実際には，50.8∼71.6 kg の被験者が組み入れられた。
したがって，体重別の検討は行っていない。
(b) 国内第 3 相試験
本治験の治験実施計画書では，
「ボリコナゾールの欧米および日本の第 1 相試験データの
population pharmacokinetic 分析」を参照とし，外国第 2/3 相試験の治験実施計画書と同様，体重
40 kg 未満の症例では経口投与時の用量を調整することとした。
本治験における体重による層別集計において，40 kg 以上の症例でいずれかの投与経路で 2 例
以上かつ 5.0%以上に認められた有害事象を要約し，因果関係を問わない有害事象を表 324に，
因果関係を否定できない有害事象を表 325に示した。
体重 40 kg 未満の症例が計 14 例と少なく，40 kg 以上の症例との比較は難しいが，因果関係に
関わらず，経口療法において，体重別にて発現した有害事象及び発現率に大きな差はなかった。
しかし，中止例については，因果関係を問わない場合，40 kg 以上では 24.5%に対し，40 kg 未
満では 75.0%，因果関係を否定できない場合，40 kg 以上では 7.5%に対し，40 kg 未満では 50.0%
と，因果関係に関わらず 40 kg 未満の症例にて中止頻度が高かった。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.1
Page464
内因性要因
表 324 体重による主な有害事象（因果関係を問わない）
：国内第 3 相試験
有害事象名(%)
（MedDRA 基本語）
症例数
有害事象発現例数(%)
中止例数(%)
心臓障害
心不全 NOS
動悸
心室性二段脈
心室性期外収縮
眼障害
眼の異常感
縮瞳
羞明
網膜滲出物
網膜出血
霧視
視覚障害 NOS
胃腸障害
便秘
下痢 NOS
消化不良
悪心
レッチング
口内炎
嘔吐 NOS
全身障害及び投与局所様態
胸痛
倦怠感
浮腫 NOS
末梢性浮腫
発熱
口渇
肝胆道系障害
肝障害 NOS
肝機能異常 NOS
感染症及び寄生虫症
敗血症 NOS
敗血症性ショック
上気道感染 NOS
尿路感染 NOS
臨床検査
ALT 増加
AST 増加
血中 Al-P NOS 増加
血圧低下
γ-GTP 増加
肝機能検査 NOS 異常
痰
白血球数減少
代謝及び栄養障害
食欲減退 NOS
高カリウム血症
低カリウム血症
経口
53
52(98.1)
13(24.5)
40 kg 以上
静注
スイッチ
17
16
17(100)
16(100)
8(47.1)
7(43.8)
経口
8
8(100)
6(75.0)
40 kg 未満
静注
スイッチ
1
5
1(100)
5(100)
0
0
1(1.9)
2(3.8)
0
0
2(11.8)
0
2(11.8)
2(11.8)
0
3(18.8)
0
2(12.5)
0
1(12.5)
0
0
0
0
0
1(100)
0
1(20.0)
0
0
3(5.7)
0
15(28.3)
1(1.9)
4(7.5)
2(3.8)
13(24.5)
0
2(11.8)
5(29.4)
0
0
1(5.9)
3(17.6)
1(6.3)
0
4(25.0)
2(12.5)
2(12.5)
3(18.8)
4(25.0)
0
0
2(25.0)
0
1(12.5)
0
3(37.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1(20.0)
0
1(20.0)
5(9.4)
5(9.4)
1(1.9)
2(3.8)
3(5.7)
3(5.7)
8(15.1)
1(5.9)
1(5.9)
0
1(5.9)
1(5.9)
0
3(17.6)
2(12.5)
3(18.8)
2(12.5)
4(25.0)
1(6.3)
0
4(25.0)
0
0
0
1(12.5)
0
1(12.5)
1(12.5)
0
0
0
0
0
0
0
2(40.0)
0
0
1(20.0)
0
0
1(20.0)
4(7.5)
6(11.3)
0
2(3.8)
8(15.1)
3(5.7)
0
0
3(17.6)
2(11.8)
5(29.4)
0
1(6.3)
1(6.3)
1(6.3)
1(6.3)
2(12.5)
1(6.3)
1(12.5)
0
0
0
2(25.0)
0
0
0
0
0
0
0
1(20.0)
1(20.0)
0
0
1(20.0)
0
4(7.5)
2(3.8)
1(5.9)
0
0
4(25.0)
0
2(25.0)
0
0
0
0
2(3.8)
0
3(5.7)
1(1.9)
2(11.8)
2(11.8)
0
1(5.9)
0
1(6.3)
1(6.3)
2(12.5)
1(12.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
3(5.7)
4(7.5)
6(11.3)
2(3.8)
9(17.0)
3(5.7)
1(1.9)
4(7.5)
0
0
0
1(5.9)
2(11.8)
1(5.9)
1(5.9)
0
1(6.3)
1(6.3)
1(6.3)
2(12.5)
0
1(6.3)
2(12.5)
0
0
0
0
0
1(12.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1(20.0)
0
4(7.5)
4(7.5)
1(1.9)
0
0
2(11.8)
0
1(6.3)
1(6.3)
0
0
0
0
0
0
0
0
1(20.0)
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
有害事象名(%)
（MedDRA 基本語）
筋骨格系及び結合組織障害
関節痛
背部痛
四肢痛
神経系障害
浮動性めまい
味覚異常
頭痛
傾眠
視野欠損 NOS
精神障害
幻視
呼吸器，胸郭及び縦隔障害
咳嗽
呼吸困難 NOS
鼻出血
喀血
皮膚及び皮下組織障害
紅斑
発疹 NOS
経口
2.7.4.5.1
Page465
内因性要因
40 kg 以上
静注
スイッチ
経口
40 kg 未満
静注
スイッチ
2(3.8)
4(7.5)
1(1.9)
0
1(5.9)
2(11.8)
1(6.3)
1(6.3)
0
1(12.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
3(5.7)
3(5.7)
12(22.6)
0
3(5.7)
0
1(5.9)
1(5.9)
0
0
0
0
3(18.8)
3(18.8)
1(6.3)
0
0
1(12.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1(20.0)
0
0
3(5.7)
0
0
1(12.5)
0
0
1(1.9)
0
0
3(5.7)
2(11.8)
1(5.9)
1(5.9)
0
2(12.5)
2(12.5)
3(18.8)
1(6.3)
0
1(12.5)
0
1(12.5)
0
0
0
0
0
0
0
2(40.0)
3(5.7)
3(5.7)
2(11.8)
2(11.8)
0
1(6.3)
0
0
0
0
1(20.0)
0
2.7.4 付録 (1) Table13.1.1, 13.1.3 より引用
40 kg 以上の群で 2 例以上かつ 5.0%以上に認められたもの
NOS: Not Otherwise Specified（他に特定されない）
表 325 体重による主な有害事象（因果関係を否定できない）
：国内第 3 相試験
有害事象名(%)
（MedDRA 基本語）
症例数
有害事象発現例数(%)
中止例数(%)
眼障害
羞明
網膜出血
霧視
視覚障害 NOS
胃腸障害
嘔吐 NOS
全身障害及び投与局所様態
倦怠感
肝胆道系障害
肝障害 NOS
肝機能異常 NOS
臨床検査
AST 増加
血中 Al-P NOS 増加
γ-GTP 増加
代謝及び栄養障害
食欲減退 NOS
神経系障害
頭痛
精神障害
幻視
経口
53
43(81.1)
4(7.5)
40 kg 以上
静注
スイッチ
17
16
12(70.6)
14(87.5)
3(17.6)
3(18.8)
経口
8
6(75.0)
4(50.0)
40 kg 未満
静注
スイッチ
1
5
1(100)
2(40.0)
0
0
14(26.4)
3(5.7)
2(3.8)
13(24.5)
5(29.4)
0
1(5.9)
3(17.6)
4(25.0)
1(6.3)
2(12.5)
4(25.0)
2(25.0)
0
0
3(37.5)
0
0
0
0
0
0
0
1(20.0)
3(5.7)
2(11.8)
1(6.3)
1(12.5)
0
1(20.0)
3(5.7)
0
0
0
0
0
4(7.5)
2(3.8)
1(5.9)
0
0
4(25.0)
0
2(25.0)
0
0
0
0
3(5.7)
5(9.4)
6(11.3)
0
0
1(5.9)
1(6.3)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
4(7.5)
0
0
0
0
0
6(11.3)
1(5.9)
1(6.3)
0
0
0
3(5.7)
0
0
1(12.5)
0
0
2.7.4 付録 (1) Table 13.2.1, 13.2.3 より引用
40 kg 以上の群で 2 例以上かつ 5.0%以上に認められたもの
NOS: Not Otherwise Specified（他に特定されない）
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.1
内因性要因
Page466
2) 外国試験
(a) 外国健康被験者安全性解析対象集団
外国健康被験者安全性解析対象集団に併合された第 1 相試験においては，組み入れ基準として
被験者の体重を 50 kg 以上としており，実際に組み入れられた被験者の体重も 50 kg 以上であっ
た。したがって，体重別の検討は行っていない。
(b) 外国患者安全性解析対象集団
外国患者安全性解析対象集団における体重による層別集計において，40 kg 以上の症例でいず
れかの投与経路で 5.0%以上に認められた有害事象を要約し，因果関係を問わない有害事象を表
326に，因果関係を否定できない有害事象を表 327に示した。
経口療法における因果関係を問わない有害事象では，視覚障害 NOSが 40 kg 未満 14.3%に対し，
40 kg 以上 4.5%，下痢 NOS が 40 kg 未満 22.9%に対し，40 kg 以上 10.1%，発熱が 40 kg 未満
34.3%に対し，40 kg 以上 14.4%，紅斑が 40 kg 未満 14.3%に対し，40 kg 以上 3.0%に認められ，
これらの有害事象においては，40 kg 以上の症例と比較して 40 kg 未満の症例では発現率が高か
った。
経口療法における因果関係を否定できない有害事象では，視覚障害 NOSが 40 kg 未満 14.3%に
対し，40 kg 以上 4.0%に認められ，40 kg 以上の症例と比較して 40 kg 未満の症例では発現率が高
かった。その他の事象においては，40 kg 以上の症例と比較して 40 kg 未満の症例では発現率が
同等あるいは低かった。
経口療法における 40 kg 未満の症例と 40 kg 以上の症例では，事象により発現頻度の違いはあ
るものの，有害事象全体の発現率において，大きな差は認められなかった。また，有害事象によ
る中止率は，因果関係を問わず 40 kg 未満の症例と 40 kg 以上の症例は同等であった。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.1
Page467
内因性要因
表 326 体重による主な有害事象（因果関係を問わない）
：外国患者安全性解析対象集団
有害事象名(%)
（MedDRA 基本語）
症例数
有害事象発現例数(%)
中止例数(%)
心臓障害
頻脈 NOS
眼障害
霧視
視力低下
視覚の明るさ
視覚障害 NOS
胃腸障害
腹痛 NOS
便秘
下痢 NOS
悪心
嘔吐 NOS
全身障害及び投与局所様態
胸痛
粘膜の炎症 NOS
末梢性浮腫
発熱
悪寒
免疫系障害
移植片対宿主病
感染症及び寄生虫症
肺炎 NOS
敗血症 NOS
副鼻腔炎 NOS
尿路感染 NOS
臨床検査
血中 Al-P NOS 増加
肝機能検査 NOS 異常
代謝及び栄養障害
低カリウム血症
筋骨格系及び結合組織障害
関節痛
背部痛
神経系障害
浮動性めまい
頭痛
精神障害
錯乱
うつ病
幻覚 NOS
不眠症
腎及び尿路障害
腎不全 NOS
呼吸器,胸郭及び縦隔障害
咳嗽
呼吸困難 NOS
鼻出血
呼吸窮迫
呼吸不全
経口
506
448(88.5)
76(15.0)
40 kg 以上
静注
スイッチ
673
541
661(98.2) 532(98.3)
150(22.3) 84(15.5)
経口
35
32(91.4)
5(14.3)
40 kg 未満
静注
スイッチ
31
35
30(96.8)
33(94.3)
7(22.6)
5(14.3)
11(2.2)
65(9.7)
33(6.1)
0
0
0
31(6.1)
26(5.1)
27(5.3)
23(4.5)
29(4.3)
4(0.6)
12(1.8)
50(7.4)
46(8.5)
6(1.1)
15(2.8)
51(9.4)
1(2.9)
2(5.7)
0
5(14.3)
0
0
0
0
2(5.7)
1(2.9)
1(2.9)
0
22(4.3)
32(6.3)
51(10.1)
50(9.9)
60(11.9)
36(5.3)
33(4.9)
68(10.1)
76(11.3)
94(14.0)
42(7.8)
55(10.2)
93(17.2)
100(18.5)
125(23.1)
3(8.6)
1(2.9)
8(22.9)
6(17.1)
5(14.3)
0
1(3.2)
1(3.2)
1(3.2)
2(6.5)
6(17.1)
2(5.7)
6(17.1)
5(14.3)
8(22.9)
14(2.8)
1(0.2)
28(5.5)
73(14.4)
10(2.0)
22(3.3)
24(3.6)
69(10.3)
116(17.2)
86(12.8)
36(6.7)
27(5.0)
68(12.6)
138(25.5)
36(6.7)
1(2.9)
0
0
12(34.3)
0
1(3.2)
1(3.2)
2(6.5)
3(9.7)
1(3.2)
2(5.7)
1(2.9)
2(5.7)
12(34.3)
1(2.9)
13(2.6)
29(4.3)
44(8.1)
0
1(3.2)
3(8.6)
15(3.0)
16(3.2)
19(3.8)
21(4.2)
31(4.6)
60(8.9)
7(1.0)
13(1.9)
28(5.2)
26(4.8)
17(3.1)
40(7.4)
2(5.7)
0
2(5.7)
1(2.9)
2(6.5)
3(9.7)
0
0
1(2.9)
4(11.4)
2(5.7)
5(5.7)
31(6.1)
22(4.3)
25(3.7)
32(4.8)
41(7.6)
55(10.2)
3(8.6)
2(5.7)
1(3.2)
3(9.7)
3(8.6)
4(11.4)
16(3.2)
65(9.7)
43(7.9)
2(5.7)
2(6.5)
2(5.7)
28(5.5)
17(3.4)
21(3.1)
25(3.7)
38(7.0)
30(5.5)
1(2.9)
1(2.9)
0
0
0
1(2.9)
19(3.8)
64(12.6)
27(4.0)
57(8.5)
30(5.5)
81(15.0)
0
6(17.1)
0
4(12.9)
1(2.9)
5(14.3)
7(1.4)
13(2.6)
4(0.8)
27(5.3)
42(6.2)
23(3.4)
37(5.5)
27(4.0)
22(4.1)
34(6.3)
19(3.5)
34(6.3)
2(5.7)
1(2.9)
0
0
1(3.2)
2(6.5)
0
0
0
4(11.4)
0
0
2(0.4)
45(6.7)
26(4.8)
0
2(6.5)
3(8.6)
29(5.7)
30(5.9)
15(3.0)
3(0.6)
6(1.2)
41(6.1)
54(8.0)
56(8.3)
25(3.7)
60(8.9)
37(6.8)
57(10.5)
40(7.4)
9(1.7)
17(3.1)
5(14.3)
4(11.4)
1(2.9)
0
0
0
0
2(6.5)
4(12.9)
7(22.6)
3(8.6)
1(2.9)
2(5.7)
1(2.9)
0
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
有害事象名(%)
（MedDRA 基本語）
皮膚及び皮下組織障害
紅斑
発疹 NOS
血管障害
高血圧 NOS
低血圧 NOS
経口
2.7.4.5.1
Page468
内因性要因
40 kg 以上
静注
スイッチ
経口
40 kg 未満
静注
スイッチ
15(3.0)
28(5.5)
26(3.9)
54(8.0)
38(7.0)
72(13.3)
5(14.3)
2(5.7)
0
2(6.5)
4(11.4)
5(14.3)
16(3.2)
15(3.0)
44(6.5)
96(14.3)
38(7.0)
34(6.3)
0
0
1(3.2)
1(3.2)
1(2.9)
1(2.9)
2.7.4 付録 (2) Table 44.1.2 より引用
40 kg 以上の群で 5.0%以上
NOS: Not Otherwise Specified（他に特定されない）
表 327 体重による主な有害事象（因果関係を否定できない）
：外国患者安全性解析対象集団
有害事象名(%)
（MedDRA 基本語）
症例数
有害事象発現例数(%)
中止例数(%)
眼障害
霧視
視覚の明るさ
視覚障害 NOS
胃腸障害
悪心
嘔吐 NOS
全身障害及び投与局所様態
発熱
悪寒
臨床検査
肝機能検査 NOS 異常
40 kg 以上
経口
静注
スイッチ
506
673
541
257(50.8) 354(52.6) 358(66.2)
43(8.5)
58(8.6)
34(6.3)
経口
35
17(48.6)
2(5.7)
40 kg 未満
静注
スイッチ
31
35
8(25.8)
22(62.9)
0
2(5.7)
27(5.3)
27(5.3)
20(4.0)
23(3.4)
12(1.8)
46(6.8)
34(6.3)
15(2.8)
44(8.1)
1(2.9)
0
5(14.3)
0
0
0
2(5.7)
1(2.9)
0
16(3.2)
12(2.4)
36(5.3)
35(5.2)
28(5.2)
30(5.5)
1(2.9)
0
0
0
2(5.7)
3(8.6)
3(0.6)
1(0.2)
48(7.1)
46(6.8)
22(4.1)
14(2.6)
1(2.9)
0
1(3.2)
0
0
0
18(3.6)
20(3.0)
33(6.1)
2(5.7)
1(3.2)
2(5.7)
2.7.4 付録 (2) Table 44.2.2 より引用 40 kg 以上の群で 5.0%以上
NOS: Not Otherwise Specified（他に特定されない）
(4) 腎機能障害の影響
ボリコナゾールは主に肝代謝によりヒト体内より消失するが，内因性要因の一つとして，腎機
能障害を有する被験者においても安全性を確認した。
外国第 1 相試験では，治験№ 150-237 にてボリコナゾールの経口投与時，治験№ A1501016 に
てボリコナゾール静脈内投与時における，腎機能障害の程度別の安全性を検討した。
また，国内第 3 相試験及び外国患者安全性解析対象集団に対し，腎機能障害の程度別に層別解
析した。
なお，ボリコナゾールの可溶化剤である SBECD は腎排泄であり，腎機能障害を有する被験者
においては蓄積するため，注射剤においては特に腎機能障害時の安全性を考慮する必要がある。
1) 国内試験
(a) 国内第 1 相試験
国内第 1 相試験（治験№ VRC-JP-96-501，VRC-JP-96-502，VRC-JP-96-503，VRC-JP-97-501 及
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.1
内因性要因
Page469
び A1501022）においては，日本人健康成人男性を対象として実施しており，腎機能障害を有す
る被験者での検討は行っていない。
(b) 国内第 3 相試験
本剤の可溶化剤である SBECD は腎により排泄されるため，腎機能障害を有する患者では蓄積
する可能性がある。SBECD の蓄積による安全性の詳細は十分知られていないため，本治験の治
験実施計画書の選択／除外基準では，血清クレアチニン値 2.5 mg/dL 以上の被験者におけるボリ
コナゾール注射剤の投与を禁止した。なお，本剤は肝代謝によりヒト体内より消失するため，腎
排泄ではない。
本治験における腎機能障害による層別集計を行い，投与経路別に要約し，因果関係を問わない
有害事象を表 328に，因果関係を否定できない有害事象を表 329に示した。なお，腎機能障害の
重症度の定義は，正常：CLCR ＞80 mL/min，軽度：CLCR 51∼80 mL/min，中等度：CLCR 30∼50
mL/min，重度：CLCR ＜30 mL/min とした（CLCR ：Cockcroft-Gault 式により推定したクレアチニ
ンクリアランス）
。
正常腎機能群の経口療法群は症例数が多く，因果関係に関わらず，有害事象の発現例は多かっ
たが，腎機能障害の程度により，有害事象の発現率に大きな差は認められなかった。
腎機能障害が重度の患者で中止した 4 例のうち，1 例（被験者 0108）は腎不全の悪化によるも
のであった。治験責任医師は，この事象を因果関係を否定できない重篤な有害事象として報告し
た。
血清クレアチニン増加により，2 mg/kg 1 日 2 回の静脈内投与から，150 mg 1 日 2 回の経口投
与に切り替えた被験者が 1 例（被験者 2701）認められた。この被験者の投与前の血清クレアチ
ニンは 0.8 mg/dL であったが，治験薬投与中（2 mg/kg 1 日 2 回の静脈内投与）に 1.7 mg/dL まで
増加した（総括報告書 付録 13 Table 15, 17 参照）
。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.5.1
Page470
内因性要因
表 328 腎機能障害の程度別有害事象（因果関係を問わない）
：国内第 3 相試験
有害事象名(%)
（MedDRA
基本語）
症例数
有害事象
発現例数(%)
中止例数(%)
心臓障害
動悸
心室性
期外収縮
眼障害
羞明
霧視
視覚障害
NOS
胃腸障害
便秘
下痢 NOS
悪心
口内炎
嘔吐 NOS
腎機能
正常
軽度
中等度
重度
経口 静注 ｽｲｯﾁ 経口 静注 ｽｲｯﾁ 経口 静注 ｽｲｯﾁ 経口 静注
33
5
8
14
8
8
10
3
3
4
2
33
5
8
13
8
8
10
3
3
4
2
(100) (100) (100) (92.9) (100) (100) (100) (100) (100) (100) (100)
10
1
3
3
3
3
4
2
1
2
2
(30.3) (20.0) (37.5) (21.4) (37.5) (37.5) (40.0) (66.7) (33.3) (50.0) (100)
1
(3.0)
0
0
0
2
(25.0)
1
(12.5)
1
(7.1)
0
1
1
(12.5) (10.0)
3
1
0
(37.5) (12.5)
0
0
0
0
5
(15.2)
0
0
0
1
2
0
(12.5) (14.3)
2
1
0
(25.0) (7.1)
2
1
0
(25.0) (7.1)
3
0
0
(21.4)
2
2
1
(25.0) (14.3) (12.5)
1
(33.3)
0
0
0
0
0
0
0
0
2
1
1
0
0
0
(25.0)
(33.3)
(50.0)
1
1
1
0
0
0
(12.5) (10.0) (33.3)
2
1
1
1
0
0
(25.0)
(33.3) (25.0) (50.0)
0
0
0
0
12
2
2
1
2
3
2
1
1
0
0
(36.4) (40.0) (25.0) (7.1)
(25.0) (30.0) (66.7)
(25.0) (50.0)
1
1
2
1
1
0
0
0
0
0
0
(3.0) (20.0) (25.0)
(12.5) (10.0)
12
1
2
3
2
2
1
1
0
0
0
(36.4) (20.0) (25.0) (21.4) (25.0) (25.0)
(33.3) (25.0)
3
(9.1)
3
(9.1)
1
(3.0)
ｽｲｯﾁ
2
2
(100)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
2
1
1
1
1
1
(25.0) (10.0) (33.3) (33.3) (25.0) (50.0)
0
3
1
1
0
0
0
0
0
(21.4)
(12.5)
(33.3)
3
1
1
1
0
0
0
0
0
0
(21.4)
(12.5) (10.0)
(33.3)
1
2
4
2
2
1
1
1
1
0
(20.0) (25.0) (28.6) (25.0)
(20.0) (33.3) (33.3) (25.0) (50.0)
0
全身障害及び
投与局所様態
胸痛
倦怠感
発熱
肝胆道系障害
肝機能異常
NOS
感染症及び
寄生虫症
敗血症
NOS
臨床検査
血中 Al-P
NOS 増加
γ-GTP
増加
痰
白血球数
減少
筋骨格系及び
結合組織障害
背部痛
2
(6.1)
2
(6.1)
3
(9.1)
0
0
1
(3.0)
0
3
(37.5)
0
0
0
1
(20.0)
0
1
(7.1)
0
4
(12.1)
7
(21.2)
0
1
(12.5)
0
0
0
0
0
0
0
0
1
(3.0)
0
0
1
3
(12.5) (30.0)
0
0
0
0
0
2
(20.0)
0
0
0
1
(50.0)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
1
0
0
0
0
0
(7.1)
(10.0)
1
2
1
1
0
0
0
(7.1) (25.0)
(10.0)
(25.0)
1
2
1
1
0
0
0
(7.1)
(25.0)
(33.3) (33.3)
1
1
2
0
0
0
0
(7.1)
(10.0)
(50.0)
1
2
1
(12.5) (14.3) (12.5)
0
0
1
(10.0)
0
0
0
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
有害事象名(%)
（MedDRA
基本語）
2.7.4.5.1
Page471
内因性要因
腎機能
経口
正常
静注
経口
重度
静注
ｽｲｯﾁ
0
0
1
2
1
0
0
0
(7.1)
(20.0) (33.3)
1
2
1
2
4
1
0
(12.5) (14.3) (12.5) (25.0) (40.0)
(33.3)
0
0
0
7
(21.2)
0
0
0
0
1
(3.0)
0
1
(12.5)
0
0
0
1
(3.0)
0
0
1
(3.0)
0
0
ｽｲｯﾁ
経口
軽度
静注
ｽｲｯﾁ
経口
中等度
静注 ｽｲｯﾁ
神経系障害
味覚異常
頭痛
呼吸器，胸郭
及び縦隔障害
咳嗽
呼吸困難
NOS
喀血
0
2
1
(25.0) (12.5)
1
2
0
(7.1)
(25.0)
2
2
0
(14.3)
(25.0)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
(50.0)
0
0
0
0
0
0
0
1
1
(33.3) (25.0)
皮膚及び皮下
組織障害
紅斑
0
0
1
1
2
(12.5) (10.0) (66.7)
0
1
(25.0)
2.7.4 付録 (1) Table 16.1.1, 16.3 より引用 2 例以上かつ 10.0%以上に認められたもの
NOS: Not Otherwise Specified（他に特定されない）
表 329 腎機能障害の程度別有害事象（因果関係を否定できない）
：国内第 3 相試験
有害事象名(%)
（MedDRA
基本語）
症例数
有害事象
発現例数(%)
中止例数(%)
眼障害
羞明
視覚障害
NOS
胃腸障害
口内炎
肝胆道系障害
肝機能異常
NOS
臨床検査
γ-GTP
増加
神経系障害
頭痛
腎機能
正常
軽度
中等度
重度
経口 静注 ｽｲｯﾁ 経口 静注 ｽｲｯﾁ 経口 静注 ｽｲｯﾁ 経口 静注 ｽｲｯﾁ
33
5
8
14
8
8
10
3
3
4
2
2
29
3
7
10
6
6
8
3
2
2
1
1
(87.9) (60.0) (87.5) (71.4) (75.0) (75.0) (80.0) (100) (66.7) (50.0) (50.0) (50.0)
3
2
3
3
2
1
0
0
0
0
0
0
(9.1)
(14.3) (37.5) (37.5) (20.0)
(25.0)
11
2
2
1
2
3
2
1
1
0
0
(33.3) (40.0) (25.0) (7.1)
(25.0) (30.0) (66.7)
(25.0) (50.0)
12
1
2
3
2
2
1
1
0
0
0
(36.4) (20.0) (25.0) (21.4) (25.0) (25.0)
(33.3) (25.0)
0
0
0
2
(14.3)
0
1
(3.0)
0
3
(37.5)
0
0
4
(12.1)
0
0
4
(12.1)
0
0
0
0
0
0
1
3
(12.5) (30.0)
0
0
0
0
0
1
(10.0)
0
0
0
0
0
0
1
1
2
(12.5) (12.5) (20.0)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
1
(7.1) (12.5)
0
0
2.7.4 付録 (1) Table 16.2.1, 16.4 より引用 2 例以上かつ 10.0%以上に認められたもの
NOS: Not Otherwise Specified（他に特定されない）
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.1
Page472
内因性要因
2) 外国試験
(a) 外国第 1 相試験
a) 治験№ 150-237：腎機能障害を有する被験者に対するボリコナゾール単回経口投与の影響
外国人健康成人被験者（正常腎機能群）並びに軽度から重度の腎機能障害を有する被験者（腎
機能障害群）にボリコナゾール 200 mg を空腹時に単回経口投与したときの薬物動態，安全性及
び忍容性を検討した（腎機能障害：正常；CLCR ＞80 mL/min，軽度；CLCR 41∼60 mL/min，中等
度；CLCR 20∼40 mL/min，重度；CLCR ＜20 mL/min
CLCR：Cockcroft-Gault 式により推定した
クレアチニンクリアランス）。
本治験にて認められた有害事象について表 330に示した。因果関係を否定できない有害事象は
軽度の血管拡張（中等度腎機能障害群）と中等度の頭痛（正常腎機能群）の 2 件のみであった。
眼に関する有害事象（眼痛）は因果関係が否定された。
腎機能障害群で認められた臨床上問題となる臨床検査値異常は，いずれも患者の基礎疾患に関
連するものと考えられた。投与の翌日に正常腎機能群の 1 例に認められた尿 pH の上昇は，9 日
目にベースライン値に近い許容範囲まで回復した。
重篤な有害事象や中止例は認められず，ボリコナゾールの忍容性は良好であった。
表 330 治験№ 150-237 で認められた有害事象
有害事象名(%)
因果関係を問わない
(COSTART 基本語)
腎機能
正常
軽度 中等度 重度
症例数
6
6
6
6
有害事象発現例数
1
1
1
2
因果関係を否定できない
正常
軽度
中等度
重度
6
1
6
0
6
1
6
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1(16.7)
0
0
0
0
0
0
0
0
全身
頭痛
1(16.7)
0
0
0
1(16.7)
疼痛
0
0
0
1(16.7)
0
心臓血管
出血
0
0
0
1(16.7)
0
血管拡張
0
0
1(16.7)
0
0
代謝・栄養
浮腫
0
1(16.7)
0
0
0
特殊感覚器
眼痛
0
0
0
1(16.7)
0
総括報告書 Table 6.1.1, 6.1.3, 6.2.1, 6.2.3 より引用
b) 治験№ A1501016：腎機能障害を有する被験者に対するボリコナゾール反復静脈内投与の影響
外国人健康成人被験者（正常腎機能群）並びに中等度（CLCR 30 ∼50 mL/min
Cockcroft-Gault 式により推定したクレアチニンクリアランス）の腎機能障害
CLCR ：
注）
を有する被験者
（中等度腎機能障害群）にボリコナゾールを反復静脈内投与（初日：6 mg/kg 1 日 2 回，2∼7 日
目：3 mg/kg 1 日 2 回，7 日目のみ 1 日 1 回）したときの薬物動態に腎機能障害が及ぼす影響を検
討した。
注） FDA の Pharmacokinetics in Patients with Impaired Renal Function. の重症度分類に従う。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.1
Page473
内因性要因
本治験にて認められた有害事象について表 331に示した。
有害事象発現例数は正常腎機能群（6 例中 5 例）と中等度腎機能障害群（7 例中 7 例）でほぼ
同じであった。主な有害事象は，口内乾燥，幻覚，視覚異常，羞明であった。大部分の有害事象
は治験責任医師により因果関係を否定できないと判断され，重症度は多くが軽度又は中等度であ
った。視覚に関する有害事象は正常群の 6 例中 3 例及び中等度腎機能障害群の 7 例全例に認めら
れたが，処置を必要とすることなく回復していた。
中等度腎機能障害群の 2 例に中止基準（ベースラインから 30%を超える上昇）に該当する血清
クレアチニン濃度の上昇が認められた。うち 1 例は，6 日目の血清クレアチニン濃度がベースラ
インから 30%を超える上昇があり，同日の再検査でも同様の結果が認められたため，投与を中止
した。治験責任医師は，この事象を因果関係が否定できない重度で重篤な有害事象として報告し
た。なお，21 日目の追跡調査時には，血清クレアチニン濃度はベースライン値まで回復した。
もう 1 例は，6 日目の臨床検査値の結果が最終日（7 日目）の治験薬投与中に判明したが，治
験責任医師の判断により，投与の継続をしたため，中止には至らなかった。
表 331 治験№ A1501016 で認められた有害事象
有害事象名(%)
（COSTART 基本語）
症例数
有害事象発現例数
中止例数
全身
適用／注射／切開／
挿入部位浮腫
適用／注射／切開／
挿入部位痛
無力症
頭痛
消化管
便秘
口内乾燥
代謝・栄養
クレアチニン増加
低血糖症
末梢性浮腫
AST 増加
ALT 増加
神経
幻覚
傾眠
思考異常
皮膚・皮膚付属器
皮膚障害
特殊感覚器
視覚異常
色視症
色盲
羞明
因果関係を問わない
因果関係を否定できない
中等度
中等度
正常腎機能群
正常腎機能群
腎機能障害群
腎機能障害群
6
7
6
7
5
7
5
7
0
1
0
1
1(16.7)
0
0
0
1(16.7)
0
0
0
1(16.7)
1(16.7)
1(14.3)
0
1(16.7)
1(16.7)
1(14.3)
0
0
2(33.3)
1(14.3)
1(14.3)
0
2(33.3)
1(14.3)
1(14.3)
0
0
0
1(16.7)
1(16.7)
1(14.3)
1(14.3)
1(14.3)
0
0
0
0
0
1(16.7)
1(16.7)
1(14.3)
0
1(14.3)
0
0
0
0
1(16.7)
2(28.6)
1(14.3)
0
0
0
1(16.7)
2(28.6)
1(14.3)
0
1(16.7)
1(14.3)
0
0
3(50.0)
0
0
0
5(71.4)
1(14.3)
1(14.3)
3(42.9)
3(50.0)
0
0
0
5(71.4)
1(14.3)
1(14.3)
3(42.9)
総括報告書 Table 6.1.1, 6.1.3, 6.2.1, 6.2.3 より引用
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.1
内因性要因
Page474
(b) 外国患者安全性解析対象集団
本剤の可溶化剤である SBECD は腎により排泄されるため，腎機能障害を有する患者では蓄積
する可能性がある。SBECD の蓄積による安全性の詳細は十分知られていないため，国内第 3 相
試験と同様に，主な外国第 3 相試験（治験№ 150-307/602，608）の治験実施計画書の選択／除外
基準では，血清クレアチニン値 2.5 mg/dL 以上の被験者におけるボリコナゾール注射剤の投与を
禁止した。しかし，治験№ 150-309/604 において，ボリコナゾールの投与を必要とする被験者は，
前治療薬であるアムホテリシン B による腎機能障害を有する可能性が考えられたため，治験実施
計画書を変更し，血清クレアチニン値 3.5 mg/dL までの被験者を組み入れ可能とした。
外国患者安全性解析対象集団における腎機能障害の程度による層別集計を行い，投与経路別に
要約し，因果関係を問わない有害事象を表 332に，因果関係を否定できない有害事象を表 333に
示した。なお，腎機能障害の程度の定義は，正常：CLCR ＞80 mL/min ，軽度：CLCR 51∼80
mL/min，中等度：CLCR 30∼50 mL/min，重度：CLCR ＜30 mL/min とした（CLCR ：CockcroftGault 式により推定したクレアチニンクリアランス）。
治験実施計画書では，重度の腎機能障害を有する患者に対する静注療法は推奨されていないが，
ボリコナゾール注射剤による治療を必要とした被験者には，重度の腎機能障害を有する被験者も
含まれた。
因果関係を問わない有害事象の発現率に腎機能障害の程度による大きな差は認められなかった。
しかし，腎機能障害の程度が重くなるに従い，クレアチニン増加，腎不全 NOS 及び呼吸不全の
発現頻度は増加する傾向にあった。腎機能障害が中等度及び重度の被験者で認められた腎及び尿
路障害の有害事象は，全件が静注療法あるいはスイッチ療法であった。
因果関係を否定できない有害事象において，発現した有害事象及び発現率に腎機能障害の程度
による差は認められなかった。
因果関係に関わらず，腎機能障害の程度が重くなるに従い，静注療法での中止例が増加する傾
向がみられた。なお，因果関係を否定できない有害事象については，腎機能障害の程度及び投与
経路の違いによる中止例の発現率に大きな差は認められなかった。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.5.1
Page475
内因性要因
表 332 腎機能障害の程度別有害事象（因果関係を問わない）
：外国患者安全性解析対象集団 a)
有害事象名(%)
（MedDRA
基本語）
症例数
有害事象
発現例数(%)
中止例数(%)
心臓障害
頻脈 NOS
眼障害
霧視
視覚障害
NOS
胃腸障害
腹痛 NOS
便秘
下痢 NOS
悪心
嘔吐 NOS
全身障害及び
投与局所様態
末梢性浮腫
発熱
悪寒
腎機能
正常
経口
静注
軽度
ｽｲｯﾁ
経口
静注
中等度
ｽｲｯﾁ
経口
静注
重度
ｽｲｯﾁ
経口
静注
ｽｲｯﾁ
229
409
293
124
129
151
43
61
65
16
14
18
191
403
289
111
128
149
41
60
61
16
14
18
(83.4) (98.5) (98.6) (89.5) (99.2) (98.7) (95.3) (98.4) (93.8) (100) (100) (100)
35
64
37
19
35
26
3
21
11
3
7
6
(15.3) (15.6) (12.6) (15.3) (27.1) (17.2) (7.0) (34.4) (16.9) (18.8) (50.0) (33.3)
2
(0.9)
46
20
(11.2) (6.8)
1
(0.8)
10
(7.8)
8
(5.3)
2
(4.7)
2
(3.3)
1
(1.5)
0
14
(6.1)
14
(6.1)
21
(5.1)
36
(8.8)
28
(9.6)
29
(9.9)
9
(7.3)
6
(4.8)
2
(1.6)
7
(5.4)
12
(7.9)
13
(8.6)
3
4
(7.0) (6.6)
7
2
(16.3) (3.3)
5
(7.7)
6
(9.2)
2
(12.5)
1
(6.3)
8
(3.5)
11
(4.8)
23
(10.0)
23
(10.0)
23
(10.0)
23
(5.6)
22
(5.4)
43
(10.5)
51
(12.5)
64
(15.6)
22
(7.5)
31
(10.6)
46
(15.7)
51
(17.4)
65
(22.2)
4
(3.2)
6
(4.8)
13
(10.5)
12
(9.7)
17
(13.7)
7
(5.4)
7
(5.4)
15
(11.6)
14
(10.9)
15
(11.6)
12
(7.9)
15
(9.9)
23
(15.2)
24
(15.9)
30
(19.9)
3
(7.0)
2
(4.7)
6
(14.0)
3
(7.0)
5
(11.6)
8
(12.3)
4
(6.2)
12
(18.5)
13
(20.0)
17
(26.2)
1
1
0
(6.3)
(5.6)
2
1
0
(12.5)
(5.6)
1
2
3
(6.3) (14.3) (16.7)
3
1
4
(18.8) (7.1) (22.2)
3
6
0
(21.4) (33.3)
3
(4.9)
2
(3.3)
6
(9.8)
6
(9.8)
7
(11.5)
7
46
36
3
11
20
4
8
6
1
(3.1) (11.2) (12.3) (2.4) (8.5) (13.2) (9.3) (13.1) (9.2) (6.3)
37
79
72
17
22
41
7
7
17
1
(16.2) (19.3) (24.6) (13.7) (17.1) (27.2) (16.3) (11.5) (26.2) (6.3)
4
71
25
3
9
3
4
7
0
0
(1.7) (17.4) (8.5) (2.4) (7.0) (2.0)
(6.6) (10.8)
2
1
(14.3) (5.6)
0
0
0
1
(5.6)
1
2
(7.1) (11.1)
2
7
(14.3) (38.9)
1
0
(7.1)
感染症及び
寄生虫症
肺炎 NOS
敗血症 NOS
敗血症性
ショック
臨床検査
血中 Al-P
NOS 増加
ｸﾚｱﾁﾆﾝ増加
肝機能検査
NOS 異常
代謝及び
栄養障害
低ｶﾘｳﾑ血症
神経系障害
頭痛
3
(1.3)
2
(0.9)
17
(4.2)
21
(5.1)
8
(2.0)
12
(4.1)
10
(3.4)
2
(0.7)
4
(3.2)
5
(4.0)
2
(1.6)
9
7
(7.0) (4.6)
24
9
(18.6) (6.0)
13
4
(10.1) (2.6)
16
(7.0)
3
(1.3)
5
(2.2)
13
(3.2)
11
(2.7)
18
(4.4)
13
(4.4)
6
(2.0)
28
(9.6)
7
(5.6)
6
(2.6)
50
28
(12.2) (9.6)
0
2
(4.7)
4
(9.3)
2
(4.7)
2
(3.3)
5
(8.2)
3
(4.9)
1
(1.5)
4
(6.2)
1
(1.5)
8
(6.5)
7
(5.4)
8
(6.2)
9
(7.0)
16
4
(10.6) (9.3)
8
1
(5.3) (2.3)
19
3
(12.6) (7.0)
2
(3.3)
1
(1.6)
5
(8.2)
7
1
(10.8) (6.3)
7
0
(10.8)
4
0
(6.2)
3
(2.4)
11
(8.5)
8
(5.3)
2
(4.7)
4
(6.6)
6
(9.2)
22
2
(14.6) (4.7)
1
(1.6)
9
3
1
(13.8) (18.8) (7.1)
13
(8.6)
8
7
(13.1) (10.8)
0
25
45
49
21
9
(10.9) (11.0) (16.7) (16.9) (7.0)
0
0
2
(12.5)
0
0
0
0
3
(16.7)
1
(5.6)
0
2
1
(14.3) (5.6)
2
2
(14.3) (11.1)
1
0
(7.1)
0
0
1
(5.6)
腎及び尿路障害
腎不全 NOS
0
21
(5.1)
6
(2.0)
0
12
(9.3)
0
0
2
2
(14.3) (11.1)
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
呼吸器，胸郭
及び縦隔障害
呼吸困難 NOS
鼻出血
呼吸不全
Page476
内因性要因
腎機能
有害事象名(%)
（MedDRA
基本語）
2.7.4.5.1
正常
軽度
経口
静注
ｽｲｯﾁ
7
(3.1)
3
(1.3)
2
(0.9)
36
(8.8)
38
(9.3)
22
(5.4)
8
(3.5)
39
(9.5)
5
(2.2)
57
18
(13.9) (6.1)
経口
静注
中等度
ｽｲｯﾁ
経口
33
7
(11.3) (5.6)
26
3
(8.9) (2.4)
9
0
(3.1)
7
12
(5.4) (7.9)
9
9
(7.0) (6.0)
17
3
(13.2) (2.0)
3
(7.0)
2
(4.7)
1
(2.3)
34
9
(11.6) (7.3)
8
(6.2)
静注
重度
ｽｲｯﾁ
経口
5
5
(8.2) (7.7)
7
1
(11.5) (1.5)
11
2
(18.0) (3.1)
1
(6.3)
3
(4.9)
1
(6.3)
0
0
静注
ｽｲｯﾁ
3
3
(21.4) (16.7)
1
2
(7.1) (11.1)
3
2
(21.4) (11.1)
皮膚及び
皮下組織障害
発疹 NOS
血管障害
低血圧 NOS
3
(2.4)
25
1
(16.6) (2.3)
21
8
(16.3) (5.3)
3
(7.0)
6
(9.2)
8
4
(13.1) (6.2)
0
0
2
(11.1)
4
2
(28.6) (11.1)
a) Cockcroft-Gault 式によるクレアチニンクリアランスを算出できない患者は除いた。
2.7.4 付録 (2) Table 45.1.2 より引用
正常，軽度，中等度の群において 10.0%以上認められたもの
NOS: Not Otherwise Specified（他に特定されない）
表 333 腎機能障害の程度別有害事象（因果関係を否定できない）
：外国患者安全性解析対象集団 a)
有害事象名(%)
（MedDRA
基本語）
症例数
有害事象
発現例数(%)
中止例数(%)
眼障害
霧視
視覚の明るさ
視覚障害 NOS
胃腸障害
悪心
嘔吐 NOS
腎機能
正常
経口
静注
軽度
ｽｲｯﾁ
経口
静注
中等度
ｽｲｯﾁ
経口
静注
重度
ｽｲｯﾁ
経口
静注
ｽｲｯﾁ
229
409
293
124
129
151
43
61
65
16
14
18
107
234
186
62
65
99
28
27
48
10
7
13
(46.7) (57.2) (63.5) (50.0) (50.4) (65.6) (65.1) (44.3) (73.8) (62.5) (50.0) (72.2)
22
29
20
14
12
7
1
10
5
1
1
2
(9.6) (7.1) (6.8) (11.3) (9.3) (4.6) (2.3) (16.4) (7.7) (6.3) (7.1) (11.1)
14
(6.1)
17
(7.4)
13
(5.7)
15
(3.7)
11
(2.7)
33
(8.1)
20
(6.8)
12
(4.1)
23
(7.8)
7
(5.6)
4
(3.2)
5
(4.0)
2
(1.6)
7
(5.4)
8
(5.3)
4
(2.6)
12
(7.9)
2
4
(4.7) (6.6)
2
0
(4.7)
6
1
(14.0) (1.6)
5
2
(7.7) (12.5)
1
0
(6.3)
6
1
