Comments
Description
Transcript
PDF版大阪府におけるGMP指摘事項ノート
ＧＭＰ指摘事項の情報共有化に関する検討 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 第４版 平成２２年４月 大阪府健康医療部薬務課 大阪府医薬品等基準評価検討会 目次「大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート」 １．要旨 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ４ （１）作成趣旨 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ４ （２）概要 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ５ （３）指摘のランク ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ５ ２．事例集 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ７ （１）共通 １ 改正ＧＭＰでの職員の責務等の文書化 ・・・・・・・・・・・・・・・・ ８ ２ 使用原料の生物由来原料基準との整合 ・・・・・・・・・・・・・・・・ ９ ３ 自主的に設定した規格及び試験検査の方法の文書化 ・・・・ ・ ・・・・ １０ ４ 試験検査業務に係る衛生管理（製造区域） ・・・・・・・・・・・・・・ １１ ５ 試験検査業務に係る衛生管理（試験区域） ・・・・・・・・・・・・・・ １２ ６ 改正ＧＭＰでの上乗せ手順の作成 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １３ ７ 製造区域における蛍光灯の衛生管理 ・・・・・・・・・・・・・・・・・ １４ ８ 改正ＧＭＰでの製造記録の確認者、記録様式の最新版管理 ・・・・・・・ １５ ９ 改正ＧＭＰでの参考品の保管期間 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １６ 10 改正ＧＭＰでの輸入に関する特例 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １７ 11 製造業者が市場への出荷の可否を決定する記録様式 ・・・・・・・・・・ １９ 12 逸脱処理がある場合の製造所からの出荷の管理 ・・・・・・・・・・・・ ２０ 13 改正ＧＭＰでのバリデーション手順書 ・・・・・・・・・・・・・・・・ ２１ 14 工程管理の定期照査の実施頻度 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２２ 15 生産数量の少ない品目での工程管理の定期照査の対応 ・・・・・・・・・ ２４ 16 工程管理の定期照査の評価方法 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２５ 17 変更の管理におけるランク分け定義 ・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２６ 18 変更の管理における進捗管理 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２７ 19 逸脱処理に伴う手順改訂及び変更管理 ・・・・・・・・・・・・・・・・ ２８ 20 製造業者の品質等に関する情報及び品質不良等の処理の業務分担 ・・・・ ２９ 21 改正ＧＭＰでの製造業者の回収処理業務 ・・・・・・・・・・・・・・・ ３０ 22 変更の管理に伴う教育訓練実施記録 ・・・・・・・・・・・・・・・・・ ３１ 23 生物由来製品に係る自己点検記録の保管期間 ・・・・・・・・・・・・・ ３２ 24 試験検査の方法として、別法を用いる場合の根拠の文書化 ・・・・・・・ ３３ 25 外部試験検査機関の利用 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ３４ （２）原薬 １ 残留溶媒のクラス分類及びその管理 ・・・・・・・・・・・・・・・・・ ３６ ２ リテスト日が設定されている原薬に係る参考品の保管期間 ・・・・・・・ ３８ ３ 原薬に係る文書及び記録の保管期間 ・・・・・・・・・・・・・・・・・ ４０ 2 ４ 原料受入れ口の清掃手順 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ４１ ５ 原料の検体採取手順 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ４２ ６ 再結晶で使用する種結晶の管理 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ４３ ７ 小分け製造における試験検査の省略 ・・・・・・・・・・・・・・・・・ ４５ （３）無菌 １ 培地充てん試験におけるデータ管理 ・・・・・・・・・・・・・・・・・ ４７ ２ 無菌医薬品製造区域における環境管理 ・・・・・・・・・・・・・・・・ ４９ ３ 高圧蒸気滅菌工程における日常管理 ・・・・・・・・・・・・・・・・・ ５１ ４ 無菌試験法における試験記録 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ５３ ５ 無菌医薬品に係る製品の製造に従事する職員の教育訓練 ・・・・・・・・ ５５ （４）製造販売業者との連携 １ 変更の管理に係る製造販売業者への報告 ２ ・・・・・・・・・・・・・・・ ５６ 逸脱に係る製造販売業者への報告 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ５７ （５）包装等 １ 製品標準書の記載事項 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ５８ ３．用語集 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ５９ ４．補足資料 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ６０ ５．履歴 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ６８ ６．委員名簿 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ６９ 3 １．要旨「大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート」 （１）作成趣旨 本府では、ＧＭＰ適合性調査等を実施した際に、改善を指示する場合には、 ＧＭＰ調査指摘事項書を調査対象の医薬品製造業者（以下「製造業者」とい う。）に交付している。個々の製造業者にはその都度、ＧＭＰ調査指摘事項 書又は調査結果報告書の写しが交付されることで情報が蓄積されるが、これ らの情報を他の製造業者にも伝達すべきであると考えた。 