C型肝炎の新規治療薬

C型肝炎の新規治療薬
初期研修医 川北 梨愛
2015年12月24日
モーニングセミナー
高松赤十字病院消化器内科 小川 力先生に一部スライド提供
いただきました。ありがとうございました。
C型肝炎ウイルスの疫学
全世界で毎年300～400万人が感染
急性感染後、3割は自己治癒するが、7割は慢性C型肝
炎となる
感染経路は輸血、医療行為、麻薬常用者の回し打ち
など
→ 輸血後感染は原因の約40%のみ
原因不明であることも多い
全HCV抗体陽性者のうち、65歳以上は54.2%
（2005年時点）
ヷ本におけるHCV genotype
2b
10%
2a
20%
genotype 1bは
難治性
1b
70%
慢性C型肝炎
 HCVの持続感染により、肝障害が6カ月以上継続した状態
 感染から平均20～40年の経過で肝硬変や肝癌を発症する
 徐々に肝臓の線維化が進行し、進行とともに発癌率が上昇
 肝細胞癌の70～75%はC型肝炎が原因とされる
血小板
10万以下
肝線維化ステージとヹ間肝癌発生率
慢性肝炎
肝硬変
血小板
ヹ間発癌率
F1
18万
0.5%
F2
15万
1.5%
F3
13万
5%
F4
10万以下
8%
F4 = 肝硬変まで至った患者は5年で40%がガン化
10年経てば80%がガン化する！！
C型肝炎診断の流れ
C型肝炎ウイルス抗体検査
陰性
HCV-Ab
現在HCVに感染している
可能性が低い
陽
性
消化器内科にコンサルト！
現在HCVに感染している可能性が高い
肝機能検査
異
常
治療時期、方法を検討
正常
3～4カ月に1回程度の検査
必要に応じて治療
肝機能検査
検査項目
AST (GOT)
ALT (GPT)
血小板数
目的
肝臓の炎症の程度
慢性肝炎の進行度
Ⅳ型コラーゲン
ヒアルロン酸
肝臓の線維化の進行度
M2BPGi（Mac2蛋白）
PT
Alb
AFP (AFP-L3)
PIVKA-Ⅱ
肝臓の蛋白合成能力の評価
肝細胞癌の腫瘍マーカー
肝機能検査
検査項目
AST (GOT)
ALT (GPT)
血小板数
目的
肝臓の炎症の程度
慢性肝炎の進行度
Ⅳ型コラーゲン
ヒアルロン酸
肝臓の線維化の進行度
M2BPGi（Mac2蛋白）
PT
Alb
AFP (AFP-L3)
PIVKA-Ⅱ
肝臓の蛋白合成能力の評価
肝細胞癌の腫瘍マーカー
M2BPGi（Mac-2結合蛋白糖鎖修飾異性体）
平成27ヹ1月～
保険適用
抗ウイルス療法の治療対象と早期必要性
治療対象
ALT(>30IU/L) あるいは血小板数(<15万/μl）
抗ウイルス療法の早期必要性
• 高発癌リスク群（高齢者、線維化進展例）
治療への認容性が許せば、可及的速やかに抗ウイルス療法を導入する。
• 低発癌リスク群（非高齢者、非線維化進展例）
速やかな抗ウイルス療法の導入は必ずしも必要ない。治療効果、副作
用、ならびに肝発癌リスクを考慮に入れて治療を検討する。
※高齢者は65歳以上を指す。線維化進展例はF2以上を指す。
ALT≧31 あるいは、血小板数<15万は原則治療、
65歳以上も早期治療
C型肝炎治療の変遷
約10ヹ
約10ヹ
イ
ン
タ
ー
フ
ェ
ロ
ン
フ
リ
ー
の
時
代
C型肝炎治療の変遷
約10ヹ
約10ヹ
イ
ン
タ
ー
フ
ェ
ロ
ン
フ
リ
ー
の
時
代
インターフェロン(IFN)治療
 従来のIFN製剤の半減期は3～8時間
→
週3回の投与が必要
投与後に血中濃度が急上昇し、発熱・悪寒などのインフルエンザ
様症状
重篤な副作用に間質性肺炎、うつ病
 血中半減期を長くした製剤がペグインターフェロン (PEG-IFN)
→
週1回で十分な抗ウイルス効果を発揮
 PEG-IFNは一旦投与すると、一定の血中濃度が長時間持続する
→
副作用が出現すれば長時間持続、重篤化の危険性
患者がIFN治療に同意しない理由
n = 32 【複数回答】】
0
10
20
30
40
50
60
70
80
(％)
副作用が心配
お金がかかる
症状がなく必要と思わない
多忙
不安だから
他人に知られたくない
高齢なので
今すぐ治療する必要なし
他の病院にいきたくない
今の治療で満足
家族が反対
合併症がある
通院回数が増えて面倒
自分には効かないと判断
注射は嫌い