(9.2) (6.3)
6
(2.6)
4
(1.7)
26
(6.4)
28
(6.8)
17
(5.8)
16
(5.5)
5
(4.0)
3
(2.4)
5
(3.9)
3
(2.3)
5
(3.3)
6
(4.0)
1
(2.3)
1
(2.3)
2
(3.3)
5
1
(7.7) (6.3)
7
0
(10.8)
0
9
(7.0)
3
(2.3)
2
(1.3)
0
0
0
0
1
(1.6)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
(5.6)
0
1
(7.1)
0
0
0
0
1
(6.3)
1
(7.1)
1
(7.1)
0
2
(3.3)
3
(4.6)
2
(3.1)
1
(1.6)
3
(4.6)
0
0
2
(11.1)
0
全身障害及び
投与局所様態
発熱
悪寒
臨床検査
血中 Al-P
NOS 増加
肝機能検査
NOS 異常
皮膚及び
皮下組織障害
発疹 NOS
3
36
17
(1.3) (8.8) (5.8)
1
41
10
(0.4) (10.0) (3.4)
0
13
(5.7)
3
(1.3)
7
(1.7)
12
(2.9)
8
(2.7)
17
(5.8)
6
(4.8)
7
(5.6)
4
(3.1)
5
(3.9)
11
(7.3)
12
(7.9)
4
(9.3)
3
(7.0)
5
(2.2)
12
(2.9)
10
(3.4)
4
(3.2)
3
(2.3)
13
(8.6)
0
2
(3.1)
4
(6.2)
0
a) Cockcroft-Gault 式によるクレアチニンクリアランスを算出できない患者は除いた。
2.7.4 付録 (2) Table 45.2.2 より引用
正常，軽度，中等度の群において 5.0%以上認められたもの
NOS: Not Otherwise Specified（他に特定されない）
0
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.1
内因性要因
Page477
(5) 肝機能障害の影響
内因性要因の一つとして肝機能障害を有する被験者における安全性について検討した。外国第
1 相試験では，治験№ 150-238 にてボリコナゾール単回経口投与時の，治験№ A1501012 にてボ
リコナゾール反復経口投与時の肝機能障害を有する被験者における安全性を検討した。
1) 国内試験
(a) 国内第 1 相試験
国内第 1 相試験（治験№ VRC-JP-96-501，VRC-JP-96-502，VRC-JP-96-503，VRC-JP-97-501 及
び A1501022）においては，日本人健康成人男性を対象として実施しており，肝機能障害を有す
る被験者での検討は行っていない。
(b) 国内第 3 相試験
肝機能に関する臨床検査値は，実際の肝機能を必ずしも反映せず，肝機能障害の基準の設定が
困難である。そのため，国内第 3 相試験における肝機能障害を有する患者での有害事象について
の検討は行っていない。
2) 外国試験
(a) 治験№ 150-238：肝機能障害を有する被験者に対するボリコナゾール単回経口投与の影響
（外国第 1 相試験）
外国人で慢性肝機能障害（非活動性・Child-Pugh 分類クラス A 及び B）を有する被験者（肝機
能障害群）にボリコナゾール 200 mg を単回経口投与したときの薬物動態，安全性及び忍容性を
健康成人被験者（正常肝機能群）と比較検討した。
本治験にて認められた有害事象について表 334に示した。
正常肝機能群の 1 例に 1 件，肝機能障害群の 4 例に 5 件の有害事象が認められた。2 例以上に
発現した有害事象は頭痛のみであった。正常肝機能群の 1 例には，2 日目（投与 18 時間後）に
視覚障害（眼痛）が認められ，15 分間持続した。有害事象は気道感染の 1 例を除き，全例が治
験責任医師により因果関係を否定できないと判断された。全ての有害事象は軽度であり，処置を
必要とせずに回復した。
有害事象による投与の中止及び減量はなく，重篤な有害事象は認められなかった。
治験依頼者が予め定めた臨床検査値異常の基準に合致する臨床検査値異常が，正常肝機能群の
3 例に対し，肝機能障害群では 9 例と多く認められた。大部分の異常値は，投与前より認められ
ていたためであり，有害事象として報告されず，また，投与の中止には至らなかった。
本治験では，ボリコナゾールの忍容性は全体的に良好であったが，Child-Pugh 分類に基づく肝
機能障害の重症度がボリコナゾールの曝露量に影響を及ぼし，有害事象の発現頻度に影響するこ
とが示唆された。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.1
内因性要因
Page478
(b) 治験№ A1501012：肝機能障害を有する被験者に対するボリコナゾール反復経口投与の影響
（外国第 1 相試験）
外国人で肝硬変による中等度の肝機能障害（Child-Pugh 分類クラス B）を有する被験者（中等
度肝機能障害群）と正常な肝機能の被験者（正常肝機能群）にボリコナゾールを反復投与（7 日
間）したときの薬物動態，安全性及び忍容性を検討した。なお，中等度肝機能障害群における投
与量は正常肝機能群の半量とした。
本治験にて認められた有害事象について表 334に示した。
正常肝機能群の 5 例に 9 件，中等度肝機能障害群の 3 例に 7 件の有害事象が認められ，全ての
有害事象は治験責任医師により因果関係を否定できないと判断された。このうち，正常肝機能群
の 4 例（視覚異常 4 件及び羞明 1 件）及び中等度肝機能障害群の 1 例（視覚異常 1 件）に軽度の
視覚に関する有害事象が発現した。視覚異常以外で最も認められた有害事象は頭痛であった（正
常肝機能群 1 例，中等度肝機能障害群 2 例）。すべての有害事象は処置を必要とせずに回復した。
有害事象による投与の中止及び減量はなく，重篤な有害事象は認められなかった。
治験依頼者が予め定めた臨床検査値異常の基準に合致する臨床検査値異常については，正常肝
機能群の 1 例に対し，中等度肝機能障害群では 5 例と多く認められた。大部分の異常値は，投与
前より認められていたためであり，有害事象として報告されず，また，投与の中止には至らなか
った。
投与期間中の有害事象による投与中止及び減量はなかったことから，中等度の肝機能障害を有
する被験者に対しては，ボリコナゾールの投与量を半量とすることで，忍容されることが確認さ
れた。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.5.1
Page479
内因性要因
表 334 治験№150-238 及び A1501012 で認められた有害事象
有害事象(%)
因果関係を問わない
(COSTART 基本語)
治験№
肝機能
症例数
全身
頭痛
消化管
便秘
下痢
消化不良
嘔気
神経
不眠症
傾眠
呼吸器
気道感染
皮膚・皮膚付属器
発汗
特殊感覚器
視覚異常
羞明
眼痛
総括報告書
150-238
正常
肝機能
肝機能群 障害群
12
12
因果関係を否定できない
A1501012
正常
肝機能
肝機能群 障害群
6
6
150-238
正常
肝機能
肝機能群 障害群
12
12
A1501012
正常
肝機能
肝機能群 障害群
6
6
0
3(25.0)
1(16.7)
2(33.3)
0
3(25.0)
1(16.7)
2(33.3)
0
0
0
0
0
1(8.3)
0
0
0
0
0
0
1(16.7)
1(16.7)
1(16.7)
1(16.7)
0
0
0
0
0
1(8.3)
0
0
0
0
0
0
1(16.7)
1(16.7)
1(16.7)
1(16.7)
0
0
0
0
1(16.7)
1(16.7)
0
0
0
0
0
0
1(16.7)
1(16.7)
0
0
0
1(8.3)
0
0
0
0
0
0
0
0
1(16.7)
0
0
0
1(16.7)
0
0
0
1(8.3)
0
0
0
4(66.7)
1(16.7)
0
1(16.7)
0
0
0
0
1(8.3)
0
0
0
4(66.7)
1(16.7)
0
1(16.7)
0
0
治験№150-238
Table 6.1.3, 6.2.3, A1501012
Table 6.1.3, 6.2.3 より引用
(c) 欧州医薬品委員会（CPMP）からの臨床に関する照会事項の回答
欧州医薬品委員会（CPMP）からの臨床に関する照会事項（肝障害を有する患者の安全性デー
タに関して，肝機能障害の重篤度及びボリコナゾールの投与経路を考慮に入れて分析したものを
提出すること。）の回答 参 考文 献23 ） として，ベースライン時の肝機能障害を移植片対宿主病
（GvHD）
，肝ウイルス性感染症，慢性肝疾患，その他の肝疾患に分類し，さらに経口と静注の投
与別に有害事象の発現について検討した。その結果を表 335に示した。この結果からは，ベース
ライン時に肝機能障害があった被験者において有害事象の発現率が高くなる傾向は認められなか
った。
なお，この患者集団は，本資料で使用している外国患者安全性解析対象集団とは異なる時期，
異なる母集団より集計したものである。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.5.1
Page480
内因性要因
表 335 ベースライン時に肝機能障害のあった被験者における有害事象（因果関係を問わない）
有害事象(%)
全体
(N=1214)
(COSTART 基本語)
視覚異常
発熱
発疹
嘔吐
嘔気
下痢
頭痛
末梢性
浮腫
敗血症
腹痛
呼吸障害
292
(24.1)
270
(22.2)
223
(18.4)
201
(16.6)
181
(14.9)
172
(14.2)
147
(12.1)
138
(11.4)
138
(11.4)
129
(10.6)
127
(10.5)
GvHD
肝ウイルス性
感染症
経口
静注
経口
静注
(N=61) (N=104) (N=127) (N=57)
7
12
26
12
(11.5)
(11.5)
(20.5)
(21.1)
9
8
21
16
(14.8)
(7.7)
(16.5)
(28.1)
7
15
10
9
(11.5)
(14.4)
(7.9)
(15.8)
6
9
16
12
(9.8)
(8.7)
(12.6)
(21.1)
4
13
6
6
(6.6)
(12.5)
(4.7)
(10.5)
10
8
9
4
(16.4)
(7.7)
(7.1)
(7.0)
8
6
10
7
(13.1)
(5.8)
(7.9)
(12.3)
7
10
4
6
(11.5)
(9.6)
(3.1)
(10.5)
6
18
4
4
(9.8)
(17.3)
(3.1)
(7.0)
6
8
5
2
(9.8)
(7.7)
(3.9)
(3.5)
3
25
2
5
(4.9)
(24.0)
(1.6)
(8.8)
慢性肝疾患
他の肝疾患
経口
静注
経口
(N=94) (N=176) (N=43)
12
44
6
(12.8)
(25.0)
(14.0)
21
41
10
(22.3)
(23.3)
(23.3)
9
40
6
(9.6)
(22.7)
(14.0)
12
19
2
(12.8)
(10.8)
(4.7)
10
20
4
(10.6)
(11.4)
(9.3)
7
18
6
(7.4)
(10.2)
(14.0)
7
15
8
(7.4)
(8.5)
(18.6)
5
24
4
(5.3)
(13.6)
(9.3)
3
27
3
(3.2)
(15.3)
(7.0)
5
16
5
(5.3)
(9.1)
(11.6)
4
22
2
(4.3)
(12.5)
(4.7)
静注
(N=85)
18
(21.2)
16
(18.8)
20
(23.5)
8
(9.4)
13
(15.3)
10
(11.8)
9
(10.6)
10
(11.8)
14
(16.5)
6
(7.1)
10
(11.8)
CP MP からの臨床に関する照会事項 5 に対する回答より引用
(6) CYP2C19 遺伝子型の影響
ボリコナゾールの主要代謝酵素である CYP2C19 の遺伝子型は，ボリコナゾールの血漿中濃度
を規定する重要な因子である。欧米で実施された第 1 相試験における CYP2C19 遺伝子型の調査
において，検査を受けた被験者の 73%に homozygous extensive metabolizer（EM ），24%に
heterozygous extensive metabolizer（HEM）
，3%に poor metabolizer（PM）の遺伝子型が認められた。
これに対応する日本で実施された第 1 相試験における分類では，37%に EM，42%に HEM，21%
に PM の遺伝子型が認められた参考文献24 ）。
第 1 相試験データのポピュレーション PK 解析により，CYP2C19 の PM のボリコナゾール濃度
は EM の平均 4 倍であることが示された。HEM のボリコナゾールの曝露量は EM の平均 2 倍で
あった（2.5.3 項参照）
。
本項では，内因性要因として CYP2C19 遺伝子型別の安全性についてまとめた。第 1 相試験で
は，国内第 1 相試験である治験№ A1501022 にて発現した有害事象を CYP2C19 遺伝子型別に層
別解析し，第 2/3 相試験では，国内第 3 相試験である治験№ A1501001 にて発現した有害事象及
び臨床検査値異常を CYP2C19 遺伝子型別に層別解析し，遺伝子型が安全性に与える影響につい
て詳細に検討した。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.1
内因性要因
Page481
1) 国内試験
(a) 国内第 1 相試験
国内第 1 相試験（治験№ VRC-JP-96-501，VRC-JP-96-502，VRC-JP-96-503，VRC-JP-97-501 及
び A1501022）においては，被験者の CYP2C19 遺伝子型を測定した。また，治験№ A1501022 に
おいては，CYP2C19 遺伝子型別に投与群を設定し，安全性の比較も行った。以下にその詳細を
示した。
a) 治験№ A1501022：ボリコナゾールの市販予定錠を用いた反復経口投与試験
単回投与期に認められた有害事象を表 336 に，反復投与期に認められた有害事象を表 337 に示
した。
単回投与期に発現した因果関係を否定できない有害事象のうち，2 例以上に発現した事象は，
第 1 群（投与量：200 mg，CYP2C19 遺伝子型：EM 及び HEM）で ALT 増加（2 例）
，第 2 群
（300 mg，EM 及び HEM）で頭痛（2 例），第 3 群（200 mg，PM）で羞明（3 例）であった。
200 mg 投与群で比較すると，EM 及び HEM では，ALT 増加が 2 例認められ，PM では，羞明が
3 例認められたが，遺伝子型の違いによる差を示すものではなかった。
反復投与期に発現した因果関係を否定できない主な有害事象は，第 1 群（投与量：400 mg→
200 mg，CYP2C19 遺伝子型：EM 及び HEM）で羞明（9 例）
，第 2 群（400 mg→300 mg，EM 及
び HEM）で羞明（10 例），頭痛（5 例），不眠症（5 例）
，肝機能検査値異常（γ-GTP 増加，AST
増加，ALT 増加；各 3 例）
，第 3 群（400 mg→200 mg，PM）で頭痛（10 例），皮膚乾燥（9 例），
羞明（9 例），視覚異常（5 例）であった。400 mg→200 mg 投与群で比較すると，EM 及び HEM
では，羞明が 9 例認められ，PM では，頭痛が 10 例，皮膚乾燥が 9 例，羞明が 9 例，視覚異常が
5 例に認められ，PM において有害事象の発現率が高くなる傾向にあった。反復投与 7 日目（最
終日）のトラフ値は，EM，HEM 及び PM でそれぞれ，563，1138 及び 4850 ng/mL であった。
因果関係を否定できない有害事象の重症度はいずれも軽度であった。有害事象を理由に治験を
中止した 4 例を除き，いずれの有害事象も処置を必要とせずに投与中又は投与終了後に回復した。
視覚に関する有害事象については，投与中繰り返し認められたが，経時的に発現例数は減少して
いた。ほとんどの症状は短時間で消失した。
中止例は第 2 群の 4 例に認められ，いずれも有害事象による中止であった。そのうち 2 例は因
果関係を否定できない有害事象（肝機能検査値異常）によるものであり，いずれも反復投与期間
中に AST 及び ALT が治験実施計画書の中止基準に該当したため，治験薬の投与を中止した。こ
れらの肝機能検査値異常は投与中止から 19 日後，27 日後に回復した。因果関係を否定された有
害事象による中止例の 2 例はいずれもウイルス性急性胃腸炎と診断され，1 例は経過観察のため
に入院期間を延長したことより，重篤な有害事象として報告された。
血圧，脈拍数，体温及び体重の変化量の中央値において，いずれも臨床的に問題となる変動は
認められなかった。また，心電図検査では臨床的に問題となる変化は認められなかった。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.5.1
Page482
内因性要因
眼科的検査のうち視力検査及び眼底検査では異常は認められなかった。視野検査においては，
単回投与期に第 3 群で 2 例に，反復投与期に第 2 群で 5 例，第 3 群で 6 例に異常が認められた。
反復投与終了時の検査では第 2 群の 1 例，第 3 群の 2 例に異常が認められたが，事後検診時には
いずれも正常に回復した。
有害事象により治験薬の投与減量及び一時中断した例はなかった。
表 336 治験№ A1501022 の単回投与時に発現した有害事象
有害事象(%)
(COSTART 基本語)
投与量
CYP2C19 遺伝子型
有害事象発現例数
中止例数
全身
頭痛
消化管
嘔気
嘔吐
代謝・栄養
ビリルビン血症
AST 増加
ALT 増加
神経
傾眠
思考異常 a)
特殊感覚器
羞明
因果関係を問わない
第1群
第2群
第3群
N=10
N=10
N=10
200 mg
300 mg
200 mg
EM, HEM
EM, HEM
PM
3
3
3
0
0
0
因果関係を否定できない
第1群
第2群
第3群
N=10
N=10
N=10
200 mg
300 mg
200 mg
EM, HEM
EM, HEM
PM
3
3
3
0
0
0
0
2(20.0)
0
0
2(20.0)
0
0
0
1(10.0)
1(10.0)
0
0
0
0
1(10.0)
1(10.0)
0
0
1(10.0)
1(10.0)
2(20.0)
0
0
0
0
0
0
1(10.0)
1(10.0)
2(20.0)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1(10.0)
1(10.0)
0
0
0
0
1(10.0)
1(10.0)
0
0
3(30.0)
0
0
3(30.0)
a)医師報告用語：頭がぼーっとする
総括報告書 Table 6.1.1, 6.1.3, 6.2.1, 6.2.3 より引用
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.5.1
Page483
内因性要因
表 337 治験№ A1501022 の反復投与時に発現した有害事象
有害事象(%)
(COSTART 基本語)
投与量
CYP2C19 遺伝子型
有害事象発現例数
中止例数
全身
腹痛
悪寒
発熱
頭痛
ほてり
臨床検査異常
倦怠感
消化管
下痢
口内乾燥
嘔気
嘔吐
血液・リンパ系
白血球増加症
白血球減少症
代謝・栄養
酵素異常 a)
AST 増加
ALT 増加
神経
不眠症
傾眠
皮膚・皮膚付属器
皮膚乾燥
特殊感覚器
視覚異常
羞明
因果関係を問わない
第1群
第2群
第3群
N=10
N=10
N=10
400 mg→
400 mg→
400 mg→
200 mg
300 mg
200 mg
EM, HEM
EM, HEM
PM
9
10
10
0
4
0
因果関係を否定できない
第1群
第2群
第3群
N=10
N=10
N=10
400 mg→
400 mg→
400 mg→
200 mg
300 mg
200 mg
EM, HEM
EM, HEM
PM
9
10
10
0
2
0
0
0
0
0
0
0
0
1(10.0)
2(20.0)
2(20.0)
5(50.0)
0
2(20.0)
0
0
0
0
10(100)
2(20.0)
0
1(10.0)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
5(50.0)
0
0
0
0
0
0
10(100)
2(20.0)
0
0
0
0
0
0
2(20.0)
0
2(20.0)
2(20.0)
0
1(10.0)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1(10.0)
0
0
0
0
1(10.0)
1(10.0)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
3(30.0)
3(30.0)
3(30.0)
0
0
0
0
0
0
3(30.0)
3(30.0)
3(30.0)
0
0
0
0
0
5(50.0)
0
0
2(20.0)
0
0
5(50.0)
0
0
2(20.0)
0
0
9(90.0)
0
0
9(90.0)
0
9(90.0)
1(10.0)
10(100)
5(50.0)
9(90.0)
0
9(90.0)
1(10.0)
10(100)
5(50.0)
9(90.0)
a)医師報告用語：γ-GTP 上昇
総括報告書 Table 6.1.1, 6.1.3, 6.2.1, 6.2.3 より引用
投与初日にボリコナゾール 400 mg 1 日 2 回の負荷投与，2 日目以降は 200 mg 1 日 2 回の維持
投与を行ったときの忍容性は，CYP2C19 の遺伝子型を問わず良好であった。一方，EM 及び
HEM に対して投与初日にボリコナゾール 400 mg 1 日 2 回の負荷投与，2 日目以降は 300 mg 1 日
2 回の維持投与を行ったとき，2 例（いずれも HEM）が治験実施計画書の中止基準に従い，肝機
能検査値異常のため投与を中止した。したがって，ボリコナゾール 300 mg 1 日 2 回の維持投与
においては，肝機能検査値の変動について十分に注意する必要があると考えられた。
肝機能検査値異常のため投与を中止した 2 例については，2.7.4.2.1.5(1) 肝に関する事象に示
した。
(b) 国内第 3 相試験
健康被験者においてボリコナゾールの主要代謝酵素である CYP2C19 の遺伝子型の違いは，薬
剤曝露に大きな影響を及ぼすことが確認されている。したがって，同用量の薬剤が異なる遺伝子
型（EM，HEM 及び PM）の患者に投与された場合に，安全性プロファイルに差が認められる可
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.1
内因性要因
Page484
能性がある。
国内第 3 相試験において，同種骨髄／末梢血幹細胞移植後のため遺伝子型が不明の 14 例を除
く 86 例について，CYP2C19 の遺伝子型別に有害事象を要約し，表 338に示した。
その結果，因果関係を問わない有害事象の発現頻度に差は認められなかった。しかしながら，
因果関係を否定できない有害事象の発現頻度は，PM 94.4%（17/18 例）
，HEM 80.0%（32/40 例）
，
EM 60.7%（17/28 例）であった。因果関係を否定できない視覚に関する有害事象（羞明，視覚障
害 NOS）
，肝に関する有害事象（肝障害 NOS，肝機能検査 NOS 異常）
，頭痛の発現頻度は EM 及
び HEM と比較して PM の被験者では高かった。その他の有害事象の発現頻度に明らかな差は認
められなかった。
有害事象により減量した症例は，PM 44.4%（8/18 例）
，HEM 0%（0/40 例），EM 10.7%（3/28
例）であった。因果関係を否定できない有害事象により投与を中止した症例は PM 22.2%（4/18
例）
，HEM 15.0%（6/40 例）
，EM 7.1%（2/28 例）であった。患者においても CYP2C19 遺伝子型
は安全性プロファイルに影響を与える因子のひとつと考えられる。
国内第 3 相試験におけるポピュレーション PK 解析の結果（2.7.2.3 項参照）
，PM における曝
露は EM 及び HEM における曝露と比べて大きくなる可能性があることが確認された。また，用
法・用量（案）における通常量の上限である，経口剤 1 回 200 mg 1 日 2 回，あるいは注射剤
1 回 4 mg/kg 1 日 2 回を PM に投与した場合は EM 及び HEM と異なり，定常状態のトラフレベル
は，国内第 3 相試験治験実施計画書及び添付文書（案）で減量を考慮する目安としている 4.5
µg/mL を大きく上回ると推測された。したがって，添付文書（案）に従い，通常の安全性モニタ
リングに加え，血漿中濃度をモニタリングして減量を考慮することにより PM の安全性に配慮す
ることが重要と考えられる。
しかしながら，健康被験者と異なり，重篤な疾患であり，複雑な医療環境下にある深在性真菌
症患者の安全性プロファイルには複数の因子が複雑に影響を与えるものと考えられる。例えば，
薬剤曝露，全身状態，基礎疾患，併用薬，患者の特異体質等である。薬剤曝露についても健康被
験者のように体重や CYP2C19 遺伝子型のみでなく，患者の全身状態や併用薬などの複数の要因
が影響すると考えられる。国内第 3 相試験計画時の健康被験者でのシミュレーションでは，第 3
日目のトラフ血漿中濃度は EM，HEM では 2.5 µg/mL を下回ると推定されていたが，実際は 1
µg/mL を下回る者から 6 µg/mL を上回る者まで大きなばらつきが認められた（図 51）
。
全体として PM では因果関係を否定できない有害事象の発現頻度が高い傾向が認められ，また，
血漿中濃度も高くなる可能性が他の遺伝子型と比べて高いものの，個々の患者の安全性は
CYP2C19 遺伝子型のみから一律に予測できるものではなく，患者ごとに違いがあると考えられ
る。したがって，EM 及び HEM の患者についても PM の患者と同様の注意を払って患者ごとに
安全性及び血漿中濃度のモニタリングをして安全性を確保することが重要と考えられる。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
表 338
有害事象(%)
(MedDRA 基本語)
CYP2C19 遺伝子型
有害事象評価例数
有害事象発現例数(%)
投与中止例数(%)
心臓障害
動悸
心室性期外収縮
眼障害
羞明
視覚障害 NOS
胃腸障害
便秘
下痢 NOS
悪心
嘔吐 NOS
全身障害及び投与局所様態
胸痛
胸部圧迫感
倦怠感
浮腫 NOS
発熱
肝胆道系障害
肝障害 NOS
肝機能異常 NOS
感染症及び寄生虫症
肺炎増悪
臨床検査
血中 Al-P NOS 増加
血圧低下
γ-GTP 増加
肝機能検査 NOS 異常
代謝及び栄養障害
食欲減退 NOS
高カリウム血症
筋骨格系及び結合組織障害
背部痛
神経系障害
頭痛
精神障害
幻視
不眠症
呼吸器，胸郭及び縦隔障害
喀血
皮膚及び皮下組織障害
紅斑
2.7.4.5.1
Page485
内因性要因
CYP2C19 遺伝子型別有害事象：国内第 3 相試験 a)
因果関係を問わない
因果関係を否定できない
EM
28
27(96.4)
8(28.6)
HEM
40
40(100)
14(35.0)
PM
18
18(100)
7(38.9)
EM
28
17(60.7)
2(7.1)
HEM
40
32(80.0)
6(15.0)
PM
18
17(94.4)
4(22.2)
1(3.6)
0
5(12.5)
2(5.0)
1(5.6)
3(16.7)
1(3.6)
0
0
0
1(5.6)
1(5.6)
5(17.9)
4(14.3)
8(20.0)
12(30.0)
6(33.3)
8(44.4)
4(14.3)
4(14.3)
8(20.0)
12(30.0)
6(33.3)
8(44.4)
1(3.6)
2(7.1)
0
3(10.7)
5(12.5)
5(12.5)
5(12.5)
10(25.0)
3(16.7)
0
2(11.1)
2(11.1)
0
0
0
3(10.7)
1(2.5)
1(2.5)
4(10.0)
5(12.5)
0
0
1(5.6)
0
1(3.6)
0
1(3.6)
1(3.6)
3(10.7)
5(12.5)
0
4(10.0)
1(2.5)
8(20.0)
1(5.6)
2(11.1)
2(11.1)
2(11.1)
5(27.8)
0
0
0
0
0
1(2.5)
0
1(2.5)
0
1(2.5)
0
2(11.1)
2(11.1)
0
1(5.6)
1(3.6)
1(3.6)
0
4(10.0)
4(22.2)
1(5.6)
1(3.6)
1(3.6)
0
4(10.3)
4(22.2)
1(5.6)
1(3.6)
1(2.5)
1(5.6)
0
0
0
3(10.7)
3(10.7)
3(10.7)
2(7.1)
2(5.0)
2(5.0)
5(12.5)
0
0
0
1(5.6)
3(16.7)
2(7.1)
1(3.6)
2(7.1)
2(7.1)
1(2.5)
1(2.5)
3(7.5)
0
0
0
1(5.6)
2(11.1)
3(10.7)
0
1(2.5)
2(5.0)
0
2(11.1)
3(10.7)
0
1(2.5)
0
0
1(5.6)
1(3.6)
4(10.0)
0
0
0
0
4(14.3)
6(15.0)
5(27.8)
4(14.3)
0
4(22.2)
1(3.6)
2(7.1)
0
0
2(11.1)
3(16.7)
1(3.6)
1(3.6)
0
0
2(11.1)
2(11.1)
1(3.6)
4(10.0)
1(5.6)
0
0
0
1(3.6)
2(5.0)
2(11.1)
0
1(2.5)
0
a) 同種骨髄／末梢血幹細胞移植後のため遺伝子型が不明の場合は集計から除いた。
2.7.4 付録 (1) Table 17.1.1.2, 17.1.2.2, 17.2.1.2, 17.2.2.2
因果関係を問わない有害事象で 10%以上に認められたもの
NOS: Not Otherwise Specified（他に特定されない）
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.1
内因性要因
Page486
12
血漿中ボリコナゾール濃度（µg/mL）
Plasma
concentration of voriconazole (ug/mL)
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
EM
EM
HEM
HEM
PM
PM
図 51 国内第 3 相試験における CYP2C19 遺伝子型別第 3 日目トラフ血漿中濃度（再掲）
箱ひげ図の説明：箱の 下端，中央，上 端の水平線は ，それぞれ 25%点，50%点（中央値），75%点を表す。垂
直線（ひげ）は箱の両端から四分偏差（25%点から 75%点までの距離）の 1.5 倍以内で最も離れた点まで引い
ている。
また，CYP2C19 遺伝子型別の臨床検査値異常（ベースラインを考慮しない場合）を表 339に
示した。
EM 及び HEM と比較して，PM の被験者では AST ，ALT，γ-GTP の増加が多く認められ，肝
に関する有害事象における発現率と同様の傾向を示した。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.1
内因性要因
Page487
表 339 CYP2C19 遺伝子型別臨床検査値異常（ベースラインを考慮しない）
：国内第 3 相試験 a)
検査項目
異常の方向
CYP2C19 遺伝子型
EM
HEM
PM
n/N(%)
n/N(%)
n/N(%)
ヘモグロビン量
減少
5/28 (17.9)
7/40 (17.5)
1/18 (5.6)
ヘマトクリット値
減少
4/28 (14.3)
4/40 (10.0)
1/18 (5.6)
赤血球数
減少
6/28 (21.4)
4/40 (10.0)
1/18 (5.6)
MCV
減少
0/28 (0)
0/39 (0)
0/18 (0)
増加
2/28 (7.1)
2/39 (5.1)
0/18 (0)
血小板数
減少
6/28 (21.4)
12/40 (30.0)
6/18 (33.3)
増加
1/28 (3.6)
0/40 (0)
0/18 (0)
白血球数
減少
3/28 (10.7)
11/40 (27.5)
4/18 (22.2)
増加
3/28 (10.7)
0/40 (0)
1/18 (5.6)
リンパ球(%)
減少
14/28 (50.0)
23/39 (59.0)
9/18 (50.0)
増加
3/28 (10.7)
2/39 (5.1)
5/18 (27.8)
好中球(%)
減少
2/28 (7.1)
6/39 (15.4)
5/18 (27.8)
増加
6/28 (21.4)
5/39 (12.8)
3/18 (16.7)
好塩基球(%)
増加
1/28 (3.6)
0/39 (0)
2/18 (11.1)
好酸球(%)
増加
4/28 (14.3)
6/39 (15.4)
7/18 (38.9)
単球(%)
増加
7/28 (25.0)
16/39 (41.0)
5/18 (27.8)
総ビリルビン
増加
3/28 (10.7)
3/40 (7.5)
2/18 (11.1)
AST
増加
2/28 (7.1)
3/40 (7.5)
3/18 (16.7)
ALT
増加
1/28 (3.6)
3/40 (7.5)
4/18 (22.2)
γ-GTP
増加
5/27 (18.5)
10/39 (25.6)
7/18 (38.9)
LDH
増加
3/28 (10.7)
3/40 (7.5)
1/18 (5.6)
Al-P
増加
3/28 (10.7)
2/39 (5.1)
2/18 (11.1)
総蛋白
減少
5/28 (17.9)
6/40 (15.0)
0/18 (0)
増加
0/28 (0)
0/40 (0)
0/18 (0)
アルブミン
減少
13/28 (46.4)
13/39 (33.3)
7/17 (41.2)
増加
0/28 (0)
0/39 (0)
0/17 (0)
BUN
増加
6/28 (21.4)
14/40 (35.0)
4/18 (22.2)
血清クレアチニン
増加
5/28 (17.9)
5/40 (12.5)
3/18 (16.7)
Na
減少
1/28 (3.6)
2/39 (5.1)
1/18 (5.6)
増加
2/28 (7.1)
2/39 (5.1)
0/18 (0)
K
減少
5/28 (17.9)
1/39 (2.6)
2/18 (11.1)
増加
5/28 (17.9)
7/39 (17.9)
2/18 (11.1)
Cl
減少
0/28 (0)
1/39 (2.6)
0/18 (0)
増加
2/28 (7.1)
1/39 (2.6)
0/18 (0)
CRP
増加
25/28 (89.3)
34/40 (85.0)
16/18 (88.9)
尿糖(定性)
陽性化
3/28 (10.7)
6/39 (15.4)
1/17 (5.9)
尿蛋白(定性)
陽性化
1/28 (3.6)
4/39 (10.3)
2/17 (11.8)
尿潜血(定性)
陽性化
10/28 (35.7)
11/39 (28.2)
8/17 (47.1)
a) 同種骨髄／末梢血幹細胞移植後のため遺伝子型が不明の場合は集計から除いた。
N=治験薬の投与中又は投与終了 7 日後までに少なくとも 1 回の検査があった例数。
n=異常値を示した例数。異常は治験依頼者が規定した異常変動の基準を用いて判断された。
2.7.4 付録(1) Table 5.6 より引用
2) 外国試験
(a) 外国第 1 相試験
外国第 1 相試験において，CYP2C19 遺伝子型と有害事象の発現状況を検討した試験は実施さ
れていない。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.1
内因性要因
Page488
(b) 外国患者安全性解析対象集団
外国患者安全性解析対象集団においては，CYP2C19 の遺伝子型を調査していないため，遺伝
子型別の有害事象発現状況にかかわる情報はない。
ボリコナゾール
2.7.4.5.2
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.2
外因性要因
Page489
外因性要因
本項では，食事及び透析による影響を外因性要因として述べる。
(1) 食事の影響
1) 国内試験
(a) 国内第 1 相試験（治験№ VRC-JP-96-501）
日本人における単回経口投与（200 mg）後のボリコナゾールの曝露に対する食事（低脂肪食，
約 600 kcal）の影響を検討した結果，空腹時と食後に単回投与したときの Cmax，t 1/2 及び AUC に
有意な差はみられなかった。
因果関係を否定できない有害事象は，空腹時及び食後投与（各 6 例）のいずれにおいても頭痛，
下痢が各 1 件認められたことから，有害事象の発現に対して，食事による影響は認められなかっ
た。
(b) 国内第 3 相試験
外国第 1 相試験（治験№ A1501005）の結果から，ボリコナゾールは食事の影響を受けるとし
て，本治験では，経口剤の投与は，食事前後 1 時間を避けた。
2) 外国試験
(a) 外国第 1 相試験（治験№ A1501005）
高脂肪食とともにボリコナゾール市販用錠剤を反復投与したとき，空腹時投与時と比較して，
Cmax 及び AUCτはそれぞれ 34%及び 24%低下した。
因果関係を否定できない有害事象は，空腹時で 41 例中 22 例（53.7%），食後で 40 例中 17 例
（42.5%）に認められた。有害事象（視覚に関する有害事象を含む）の発現傾向は同様であった。
(b) 外国患者安全性解析対象集団
外国第 1 相試験（治験№ A1501005）の結果から，ボリコナゾールは食事の影響を受けるとし
て，外国第 2/3 相試験では，経口剤の投与は，食事前後 1 時間を避けた。
(2) 透析の影響
1) 国内試験
(a) 国内第 1 相試験
国内第 1 相試験（治験№ VRC-JP-96-501，VRC-JP-96-502，VRC-JP-96-503，VRC-JP-97-501 及
び A1501022）においては，日本人健康成人男性を対象としており，透析の影響の検討を行って
いない。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.2
Page490
外因性要因
(b) 国内第 3 相試験
本治験では，透析患者の組み入れはなかった。
2) 外国試験
外国第 1 相試験の治験№ A1501011 において，透析患者を対象としてボリコナゾール注射剤の
安全性を検討した。
本治験は，主要目的として，SBECD の薬物動態に血液透析が及ぼす影響を検討し，及びボリ
コナゾールと主循環代謝物である N-オキシド体（UK-121,265）の薬物動態に血液透析が及ぼす
影響を検討した。また，副次目的として，血液透析患者におけるボリコナゾール注射剤の安全性
を検討した。
本治験から，ボリコナゾールは 121 mL/min のクリアランスで血液透析により除去されること
が示された。また，SBECD は 55 mL/min のクリアランスで血液透析により除去された。
正常腎機能群 5 例及び透析群 6 例に，因果関係を問わない有害事象が認められた。有害事象は
すべて軽度又は中等度と判断された。
視覚に関する有害事象は正常群の 3 例に認められ，透析群には認められなかった。
表 340 有害事象の要約（治験№ A1501011）
有害事象発現例／安全性評価対象例
有害事象：因果関係を問わない
因果関係を否定できない
重篤な有害事象
臨床検査値異常
正常群
5/6
5/6
0/6
0/6
透析群
6/8
4/8
1/8
7/7
2.7.6 項 治験№ A1501011 より引用
透析群の 2 例が投与を中止した。1 例は中等度の断続的な一過性の精神錯乱のため 4 日目の朝
の投与後に中止した。この事象は治験責任医師により因果関係を否定できないと判断された。他
の 1 例は幻視のため中止した。この事象は治験責任医師により因果関係を否定できない重篤な事
象と判断された。この被験者には精神錯乱，不明瞭言語，歩行異常，胸痛も認められた。この被
験者は，うっ血性心不全及び末期腎疾患を有し，コカイン乱用歴があった。
ボリコナゾール
2.7.4.5.3
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.3
薬物相互作用
Page491
薬物相互作用
(1) ボリコナゾールの薬物相互作用
ボリコナゾールによる治療の対象となる患者は，全身状態が重篤であること，多様の疾病を伴
うことから，多くの薬剤が併用されると考えられる。また，非臨床試験の検討から，本剤はチト
クローム P450 アイソザイム（CYP2C19，CYP2C9，CYP3A4）によって代謝されることから，こ
れらの酵素により代謝される薬剤の併用により，ボリコナゾールの代謝に影響する可能性が示唆
された。さらに，ボリコナゾールはこれらのアイソザイムを阻害することから，これらの酵素に
より代謝される数多くの併用薬剤の曝露量を増加させる可能性も示唆される。
ボリコナゾールの開発においては，CYP2C19，CYP2C9 ，CYP3A4 で代謝される薬剤，
CYP2C19，CYP2C9，CYP3A4 を阻害する薬剤，チトクローム P450 を誘導する薬剤，想定される
患者層において使用される可能性のある薬剤との薬物相互作用を検討した。
臨床薬物相互作用試験における安全性の要約は，2.7.1.2，2.7.2.2 項に記載した。本項では，
中止等，特記すべき有害事象を記載した。
(2) 臨床薬物相互作用試験
2.7.2.2 項で述べたように，ボリコナゾールは 3 つの CYP アイソザイムの阻害薬及び基質であ
り，その結果として，ボリコナゾールの安全性プロファイルに影響を及ぼす薬剤相互作用を起こ
す可能性がある。治験依頼者は，シクロスポリン，タクロリムス，sirolimus，プレドニゾロン，
アジスロマイシン，エリスロマイシン，フェニトイン，インジナビル，ワルファリン，ミコフェ
ノール酸モフェチル，リファンピシン，rifabutin，ラニチジン，シメチジン，オメプラゾール及
びジゴキシンとの併用時のボリコナゾールの安全性を臨床薬理試験として実施した。
以下に，表 341に記載した薬物相互作用試験の安全性について要約した。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.3
薬物相互作用
Page492
表 341 臨床薬物相互作用試験一覧
併用薬剤
ボリコナゾールが併用薬剤
に及ぼす影響
オメプラゾール
フェニトイン
ワルファリン
治験№
検討事項
検討したボリコナゾールの作用
A1501013
150-241
150-234
150-239
150-235
150-001
A1501009
A1501015
A1501024
150-210
150-244
A1501014
150-236
CYP2C19，CYP3A4の酵素阻害
CYP2C9酵素阻害
CYP2C9酵素阻害
P 450酵素誘導
P 450酵素誘導
フェニトイン
オメプラゾール
シメチジン
150-228
150-228
A1501024
150-233
150-247
150-229
エリスロマイシン
インジナビル
アジスロマイシン
ラニチジン
150-243
150-240
150-243
150-229
シクロスポリン
タクロリムス
Sirolimus
Rifabutin
プレドニゾロン
インジナビル
ミコフェノール酸モフェチル
ジゴキシン
併用薬剤がボリコナゾール
に及ぼす影響
リファンピシン
Rifabutin
CYP3A4酵素阻害
CYP3A4酵素阻害
CYP3A4酵素阻害
CYP3A4酵素阻害
CYP3A4酵素阻害
CYP3A4酵素阻害
UDP -グルクロン酸転移酵素の阻害
P -糖蛋白質の輸送阻害
検討したボリコナゾールへの作用
P 450酵素誘導
CYP2C19酵素阻害
非特異的なP 450酵素阻害，胃内pHの変化に伴
うバイオアベイラビリティの変化
CYP3A4酵素阻害
CYP3A4酵素阻害
非特異的な阻害
胃内pHの変化に伴うバイオアベイラビリティ
の変化
2.7.2.1 背景及び概観の表 18 の再掲
なお，本項では本剤の新薬承認申請後にまとめられた試験（リトナビル：治験№ A1501046，
エファビレンツ：A1501048）についても要約を記載した。
1) ボリコナゾールが併用薬剤に及ぼす影響
ボリコナゾールが併用薬剤に及ぼす影響について検討した臨床薬理試験での中止等，特記すべ
き有害事象について記載した。
(a) オメプラゾールへの影響（治験№ A1501013）
ボリコナゾール（1 日目 400 mg，2 日目以降 200 mg）又はプラセボを 1 日 2 回 7 日間投与し，
オメプラゾール 40 mg はボリコナゾール又はプラセボの朝の投与と同時に投与した。
ボリコナゾールはオメプラゾール（CYP2C19 及び CYP3A4 の基質）の曝露量を増加させた
。
（Cmax を 116%上昇させ，AUC24 を 280%増加）
因果関係を問わない有害事象は，ボリコナゾール + オメプラゾール投与期で 16 例中 9 例
（56.3%），プラセボ + オメプラゾール投与期で 16 例中 6 例（37.5%）に認められた。重度の
有害事象は認められなかった。
因果関係を否定できない有害事象は，ボリコナゾール + オメプラゾール投与期で 16 例中 7 例
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.3
Page493
薬物相互作用
（43.8%），プラセボ + オメプラゾール投与期で 16 例中 4 例（25.0%）に認められた（表
342）。
表 342 因果関係を否定できない有害事象の要約（2 件以上にみられたもの）
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
ボリコナゾール + オメプラゾール
N=16
7(43.8)
14
0
頭痛
嘔気
浮動性めまい
鼻出血
視覚異常
合計(%)
4(25.0)
2(12.5)
0
2(12.5)
4(25.0)
有害事象
（COSTART 基本語）
軽度
2
1
0
0
1
中等度
2
1
0
2
3
重度
0
0
0
0
0
オメプラゾール + プラセボ
N=16
4(25.0)
10
0
合計(%)
4(25.0)
2(12.5)
2(12.5)
0
0
軽度
1
1
1
0
0
中等度
3
1
1
0
0
重度
0
0
0
0
0
総括報告書 Table 6.2.1，6.2.3 より引用
視覚に関する有害事象は，ボリコナゾール + オメプラゾール投与期で 16 例中 4 例（25.0%）
に認められ，いずれも因果関係を否定できなかった。プラセボ + オメプラゾール投与期ではこ
れらの有害事象は認められなかった。
重篤な有害事象及び中止は認められなかった。また，臨床検査値異常は認められなかった。
以上より，本剤はオメプラゾールの曝露量を増加させることから，併用注意とし，添付文書
（案）「相互作用」の「併用注意」には，以下のように記載した。
「本剤との併用により，オメプラゾールの Cmax は 2.2 倍，AUC は 3.8 倍増加した。」
(b) フェニトインへの影響（治験№ 150-241）
フェニトイン（1 日目は体重に基づいた負荷用量，2∼17 日目は 300 mg）を 1 日 1 回投与し，
8∼17 日目にはフェニトインに加え，ボリコナゾール 400 mg 又はプラセボを 1 日 2 回投与した。
ボリコナゾールはフェニトインの曝露量を増加させた（Cmax を 67%上昇させ，AUCt を 81%増
加）
。
因果関係を問わない有害事象は，フェニトイン + ボリコナゾール群で 11 例中 10 例（90.9%），