平成１８年度の検討事項として、府内製造業者全体の指導内容の更なる整 合性を図ること、並びに同様な指摘事項をなくすことを目的とし、行政側と 企業側の双方でのＧＭＰ情報の共有化に関する検討を行い、他の製造業者に も参考となるような指摘事項の事例を匿名化した上で集約し、指摘の背景、 根拠及び技術情報等を加味した内容について、大阪府医薬品等基準評価検討 会※１を活用し、検討会３回とワーキンググループ会合１回の合計４回の検 討を経て、情報共有化のためのツールとして「大阪府におけるＧＭＰ指摘事 項ノート」を作成した。 更に、平成 19 年 6 月 1 日より、このツールを有効活用する方策として、 指摘事項に関する事例を本府薬務課のホームページ※２に掲載しているが、 今後も定期的に事例追加（原薬、無菌、包装等の事例）や必要に応じて事例 の修正を実施するものとする。 ※１ 大阪府におけるＧＱＰ、ＧＶＰ、ＧＭＰ等に関する事項について協議するため、大阪医薬品協会、大阪家庭薬協会、 大阪製薬企業会、大阪生薬協会、大阪府家庭薬工業協同組合等の関係団体のＧＱＰ、ＧＶＰ及びＧＭＰの専門家８名の委 員で構成され、事務局を大阪府健康福祉部薬務課医薬品生産グループに置く。成果物として、各種ガイドラインや事例集 等を作成し、情報発信することで許可要件を明確にし、各製造業者等のレベルアップを図っている。近年は改正薬事法に 対応するため、①医薬品製造販売業ＧＱＰ／ＧＶＰ手順書モデル（平成１6 年度） 、②ＧＱＰ／ＧＶＰ事例集（平成１７ 年度）等を作成している。 ※２ http://www.pref.osaka.lg.jp/yakumu/gmpnote/index.html 4 （２）概要 「大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート」は、要旨、事例集、用語集、補 足資料、改訂履歴、委員名簿により構成する。 「事例集」とは、 （１）共通、 （２）原薬、 （３）無菌、 （４）製造販売業者 との連携、 （５）包装等の区分ごとの事例を集約したものであるが、事例集 における記載項目は、上から順番に区分、指摘のランク、指摘事項、指摘の 背景、根拠省令及び通知等、参考となる技術情報、補足資料とした。特に「指 摘の背景」において、行政としての改正ＧＭＰ施行後の製造業者に対する指 導のあり方を記載している。 「用語集」とは、事例集で使用する略語の解説である。 「補足資料」とは、事例集を理解する上で、参考となる資料を提示して いる。 （３）指摘のランク 指摘のランクについては、指摘事項の軽重を３段階のランクで評価するこ ととした。また、指摘事項にまでは至らないが、アドバイス的な指導として 伝えるべき内容を「推奨事項」としてＧＭＰ調査結果報告書に記載し、すべ ての調査が終了した後にその写しを交付することとし、その対応については 製造業者の自主性にまかせた。 １） 重度の不備事項（critical） 薬事法違反の事実又は製品の品質に影響がある場合には、薬事監視指導要 領（平成１７年３月３１日付け薬食発第０３３１０６号厚生労働省医薬食品 局長通知）に従い報告書を徴取すること等で適切な改善指導を実施する。 5 ２） 中程度の不備事項（major） 製品の品質への影響を否定できず、ＧＭＰ課長通知※の第３章第５「医薬 品・医薬部外品ＧＭＰ省令条項別適合性評価基準」 （以下「適合性評価基準」 という。）の運用上、改善が必要な場合については、ＧＭＰ調査指摘事項書 を交付のうえ改善を求め、原則２週間以内にＧＭＰ調査指摘事項改善計画書 の提出を求めたうえで改善指導を実施し、改善整備が完了し改善状況の確認 を行った後に、ＧＭＰ調査指摘事項改善結果報告書の提出を受けることによ り本調査は完了する。 ３） 軽度の不備事項（minor） 製品の品質への影響はほとんど問題とならないが、適合性評価基準の運 用上、完全を期すため改善が必要な場合については、ＧＭＰ調査指摘事項 書を交付のうえ改善を求め、原則２週間以内にＧＭＰ調査指摘事項改善計 画書の提出を受け、改善結果の確認は次回の実地調査時等に実施する。 ※３ 「薬事法及び採血及び供血あつせん業取締法の一部を改正する法律の施行に伴う医薬品、医療機器等の製造管理及び 品質管理（ＧＭＰ／ＱＭＳ）に係る省令及び告示の制定及び改廃について」 （平成１７年３月３０日付け薬食監麻発第０ ３３０００１号厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課長通知） 6 ２．事例集「大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート」 区分 （１）共通 （２）原薬 （３）無菌 （４）製造販売業者との連携 ２４事例 ７事例 ５事例 １事例 追加区分事例（平成２２年４月） （１）共通 （４）製造販売業者との連携 （５）包装等 7 １事例 １事例 １事例 （１） 共 通 （2010/04 修正版） 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 共通 － １ 改正ＧＭＰでの職員の責務等の文書化 指摘のランク 中程度の不備事項（major） 指摘事項 製造及び品質管理業務に従事する責任者の責務及び管理体制を文書化するこ と。 指摘の背景 旧ＧＭＰでは一律に製造管理者・製造管理責任者・品質管理責任者の設置を 求めていたが、改正ＧＭＰでは製造所の規模・業務の種類により責任者を適 切に配置するように求めている。 当該事例では、製造業者は責任者等を決めてはいたが、旧ＧＭＰの組織図を 用いていたため、改正ＧＭＰで新たに求められている各責任者の責務及び管 理体制が文書化されていなかった。 製造業者はあらかじめ指定した者として、出荷判定者等（※）の責務及び管理 体制等をＧＭＰ組織図等に文書化しておく必要がある。 ※出荷判定者、バリデーション、変更管理、逸脱管理、品質等に関する情報及び品質不良 等の処理、回収処理、自己点検、教育訓練、文書及び記録の管理の責任者 根拠省令及び通知等 参考となる技術資料 補足資料 ＧＭＰ省令第６条（職員） ４ 製造業者等は、製造・品質管理業務に従事する職員（製造管理者及び責 任者を含む。）の責務及び管理体制を文書により適切に定めなければならな い。 施行通知（薬食監麻発第 0330001 号） 第 3 章 第 3 逐条解説 6.第 6 条（職員）関係 （４）第４項の「文書により適切に定め」とは、製造・品質管理業務に従事 する職員の責任及び権限並びに管理体制が適切に記載された組織図等を策定 することによっても差し支えないものであること。また、当該文書を作成し たときは作成した日付を、改訂した場合においては改訂した日付、改訂した 事項及び改訂の理由を併せて記載する必要があること。 ・特になし 8 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 共通 － ２ 使用原料の生物由来原料基準との整合 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 「ゴオウ」の製品標準書等において、原料であるゴオウについては、反芻動 物由来原料基準（生物由来原料基準 第４「動物由来製品原料総則」の１） に規定されている項目を確認し、記録することを規定して下さい。 