医師の説明が不十分
医師の説明を理解できず
その他
無回答
医薬品産業政策研究所 リサーチペーパーシリーズNo.32
インターフェロンの治療効果
1型高ウイルス量のC型肝炎に対する治療効果
100
ウ 80
イ
ル
ス
陰 60
性
化
率 40
(%)
インターフェロンのみ
ペグインターフェロン
単独投与
48週間
（2003ヹ12月）
16%
20
2%
0
インターフェロン
単独療法
24週間
（1992ヹ）
インターフェロン
+リバビリン併用療法
24週間
（2001ヹ12月）
ペグインターフェロン ペグインターフェロン
+リバビリン
+リバビリン
+テラプレビル
+シメプレビル
3剤併用療法、24週間 3剤併用療法、24週間
（2011ヹ11月）
（2013ヹ12月）
C型肝炎治療の変遷
約10ヹ
約10ヹ
イ
ン
タ
ー
フ
ェ
ロ
ン
フ
リ
ー
の
時
代
2剤併用療法
経口の抗ウイルス薬
（一般名：リバビリン）
3～5錠/ヷ
分2（朝、夕食後）
MSD
（旧シェリングプラウ）
中外製薬
注射の抗ウイルス薬
（一般名：ペグインターフェロン）
週1回
皮下注（交互の腕に）
リバビリン(RBV)
 合成核酸アナログの1種
 広範囲のRNAおよびDNAウイルスに対して抗ウイルス活性を
示す経口薬剤
 単独ではHCVを排除する効果はない
→
IFNもしくはPEG-IFNとの併用で、抗HCV効果を増強
 副作用に、溶血性貧血や催奇形性、食欲不振がある
インターフェロンの治療効果
1型高ウイルス量のC型肝炎に対する治療効果
100
ウ 80
イ
ル
ス
陰 60
性
化
率 40
(%)
ペグインターフェロン
+ リバビリン併用療法
48-72週間
（2004ヹ12月）
インターフェロンのみ
50～60%
ペグインターフェロン
単独投与
48週間
（2003ヹ12月）
16%
20
2%
0
インターフェロン
単独療法
24週間
（1992ヹ）
20%
2剤併用
インターフェロン
+リバビリン併用療法
24週間
（2001ヹ12月）
ペグインターフェロン ペグインターフェロン
+リバビリン
+リバビリン
+テラプレビル
+シメプレビル
3剤併用療法、24週間 3剤併用療法、24週間
（2011ヹ11月）
（2013ヹ12月）
C型肝炎治療の変遷
約10ヹ
約10ヹ
イ
ン
タ
ー
フ
ェ
ロ
ン
フ
リ
ー
の
時
代
C型肝炎の歴史とDAA
ARB
DPP4
阻害薬
SGLT2
阻害薬
C型肝炎の新しい薬
（インターフェロンとの併用で使用する飲み薬）
第1世代プロテアーゼ阻害薬
テラビック®
一般名：テラプレビル
第2世代プロテアーゼ阻害薬
バニペップ®
ソブリアード®
一般名：シメプレビル 一般名：バニプレビル
約4年前から飲み薬＋飲み薬＋インターフェロンの
3剤併用療法が用いられている
iPhoneやiPad同様に、世代が進むと問題点が改善されています！
インターフェロンの治療効果
1型高ウイルス量のC型肝炎に対する治療効果
100
ウ 80
イ
ル
ス
陰 60
性
化
率 40
(%)
ペグインターフェロン
+ リバビリン併用療法
48-72週間
（2004ヹ12月）
インターフェロンのみ
16%
2%
0
インターフェロン
単独療法
24週間
（1992ヹ）
70～80%
50～60%
ペグインターフェロン
単独投与
48週間
（2003ヹ12月）
20
80～90%
3剤併用
20%
2剤併用
インターフェロン
+リバビリン併用療法
24週間
（2001ヹ12月）
ペグインターフェロン ペグインターフェロン
+リバビリン
+リバビリン
+テラプレビル
+シメプレビル
3剤併用療法、24週間 3剤併用療法、24週間
（2011ヹ11月）
（2013ヹ12月）
DAA：新薬の直接作用型抗ウイルス
薬
（Direct Acting Antivirals）
4ヹ前に販売されたDAAを用いることで
どのタイプのC型肝炎も80-90%は
治る時代になった(IFNは必要)
直接作用型抗ウイルス薬
NS3
NS5A
NS5B
HCV-RNAの増殖に必要な、
上記の3か所のいずれかを阻害する薬
直接作用型抗ウイルス薬
NS3
一部IFNと併用も可能
NS5A
NS5B