フェニトイン + プラセボ群で 11 例中 9 例（81.8%）に認められた。重度の有害事象は，フェニ
トイン + ボリコナゾール群では薬物（フェニトイン）濃度増加 1 例，鼻出血 1 例，フェニトイ
ン + プラセボ群では頭痛 1 例，発疹 1 例が認められた。
因果関係を否定できない有害事象は，フェニトイン + ボリコナゾール群で 11 例中 10 例
（90.9%），フェニトイン + プラセボ群で 11 例中 8 例（72.7%）に認められた（表 343 ）。薬
物（フェニトイン）濃度増加を除き，ボリコナゾールとの併用による特記すべき有害事象は認め
られなかった。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.3
Page494
薬物相互作用
表 343 因果関係を否定できない有害事象の要約（2 件以上にみられたもの）
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
フェニトイン + ボリコナゾール
N=11
10(90.9)
29
5(45.4)
薬物濃度増加
頭痛
消化不良
嘔気
浮動性めまい
傾眠
発疹
視覚異常
合計(%)
3(27.3)
3(27.3)
2(18.2)
1(9.1)
1(9.1)
1(9.1)
1(9.1)
3(25.0)
有害事象
（COSTART 基本語）
軽度
2
0
1
0
0
1
0
3
中等度
0
3
1
1
1
0
1
0
重度
1
0
0
0
0
0
0
0
フェニトイン + プラセボ
N=11
8(72.7)
27
2(18.2)
合計(%)
0
6(12.5)
0
3(27.3)
4(36.4)
2(18.2)
2(18.2)
2(18.2)
軽度
0
3
0
2
2
0
0
0
中等度
0
2
0
1
2
2
1
2
重度
0
1
0
0
0
0
1
0
総括報告書 Table 6.2.1，6.2.3 より引用
視覚に関する有害事象は，フェニトイン + ボリコナゾール群で 11 例中 4 例（36.4%），フェ
ニトイン + プラセボ群では 11 例中 3 例（27.3%）に認められた。これらの有害事象は，フェニ
トイン + プラセボ群の眼痛 1 例を除いて，因果関係を否定できなかった。
重篤な有害事象は認められなかった。
フェニトイン + ボリコナゾール群の 3 例において，血漿中フェニトイン濃度が 20 µg/mL を超
えたため投与を中止した。さらに，2 例が因果関係を否定できない有害事象（斑状丘疹状発疹 1
例，嘔吐 1 例）のため投与を中止した。フェニトイン + プラセボ群においても 2 例が因果関係
を否定できない有害事象（発疹 1 例，浮動性めまい・頭痛・攣縮・嘔気・感覚鈍麻・眼振 1 例）
のため，投与を中止した。
臨床検査値異常は，フェニトイン + ボリコナゾール群に尿潜血陽性 1 例，フェニトイン + プ
ラセボ群にγ-GTP 増加 1 例が認められた。
以上より，フェニトインとの併用については，併用注意とし，添付文書（案）「相互作用」の
「併用注意」には，以下のように記載した。
「本剤との併用により，フェニトインの Cmax は 1.7 倍，AUC は 1.8 倍増加した。」
(c) ワルファリンへの影響（治験№ 150-234，239）
a) 治験№ 150-234
ボリコナゾール 300 mg 又はプラセボを 1 日 2 回 12 日間投与し，7 日目朝にはワルファリン 40
mg をボリコナゾール又はプラセボと同時に投与した。
第 1 期において 14 例中 7 例（ボリコナゾール + ワルファリン群 4 例，プラセボ + ワルファ
リン群 3 例）に過度のプロトロンビン時間（PTT）の延長が認められたため，治験依頼者は第 1
期をもって本治験を中止した。ボリコナゾール + ワルファリン群の 1 例では，ベースライン値
の 4 倍超の PTT 延長が認められ，直ちに投与を中止し，ビタミン K の投与を受けた。他の 6 例
（各群 3 例）は，ベースライン値の 3 倍以上 4 倍未満の PTT 延長が認められた。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.3
Page495
薬物相互作用
因果関係を問わない有害事象は，ボリコナゾール + ワルファリン群で 7 例中 7 例（100%），
プラセボ + ワルファリン群で 7 例中 7 例（100%）に認められた。重度の有害事象は，上記のボ
リコナゾール + ワルファリン群で凝固時間延長（ベースライン値の 4 倍超の PTT 延長）が 1 例
に認められた。
因果関係を否定できない有害事象は，ボリコナゾール + ワルファリン群で 7 例中 7 例
（100%），プラセボ + ワルファリン群で 7 例中 6 例（85.7%）に認められた（表 344 ）。
表 344 因果関係を否定できない有害事象の要約（2 件以上にみられたもの）
有害事象
（COSTART 基本語）
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
歯肉出血
プロトロンビン減少
視覚異常
羞明
ボリコナゾール + ワルファリン
N=7
7(100)
17
4(57.1)
合計(%)
2(28.6)
3(42.9)
5(71.4)
2(28.6)
軽度
2
1
4
2
中等度
0
2
1
0
重度
0
0
0
0
プラセボ + ワルファリン
N=7
6(85.7)
8
3(42.9)
合計(%)
1(14.3)
3(42.9)
2(28.6)
0
軽度
1
1
2
0
中等度
0
2
0
0
重度
0
0
0
0
総括報告書 Table 6.2.1，6.2.3 より引用
視覚に関する有害事象は，ボリコナゾール + ワルファリン群で 7 例中 5 例（71.4%）に認めら
れ，プラセボ + ワルファリン群では 7 例中 2 例（28.6%）に認められた。いずれも因果関係を否
定できなかった。
重篤な有害事象は認められなかったが，上記の過度のプロトロンビン時間（PTT）の延長が認
められた 7 例は投与を中止した。
臨床検査値異常として，尿潜血陽性がボリコナゾール + ワルファリン群に 5 例，プラセボ +
ワルファリン群に 1 例認められた。
b) 治験№ 150-239
治験№ 150-234 は，過度のプロトロンビン時間（PTT）延長が認められたために中止した。そ
の後，投与量等を再検討し，本治験を実施した。
ボリコナゾール 300 mg 又はプラセボを 1 日 2 回 12 日間投与し，7 日目朝にはワルファリン 30
mg をボリコナゾール又はプラセボと同時に投与した。
ボリコナゾールはワルファリンによる PTT の延長効果を増強させた。ボリコナゾール + ワル
ファリン投与期の PTT のベースラインからの最大延長時間は，プラセボ + ワルファリン投与期
の約 2 倍であった（プラセボ + ワルファリン投与期：8 秒，ボリコナゾール + ワルファリン投
与期：17 秒）。
因果関係を問わない有害事象は，ボリコナゾール + ワルファリン投与期で 16 例中 15 例
（93.8%），プラセボ + ワルファリン投与期で 15 例中 8 例（53.3%）に認められた。重度の有
害事象はボリコナゾール + ワルファリン投与期で 4 例（頭痛及び羞明，頭痛，下肢痙攣，PTT
延長，各 1 例）に認められた。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.3
Page496
薬物相互作用
因果関係を否定できない有害事象は，ボリコナゾール + ワルファリン投与期で 16 例中 13 例
（81.3%），プラセボ + ワルファリン投与期で 15 例中 1 例（6.7%）に認められた（表 345）。
本治験では，ボリコナゾールとワルファリンを併用投与したとき，因果関係を否定できない有害
事象の発現率が増加した。また，プロトロンビン減少が 2 例に認められた。
表 345 因果関係を否定できない有害事象の要約（2 件以上にみられたもの）
有害事象
（COSTART 基本語）
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
ボリコナゾール + ワルファリン
N=16
13(81.3)
21
1(6.3)
合計(%)
2(12.5)
歯肉出血
プロトロンビン減少 2(12.5)
視覚異常
11(68.8)
羞明
3(18.8)
プラセボ + ワルファリン
N=15
3(20.0)
3
0
軽度
2
中等度
0
重度
0
合計(%)
1(6.7)
軽度
1
中等度
0
重度
0
0
7
2
1
4
0
1
0
1
0
1(6.7)
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
総括報告書 Table 6.2.1，6.2.3 より引用
視覚に関する有害事象は，ボリコナゾール + ワルファリン投与期では 16 例中 13 例（81.3%）
に，プラセボ + ワルファリン投与期では 15 例中 2 例（13.3%）に認められた。
重篤な有害事象は認められなかった。
ボリコナゾール + ワルファリン投与期の 2 例が，PTT 延長（重度 1 例，中等度 1 例）のため
投与を中止した。なお，いずれの被験者にも，出血は認められなかった。
臨床検査値異常は各投与期に 4 例ずつ認められ，ボリコナゾール+ ワルファリン投与期では 1
例に ALT 増加が，プラセボ + ワルファリン投与期では 1 例に総ビリルビン増加が認められた。
その他の 6 例に尿潜血陽性が認められた。
以上より，ワルファリンとの併用については，併用注意とし，添付文書（案）「相互作用」の
「併用注意」には，以下のように記載した。
「本剤との併用により，プロトロンビン時間が 1.9 倍延長した。」
(d) シクロスポリンへの影響（治験№ 150-235）
シクロスポリンは被験者ごとの用量で 1 日 2 回経口投与した。ボリコナゾール 200 mg 又はプ
ラセボを 1 日 2 回 8 日間（最終日は 1 日 1 回）投与し，第 1 期と第 2 期の間には少なくとも 4 日
間の休薬期間を設け，休薬期間中もシクロスポリンの投与は継続した。
ボリコナゾールはシクロスポリン（CYP3A4 の基質）のトラフ濃度を 70%増加させた。
因果関係を問わない有害事象は，ボリコナゾール + シクロスポリン投与期で 14 例中 13 例
（92.9%），プラセボ + シクロスポリン投与期で 11 例中 4 例（36.4%）に認められた。重度の
有害事象は，ボリコナゾール + シクロスポリン投与期に薬物（シクロスポリン）濃度増加 3 例，
頭痛 1 例が認められた。
因果関係を否定できない有害事象は，ボリコナゾール + シクロスポリン投与期で 14 例中 11
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.3
Page497
薬物相互作用
例（78.6%），プラセボ + シクロスポリン投与期で 11 例中 1 例（9.1%）に認められた（表
346 ）。本治験では，ボリコナゾールとシクロスポリンを併用投与したとき，因果関係を否定で
きない有害事象の発現率が増加した。また，薬物（シクロスポリン）濃度増加は 4 例に認められ
た。
表 346 因果関係を否定できない有害事象の要約（2 件以上にみられたもの）
有害事象
（COSTART 基本語）
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
無力症
薬物濃度増加
頭痛
歯肉増生
末梢性浮腫
浮動性めまい
視覚異常
ボリコナゾール + シクロスポリン
N=14
11(78.6)
28
6(42.9)
プラセボ + シクロスポリン
N=11
1(9.1)
3
0
合計(%)
3(21.4)
軽度
1
中等度
2
重度
0
合計(%)
1(9.1)
軽度
1
中等度
0
重度
0
4(28.6)
2(14.3)
2(14.3)
2(14.3)
2(14.3)
3(21.4)
0
1
0
2
1
2
1
1
2
0
1
1
3
0
0
0
0
0
0
1(9.1)
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
総括報告書 Table 6.2.1，6.2.3 より引用
視覚に関する有害事象は，ボリコナゾール + シクロスポリン投与期では 14 例中 3 例
（21.4%）に認められた。
重篤な有害事象は認められなかった。
ボリコナゾール + シクロスポリン投与期の 7 例が投与を中止した。7 例中 4 例は薬物（シク
ロスポリン）濃度上昇によるものであった。他は，臨床検査値異常（γ-GTP 増加，AST 増加，
ALT 増加及び総ビリルビン増加）の 1 例，臨床検査値異常（血清クレアチニン増加）の 1 例であ
った。血清クレアチニン増加の 1 例を除き，因果関係は否定できなかった。
臨床検査値異常は，ボリコナゾール + シクロスポリン投与期で 14 例中 11 例（78.6%），プラ
セボ + シクロスポリン投与期で 11 例中 8 例（72.7%）に認められた。このうち，ボリコナゾー
ル + シクロスポリン投与期の 2 例が投与を中止した。
以上より，シクロスポリンとの併用については，併用注意とし，添付文書（案）「相互作用」
の「併用注意」には，以下のように記載した。
「本剤との併用により，シクロスポリンの Cmax は 1.1 倍，AUC は 1.7 倍増加した。」
(e) タクロリムスへの影響（治験№ 150-001，A1501009）
a) 治験№ 150-001
投与中のタクロリムスが定常状態にある肝移植患者を対象に，ボリコナゾール 200 mg 又はプ
ラセボを 1 日 2 回 7 日間投与した。第 1 期と第 2 期の間には，少なくとも 6 日間の休薬期間を設
けた。
ボリコナゾール + タクロリムス投与期の被験者 50020025 にて，血中タクロリムス濃度が 15
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.3
薬物相互作用
Page498
ng/mL を上回ったため，本治験を中止した。治験責任医師により，この事象は因果関係を否定で
きない有害事象（軽度）と判断された。
因果関係を問わない有害事象は，ボリコナゾール + タクロリムス投与期では 1 例中 1 例
（100%）に認められた。内訳は，薬物（タクロリムス）濃度上昇，感覚鈍麻，錯感覚，視覚異
常で，いずれも軽度な有害事象と判断された。薬物（タクロリムス）濃度上昇については，因果
関係は否定できなかった。プラセボ + タクロリムス投与期の 1 例には有害事象は認められなか
った。
重篤な有害事象は認められなかった。
上記のボリコナゾール + タクロリムス投与期の被験者 50020025 における，因果関係を否定で
きない薬物（タクロリムス）濃度上昇のため，本治験は中止した。
臨床検査値異常による投与中止はなかった。ボリコナゾール + タクロリムス投与期で 1 例中
1 例（100%），プラセボ + タクロリムス投与期で 1 例中 1 例（100%）に臨床検査値異常が認め
られた。臨床上問題となるものではないが，ボリコナゾール + タクロリムス投与期の 1 例には
クレアチニン及び BUN の増加が認められ，治験責任医師によりタクロリムスによるものと判断
された。
b) 治験№ A1501009
治験№ 150-001 は，最初に組み入れられた 1 例に血中タクロリムス濃度の上昇（ベースライン
値の約 10 倍）が認められたために中止された。その後，投与量・投与方法等を再検討し，健康
被験者を対象として本治験を慎重に実施した。
ボリコナゾール（1 日目 400 mg，2 日目以降 200 mg）又はプラセボを 1 日 2 回 7 日間投与し，
6 日目朝にはタクロリムス 0.1 mg/kg をボリコナゾール又はプラセボとともに単回経口投与した。
ボリコナゾールは，タクロリムスの Cmax を 117%上昇させ，AUCt を 221%増加させた。
ボリコナゾール又はプラセボ投与開始から 6 日目のタクロリムス投与前までをボリコナゾール
投与期又はプラセボ投与期，6 日目のタクロリムス投与後からボリコナゾール又はプラセボ投与
終了 7 日後までをボリコナゾール + タクロリムス投与期，プラセボ + タクロリムス投与期とし
て，有害事象及び臨床検査値異常について検討した。
因果関係を問わない有害事象は，ボリコナゾール投与期で 14 例中 10 例（71.4%），ボリコナゾ
ール + タクロリムス投与期で 12 例中 11 例（91.7%）
，プラセボ投与期で 14 例中 4 例（28.6%），
プラセボ + タクロリムス投与期で 14 例中 10 例（71.4%）に認められた。重度の有害事象は 5 例
に認められ，その内訳は，ボリコナゾール投与期の歯膿瘍の 1 例（因果関係なし），ボリコナゾ
ール + タクロリムス投与期の尿路障害の 1 例及び頭痛の 1 例（いずれも因果関係を否定できな
い），事故による外傷の 1 例（因果関係なし）
，プラセボ + タクロリムス投与期の骨痛の 1 例
（因果関係なし）であった。
因果関係を否定できない有害事象は，ボリコナゾール + タクロリムス投与期で 12 例中 11 例
（91.7%），プラセボ + タクロリムス投与期で 14 例中 9 例（64.3%）に認められた（表 347 ）。
本治験では，ボリコナゾールとタクロリムスを併用投与したとき，因果関係を否定できない有害
事象の発現率は増加した。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.3
Page499
薬物相互作用
表 347 因果関係を否定できない有害事象の要約（2 件以上にみられたもの）
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
ボリコナゾール + タクロリムス
N=12
11(91.7)
45
0
腹痛
頭痛
血管拡張
下痢
消化不良
嘔気
筋痛
錯感覚
合計(%)
4(33.3)
7(58.3)
10(83.3)
3(25.0)
2(16.7)
2(16.7)
2(16.7)
2(16.7)
有害事象
（COSTART 基本語）
軽度
2
2
8
1
1
0
1
2
中等度
2
4
2
2
1
2
1
0
重度
0
1
0
0
0
0
0
0
プラセボ + タクロリムス
N=14
9(64.3)
19
0
合計(%)
3(21.4)
4(28.6)
5(35.7)
0
2(14.3)
1(7.1)
0
2(14.3)
軽度
1
1
3
0
2
1
0
1
中等度
2
3
2
0
0
0
0
1
重度
0
0
0
0
0
0
0
0
総括報告書 Table 6.2.1，6.2.3 より引用
視覚に関する有害事象は，ボリコナゾール投与期に 14 例中 4 例（28.6%）
，ボリコナゾール +
タクロリムス投与期に 12 例中 1 例（8.3%）に認められ，いずれも因果関係は否定できなかった。
重篤な有害事象は認められなかった。
ボリコナゾール投与期にて，重度の歯膿瘍の 1 例及び中等度の上気道感染の 1 例の計 2 例が投
与を中止したが，いずれも因果関係は否定された。
臨床検査値異常は，ボリコナゾール + タクロリムス投与期で 1 例，プラセボ + タクロリムス
投与期で 3 例に好塩基球増加が認められた。
以上より，タクロリムスとの併用については，併用注意とし，添付文書（案）「相互作用」の
「併用注意」には，以下のように記載した。
「本剤との併用により，タクロリムスの Cmax は 2.2 倍，AUC は 3.2 倍増加した。」
(f) Sirolimus への影響（治験№ A1501015）
ボリコナゾール（1 日目 400 mg，2 日目以降 200 mg）又はプラセボを 1 日 2 回 9 日間経口投与
し，4 日目朝には sirolimus 2 mg をボリコナゾール又はプラセボと同時に経口投与した。
ボリコナゾールは sirolimus（CYP3A4 の基質）の曝露量を増加（Cmax を 556%上昇，AUC を
1014%増加）させた。
ボリコナゾール又はプラセボ投与開始から 4 日目の sirolimus 投与前までをボリコナゾール投
与期又はプラセボ投与期，4 日目の sirolimus 投与後からボリコナゾール又はプラセボ投与終了 7
日後までをボリコナゾール + sirolimus 投与期，プラセボ + sirolimus 投与期として，有害事象及
び臨床検査値異常について検討した。
因果関係を問わない有害事象は，ボリコナゾール投与期で 15 例中 9 例（60.0%），ボリコナゾ
ール + sirolimus 投与期で 15 例中 12 例（80.0%）
，プラセボ投与期で 16 例中 6 例（37.5%），プラ
セボ + sirolimus 投与期で 16 例中 7 例（43.8%）に認められた。重度の有害事象は 2 例に認めら
れ，因果関係を否定された口腔内潰瘍の 1 例が，ボリコナゾール + sirolimus 投与期，プラセボ
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.5.3
Page500
薬物相互作用
投与期及びプラセボ + sirolimus 投与期を通して認められ，因果関係を否定できない重度の頭痛
の 1 例がボリコナゾール + sirolimus 投与期に認められた。
因果関係を否定できない有害事象は，ボリコナゾール + sirolimus 投与期で 15 例中 10 例
（66.7%），プラセボ + sirolimus 投与期で 16 例中 6 例（37.5%）に認められた（表 348 ）。
表 348 因果関係を否定できない有害事象の要約（2 件以上にみられたもの）
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
ボリコナゾール + sirolimus
N=15
10(66.7)
15
0
頭痛
視覚異常
合計(%)
1(6.7)
4(26.7)
有害事象
（COSTART 基本語）
プラセボ + sirolimus
N=16
6(37.5)
9
0
軽度 中等度 重度
0
0
1
1
3
0
合計(%)
4(25.0)
0
軽度 中等度 重度
3
1
0
0
0
0
総括報告書 Table 6.2.1，6.2.3 より引用
視覚に関する有害事象は，ボリコナゾール投与期に 15 例中 6 例（40.0%）
，ボリコナゾール +
sirolimus 投与期に 15 例中 4 例（26.7%）に認められ，ボリコナゾール + sirolimus 投与期の 1 例
を除き，因果関係は否定できなかった。
重篤な有害事象は認められなかった。
臨床検査値異常は 2 例に認められ，1 例はボリコナゾール投与期及びプラセボ投与期にて尿潜
血陽性が認められ，1 例がプラセボ + sirolimus 投与期にて総ビリルビン増加が認められた。これ
らの異常は治験責任医師により臨床上問題となるものではないと判断された。
以上より，ボリコナゾールは sirolimus の曝露量を増加させるため，sirorimus との併用は注意
が必要である。なお，sirolimus は本邦にて市販されていない。
(g) Rifabutin への影響（治験№ A1501024）
総投与期間 21 日間，各投与期が 7 日間の 3 期で，ボリコナゾール，rifabutin，プラセボの組み
合わせの異なる 3 つの投与群に割り付けた。投与方法については表 349 に示した。
表 349 投与方法
a)
A群
B群
C群
1∼7 日目
ボリコナゾール 200 mg
1 日 2 回 b)
ボリコナゾール 200 mg
1 日 2 回 b)
ボリコナゾールプラセボ
1日2回
8∼14 日目
rifabutin 300 mg
1日1回
rifabutin プラセボ
1日1回
rifabutin 300 mg
1日1回
15∼21 日目 a)
ボリコナゾール 400 mg 1 日 2 回
+ rifabutin 300 mg 1 日 1 回
ボリコナゾール 200 mg 1 日 2 回 b)
+ rifabutin プラセボ 1 日 1 回
ボリコナゾールプラセボ 1 日 2 回
+ rifabutin 300 mg 1 日 1 回
a) 7 日目と 21 日目は朝のみ投与。
b) 1 日目と 15 日目はボリコナゾール 400 mg を 1 日 2 回投与。
2.7.6 項 治験№ A1501024 より引用
ボリコナゾールは rifabutin の曝露量を増加（Cmax を 195%上昇，AUCτを 331%増加）させた。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.5.3
Page501
薬物相互作用
因果関係を問わない有害事象は，A 群で 12 例中 12 例（100%），B 群で 12 例中 12 例（100%），
C 群で 12 例中 12 例（100%）に認められた。重度の有害事象は 13 例に認められ，A 群 6 例，B
群 3 例，C 群 4 例であった。B 群の斜頚の 1 例を除いて，因果関係を否定できなかった。
因果関係を否定できない有害事象は，A 群で全例，B 群で 12 例中 11 例（91.7%），C 群で全
例に認められた（表 350）。ボリコナゾールと rifabutin を併用投与時に味覚倒錯が認められたが，
その他に大きな差は認められなかった。ボリコナゾールと rifabutin を併用投与したとき，因果関
係を否定できない有害事象は多く認められたが，その重症度はプラセボ併用時と差は認められな
かった。
表 350 因果関係を否定できない有害事象の要約（2 件以上にみられたもの）
有害事象
（COSTART
基本語）
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
腹痛
無力症
インフルエンザ
症候群
頭痛
血管拡張
下痢
消化不良
胃腸障害
嘔気
下肢痙攣
筋痛
不眠症
視覚異常
羞明
味覚倒錯
尿異常
A群
ボリコナゾール + rifabutin
N=12
12(100)
67
2(16.7)
中等度 重度
B群
ボリコナゾール + プラセボ
N=12
11(91.7)
25
0
合計(%)
軽度
合計(%)
軽度 中等度
3(25.0)
3(25.0)
3(25.0)
2
1
0
1
0
2
0
2
1
0
0
0
0
0
0
7(58.3)
2(16.7)
2(16.7)
1(8.3)
2(16.7)
1(8.3)
1(8.3)
0
2(16.7)
7(58.3)
4(33.3)
2(16.7)
11(91.7)
2
1
0
1
1
0
1
0
0
3
1
1
6
5
1
2
0
1
1
0
0
2
2
3
1
5
0
0
0
0
0
0
0
0
0
2
0
0
0
2(16.7)
0
2(16.7)
2(16.7)
0
1(8.3)
0
2(16.7)
0
7(58.3)
7(58.3)
0
0
1
0
1
0
0
1
0
1
0
4
3
0
0
C群
プラセボ + rifabutin
N=12
12(100)
47
3(25.0)
重度
合計(%)
軽度 中等度 重度
0
0
0
0
0
0
3(25.0)
2(16.7)
4(33.3)
1
1
1
2
0
1
0
1
2
1
0
1
2
0
0
0
1
0
2
3
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
1
0
0
4(33.3)
0
1(8.3)
2(16.7)
0
2(16.7)
2(16.7)
1(8.3)
0
1(8.3)
1(8.3)
0
11(91.7)
1
0
0
2
0
1
1
1
0
1
1
0
3
2
0
1
0
0
1
0
0
0
0
0
0
8
1
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
総括報告書 Table 6.2.1，6.2.3 より引用
視覚に関する有害事象は，A 群で 12 例中 10 例（83.3%），B 群で 12 例中 10 例（83.3%），C 群
で 12 例中 3 例（25.0%）に認められ，いずれも因果関係を否定できなかった。
重篤な有害事象は認められなかった。
因果関係を否定できない重度の有害事象により，5 例が投与を中止した。発熱性好中球減少症
が A 群に 2 例，C 群に 1 例，発熱性好中球減少症及び皮膚の薬物反応が C 群に 1 例，インフル
エンザ症候群が C 群に 1 例認められた。
臨床検査値異常は，A 群 10 例，B 群 5 例，C 群 9 例に認められた。尿潜血陽性の 2 例（B 群
及び C 群）を除き，臨床検査値異常は白血球数，好中球数，リンパ球数，単球数，好酸球数に関
するものであった。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.5.3
Page502
薬物相互作用
以上より，rifabutin との併用については，併用禁忌とし，添付文書（案）「相互作用」の「併
用禁忌」には，以下のように記載した。
「本剤との併用によりリファブチンの Cmax は 3.0 倍，AUC は 4.3 倍増加した。」
(h) プレドニゾロンへの影響（治験№ 150-210）
プレドニゾロン 60 mg を 1 日目及び 24 日目に単回経口投与し，4∼33 日目にボリコナゾール
200 mg 1 日 2 回（最終日は 1 日 1 回）又はボリコナゾール 250 mg 1 日 1 回又はプラセボ 1 日 2
回（最終日は 1 日 1 回）経口投与した。
ボリコナゾールの 200 mg 1 日 2 回経口投与は，プレドニゾロンの曝露量をやや増加（Cmax を
11%上昇，AUC を 34%増加）させた。
因果関係を問わない有害事象は，ボリコナゾール 200 mg 1 日 2 回 + プレドニゾロン群（以下，
ボリコナゾール 200 mg 1 日 2 回群）で 6 例中 5 例（83.3%），ボリコナゾール 250 mg 1 日 1 回 +
プレドニゾロン群（以下，ボリコナゾール 250 mg 1 日 1 回群）で 6 例中 6 例（100%），プラセボ
+ プレドニゾロン群（以下，プラセボ群）で 7 例中 7 例（100%）に認められた。重度の有害事
象は 4 例に認められ，ボリコナゾール 250 mg 1 日 1 回群に 3 例，プラセボ群に 1 例認められた。
因果関係を否定できない有害事象は，ボリコナゾール 200 mg 1 日 2 回群で 6 例中 2 例
（33.3%），ボリコナゾール 250 mg 1 日 1 回群で 6 例中 5 例（83.3%），プラセボ群で 7 例中 2
例（28.6%）に認められた（表 351）。
表 351 因果関係を否定できない有害事象の要約（2 件以上にみられたもの）
有害事象
（COSTART
基本語）
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
ボリコナゾール 200 mg
1 日 2 回投与群
N=6
2 (33.3)
2
0
合計(%)
視覚異常
羞明
1(16.7)
1(16.7)
軽度 中等度 重度
1
1
0
0
0
0
ボリコナゾール 250 mg
1 日 1 回投与群
N=6
5 (83.3)
12
0
合計(%)
軽度
2(33.3)
4(66.7)
1
0
中等度 重度
0
3
1
1
プラセボ群
N=7
2 (28.6)
5
0
合計(%)
軽度
1(14.3)
0
1
0
中等度 重度
0
0
0
0
総括報告書 Table 6.4, 6.5 より引用
視覚に関する有害事象は，ボリコナゾール 200 mg 1 日 2 回群で 6 例中 2 例（33.3%），ボリコ
ナゾール 250 mg 1 日 1 回群で 6 例中 5 例（83.3%），プラセボ群で 7 例中 2 例（28.6%）に認めら
れた。ボリコナゾール 250 mg 1 日 1 回群の 1 例，プラセボ群の 1 例を除いて，因果関係は否定
できなかった。
重篤な有害事象は認められなかった。
プラセボ群にて重度の発熱，せつ腫症，リンパ節症を認めた 1 例が投与を中止したが，これら
の事象はプレドニゾロン及びプラセボとの因果関係を否定された。
臨床検査値異常は，ボリコナゾール 200 mg 1 日 2 回群で 3 例，ボリコナゾール 250 mg 1 日 1
回群で 4 例，プラセボ群で 3 例に認められた。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.3
Page503
薬物相互作用
以上より，本剤はプレドニゾロンの曝露量をやや増加させるが，プレドニゾロンとの併用によ
る安全性の問題はないと考えられる。
(i) インジナビルへの影響（治験№ 150-244）
ボリコナゾール 200 mg 又はプラセボを 1 日 2 回 7 日間投与し，インジナビル 800 mg は 1 日 3
回 7 日間（7 日目は朝のみ）投与した。
ボリコナゾールはインジナビルの曝露量を増加させなかった。
因果関係を問わない有害事象は，インジナビル + ボリコナゾール投与期で 14 例中 10 例
（71.4%），インジナビル + プラセボ投与期で 16 例中 11 例（68.8%）に認められた。重度の有
害事象は，インジナビル + ボリコナゾール投与期に 4 例，インジナビル + プラセボ投与期に 3
例認められた。
因果関係を否定できない有害事象は，インジナビル + ボリコナゾール投与期で 14 例中 9 例
（64.3%），インジナビル + プラセボ投与期で 16 例中 5 例（31.3%）に認められた（表 352）。
表 352 因果関係を否定できない有害事象の要約（2 件以上にみられたもの）
有害事象
（COSTART 基本語）
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
インジナビル + ボリコナゾール
N=14
9(64.3)
17
0
合計(%)
腹痛
頭痛
嘔気
視覚異常
味覚倒錯
2(14.3)
3(21.4)
2(14.3)
軽度
1
2
1
2
1
中等度
1
0
0
0
1
2(14.3)
2(14.3)
総括報告書 Table 6.2.1，6.2.3 より引用
重度
0
1
1
0
0
インジナビル + プラセボ
N=16
5(31.3)
11
1(6.3)
合計(%)
2(12.5)
2(12.5)
1(6.3)
2(12.5)
1(6.3)
軽度 中等度 重度
2
0
0
1
1
0
0
1
0
2
0
0
1
0
0
視覚に関する有害事象は，インジナビル + ボリコナゾール投与期では 14 例中 3 例（21.4%），
インジナビル + プラセボ投与期で 16 例中 2 例（12.5%）に認められた。いずれも因果関係を否
定できないと判断された。
中止例は，インジナビル + プラセボ投与期の 2 例（重篤な有害事象：鼠径部の脂腺嚢腫 1 例，
AST 及び ALT 増加 1 例）であった。AST 及び ALT 増加は治験責任医師により，インジナビル及
びプラセボとの因果関係を否定できないと判断された。
臨床検査値異常は，インジナビル + ボリコナゾール投与期で 2 例，インジナビル + プラセボ
投与期で 3 例に認められた。
以上より，インジナビルとの併用による安全性の問題はないと考えられる。
(j) ミコフェノール酸モフェチルへの影響（治験№ A1501014）
ボリコナゾール（1 日目 400 mg，2 日目以降 200 mg）又はプラセボを 1 日 2 回 5 日間投与し，
4 日目朝にはミコフェノール酸モフェチル（以下，MMF）1 mg をボリコナゾール又はプラセボ
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.5.3
Page504
薬物相互作用
と同時に経口投与した。
ボリコナゾールは，MMF の代謝物であるミコフェノール酸及びミコフェノール酸グルクロニ
ドの薬物動態に影響を及ぼさないと考えられた。
ボリコナゾール又はプラセボ投与開始から 4 日目の MMF 投与前までをボリコナゾール投与期
又はプラセボ投与期，4 日目の MMF 投与後からボリコナゾール又はプラセボ投与終了 7 日後ま
でをボリコナゾール + MMF 投与期，プラセボ + MMF 投与期として，有害事象及び臨床検査値
異常について検討した。
因果関係を問わない有害事象は，ボリコナゾール投与期で 28 例中 9 例（32.1%），ボリコナゾ
ール投与期で 27 例中 9 例（33.3%），プラセボ投与期で 28 例中 3 例（10.7%），プラセボ + MMF
投与期で 27 例中 7 例（14.8%）に認められた。重度の有害事象は 2 例に認められ，ボリコナゾー
ル投与期に因果関係を否定できない発汗 1 例と，プラセボ + MMF 投与期に因果関係を否定され
た胃腸炎 1 例が認められた。
因果関係を否定できない有害事象は，ボリコナゾール投与期で 28 例中 6 例（21.4%），ボリコ
ナゾール + MMF 投与期で 27 例中 4 例（14.8%），プラセボ + MMF 投与期で 28 例中 5 例
（17.9%），プラセボ投与期で 28 例中 1 例（3.6%）に認められた（表 353 ）。
表 353 因果関係を否定できない有害事象の要約（2 件以上にみられたもの）
有害事象
（COSTART
基本語）
ボリコナゾール
N=28
ボリコナゾール + MMF
N=27
プラセボ + MMF
N=28
6 (21.4)
11
1(3.6)
4 (14.8)
4
0
5 (17.9)
5
0
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
頭痛
発汗
視覚異常
合計(%)
軽度
3(10.7)
2(7.1)
3(10.7)
0
0
2
中等度 重度
3
1
1
0
1
0
合計(%)
軽度
4(14.8)
0
0
2
0
0
中等度 重度
2
0
0
0
0
0
合計(%)
4(14.3)
0
0
軽度 中等度 重度
3
0
0
1
0
0
0
0
0
総括報告書 Table 6.2.1, 6.2.3 より引用
視覚に関する有害事象は，ボリコナゾール投与期で 28 例中 4 例（14.3%，うち因果関係を否定
できない事象は視覚異常の 3 例），ボリコナゾール + MMF 投与期で 27 例中 2 例（7.4%，ともに
因果関係を否定された）に認められた。
重篤な有害事象は認められなかった。
ボリコナゾール投与期にて因果関係を否定できない重度の発汗及び軽度の嘔気が認められた 1
例が投与を中止した。
臨床検査値異常は，ボリコナゾール投与期で 1 例，ボリコナゾール + MMF 投与期で 5 例，プ
ラセボ投与期で 1 例，プラセボ + MMF 投与期で 1 例に認められた。
以上より，MMF と併用したときの忍容性は良好であった。
(k) ジゴキシンへの影響（治験№ 150-236）
ジゴキシンを 22 日間投与（1 日目は 0.5 mg 1 日 2 回，2 日目は 0.25 mg 1 日 2 回，3∼22 日目
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.3
薬物相互作用
Page505
は 0.25 mg 1 日 1 回）し，11∼22 日目にボリコナゾール 200 mg 1 日 2 回又はプラセボ 1 日 2 回経
口投与した。
ボリコナゾールは，ジゴキシンの定常状態の薬物動態に影響しなかった。
因果関係を問わない有害事象は，ジゴキシン + ボリコナゾール群で 12 例中 9 例（75.0%），
ジゴキシン + プラセボ群で 13 例中 10 例（76.9%）に認められた。重度の有害事象は，認められ
なかった。
視覚に関する有害事象は，ジゴキシン + ボリコナゾール群では 12 例中 1 例（8.3%），ジゴキ
シン + プラセボ群で 13 例中 2 例（15.4%）に認められた。いずれも因果関係は否定できなかっ
た。
重篤な有害事象及び中止例はなかった。
臨床検査値異常は，ジゴキシン + ボリコナゾール群で 1 例，ジゴキシン + プラセボ群で 1 例
に認められた。
以上より，ジゴキシンとの併用による安全性の問題はないと考えられる。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.3
薬物相互作用
Page506
2) 併用薬剤がボリコナゾールに及ぼす影響
併用薬剤がボリコナゾールに及ぼす影響について検討した臨床薬理試験での中止等，特記すべ
き有害事象について記載した。
(a) リファンピシンによる影響（治験№ 150-228）
1∼7 日目にボリコナゾール 200 mg 1 日 2 回（7 日目は 1 日 1 回）投与，8∼14 日目にリファン
ピシン 600 mg 又はプラセボを 1 日 1 回投与，15∼21 日目にボリコナゾール 200 mg 1 日 2 回
（21 日目は 1 日 1 回）投与及びリファンピシン 600 mg 又はプラセボを 1 日 1 回投与した。21
日目にてプラセボ投与群は終了し，22∼23 日目にリファンピシン 600 mg 1 日 1 回投与，24∼30
日目にボリコナゾール 400 mg 1 日 2 回投与及びリファンピシン 600 mg 1 日 1 回投与した。
P450 誘導剤のリファンピシンは，ボリコナゾールの曝露量を減少（Cmax を 7.2%に減少，AUCτ
を 4.5%に減少）させた。また，リファンピシンが投与されている被験者において，ボリコナゾ
ールの用量を 2 倍の 1 回 400 mg 1 日 2 回に増やしたところ，曝露量は非線形的に増加せず，ボ
リコナゾール 200 mg 1 日 2 回の AUCτ の 18.9%にしか至らなかった。
因果関係を問わない有害事象は，ボリコナゾール + リファンピシン群で 8 例中 7 例（87.5%），
ボリコナゾール + プラセボ群で 7 例中 7 例（100%）に認められた。重度の有害事象はいずれの
投与群にも認められなかった。
視覚に関する有害事象は，ボリコナゾール + リファンピシン群では 8 例中 1 例（12.5%）に因
果関係を否定された眼瞼炎，ボリコナゾール + プラセボ群で 7 例中 1 例（14.3%）に因果関係を
否定できない羞明が認められた。
重篤な有害事象及び中止例は認められなかった。
臨床検査値異常は，ボリコナゾール + リファンピシン群で 2 例，ボリコナゾール + プラセボ
群で 4 例に認められた。
以上より，リファンピシンは本剤の曝露量を減少させることから，併用禁忌とし，添付文書
（案）「相互作用」の「併用禁忌」には，以下のように記載した。
」
「リファンピシンとの併用により，本剤の Cmax は 93%，AUC は 96%減少した。
(b) Rifabutin による影響（治験№ 150-228，A1501024）
治験№ 150-228 では，1∼7 日目にボリコナゾール 200 mg 1 日 2 回（7 日目は 1 日 1 回）投与，
8∼14 日目に rifabutin 300 mg 又はプラセボを 1 日 1 回投与，15∼21 日目にボリコナゾール 200
mg 1 日 2 回（21 日目は 1 日 1 回）投与及び rifabutin 300 mg 又はプラセボを 1 日 1 回投与した。
21 日目にてプラセボ投与群は終了し，22∼23 日目に rifabutin 300 mg 1 日 1 回投与，24∼30 日目
にボリコナゾール 300 mg 1 日 2 回又は 350 mg 1 日 2 回投与及び rifabutin 300 mg 1 日 1 回投与し
た。
P450 誘導剤の rifabutin は，ボリコナゾールの Cmax を 68.7%減少させ，ボリコナゾールの
AUCτを 78.2%減少させた。rifabutin の投与を受けている患者のボリコナゾールの用量を 350 mg
1 日 2 回に増加すると，当初の濃度と同程度のボリコナゾール濃度が得られることが示された。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.3
Page507
薬物相互作用
因果関係を問わない有害事象は，ボリコナゾール + rifabutin 群で 8 例中 7 例（87.5%），ボリ
コナゾール + プラセボ群で 7 例中 7 例（100%）に認められた。ボリコナゾール + rifabutin 群に
インフルエンザ症候群に伴う重度の白血球減少症が認められた。
因果関係を否定できない有害事象は，ボリコナゾール + rifabutin 群で 8 例中 5 例（62.5%），
ボリコナゾール + プラセボ群で 7 例中 1 例（14.3%）に認められた（表 354）。
表 354 因果関係を否定できない有害事象の要約（2 件以上にみられたもの）
有害事象
（COSTART 基本語）
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
インフルエンザ症候群
頭痛
ボリコナゾール + rifabutin
N=8
5(62.5)
合計(%)
4(50.0)
2(25.0)
11
1(12.5)
軽度 中等度 重度
1
3
0
2
0
0
ボリコナゾール + プラセボ
N=7
1(14.3)
合計(%)
0
0
1
0
軽度 中等度 重度
0
0
0
0
0
0
治験№ 150-228 総括報告書 Table 6.4，6.5 より引用
視覚に関する有害事象は，ボリコナゾール + rifabutin 群では 8 例中 2 例（25.0%），ボリコナ
ゾール + プラセボ群で 7 例中 1 例（14.3%）に認められた。いずれも因果関係は否定できなかっ
た。
重篤な有害事象は認められなかった。
ボリコナゾール + rifabutin 群にインフルエンザ症候群に伴う重度の白血球減少症及び中等度の
血小板減少症が認められ，投与を中止した。これらの有害事象の因果関係は否定できなかった。
臨床検査値異常は，ボリコナゾール + rifabutin 群で 3 例，ボリコナゾール + プラセボ群で 4
例に認められた。
なお，治験№ A1501024 では，ボリコナゾール 400 mg 1 日 2 回と rifabutin 300 mg 1 日 1 回を
併用投与したとき，ボリコナゾールの Cmax 及び AUCτの平均値は，ボリコナゾール 200 mg 1 日
2 回とプラセボを併用投与したときと比較してそれぞれ 2.0 及び 1.9 倍となった。外国第 1 相試
験（治験№ 150-230）において，健康成人被験者を対象にボリコナゾール 400 mg 1 日 2 回を反復
経口投与したときの AUCτは，ボリコナゾール 200 mg 1 日 2 回を反復経口投与したときと比較
して約 4 倍に増加した。したがって，治験№ A1501024 の rifabutin 群において，ボリコナゾール
の 1 回投与量を 200 mg から 400 mg へ増やしたにもかかわらず AUCτが約 2 倍しか増加しなかっ
たことは，rifabutin によるボリコナゾール代謝酵素の誘導のためと考えられる（2.7.2.2 項 参
照）
。
以上より，rifabutin は本剤の曝露量を減少させることから，併用禁忌とし，添付文書（案）
「相互作用」の「併用禁忌」には，以下のように記載した。
「リファブチンとの併用により，本剤の Cmax は 69%，AUC は 78%減少した。」
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.3
Page508
薬物相互作用
(c) フェニトインによる影響（治験№ 150-233）
1 日目にボリコナゾール 200 mg 1 日 4 回，2∼7 日目にボリコナゾール 200 mg 1 日 2 回（7 日
目のみ 1 日 1 回）投与し，8∼14 日目にフェニトイン 300 mg 又はプラセボ 1 日 1 回投与。15∼
21 日目にボリコナゾール 200 mg 1 日 2 回（15 日目のみ 1 日 4 回）及びフェニトイン 300 mg 又
はプラセボ 1 日 1 回投与。21 日目にてプラセボ投与群は終了し，22∼28 日目にボリコナゾール
400 mg 1 日 2 回（28 日目のみ 1 日 1 回）及びフェニトイン 300 mg 1 日 1 回投与した。