指摘の背景 反芻動物由来原料を使用する場合には、ＢＳＥリスクの予防、低減を目的と した原材料の管理、トレーサビリティーの確保に関して、特別な品質管理も 求められるところである。 当該事例においては、製造業者は生物由来原料基準に適合する原料を使用し ていたが、原材料の管理という観点から具体的な確認内容及び記録方法が製 品標準書等に規定されていなかった。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第７条（製品標準書） 製造業者等は、製品（中間製品を除く。 ）ごとに、次に掲げる事項について記 載した製品標準書を当該製品の製造に係る製造所ごとに作成し、保管すると ともに、品質部門の承認を受けるものとしなければならない。 二 法第４２条第１項の規定により定められた基準その他薬事に関する法令 又はこれに基づく命令若しくは処分のうち品質に関する事項 施行通知（薬食監麻発第 0330001 号） 第 3 章 第 3 逐条解説 7.第 7 条（製品標準書）関係 （６）第２号は、生物学的製剤基準（平成１６年厚生労働省告示第１５５号） 、 生物由来原料基準（平成１５年厚生労働省告示第２１０号。以下「生物由来 原料基準」という。 ） 、放射性医薬品基準（平成８年厚生省告示第２４２号） 及び製造販売承認条件等のうち、当該製品に係る品質に関する事項をいうも のであること。 参考となる技術資料 補足資料 生物由来原料基準（厚生労働省告示 210 号） 第４「動物由来製品原料総則」の１ 反芻動物由来原料基準 （４）反芻動物に由来する原材料についての品質及び安全性の確保上必要な 情報が確認できるよう、次に掲げる事項が記録され、保存されていなければ ならない。 ア 原産国、イ 原材料を作製した年月日、ウ 原材料の由来となる反芻動 物の飼育又は屠畜の状況、エ 原材料についての伝達性海綿状脳症を防止す るための処置及び作業の経過、オ 原材料のロットの番号 ・生物由来原料基準（平成 15 年 5 月 20 日、厚生労働省告示 210 号） 9 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 共通 － ３ 自主的に設定した規格及び試験検査の方法の文書化 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 「●●錠」の製剤化工程において、不定期に実施している●●試験（自主基 準値）については実施頻度等を手順化して下さい。 指摘の背景 当該事例では、製造業者は自主的に設定した試験項目（自主基準値）につい て、不定期に試験を実施していたため、基準値のある試験項目ならば、出荷 判定への影響も考慮し、当該試験の位置付けとして、実施頻度等のルール化 を求めたものである。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第７条（製品標準書） 製造業者等は、製品（中間製品を除く。 ）ごとに、次に掲げる事項について記 載した製品標準書を当該製品の製造に係る製造所ごとに作成し、保管すると ともに、品質部門の承認を受けるものとしなければならない。 一 製造販売承認事項 参考となる技術資料 補足資料 施行通知（薬食監麻発第 0330001 号） 第 3 章 第 3 逐条解説 7.第 7 条（製品標準書）関係 （４）第１号の「製造販売承認事項」 、第３号の「製造手順（第１号の事項を 除く。） 」及び第５号の「その他所要の事項」とは、ロットを構成しない血液 製剤に係る製品以外の製品の場合、次の事項をいうものであること。 （ア．～ウ．記載省略） エ． 製品等の規格及び試験検査の方法 （オ．～シ．記載省略） なお、規格及び試験検査の方法に関しては、次の事項についても製品標準書 に記載しておくこと。 （ア．記載省略） イ． 製品等（中間製品を除く。 ）の規格及び試験検査の方法が製造販売承認 書又は公定書において定められていない場合であって、品質管理上必要と判 断されるものとして自主的に設定した規格及び試験検査の方法並びにその根 拠 （ウ．及びエ．記載省略） ・特になし 10 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 共通 － ４ 試験検査業務に係る衛生管理（製造区域） 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 試験検査室の衛生管理について、製造区域内に位置することからも、当該検 査室の清掃手順を衛生管理基準書に規定して下さい。 指摘の背景 改正ＧＭＰでは、衛生管理基準書については当該基準書の名称から「製造」 の文言が消え、試験検査業務にも必要に応じた衛生管理が求められることと なった。 当該事例では、試験検査室が２次更衣後の製造作業区域内に所在するため、 製造管理及び品質管理に係る業務が適切に遂行できるように清掃等の衛生管 理の徹底を求めたものである。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第８条（手順書等） 製造業者等は、製造所ごとに、構造設備の衛生管理、職員の衛生管理その他 必要な事項について記載した衛生管理基準書を作成し、これを保管しなけれ ばならない。 参考となる技術資料 補足資料 施行通知（薬食監麻発第 0330001 号） 第 3 章 第 3 逐条解説 8.第 8 条（手順書等）関係 （２）第１項の「衛生管理基準書」は、製造管理及び品質管理に係る業務が 適切に遂行できるよう、製造衛生に係る内容に限らず、試験検査業務等にお いて衛生管理が必要な場合においてはその内容についても含むものであるこ と。 ・特になし 11 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 共通 － ５ 試験検査業務に係る衛生管理（試験区域） 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 無菌試験を実施する試験検査室（クリーンベンチ等）において、適切な試験 環境等を衛生管理基準書に設定して下さい。 指摘の背景 改正ＧＭＰでは、衛生管理基準書については当該基準書の名称から「製造」 の文言が消え、試験検査業務にも必要に応じた衛生管理が求められることと なった。 当該事例では、無菌試験のように環境管理等が必要なケースにおいては、品 質管理に係る業務が適切に遂行できるように、清浄度設定等の試験環境の管 理基準を衛生管理基準書へ規定することを求めたものである。また、試験検 査項目によっては、必要に応じて、温湿度管理等の配慮も求められる。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第８条（手順書等） 製造業者等は、製造所ごとに、構造設備の衛生管理、職員の衛生管理その他 必要な事項について記載した衛生管理基準書を作成し、これを保管しなけれ ばならない。 参考となる技術資料 補足資料 施行通知（薬食監麻発第 0330001 号） 第 3 章 第 3 逐条解説 8.