HCV-RNAの増殖に必要な、
上記の3か所のいずれかを阻害する薬
NS3, NS5A, NS5Bの
どこを阻害しても
抗ウイルス効果を
強力に作用
NS3：HCVの蛋白を適切に切断するプロテアーゼ
NS5A： HCV複製過程の複合体形成で主役となる
NS5B： HCVのRNAの複製を司るポリメラーゼ
http://www-yoshi.biken.osaka-u.ac.jp/research/
DAAの分類と作用機序
C
E1
E2
p7
NS2
NS3
NS4A
NS4B
NS5A
NS5B
ヴィキラックス®
NS3/NS4A
NS5A
テラビック®
ソブリアード®
バニヘップ®
ダクルインザ®
スンベプラ®
NS5B
ソバルディ®
（ソホスブビル）
ハーボニー®
（レジパスビル）
必ずIFNと
併用
DAAはいろいろあるけど、これだけ
覚えたら十分です
（今までの話は忘れてもよいです）
・DAA＋DAA：1型
・DAA＋RBV：2型
内服のみの抗ウイルス療法の組み合わせ
(3組を覚えるだけ！)
NS3/NS4A
アスナプレビル
（スンベプラ®）
パリタプレビル
NS5A
NS5B
ダクラタスビル
（ダクルインザ®）
オムビタスビル
レジパスビル
ソホスブビル
（ソバルディ®）
リバビリン
（DAAではない）
内服のみの抗ウイルス療法の組み合わせ
(3組を覚えるだけ！)
NS3/NS4A
アスナプレビル
（スンベプラ®）
パリタプレビル
NS5A
NS5B
ダクラタスビル
（ダクルインザ®）
オムビタスビル
レジパスビル
ソホスブビル
（ソバルディ®）
リバビリン
（DAAではない）
１ヷ１回
1型
１ヷ２回
・最初のインターフェロンフリーの薬
・奏効率は約85%
・治療期間は24週間
・耐性変異の問題あり
・腎障害があっても使用可能（HD症例）
内服のみの抗ウイルス療法の組み合わせ
(3組を覚えるだけ！)
NS3/NS4A
アスナプレビル
（スンベプラ®）
パリタプレビル
NS5A
NS5B
ダクラタスビル
（ダクルインザ®）
オムビタスビル
レジパスビル
ソホスブビル
（ソバルディ®）
2型
・2型の唯一のインターフェロンフリーの薬
・奏効率は約97%
・治療期間は12週間
・RBVを使うため貧血症例には困難
・腎障害には使えない（eGFR<30未満は禁忌）
リバビリン
（DAAではない）
2型
〒
or
内服のみの抗ウイルス療法の組み合わせ
(3組を覚えるだけ！)
NS3/NS4A
アスナプレビル
（スンベプラ®）
パリタプレビル
NS5A
NS5B
ダクラタスビル
（ダクルインザ®）
オムビタスビル
レジパスビル
ソホスブビル
（ソバルディ®）
1型
・1型のインターフェロンフリーの薬
・奏効率は治験では100%
・治療期間は12週間
・耐性変異があっても使える（成績良好）
・腎障害には使えない（eGFR<30未満は禁忌）
リバビリン
（DAAではない）
内服のみの抗ウイルス療法の組み合わせ
(3組を覚えるだけ！)
NS3/NS4A
NS5A
アスナプレビル
（スンベプラ®）
パリタプレビル
NS5B
ダクラタスビル
（ダクルインザ®）
オムビタスビル
レジパスビル
1型
ソホスブビル
（ソバルディ®）
リバビリン
（DAAではない）
・1型のインターフェロンフリーの薬
・奏効率は治験では約95%
・耐性がなければ99%
・治療期間は12週間
・腎障害にも使える
HCV RNAとDAAの標的蛋白
C
E1
E2
p7
NS3/NS4A
NS2
NS3
NS4A
NS4B
NS5A
NS5A
NS5B
S282
Q80
R155
L31
A156
D168
Y93
 耐性変異として問題となりやすいのは
D168E
L31M
Y93H
NS5B
DAA導入前の注意点
特に耐性変異が問題
となるNS3/NS4A,
NS5Aの組み合わせで
 HCV感染者のうち、 10数%はDAA効果不良の薬剤耐性HCVに感染
↓
治療前には、使用するDAAの標的領域における遺伝子変異を確認する！
ただし、薬剤耐性変異の測定は保険適用外
 もし耐性のある患者に、効果不良と予測されるDAAを使用すると？
DAA導入前の注意点
特に耐性変異が問題
となるNS3/NS4A,
NS5Aの組み合わせで