ボリコナゾール（200 mg 1 日 2 回）とフェニトイン（300 mg 1 日 1 回）を併用したとき，フェ
ニトインは血漿中ボリコナゾール濃度を有意に低下させ，ボリコナゾールの Cmax 及び AUCτはそ
れぞれ 49%及び 69%減少した。ボリコナゾールの用量を 200 mg 1 日 2 回から 400 mg 1 日 2 回に
増量すると，血漿中ボリコナゾール濃度は有効濃度に回復した。
因果関係を問わない有害事象は，ボリコナゾール + フェニトイン群で 12 例中 12 例（100%），
ボリコナゾール + プラセボ群で 12 例中 9 例（75.0%）に認められた。重度の有害事象は，ボリ
コナゾール + フェニトイン群に 3 例，ボリコナゾール + プラセボ群に 1 例に認められた。
因果関係を否定できない有害事象は，ボリコナゾール + フェニトイン群で 12 例中 9 例
（75.0%），ボリコナゾール + プラセボ群で 12 例中 5 例（41.7%）に認められた（表 355 ）。
フェニトインと併用すると薬物濃度増加（フェニトイン）が認められ，フェニトインに関連す
る嘔気も 41.7%に認められた。
表 355 因果関係を否定できない有害事象の要約（2 件以上にみられたもの）
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
ボリコナゾール + フェニトイン
N=12
9 (75.0)
24
4(33.3)
ボリコナゾール + プラセボ
N=12
5 (41.7)
8
0
薬物濃度増加
頭痛
嘔気
視覚異常
合計(%)
4(33.3)
6(50.0)
5(41.7)
2(16.7)
合計(%)
0
3(25.0)
0
1(8.3)
有害事象
（COSTART 基本語）
軽度
4
3
4
2
中等度
0
2
1
0
重度
0
1
0
0
軽度 中等度 重度
0
0
0
2
1
0
0
0
0
1
0
0
総括報告書 Table 6.2.1，6.2.3 より引用
視覚に関する有害事象は，ボリコナゾール + フェニトイン群では 12 例中 3 例（25.0%），ボ
リコナゾール + プラセボ群で 12 例中 2 例（16.7%）に認められた。ボリコナゾール + フェニ
トイン群の結膜炎の 1 件を除き，他の視覚に関する有害事象の因果関係は否定できなかった。
重篤な有害事象は認められなかった。
ボリコナゾール + フェニトイン群では 5 例が投与を中止し，うち 4 例はフェニトイン濃度が
治験実施計画書に規定した安全性の上限値である 20 µg/mL を超えたため中止した。残りの 1 例
は，因果関係が否定された重度の歯性膿瘍のためであった。また，ボリコナゾール + プラセボ
群の 1 例が，因果関係を否定された重度の下痢及び嘔吐のために中止した。
臨床検査値異常は，ボリコナゾール + フェニトイン群で 2 例，ボリコナゾール + プラセボ群
で 1 例に認められた。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.3
薬物相互作用
Page509
以上より，フェニトインとの併用については，併用注意とし，添付文書（案）「相互作用」の
「併用注意」には，以下のように記載した。
「フェニトインとの併用により，本剤の Cmax は 49%，AUC は 69%減少した。」
(d) オメプラゾールによる影響（治験№ 150-247）
ボリコナゾール 200 mg 1 日 2 回 10 日間（1 日目は 400 mg 1 日 2 回，10 日目は 200 mg 1 日 1
回）投与し，オメプラゾール 40 mg 又はプラセボはボリコナゾールの朝投与と同時に投与した。
CYP2C19 阻害剤のオメプラゾールはボリコナゾールの Cmax を 15%上昇させ，AUCτを 41%増
加させた。
因果関係を問わない有害事象は，ボリコナゾール + オメプラゾール投与期で 18 例中 14 例
（77.8%），ボリコナゾール + プラセボ投与期で 17 例中 15 例（88.2%）に認められた。重度の
有害事象は，ボリコナゾール + オメプラゾール投与期に 3 例，ボリコナゾール + プラセボ投与
期に 1 例に認められた。
因果関係を否定できない有害事象は，ボリコナゾール + オメプラゾール投与期で 18 例中 9 例
（50.0%），ボリコナゾール + プラセボ投与期で 17 例中 11 例（64.7%）に認められた（表
356）。
表 356 因果関係を否定できない有害事象の要約（2 件以上にみられたもの）
有害事象
（COSTART 基本語）
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
頭痛
視覚異常
羞明
ボリコナゾール + オメプラゾール
ボリコナゾール + プラセボ
N=18
N=17
9(50.0)
11(64.7)
17
14
1(5.6)
0
合計(%)
軽度
中等度
重度
合計(%) 軽度 中等度 重度
3(16.7)
2
1
0
2(11.8)
1
1
0
8(44.4)
3
3
2
7(41.2)
6
1
0
3(16.7)
2
1
0
4(23.5)
4
0
0
総括報告書 Table 6.2.1，6.2.3 より引用
視覚に関する有害事象として，ボリコナゾール + オメプラゾール投与期で 18 例中 9 例
（50.0%），ボリコナゾール + プラセボ投与期で 17 例中 11 例（64.7%）に認められた。ボリコ
ナゾール + プラセボ投与期の結膜炎の 1 件を除き，他の視覚に関する有害事象の因果関係は否
定できなかった。
重篤な有害事象は認められなかった。
ボリコナゾール + オメプラゾール投与期の 1 例に AST 増加及び ALT 増加が認められ，投与
を中止した。本事象は，治験責任医師により，因果関係を否定できない重度の肝機能検査値異常
と判断された。
臨床検査値異常は，ボリコナゾール + オメプラゾール投与期で 2 例（上記の重度の肝機能検
査値異常と判断された AST 増加及び ALT 増加は含まれない），ボリコナゾール + プラセボ投与
期で 4 例に認められた。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.3
Page510
薬物相互作用
オメプラゾールが本剤の曝露量に及ぼす影響は少ないと考えられるが，本剤がオメプラゾール
の曝露量に及ぼす影響が大きいため，併用注意とした〔2.7.4.5.3 (2) 1) (a) オメプラゾールへ
の影響 参照 〕。
(e) シメチジンによる影響（治験№ 150-229）
1∼7 日目にボリコナゾール 200 mg 1 日 2 回（7 日目は 1 日 1 回）投与し，1∼8 日目にシメチ
ジン 400 mg 又はプラセボを 1 日 2 回（8 日目は 1 日 1 回）投与した。
シメチジンはボリコナゾールの Cmax を 18%上昇させ，AUCτを 23%増加させた。
因果関係を問わない有害事象は，ボリコナゾール + シメチジン投与期で 13 例中 9 例
（69.2%），ボリコナゾール + プラセボ投与期で 13 例中 8 例（61.5%）に認められた。重度の
有害事象は，ボリコナゾール + シメチジン投与期に 1 例，ボリコナゾール + プラセボ投与期に
1 例に認められた。
因果関係を否定できない有害事象は，ボリコナゾール + シメチジン投与期で 13 例中 3 例
（23.1%），ボリコナゾール + プラセボ投与期で 13 例中 5 例（38.5%）に認められた（表
357）。
表 357 因果関係を否定できない有害事象の要約（2 件以上にみられたもの）
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
ボリコナゾール + シメチジン
N=13
3(23.1)
4
1(7.7)
視覚異常
羞明
合計(%)
1(7.7)
2(15.4)
有害事象
（COSTART 基本語）
軽度 中等度 重度
1
0
0
2
0
0
ボリコナゾール + プラセボ
N=13
5 (38.5)
9
1(7.7)
合計(%)
4(30.8)
2(15.4)
軽度
3
1
中等度
1
1
重度
0
0
総括報告書 Table 6.4，6.5 より引用
視覚に関する有害事象は，ボリコナゾール + シメチジン投与期で 13 例中 3 例（23.1%），ボ
リコナゾール + プラセボ投与期で 13 例中 5 例（38.5%）に認められた。ボリコナゾール + シ
メチジン投与期の眼痛の 1 例を除き，他の視覚に関する有害事象の因果関係は否定できなかった。
中止例は，ボリコナゾール + プラセボ投与期の因果関係を否定できない重篤な錯感覚の 1 例
と，ボリコナゾール + シメチジン投与期の因果関係を否定できない重度の肝機能検査値異常
（AST 増加及び ALT 増加）の 1 例であった。
臨床検査値異常は，ボリコナゾール + シメチジン投与期で 6 例（上記の重度の肝機能検査値
異常と判断された ALT 増加は含まれるが，AST 増加は含まれない）
，ボリコナゾール + プラセ
ボ投与期で 4 例に認められた。
以上より，シメチジンとの併用による安全性の問題はないと考えられる。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.3
Page511
薬物相互作用
(f) エリスロマイシンによる影響（治験№ 150-243）
1∼14 日目にボリコナゾール 200 mg 1 日 2 回（14 日目は 1 日 1 回）投与し，8∼14 日目にエリ
スロマイシン 1 g 又はプラセボを 1 日 2 回（14 日目は 1 日 1 回）投与した。
エリスロマイシンはボリコナゾールの Cmax を 8%上昇させ，AUCτを 1%増加させたが，臨床的
に有意な相互作用がないことが示された。
因果関係を問わない有害事象は，ボリコナゾール + エリスロマイシン群で 10 例中 8 例
（80.0%），ボリコナゾール + プラセボ群で 10 例中 9 例（90.0%）に認められた。重度の有害
事象は，ボリコナゾール + エリスロマイシン群にそう痒症 1 例，ボリコナゾール + プラセボ群
に蕁麻疹 1 例が認められたが，因果関係は否定された。
因果関係を否定できない有害事象は，ボリコナゾール + エリスロマイシン群で 10 例中 8 例
（80.0%），ボリコナゾール + プラセボ群で 10 例中 5 例（50.0%）に認められた（表 358 ）。
表 358 因果関係を否定できない有害事象の要約（2 件以上にみられたもの）
有害事象
（COSTART 基本語）
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
腹痛
おくび
視覚異常
ボリコナゾール + エリスロマイシン
N=10
8 (80.0)
ボリコナゾール + プラセボ
N=10
5 (50.0)
13
0
6
0
合計(%)
5(50.0)
2(20.0)
3(30.0)
軽度
4
1
2
中等度
1
1
1
重度
0
0
0
合計(%)
0
0
4(40.0)
軽度
0
0
3
中等度
0
0
1
重度
0
0
0
総括報告書 Table 6.2.1，6.2.3 より引用
視覚に関する有害事象は，ボリコナゾール + エリスロマイシン群で 10 例中 3 例（30.0%），
ボリコナゾール + プラセボ群で 10 例中 5 例（50.0%）に認められた。いずれも因果関係は否定
できなかった。
重篤な有害事象及び中止例は認められなかった。
臨床検査値異常は，ボリコナゾール + エリスロマイシン群で 1 例，ボリコナゾール + プラセ
ボ群で 5 例に認められた。
以上より，エリスロマイシンとの併用による安全性の問題はないと考えられる。
(g) インジナビルによる影響（治験№ 150-240）
1∼17 日目にボリコナゾール 200 mg 1 日 2 回 17 日間投与し，8∼17 日目にインジナビル 800
mg 又はプラセボを 1 日 3 回 10 日間投与した。
インジナビルはボリコナゾールの Cmax を 2%上昇させ，AUCτを 7%増加させたが，臨床的に有
意な相互作用がないことが示された。
因果関係を問わない有害事象は，ボリコナゾール + インジナビル群で 9 例中 8 例（88.9%），
ボリコナゾール + プラセボ群で 9 例中 6 例（66.7%）に認められた。重度の有害事象は，ボリコ
ナゾール + インジナビル群に嘔気，口臭及び上腹部痛の 1 例が認められ，投与を中止した。因
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.3
Page512
薬物相互作用
果関係は否定できなかった。
因果関係を否定できない有害事象は，ボリコナゾール + インジナビル群で 9 例中 6 例
（66.7%），ボリコナゾール + プラセボ群で 9 例中 4 例（44.4%）に認められた（表 359 ）。イ
ンジナビルと併用したとき，ボリコナゾール + プラセボ群と比較して腹痛，嘔気，味覚倒錯が
多く認められた。
表 359 因果関係を否定できない有害事象の要約（2 件以上にみられたもの）
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
ボリコナゾール + インジナビル
N=9
6 (66.7)
14
1(11.1)
腹痛
嘔気
視覚異常
味覚倒錯
合計(%)
2(22.2)
3(33.3)
2(22.2)
2(22.2)
有害事象
（COSTART 基本語）
軽度
1
1
2
2
中等度
0
1
0
0
重度
1
1
0
0
ボリコナゾール + プラセボ
N=9
4(44.4)
4
0
合計(%)
0
0
2(22.2)
0
軽度 中等度
0
0
0
0
2
0
0
0
重度
0
0
0
0
総括報告書 Table 6.2.1，6.2.3 より引用
視覚に関する有害事象は，ボリコナゾール + インジナビル群で 9 例中 2 例（22.2%），ボリコ
ナゾール + プラセボ群で 9 例中 3 例（33.3%）に認められた。いずれも因果関係は否定できなか
った。
重篤な有害事象は認められなかった。
中止例は，上記のボリコナゾール + インジナビル群に認められた重度の嘔気，口臭及び上腹
部痛による 1 例であった。
臨床検査値異常は，ボリコナゾール + インジナビル群で 2 例，ボリコナゾール + プラセボ群
で 1 例に認められた。
以上より，インジナビルとの併用による安全性の問題はないと考えられる。
(h) アジスロマイシンによる影響（治験№ 150-243）
1∼14 日目にボリコナゾール 200 mg 1 日 2 回（14 日目は 200 mg 1 日 1 回）投与し，12∼14 日
目にアジスロマイシン 500 mg 1 日 1 回又は 8∼14 日目にプラセボを 1 日 2 回（14 日目は 1 日 1
回）投与した。
アジスロマイシンはボリコナゾールの Cmax を 18%上昇させ，AUCτを 8%増加させた。
因果関係を問わない有害事象は，ボリコナゾール + アジスロマイシン群で 10 例中 8 例
（80.0%），ボリコナゾール + プラセボ群で 10 例中 9 例（90.0%）に認められた。重度の有害
事象は，ボリコナゾール + アジスロマイシン群に閃光 1 例，ボリコナゾール + プラセボ群に蕁
麻疹 1 例が認められた。ボリコナゾール + アジスロマイシン群の閃光は因果関係を否定できな
かった。
因果関係を否定できない有害事象は，ボリコナゾール + アジスロマイシン群で 10 例中 7 例
（70.0%），ボリコナゾール + プラセボ群で 10 例中 5 例（50.0%）に認められた（表 360 ）。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.5.3
Page513
薬物相互作用
表 360 因果関係を否定できない有害事象の要約（2 件以上にみられたもの）
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
ボリコナゾール + アジスロマイシン
N=10
7 (70.0)
10
0
視覚異常
羞明
合計(%)
7(70.0)
2(20.0)
有害事象
（COSTART 基本語）
軽度
5
2
中等度
1
0
重度
1
0
ボリコナゾール + プラセボ
N=10
5 (50.0)
6
0
合計(%)
4(40.0)
1(10.0)
軽度
3
0
中等度
1
1
重度
0
0
総括報告書 Table 6.2.1，6.2.3 より引用
視覚に関する有害事象は，ボリコナゾール + アジスロマイシン群で 10 例中 7 例（70.0%），
ボリコナゾール + プラセボ群で 10 例中 5 例（50.0%）に認められた。いずれも因果関係は否定
できなかった。
重篤な有害事象及び中止例は認められなかった。
臨床検査値異常は，ボリコナゾール + アジスロマイシン群で 1 例，ボリコナゾール + プラセ
ボ群で 5 例に認められた。
以上より，アジスロマイシンとの併用による安全性の問題はないと考えられる。
(i) ラニチジンによる影響（治験№ 150-229）
1∼7 日目にボリコナゾール 200 mg 1 日 2 回（7 日目は 1 日 1 回）投与し，1∼8 日目にラニチ
ジン 150 mg 又はプラセボを 1 日 2 回（8 日目は 1 日 1 回）投与した。
ラニチジンはボリコナゾールの Cmax を 4%上昇させ，AUCτを 4%増加させたが，臨床的に有意
な相互作用がないことが示された。
因果関係を問わない有害事象は，ボリコナゾール + ラニチジン群で 12 例中 6 例（50.0%），
ボリコナゾール + プラセボ群で 13 例中 8 例（61.5%）に認められた。重度の有害事象は，ボリ
コナゾール + プラセボ群に 1 例に認められた。
因果関係を否定できない有害事象は，ボリコナゾール + ラニチジン群で 12 例中 2 例
（16.7%），ボリコナゾール + プラセボ群で 13 例中 5 例（38.5%）に認められた（表 361 ）。
表 361 因果関係を否定できない有害事象の要約（2 件以上にみられたもの）
有害事象
（COSTART 基本語）
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
視覚異常
羞明
ボリコナゾール + ラニチジン
ボリコナゾール + プラセボ
N =12
N=13
2(16.7)
5 (38.5)
3
9
0
1(7.7)
合計(%) 軽度 中等度 重度 合計(%) 軽度 中等度 重度
1(8.3)
1
0
0
4(30.8)
3
1
0
2(16.7)
2
0
0
2(15.4)
1
1
0
総括報告書 Table 6.4，6.5 より引用
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.3
薬物相互作用
Page514
視覚に関する有害事象は，ボリコナゾール + ラニチジン群で 12 例中 2 例（16.7%），ボリコ
ナゾール + プラセボ群で 13 例中 5 例（38.5%）に認められた。いずれも因果関係は否定できな
かった。
ボリコナゾール + ラニチジン群には重篤な有害事象及び中止例はなかった。
臨床検査値異常は，ボリコナゾール + ラニチジン群で 4 例，ボリコナゾール + プラセボ群で
4 例に認められた。
以上より，ラニチジンとの併用による安全性の問題はないと考えられる。
3) 新薬承認申請後にまとめられた試験
(a) リトナビルによる影響（治験№ A1501046）
1 日目にボリコナゾール 400 mg 又はプラセボを 1 日 2 回，その後 2 日目と 3 日目にボリコナ
ゾール 200 mg 又はプラセボを 1 日 2 回（3 日目は 1 日 1 回）投与した。11∼20 日目にリトナビ
ル 400 mg を 1 日 2 回投与，21∼30 日目にボリコナゾール 200 mg 1 日 2 回（21 日目は 1 回 400
mg，30 日目は 1 日 1 回）又はプラセボ投与及びリトナビル 400 mg を 1 日 2 回投与した。
定常状態の臨床用量のリトナビル（1 回 400 mg 12 時間ごと）の併用により，ボリコナゾール
の定常状態の Cmax 及び AUC0-12 の平均値は，それぞれ 66%及び 82%低下した。定常状態の臨床用
量のボリコナゾール（1 回 200 mg 12 時間ごと）は，定常状態のリトナビルの薬物動態に顕著な
影響を及ぼさなかった。
第 1 群では，因果関係を問わない有害事象が，ボリコナゾール投与中に 9 例（16 件），リトナ
ビル投与中に 15 例（63 件）
，ボリコナゾール＋リトナビル併用中に 14 例（78 件）に認められた。
第 2 群では，プラセボ投与中に 5 例（10 件）
，リトナビル投与中に 13 例（59 件），リトナビル＋
プラセボ併用中に 12 例（50 件）に認められた。本治験において投与中に発現した有害事象は，
大部分（97%）が軽度であった。中等度であった有害事象は，頭痛 1 件（リトナビル＋プラセ
ボ）
，気道感染（RTI）1 件（ボリコナゾール＋リトナビル）
，羞明 1 件（ボリコナゾール＋リト
ナビル）であった。頭痛及び羞明は処置を必要とすることなく回復し，ウイルス性 RT I が認めら
れた被験者は本治験を中止した。
第 1 群では，因果関係を否定できない有害事象が，ボリコナゾール投与中に 8 例（15 件），リ
トナビル投与中に 14 例（61 件）
，ボリコナゾール＋リトナビル併用中に 13 例（66 件）に認めら
れた（表 362）。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.5.3
Page515
薬物相互作用
表 362 因果関係を否定できない有害事象の要約（2 件以上にみられたもの）
：第 1 群
有害事象
（COSTART
基本語）
ボリコナゾール
N=17
リトナビル
N=16
ボリコナゾール+リトナビル
N=15
8 (47.1)
15
1(5.9)
14 (87.5)
61
0
13 (86.7)
66
0
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
中等度 重度
合計(%)
軽度
腹痛
1(5.9)
1
0
0
頭痛
0
0
0
0
ほてり
0
0
0
0
無力症
1(5.9)
1
0
0
口臭
0
0
0
0
疼痛
0
0
0
0
下痢
0
0
0
0
嘔気
1(5.9)
1
0
0
消化不良
0
0
0
0
ALT 上昇
0
0
0
0
AST 上昇
0
0
0
0
ﾋﾞﾘﾙﾋﾞﾝ血症
0
0
0
0
感覚鈍麻
0
0
0
0
浮動性めまい
0
0
0
0
不眠症
0
0
0
0
眼乾燥
1(5.9)
1
0
0
羞明
0
0
0
0
味覚倒錯
0
0
0
0
視覚異常
3(17.6)
3
0
0
血尿
1(5.9)
1
0
0
総括報告書 Table 6.2.1, 6.2.3 より引用
合計(%)
軽度
5(31.3)
1(6.3)
2(12.5)
0
3(18.8)
1(6.3)
7(43.8)
8(50.0)
1(6.3)
4(25.0)
3(18.8)
2(12.5)
7(43.8)
1(6.3)
2(12.5)
1(6.3)
0
2(12.5)
0
2(12.5)
5
1
2
0
3
1
7
8
1
4
3
2
7
1
2
1
0
2
0
2
中等度 重度
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
合計(%)
5(33.3)
5(33.3)
4(26.7)
2(13.3)
2(13.3)
2(13.3)
7(46.7)
4(26.7)
2(13.3)
5(33.3)
1(6.7)
0
1(6.7)
2(13.3)
1(6.7)
3(20.0)
2(13.3)
1(6.7)
0
2(13.3)
軽度 中等度
5
5
4
2
2
2
7
4
2
5
1
0
1
2
1
3
1
1
0
2
重度
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
第 2 群では，プラセボ投与中に 5 例（9 件）
，リトナビル投与中に 13 例（51 件），リトナビル
＋プラセボ併用中に 12 例（44 件）に認められた（表 363 ）
。
表 363 因果関係を否定できない有害事象の要約（2 件以上にみられたもの）
：第 2 群
有害事象
（COSTART
基本語）
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
プラセボ
N=17
リトナビル
N=16
プラセボ+リトナビル
N=16
5 (29.4)
13 (81.3)
12 (75.0)
9
0
51
0
44
1(6.3)
合計(%) 軽度 中等度 重度
腹痛
2(11.8)
2
0
0
頭痛
0
0
0
0
下痢
0
0
0
0
嘔気
0
0
0
0
嘔吐
0
0
0
0
消化不良
0
0
0
0
ALT 上昇
0
0
0
0
AST 上昇
0
0
0
0
感覚鈍麻
0
0
0
0
浮動性めまい
0
0
0
0
総括報告書 Table 6.2.1, 6.2.3 より引用
合計(%)
軽度
1(6.3)
2(12.5)
6(37.5)
5(31.3)
2(12.5)
3(18.8)
4(25.0)
3(18.8)
5(31.3)
2(12.5)
1
2
6
5
2
3
4
3
5
2
中等度 重度
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
合計(%)
3(18.8)
5(31.3)
5(31.3)
2(12.5)
1(6.3)
1(6.3)
1(6.3)
0
1(6.3)
2(12.5)
軽度 中等度
3
4
5
2
1
1
1
0
1
2
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
重度
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.3
薬物相互作用
Page516
本治験では重篤な有害事象は認められなかった。
ボリコナゾールとリトナビルを併用投与し，30 日目に肝酵素値上昇が認められた 1 例（被験
者 10011076）を除き，投与後の臨床検査値，心電図所見，バイタルサインに臨床上意味のある
変動は認められなかった。被験者 10011076 は，肝酵素の全パラメータが正常値に回復するまで
頻繁にモニターされた。
リトナビルは本剤の曝露量を減少させることから，併用禁忌として，添付文書（案）
「相互作
用の「併用禁忌」には，以下のように記載した。
「リトナビルとの併用により，本剤の Cmax は 66%，AUC は 82%減少した。」
(b) エファビレンツによる影響（治験№ A1501048）
1 日目にボリコナゾール 400 mg 又はプラセボを 1 日 2 回，その後 2 日目と 3 日目にボリコナ
ゾール 200 mg 又はプラセボを 1 日 2 回（3 日目は 1 日 1 回）投与した。11∼20 日目にエファビ
レンツ 400 mg を 1 日 1 回投与，21∼29 日目にボリコナゾール 200 mg 1 日 2 回（21 日目は 1 回
400 mg，29 日目は 1 日 1 回）又はプラセボ投与及びエファビレンツ 400 mg を 1 日 1 回投与した。
定常状態の臨床用量のエファビレンツ（1 回 400 mg 1 日 1 回）の併用により，ボリコナゾール
の定常状態の Cmax 及び AUC0-12 の平均値は，それぞれ 61%及び 77%低下した。定常状態の治療用
量のボリコナゾール（1 回 200 mg 12 時間ごと投与）の併用により，定常状態のエファビレンツ
の Cmax 及び AUC0-24 の平均値は，それぞれ 38%及び 44%と中程度上昇した。
本治験では，死亡例は認められなかった。2 例は因果関係を否定できない有害事象のため治験
を中止した。第 2 群に無作為割付けされた被験者 10011030 は，19 日目（エファビレンツ実薬）
から CK 値上昇が認められ，23 日目（エファビレンツ実薬／ボリコナゾールプラセボ）に入院す
るまで CK 値が漸増的に上昇した。この被験者は横紋筋融解症（重篤な有害事象）と診断され，
治験薬の投与は中止され，静脈内療法及び炭酸水素ナトリウムによる治療が行われた。横紋筋融
解症は 27 日目に回復し，CK 値上昇は 32 日目に回復した。被験者 10011020 は，治験 11 日目
（エファビレンツ実薬）に第二度房室ブロックのため中止した。この有害事象は軽度であり，8
時間以内に回復した。
本治験において投与中に発現した有害事象は，大部分（96%）が軽度であり，その多くが因果
関係を否定できないものであった。最もよく認められた有害事象は，第 1 群，第 2 群ともに浮動
性めまいであった。エファビレンツ投与期間中の有害事象の総件数は，両群でほぼ同じであった。
ボリコナゾールをエファビレンツと併用しても，有害事象の総件数はエファビレンツ単独投与時
と同様であった（表 364，表 365）
。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.5.3
Page517
薬物相互作用
表 364 因果関係を否定できない有害事象の要約（2 件以上にみられたもの）
：第 1 群
有害事象
（COSTART
基本語）
ボリコナゾール
N=17
エファビレンツ
N=17
5 (29.4)
5
0
16(94.1)
25
1(5.9)
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
浮動性めまい
不眠症
頭痛
視覚異常
羞明
耳鳴
消化不良
合計(%)
軽度
0
0
0
1(5.9)
4(23.5)
0
0
0
0
0
1
4
0
0
中等度 重度
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
合計(%)
軽度
13(76.5)
0
2(11.8)
3(17.6)
0
0
3(17.6)
13
0
2
3
0
0
3
ボリコナゾール+
エファビレンツ
N=16
10 (62.5)
24
0
中等度 重度
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
合計(%)
6(37.5)
4(25.0)
2(12.5)
3(18.8)
5(31.3)
2(12.5)
1(6.3)
軽度 中等度
6
4
2
3
5
2
1
0
0
0
0
0
0
0
重度
0
0
0
0
0
0
0
総括報告書 Table 6.2.1, 6.2.3 より引用
表 365 因果関係を否定できない有害事象の要約（2 件以上にみられたもの）
：第 2 群
有害事象
（COSTART
基本語）
発現例数(%)
発現件数
中止例数(%)
浮動性めまい
不眠症
頭痛
プラセボ
N=17
エファビレンツ
N=16
プラセボ+エファビレンツ
N=15
3 (17.6)
3
0
15 (93.8)
33
0
10 (66.7)
15
1(6.7)
合計(%)
軽度
0
0
2(11.8)
0
0
2
中等度 重度
0
0
0
0
0
0
合計(%)
軽度
15(93.8)
2(12.5)
6(37.5)
13
2
5
中等度 重度
2
0
1
0
0
0
合計(%)
6(40.0)
4(26.7)
1(6.7)
軽度 中等度
6
4
1
0
0
0
重度
0
0
0
総括報告書 Table 6.2.1, 6.2.3 より引用
中等度の有害事象は，頭痛 1 件〔エファビレンツ（プラセボ）
〕，浮動性めまい 2 件〔エファビ
レンツ（プラセボ）〕及びミオパシー1 件（エファビレンツ＋プラセボ）であった。中等度の有
害事象は，ミオパシー〔前述の中止例（被験者 10011030）〕を除き，処置を必要とせず 24 時間
以内に回復した。
重篤な有害事象が認められた被験者（被験者 10011030）を除き，投与後のバイタルサインや
臨床検査値に臨床上意味のある変動は認められなかった。
エファビレンツは本剤の曝露量を減少させることから，併用禁忌として，添付文書（案）「相
互作用の「併用禁忌」には，以下のように記載した。
「エファビレンツとの併用により，本剤の Cmax は 61%，AUC は 77%減少した。」
」
「本剤との併用によりエファビレンツの Cmax は 1.4 倍，AUC は 1.4 倍増加した。
(3) その他の予測される薬剤相互作用
以下の薬剤については，臨床薬理試験は行われていないが，ボリコナゾールとその他のアゾー
ル系抗真菌剤の薬物相互作用に関する in vitro データ，その他のアゾール系抗真菌剤のデータか
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.3
薬物相互作用
Page518
ら，薬物相互作用が予想される。
カルバマゼピン及び長時間作用型バルビツール酸誘導体（強力な酵素阻害剤）は血漿中ボリコ
ナゾール濃度を大幅に低下させる可能性が高いため，カルバマゼピン及び長時間作用型バルビツ
ール酸誘導体との併用については，併用禁忌として，添付文書（案）「相互作用」の「併用禁
忌」には，以下のように記載した。
「これらの薬剤との併用により，本剤の代謝が促進され血中濃度が減少するおそれがあ
る。」
ボリコナゾールとテルフェナジン，アステミゾール，シサプリド，ピモジド及び硫酸キニジン
の併用は，これらの薬剤の血漿中濃度上昇により QTc 延長及びまれにトルサード ド ポアンが
起こる場合があるため，併用禁忌である。
以上より，シサプリド，ピモジド及び硫酸キニジンとの併用については，併用禁忌とし，添付
文書（案）「相互作用」の「併用禁忌」には，以下のように記載した。
「本剤との併用により，これらの薬剤の血中濃度が増加し，QT 延長，心室性不整脈（torsades
de pointes を含む）などの心血管系の副作用を引き起こすおそれがある。」
なお，テルフェナジン及びアステミゾールについては，本邦において販売を中止しているので，
添付文書（案）には記載していない。
麦角アルカロイドの併用は，これらの薬剤の血漿中濃度上昇により，麦角中毒が起こる可能性
があるため，麦角アルカロイドとの併用については，併用禁忌とし，添付文書（案）「相互作
用」の「併用禁忌」には，以下のように記載した。
「本剤との併用により，これらの薬剤の血中濃度が増加し，麦角中毒を引き起こすおそれが
ある。」
ボリコナゾールは，スルホニル尿素系血糖降下薬，HMG-CoA 還元酵素阻害薬，ベンゾジアゼ
ピン系薬剤，ビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍薬，非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬（NNRTI）
及びインジナビル以外の HIV プロテアーゼ阻害薬の代謝を阻害する可能性がある。
以上より，スルホニル尿素系血糖降下薬，HMG-CoA 還元酵素阻害薬，ベンゾジアゼピン系薬
剤及びビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍薬との併用については，併用注意とし，添付文書（案）
「相互作用」の「併用注意」には，以下のように記載した。
「本剤との併用により，これらの薬剤の血中濃度が増加するおそれがある。
」
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬（NNRTI）との併用については，ボリコナゾールがこれらの
薬剤の代謝を阻害する可能性があることに加え，in vitro 試験結果から，ボリコナゾール及びこれ
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.3
薬物相互作用
Page519
らの薬剤が CYP3A4 を阻害したこと，また，これらの薬剤が CYP3A4 を誘導するおそれがある
ことから，併用注意とし，添付文書（案）「相互作用」の「併用注意」には，以下のように記載
した。
「これらの薬剤との併用により，本剤の血中濃度が増加するおそれがある。
これらの薬剤との併用により，本剤の血中濃度が減少するおそれがある。
本剤との併用により，これらの薬剤の血中濃度が増加するおそれがある。」
インジナビル以外の HIV プロテアーゼ阻害薬との併用については，ボリコナゾールがこれら
の薬剤の代謝を阻害する可能性があることに加え，in vitro 試験結果において，ボリコナゾール及
びこれらの薬剤が CYP3A4 を阻害したことから併用注意とし，添付文書（案）「相互作用」の
「併用注意」には，以下のように記載した。
「本剤との併用により，これらの薬剤の血中濃度が増加するおそれがある。
これらの薬剤との併用により，本剤の血中濃度が増加するおそれがある。」
(4) 第 2/3 相試験
ボリコナゾールの深在性真菌症患者を対象とした臨床試験では，ほとんどの被験者に非常に多
数の併用薬が投与された。国内第 3 相試験及び外国患者安全性解析対象集団において認められた
薬物相互作用について以下に述べる。
1) 国内第 3 相試験
国内第 3 相試験では，100 例中 99 例（99.0%）が少なくとも一つの併用薬投与を受けた
（2.7.4.1.3 項参照）。これら 99 例の被験者において，1 被験者あたりの平均は 25 剤，1 被験者
に投与された最大薬剤数は 78 剤であった。これらは抗菌薬（82%）
，消化性潰瘍治療薬（82%），
電解質及び輸液製剤（80%）
，副腎皮質ステロイド剤（62%）
，リウマチ・痛風薬（57%）等であ
った（総括報告書 Table 3.2.1, 3.2.2 参照）
。
因果関係を否定できない薬物相互作用が 3 例（軽度 1 件，中等度 2 件）に，また薬物濃度増加
が 1 例（重度 1 件）に認められた。ボリコナゾールとの薬物相互作用が疑われた薬剤はワルファ
リン（被験者 0503）
，ブロチゾラム（被験者 0102）
，タクロリムス（被験者 5202），シクロスポ
リン及びブロチゾラム（被験者 4001）であった。薬物相互作用発現後の処置として，被験者
0102 ではブロチゾラムの投与中止，被験者 5202 ではタクロリムスの投与量の減量が行われ，い
ずれもボリコナゾールの投与中止，投与量の変更はなかった。被験者 0503 ではワルファリンの
投与中断及びボリコナゾールの減量，被験者 4001 ではボリコナゾールの投与中止及びシクロス
ポリンの投与中断，並びにブロチゾラムの減量が行われた。処置後，いずれの薬物相互作用も消
失した。本症例はシクロスポリン併用による重篤な有害事象として報告された。以下にその詳細
を示す。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.3
薬物相互作用
Page520
シクロスポリン併用による重篤な有害事象が認められた症例（被験者 4001，社内安全性情報参
照番号：A124502）
70 歳，男性，CYP2C19 遺伝子型：HEM，体重：54.1 kg
基礎疾患として，特発性間質性肺炎を有し，シクロスポリン 150 mg/日及びプレドニゾロン 25
mg/日により治療中であった。食道カンジダ症に対し，ボリコナゾールを投与された。Day 1 に
300 mg，1 日 2 回，Day 2∼3 に 200 mg，1 日 2 回を経口投与された。合併症として，ステロイ
ド誘発性糖尿病，高脂血症，C 型肝炎，不眠（ブロチゾラム 0.5 mg/日により治療中）等を有し
ていた。
Day 1 の被験者の食前血糖値は 397 mg/dL（AM 11:30）
，437 mg/dL（PM 5:30）
〔コントロール
目標値：200-250 mg/dL〕と高値を示した。Day 2 に被験者に気分高揚を認めるようになった。
Day 3 に記銘力の低下が発現した。被験者は自己管理をしている血糖値及び注射したインスリン
の単位を思い出せなかった。また，自分の妻が来院した際に財布を渡したことを忘れ，財布が無
くなったと訴え，更には携帯酸素ボンベの取扱い手順も思い出せなかった。長谷川式簡易知能評
価スケール（改訂前）値は 28.5 点（正常：31.0 点以上）であった。Day 1 及び Day 4 の電解質及
びクレアチニン値は基準値内であった。Day 3 治験薬の投与は中止された。同日，シクロスポリ
ンの投与も一時中止された。Day 4 には，ブロチゾラムの一日量は 0.25 mg に減量された。気分
高揚及び記銘力の低下が発現したときは，就寝時に 0.5 mg のブロチゾラムを服用していた。Day
4 に，シクロスポリン血中濃度は 696 ng/mL（トラフでのコントロール目標値：100-150 ng/mL）
で，BUN は 29.7 mg/dL（投与前値：19.6 mg/dL，基準値：8-21 mg/dL）と増加していた。BUN は
その後，24.1 mg/dL（Day 6），19.6 mg/dL（Day 8）と低下していった。
Day 4 のブロチゾラム 0.5 mg 服用 8 時間後のブロチゾラム血中濃度は 34.55 ng/mL であった。
この血中濃度はブロチゾラム製造承認取得会社であるベーリンガー・インゲルハイム社により測
定され，0.5 mg 服用後の血中濃度としては高値であると考えられた。Day 5 に頭部 MRI 検査が実
施され，軽度の虚血性変化を認めたものの，臨床上特に問題はなかった。Day 5 には，気分高揚
及び記銘力の低下は消失した。また，同日，精神科を受診した結果「ステロイド誘発性躁様状態
（steroid induced sub-manic state）」と診断されたが，気分高揚及び記銘力の低下はプレドニゾロン
継続投与中に消失していた。Day 7 に，シクロスポリンは一日量を 100 mg に減量されて投与が再
開された。Day 10 には，シクロスポリンは 75mg/日へ更に減量された。気分高揚及び記銘力の低
下の再発は認めなかったが，高血糖は持続した。Day 17 に，高血糖は消失した。
治験責任医師は，高血糖の原因として，治験薬とシクロスポリンとの薬物相互作用の結果，シ
クロスポリンの血中濃度が上昇したことが最も可能性が高いと判断した。また，気分高揚及び記
銘力低下は，治験薬単独によるもの，あるいは治験薬とシクロスポリン及び（又は）ブロチゾラ
ムの薬物相互作用によるものと判断した。
治験依頼者は，高血糖は合併症のステロイド誘発性糖尿病に起因したか，又は治験薬とシクロ
スポリン及び（又は）プレドニゾロンとの薬物相互作用に起因した可能性があると判断した。気
分高揚及び記銘力低下は，高血糖に起因したか，又は治験薬とシクロスポリン及び（又は）ブロ
チゾラム及び（又は）プレドニゾロンとの薬物動態的相互作用に起因すると判断した。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.3
薬物相互作用
Page521
本治験にて，上記の症例（被験者 4001）以外にシクロスポリンが併用された症例について調
査したところ，12 例（被験者 1405，2503，2701，3003，3004，3401，4201，4203，4204，4401，
4402，4501）が確認された。これら 12 例には，シクロスポリンとの薬物相互作用に起因するよ
うな有害事象は報告されなかった。
また，CYP2C19 の酵素阻害の可能性があるオメプラゾールが併用された症例についても調査
したところ，7 例（被験者 0502，2103，2503，2706，3302，3401，4701）が確認された。これら
7 例には，オメプラゾールとの薬物相互作用に起因するような有害事象は報告されなかった。
2) 外国患者安全性解析対象集団
外国患者安全性解析対象集団 1519 例中 1510 例（99.4%）が少なくとも一つの併用薬投与を受
けた（2.7.4.1.3 項参照）。これらの 1510 例の被験者は，1 被験者あたりの平均は 21 剤，1 被験
者で投与した最大薬剤数は 62 剤であった。これらは抗菌薬（93.5%）
，鎮痛薬（82.4%）
，電解質
及び輸液製剤（70.7%）
，催眠鎮静薬・抗不安薬（67.4%）及び血液製剤（60.8%）等であった
（2.7.4 付録 (2) Table 5.3.1 参照）
。
また，外国患者安全性解析対象集団中には，有害事象としての薬物相互作用 NOS 4 例が報告
されている。いずれも重篤な有害事象として報告された。これら 4 例について以下に述べる。
薬物相互作用（タクロリムス）が重篤な有害事象として報告された症例（社内安全性情報参照番
号：A029635）：
スペイン，42 歳，女性，体重：77.0 kg
合併症に慢性腎不全を有する。フサリウム症に対して，ボリコナゾールが投与された。Day 1
に 400 mg，1 日 2 回，Day 2∼22 に 200 mg，1 日 2 回，Day 23∼26 に休薬し，Day 27 に 400 mg，
1 日 2 回，Day 28∼57 に 200 mg，1 日 2 回を経口投与された。
Day 3 にボリコナゾールとタクロリムスの薬物相互作用が原因と考えられる慢性腎不全の悪化
が発症し，入院期間の延長が必要となったため，重篤な有害事象として報告された。ボリコナゾ
ール投与前は 10 ng/mL 以下で安定していた血中タクロリムス濃度が，Day 3 には 41.7 ng/mL に
増加した。タクロリムスは Day 10 に投与を中止されたが，ボリコナゾールは投与を継続された。
患者は Day 33 に退院したが，腎不全は継続していたため，以降，15 日おきに腹膜透析を実施す
ることとなった。
薬物相互作用（抗レトロウイルス剤）疑いが重篤な有害事象として報告された症例（社内安全性
情報参照番号：9951320）
：
フランス，27 歳，男性，体重：52.0 kg
合併症にエイズ，タイプ不明の肝炎を有する。他剤無効の食道カンジダ症に対して，ボリコナ
ゾールが投与された。投与量は 200 mg，1 日 2 回から始まり，最大で 400 mg，1 日 2 回まで増量，
最小で 100 mg まで減量され，Day 379 まで経口投与された。
Day 332 に，肝機能検査値の上昇のため，ボリコナゾールと抗レトロウイルス剤の投与を中止
し，入院したことから，重篤な有害事象として報告された（この時の投与量は 400 mg，1 日 2
回）。その後の肝生検の結果，肝細胞融解性及び胆汁うっ滞性肝炎と診断された。治験責任医師
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.3
薬物相互作用
Page522
は，肝細胞融解性及び胆汁うっ滞性肝炎は，ボリコナゾールによるものと判断されたが，ボリコ
ナゾールと抗レトロウイルス剤の薬物相互作用疑いの関与も示唆された。ボリコナゾールは Day
339 より，投与を再開し，Day 344 には，肝細胞融解性及び胆汁うっ滞性肝炎は改善した。
薬物相互作用（ロラゼパム）疑いが重篤な有害事象として報告された症例（社内安全性情報参照
番号：9804331）
：
南アフリカ，25 歳，女性，体重：49.0 kg
合併症にエイズを有する。食道カンジダ症に対して，ボリコナゾールが投与された。Day 1∼
11 朝に 200 mg，1 日 2 回を経口投与された。
Day 6 に血圧低下（収縮期血圧が 60 mmHg）をきたし，Day 11 に心肺停止及び低血圧により死
亡したため，重篤な有害事象として報告された。治験責任医師は，低血圧はボリコナゾールとロ
ラゼパムの薬物相互作用に起因した可能性があると判断した。
薬物相互作用（多剤）が重篤な有害事象として報告された症例（社内安全性情報参照番号：
9920926）：
米国，39 歳，男性，体重：54.3 kg
合併症にエイズを有する。クリプトコックス髄膜炎に対して，ボリコナゾールが投与された。
Day 1 夜∼2 朝に 326 mg（6 mg/kg）
，1 日 1 回，Day 2 夜∼25 に 163 mg（3 mg/kg）
，1 日 2 回を静
脈内投与，Day 26 夜∼141 朝に 200 mg，1 日 2 回を経口投与された。
Day 66 に，複視の悪化，霧視，浮動性めまい，平衡消失及び不明瞭発語により入院したため，
重篤な有害事象として報告された。これらはバルプロ酸とボリコナゾールと多数の薬剤との薬物
相互作用によるものと判断された。Day 67 にカルバマゼピンの投与を中止し，リトナビルを減量