第 8 条（手順書等）関係 （２）第１項の「衛生管理基準書」は、製造管理及び品質管理に係る業務が 適切に遂行できるよう、製造衛生に係る内容に限らず、試験検査業務等にお いて衛生管理が必要な場合においてはその内容についても含むものであるこ と。 ・特になし 12 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 共通 － ６ 改正ＧＭＰでの上乗せ手順の作成 指摘のランク 中程度の不備事項（major） 指摘事項 変更の管理に関する手順、逸脱の管理に関する手順を作成し、保管すること。 指摘の背景 改正ＧＭＰでは、 「変更の管理」と「逸脱の管理」が製造業者の実施すべき事 項として追加された。 当該事例では、製造業者は変更の管理等の事例がないので手順を作成してい なかったが、当該事例の有無に関わらず、当該手順を作成する必要がある。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第８条（手順書等） ４ 製造業者等は、前三項に定めるもののほか、製造管理及び品質管理を適 正かつ円滑に実施するため、次に掲げる手順に関する文書（以下「手順書」 という。 ）を製造所ごとに作成し、これを保管しなければならない。 三 第１４条の変更の管理に関する手順 四 第１５条の逸脱の管理に関する手順 参考となる技術資料 ・特になし 補足資料 13 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 共通 － ７ 製造区域における蛍光灯の衛生管理 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 調製タンクの投入口の真上にある蛍光灯（カバーなし）からのじんあい落下 による汚染に対して、衛生管理の対策をして下さい。 指摘の背景 当該事例では、蛍光灯や調製タンク設備周辺の清掃記録も含めて、適切に衛 生管理を実施することを求めている。 一方で、薬事法第５６条第６号では、異物が混入し、付着した医薬品の製造、 販売等を禁じているところであり、投入作業時における当該設備の位置関係 を考慮すれば、危機管理の観点からは、じんあいの集積しがちな蛍光灯には カバー設置等で防じん対策を実施することが推奨される。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第９条（構造設備） 製品の製造所の構造設備は、次に定めるところに適合するものでなければな らない。 三 作業所のうち作業室は、製品の種類、剤型及び製造工程に応じ、じんあ い又は微生物による汚染を防止するのに必要な構造及び設備を有しているこ と。ただし、製造設備等の有する機能によりこれと同程度の効果を得られる 場合においては、この限りでない。 参考となる技術資料 補足資料 施行通知（薬食監麻発第 0330001 号） 第 3 章 第 3 逐条解説 9.第 9 条（構造設備）関係 （３）第３号の「作業所のうち作業室は、製品の種類、剤型及び製造工程に 応じ、じんあい又は微生物による汚染を防止するのに必要な構造及び設備を 有していること」とは、原薬に係る製品以外の製品の製造においては次のこ とをいうものであること。 ア． 原料の秤量作業、製品の調製作業、充てん作業又は閉そく作業を行う作 業室は、その他の作業を行う作業室から区別されていること。 （イ．記載省略） ・特になし 14 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 共通 － ８ 改正ＧＭＰでの製造記録の確認者、記録様式の最新版管理 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 「●●錠 100mg」の製造指図・記録書の製造管理者の確認欄において、宣誓 文（ＧＭＰ組織の公文書）による変更をもって、品質部門の確認欄と読み替 えているが、当該様式を適切に改訂して下さい。 指摘の背景 旧ＧＭＰでは、製造記録により製造管理が適切に行われていることの確認結 果を製造管理者に報告する必要があったが、改正ＧＭＰではこの役割が品質 部門に変更されている当該事例では、製造管理者も品質部門に所属しており、 製造管理者も含めた品質部門の担当者が確認することにはＧＭＰ上は問題な いが、変更時期を明確にする等、適切な期間内に記録様式を改正ＧＭＰの内 容と整合させることを求めている。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第１０条（製造管理） 製造業者等は、製造部門に、手順書等に基づき、次に掲げる製造管理に係る 業務を適切に行わせなければならない。 九 製造、保管及び出納並びに衛生管理に関する記録により製造管理が適切 に行われていることを確認し、その結果を品質部門に対して文書により報告 すること。 参考となる技術資料 ・特になし 補足資料 15 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 共通 － ９ 改正ＧＭＰでの参考品の保管期間 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 製剤製品に係る参考品の保管期間が３年になっているので、適切な年限に改 訂してください。 指摘の背景 当該事例では、有効期間（使用の期限）が３年を超えて設定されている製剤 製品を製造していることから、参考品の保管期間を一律に３年間と規定すれ ば、省令と不整合となるため、当該手順の改訂を求めている。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第１１条（品質管理） 製造業者等は、品質部門に、手順書等に基づき、次に掲げる製品の品質管理 に係る業務を計画的かつ適切に行わせなければならない。 三 製品（医薬品、医薬部外品、化粧品及び医療機器の品質管理の基準に関 する省令（平成１６年厚生労働省令第１３６号）第９条第２項の市場への出 荷の可否の決定に供されるものに限る。第２８条第１項において同じ。 ）につ いて、ロットごとに所定の試験検査に必要な量の２倍以上の量を参考品とし て、製造された日から当該製品の有効期間又は使用の期限（以下単に「有効 期間」という。 ）に１年（放射性医薬品に係る製品にあっては１月）を加算し た期間適切な保管条件の下で保管すること。ただし、ロットを構成しない製 品については、この限りでない。 参考となる技術資料 ・特になし 補足資料 16 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 共通 －１０ 改正ＧＭＰでの輸入に関する特例 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 品質管理基準書において、ＭＲＡ、ＭＯＵ対象の海外製造所から製品を輸入 し、当該試験検査を省略する場合の手順（定期的な確認を含む。 ）を規定して 下さい。 指摘の背景 輸入先の外国製造業者に対する定期的な確認については、旧輸入販売業者の 責務であったが、平成１７年３月３１日限りでＧＭＰＩ省令は廃止されたと ころであるが、ＭＲＡ、ＭＯＵの対象国より医薬品を輸入し、当該輸入先外 国製造業者の試験検査結果を利用する場合には、改正ＧＭＰにおいて、製造 業者が定期的な確認を実施する必要がある。 