 HCV感染者のうち、10数%はDAA効果不良の薬剤耐性HCVに感染
↓
薬剤耐性変異を測定する重要性は
ただし、薬剤耐性変異の測定は保険適用外
ガイドラインにも明記されている！
治療前には、使用するDAAの標的領域における遺伝子変異を確認する！
 もし耐性のある患者に、効果不良と予測されるDAAを使用すると？
→
抗ウイルス療法失敗の可能性ヸ
多重、多剤耐性変異ウイルスの出現が高頻度に起こる
実際の薬剤耐性の採血結果
（耐性あり）
D168E、L31M、Y93Hの3ヶ所で薬剤耐性が陽性で、
ダクルインザ®〒スンベプラ®の経口2剤療法では
難治性と考えられた。今回は治療を行わず
さらに詳細に調べると、一番重要なY93H
は99%以上の変異を有していることが判明
実際の薬剤耐性の採血結果
（耐性あり）
D168E、L31M、Y93Hの3ヶ所で薬剤耐性が陽性
で、ダクルインザ®〒スンベプラ®の経口2剤療法
では難治性と考えられた。今回は治療を行わず
さらに詳細に調べると、一番重要なY93H
は99%以上の変異を有していることが判明
疑問
どのような症例を紹介すれば？
何歳くらいまでが適応？
注意点は？
答え
どのような症例を紹介すれば？
➡治療の有無に関係なくUSは必要です
何歳くらいまでが適応？
➡認知症が無く希望があれば85歳位
➡通院可能で、内服がきっちりできる
注意点は？
➡腎機能障害や、2型は高度の貧血症例
疑問
肝硬変症例でも治療可能？
1-2万/月の助成金制度って？
どの病院であれば処方できる？
答え
肝硬変症例でも治療可能？
➡肝硬変の初期（Child-Pugh A）は可能
1-2万/月の助成金制度って？
➡条件を満たし専門医が申請すれば認可
どの病院であれば処方できる？
➡原則は肝臓専門医のいる病院
香川県でも10施設程度
Child-Pugh分類
1点
2点
3点
肝性脳症
なし
Ⅰ～Ⅱ度
Ⅲ～Ⅳ度
腹水
なし
軽度
中等度
血清ビリルビン
（mg/dl）
<2.0
2.0~3.0
>3.0
血清アルブミン
（g/dl）
>3.5
2.8~3.5
<2.8
プロトロンビン時間
（%）
>70
40-70
<40
Grade A：5~6点、Grade B：7~9点、Grade C：10~15点
初期の肝硬変【Child-Pugh A（5点 or 6点）】であれば、治療可能
黄疸があったり、コントロールできない腹水があれば不可
1型
ところで、薬の値段は？
 ダグルインザ® 9186円/錠/日
 スンべプラ® 3280円/錠/日 ＝ 6561.4円/日
→
2剤まとめて 1万5747.4円/日
→
約260万円/ 24週
 ハーボニー® 8万171.3円/錠/日
→
673万4389.2円/ 12週
 ヴィキラックス® 2万6801.2円/錠×2錠 ＝ 5万3602.4円/日
→
450万2601.6円/ 12週
助成金制度
階層区分
世帯あたり
市町村民税（所得割）課税年
額
自己負担額の上限（月額）
甲
235,000円以上
20,000円
乙
235,000円未満
10,000円
※住民票上の世帯の収入が原則ですが、患者さんと同一生計にない方（税制上および医療保険上の扶養関係にないと認め
られた方）については、課税年額を合算せずに区分けされます。
現在のＣ型肝炎の治療は非常に高額ですが、1ヵ月
1（-2）万×3ヵ月分で治療可能
（薬剤代、検査代、外来代すべてが対象です）
ソバルディ®
6万1799円/錠 173万372円/ボトル
ハーボニー®
8万171円/錠
224万4788円/ボトル
まとめ
これまでの治療
副作用の多いインターフェロン
が中心
難治性で、著効率は40～50%
DAAによる治療
副作用のほとんどない内服薬が
中心
ほぼ100%に近い著効率が得ら
れる
治療は入院を要する
高額な治療費がかかる
外来にて可能
助成金で、月に1～2万円で治
療が受けられる
肝硬変の初期まで治療対象
適応はC型慢性肝炎まで
Take Home Message
 慢性C型肝炎の治療が、副作用や費用の心配をせずに
受けられるようになった。
 この夢のような治療を可能にした「DAA」は肝臓専門
医の処方に限られる。
HCV-Ab陽性患者を発見したら、消化器内科に
相談。