した。Day 68 には有害事象の改善が認められ，Day 69 に退院した。Day 71 には有害事象は消失
した。
A. ボリコナゾール
ボリコナゾール
2.7.4.5.3
薬物相互作用
Page523
(5) 薬物相互作用のまとめ
以上の臨床薬物相互作用試験，臨床試験の結果から，表 366に薬物相互作用の管理のための実
践的ガイダンスを示す。
表 366 薬物相互作用の臨床管理に関する指針のまとめ
併用禁忌
ボリコナゾール又は
他剤の用量調整不要
リファンピシン
フェニトイン
インジナビル
rifabutin
インジナビルを除く HIV プロテアー ミコフェノール酸モフェチル
カルバマゼピン
ゼ阻害薬
シメチジン
長時間作用型バルビツール酸 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬 ラニチジン
誘導体
（NNRTI）
マクロライド系抗生物質
ピモジド
シクロスポリン
プレドニゾロン
硫酸キニジン
タクロリムス水和物
ジゴキシン
シサプリド
ワルファリンカリウム
麦角アルカロイド
オメプラゾール
アステミゾール
ベンゾジアゼピン系薬剤
テルフェナジン
HMG-CoA 還元酵素阻害薬
sirolimus
スルホニル尿素系血糖降下薬
リトナビル
ビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍薬
エファビレンツ
2.5.5 項
併用注意
表 45 の再掲
(6) 市販後データ
市販後における薬物相互作用に関する情報は，2.7.4.6 項を参照。
ボリコナゾール
2.7.4.5.4
A. ボリコナゾール
2.7.4.5.4
妊娠及び授乳時の使用
Page524
妊娠及び授乳時の使用
ラットで 10 mg/kg 以上投与で催奇形性（口蓋裂，水腎症／尿管水腫）
，ウサギで 100 mg/kg 投
与で胎児毒性（胎児死亡率増加，骨格変異等）が認められた（2.4(4) 項参照）
。動物実験で催奇
形作用が報告されているので，妊婦又は妊娠している可能性のある婦人への投与は禁忌とした。
また，非臨床及び臨床試験で母乳中への移行は検討されておらず，母乳中への移行は不明であ
るが，物理化学的性質（pKa，脂溶性）及び蛋白結合率を考慮するとボリコナゾールは血漿中と
同程度の濃度で乳汁中に移行すると考えられる。
2.7.4.5.5
過量投与
マウス及びラットにおける経口投与時の概略の致死量は 300 mg/kg〔体表面積に基づく推奨維
持用量（RMD）の 4 及び 7 倍に相当〕であった。マウス及びラットとも 300，500 mg/kg の用量
では全例が死亡し，散瞳，よろめき，鎮静，腹臥，眼瞼の一部閉鎖及び呼吸困難などの臨床徴候
が共通してみられた。この他に，マウスでは痙攣，挙尾，角膜混濁及び腹部膨満，ラットでは紅
涙，体躯の揺れ及び呼吸雑音が認められた（2.6.6.2 単回投与毒性試験 参照）。
外国で本剤（錠剤）を健康成人に 1600 mg を単回投与した際（治験№ A1501035 及び
A1501041）
，因果関係を否定できない有害事象として，視覚異常，色視症，頭痛，浮動性めまい，
幻覚，羞明等が認められた。
また，外国で本剤を 1 日目に 6 mg/kg（注射剤）を 1 日 2 回，2∼7 日目に 5 mg/kg（注射剤）
を 1 日 2 回，8∼14 日目に 400 mg（錠剤）を 1 日 2 回投与した際，14 例中 2 例に肝機能検査値
異常が認められた（治験№ 150-230）。過量投与時に症状・兆候が持続する限り，患者の経過観
察を十分に行うべきである。
血液透析時のクリアランスはボリコナゾール：121 mL/min，SBECD：55 mL/min であり，4 時
間の血液透析で血漿中ボリコナゾールの 8%が，血漿中 SBECD の 46%が除去される（治験№
A1501011）（2.7.2.2 項参照）。
2.7.4.5.6
薬物乱用
本剤の薬物依存性は検討されていない。
2.7.4.5.7
離脱症状及び反跳現象
本剤の離脱症状及び反跳現象は検討されていない。
2.7.4.5.8
自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害
本剤を投与中に羞明，霧視，視覚障害等の視覚に関する有害事象 が多く認められた
（2.7.4.2.1.1 項参照）ため，異常が認められた場合は車の運転あるいは機械の操作を行わないよ
うにする必要がある。また，夜間の自動車の運転は避ける必要がある。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.6
市販後データ
Page525
2.7.4.6 市販後データ
ボリコナゾールは，2002 年 7 月 24 日より米国にて市販が開始され，ボリコナゾールに関する
定期的安全性最新報告（Periodic Safety Update Report：PSUR）は 2003 年 6 月現在，2 報作成され
ている。PSUR は第 5 部 5.3.6 項に添付した。
以下の項には PSUR 第 1 報と第 2 報を併記した。PSUR の調査単位期間は，第 1 報は 2002 年 3
月 1 日から 2002 年 8 月 31 日，第 2 報は 2002 年 9 月 1 日から 2003 年 2 月 28 日であった。
なお，PSUR 第 2 報におけるコアデータシート（CDS）のデータロックは 2003 年 2 月 28 日で
あったが，その後，2003 年 4 月 9 日に心血管系に関する有害事象の新たな安全性情報の入手に
伴い，CDS を改訂した。改訂内容は，(5) 市販後，種々の部分集団にて得られた知見を参照。
また，2003 年 1 月付けで米国添付文書（USPI）が改訂された。改訂内容は，(5) 市販後，
種々の部分集団にて得られた知見を参照。
なお，本項では本剤の新薬承認申請後に作成された PSUR 第 3 報（調査期間 2003 年 3 月 1 日
から 2003 年 8 月 31 日）と PSUR 第 4 報（調査期間 2003 年 9 月 1 日から 2004 年 2 月 29 日）に
ついても要約を記載した。
(1) 推定使用患者数
1) 臨床試験
第 1 報：
2002 年 3 月 1 日から 2002 年 8 月 31 日までの調査単位期間中に全世界の臨床試験においては
875 例の患者がボリコナゾールの投与を受けたものと推定された。なお，進行中の二重盲検比較
試験におけるボリコナゾール使用患者数は，無作為化割り付け比を用いて推定した。
第 2 報：
2002 年 9 月 1 日から 2003 年 2 月 28 日までの調査単位期間中に全世界の臨床試験においては
281 例の患者がボリコナゾールの投与を受けたものと推定された。なお，進行中の二重盲検比較
試験におけるボリコナゾール使用患者数は，無作為化割り付け比を用いて推定した。
2) 市場経験
第 1 報：
調査単位期間中にファイザー社によって販売されたボリコナゾールの全剤型の市場経験につい
て，米国では，IMS DDD Hospital and Retail Data（病院・小売データ）からのユニット販売動向，
IMS National Prescription Audit（国内処方監査）及び 2002 Baseline Launch Tracking Study（2002 年
度ボリコナゾールベースライン上市追跡調査）（2002 年 7 月）からの平均投与日数に基づいて
ボリコナゾール使用患者数を推定した。全ての商品名と用量に関する情報は PSUR 付録 I に提示
した。調査単位期間中に，ボリコナゾールは米国で上市され，1,272 例の患者がボリコナゾール
による治療を受けた。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.6
市販後データ
Page526
第 2 報：
調査単位期間中にファイザー社によって販売されたボリコナゾールの全剤型の市場経験につい
て，米国では，IMS DDD Hospital and Retail Data（病院・小売データ）からのユニット販売動向，
IMS National Prescription Audit（国内処方監査）及び AMR 院内抗菌薬監査からの平均投与日数に
基づいてボリコナゾール使用患者数を推定した。また，欧州では，販売データは IMS Midas 販売
監査から得ている。全ての商品名と用量に関する情報は PSUR 付録 I に提示した。調査単位期間
中に，米国では 19,000 例，その他の国では 7,000 例がボリコナゾールによる治療を受けた（その
他各国の患者数は 2002 年第 4 四半期までのデータに基づくもの）
。
3) 全ての情報源から推定された使用患者数
第 1 報：
2002 年 3 月 1 日から 2002 年 8 月 31 日までの推定使用患者数を表 367に示した。
表 367 推定使用患者数（2002 年 3 月 1 日から 2002 年 8 月 31 日）
情報源
合計
全世界市場
臨床試験
総患者数
1,272 例
875 例
2,147 例
調査単位期間（2002 年 3 月 1 日∼2002 年 8 月 31 日）中に，臨床試験において 875 例の患者が
ボリコナゾールの投与を受けたものと推定された。これらの患者 875 例のうち，730 例は特別な
配慮によるプログラム（Compassionate use）に組み入れられた患者であった。市販薬として，米
国では，1,272 例の患者にボリコナゾールが使用されたと推定された。合計で，2147 例の患者に
ボリコナゾールが使用されたと推定され，これらの患者の一部にはボリコナゾールの両製剤（錠
剤，注射剤）が使用された可能性があった。
第 2 報：
2002 年 9 月 1 日から 2003 年 2 月 28 日までの推定使用患者数を表 368に示した。
表 368 推定使用患者数（2002 年 9 月 1 日から 2003 年 2 月 28 日）
情報源
合計
全世界市場
臨床試験
総患者数
26,000 例
281 例
26,281 例
調査単位期間（2002 年 9 月 1 日∼2003 年 2 月 28 日）中に，臨床試験において 281 例の患者が
ボリコナゾールの投与を受けたものと推定された。これら 281 例のうち，196 例は特別な配慮に
よるプログラム（Compassionate use）に組み入れられた患者であった。市販薬としては，26,000
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.6
市販後データ
Page527
例の患者にボリコナゾールが使用されたと推定された（米国内 19,000 例，その他の国 7,000 例）。
合計で，26,281 例の患者にボリコナゾールが使用されたと推定され，これらの患者の一部はボリ
コナゾールの両製剤が使用された可能性があった。
(2) 人口統計学的特性の評価
第 1 報：
調査単位期間（2002 年 3 月 1 日∼2002 年 8 月 31 日）中に，22 例の症例が PSUR に含まれた。
そのうち 1 例はボリコナゾールを被疑薬として報告されなかったため，レビューから除外した。
性別が報告された 20 例のうち，12 例は男性，8 例は女性であった。年齢が報告されたのは 14
例であり，9 歳から 79 歳の範囲内にあり，半数が 50 歳以上であった。
20 例で 21 の適応症が報告された（1 例では適応症は不明と報告された）。侵襲性真菌症・真
菌感染症が 12 例に報告された。また，真菌感染症・真菌血症が 3 例に，アスペルギルス症が 2
例に報告され，眼内炎，網膜炎，クリプトコックス症，カンジダ血症が各 1 例に報告された。
21 例中 19 例で投与経路が報告され，経口投与 10 例，静脈内投与 4 例及び複数投与 5 例であ
った。
21 例中 17 例で，最初の有害事象発現時の 1 日量が報告された。最も多く報告された 1 日量は
400 mg（7 症例）であった。残りの 10 例は 100 ∼ 800 mg の 1 日量が報告され，これらの 10 例
では投与量の変更は報告されなかった。
第 2 報：
調査単位期間（2002 年 9 月 1 日∼2003 年 2 月 28 日）中に，140 例の症例が PSUR に含まれた。
そのうち，男性 71 例，女性 51 例，性別が報告されなかったのは 18 例であった。年齢が報告
されたのは 96 例であり，10 ヵ月から 87 歳までであった。
140 例に 151 件の適応症が報告された（適応症は「不明」と報告されていた 26 例を含む）。報
告された適応症で頻度が高かったものは，アスペルギルス症 52 件，真菌症（詳細は不明）25 件
及びカンジダ感染症 17 件であった（臨床的に修正が加えられた国際疾病分類第 9 版に基づく分
類）
。1 例は適応症に「侵襲性アスペルギルス症及びカンジダ感染症」と記載された。
140 例中 112 例で投与経路が報告され，経口投与 55 例，静脈内投与 41 例及び複数投与 16 例
であった。
1 日量としては，400 mg（49 例）が最も多く報告され，52 例は不明であった。残りの 39 例は
100 ∼ 1200 mg の 1 日量が報告された。
(3) 市販後，報告された重篤な有害事象
PSUR（第 1 報及び第 2 報）の 付録 IIIa に重篤な有害事象の一覧を提示した。
第 1 報：
調査単位期間（2002 年 3 月 1 日∼2002 年 8 月 31 日）中に，22 例（53 事象）の症例が PSUR
に含まれた。そのうち 1 例はボリコナゾールを被疑薬として報告されなかったため，レビューか
ら除外した。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.6
市販後データ
Page528
ほとんどの症例は重篤（21 例中 2 例は，情報更新時に非重篤と訂正された）と分類され，臨
床試験から報告された。高頻度に報告された有害事象のほとんどは，添付文書に記載されている
ものかあるいは記載されている有害事象と同等なものであった。全有害事象の約半数が 4 つの器
官分類（WHO 器官系による分類，全身，消化管，肝臓・胆管系及び皮膚・皮膚付属器）に含ま
れた。肝臓系，心・血管，視覚及び光線過敏性反応・光毒性に関する有害事象のレビュー結果か
ら，コアデータシート（CDS）を変更する必要はなかった。
第 2 報：
調査単位期間（2002 年 9 月 1 日∼2003 年 2 月 28 日）中に，140 例（475 事象）の症例が
PSUR に含まれた。このうち，医学的に重要であり重篤な転帰に至ったか，又は，そのいずれか
である事象が少なくとも 1 事象あることを基準に，106 例（75.7%）を重篤症例とした。重篤症
例のデータは，情報源，年齢，性別，転帰，適応症，有害事象発現時の投与量及び有害事象の分
布について，今回用いた PSUR のデータセット（140 例）とほぼ同様であった。これは本データ
セットが主として重篤症例（75.7%）から構成されたためである。
また，報告頻度が高かった有害事象のほとんどが CDS に記載されているものあるいは準拠す
るものであった。本データセットの有害事象の大半は，7 つの器官分類（肝臓・胆管系，全身，
中枢・末梢神経系，代謝・栄養，泌尿器系，抵抗機構及び視覚）に関するものであった。肝臓系，
心・血管，視覚及び光線過敏性・光毒性に関する事象をレビューした結果，CDS を変更する必
要はないが，これらの事象については引き続きモニタリングを行っていくこととした。
(4) 薬物相互作用
第 1 報：
調査単位期間（2002 年 3 月 1 日∼2002 年 8 月 31 日）中に，ファイザー社が依頼した特別な配
慮によるプログラムから 3 例 4 件の薬物相互作用及び薬物相互作用疑いが報告されたが，それら
はすでに CDS に記載されていた。これらの症例のうち 2 例（ワルファリンとの相互作用，タク
ロリムスとの相互作用）では，薬物相互作用の結果，発現した有害事象はいずれも CDS に記載
されていた。残りの 1 例〔シンバスタチンとの相互作用疑い及び（又は）シクロスポリンとの相
互作用疑い〕では記載されていない有害事象（筋炎）が報告された。この事象をレビューした結
果，ボリコナゾールとの薬物相互作用に関して，CDS を変更する必要はなかった。
第 2 報：
調査単位期間（2002 年 9 月 1 日∼2003 年 2 月 28 日）中に，薬物相互作用が報告された症例は
4 例であった。1 例は評価に十分な情報が得られなかった。2 例は CDS に記載された薬物相互作
用で，1 例はフェニトインと，もう 1 例は完全静脈栄養（Total Parenteal Nutrition：TPN）製剤と
の相互作用であった。残りの 1 例ではメトトレキサートとの相互作用が報告された。報告された
有害事象の原因はメトトレキサートの単独療法と考えられたが，ボリコナゾールとの薬物相互作
用の可能性も否定できなかった。これらの症例をレビューした結果，CDS を変更する必要はな
かった。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.6
市販後データ
Page529
(5) 市販後，種々の部分集団にて得られた知見
第 1 報：
肝臓・胆管系に関する有害事象を発現した 3 例は，いずれも重篤な肝臓の基礎疾患を有してい
た。この肝臓に関する事象をレビューした結果，CDS を変更する必要はなかった。
心・血管と心拍数・心リズムにコードされる有害事象を報告した症例が 3 例あり，このうち 2
例は臨床試験から報告され，1 例は自発的に報告された。これら心・血管系に関連する有害事象
をレビューした結果，CDS を変更する必要はなかった。
光線過敏性皮膚反応の有害事象を発現した症例が 2 例報告された。2 例とも臨床試験から報告
され，有害事象は治験薬に起因すると判断された。1 例（A209228）は，侵襲性真菌感染症に対
してボリコナゾール 400 mg/日の経口投与を 11 ヵ月間受けた 39 歳男性患者に光線過敏性皮膚発
疹及び日焼けが認められた。ボリコナゾール療法を変更せず 1 ヵ月間続行し，発疹は局所コルチ
コステロイドクリームを用いて治療した。1 ヵ月後，患者の脳脊髄液のクリプトコックス抗原検
査が陰性となったため，ボリコナゾールの投与を中止した。発疹は存続していたが改善しつつあ
った。患者は詳細不明の精神疾患を有しており，リスペリドンの併用投与を受けていた。他の臨
床試験で報告された症例（A214199）については十分な情報は報告されなかった。侵襲性真菌感
染症に対してボリコナゾール療法（投与量と治療期間不明）を受けた男性患者（年齢不詳）に光
感作によって顔面と上肢に皮疹が認められた。ボリコナゾール投与を中止した後，この有害事象
は後遺症もなく消失した。患者の病歴は不明であった。また，イソニアジドとオフロキサシンが
併用投与されていた。この光線過敏性皮膚反応事象をレビューした結果，CDS を変更する必要
はなかった。
小児（3 例）及び高齢者（4 例）に関するデータから次の事項が示された。
1) 報告された有害事象には CDS に記載されている事象あるいは記載されていない事象の両方が
あった。
2) 小児の 3 例のうち，小児の死亡症例 2 例については，報告された情報は限られていたが，ボ
リコナゾールとの関連があるとは判断されなかった。心・血管系の有害事象が発現した残りの 1
例について，治験責任医師はボリコナゾールとの関連性は低いが，完全に否定できないと判断し
た。
3) 高齢者の 4 例のうち，CDS に記載されている事象であるアレルギー反応と皮疹が発現した 2
例については，治験責任医師はボリコナゾールに起因するものと判断した。CDS に記載されて
いない事象である心室性頻脈（トルサード ド ポアン）の 1 例は，因果関係は明確ではなかった
が，ボリコナゾールとの関連性は否定できなかった。残りの 1 例は，評価するのに十分な情報が
報告されなかった。
4) 症例数が少ないために，小児及び高齢者に関するデータに報告された事象を PSUR のデータ
セットとの比較を行うことはできなかった。6 例（小児 3 例，高齢者 3 例）のレビュー結果から，
これらの患者集団でのボリコナゾール使用に関して新しい安全性上の問題は特定されなかった。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.6
市販後データ
Page530
第 2 報：
肝臓・胆管系に関する有害事象が 27 例（PSUR のデータセットの 19.3%）で報告された。有害
事象は，CDS に記載されている事象か CDS に記載された事象と同様な事象であった。大部分の
有害事象の発現頻度は，現在までに得られている情報と変わらなかった。肝不全が 2 例に認めら
れ，いずれも死亡に至った。このうち，1 例は報告された情報が限られており，もう 1 例は追跡
調査でウイルスに起因するものと判断された。概して，ほとんどの症例に基礎疾患・合併症・併
用被疑薬があったため，ボリコナゾール投与に伴う肝に関する有害事象が発現するリスクを評価
することは困難であった。CDS の記載の通り，今回の調査単位期間中の情報は以前に報告され
たものと一致した。現時点で CDS を変更する必要はなく，ファイザー社は今後もボリコナゾー
ル投与に伴う肝に関する有害事象のモニタリングを継続することとした。
心・血管系に関する有害事象（心血管全般，心拍数・心リズム，心筋・心内膜・心膜及び弁膜
から成る器官系に関する有害事象）が 23 例（PSUR のデータセットの 16.4%）で報告された。心
臓に関する 28 の事象名のうち 17 事象は，CDS に記載されている事象か CDS に記載された事象
と同様な事象であった。最も多く報告された 4 つの有害事象は循環不全，心室性頻脈，低血圧及
び心嚢液貯留であった。循環不全，低血圧及び心嚢液貯留についてはボリコナゾールとの関連は
ないと考えられた。概して，ほとんどの症例に基礎疾患・合併症・併用被疑薬があったため，ボ
リコナゾール投与に伴う心拍数，心リズムあるいは刺激伝導系に関わる有害事象が発現するリス
クを評価することは困難であった。近年，非心臓系薬剤において重要とされている有害事象であ
る QT 間隔延長及びトルサード ド ポアンが 3 例に報告された。これらの症例のうち 1 例におい
ては，正確な QT データが十分に記録され，実際に投与中止及び再投与が行われたことからボリ
コナゾールとの因果関係が強く示唆された。今回の調査単位期間中に報告された有害事象の多く
は既に認められており，CDS に記載されている事象と一致した。しかしながら，催不整脈性の
疾患や電解質障害のある患者におけるボリコナゾール使用に関する情報が盛り込まれ，CDS は
改訂された。
CDS の改訂内容
2002 年 11 月 4 日付けのボリコナゾール CDS 番号 200 は，2003 年 4 月 9 日に以下のように改
訂された。
•
CDS 4.8 項「望ましくない影響」に記載されている WHO 器官系を MedDRA 器官別大分類
により，再度分類を行った。
•
CDS 4.2 項「投与量及び投与方法」の項に，以下の項目が追加された。
低カリウム血症，低マグネシウム血症，低カルシウム血症等の電解質障害は，ボリコナゾ
−ル投与開始前に治療すること（PSUR 第 2 報 4.4 項「心・血管系の有害事象」を参照）
。
•
CDS 4.4 項「特別警告・使用上の注意」の項には以下の項目が追加された。
「心・血管系の有害事象」：ボリコナゾールを含むアゾール系薬剤には，心電図での QT
間隔延長との関連が指摘されているものもある。臨床開発及び市販後調査の間に，ボリコ
ナゾール投与中の患者にまれにトルサード ド ポアンの症例がみられた。これらの症例は
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.6
市販後データ
Page531
複数の交絡因子をもつ重篤な患者に関わるもので，その交絡因子には心毒性の強い化学療
法，心筋症，低カリウム血症の既往や，発現に関与した可能性のある併用薬の投与などが
あった。不整脈の原因となりうるこれらの疾患を有する患者にはボリコナゾールを慎重投
与すること（CDS 4.2 項を参照）。
•
CDS 4.8 項「望ましくない影響」の項に波線部を追加し，下線部は削除した。
「心臓障害」
まれなもの：上室性頻脈，完全房室（AV）ブロック，脚ブロック，結節性不整脈，心室
性頻脈（トルサード ド ポアンの可能性を含む）
，QT 間隔延長
また，CDS の改訂によるものではないが，2003 年 1 月に米国添付文書（USPI）が改訂された。
改訂内容は以下のとおりである。
USPI の改訂内容
•
「特別警告・使用上の注意」の項目に，次の記載を追加した。
ボリコナゾールなどのアゾール系薬剤には，その投与により ECG 上で QT 延長が確認
されたものがある。臨床開発期間及び市販後調査ではこれまで，ボリコナゾールの投与例
のトルサード ド ポアンの発症は稀であった。こうした報告には，心毒性を来す化学療法
の治療歴，心筋症，低カリウム血症及び発症の原因となりうる併用薬投与など，多岐にわ
たる複雑な危険因子を有する重篤な症例が収載されている。
こうした不整脈で副調律が発生する（pararrythmic）可能性のある患者には，注意して
ボリコナゾールを投与しなければならない。
ボリコナゾールの投与を開始する前に，カリウム，マグネシウム及びカルシウム値を厳
密に管理しなければならない。
低カリウム血症，低マグネシウム血症及び低カルシウム血症など電解質障害を認める場
合には，ボリコナゾールによる治療を開始する前に補正する必要がある。
•
「望ましくない影響」の項目は，下線部を削除した。
「心血管」：心房性不整脈，心房細動，完全房室ブロック，二段脈，徐脈，脚ブロック，
心肥大，心筋症，脳出血，脳虚血，脳血管発作，うっ血性心不全，深部血栓性静脈炎，心
内膜炎，期外収縮，心停止，心筋梗塞，結節性不整脈，動悸，静脈炎，体位性低血圧，肺
塞栓，QT 間隔延長，上室性頻脈，失神，血栓性静脈炎，血管拡張，心室性不整脈，心室
細動，心室性頻脈（トルサード ド ポアンである可能性も含む）
視覚に関する有害事象が 23 例（PSUR のデータセットの 16.4%）で報告された。最も多く報告
された有害事象は視力異常，羞明，複視であり，いずれも CDS に記載されていた。大半の有害
事象が，CDS に記載されている事象かあるいは記載された事象と同様な事象であった。CDS に
記載されていない眼に関する有害事象が認められた症例が 5 例あったが，これら記載されていな
い有害事象を CDS に追加するには情報が不十分であった。ファイザー社は今後も視覚に関する
有害事象のモニタリングを継続することとした。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.6
市販後データ
Page532
倦怠感が 7 例で報告された。うち 6 例では，報告された倦怠感とは患者の状態悪化であり，ボ
リコナゾールではなく基礎疾患との関連があると考えられた。他の 1 例は，ボリコナゾールとの
因果関係を否定することはできなかった。これらの症例をレビューした結果，現時点では CDS
を変更する必要はなかった。
真菌感染症が 13 例で報告された。大半の症例において，真菌感染症の有害事象は治療対象と
なる適応症の進行と一致した。1 例において静脈内投与から経口投与への切り替え後に真菌感染
症の再発が報告されており，他の 1 例では予防投与中の真菌症の発症が関わっていると考えられ
た。これらの症例をレビューした結果，現時点では CDS を変更する必要はなかった。
敗血症が 7 例で報告された。1 例は投与前から存在する尿路性敗血症が報告され，他の 1 例で
は実際に敗血症は確認されなかった。残りの 5 例では敗血症は基礎疾患の癌，好中球減少症ある
いは合併症との関連が最も高いとされた。これらの症例をレビューした結果，現時点では CDS
を変更する必要はなかった。
呼吸不全が 5 例で報告された。これらの症例をレビューした結果，ボリコナゾールと呼吸不全
との間に因果関係はないと考えられた。現時点では CDS を変更する必要はなかった。
多臓器不全が 4 例で報告された。レビューした結果，ボリコナゾールとの関連はないと考えら
れ，現時点では CDS を変更する必要はなかった。
小児（17 例）及び高齢者（22 例）に関するデータから次の事項が示された。
1) 大半の症例において侵襲性真菌感染症治療のためにボリコナゾールが使用されていた。
2) 小児において最も多く報告された事象は，真菌感染症，急性腎不全，羞明及び視力異常であ
り，また，高齢者において最も多く報告された事象は，ビリルビン血症，血小板減少症，急性腎
不全であった。真菌感染症を除いて，これら全事象は CDS に記載されている事象であった。
3) PSUR のデータセットと小児及び高齢者に関するデータの中の，CDS に記載されている事象あ
るいは CDS に記載された事象と一致した事象及び記載されていない事象をレビューした。その
結果，小児及び高齢者におけるボリコナゾール使用の有益性・危険性評価を変更する必要がある
新たな安全性情報は特定されなかった。
4) このレビューに基づき，現時点では CDS を変更する必要はなかった。
(6) 本剤の新薬承認申請後に作成された PSUR からの市販後データ
以下に本剤の新薬承認申請後に作成された PSUR 第 3 報（調査期間 2003 年 3 月 1 日から 2003
年 8 月 31 日）と PSUR 第 4 報（調査期間 2003 年 9 月 1 日から 2004 年 2 月 29 日）についての要
約を併記した。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.6
市販後データ
Page533
1) 推定使用患者
(a) 臨床試験
第 3 報：
2003 年 3 月 1 日から 2003 年 8 月 31 日までの調査単位期間中に全世界の臨床試験において
90 例の患者がボリコナゾールの投与を受けたものと推定された。なお，進行中の大部分の二
重盲検比較試験におけるボリコナゾール使用患者数は，無作為化割り付け比を用いて推定した。
第 4 報：
2003 年 9 月 1 日から 2004 年 2 月 29 日までの調査単位期間中に全世界の臨床試験において
139 例の患者がボリコナゾールの投与を受けたものと推定された。なお，進行中の大部分の二
重盲検比較試験におけるボリコナゾール使用患者数は，無作為化割り付け比を用いて推定した。
(b) 市場経験
第 3 報：
調査単位期間中（2003 年 3 月 1 日∼2003 年 8 月 31 日）にファイザー社によって販売された
ボリコナゾールの全剤型の市場経験について，ボリコナゾール使用患者数を次の仮定に基づき
推定した。1）病院内外で経口ボリコナゾールを投与された患者は，同じ平均投与期間及び平
均用量を使用して治療された。2）米国以外のボリコナゾールの注射剤及び経口剤が投与され
た患者は，米国の患者と同じ平均投与期間及び平均用量を使用して治療された。3）全てのユ
ニットデータが入手不能なため，米国以外の使用量の増加は推定である。調査単位期間中に，
米国では約 85,000 例の患者，その他の国では 55,000 例の患者がボリコナゾールによる治療を
受けた。
第 4 報：
調査単位期間中（2003 年 9 月 1 日∼2004 年 2 月 29 日）にファイザー社によって販売された
ボリコナゾールの全剤型の市場経験について，米国では，ボリコナゾールのユニット販売数，
平均 1 日用量及び平均投与期間に基づきボリコナゾール使用患者数を推定した。米国以外の患
者数も，欧州の主要な市場における患者と同じ平均用量及び平均投与期間において投与された
という仮定に基づいて推定した。さらに，米国以外での使用量の増加に関しても，全てのユニ
ットデータが入手できないことから仮定に基づいた推定値である。調査単位期間中に，米国で
は 58,000 例，その他の国では 49,000 例の患者がボリコナゾールによる治療を受けた。
(c) すべての情報源から推定された使用患者数
第 3 報：
2003 年 3 月 1 日から 2003 年 8 月 31 日までの推定使用患者数を表 369に示した。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.6
市販後データ
Page534
表 369 推定使用患者数（2003 年 3 月 1 日から 2003 年 8 月 31 日）
情報源
全世界市場
臨床試験
総患者数
合計
140,000 例
90 例
140,090 例
調査単位期間（2003 年 3 月 1 日∼2003 年 8 月 31 日）中に，臨床試験において 90 例の患者
がボリコナゾールの投与を受けたものと推定された。これら 90 例のうち，48 例はファイザー
社が実施している特別な配慮によるプログラム（Compassionate use）の患者であった。市販薬
としては，140,000 例の患者にボリコナゾールが使用されたと推定された（米国 85,000 例，そ
の他の国 55,000 例）。合計で，140,090 例の患者にボリコナゾールが使用されたと推定された。
第 4 報：
2003 年 9 月 1 日から 2004 年 2 月 29 日までの推定使用患者数を表 370に示した。
表 370 推定使用患者数（2003 年 9 月 1 日から 2004 年 2 月 29 日）
情報源
全世界市場
臨床試験
総患者数
合計
107,000 例
139 例
107,139 例
調査単位期間（2003 年 9 月 1 日∼2004 年 2 月 29 日）中に，臨床試験において 139 例の患者が
ボリコナゾールの投与を受けたものと推定された。これら 139 例のうち，33 例はファイザー社
が実施している特別な配慮によるプログラム（Compassionate use）に組み入れられた患者であっ
た。市販薬としては，107,000 例の患者にボリコナゾールが使用されたと推定された（米国
58,000 例，その他の国 49,000 例）。合計で，107,139 例の患者にボリコナゾールが使用されたと
推定された。
2) 人口統計学的特性の評価
第 3 報：
調査単位期間（2003 年 3 月 1 日∼2003 年 8 月 31 日）中に，149 例の症例が PSUR に含まれ
た。そのうち，男性 75 例，女性 53 例，性別が報告されなかったのは 21 例であった。年齢が
報告されたのは 93 例であり，2 歳から 88 歳までであった。
149 例に 161 件の適応症が報告された。報告された適応症で頻度が高かったものは，アスペ
ルギルス症（アスペルギローマ，脳アスペルギルス症，肺アスペルギルス症，副鼻腔-鼻アス
ペルギルス症，副鼻腔アスペルギルス症を含む）56 件，深在性真菌症/真菌感染 NOS/全身性真
菌感染 NOS が 16 件及びカンジダ症（カンジダ感染 NOS，食道カンジダ症，口腔カンジダ症，
全身性カンジダ及び腟カンジダ症）10 件であった。
149 例中 115 例で投与経路が報告され，経口投与 72 例，静脈内投与 26 例及び複数投与 17
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.6
市販後データ
Page535
例であった。
1 日量としては，400 mg（51 例）及び 200 mg（12 例）が報告され，57 例は不明であった。
残りの 29 例の 1 日量は 8 mg から 1536 mg と報告された。
第 4 報：
調査単位期間（2003 年 9 月 1 日∼2004 年 2 月 29 日）中に，183 例の症例が PSUR に含まれ
た。そのうち，男性 92 例，女性 70 例，性別が報告されなかったのは 21 例であった。年齢が
報告されたのは 129 例であり，1 歳から 83 歳までであった。
報告された適応症で頻度が高かったものは，アスペルギルス症（アスペルギローマ，脳アス
ペルギルス症を含む）63 件，真菌症（真菌血症，真菌性腹膜炎を含む）22 件及びカンジダ症
（口腔カンジダ症，食道カンジダ症，膣カンジダ症を含む）16 件であった。
183 例中 120 例で投与経路が報告され，経口投与 75 例，静脈内投与 36 例及び複数投与 9 例
であった。
1 日量としては，400 mg（48 例）が多く報告され，89 例は不明であった。報告された 1 日
投与量は 4 mg から 1200 mg の幅があった。
3) 市販後報告された重篤な有害事象
第 3 報：
調査単位期間（2003 年 3 月 1 日∼2003 年 8 月 31 日）中に，149 例（445 事象）が PSUR に
含まれた。このうち，医学的に重要であり重篤な転帰に至ったか，又は，そのいずれかの事象
が報告された重篤症例は 100 例（67%）に認められた。
また，報告頻度が高かった有害事象のほとんどが CDS に記載されているものあるいは準拠
するものであった。本データの有害事象の大半は，6 つの器官別大分類（眼障害，全身障害及
び投与局所様態，肝胆道系障害，感染症及び寄生虫症，臨床検査，精神障害）に分類された。
調査単位期間の開始時，CDS は催不整脈状態及び電解質障害の患者におけるボリコナゾール
使用に関する情報を含めるように改訂され，「QT 間隔延長」の事象が追加された。肝臓系，
心・血管系，視覚，光線過敏・光毒性，神経系/精神系に関する事象をレビューした結果，
CDS を変更する必要はないが，これらの事象については引き続きモニタリングを行っていく
こととした。
第 4 報：
調査単位期間（2003 年 9 月 1 日∼2004 年 2 月 29 日）中に，183 例（623 事象）が PSUR に含
まれた。このうち，医学的に重要であり重篤な転帰に至ったか，又は，そのいずれかの事象が報
告された重篤症例は 129 例（71%）に認められた。
また，報告頻度が高かった有害事象のほとんどが CDS に記載されているものあるいは準拠す
るものであった。本データセットの有害事象の大半は，7 つの器官別大分類（眼障害，全身障害
及び投与局様態，感染症及び寄生虫症，臨床検査，神経系障害，精神障害，皮膚及び皮下組織障
害）に分類された。肝臓系，心・血管系，視覚，光線過敏性・光毒性，神経系/精神系に関する
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.6
市販後データ
Page536
事象をレビューした結果，CDS を変更する必要はないが，これらの事象については引き続きモ
ニタリングを行っていくこととした。
4) 薬物相互作用
第 3 報：
調査単位期間（2003 年 3 月 1 日∼2003 年 8 月 31 日）に，薬物相互作用が報告された症例は 8
例であった。4 例は CDS に記載された薬物相互作用で，併用薬はグリクラジド（1 例），ビンク
リスチン（1 例），タクロリムス（2 例）であった。残り 4 例中 1 例は評価できるだけの十分な
情報がなかった。残り 3 例は，有害事象に対する他の要因または寄与因子が報告された。これら
の症例をレビューした結果，CDS を変更する必要はなかった。
第 4 報：
調査単位期間（2003 年 9 月 1 日∼2004 年 2 月 29 日）中に，薬物相互作用が報告された症例は
17 例であった。1 例は特異的な相互作用を引き起こす薬物が報告されなかった。6 例は CDS に
記載された薬物相互作用で，併用薬はエファビレンツ，ミダゾラム，ビンクリスチン，アセノク
マロール及びタクロリムス，glipizide 及びシクロスポリンが含まれた。CDS に記載された併用被
疑薬（シクロスポリン）との相互作用が報告された 1 例は，血中シクロスポリン濃度の上昇は報
告されなかった。残る 9 例中，4 例は評価に必要な情報が不足していた。3 例は事象に対する他
の要因または寄与因子が報告された。2 例は薬理学的に想定される相互作用が報告された。うち
1 例は幻聴が発現し，これはボリコナゾール代謝のベラパミルによる阻害によるものと考えられ
た。残る 1 例では，晩発性中毒疹が報告され，ボリコナゾールとイマチニブとの相互作用の可能
性が考えられた。これは薬物動態学的相互作用によるもので，血漿中イマチニブ濃度が上昇した
可能性があった。これらの症例をレビューした結果，CDS を変更する必要はなかった。
5) 市販後，種々の部分集団にて得られた知見
第 3 報：
肝臓・胆管系に関する有害事象が 33 例（PSUR のデータセットの 22.1%）に報告された。全
ての肝臓系の有害事象は，CDS の一覧に記載されている事象か，CDS に記載された事象と同
様な事象であった。臨床試験における記載有害事象の大部分の発現頻度は，現在までに得られ
ている情報と同様であった。胆管系事象（胆石症）は，ボリコナゾールとの関連はないと考え
られた。肝不全が 5 例に報告された。2 例は致命的であり，一般に，明らかに重篤な基礎疾患
及び/または肝機能に影響を及ぼすことが既知である薬剤の併用投与のある患者であった。調
査単位期間（2003 年 3 月 1 日∼2003 年 8 月 31 日）中の情報は，CDS の記載の通り，以前に
報告されたものと一致した。本時点で，CDS の変更は必要なく，ファイザー社は今後もボリ
コナゾール投与による肝に関する有害事象のモニタリングを継続することとした。
心・血管系に関する有害事象を発現したのは 16 例（全データセットの 10.7%）であった。報
告された 16 事象のうち 11 事象は CDS の一覧に記載されている事象か，CDS に記載された事象
と同様な事象であった。心不全が最も多く報告された有害事象であり，レビューではこれらの症
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.6
市販後データ
Page537
例はボリコナゾールとの関連はないと考えられた。トルサード ド ポアンの報告はなかった。
QT に関連する有害事象は 3 例に報告された。今回の調査単位期間（2003 年 3 月 1 日∼2003 年 8
月 31 日）中の情報の大部分は，CDS の記載の通り，以前に報告されたものと一致した。2003 年
4 月 9 日に，不整脈が誘発されるような状態及び電解質異常の患者にボリコナゾールを使用する
場合の情報を含め，CDS を改訂した。ファイザー社は今後もボリコナゾール投与による心・血
管系に関する有害事象のモニタリングを継続することとした。本レビューにおいて CDS の変更
は必要ない。
今回の調査単位期間（2003 年 3 月 1 日∼2003 年 8 月 31 日）に，視覚に関する有害事象が 22
例（PSUR のデータセットの 14.8%）に報告された。高頻度に報告された事象は，視覚障害 NOS，
光視症，霧視であり，全てが CDS に記載されているか記載された事象と一致した。大部分の症
例が，記載されている視覚に関する有害事象またはそれに一致すると報告された。視覚に関する
有害事象が未記載の症例は 6 例であった。最も重要な症例は網膜症/黄斑症であった。報告した
眼科医はボリコナゾールと関連があると判断した。これら 6 例には，未記載の事象を CDS に追
加する十分な情報が含まれていなかった。ファイザー社は，引き続き網膜症または黄斑症の症例
を含む視覚に関する有害事象のモニタリングを継続することとした。
68 件の神経系/精神に関する有害事象が 39 例に発現した（PSUR のデータセットの 26.2%）。
ボリコナゾール経口懸濁液用粉末（POS）に関する報告はなかった。これら 39 例で報告された
44 事象のうち，24 事象はボリコナゾール CDS に記載がなかった。これら 24 事象のうち，20 事
象は 1 例のみに報告されており，4 事象（脳炎 NOS，末梢性ニューロパシーNOS，傾眠，異常な
夢）は 2 例に報告された。今回の調査単位期間に報告された有害事象は，CDS に記載の通り以
前に観察された有害事象と同様であった。この時点で CDS の変更は必要なかった。ファイザー
社は神経系/精神に関する有害事象のモニタリングを継続することとした。
今回の調査単位期間（2003 年 3 月 1 日∼2003 年 8 月 31 日）に，記載済みの基本語である「光
線過敏性反応 NOS」が 5 例報告された。これらの 5 例の光線過敏性皮膚反応は，非重篤である
と 考 え ら れ た 。 症 例 2003016335 は ， ス ケ ド ス ポ リ ウ ム 感 染 及 び 敗 血 症 性 関 節 炎 （ septic
arthritis）に対してボリコナゾール（維持用量 = 4 mg/kg 1 日 2 回）を投与された 3 歳の男児であ
った。医師は，事象について，日焼けのように見える皮膚の光感作であると記載した。ボリコナ
ゾール投与は中止され，事象は 1 ヵ月で消失した。症例 2003019959 は，ボリコナゾール 200 mg
を投与された患者が，高血圧を発現し，そのためにニフェジピンの投与を開始し，その後，光線
過敏症を発現した。症例 2003020161 は，アスペルギルス症に対してボリコナゾール 200 mg/日，
及び投与理由不明でシプロフロキサシンを投与された 13 歳の男性であった。「長時間」の日光
浴をした 1 日後に，患者は顔面発赤，口唇の水疱，咽頭潰瘍，及び表皮剥離のため入院した。報
告した薬剤師は，ボリコナゾールとシプロフロキサシンの両方が事象と関連する可能性があり，
被疑薬とした。両薬の投与を中止した結果，患者は回復した。ボリコナゾール投与再開後，この
事象は発現しなかった。症例 2003022610 では，慢性肉芽腫症を有する 17 歳の男性が，アスペル
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.6
市販後データ
Page538
ギルス症に対してボリコナゾール 400 mg の経口投与を受け，皮膚の露光部に斑状丘疹状発疹が
発現した。その症状は，日光曝露を減らすと改善し，増やすと進行した。ボリコナゾールは継続
した。報告者は事象を「非重篤」と判断した。症例 2003028943 では，54 歳の男性が，侵襲性脳
アルペルギルス症に対してボリコナゾールを投与され，小水疱からなる光線過敏性反応を発現し
た。事象は改善し，ボリコナゾールは継続投与された。
小児（10 例）及び高齢者（21 例）に関するデータから次の事項が示された。
1） 大部分の症例が，侵襲性真菌感染の治療のためボリコナゾールを使用した。
2) 小児において高頻度に報告された事象は，投薬過誤，紅斑，光線過敏性反応 NOS，及び薬物
濃度減少 NOS であった。
高齢者において高頻度に報告された事象は，ALT 増加，AST 増加，γ-GTP 増加，多臓器不全，
出血性胃炎，及び幻覚 NOS であった。
投薬過誤，薬物濃度減少 NOS，多臓器不全，及び出血性胃炎を除いた，全ての事象が CDS に記
載済み，あるいは記載された事象と一致した。
3)
両データの記載済み/CDS 適合事象及び未記載の事象をレビューした結果，小児または高齢
者のボリコナゾール使用のリスク・ベネフィット評価を変更するような新しい安全性情報は確認
されなかった。今回のレビューにおいて，CDS の変更は必要なかった。
第 4 報：
肝臓・胆管系に関する有害事象が 31 例（PSUR のデータセットの 16.9%）で報告された。大部
分の症例が重篤と分類された。このデータセットの肝臓・胆管系に関連する基本語のほとんどす
べてが CDS に記載されている事象か，記載された事象と同様な事象であった。重症度の観点か
ら最も重大な事象である肝不全が 4 例（うち 3 例は死亡，1 例は生存）報告された。これらの症
例に関する情報はわずかであるか，複数の交絡因子が明らかであった。CDS の記載の通り，今
回の調査単位期間中の情報は，以前に報告されたものと一致した。本時点で CDS の変更は必要
ない。ファイザー社は今後もボリコナゾール投与による肝に関する有害事象のモニタリングを継
続することとした。
心・血管系に関する有害事象を発現したのは 12 例で，すべての症例が重篤と分類された。報
告された 9 事象のうち 7 事象は CDS に記載されている事象か，CDS に記載された事象と同様な