当該事例では、製造業者はＧＭＰＩ省令の廃止に伴い、ＧＭＰＩ文書を廃棄 手続きとした際に、併せて、輸入に関する特例の規定をＧＭＰ文書へ取り込 むことが求められる。 【参考】 １．ＭＲＡ（日本－ＥＣ相互承認協定） 輸入特例対象国；ベルギー、デンマーク、ドイツ、ギリシャ、スペイン、フ ランス、アイルランド、イタリア、ルクセンブルグ、オランダ、オースト リア、ポルトガル、フィンランド、スウェーデン、英国の１５ヶ国のみであ （※） る。 対象医薬品；医薬品全般（ただし、現時点では、無菌医薬品、バイオ関連医 薬品、原薬等は運用上で対象外である。 ） ※ ２００４年５月１日加盟１０ヶ国（エストニア、ポーランド、チェコ、スロベニア、 ハンガリー、キプロス、ラトビア、リトアニア、スロバキア、マルタ）及び２００７ 年１月１日加盟２か国（ブルガリア、ルーマニア）については、輸入に関する特例の 規定の対象外であるが、日本のＧＭＰ対象製造所の輸出製品の試験結果の特例は、Ｅ Ｕ全加盟２７ヶ国に適用される。 根拠省令及び通知等 ２．ＭＯＵ（法的拘束力を持たないＧＭＰ調査等協力覚書） 輸入特例対象国；オーストラリア、スイス、スウェーデン及びドイツ 対象医薬品；医薬品全般（原薬、治験薬も含む。 ） ＧＭＰ省令第１１条（品質管理） ２ 輸入先国における製造管理及び品質管理の基準並びにこれらの基準に対 する適合性の確認に関する手続が我が国のものと同等であると認められる場 合においては、前項第二号に規定する試験検査（外観検査を除く。 ）は、輸入 した物について輸入先の外国製造業者が行った試験検査の記録を確認するこ とをもって代えることができる。この場合において、製造業者は、品質部門 に、次に掲げる業務を適切に行わせなければならない。 一 当該製品等が適切な製造手順等により製造されていることを定期的に確 認すること。 二 当該外国製造業者の製造所が、その国における製造管理及び品質管理に 関する基準に適合していることを定期的に確認すること。 三 前二号の確認の記録を作成し、これを保管すること。 四 当該製品について当該外国製造業者が行った試験検査の記録を確認する とともに、その確認の記録を作成し、これを保管すること。 17 参考となる技術資料 補足資料 施行通知（薬食監麻発第 0330001 号） 第 3 章 第 3 逐条解説 11.第 11 条（品質管理）関係 （１０）第２項は、相互承認協定を締結している国等からの輸入に関する特 例について規定したものであること。 （１１）第２項の「輸入先国における製造管理及び品質管理に関する基準並 びにこれらの基準に対する適合性の評価に関する手続きが我が国のものと同 等であると認められる場合」とは、相互承認協定を締結している国等におけ る、当該協定が適用される製造を指すものであること。 （１２）第２項の「輸入先の外国製造業者が行った試験検査の記録を確認す ることをもって代えることができる。 」の運用に当たっては、外観検査等によ って、当該製品の品質に疑義が生じた場合においては、必要な試験検査を第 １項第２号の規定に基づき実施する必要があることに留意すること。 （１３）第２項第１号の「定期的に確認」を行うに当たっては、輸入先国政 府が行う適合性調査の頻度を考慮して、最新の適合性調査の結果を踏まえた 確認を行うようにすること。 （１４）第２項第４号の「試験検査の記録」には、次の事項が記載されてい なければならないものであること。 ア． 検体名 イ． ロット番号若しくは製造番号又は管理番号 ウ． 試験検査項目、試験検査実施年月日及び試験検査の結果 エ． 試験検査の結果の判定の内容、判定をした年月日及び判定を行った者の 氏名 （１５）第２項第４号の「試験検査の記録を確認する」とは、上記（１４） の記録から当該製品に係る試験検査が適正であることの確認を行うものであ ること。 ・特になし 18 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 共通 －１１ 製造業者が市場への出荷の可否を決定する記録様式 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 製造業と製造販売業の出荷判定の記録様式を一枚の用紙で規定している場合 であっても、製造業としての出荷判定を行ったことが確認できる様式に変更 して下さい。 指摘の背景 当該事例では、製造業の製造所からの出荷可否と製造販売業の市場へ出荷 可否の記録様式を一枚で規定しているが、製造業としての製造所からの出荷 の可否決定の記録が残されていなかった。この場合に、製品の品質が製造販 売承認規格に合致し、製造所からの出荷の可否の結果が適合であったとして も、その際に製品等の品質情報や製品による重篤な副作用及び有害事象情報 を入手している場合には市場への出荷を見合わせることもあり、出荷の記録 に関して、製造販売業と製造業とで責任の所在を明確にし、出荷可否記録を 一枚の様式で規定する場合にあっても、市場への出荷可否の結果と、併せて 製造所からの出荷可否の結果も記録する必要がある。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第１２条（製造所からの出荷の管理） 製造業者等は、品質部門に、手順書等に基づき、製造管理及び品質管理の結 果を適切に評価し、製品の製造所からの出荷の可否を決定する業務を行わせ なければならない。 参考となる技術資料 補足資料 施行通知（薬食監麻発第 0330001 号） 第 3 章 第 3 逐条解説 12.第 12 条（製造所からの出荷の管理）関係 （３）第１項の「製造管理及び品質管理の結果を適切に評価し、製品の製造 所からの出荷の可否を決定する」とは、製造（保管業務を含む。 ）された製品 について、製造管理状況及び品質管理状況を正確に把握したうえで出荷の可 否を決定するものであり、この決定のなされていない製品を製造業者等は出 荷してはならないものであること。 ・特になし 19 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 共通 －１２ 逸脱処理がある場合の製造所からの出荷の管理 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 製造所からの出荷手順において、判定基準には逸脱に係る逸脱報告書の確認 も追加して下さい。 指摘の背景 改正ＧＭＰでは、重大な逸脱が発生した場合には製品の品質への影響を評価 した上で、品質に問題がなければ出荷することになる。 当該事例では、 「出荷の管理の担当者（品質部門） 」と「逸脱の管理の担当者 （あらかじめ指定した者） 」が異なる場合には両者の連携にも留意し、製造業 者は製造所からの出荷判定の際に重大な逸脱に関する所要の措置が実施済み であることを確実に確認することを出荷手順等に明記することを求めてい る。また、重大でない逸脱についても、製造所からの出荷判定時に品質への 影響が無いことが担保されていることを確認することが推奨される。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第１２条（製造所からの出荷の管理） 製造業者等は、品質部門に、手順書等に基づき、製造管理及び品質管理の結 果を適切に評価し、製品の製造所からの出荷の可否を決定する業務を行わせ なければならない。 