事象であった。記載されていない事象である心不全が最も多く報告された有害事象であったが，
レビューではこれらの症例はボリコナゾールとの関連はないと考えられた。トルサード ド ポア
ンの報告はなかった。QT 間隔に関連する事象は 2 例に報告された。CDS の記載の通り，今回の
調査単位期間中のほとんどの情報は，以前に報告されたものと一致した。今回の調査単位期間の
開始時に，CDS を改訂して，健康志願者における QT 間隔に対するボリコナゾールの作用を評価
した臨床試験の結果を含めたが，CDS に追加すべき新たな有害事象は報告されなかった。ファ
イザー社は今後もボリコナゾール投与による心・血管系に関する有害事象のモニタリングを継続
することとした。本レビューにおいて CDS の変更は必要ない。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.6
市販後データ
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視覚に関する有害事象が25例で報告された（PSURのデータセットの13.7%）
。多く報告された
有害事象は，視覚障害，盲，霧視，眼痛及び羞明であった。この盲の4例の下層語は，視力喪失
または詳細不明の視力消失であった。1例において，原因は基礎疾患である中枢神経系アスペル
ギルス症である可能性が高いとされたが，ボリコナゾールとの関連性は完全には除外できなかっ
た。3例のうち，黄斑変性が報告された1例はボリコナゾールとの因果関係は多分ないと考えられ
た。大部分の症例は，記載された視覚に関する有害事象，または記載された視覚に関する有害事
象と同様の事象を発現した。4例は記載された及び記載されていない視覚に関する有害事象の両
方を発現し，5例は記載されていない視覚に関する有害事象を発現した。これらの事象には，性
状または臨床症状で特定のパターンは認められなかった。これらの記載されていない事象のいず
れかをCDSに追加する必要はなかった。ファイザー社は重篤な視覚に関する有害事象を含むあら
ゆる症例をはじめとする視覚に関する有害事象のモニタリングを継続することとした。
ボリコナゾールの視覚に関する有害事象について，累積的レビューを実施した。2003 年 8 月
31 日までの，視覚に関する有害事象が報告されたボリコナゾール投与例の累積的レビューの結
果，ボリコナゾールの投与に関する新たな安全性の情報は特定されなかった。2004 年 2 月 29 日
までに入手した情報は，ボリコナゾール CDS と矛盾するものではなかった。ファイザー社は，
視覚に関する有害事象を報告するボリコナゾール投与例の監視を継続する予定である。
116 件の神経系/精神に関する有害事象が 67 例に発現した（PSUR のデータセットの 36.6%）
。
ボリコナゾール経口懸濁液用粉末（POS）に関する報告はなかった。これら 67 例で報告された
61 件の有害事象用語のうち，37 件はボリコナゾール CDS に記載がなかった。これら 37 事象の
うち，28 件は 1 例のみに報告されており，7 件（昏睡，意識レベルの低下，低血糖昏睡，一般身
体疾患による精神障害，ニューロパシー，妄想症及び精神病性障害）は 2 例に発現し，2 例以上
に報告された有害事象は 2 件（痙攣，傾眠）であった。痙攣を報告した症例数は，前回の報告期
間よりも多かったが，これらの症例を詳細に分析したところ，この事象とボリコナゾール投与と
の因果関係は認められなかった。今回の調査単位期間に報告された有害事象は，CDS に記載の
通り以前に観察された有害事象と同様であった。この時点で CDS の変更は必要なかった。ファ
イザー社は神経系/精神に関する有害事象のモニタリングを継続することとした。
多臓器不全は 6 例に報告された。これは PSUR のデータの 3.3%に相当した。レビューした結
果，多臓器不全は CDS に追加する必要はなかった。
関節痛が 4 例で報告された。これらをレビューした結果，関節痛とボリコナゾールとの間に因
果関係はなく，この事象を CDS に追加する必要はなかった。
呼吸不全が 4 例報告された。レビューでは，呼吸不全は，アスペルギルス症のためのボリコナ
ゾール投与を受けた患者群では予期できないものではないとされた。レビューでは，呼吸不全と
ボリコナゾールとの間に因果関係はないとされた。この有害事象は CDS に追加する必要はなか
った。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.6
市販後データ
Page540
光線過敏性皮膚反応を発現した症例が 8 例報告された。7 例が非重篤に，1 例が重篤に分類さ
れた。転帰は 3 例で回復/軽快と報告され，3 例は未回復，2 例は不明であった。症例 2003038152
はサルコイドーシス及びホモ接合体巨赤芽球欠乏症を有する 34 歳女性で，アスペルギルス症及
び肺感染に対してボリコナゾール 400 mg/日が投与された。患者は光線過敏症（非重篤）を発現
したがボリコナゾールの投与を中止すると症状は軽減し，投与を再開すると再び症状が発現した。
この事象の転帰は不明であった。症例 2003041326 は 15 歳女児で，頭蓋の蓄膿症に対するボリコ
ナゾールの投与を行った（用量は不明）
。また，アムホテリシン B を併用した。紅斑，黒子，光
線過敏性反応（非重篤）及び皮膚の老化と脆弱化が報告された。ボリコナゾールの投与を中止し
たが，本症例の報告時にはこの事象は持続していた。症例 2003115267 は 47 歳男性で，慢性壊死
性アスペルギルス症のためボリコナゾール 100 mg/日を投与された。この患者は光線過敏性反応
（非重篤）を発現したため，対症療法を受け（カロテン）回復した。症例 2003120008 は 45 歳男
性で，白血病に対する化学療法中に発現した気管支肺アスペルギルス症のためボリコナゾール
200 mg/日を投与された。この患者は光線過敏性反応（非重篤）を発現したが，ボリコナゾール
の投与継続中に回復した。症例 204000585 はフランス保健当局から報告を受けたもので，悪性眼
腫瘍，形質細胞腫，化学療法/放射線療法及び後眼窩形質細胞腫のための自家移植の既往を有す
る 56 歳男性であった。患者には適応症は不明であるがボリコナゾール 800 mg/日が投与され，数
週間後，光線過敏性反応（非重篤）が発現した。この事象の転帰は不明であった。この患者はス
ルファメトキサゾール/トリメトプリムが併用されていた。症例 2004002597 は，糸球体腎炎，顎
骨炎及びアスペルギルス性肺膿瘍の既往を有する 18 歳男性であった。慢性肉芽腫性疾患及び敗
血症のためボリコナゾールの投与を行ったところ，5 日以内に皮膚アレルギー及び光感作（非重
篤）を発現した。ボリコナゾールの投与を中止し，回復した。症例 2004003887 は 26 歳男性で，
ボリコナゾール 600 mg/日の投与中に発現した光線過敏性反応及び日焼けに関連する口唇障害及
び口唇のひび割れを発現した。口唇は治癒した。最後の症例は英国保健当局から報告され
（2004011461），慢性肉芽腫性疾患の 8 歳男児であり，アスペルギルス症のためボリコナゾール
200 mg/日の投与を行った。併用薬はスルファメトキサゾール/トリメトプリムであった。約 6 ヵ
月後，この患者は光線過敏症（重篤）を発現し，その結果，擦り剥けるほどの顔面皮疹を発現し
た。ボリコナゾールの投与を中止すると，患者は回復した。これらの症例のレビューの結果，
CDS の変更は必要なかった。
小児（25 例）及び高齢者（23 例）に関するデータから次の事項が示された。
1） ほとんどの症例が侵襲性真菌感染の治療のためボリコナゾールを使用していた。
2） 経口懸濁液用粉末（POS）のボリコナゾールを投与された患者はいなかった。
3） 小児で多く報告された事象は，痙攣，薬物相互作用及び幻覚であった。
4） 高齢者で多く報告された事象は，痙攣，薬物相互作用，投薬過誤及び視覚障害であった。
5） 両データに含まれる記載の有無に関わらない事象の再検討により，小児または高齢の患者
に対するボリコナゾールの使用の利益/リスク評価を変化させるような新たな安全性情報は全
く特定されなかった。
これらの症例のレビューに基づけば，小児及び高齢の患者群に関する CDS に変更は必要なか
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.6
市販後データ
Page541
った。
CDS の改訂内容
本報告書における参考安全性文書は 2003 年 4 月 9 日付のボリコナゾールコアデータシート
（CDS）であり，このボリコナゾール CDS は 2003 年 11 月 5 日に以下のように改訂された。
特別な警告及び特別な使用上の注意の項において，下記項目を追加した。
特別な警告及び特別な使用上の注意
心臓の有害事象
健康志願者を対象とし，通常の 1 日用量の 4 倍までのボリコナゾールを単回投与して QT 間隔へ
の影響を確認する試験が 1 件実施されている。いずれの投与群でもベースラインから QTc が 60
msec 延長した被験者はなかった。また，臨床的意義があると考えられる閾値である 500 msec を
超えて QT 間隔が延長した被験者も認められなかった。
薬力学的特性の項において，下記項目を追加した。
薬力学的特性
QT 間隔を検討する臨床試験
健康志願者を対象にプラセボ対照，無作為化，単回投与，クロスオーバー試験を実施し，ボリコ
ナゾール経口（3 用量）及びケトコナゾールが QT 間隔に与える影響を比較した。ボリコナゾー
ル 800，1200 及び 1600 mg の投与後のプラセボで補正した，ベースラインからの QTc の平均最
大延長はそれぞれ 5.1，4.8 及び 8.2 msec であり，ケトコナゾール 800 mg の投与後では 7.0 msec
であった。いずれの投与群でもベースラインから QTc が 60 msec 延長した被験者はなかった。ま
た，臨床的意義があると考えられる閾値である 500 msec を超えて QT 間隔が延長した被験者も
認められなかった。
米国添付文書（USPI）の改訂
2004 年 1 月 30 日付で，USPI 番号 69-5906-00-4 に下記の安全性に関する変更を行った。
臨床薬理の項に下記の波線部の文章を追加した。
臨床薬理
投与後 1∼2 時間で最大血中濃度（Cmax）に達する。高脂肪食とともにボリコナゾールを反復投
与した場合の平均 Cmax 及び AUCτ は錠剤で投与した場合でそれぞれ 34%及び 24%減少し，経口
懸濁液で投与した場合でそれぞれ 58%及び 37%減少する。
特殊な患者集団における薬物動態
反復投与試験において，錠剤の投与後，健康若年女性における平均 Cmax 及び AUCτ は健康若年
男性（18∼45 歳）に比してそれぞれ 83%及び 113%高かった。同一の試験において，健康高齢男
性と健康な高齢女性（65 歳以上）では平均 Cmax 及び AUCτ に有意な差は認められなかった。同
様の試験で，経口懸濁液の投与後，健康若年女性の平均 AUC が健康若年男性に比して 45%高か
ったが，平均 Cmax は両群で同等であった。女性に認められる定常状態のボリコナゾール濃度
（Cmin）は，錠剤及び経口懸濁液の投与を受けた男性に比してそれぞれ 100%及び 91%高かった。
使用上の注意の項に下記の波線部の文章を追加した。
使用上の注意
ボリコナゾール
•
A. ボリコナゾール
2.7.4.6
市販後データ
Page542
患者向けの情報
患者に対して下記の注意を与えなければならない。
VFEND 錠または経口懸濁液は食事の少なくとも 1 時間前または 1 時間後に服用してください。
VFEND の経口懸濁液にはショ糖が含まれているため，果糖不耐症，スクラーゼ-イソマルタ−
ゼ欠損症またはブドウ糖･ガラクトース吸収不良症といったまれな遺伝性疾患を有する患者には
服用が推奨されません。
用法・用量の項に下記の波線部の文章を追加した。
用法・用量
VFEND 錠または経口懸濁液は食事の少なくとも 1 時間前または 1 時間後に服用する。
2003 年 12 月 4 日付で，USPI 番号 69-5906-00-3 に下記の安全性に関する変更を行った。
薬物相互作用の項に下記の波線部の文章を追加した。
薬物相互作用
リトナビル（強力な CYP450 酵素誘導剤；CYP3A4 阻害剤及び基質）：健康被験者において，リ
トナビル（12 時間ごとに 400 mg を 9 日間）は経口投与したボリコナゾール（12 時間ごとに 400
mg を 1 日間，その後 12 時間ごと 200 mg を 8 日間）の定常状態における Cmax 及び AUCτ をそれ
ぞれ平均 66%及び 82%低下させた。ボリコナゾール濃度に対するリトナビル（CYP3A の阻害及
び他の抗レトロウイルス薬の濃度の上昇を目的として 12 時間ごとに 100 mg 投与を行う方法）の
影響は試験されていない。健康被験者を対象にボリコナゾールを経口反復投与（12 時間ごとに
400 mg を 1 日間，その後 12 時間ごと 200 mg を 8 日間）した場合，反復投与後のリトナビル
（12 時間ごとに 400 mg を 9 日間）の定常状態における Cmax 及び AUCτ に有意な影響を与えなか
った。ボリコナゾールとリトナビル（12 時間ごとに 400 mg）の併用は禁忌である。
非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤エファビレンツ（CYP450 酵素誘導剤；CYP3A4 阻害剤及び
基質）
：健康被験者において，定常状態のエファビレンツ（1 日 1 回 400 mg を経口投与）は，ボ
リコナゾール（12 時間ごとに 400 mg を 1 日間経口投与，その後 12 時間ごと 200 mg を 8 日間経
口投与）の定常状態の Cmax 及び AUCτ を平均 61%及び 77%低下させた。健康被験者において，
定常状態のボリコナゾール（12 時間ごとに 400 mg を 1 日間経口投与，その後 12 時間ごと 200
mg を 8 日間経口投与）は，エファビレンツ（1 日 1 回 400 mg を 9 日間経口投与）の定常状態の
Cmax 及び AUCτ を平均 38%及び 44%低下させた。ボリコナゾールとエファビレンツの併用は禁
忌である。
禁忌の項に下記の文章を追加した。
禁忌
リトナビル（12 時間ごとに 400 mg）は健康被験者においてボリコナゾールの血漿中濃度を顕著
に低下させるため，VFEND とリトナビル（12 時間ごとに 400 mg）の併用は禁忌である。ボリ
コナゾール濃度に対するリトナビル（CYP3A の阻害及び他の抗レトロウイルス薬の濃度の上昇
を目的として 12 時間ごとに 100 mg 投与を行う方法）の影響は試験されていない。
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.6
市販後データ
Page543
エファビレンツがボリコナゾールの血漿中濃度を顕著に低下させるのに対し，VFEND もエファ
ビレンツの血漿中濃度を顕著に上昇させるため，VFEND とエファビレンツの併用は禁忌である。
欧州製品特性概要（EU-SPC）の改訂
2003 年 10 月 24 日付で，EU-SPC の 50 mg 錠，200 mg 錠及び静注剤に下記の安全性に関する変
更を行った。
用量・用法の項に下記の波線部の文章を追加した。
用量・用法
低カリウム血症，低マグネシウム血症及び低カルシウム血症といった電解質異常を監視し，必要
によってはボリコナゾール投与の開始前または投与中に治療しなければならない。
特別な警告及び特別な使用の注意の項に下記の波線部の文章を追加した。
特別な警告及び特別な使用の注意
心血管系：
ボリコナゾールをはじめとするアゾール系薬剤は QT 間隔延長に関与している。ボリコナゾール
を服用する患者のうち，心毒性を有する化学療法，心筋症，低カリウム血症及び影響を及ぼす可
能性のある併用薬剤がある等のリスク因子を有する患者において，トルサード ド ポアンがまれ
に発現している。下記のような不整脈が誘発される状態の患者に対しては，ボリコナゾールは慎
重に投与する必要がある。
・先天性または後天性の QT 間隔延長
・心筋症（特に心不全がある場合）
・洞性徐脈
・既存の症候性不整脈
・QT 間隔を延長することが知られている薬物の併用
低カリウム血症，低マグネシウム血症及び低カルシウム血症といった電解質異常を監視し，必要
によってはボリコナゾール投与の開始前または投与中に治療しなければならない。（4.2 項を参
照）
。
下記の安全性に関する情報は，2003 年 4 月 9 日付の CDS と 2004 年 2 月 23 日付で POS 製剤のた
めに新たに発行された EU-SPC との違いを説明するものである。
用量・用法の項に下記の波線部の文章を追加した。
用量・用法
低カリウム血症，低マグネシウム血症及び低カルシウム血症といった電解質異常を監視し，必要
によってはボリコナゾール投与の開始前または投与中に治療しなければならない。。
重度の慢性肝硬変（Child-Pugh 分類クラス C）患者を対象にした VFEND の臨床試験は実施され
ていない。
小児における使用の項に下記の波線部の文章を追加した。
小児における使用
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.6
市販後データ
Page544
2 歳未満の小児における安全性及び有効性は確認されていない（5.1 項も参照）。したがって，ボ
リコナゾールの投与は 2 歳未満の小児には推奨されない。
至適用量を決定するのに利用可能なデータは限定されている（5.2 項参照）
。しかし，下記の投与
法が小児を対象とした試験で用いられている。
小児における高用量の薬物動態及び忍容性は確認されていない。
特別な警告及び特別な使用の注意の項に下記の波線部の文章を追加した。
特別な警告及び特別な使用の注意
心血管系：
ボリコナゾールをはじめとするアゾール系薬剤は QT 間隔延長に関与している。ボリコナゾール
を服用する患者のうち，心毒性を有する化学療法，心筋症，低カリウム血症及び影響を及ぼす可
能性のある併用薬剤がある等のリスク因子を有する患者において，トルサード ド ポアンがまれ
に発現している。下記のような不整脈が誘発される状態の患者に対しては，ボリコナゾールは慎
重に投与する必要がある。
・先天性または後天性の QT 間隔延長
・心筋症（特に心不全がある場合）
・洞性徐脈
・既存の症候性不整脈
・QT 間隔を延長することが知られている薬物の併用
VFEND の経口懸濁液にはショ糖が含まれているため，果糖不耐症，スクラーゼ-イソマルタ−ゼ
欠損症またはブドウ糖･ガラクトース吸収不良症といったまれな遺伝性疾患を有する患者には推
奨されない。
他の医薬品との相互作用及びその他の形式での相互作用の項に下記の波線部の文章を追加した。
他の医薬品との相互作用及びその他の形式での相互作用
他の HIV プロテアーゼ阻害薬（CYP3A4 阻害剤）
：In vitro 試験でボリコナゾールは HIV プロテ
アーゼ阻害薬（サキナビル，アンプレナビル，ネルフィナビルなど）の代謝を阻害することが示
唆されている。また，in vitro 試験でボリコナゾールの代謝は HIV プロテアーゼ阻害薬によって
阻害されることが確認されている。しかし，ヒトにおけるボリコナゾールとその他の HIV プロ
テアーゼ阻害薬との併用による影響は in vitro 試験の結果だけでは推測することができない。ボ
リコナゾールと HIV プロテアーゼ阻害薬を併用する患者に対しては，薬物毒性及び/または有効
性の消失が起こらないかどうかを注意深く監視する必要がある。
非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）
（CYP3A4 基質，阻害剤または CYP450 酵素誘導
剤）
：In vitro 試験で，ボリコナゾールの代謝はデラビルジン及びエファビレンツによって阻害さ
れることが確認されている。試験は実施されていないものの，ボリコナゾールの代謝はエファビ
レンツ及びネビラピンによって誘導されると考えられる。ボリコナゾールも NNRTI の代謝を阻
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール
2.7.4.6
市販後データ
Page545
害すると考えられる。In vivo 試験は実施されていないため，ボリコナゾールと NNRTI を併用す
る患者に対しては，薬物毒性及び/または有効性の消失が起こらないかどうかを注意深く監視す
る必要がある。
QT 間隔を延長することが知られている薬物を併用している患者に対しては，ボリコナゾールは
慎重に投与する必要がある。CYP3A4 アイソザイムによって代謝される物質（特定の抗ヒスタミ
ン薬，キニジン，シサプリド，ピモジド）の血漿中濃度をボリコナゾールが上昇させる可能性が
ある場合も，併用は禁忌である（4.3 項参照）
。
好ましくない作用の項に下記の波線部の文章を追加した。
好ましくない作用
味覚変化
経口懸濁液用製剤を用いた 3 つの生物学的同等性試験において，12 例（14%）の患者が薬剤投与
に起因する味覚倒錯を発現した。
ファイザー社は，世界中の情報源から収集されるすべての有害事象報告に関して引き続きモニ
タリングすると共に，安全性監視データの評価により新たな重要情報が明らかになった場合は製
品概要を改訂することとした。
ボリコナゾール
2.7.4
A. ボリコナゾール 2.7.4
付録
・有害事象読み替え表（別冊参照）
付録
Page546
ボリコナゾール
A. ボリコナゾール 2.7.4
付録
Page547
本剤の新薬承認申請に際し，外国安全性解析対象集団，国内及び外国で実施されたボリコナゾ
ールの全臨床試験の死亡症例一覧（Table 15.2.1∼15.2.4 及び Table 19.1，別冊参照）を提出する。
他に以下に示した表及び一覧は，審査当局からの要請に従い提出する。
(1) 国内試験
Table 1.1.1
Table 1.1.2
Table 1.1.3
Table 1.2.1
Table 1.2.2
Table 1.2.3
Table 2.1.1
Table 2.1.2
Table 2.2.1
Table 2.2.2
Table 3.1.1
Table 3.1.2
Table 3.2.1
Table 3.2.2
Table 4
Table 5.1
Table 5.2
Table 5.3
Table 5.4
Table 5.5
Table 5.6
Table 6
Table 7.1.1
Table 7.1.2
Table 7.2
Table 8.1.1
Table 8.1.2
Table 8.2.1
Table 8.2.2
Table 8.3
Table 8.4
Table 9
Table 10
Table 11.1
Table 11.2.1
Table 11.2.2
Table 11.3
Table 11.4
Table 12.1.1.1
Table 12.1.1.2
Table 12.1.2.1
Table 12.1.2.2
Table 12.2.1.1
Table 12.2.1.2
Table 12.2.2.1
All Causality AE in Phase 1 Studies - Summary
All Causality AE in Phase 1 Studies - Summary by System Organ Class
All Causality AE in Phase 1 Studies - Summary by Adverse Event
Treatment Related AE in Phase 1 Studies - Summary
Treatment Related AE in Phase 1 Studies - Summary by System Organ Class
Treatment Related AE in Phase 1 Studies - Summary by Adverse Event
All Causality AE by Dose in Phase 1 Studies - Summary by Organ Class (Single)
All Causality AE in Phase 1 Studies - Summary by Adverse Event (Single)
Treatment Related AE by Dose in Phase 1 Studies - Summary by Organ Class (Single)
Treatment Related AE in Phase 1 Studies - Summary by Adverse Event (Single)
All Causality AE by Dose in Phase 1 Studies - Summary by Organ Class (Multiple)
All Causality AE in Phase 1 Studies - Summary by Adverse Event (Multiple)
Treatment Related AE by Dose in Phase 1 Studies- Summary by Organ Class (Multiple)
Treatment Related AE in Phase 1 Studies - Summary by Adverse Event (Multiple)
Subject-Years of Drug Exposure in Phase 1 Studies (Multiple)
Incidence of Laboratory Test Abnormalities in Phase 1 Studies -Normal Baseline
Incidence of Laboratory Test Abnormalities in Phase 1 Studies - Abnormal Baseline
Incidence of Laboratory Test Abnormalities in Phase 1 Studies - Without Regard to
Baseline Abnormality
Incidence of Laboratory Test Abnormalities by Genetic Polymorphism in Phase 3 Study Normal Baseline
Incidence of Laboratory Test Abnormalities by Genetic Polymorphism in Phase 3 Study Abnormal Baseline
Incidence of Laboratory Test Abnormalities by Genetic Polymorphism in Phase 3 Study Without Regard to Baseline Abnormality
Laboratory Test Data in Phase 1 Studies- Median Change from Baseline to Last
Observation
Demographic Characteristics by Weight in Phase 3 Study (by Route)
Demographic Characteristics by Weight in Phase 3 (Total)
Demographic Characteristics -Height and Weight- in Phase 3
Duration of Therapy in Phase 3 (by Route)
Duration of Therapy in Phase 3 (Total)
Duration of Therapy in Subjects Whose Weight < 40kg in Phase 3 (PO and Switch)
Duration of Therapy in Subjects Whose Weight >=40kg in Phase 3 (PO and Switch)
Average Daily Dose by Duration of Therapy in Phase 3
Duration of Therapy in Phase 3 (PO and IV)
Baseline Characteristics -Neutrophil Status- in Phase 3
Summary of Concomitant Medications in Phase 3
Summary of Dosage in Phase 3
Summary of Dosage in Subjects Whose Weight < 40kg in Phase 3
Summary of Dosage in Subjects Whose Weight >=40kg in Phase 3
Summary of Dosage in mg in Phase 3
Summary of Dosage in Phase 3 (by Route)
All Causality AE in Phase 3 - Summary (by Route)
All Causality AE in Phase 3 - Summary (Total)
All Causality AE in Phase 3 - Summary by Adverse Event (by Route)
All Causality AE in Phase 3 - Summary by Adverse Event (Total)
Treatment Related AE in Phase 3 - Summary (by Route)
Treatment Related AE in Phase 3 - Summary (Total)
Treatment Related AE in Phase 3 - Summary by Adverse Event (by Route)
ボリコナゾール
Table 12.2.2.2
Table 13.1.1
Table 13.1.2
Table 13.1.3
Table 13.1.4
Table 13.2.1
Table 13.2.2
Table 13.2.3
Table 13.2.4
Table 14.1
Table 14.2
Table 14.3
Table 14.4
Table 14.5
Table 14.6
Table 14.7
Table 14.8
Table 15.1
Table 15.2
Table 15.3
Table 15.4
Table 15.5
Table 15.6
Table 15.7
Table 15.8
Table 16.1.1
Table 16.1.2
Table 16.2.1
Table 16.2.2
Table 16.3
Table 16.4
Table 17.1.1.1
Table 17.1.1.2
Table 17.1.2.1
Table 17.1.2.2
Table 17.2.1.1
Table 17.2.1.2
Table 17.2.2.1
Table 17.2.2.2
Table 18.1.1
Table 18.1.2
Table 18.2.1
Table 18.2.2
Table 18.3.1
A. ボリコナゾール 2.7.4
付録
Page548
Treatment Related AE in Phase 3 - Summary by Adverse Event (Total)
All Causality AE by Weight in Phase 3 - Summary by Adverse Event (by Route)
All Causality AE by Weight in Phase 3 - Summary by Adverse Event (Total)
All Causality AE by Weight in Phase 3 - Summary (by Route)
All Causality AE by Weight in Phase 3 - Summary (Total)
Treatment Related AE by Weight in Phase 3 - Summary by Adverse Event (by Route)
Treatment Related AE by Weight in Phase 3 - Summary by Adverse Event (Total)
Treatment Related AE by Weight in Phase 3 - Summary (by Route)
Treatment Related AE by Weight in Phase 3 - Summary (Total)
All Causality AE by Age in Phase 3 - Summary by Adverse Event (by Route)
Treatment Related AE by Age in Phase 3 - Summary by Adverse Event (by Route)
All Causality AE by Age in Phase 3 - Summary by Adverse Event (Total)
Treatment Related AE by Age in Phase 3 - Summary by Adverse Event (Total)
All Causality AE by Age in Phase 3 – Summary (by Route)
Treatment Related AE by Age in Phase 3 – Summary (by Route)
All Causality AE by Age in Phase 3 – Summary (Total)
Treatment Related AE by Age in Phase 3 - Summary (Total)
All Causality AE by Gender in Phase 3 - Summary by Adverse Event (by Route)
Treatment Related AE by Gender in Phase 3 - Summary by Adverse Event (by Route)
All Causality AE by Gender in Phase 3 - Summary by Adverse Event (Total)
Treatment Related AE by Gender in Phase 3 - Summary by Adverse Event (Total)
All Causality AE by Gender in Phase 3 - Summary (by Route)
Treatment Related AE by Gender in Phase 3 - Summary (by Route)
All Causality AE by Gender in Phase 3 - Summary (Total)
Treatment Related AE by Gender in Phase 3 - Summary (Total)
All Causality AE in Normal Subjects and Subjects with Baseline Renal Dysfunction in
Phase 3 - Summary by Adverse Event (by Route)
All Causality AE in Normal Subjects and Subjects with Baseline Renal Dysfunction in
Phase 3 - Summary by Adverse Event (Total)
Treatment Related AE in Normal Subjects and Subjects with Baseline Renal Dysfunction in
Phase 3 - Summary by Adverse Event (by Route)
Treatment Related AE in Normal Subjects and Subjects with Baseline Renal Dysfunction in
Phase 3 - Summary by Adverse Event (Total)
All Causality AE in Normal Subjects and Subjects with Baseline Renal Dysfunction in
Phase 3 - Summary (by Route)
Treatment Related AE in Normal Subjects and Subjects with Baseline Renal Dysfunction in
Phase 3 - Summary (by Route)
All Causality AE by Genetic Polymorphism in Phase 3 - Summary (by Route)
All Causality AE by Genetic Polymorphism in Phase 3 - Summary (Total)
All Causality AE by Genetic Polymorphism in Phase 3 - Summary by Adverse Event (by
Route)
All Causality AE by Genetic Polymorphism in Phase 3 - Summary by Adverse Event
(Total)
Treatment Related AE by Genetic Polymorphism in Phase 3 - Summary (by Route)
Treatment Related AE by Genetic Polymorphism in Phase 3 - Summary (Total)
Treatment Related AE by Genetic Polymorphism in Phase 3 - Summary by Adverse Event
(by Route)
Treatment Related AE by Genetic Polymorphism in Phase 3 - Summary by Adverse Event
(Total)
All Causality AE by Duration of Therapy in Phase 3 Study - Summary by Adverse Event
(by Route)
All Causality AE by Duration of Therapy in Phase 3 Study - Summary by Adverse Event
(Total)
Treatment Related AE by Duration of Therapy in Phase 3 Study - Summary by Adverse
Event (by Route)
Treatment Related AE by Duration of Therapy in Phase 3 Study - Summary by Adverse
Event (Total)
All Causality AE by Duration of Therapy in Phase 3 Study - Summary (by Route)
ボリコナゾール
Table 18.3.2
Table 18.4.1
Table 18.4.2
Table 19.1.1.1
Table 19.1.1.2
Table 19.1.2.1
Table 19.1.2.2
Table 19.2.1.1
Table 19.2.1.2
Table 19.2.2.1
Table 19.2.2.2
Table 20.1.1.1
Table 20.1.1.2
Table 20.1.2.1
Table 20.1.2.2
Table 20.2.1.1
Table 20.2.1.2
Table 20.2.2.1
Table 20.2.2.2
Table 21.1.1
Table 21.1.2
Table 21.2.1
Table 21.2.2
Table 22.1.1
Table 22.1.2
Table 22.2.1
Table 22.2.2
Table 23.1.1
Table 23.1.2
Table 23.2.1
Table 23.2.2
Table 24.1.1
Table 24.1.2
Table 24.2.1
Table 24.2.2
Table 25.1.1
Table 25.1.2
Table 25.2.1
Table 25.2.2
Table 26.1.1
Table 26.1.2
Table 26.2.1
Table 26.2.2
A. ボリコナゾール 2.7.4
付録
Page549
All Causality AE by Duration of Therapy in Phase 3 Study - Summary (Total)
Treatment Related AE by Duration of Therapy in Phase 3 Study - Summary (by Route)
Treatment Related AE by Duration of Therapy in Phase 3 Study - Summary (Total)
Discontinuation due to All Causality AE in Phase 3 Study - Summary (by Route)
Discontinuation due to All Causality AE in Phase 3 Study - Summary (Total)
Discontinuation due to All Causality AE in Phase 3 Study - Summary by Adverse Event (by
Route)
Discontinuation due to All Causality AE in Phase 3 Study - Summary by Adverse Event
(Total)
Discontinuation due to Treatment Related AE in Phase 3 Study - Summary (by Route)
Discontinuation due to Treatment Related AE in Phase 3 Study - Summary (Total)
Discontinuation due to Treatment Related AE in Phase 3 Study - Summary by Adverse
Event (by Route)
Discontinuation due to Treatment Related AE in Phase 3 Study - Summary by Adverse
Event (Total)
Temporary Discontinuation and Dose Reduction due to All Causality AE in Phase 3 Study Summary (by Route)
Temporary Discontinuation and Dose Reduction due to All Causality AE in Phase 3 Study Summary (Total)
Temporary Discontinuation and Dose Reduction due to All Causality AE in Phase 3 Study Summary by Adverse Event (by Route)
Temporary Discontinuation and Dose Reduction due to All Causality AE in Phase 3 Study Summary by Adverse Event (Total)
Temporary Discontinuation and Dose Reduction due to Treatment Related AE in Phase 3
Study - Summary (by Route)
Temporary Discontinuation and Dose Reduction due to Treatment Related AE in Phase 3
Study - Summary (Total)
Temporary Discontinuation and Dose Reduction due to Treatment Related AE in Phase 3
Study - Summary by Adverse Event (by Route)
Temporary Discontinuation and Dose Reduction due to Treatment Related AE in Phase 3
Study - Summary by Adverse Event (Total)
All Causality AE Related to Liver in Phase 3 Study - Summary (by Route)
All Causality AE Related to Liver in Phase 3 Study - Summary (Total)
Treatment Related AE Related to Liver in Phase 3 Study - Summary (by Route)
Treatment Related AE Related to Liver in Phase 3 Study - Summary (Total)
All Causality AE Related to Kidney in Phase 3 Study - Summary (by Route)
All Causality AE Related to Kidney in Phase 3 Study - Summary (Total)
Treatment Related AE Related to Kidney in Phase 3 Study - Summary (by Route)
Treatment Related AE Related to Kidney in Phase 3 Study - Summary (Total)
All Causality AE Related to Cardiovascular System in Phase 3 Study - Summary (by
Route)
All Causality AE Related to Cardiovascular System in Phase 3 Study - Summary (Total)
Treatment Related AE Related to Cardiovascular System in Phase 3 Study - Summary (by
Route)
Treatment Related AE Related to Cardiovascular System in Phase 3 Study - Summary
(Total)
All Causality AE Related to Skin in Phase 3 Study - Summary (by Route)
All Causality AE Related to Skin in Phase 3 Study - Summary (Total)
Treatment Related AE Related to Skin in Phase 3 Study - Summary (by Route)
Treatment Related AE Related to Skin in Phase 3 Study - Summary (Total)
All Causality Visual AE in Phase 3 Study - Summary (by Route)
All Causality Visual AE in Phase 3 Study - Summary (Total)
Treatment Related Visual AE in Phase 3 Study - Summary (by Route)
Treatment Related Visual AE in Phase 3 Study - Summary (Total)
All Causality Functional Visual AE in Phase 3 Study - Summary
All Causality Functional Visual AE in Phase 3 Study - Summary by Adverse Event
Treatment Related Functional Visual AE in Phase 3 Study - Summary
Treatment Related Functional Visual AE in Phase 3 Study - Summary by Adverse Event
ボリコナゾール
Table 27.1.1
Table 27.1.2
Table 27.2.1
Table 27.2.2
Table 28.1.1
Table 28.1.2
Table 28.2.1
Table 28.2.2
A. ボリコナゾール 2.7.4
付録
Page550
All Causality Non Functional Visual AE in Phase 3 Study - Summary
All Causality Non Functional Visual AE in Phase 3 Study - Summary by Adverse Event
Treatment Related Non Functional Visual AE in Phase 3 Study - Summary
Treatment Related Non Functional Visual AE in Phase 3 Study - Summary by Adverse
Event
Time to All Causality AE in Phase 3 Study (by Route)
Time to All Causality AE in Phase 3 Study (Total)
Time to Treatment Related AE in Phase 3 Study (by Route)
Time to Treatment Related AE in Phase 3 Study (Total)
(2) 外国安全性解析対象集団
Table 1.1
Table 1.2
Table 2
Table 3
Table 4.1
Table 4.2
Table 4.3
Table 4.4
Table 5.1
Table 5.2
Table 5.3.1
Table 5.3.2
Table 6.1
Table 6.2
Table 7.1.1
Table 7.1.2
Table 7.2.1
Table 7.2.2
Table 8.1.1
Table 8.1.2
Table 8.2.1
Table 8.2.2
Table 8.3.1
Table 8.3.2
Table 8.4.1
Table 8.4.2
Table 9.1.1.1
Table 9.1.1.2
Table 9.1.2.1
Table 9.1.2.2
Table 9.2.1
Table 9.2.2
Table 9.3.1
Table 9.3.2
Table 9.4.1
Table 9.4.2
Table 9.5.1
Table 9.5.2
Table 10.1
Table 10.2
Table 11.1
Table 11.2
Table 12.1
Exposure in Oral Subjects: Healthy Volunteer Population <Not Produced>
Exposure in Oral Subjects: Healthy Volunteer Population <Not Produced>
Duration of Therapy Western Therapeutic Studies
Exposure (Dosage) Western Therapeutic Studies
Demographic Characteristics in Oral Subjects Western Therapeutic Studies
Demographic Characteristics in I.V. Subjects Western Therapeutic Studies
Demographic Characteristics in Switch Subjects Western Therapeutic Studies
Demographic Characteristics in Total Subjects Western Therapeutic Studies
Underlying Disease: Western Therapeutic Studies <Not Produced>
Neutrophil Status at Baseline (ANC) Western Therapeutic Studies
Number of Concomitant Medications in Western Therapeutic Study Population
Concomitant Medications in Western Therapeutic Study Population
Medical History (Present) Western Therapeutic Studies
Medical History (Present) Western Healthy Volunteer Studies
All Causality AE in Western Healthy Volunteer Population - Summary
All Causality AE in Western Healthy Volunteer Population - Summary by Adverse Event
Treatment Related AE in Western Healthy Volunteer Population - Summary
Treatment Related AE in Western Healthy Volunteer Population - Summary by Adverse
Event
All Causality AE Severity in Western Healthy Volunteer Population (PO)
Treatment Related AE in Western Healthy Volunteer Population (PO)
All Causality AE Severity in Western Healthy Volunteer Population (IV)
Treatment Related AE in Western Healthy Volunteer Population (IV)
All Causality AE Severity in Western Healthy Volunteer Population (Switch)
Treatment Related AE in Western Healthy Volunteer Population (Switch)
All Causality AE Severity in Western Healthy Volunteer Population (Total)
Treatment Related AE in Western Healthy Volunteer Population (Total)
All Causality AE in Western Therapeutic Study Population - Summary
All Causality AE in Western Therapeutic Study Population - Summary by Adverse Event
Treatment Related AE in Western Therapeutic Study Population - Summary
Treatment Related AE in Western Therapeutic Study Population - Summary by Adverse
Event
All Causality AE Severity in Western Therapeutic Study Population (PO)
Treatment Related AE in Western Therapeutic Study Population (PO)
All Causality AE Severity in Western Therapeutic Study Population (IV)
Treatment Related AE in Western Therapeutic Study Population (IV)
All Causality AE Severity in Western Therapeutic Study Population (Switch)
Treatment Related AE Severity in Western Therapeutic Study Population (Switch)
All Causality AE Severity in Western Therapeutic Study Population (Total)
Treatment Related AE in Western Therapeutic Study Population (Total)
All Causality AE Severity in 307/602 Study
Treatment Related AE Severity in 307/602 Study
All Causality AE Severity in 603 Study
Treatment Related AE Severity in 603 Study
All Causality AE Severity in 305 Study
ボリコナゾール
Table 12.2
Table 13.1
Table 13.2
Table 13.3
Table 13.4
Table 14.1
Table 14.2
Table 14.3
Table 14.4
Table 14.5
Table 14.6
Table 14.7
Table 14.8
Table 15.1.1
Table 15.1.2
Table 15.1.3
Table 15.1.4
Table 15.2.1
Table 15.2.2
Table 15.2.3
Table 15.2.4
Table 16.1.1
Table 16.1.2
Table 16.1.3
Table 16.1.4
Table 16.2.1
Table 16.2.2
Table 16.2.3
Table 16.2.4
Table 17.1.1
Table 17.1.2
Table 17.1.3
Table 17.1.4
Table 17.2.1
Table 17.2.2
Table 17.2.3
Table 17.2.4
Table 18.1.1
Table 18.1.2
Table 18.1.3
A. ボリコナゾール 2.7.4
付録
Page551
Treatment Related AE Severity in 305 Study
Treatment Duration and Number of All Causality AE in Western Therapeutic Study
Population - Actual Time
Treatment Duration and Number of Treatment Related AE in Western Therapeutic Study
Population - Actual Time
Treatment Duration and Number of All Causality AE in Western Therapeutic Study
Population - Elapsed Time
Treatment Duration and Number of Treatment Related AE in Western Therapeutic Study
Population - Elapsed Time
Treatment Duration and All Causality AE in Western Therapeutic Study Population Actual Time
Treatment Duration and Treatment Related AE in Western Therapeutic Study Population Actual Time
Treatment Duration and All Causality AE in Western Therapeutic Study Population Elapsed Time
Treatment Duration and Treatment Related AE in Western Therapeutic Study Population Elapsed Time
Adverse Events by Time of Onset Actual and Imputed Dates All Causality Treatment
Emergent Western Therapeutic Study Population
Adverse Events by Time of Onset Actual and Imputed Dates Treatment Related Treatment
Emergent Western Therapeutic Study Population
Adverse Events by Time of Onset Actual Dates All Causality Treatment Emergent
Western Therapeutic Study Population
Adverse Events by Time of Onset Actual Dates Treatment Related Treatment Emergent
Western Therapeutic Study Population
Listing of All Causality Deaths in Healthy Volunteer Population - ORAL <Not Reported>
Listing of All Causality Deaths in Healthy Volunteer Population - IV <Not Reported>
Listing of All Causality Deaths in Healthy Volunteer Population - SWITCH <Not
Reported>
Listing of All Causality Deaths in Healthy Volunteer Population - All Subjects <Not
Reported>
Listing of All Causality Deaths in Therapeutic Population - ORAL
Listing of All Causality Deaths in Therapeutic Population - IV
Listing of All Causality Deaths in Therapeutic Population - SWITCH
Listing of All Causality Deaths in Therapeutic Population - ALL Subjects
Listing of All Causality SAEs in Healthy Volunteer Population - ORAL
Listing of All Causality SAEs in Healthy Volunteer Population - IV <Not Reported>
Listing of All Causality SAEs in Healthy Volunteer Population - SWITCH <Not Reported>
Listing of All Causality SAEs in Healthy Volunteer Population - ALL Subjects
Listing of All Causality SAEs in Therapeutic Population - ORAL
Listing of All Causality SAEs in Therapeutic Population - IV
Listing of All Causality SAEs in Therapeutic Population - SWITCH
Listing of All Causality SAEs in Therapeutic Population - ALL Subjects
Summary of All Causality Deaths in Healthy Volunteer Population - ORAL <Not
Reported>
Summary of All Causality Deaths in Healthy Volunteer Population - IV <Not Reported>
Summary of All Causality Deaths in Healthy Volunteer Population - SWITCH <Not
Reported>
Summary of All Causality Deaths in Healthy Volunteer Population - ALL Subjects <Not
Reported>
Summary of All Causality Deaths in Therapeutic Population - ORAL
Summary of All Causality Deaths in Therapeutic Population - IV
Summary of All Causality Deaths in Therapeutic Population - SWITCH
Summary of All Causality Deaths in Therapeutic Population - ALL Subjects
Summary of All Causality SAEs in Healthy Volunteer Population - ORAL
Summary of All Causality SAEs in Healthy Volunteer Population - IV <Not Reported>
Summary of All Causality SAEs in Healthy Volunteer Population - SWITCH <Not
Reported>
ボリコナゾール
Table 18.1.4
Table 18.2.1
Table 18.2.2
Table 18.2.3
Table 18.2.4
Table 19.1
Table 19.2
Table 20
Table 21
Table 22.1
Table 22.2
Table 23.1
Table 23.2
Table 23.3
Table 23.4
Table 24.1
Table 24.2
Table 25.1
Table 25.2
Table 26.1
Table 26.2
Table 27.1
Table 27.2
Table 27.3
Table 28.1
Table 28.2
Table 29.1
Table 29.2
Table 30.1
Table 30.2
Table 30.3
Table 31.1
Table 31.2
Table 32.1
Table 32.2
Table 32.3
Table 32.4
Table 33.1
Table 33.2
Table 34.1
A. ボリコナゾール 2.7.4
付録
Page552
Summary of All Causality SAEs in Healthy Volunteer Population - ALL Subjects
Summary of All Causality SAEs in Therapeutic Population - ORAL
Summary of All Causality SAEs in Therapeutic Population - IV
Summary of All Causality SAEs in Therapeutic Population - SWITCH
Summary of All Causality SAEs in Therapeutic Population - ALL Subjects
Listing of All Causality Deaths in Voriconazole Studies
Listing of All Causality SAEs in Voriconazole Studies
Summary of All Causality Deaths in Voriconazole Studies
Summary of All Causality SAEs in Voriconazole Studies
Discontinuation due to All Causality AE in Western Healthy Volunteer Population
Discontinuation due to Treatment Related AE in Western Healthy Volunteer Population
Discontinuation due to All Causality AE in Western Therapeutic Study Population
Discontinuation due to Treatment Related AE in Western Therapeutic Study Population
Discontinuation due to Laboratory Abnormality (All Causality AE) in Western Therapeutic
Study Population
Discontinuation due to Laboratory Abnormality (Treatment Related AE) in Western
Therapeutic Study Population
Temporary Discontinuation and Dose Reduction due to All Causality AE in Western
Therapeutic Study Population
Temporary Discontinuation and Dose Reduction due to Treatment Related AE in Western
Therapeutic Study Population
All Causality AE by Organ Systems and Syndromes in Western Therapeutic Study
Population
Treatment Related AE by Organ Systems and Syndromes in Western Therapeutic Study
Population
All Causality AE Related to Liver in Western Therapeutic Study Population
Treatment Related AE Related to Liver in Western Therapeutic Study Population
Incidence of Clinically Significant Laboratory Test Abnormalities - Irrespective of Baseline
Abnormality Liver Function Test Abnormality in Western Therapeutic Study Population
Incidence of Clinically Significant Laboratory Test Abnormalities - Normal Baseline
Liver Function Test Abnormality in Western Therapeutic Study Population
Incidence of Clinically Significant Laboratory Test Abnormalities - Abnormal Baseline
Liver Function Test Abnormality in Western Therapeutic Study Population
All Causality AE Related to Skin in Western Therapeutic Study Population
Treatment Related AE Related to Skin in Western Therapeutic Study Population
All Causality AE Related to Kidney in Western Therapeutic Study Population
Treatment Related AE Related to Kidney in Western Therapeutic Study Population
Incidence of Clinically Significant Laboratory Test Abnormalities - Irrespective of Baseline
Abnormality Renal Function Test Abnormality in Western Therapeutic Study Population
Incidence of Clinically Significant Laboratory Test Abnormalities - Normal Baseline
Renal Function Test Abnormality in Western Therapeutic Study Population
Incidence of Clinically Significant Laboratory Test Abnormalities - Abnormal Baseline
Renal Function Test Abnormality in Western Therapeutic Study Population
All Causality Visual AE in Western Therapeutic Study Population
Treatment Related Visual AE in Western Therapeutic Study Population
Treatment Duration and Number of All Causality Visual AE in Western Therapeutic Study
Population - Actual time
Treatment Duration and Number of Treatment Related Visual AE in Western Therapeutic
Study Population - Actual time
Treatment Duration and Number of All Causality Visual AE in Western Therapeutic Study
Population - Elapsed time
Treatment Duration and Number of Treatment Related Visual AE in Western Therapeutic
Study Population - Elapsed time
All causality AE Related to Cardiovascular System in Western Therapeutic Study
Population
Treatment Related AE Related to Cardiovascular System in Western Therapeutic Study
Population
All Causality Visual AE in Western Therapeutic Study Population
ボリコナゾール
Table 34.2
Table 35.1
Table 35.2
Table 36.1.1
Table 36.1.2
Table 36.2.1
Table 36.2.2
Table 37.1.1
Table 37.1.2
Table 37.2.1
Table 37.2.2
Table 38
Table 39.1
Table 39.2
Table 40.1
Table 40.2
Table 40.3
Table 40.4
Table 41.1
Table 41.2
Table 41.3
Table 41.4
Table 42.1.1
Table 42.1.2
Table 42.2.1
Table 42.2.2
Table 43.1.1
Table 43.1.2
Table 43.2.1
Table 43.2.2
Table 44.1.1
Table 44.1.2
Table 44.2.1
Table 44.2.2
A. ボリコナゾール 2.7.4
付録
Page553
Treatment Related Visual AE in Western Therapeutic Study Population
All Causality Visual AE in Western Therapeutic Study Population by Protocol
Treatment Related Visual AE in Western Therapeutic Study Population by Protocol
All Causality AE by Dose in Western Healthy Volunteer Population - Summary (Oral)
All Causality AE by Dose in Western Healthy Volunteer Population - Summary by
Adverse Event (Oral)
Treatment Related AE by Dose in Western Healthy Volunteer Population - Summary
(Oral)
Treatment Related AE by Dose in Western Healthy Volunteer Population - Summary by
Adverse Event (Oral)
All Causality AE by Dose in Western Healthy Volunteer Population - Summary (I.V.)
All Causality AE by Dose in Western Healthy Volunteer Population - Summary by
Adverse Event (I.V.)
Treatment Related AE by Dose in Western Healthy Volunteer Population - Summary (I.V.)
Treatment Related AE by Dose in Western Healthy Volunteer Population - Summary by
Adverse Event (I.V.)
Incidence of Clinically Significant Laboratory Test Abnormalities - Irrespective of Baseline
Abnormality Laboratory Abnormality Tests in Western Healthy Volunteer Study
Population
Incidence of Clinically Significant Laboratory Test Abnormalities - Normal Baseline
Laboratory Abnormality Tests in Western Therapeutic Study Population
Incidence of Clinically Significant Laboratory Test Abnormalities - Abnormal Baseline
Laboratory Abnormality Tests in Western Therapeutic Study Population
Laboratory Test Data - Median Change from Baseline to Last Observation
Western Healthy Volunteers Study Population - Oral Subjects
Laboratory Test Data - Median Change from Baseline to Last Observation
Western Healthy Volunteers Study Population - I.V. Subjects
Laboratory Test Data - Median Change from Baseline to Last Observation
Western Healthy Volunteers Study Population - Switch Subjects
Laboratory Test Data - Median Change from Baseline to Last Observation
Western Healthy Volunteers Study Population
Laboratory Test Data - Median Change from Baseline to Last Observation
Western Therapeutic Study Population - Oral Subjects
Laboratory Test Data - Median Change from Baseline to Last Observation
Western Therapeutic Study Population - I.V. Subjects
Laboratory Test Data - Median Change from Baseline to Last Observation
Western Therapeutic Study Population - Switch Subjects
Laboratory Test Data - Median Change from Baseline to Last Observation
Western Therapeutic Study Population
All Causality AE by Age in Western Therapeutic Study Population - Summary
All Causality AE by Age in Western Therapeutic Study Population - Summary by Adverse
Event
Treatment Related AE by Age in Western Therapeutic Study Population - Summary
Treatment Related AE by Age in Western Therapeutic Study Population - Summary by
Adverse Event
All Causality AE by Gender in Western Therapeutic Study Population - Summary
All Causality AE by Gender in Western Therapeutic Study Population - Summary by
Adverse Event
Treatment Related AE by Gender in Western Therapeutic Study Population - Summary
Treatment Related AE by Gender in Western Therapeutic Study Population - Summary by
Adverse Event
All Causality AE by Body Weight in Western Therapeutic Study Population - Summary
All Causality AE by Body Weight in Western Therapeutic Study Population - Summary by
Adverse Event
Treatment Related AE by Body Weight in Western Therapeutic Study Population Summary
Treatment Related AE by Body Weight in Western Therapeutic Study Population Summary by Adverse Event
ボリコナゾール
Table 45.1.1
Table 45.1.2
Table 45.2.1
Table 45.2.2
Table 46.1
Table 46.2
Table 46.3
A. ボリコナゾール 2.7.4
付録
Page554
All Causality AE in Normal Subjects and Subjects with Baseline Renal Dysfunction in
Western Therapeutic Study Population - Summary
All Causality AE in Normal Subjects and Subjects with Baseline Renal Dysfunction in
Western Therapeutic Study Population - Summary by Adverse Event
Treatment Related AE in Normal Subjects and Subjects with Baseline Renal Dysfunction
in Western Therapeutic Study Population - Summary
Treatment Related AE in Normal Subjects and Subjects with Baseline Renal Dysfunction
in Western Therapeutic Study Population - Summary by Adverse Event
Average Daily Dose by Duration of Therapy - Oral Subjects Western Therapeutic Studies
Average Daily Dose by Duration of Therapy - I.V. Subjects Western Therapeutic Studies
Average Daily Dose by Duration of Therapy - Switch Subjects Western Therapeutic
Studies
ボリコナゾール
2.7.2.1 背景及び概観
B. SBECD
Page555
B. SBECD
2.7.1
2.7.1.1
生物薬剤学及び関連する分析法の概要
背景及び概観
(1) 分析法の概観
1) 血漿中 SBECD 濃度の測定法
血漿中の SBECD 濃度は，試料 0.16 mL を固相抽出により前処理した後，高速液体クロマトグ
ラフ−蛍光分析（HPLC−蛍光）法により測定した。本測定法における検量線の範囲は 4.0∼150
µg/mL であり，真度及び精度は 15%未満であった。
2) 尿中 SBECD 濃度の測定法
尿中の SBECD 濃度は，試料 0.075 mL を固相抽出により前処理した後，高速液体クロマトグラ
フ−蛍光分析（HPLC−蛍光）法により測定した。本測定法における検量線の範囲は 50∼1500
µg/mL であり，真度及び精度は 15%未満であった。
3) 血漿, 全血，尿及び糞中 14C-SBECD 濃度の測定法
臨床試験（治験№ 150-227）に用いた
14
C-SBECD は英国アマシャム社で合成した。比放射能
は 0.37 MBq/mg（10.1 µCi/mg）であった。
血漿及び尿の放射能はシンチレーターを加えて混和した後，液体シンチレーション計測法で測
定した。血液及び糞中の放射能は試料を自動燃焼装置で処理した後，液体シンチレーション計測
法で測定した（放射標識位置については，2.6.4.8（3）1）SBECD の分析方法 参照）
。
2.7.1.2
個々の試験結果の要約
記載事項なし。
2.7.1.3
全試験を通しての結果の比較と解析
記載事項なし。
2.7.2
2.7.2.1
臨床薬理の概要
背景及び概観
ボリコナゾール注射剤には，スルホブチルエーテル β-シクロデキストリンナトリウム（以下
SBECD）が可溶化剤として処方されている。
ヒトでの SBECD の薬物動態を検討した試験として，健康被験者を対象に 14C-SBECD を用いた
反復投与試験及び年齢及び性別が SBECD の薬物動態に及ぼす影響を検討する試験が実施された。
また，SBECD は主に未変化体として尿中に排泄されるため，種々の腎機能を有する被験者及び
透析時における SBECD の薬物動態が検討された。
ボリコナゾール
2.7.2.2
B. SBECD
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page556
個々の試験結果の要約
(1) 健康被験者における薬物動態
1)
14
C-SBECD の反復投与試験（治験№ 150-227，SBECD-DM4，SBECD-DM8）
健康成人男性被験者 9 例を対象に投与 1 日目に
14
C-SBECD（100 mg/kg：被験者当たり 25
µCi）を 1 時間静脈内持続注入し，12 時間後に 100 mg/kg の非標識の SBECD を持続注入し，次
いで投与 2∼9 日目には，非標識の SBECD を 1 回 50 mg/kg 1 日 2 回静脈内に持続注入し，投与
10 日目には，14C-SBECD（50 mg/kg：被験者当たり 25 µCi）を静脈内に 1 時間持続注入投与し，
SBECD の薬物動態を評価した。
投与１日目において，血漿中の放射能濃度は急速に上昇し，全被験者において持続注入の終了
時（投与開始後１時間）に最高濃度に達した。血漿中濃度は，その後急速に消失し，投与終了後
6 時間後までには検出限界以下まで消失した。投与量補正した投与終了直後濃度（Cinf ）及び
AUCτの投与１日目に対する 10 日目の比は，それぞれ 0.98 及び 1.01 で予想を越える蓄積は確認
されなかった。
投与 1 日目及び 10 日目における排泄物中の放射能の平均回収率は，それぞれ 96 及び 95%であ
った（詳細は 2.6.5 添加物 SBECD-排泄(3/3)―ヒト 参照）
。放射能は，糞中には検出されず回収
された全放射能は，尿中に回収された。大部分の放射能は，投与後 6 時間以内に尿中に排泄され
た。HPLC/MS 分析の結果，尿中に代謝物が確認されなかったことより，SBECD は，生体内で代
謝を受けず尿中に排泄され，SBECD の主要排泄臓器は腎であることが確認された。
投与１日目及び 10 日目における放射能の全身クリアランスの平均値は，それぞれ 1.9 及び 1.8
mL/min/kg であった。一方，投与 1 日目及び 10 日目における腎クリアランスは，1.6 mL/min/kg
と全身クリアランスとほぼ一致した。また，投与 1 日目及び 10 日目における腎クリアランスは，
113 及び 118 mL/min で成人男性の糸球体ろ過速度（120 mL/min）と一致した。
投与１日目及び 10 日目における定常状態における分布容積（Vdss）の平均値は，それぞれ 185
及び 208 mL/kg でヒトの細胞外液量とほぼ一致した。
血液中放射能濃度の血漿中濃度に対する比は，およそ 0.6 で，SBECD は，血球内に移行しな
いことが確認された。
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
B. SBECD
Page557
C-SBECD/mL)
500
●:
○:
▲:
△:
14
400
血漿
血漿
血液
血液
(投与１日目, 100
(投与 10 日目, 50
(投与１日目, 100
(投与 10 日目, 50
mg/kg 投与)
mg/kg 投与)
mg/kg 投与)
mg/kg 投与)
SBECD 濃度 (µg eq. of
300
200
100
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
時間 (h)
図 52
14
C-SBECD を点滴静脈内投与したときの血漿及び全血中放射能濃度（治験№ 150-227）
表 371
14
C-SBECD を点滴静脈内投与したときの 14C-SBECD の薬物動態パラメータ
（治験№ 150-227）
パラメータ
Cinf
(µg equiv./mL)
AUCτ
(µg equiv. ·h/mL)
AUCτ 比 a)
Cinf 比 a)
t1/2 (h)
CL
(mL/min/kg)
CLr
(mL/min)
尿中排泄率
(%)
Vdss
(mL/kg)
幾何平均値
%CV
幾何平均値
%CV
算術平均値
%CV
算術平均値
%CV
調和平均値
算術平均値
%CV
算術平均値
%CV
算術平均値
%CV
算術平均値
%CV
投与１日目
(投与量: 100 mg/kg)
458
9.5
919
8.9
−
−
−
−
1.4
1.9
10.1
113
18.6
95.77b)
2.70 b)
185
10.4
尿中排泄率以外のパラメータは血漿中濃度から算出した。
各 n=9, −: 該当せず，
a) 投与１日目に対する 10 日目の比（用量補正して算出）
。
b) n=7, c) n=8
安全性の要約は，2.7.4.項に記載した。
投与 10 日目
(投与量: 50 mg/kg)
223
12.6
462
13.7
1.01
8.4
0.98
8.1
1.6
1.8
11.1
118
16.0
94.94 c)
2.30 c)
208
11.9
ボリコナゾール
B. SBECD
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page558
2) 年齢及び性別が SBECD の薬物動態に及ぼす影響（治験№ 150-250）
非盲検並行群試験として健康非高齢男性（19∼37 歳），健康高齢男性（66∼84 歳），健康非高
齢女性（19∼40 歳）及び健康高齢女性（66∼78 歳）を対象（各群 18 例，合計 72 例）に，ボリ
コナゾールを 6 mg/kg（SBECD 96 mg/kg を含有）の用量で単回点滴静脈内投与し，年齢及び性別
が SBECD の薬物動態に及ぼす影響を検討した。
年齢が SBECD の薬物動態に及ぼす影響を検討した結果，AUC0-∞に関して非高齢者に対する高
齢者の幾何平均値の比（比の 95%信頼区間）は，男性及び女性でそれぞれ 144.7（130.4∼160.6）
及び 159.7（143.9∼177.2）%であった。Cmax に関して，非高齢者に対する高齢者の幾何平均値の
比（比の 95%信頼区間）は，男性及び女性でそれぞれ 114.3（105.1∼124.2）及び 126.7（116.6∼
137.8）%であった。AUC0-∞及び Cmax に関して，高齢者の方が非高齢者と比較して高値を示すこ
とが確認された。一方，CLCR の増加に従い CL が上昇することが確認され，高齢者において Cmax
及び AUC0-∞が高い値を示したのは，加齢による腎機能の低下によるものと考えられた。