ＧＭＰ省令第１５条(逸脱の管理) 製造業者等は、製造手順等からの逸脱（以下単に「逸脱」という。 ）が生じた 場合においては、あらかじめ指定した者に、手順書等に基づき、次に掲げる 業務を行わせなければならない。 二 重大な逸脱が生じた場合においては、次に掲げる業務を行うこと。 イ 逸脱による製品の品質への影響を評価し、所要の措置を採ること。 ロ イに規定する評価の結果及び措置について記録を作成し、保管するとと もに、品質部門に対して文書により報告すること。 ハ ロの規定により報告された評価の結果及び措置について、品質部門の確 認を受けること。 参考となる技術資料 補足資料 施行通知（薬食監麻発第 0330001 号） 第 3 章 第 3 逐条解説 12.第 12 条（製造所からの出荷の管理）関係 （３）第１項の「製造管理及び品質管理の結果を適切に評価し、製品の製造 所からの出荷の可否を決定する」とは、製造（保管業務を含む。 ）された製品 について、製造管理状況及び品質管理状況を正確に把握したうえで出荷の可 否を決定するものであり、この決定のなされていない製品を製造業者等は出 荷してはならないものであること。 第 3 章 第 3 逐条解説 15.第 15 条（逸脱の管理）関係 （４）第１項第２号の規定は、すべての逸脱のうち、製造業者等が重大な逸 脱と判断した場合に実施する業務であること。 （５）第１項第２号イの評価及び所要の措置は、重要な業務であるため、品 質部門への報告、品質部門による確認を求めているものであること。 ・特になし 20 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 共通 －１３ 改正ＧＭＰでのバリデーション手順書 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 バリデーションに関する手順を新しいバリデーション基準（平成 17 年 3 月 30 日付け薬食監麻発第 0330001 号 厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対 策課長通知 第３章第４）に合うように見直して下さい。 指摘の背景 改正バリデーション基準では、国際整合化の観点から、ＩＣＨで合意された 原薬ＧＭＰのガイドラインに近い内容となった。特に定義が変更され、 「工程 管理の定期照査」及び「コンカレントバリデーション」が追加され、従来の 「同時的バリデーション」は削除されている。 当該事例では、製造業者は旧ＧＭＰの手順をそのまま利用していることから、 工程管理の定期照査の実施内容を回顧的バリデーションとして運用していた ため、改正基準の定義との整合を求めている。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第１３条(バリデーション) 製造業者等は、あらかじめ指定した者に、手順書等に基づき、次に掲げる業 務を行わせなければならない。 一 次に掲げる場合においてバリデーションを行うこと。 イ 当該製造所において新たに医薬品の製造を開始する場合 ロ 製造手順等に製品の品質に大きな影響を及ぼす変更がある場合 ハ その他製品の製造管理及び品質管理を適切に行うために必要と認められ る場合 二 バリデーションの計画及び結果を品質部門に対して文書により報告する こと。 参考となる技術資料 補足資料 施行通知（薬食監麻発第 0330001 号） 第 3 章 第 3 逐条解説 13.第 13 条（バリデーション）関係 （３）第１項第１号のバリデーションは、 「バリデーション基準」に従って行 うこととすること。 第 3 章 第 4 バリデーション基準 2.バリデーション基準 (2)定義 コ．この基準で「工程管理の定期照査」とは、製造販売承認取得後等、日常 的な工程管理結果及び試験検査結果を集積し、変動要因が許容条件内である ことを定期的に評価、確認することをいう。 ス．この基準で「回顧的バリデーション」とは、十分確立されている製造工 程に対して集積された試験検査結果及び製造記録を統計学的方法等により解 析することをいい、実生産規模での確認を行うかわりに例外的に実施するも のをいう。 セ．この基準で「コンカレントバリデーション」とは、製造運転のデータが、 限られたロット数のみを製造する、当該製品を稀にしか製造しない又はバリ デーション済みの工程を改良して製造する等の理由により、予測的バリデー ションや変更時の再バリデーションとして利用できない場合に、実生産に合 わせて行うバリデーションをいう。 ・原薬ＧＭＰのガイドライン（平成 13 年 11 月 2 日、医薬発第 1200 号） ・バリデーション基準の新旧対比表 21 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 共通 －１４ 工程管理の定期照査の実施頻度 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 バリデーションに関する手順書において、工程管理の定期照査の実施時期に ついても規定して下さい。また、統計処理の観点から対象データの抽出処理 方法等を規定して下さい。 指摘の背景 改正バリデーション基準では、５年ごとの適合性調査の要件として、 「工程管 理の定期照査」の適切な実施を求めている。 本府のグループ別バリデーションガイドラインでは、既許可品目の評価方法 として、有効成分の定量値等について、グラフ化で傾向を確認することと、 「平均値±３σ」の幅が承認規格内に収まることを確認する必要がある。 当該事例では、製造業者は工程管理の定期照査の実施時期が不明な品目があ り、生産数量が年間１０～２０ロットを超えるような品目や生産数量の少な い品目も含めて、製造所全体の品目がカバーできるようなルール化を当該手 順書等に規定するように求めている。 また、生産数量が年間２０ロットを超えるような品目等で統計処理の対象デ ータを抽出して利用する場合には科学的に妥当な方法によりランダムで実施 する必要があり、当該内容の規定も併せて求めている。ちなみに生産数量が 年間２０ロットを超えるような品目では、工程管理の定期照査を２０ロット ごとにその都度に実施することも可能である。 根拠省令及び通知等 【参考】 本府ガイドラインにおいては、統計処理の土俵に乗せるための要件を次のと おり規定していることにも留意する必要がある。 １．バッチサイズ（仕込量）がほぼ一定していること。 ２．重要な製造設備等に大きな変更がなく、また設備等の計測機器は校正さ れていること。 ３．製造方法が製品標準書に標準化されていること。 ４．少なくとも重要工程における工程管理値が設定されていること。 ５．適正な工程管理値の記録があること。 ６．定められた工程管理値を逸脱していないこと。 ７．原料、資材に変更がある場合は、合理的な根拠のもとに同等性が担保さ れていること。 ８．試験方法が標準化されていること。 ９．試験方法に変更がないこと（ＨＰＬＣ、ＵＶ、滴定等） 。 １０．適正に試験された記録があること。 １１．試験検査設備が校正されていること。 １２．