性別が SBECD の薬物動態に及ぼす影響を検討した結果，AUC0-∞に関して男性に対する女性の
幾何平均値の比（比の 95%信頼区間）は，非高齢者及び高齢者でそれぞれ 88.0%（79.3∼97.7）
及び 97.1%（87.5∼107.8）であった。Cmax に関して，男性に対する女性の幾何平均値の比（比の
95%信頼区間）は，非高齢者及び高齢者でそれぞれ 91.1（83.8∼99.0）及び 101.0（92.9∼
109.8）%であった。臨床的に考慮すべき薬物動態上の性差は，確認されなかった。
700
非高齢男性
非高齢女性
高齢男性
高齢女性
SBECD 投与量: 96mg/kg
各 n=18, 平均値+/-標準偏差
○:
●:
▲:
△:
血漿中 SBECD 濃度 (µg/mL)
600
500
400
300
200
100
0
0
2
4
6
8
10
12
時間 (h)
図 53
健康被験者に SBECD 96 mg/kg を単回点滴静脈内投与したときの血漿中 SBECD 濃度
推移（治験№ 150-250）
ボリコナゾール
B. SBECD
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page559
表 372 健康被験者に SBECD 96 mg/kg を単回点滴静脈内投与したときの SBECD の薬物動態
パラメータ（治験№ 150-250）
パラメータ
Cmax
(µg/mL)
AUC0-∞
(µg·h/mL)
AUCt
(µg·h/mL)
Vdss
(L)
CL
(L/h)
CLr
(L/h)
幾何平均値
%CV
幾何平均値
%CV
幾何平均値
%CV
算術平均値
%CV
算術平均値
%CV
算術平均値
%CV
非高齢者
男性
女性
(n=18)
(n=18)
496
452
10
16
942
829
11
16
925
816
11
16
11.4
9.9
16
10
7.3
7.1
14
16
5.0
4.3
39
18
高齢者
男性
(n=18)
567
11
1364
17
1333
17
13.2
14
5.6
19
4.1
40
女性
(n=18)
573
11
1324
17
1298
17
10.2
18
4.6
14
3.8
33
表 373 年齢及び性別が SBECD の薬物動態パラメータに及ぼす影響（治験№ 150-250）
パラメータ
AUC0-∞
Cmax
比較
高齢男性／非高齢男性
高齢女性／非高齢女性
非高齢女性／非高齢男性
高齢女性／高齢男性
高齢者／非高齢者
女性／男性
高齢男性／非高齢男性
高齢女性／非高齢女性
非高齢女性／非高齢男性
高齢女性／高齢男性
幾何平均値の比
144.7%
159.7%
88.0%
97.1%
152.0%
92.5%
114.3%
126.7%
91.1%
101.0%
95%信頼区間
130.4%, 160.6%
143.9%, 177.2%
79.3%, 97.7%
87.5%, 107.8%
141.3%, 163.6%
85.9%, 99.5%
105.1%, 124.2%
116.6%, 137.8%
83.8%, 99.0%
92.9%, 109.8%
安全性の要約は，A.ボリコナゾール 2.7.4.4.5 項に記載した。
(2) 腎機能低下者における薬物動態
1) SBECD の薬物動態に及ぼす腎機能低下の影響（外国治験№ A1501016）
正常の腎機能（クレアチニンクリアランス (CLCR) >80 mL/min）及び中等度（CLCR 30∼50
mL/min）の腎機能低下を有する被験者（各 6 及び 7 例）に，投与 1 日目にボリコナゾール 1 回
6 mg/kg（SBECD 96 mg/kg を含有）を 12 時間間隔で 2 回投与し，投与 2∼7 日目は，ボリコナゾ
ール 1 回 3 mg/kg（SBECD 48 mg/kg を含有）を 12 時間間隔で投与し，腎機能低下が SBECD の
定常状態（投与 7 日目）における薬物動態に及ぼす影響を検討した。
その結果，中等度に腎機能が低下した被験者では，正常の腎機能を有する被験者と比較して，
Cmax 及び AUCτ は大きかった。
また，正常腎機能群のトラフ値は，定量限界未満（4 µg/mL）で SBECD の蓄積は認められな
かったが，中等度腎機能低下群の投与 2 日目におけるトラフ濃度は 100 µg/mL に達し SBECD の
ボリコナゾール
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
B. SBECD
Page560
蓄積が確認された。
回帰分析の結果，全身クリアランス（CL）と Cockcroft-Gault の式から推定した CLCR の間に比
例関係が認められた（図 54）
。
中等度に腎機能が低下した被験者の SBECD の分布容積は，腎機能が正常な被験者と比較して
大きな差はなかった。
全身クリアランス (mL/min/kg)
4
CL=-0.179+0.018xCLCR
3.5
r2=0.857
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
クレアチニンクリアランス (mL/min)
図 54
表 374
クレアチニンクリアランスと SBECD の全身クリアランスの関係
SBECD における健康被験者及び腎機能低下者の薬物動態学的パラメータの比較
（治験№ A1501016）
パラメータ
Cmax
(µg/mL)
AUCτb)
(µg·h/mL)
Tmax
(h)
CL
(L/h)
t1/2
(h)
Vd
(L)
幾何平均値
%CV
幾何平均値
%CV
算術平均値
%CV
幾何平均値
%CV
算術平均値
%CV
算術平均値
%CV
正常群
（6 例）
251
16.2
441
19.9
1.0
−
8.505
20.45
1.830
13.64
23.007
28.16
腎機能
中等度低下群
（6 例）
371
22.5
2128
34.5
1.083
11.92
1.798
34.04
9.402
31.86
24.785
39.94
平均値の比又は差 a)
（95%信頼区間）
148.1%
(114.7%, 191.2%)
483.1%
(328.8%, 709.6%)
0.074 h
(–0.030 h, 0.179 h)
21.1%
(14.8%, 30.2%)
1.594 h
(1.238 h, 1.950 h)
NC
a) Cmax，AUCτ/AUCt 及び CL に関しては，幾何平均値の比，Tmax 及び t1/2 に関しては算術
平均値の差
b) 正常群に関しては，AUCt
−：該当せず，NC：算出せず
ボリコナゾール
B. SBECD
2.7.2.2 個々の試験結果の要約
Page561
安全性の要約は，A.ボリコナゾール 2.7.4.5 項に記載した。
2) 透析時における SBECD の薬物動態（治験№ A1501011）
非盲検並行群間試験として，健康成人男性被験者（6 例）及び血液透析患者（8 例）を対象に，
投与 1 日目に 12 時間間隔でボリコナゾール 1 回 6 mg/kg（SBECD 96 mg/kg を含有）を投与し，
投与 2 日目からは，12 時間間隔でボリコナゾール 1 回 3 mg/kg（SBECD 48 mg/kg を含有）を 4
日間点滴静脈内投与（投与最終日は朝のみ投与）し，血液透析が SBECD の薬物動態に及ぼす影
響を検討した。血液透析は，投与 2 及び 4 日目にボリコナゾール投与終了後 30 分以内に開始し，
2∼6 時間実施した。
その結果，血液透析患者の血漿中 SBECD 濃度は，健康成人男性被験者と比較して高いことが
確認された。SBECD の透析クリアランスの平均値（%CV）は，55.1 mL/min（36.4%）であり，4
時間の透析で血漿中の SBECD 量の 46%（％CV=20%）を除去できることが確認された。
安全性の要約は，A.ボリコナゾール 2.7.4.5 項に記載した。
ボリコナゾール
2.7.2.3
B. SBECD
2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析
Page562
全試験を通しての結果の比較と解析
SBECD を点滴静脈内投与したところ SBECD は血球中にはほとんど移行しなかった。SBECD
は代謝を受けず，投与された SBECD のほとんどが未変化体として，尿中に排泄されることが確
認された。SBECD の全身クリアランスは腎機能が低いほど低くなり，クレアチニンクリアラン
スに比例することが示された。
推定された薬物動態パラメータを用いて，種々の腎機能における SBECD 1 回 48 mg/kg（1 日
目は負荷投与として 1 回 96 mg/kg）1 日 2 回投与後の血漿中濃度推移を推定すると図 55のとお
りとなる。中等度∼重度の腎機能低下者（CLCR<50 mL/min）では，SBECD の蓄積が認められる
ため，可能な限り経口剤の投与を考慮する必要がある。
血漿中 SBECD 濃度 (µg/mL)
600
クレアチニンクリアランス
120 mL/min
50 mL/min
30 mL/min
500
400
300
200
100
0
0
24
48
72
96
120
144
168
時間 (h)
図 55
種々の腎機能における SBECD 1 回 48 mg/kg（1 日目は負荷投与として 1 回 96
mg/kg）1 日 2 回投与時の血漿中 SBECD 濃度
ボリコナゾール
2.7.2.4
特別な試験
該当する試験なし
B. SBECD
2.7.2.4 特別な試験
Page563
試験／
実施計
画書番
号 (国)
150-227
(英国)
試験の
目的
放射標識体
反復投与
投与方法 a)
試験の
用法，用量，投与経路
デザイン
［Lot №］
SBECD 100 mg/kg 単回
1 日目 IV [3043-081]
非盲検
SBECD 50 mg/kg 反復
10 日目 IV [3043-081]
被験者の種類
被験者数
評価数／登録数
平均年齢
(年齢範囲)
健康成人男性
9 例／9 例
39 歳
(35∼44)
パラメータの平均値
Cinf
AUCτ
(µg eq./mL) (µg eq.·h/mL)
t1/2
(h)
b)
(%CV)
CL
(h)
CLr
(L/kg)
Vdss
(mL/kg)
尿中排泄率
(投与量%)
458
(9.5)
919
(8.9)
1.4
(NC)
1.9
(10.1)
113
(18.6)
185
(10.4)
96 c)
(3)
223
(12.6)
462
(13.7)
1.6
(NC)
1.8
(11.1)
118
(16.0)
208
(11.9)
95d)
(2)
試験報告書添付
場所
ボリコナゾール
表 2.7.2.1 B. SBECD 健康被験者における薬物動態試験の要約
SBECD
B. SBECD
2.7.2 表
a) SBECD=スルホブチルエーテル β-シクロデキストリンナトリウム，IV=静脈内投与，
投与条件：1 日目は，14C-SBECD（100 mg/kg）を 1 時間点滴静脈内投与し，12 時間後に 100 mg/kg の非標識の SBECD を点滴静脈内投与した。
2∼9 日目は，非標識の SBECD を 1 回 50 mg/kg 1 日 2 回 1 時間点滴静脈内投与した。
10 日目は，14C-SBECD（50 mg/kg）を 1 時間点滴静脈内投与した。
b) AUCτ, Cinf：幾何平均値，t1/2：調和平均値, それ以外のパラメータ：算術平均値
c) n=7
d) n=8
NC: 算出せず
Page564
投与方法 a)
用法，用量，投
与経路
［Lot №］
比の平均 c)
(95%信頼区間)
パラメータの平均値 b) (%CV)
Cmax
(µg/mL)
AUC0-∞
(µg·h/mL)
AUCt
(µg·h/mL)
Vdss
(L)
CL
(L/h)
CLr
(L/h)
496
(10)
942
(11)
925
(11)
11.4
(16)
7.3
(14)
5.0
(39)
452
(16)
829
(16)
816
(16)
9.9
(10)
7.1
(16)
Cmax
AUC
91.1
(83.8, 99.0)
88.0
(79.3, 97.7)
試験報告書
添付場所
4.3
(38)
SBECD
567
(11)
13.2
(14)
5.6
(19)
1298
(17)
10.2
(18)
4.6
(14)
251
(16.2)
441
(19.9)
23.007f)
(28)
8.644
(20)
371
(22.5)
e)
f)
1.887
(34)
NA
1324
(17)
1333
(17)
NA
2128
(34.5)
24.785
(40)
NA
NA
NA
4.1
(40)
101.0
(92.9,109.8)
97.1
(87.5, 107.8)
148.1
(114.7, 191.2)
483.1
(328.8,709.6)
NA
NA
3.8
(33)
NA
2.7.2 表
573
(11)
1364
(17)
B. SBECD
被験者の種類
被験者数
試験の
試験の
評価数／登録数
目的
デザイン
平均年齢
(年齢範囲)
健康成人
非高齢男性
18 例／18 例
27.3 歳 (19∼37)
健康成人
非高齢女性
SBECD 96 mg/kg
18 例／18 例
高齢者及び
非盲検，
150-250
単回 IV
24.7 歳 (19∼40)
女性におけ
並行群間
[99DOS018,
(フランス)
健康成人
る薬物動態
5277-005R]
高齢男性
18 例／18 例
72.1 歳 (66∼84)
健康成人
高齢女性
18 例／18 例
71.7 歳 (66∼78)
健康成人男性
SBECD
A1501016
腎機能低
6 例／6 例
d)
1 回 48 mg/kg
(ベルギ
非盲検，
下者にお
49.8 歳 (38∼61)
ー，フラ
1日2回
並行群間，
ける薬物
中等度腎機能低下者
多施設共同
ンス，ド
反復 IV
動態
6 例／7 例
イツ)
[99DOS035]
52.3 歳 (32∼68)
健康成人男性
6 例／6 例
SBECD
男性 6 例
腎不全患
1 回 48 mg/kg d)
44.3 歳 (38∼68)
A1501011 者におけ 非盲検，
1日2回
腎不全患者
(米国)
る薬物動 並行群間
反復 IV
（透析群）
態
[98DOS10261]
7 例／8 例
男性 8 例
44.3 歳 (33∼61)
試験／
実施計画
書番号
(国)
ボリコナゾール
表 2.7.2.1 B. SBECD 内因性要因を検討した薬物動態試験の要約
SBECD
SBECD
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
Page565
a) SBECD=スルホブチルエーテル β-シクロデキストリンナトリウム，IV=静脈内投与
b) AUC, Cmax：幾何平均値，それ以外のパラメータ：算術平均値
c) 治験№ 150-250：
（非高齢及び高齢）女性／男性の値，治験№ A1501016：腎機能中等度低下者／健康成人男性，AUC の比較には治験№ 150-250 では AUC0-∞を治験№
A1501016 では AUCt を用いた。
d) 負荷投与：1 日目 1 回 96 mg/kg 1 日 2 回，e) AUCτ，f) Vd，NA：該当せず
ボリコナゾール
2.7.3
2.7.3.1
B. SBECD
2.7.4 臨床的安全性の概要
Page566
臨床的有効性の概要
背景及び概観
記載事項なし。
2.7.3.2
個々の試験結果の要約
記載事項なし。
2.7.3.3
2.7.3.3.1
全試験を通しての結果の比較と解析
試験対象集団
記載事項なし。
2.7.3.3.2
全有効性試験の結果の比較検討
記載事項なし。
2.7.3.3.3
部分集団における結果の比較
記載事項なし。
2.7.3.4
推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
記載事項なし。
2.7.3.5
効果の持続，耐薬性
記載事項なし。
2.7.4
臨床的安全性の概要
本項ではスルホブチルエーテル β‐シクロデキストリンナトリウム（SBECD）の臨床的安全
性について記述する。
安全性情報の収集及び解析には，2 つのデータベースを用いた。一つは症例報告書のデータに
基づく被験者データベース，もう一つは重篤な有害事象発現時の緊急報告書に基づく重篤な有害
事象のデータベース〔Adverse Reaction Information System（global）
：ARISg〕である。重篤な有害
事象については ARISg データベースに基づき，それ以外については被験者データベースに基づ
いて記載した。
ボリコナゾール
B. SBECD
2.7.4 臨床的安全性の概要
Page567
本項の有害事象は，治験責任医師が症例報告書に記載した有害事象の用語を基本語（Preferred
Terms）に読み替えて表記されており，読み替えは COSTART 用語注）の優先語を用いた。
また，有害事象及び臨床検査値等の解析及び評価は Worldwide Safety Standard for Clinical Trials
（WSS）に準拠して行った。
2.7.4.1
2.7.4.1.1
医薬品への曝露
総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述
ボリコナゾール注射剤は，新規可溶化剤であるスルホブチルエーテル β‐シクロデキストリン
ナトリウム（SBECD）をボリコナゾール：SBECD＝1：16 の割合で含有する。
SBECD は親水性化合物であり，生理的 pH ではイオン化しているため，組織内にはほとんど
移行しない。SBECD は糸球体濾過速度（GFR）と同程度のクリアランス値で未変化体として速
やかに尿中へ排出される。
また，SBECD の反復静脈内投与毒性試験では，腎尿細管上皮細胞の空胞化がラット，イヌで
認められた。空胞化はβ-シクロデキストリン誘導体を投与した動物では通常見られる変化である。
上皮細胞の変性又は壊死はみられず，いずれの動物種においても腎機能の低下を示唆する所見は
認められなかった。
（非臨床に関する概括評価，2.4 (4) 9) SBECD の毒性試験参照）
外国で実施された第 1 相試験において，健康被験者，腎機能低下者及び血液透析患者を対象と
して，SBECD の臨床的安全性が検討された。SBECD の安全性評価は以下の外国の臨床試験デー
タに基づいて行った（表 375）。
注） COSTART: Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms（FDA によって作成され，公表
された用語体系であり，米国当局に提出される有害事象のコード化，分類，遡及に用いられ
る。
）
ボリコナゾール
B. SBECD
表 375
治験番号
150-225
評価例数
40
150-226
8
150-227
9
150-230
35
A1501011
14
A1501016
13
A1501021
57
A1501027
44
2.7.4 臨床的安全性の概要
Page568
SBECD の安全性評価対象試験（外国）
対象
健康成人男性被験者
試験デザイン
単盲検, 無作為化, プラセボ
対照
健康成人男性被験者
単盲検, 無作為化, 3 期クロ
スオーバー
健康成人男性被験者
単盲検, プラセボ対照＋非
盲検
健康成人男性被験者
二重盲検, 並行群間, 無作為
化, プラセボ対照
腎機能正常男性被験者, 非盲検, 並行群間
血液透析男性患者
腎機能正常被験者,
非盲検, 並行群間
中等度腎機能低下者
（共に男女問わず）
健康成人被験者
二重盲検, 無作為化, 実薬対
（男女問わず）
照, プラセボ対照, 5 期クロ
スオーバー
健康成人被験者
二重盲検, 無作為化, 実薬対
（男女問わず）
照, プラセボ対照, 5 期クロ
スオーバー
投与期間（日）
1
1
10
14（8∼14 はプラ
セボを経口投与）
5
7
1
1
治験№ 150-225 及び 150-227 は SBECD（25∼200 mg/kg 単回投与）の薬物動態及び安全性を検
討した試験である。また，治験№ 150-226 及び 150-230 では SBECD（負荷投与として 96∼100
mg/kg，維持投与として 48∼80 mg/kg 反復投与，7∼10 日間）が対照群（プラセボ）として単独
で投与された。ボリコナゾールの影響を除いた厳密な SBECD の臨床的安全性（有害事象，臨床
検査値異常）を評価するためにこれらを用いた。
SBECD は静脈内投与後代謝されず，GFR と同じ割合で腎排泄される。SBECD の薬物動態から
の腎機能低下者における安全性の検討は治験№ A1501016 に基づいて行った。
血液透析を受けている患者における SBECD の安全性の検討は治験№ A1501011 に基づいて行
った。
治験№ A1501021 及び A1501027 はボリコナゾールの QTc への影響を検討するためにボリコナ
ゾール注射剤を用いた試験である。これらの試験で，ボリコナゾール注射剤（SBECD 含有）あ
るいは SBECD 単体を用いた群の計 4 例にアナフィラキシー様反応が認められた。治験№
A1501021 及び A1501027 はこれらの症例のアナフィラキシー様反応と SBECD との関連性検討の
ために用いた。
ボリコナゾール
2.7.4.1.2
B. SBECD
2.7.4.1.2 全般的な曝露状況
Page569
全般的な曝露状況
SBECD が単独で投与されている試験（治験№ 150-225，150-226，150-227，150-230）につい
て投与量別被験者数を表 376及び表 377に示した。
表 376 投与量別被験者数（単回投与試験）
投与期間
単回投与
治験№
外国人
投与量（mg/kg）
25
50
100
200
合計
150-225
10
10
10
10
40
150-226
0
3
5
0
8
表 377 投与量別被験者数（反復投与試験）
投与期間
反復
(7∼10 日)
治験№
外国人
1 回投与量（mg/kg）
：1 日 2 回投与
100→50
96→48
96→64
96→80
合計
150-227
9
0
0
0
9
150-230
0
14
7
14
35
外国人健康成人男性被験者計 48 例を対象に SBECD 25∼200 mg/kg の単回投与を行った。
また，外国人健康成人男性被験者計 44 例を対象に SBECD の反復投与（7∼10 日間）を行っ
た。反復投与では 1 日目に SBECD 96∼100 mg/kg を 1 日 2 回負荷投与後，2 日目以降
SBECD 48∼80 mg/kg を 1 日 2 回維持投与した。
なお，外国の患者での治療を目的とした試験及び日本の第 1 相試験，第 3 相試験においては
SBECD が単独で用いられた試験はなく，SBECD に起因した有害事象も認められていない。
ボリコナゾール
2.7.4.1.3
B. SBECD
2.7.4.1.3 試験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 Page570
試験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性
本項で言及した被験者は全て健康被験者及び特別な集団（腎障害患者・透析患者）の被験者
であるため人口統計学的特性及びその他の特性に特記すべき点はない。
ボリコナゾール
2.7.4.2
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page571
有害事象
2.7.4.2.1
2.7.4.2.1.1
(1)
B. SBECD
有害事象の解析
比較的よく見られる有害事象
健康被験者における安全性評価
1) 単回投与時の安全性（治験№ 150-225，150-226）
SBECD 単回投与時に発現した有害事象を表 378に示した。因果関係を問わない有害事象は 48
例中 16 例（33.3%）に 32 件認められた。そのうち因果関係を否定できない有害事象が 48 例中 2
例（4.2%）に 2 件認められた。
因果関係を否定できない有害事象は，頭痛 1 件及び浮動性めまい 1 件のみであった。何れ
も軽度で処置は必要とせず，速やかに消失した。
表 378 治験中に発現した有害事象（単回投与試験）a)
有害事象 (%)
(COSTART 基本語)
SBECD
因果関係を問わない
評価対象例数
発現例数 (%)
因果関係を否定できない
48
16 (33.3)
2 (4.2)
32
2
斑状丘疹性皮疹
3(6.3)
0
背部痛
2(4.2)
0
頭痛
2(4.2)
1(2.1)
疼痛
2(4.2)
0
起立性低血圧
2(4.2)
0
口内乾燥
2(4.2)
0
嘔気
2(4.2)
0
浮動性めまい
2(4.2)
1(2.1)
発現件数
a) 因果関係を問わない有害事象のうち 2 件以上に認められたもの
治験№ 150-225 総括報告書 Table 6.1, 6.2, 7.1, 7.2 及び治験№ 150-226 総括報告書
Table 8.1, 8.2, 9.1, 9.2 より引用
2) 反復投与時の安全性（治験№ 150-227，150-230）
SBECD 反復投与時に発現した有害事象を表 379に示した。因果関係を問わない有害事象は 44
例中 20 例（45.5%）に 32 件認められた。そのうち因果関係を否定できない有害事象が 44 例中 6
例（13.6%）に 7 件認められた。
治験№ 150-227 において，9 例中 4 例に 4 件の有害事象が報告されたが，何れの事象も因果関
係は否定された。
治験№ 150-230 では，低，中及び高用量においてそれぞれ 14 例中 8 例に 15 件，7 例中 3 例に
6 件，14 例中 5 例に 7 件の有害事象が報告された。因果関係を否定できない有害事象は，低用量
の視覚異常 3 件，中用量の視覚異常 1 件，高用量の視覚異常 1 件，頭痛 1 件，眼痛 1 件であり，
何れも処置は必要とされず，速やかに消失した。
ボリコナゾール
B. SBECD
2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象
Page572
ヒトにおける SBECD の分布容積及びラットの全身オートラジオグラフィの成績から，SBECD
の分布は細胞外液に限られ，組織移行はないものと考えられた。したがって，SBECD の眼及び
中枢神経視覚路に対する影響はないと考えられる。また，他の群に実薬（ボリコナゾール）が含
まれていない試験（治験№ 150-225，150-227）では視覚異常の有害事象は認められなかった。
SBECD を健康被験者に静脈内投与したとき，その忍容性は良好であった。有害事象による投
与の中止は認められなかった。
表 379 治験中に発現した有害事象（反復投与試験）a)
有害事象 (%)
(COSTART 基本語)
SBECD
因果関係を問わない
評価対象例数
発現例数 (%)
因果関係を否定できない
44
20 (45.5)
6(13.6)
32
7
頭痛
6(13.6)
1(2.3)
視覚異常
6(13.6)
5(11.4)
腹痛
2(4.5)
0
投与/注射/切開/挿入部位疼痛
2(4.5)
0
静脈炎
2(4.5)
0
血栓性静脈炎
2(4.5)
0
ざ瘡
2(4.5)
0
発現件数
a) 因果関係を問わない有害事象のうち 2 件以上に認められたもの
治験№ 150-227 総括報告書 Table 6.2B, 6.3B, 6.4B, 6.5B 及び治験№ 150-230 総括報告書 Table 6.2,
6.3, 6.4, 6.5 より引用
2.7.4.2.1.2
死亡
SBECD が単独で投与されている試験（治験№ 150-225，150-226，150-227，150-230）におい
て死亡例は認められなかった。
2.7.4.2.1.3
その他の重篤な有害事象
SBECD が単独で投与されている試験（治験№ 150-225，150-226，150-227，150-230）におい
て重篤な有害事象は認められなかった。
ボリコナゾールの QTc への影響を検討するための試験（治験№ A1501021：ボリコナゾール注
射剤を使用）において，2 例に薬剤注入に関連したアナフィラキシー様反応が認められた。本事
象発現のため，この試験は中止された。2 例については治験責任医師により重篤な有害事象と判
断された（詳細は 2.7.4.2.1.4 項参照）
。
ボリコナゾール
2.7.4.2.1.4
B. SBECD
2.7.4.2.1.4 その他の重要な有害事象
Page573
その他の重要な有害事象
(1) アナフィラキシー様反応参考文献25）
1) 背景
ボリコナゾールの QTc への影響を検討するための試験（治験№ A1501021，A1501027：両試
験ともボリコナゾール注射剤を使用）において，各試験 2 例計 4 例に薬剤投与に関連したアナフ
ィラキシー様反応が認められた。本事象発現のため，両試験は中止された。2 例については治験
責任医師により重篤な有害事象と判断された。
これら 4 症例について，表 380に要約した。4 例とも投与期間 1 及び 2 にボリコナゾールある
いは SBECD 単独として SBECD の投与を受けており，薬剤投与に関連した事象は全て投与期間
2 で発現した。いずれの被験者も女性であった。
4 症例とも SBECD の投与速度は，ボリコナゾール 4 mg/kg/h であり，国内及び外国第 2/3 相試
験並びに添付文書（案）での投与速度［1 時間あたりボリコナゾール 3 mg/kg（SBECD 48
mg/kg)］より速かった。
表 380 治験№ A1501021，A1501027 において報告された薬剤投与に関連したアナフィラキ
シー様反応の要約
被験者
番号
A1501021-51
投与期間 1
投与期間 2
ボリコナゾール 4
mg/kg(SBECD 64
mg/kg)+ﾌﾟﾗｾﾎﾞ錠
SBECD 64 mg/kg:
60 分で持続点滴
A1501021-55
ボリコナゾール 4
mg/kg(SBECD 64
mg/kg)+ﾌﾟﾗｾﾎﾞ錠
A1501027-254
ボリコナゾール 4
mg/kg(SBECD 64
mg/kg)+ﾌﾟﾗｾﾎﾞ錠
ボリコナゾール 8
mg/kg(SBECD 128
mg/kg):60 分で持
続点滴+ﾌﾟﾗｾﾎﾞ錠
ボリコナゾール 8
mg/kg(SBECD 128
mg/kg):60 分で持
続点滴+ ﾌﾟﾗｾﾎﾞ錠
A1501027-256
SBECD 64 mg/kg
+ケトコナゾール
ボリコナゾール 4
mg/kg(SBECD 64
mg/kg):60 分で持
続点滴+ ﾌﾟﾗｾﾎﾞ錠
イベント
薬剤投与開始 1 分後：めま
い，嘔気，かゆみ，紅潮，
ほてり，発汗，頻脈，その
後点状発疹が発現
薬剤投与開始 2 分後：ほて
り，発汗，胸部ひっ迫，心
か部不快感，胸部と左腕の
発疹
薬剤投与開始 3 分後：重度
灼熱感，皮膚のこわばり，
顔面暗赤色，青い口唇。注
入を継続したが，4 番目の
イベントが発現したので中
止した。
薬剤投与開始 1 分後：呼吸
困難，肺のひっ迫感，顔面
のこわばり，発話困難
処置
酸素
吸入
重篤な
有害事象
あり
酸素
吸入
あり
なし
なし
なし
なし
2) 臨床試験調査結果
治験の遂行に伴う問題の有無を調査した。治験実施計画書からの逸脱は認められなかった。ボ
リコナゾールあるいは SBECD 注射液を調製する際の異物混入もないと考えられた。その他に詳
細は不明であるが本 4 症例は静脈確保が困難であった。
使用されたボリコナゾール及び SBECD のバッチについて調査した。両者は互いに異なる
ボリコナゾール
B. SBECD
2.7.4.2.1.4 その他の重要な有害事象
Page574
GMP 適合施設で製造された。バッチの調査では不純物は検出限界以下であった。
アナフィラキシー反応とは，感作 Ig-E に起因した肥満細胞等からのヒスタミン放出による急
性のアレルギー反応である。以下に示す通り，臨床的な調査からは本事象は感作 Ig-E に起因し
たアナフィラキシー反応ではなく，アナフィラキシー様反応と考えられた。
♦
4 例中 2 例に SBECD の皮膚プリックテストを行ったが陰性であった。
♦
4 症例とも最初の SBECD との接触後 1 週間で SBECD が投与された。SBECD に特異的な
Ig-E 抗体がこの一回の接触によって，また 1 週間以内にできるとは考えにくい。
♦
SBECD 投与中止後，短時間で症状は消失した。これらの症状は SBECD の血中濃度に依存
する特徴を有することから，アナフィラキシー反応よりもアナフィラキシー様反応である
ことを示唆する。
3) In vitro 試験結果（2.4 (4) 9) (f) In vitro ヒト好塩基球及び補体活性化に関する試験 参照）
アナフィラキシー様反応は好塩基球表面の Ig-E 受容体にアレルゲンが結合してヒスタミンな
どを放出したり，補体を活性化したりすることにより発現することが知られている参考文献26），参考文
献27）
。
上記の臨床試験でみられたアナフィラキシー様反応の機序を調べるため，in vitro の試験を実
施した。
検体（治験№ A1501040 にて採取）には，a) SBECD の投与を受けていない被験者の白血球，
b) SBECD の投与を受けたがアナフィラキシー様反応が認められなかった被験者の白血球，c)
SBECD の投与後アナフィラキシー様反応が認められた被験者の白血球を用いた。高濃度の
SBECD（128，160 mg/mL）で処理した結果，用量に応じた好塩基球の活性化がみられたが，そ
の程度は上記 3 グループ間で差は認められなかった。この in vitro 試験のデータから，4 症例の事
象は Ig-E に起因したアナフィラキシー反応ではないと考えられた。上記症例の血清について補
体活性化を調べた結果，高濃度の SBECD でも活性化は認められなかった。したがって，SBECD
投与で認められたアナフィラキシー様反応は，SBECD 溶液の高浸透圧による好塩基球の直接的
な活性化によるもので，偽アレルギー反応とみなされた。
4) 国内臨床試験より得られた結果
国内臨床試験では 122 例にボリコナゾール注射剤が投与された（第 1 相試験 83 例，第 3 相試
験 39 例）
。アナフィラキシー様反応あるいはアナフィラキシー反応は報告されていない。
5) 結論
外国臨床試験においてアナフィラキシー様反応が認められた。SBECD はアナフィラキシー様
反応を引き起こすことがある。そのメカニズムは高浸透圧により直接的に好塩基球を活性化する
ことによると考えられる。したがって，注射剤を投与するときは投与速度に留意し，また，アナ
フィラキシー様反応出現に十分注意する必要がある。
ボリコナゾール
2.7.4.2.1.5
B. SBECD
2.7.4.2.1.5 器官別又は症候群別有害事象の解析
Page575
器官別又は症候群別有害事象の解析
本項では SBECD の投与と特に関連する安全性について検討した。
SBECD のラット及びイヌにおける反復毒性試験において腎尿細管上皮細胞の空胞化が認めら
れたため，腎に関連した有害事象について検討した。
SBECD は組織内にほとんど移行しないため，眼及び中枢神経視覚路に対する影響はないと考
えられるが，治験№ 150-230 において眼に関する有害事象が 9 件発現していることより，眼に関
する有害事象についても検討した。
(1)
腎に関する有害事象
SBECD が単独で投与されている試験のうち治験№ 150-226，150-227，150-230 においては腎
に関する有害事象は認められなかった。治験№ 150-225（単回投与試験）において腎に関する有
害事象が 40 例中 1 例（2.5%）に 1 件頻尿が認められたが，本事象は治験責任医師により因果関
係を否定された。
(2)
眼に関する有害事象
眼に関する有害事象について，視覚変化／過敏，霧視，色覚変化，羞明，その他の視覚異常の
5 つに分類した。
SBECD が単独で投与されている試験のうち治験№ 150-225，150-226，150-227 においては眼
に関する有害事象は認められなかった。
治験№ 150-230（反復投与試験）における SBECD が単独で投与された群において，眼に関す
る因果関係を問わない有害事象が 35 例中 7 例（20.0%）に 9 件認められた。そのうち因果関係を
否定できない有害事象は，低用量群の霧視 2 件，視覚異常 2 件，中用量群の視覚異常 1 件，
高用量群の霧視 1 件，眼痛 1 件であり，何れも速やかに消失した（表 381）
。
表 381 治験中に発現した眼に関する有害事象（治験№ 150-230）
有害事象 (%)
(COSTART 基本語)
SBECD
因果関係を問わない
評価対象例数
発現例数 (%)
因果関係を否定できない
35
7(20.0)
6 (17.1)
9
7
霧視
3(8.6)
3(8.6)
その他の視覚異常
6(17.1)
4(11.4)
発現件数
治験№ 150-230 総括報告書 Table 6.7, 6.8 より引用
低用量（96→48 mg/kg）では，被験者 00110001 において，SBECD を 7 日間投与後，経口剤
（プラセボ）へスイッチして 1 日目の投与後約 1 時間に軽度の霧視が認められた。被験者
00110012 及び 00110024 では，SBECD 投与の 5 日目に，それぞれ 3 時間及び 30 分間，ともに軽
度の視覚異常が認められた。被験者 00110024 では，経口剤（プラセボ）へスイッチ後 1 日目か
ボリコナゾール
B. SBECD
2.7.4.2.1.5 器官別又は症候群別有害事象の解析
Page576
ら 3 日目にかけて断続的に軽度の霧視が認められた。
中用量（96→64 mg/kg）では，被験者 00110031 において，経口剤（プラセボ）へスイッチ後 3
日目に 50 分間，中等度の視覚異常が認められた。
高用量（96→80 mg/kg）では，被験者 00110015 において，経口剤（プラセボ）へスイッチ後 4
日目に約 1.5 時間，断続的に軽度の霧視が認められた。被験者 00110024 では，経口剤（プラセ
ボ）へスイッチ後 5 日目に約 6 時間，断続的に軽度の眼痛が認められた。
SBECD の投与中に認められた因果関係を否定できない眼に関する有害事象は，低用量の視覚
異常 2 件のみであり，その他の事象は全て経口剤（プラセボ）へスイッチした後に発現したも
のである。
他の群に実薬（ボリコナゾール）が含まれていない試験（治験№ 150-225，150-227）では視覚
異常の有害事象は認められていない。
SBECD 以外のプラセボが投与された試験においても，視覚異常の有害事象が認められており，
日本で実施された注射剤の反復投与試験（治験№ VRC-JP-97-501）においてプラセボ（生理食塩
水）投与群においても 6 例中 1 例に 2 件の眼に関する有害事象が認められた。
2.7.4.2.2
個別有害事象の文章による説明
重篤な有害事象及び眼，臨床検査値異常による中止，アナフィラキシー等の重要な有害事象に
ついては，当該治験の治験総括報告書 AppendixⅠSupplementary Safety Data に記述した。
ボリコナゾール
2.7.4.3
B. SBECD
2.7.4.3 臨床検査値の評価
Page577
臨床検査値の評価
(1) 単回投与時の臨床検査値異常（治験№ 150-225，150-226）
SBECD 単回投与時における臨床検査値異常は 48 例中 1 例（2.1%）に 1 件認められた。
治験№ 150-225 において AST 上昇が 1 件認められ，治験№ 150-226 では臨床検査値異常は
認められなかった。AST 上昇は治験責任医師により因果関係が否定できないと判断された。
AST 値は投与後 2 日目に最大となり，投与後 7 日目には回復した。
(2) 反復投与時の臨床検査値異常（治験№ 150-227，150-230）
SBECD 反復投与時における臨床検査値異常は 44 例中 8 例（18.2%）に 8 件認められた。
臨床検査値異常の発現率と SBECD の用量に相関は認められなかった。
治験№ 150-227 において，尿糖陽性化が 1 件認められた。
治験№ 150-230 において，SBECD 単独投与時に，低用量で尿潜血陽性化が 2 件，中用量で
非染色性細胞増加，カリウム減少，尿潜血陽性化が各 1 件，高用量で尿潜血陽性化が 2 件認め
られた。
臨床検査値異常による投与の中止は認められなかった。
(3) 腎機能検査
腎への影響を検討するため，標準的な尿素（BUN)及びクレアチニンの血液生化学的検査に加
えて，腎尿細管障害のマーカーである尿中 N-acetylglucoseaminidase（NAG）及びβ-2-ミクログロ
ブリンも測定した。
治験№ 150-225，150-226，150-227 においては NAG 及びβ-2-ミクログロブリンに臨床的に重
要な変化は認められなかった。
治験№ 150-230 の 1 例の被験者（00110001）において，高用量の 7 日目に 1 回のみであるが，
β-2-ミクログロブリンが 1500 ng/mL の値を示した(基準範囲：0-300 ng/mL)。しかし，この被験
者の NAG は基準範囲内であり，治験責任医師はこの値を信頼性に欠けると判断した。
SBECD が腎機能に影響を及ぼすことを示す証拠は得られなかった。
2.7.4.4
バイタルサイン，身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目
SBECD が単独で投与されている試験（治験№ 150-225，150-226，150-227，150-230）におけ
る血圧，脈拍数，心電図に関しては，投与と関連があると考えられる臨床的に問題となる変化は
認められなかった。
2.7.4.5
特別な患者集団及び状況下における安全性
本項では内因性要因として腎機能を，外国性要因として透析について記載した。
ボリコナゾール
2.7.4.5.1
B. SBECD
2.7.4.5.1 内因性要因
Page578
内因性要因
内因性要因として腎機能低下者への影響を検討した。
SBECD は静脈内投与後代謝されず，GFR と同じ割合で 100%腎排泄される。したがって，腎
機能低下時の SBECD の安全性の検討が重要である。
治験№ A1501016 では腎機能正常被験者 6 例［予測クレアチニンクリアランス（CockcroftGault 式により算定）：CLCR＞80 mL/min］，中等度腎機能低下者 7 例（CLCR 30∼50 mL/min）を対
象にボリコナゾールの反復静脈内投与を行った。SBECD として投与 1 日目に 96 mg/kg(ボリコナ
ゾールの注射剤として 6 mg/kg)，投与 2∼7 日目に 48 mg/kg（ボリコナゾールの注射剤として 3
mg/kg），1 日 2 回静脈内投与した。
ボリコナゾール及びその主要代謝物である N-オキシド体（UK-121,265）の Cmax 及び AUC は
腎機能の影響を受けないことが確認された。
SBECD に関しては，中等度腎機能低下者では，SBECD の蓄積が認められ，トラフ濃度は 100
µg/mL に達した。
平均クリアランスは，腎機能正常被験者に比較して，中等度腎機能低下者で小さかった（中等
度腎機能低下者：腎機能正常被験者の比=21.1%；95%CI：14.8，30.2）。また，中等度腎機能低下
者では，腎機能正常被験者に比較して SBECD の総曝露量が大きく（中等度腎機能低下者：腎機
能正常被験者の比=483.1%；95%CI：328.8，709.6）
，平均 Cmax は高く（中等度腎機能低下者：腎
機能正常被験者の比=148.1%；95%CI：114.7，191.2），さらに平均 t1/2 値が大きかった（中等度腎
機能低下者−腎機能正常被験者の差=1.59 時間；95%CI：1.24，1.95）
。
SBECD のクリアランスとクレアチニンクリアランスとの間に高い相関性が認められ，クレア
チニンクリアランスが 50%減少すると，結果的に SBECD のクリアランスは 50%減少することが
示唆された。
有害事象の発現件数は腎機能正常被験者と中等度腎機能低下者で同様であり，両群で口内乾燥，
幻覚，視覚異常，羞明等の有害事象が認められたが，眼に関する有害事象に関しては，中等度腎
機能低下者に多く認められた。
中等度腎機能低下者（CLCR 30∼50 mL/min）において SBECD の蓄積が認められたことより，
SBECD を含有するボリコナゾール注射剤は重度あるいは中等度の腎機能低下患者（CLCR ＜50
mL/min）では投与すべきではないと結論された。
ボリコナゾール
2.7.4.5.2
B. SBECD
2.7.4.5.2 外因性要因
Page579
外因性要因
透析患者への SBECD の影響を検討した。
治験№ A1501011 では腎機能正常被験者 6 例（CLCR＞70 mL/min）及び血液透析患者 8 例を対
象にボリコナゾールの静脈内投与を行った。SBECD として投与 1 日目に 96 mg/kg(ボリコナゾー
ルの注射剤として 6 mg/kg)，投与 2∼5 日目に 48 mg/kg(ボリコナゾールの注射剤として 3 mg/kg)，
1 日 2 回(投与 5 日目は 1 日 1 回)静脈内投与した。
血液透析は，投与 2 日目及び 4 日目のボリコナゾール投与終了後 30 分以内に 2∼6 時間実施し
た。
血液透析患者では，SBECD の蓄積が認められ，透析により 55 mL/min の速度で除去された。
腎機能正常被験者では，SBECD の蓄積は認められなかった。
ボリコナゾールは 121 mL/min のクリアランスで透析により除去された。
薬物動態のモデル分析から，4 時間の血液透析によりボリコナゾール及び SBECD の総全身負
荷量のそれぞれ 8%（CV66%）及び 46%（CV20%）が除去されることが示された。
有害事象は腎機能正常被験者の 6 例中 5 例に，血液透析患者の 8 例中 6 例に認められた。これ
らの有害事象はすべて軽度又は中等度であった。血液透析患者のうち 2 例が有害事象発現（精神
錯乱又は幻視）のため治験を中止した。
2.7.4.5.3
薬物相互作用
検討されていない。
2.7.4.5.4
妊娠及び授乳時の使用
SBECD は受胎能に影響を及ぼさず，催奇形性は認められなかった。遺伝毒性試験では，突然
変異誘発性又は染色体異常誘発性はいずれも認められなかった（非臨床に関する概括評価，2.4
(4) 9) SBECD の毒性試験参照）
。
2.7.4.5.5
過量投与
SBECD はクリアランス 55 mL/min で透析される。過量投与の場合，血液透析が体内からの
SBECD の除去に役立つことがある。
なお，SBECD のラットにおける概略の致死量は 3000 mg/kg を超える量であった。また，反復
投与毒性試験では，腎臓及び肝臓に関連した毒性所見がラットでは 3000 mg/kg でみられたが，
1000 mg/kg では認められなかった。イヌでは，1500 mg/kg でそれらの毒性所見は認められなかっ
た（非臨床に関する概括評価，2.4 (4) 9) SBECD の毒性試験参照）
。
2.7.4.5.6
薬物乱用
SBECD の薬物依存性は検討されていない。
ボリコナゾール
2.7.4.5.7
B. SBECD
2.7.4.5.7 離脱症状及び反跳現象
Page580
離脱症状及び反跳現象
SBECD の離脱症状及び反跳現象は検討されていない。
2.7.4.5.8
自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害
SBECD の自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害は検討されていない。
2.7.4.6
市販後データ
SBECD に起因した有害事象は認められていない。
ボリコナゾール
Page581
参考文献
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1)
2.7.5 参考文献
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