統計処理可能なロット数であること。 等 ＧＭＰ省令第１３条（バリデーション） 製造業者等は、あらかじめ指定した者に、手順書等に基づき、次に掲げる業 務を行わせなければならない。 施行通知（薬食監麻発第 0330001 号） 第 3 章 第 4 バリデーション基準 2.バリデーション基準 (2)定義 コ．この基準で「工程管理の定期照査」とは、製造販売承認取得後等、日常 的な工程管理結果及び試験検査結果を集積し、変動要因が許容条件内である ことを定期的に評価、確認することをいう。 22 別紙３－４－２ 製造販売承認取得後及び法第８０条第１項に規定する輸 出用医薬品又は輸出用医薬部外品を製造開始後５年ごと に受けなければならない適合性調査の要件となるバリデ ーション 回顧的 定工 定期的な 期 程 変更時の バリデ 再バリデーシ ー シ ョ 照管 査 理 再バリデーション ョン ン の 定 期 照 査 無菌性及 び非発熱 性*2 その他の 品質*3 設 正 計 適 変模 変設 保の 備 測 格 更で 更備 守校 変 機 性 にの にの 点正 更 器 の 係確 係適 検 時 変 確 る認 る格 時 認 性 に 更 稼 実の に お 時 働 生確 お け の 性 産認 け る 校 能 規 る *1 製 剤 ・ 原 薬 日設 常備 的の 工適 程格 性 管の 理確 等認 の 計認 測 機 器 定 期 点 検 時 稼 析品過 働 評質去 性 価管の 理製 能 の造 適 実管 格 績理 性 の及 の 解び 確 ○ △ △ △ △ ○ ○ ○ × ○ △ △ △ △ ○ ○ × ○*4 注) １．〇印は、必須提示項目 ２．△印は、製品の品質に影響を及ぼす可能性のある場合に適用 ３．×印は、提示不必要の項目 ４．*1 は、法第１４条第９項の一変承認を受けようする際に受けなければならない適合性 調査は、次のいずれかによること。 (1) 変更時の再バリデーションとして、適合性調査を受ける前に確認を行うこと。 (2) コンカレントバリデーションとして、実施計画書を提示し、適合性調査を受ける前 に少なくとも１ロットによる確認を行うこと。 ５．*2 は、無菌性及び非発熱性にかかわる構造設備、手順及び工程等 ６．*3 は、無菌性及び非発熱性以外の品質に関わる構造設備、手順及び工程等 ７．*4 は、実生産規模での確認が実施されている場合は不要 参考となる技術資料 補足資料 ・原薬ＧＭＰガイドライン（平成 13 年 11 月 2 日、医薬発第 1200 号） ・内服固形製剤等におけるグループ別バリデーションガイドライン（平成 10 年 6 月 22 日、薬第 253 号・大阪府保健衛生部長通知） ・バリデーション基準の新旧対比表 23 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 共通 －１５ 生産数量の少ない品目での工程管理の定期照査の対応 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 工程管理の定期照査のうち、生産数量の比較的少ない品目において、どの程 度データが蓄積されると実施されるのか明確にして下さい。 指摘の背景 工程管理の定期照査の対応改正バリデーション基準では、５年ごとの適合性 調査の要件として、 「工程管理の定期照査」を要求しているが、本府のグルー プ別バリデーションガイドラインでは、生産頻度の少ない品目は、１０～ ２０ロットのデータを収集した時点で「工程管理の定期照査」を行う計画、 また、２～３年に一度しか製造しない品目については、製造する際に実生産 規模での確認を行う計画をそれぞれ定めておくことを求めている。 当該事例では、製造業者は生産数量の比較的少ない品目が今年の「工程管理 の定期照査」の実施対象外であるという理由で計画を作成していなかったた め、どのタイミングで実施されるのか不明であった。少なくとも、製造業者 は具体的に何ロットのデータ蓄積で実施するかを計画か手順で明確にする必 要がある。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第１３条（バリデーション） 製造業者等は、あらかじめ指定した者に、手順書等に基づき、次に掲げる業 務を行わせなければならない。 参考となる技術資料 補足資料 施行通知（薬食監麻発第 0330001 号） 第 3 章 第 4 バリデーション基準 2.バリデーション基準 (2)定義 コ．この基準で「工程管理の定期照査」とは、製造販売承認取得後等、日常 的な工程管理結果及び試験検査結果を集積し、変動要因が許容条件内である ことを定期的に評価、確認することをいう。 ・原薬ＧＭＰのガイドライン（平成 13 年 11 月 2 日、医薬発第 1200 号） ・内服固形製剤等におけるグループ別バリデーションガイドライン（平成 10 年 6 月 22 日、薬第 253 号・大阪府保健衛生部長通知） ・バリデーション基準の新旧対比表 24 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 共通 －１６ 工程管理の定期照査の評価方法 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 「軟膏」の工程管理の定期照査において、有効成分Ａの定量値の平均値＋ ３σ が、規格値上限付近を推移していたことに対して、増量仕込の状況や、 製造工程における逸脱の有無等、原因の考察も含めて、バリデーションの結 果を評価するようにして下さい。また、その結果、製造工程の見直し等の必 要があると判断した場合には、適切に対応して下さい。 指摘の背景 当該事例では、有効成分の増仕込の影響もあり、定量値の平均値＋３σ が、 規格値上限付近を推移していたことに対しても、製造業者は評価結果が適合 というだけで、判断した状況が不明な結果であった。バリデーションとは製 造工程等の製造管理及び品質管理の方法が期待される結果を与えることを検 証することであり、本来の目的に立ち返ると、実測値における「平均値±３ σ」の幅が承認規格内に収まることのみを確認するのでは不十分であり、必 要に応じて、Ｘ－Ｒの管理図等で傾向分析も行い、統計的管理状態であるこ とも含めて総合的に評価し、もし、異常傾向があれば、原因の把握状況等も 記載することを求めている。特に流通過程における経時変化等に対処するた め、必要以上に有効成分を増量仕込としている場合には、長期安定性試験の 結果等も勘案し、適切な標準的仕込量及びその根拠について再検討を推奨す る。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第１３条（バリデーション） 製造業者等は、あらかじめ指定した者に、手順書等に基づき、次に掲げる業 務を行わせなければならない。 参考となる技術資料 補足資料 施行通知（薬食監麻発第 0330001 号） 第 3 章 第 4 バリデーション基準 2.バリデーション基準 (2)定義 コ．この基準で「工程管理の定期照査」とは、製造販売承認取得後、日常的 な工程管理結果及び試験検査結果を集積し、変動要因が許容条件内であるこ とを定期的に評価、確認することをいう。 ・原薬ＧＭＰのガイドライン（平成 13 年 11 月 2 日、医薬発第 1200 号） ・内服固形製剤等におけるグループ別バリデーションガイドライン（平成 10 年 6 月 22 日、薬第 253 号・大阪府保健衛生部長通知） ・バリデーション基準の新旧対比表 25 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 共通 －１７ 変更の管理におけるランク分け定義 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 変更の管理に関する手順においては、製品の品質にどの程度影響を与えるか という観点からランク分け（Ａ，Ｂ，Ｃ）を行っており、製造販売業者への 報告についても規定していますが、製造販売業者への報告を必要としないラ ンクＣには品質への影響が少ない場合も含まれています。品質に影響がある と考えられるものについては全て製造販売業者へ報告するようにランク分け の定義を見直して下さい。 指摘の背景 当該事例では、変更管理のランク分けの定義に問題があり、製造業者はラン クＣに含まれる品質への影響が少ない変更については、製造販売業者へ事前 連絡しない規定となっていた。このため、実際の運用にあたっては製造販売 業者との連携が困難な手順であり、当該手順若しくは製造販売業者との取決 めでのランク分け定義の改訂を求めている。 なお、製造販売業者はＧＱＰ省令第十条第３項の規定では品質に影響を与え るおそれのある製造方法等の変更について製造業者等から連絡を受けたとき は、連絡の内容を評価し、当該変更が製品の品質に重大な影響を与えないこ とを確認する必要がある。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第１４条（変更の管理） 製造業者等は、製造手順等について、製品の品質に影響を及ぼすおそれのあ る変更を行う場合においては、あらかじめ指定した者に、手順書等に基づき、 次に掲げる業務を行わせなければならない。 一 当該変更による製品の品質への影響を評価し、その評価の結果をもとに 変更を行うことについて品質部門の承認を受けるとともに、その記録を作成 し、これを保管すること。 参考となる技術資料 補足資料 ＧＱＰ省令第 10 条(適正な製造管理及び品質管理の確保) ３ 医薬品の製造販売業者は、品質に影響を与えるおそれのある製造方法、 試験検査方法等の変更について製造業者等から連絡を受けたときは、品質管 理業務手順書等に基づき、品質保証部門のあらかじめ指定した者に次に掲げ る業務を行わせなければならない。 一 製造業者等からの連絡の内容を評価し、当該変更が製品の品質に重大な 影響を与えないことを確認し、必要に応じてその製造所等における製造管理 及び品質管理が適正かつ円滑に実施されていることを実地に確認し、その結 果に関する記録を作成すること。 ・特になし 26 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 共通 －１８ 変更の管理における進捗管理 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 変更管理に係る変更申請書の記録において、他社製造販売業者との一部の記 録がファイルに保存されていませんでした。当該記録がどの段階の処理なの かわかるように進捗管理をして下さい。 指摘の背景 当該事例では、製造業者は変更管理の一部の文書（※）が製造販売業者の事前 承認処理中で査察時に記録を提示できず、かつ、その状況を裏付ける資料も 所持していなかった。このため、変更管理を適切に実施しているのか記録上 で確認できないため、例えば、当該申請書の写しを保管する等の工夫を求め ている。 ※ 医薬品の品質、有効性及び安全性に影響を及ばす可能性があると考えられる変更を行 う場合に、事前に変更の目的、内容を記載した文書 （連絡経路；製造所の担当者 根拠省令及び通知等 参考となる技術資料 補足資料 → 品質保証責任者） ＧＭＰ省令第１４条（変更の管理） 製造業者等は、製造手順等について、製品の品質に影響を及ぼすおそれのあ る変更を行う場合においては、あらかじめ指定した者に、手順書等に基づき、 次に掲げる業務を行わせなければならない。 一 当該変更による製品の品質への影響を評価し、その評価の結果をもとに 変更を行うことについて品質部門の承認を受けるとともに、その記録を作成 し、これを保管すること。 ・特になし 27 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 共通 －１９ 逸脱処理に伴う手順改訂及び変更管理 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 オートチェッカーによる計量が済んでいないピロー包装品が、製品に混入し ていた逸脱事例において、今後の対策として、計量済み品・未計量品を区別 する手順を定めているため、製品標準書に添付している旧版の作業手順を最 新版に改訂して下さい。また、変更内容が品質に影響を及ぼす場合には、必 要に応じて教育訓練も含めて変更管理も実施して下さい。 指摘の背景 当該事例では、製造業者は所要の措置として現場の作業手順書を改訂してい たが、製品標準書には反映していなかったため、当該内容の改訂を求めてい る。 また、変更内容が品質に影響を及ぼす場合には、教育訓練も含めて変更の管 理を適切に実施することを求めている。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第１５条（逸脱の管理） 製造業者等は、製造手順等からの逸脱（以下単に「逸脱」という。 ）が生じた 場合においては、あらかじめ指定した者に、手順書等に基づき、次に掲げる 業務を行わせなければならない。 一 逸脱の内容を記録すること。 二 重大な逸脱が生じた場合においては、次に掲げる業務を行うこと。 イ 逸脱による製品の品質への影響を評価し、所要の措置を採ること。 ロ イに規定する評価の結果及び措置について記録を作成し、保管するとと もに、品質部門に対して文書により報告すること。 ハ ロの規定により報告された評価の結果及び措置について、品質部門の確 認を受けること。 ２ 製造業者等は、品質部門に、手順書等に基づき、前項第二号ハにより確 認した記録を作成させ、保管させるとともに、同号ロの記録とともに、製造 管理者に対して文書により適切に報告させなければならない。 参考となる技術資料 補足資料 ＧＭＰ省令第１４条（変更の管理） 製造業者等は、製造手順等について、製品の品質に影響を及ぼすおそれのあ る変更を行う場合においては、あらかじめ指定した者に、手順書等に基づき、 次に掲げる業務を行わせなければならない。 一 当該変更による製品の品質への影響を評価し、その評価の結果をもとに 変更を行うことについて品質部門の承認を受けるとともに、その記録を作成 し、これを保管すること。 二 前号の規定により品質部門の承認を受けて変更を行うときは、関連する 文書の改訂、職員の教育訓練その他所要の措置を採ること。 ・特になし 28 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 共通 －２０ 製造業者の品質等に関する情報及び品質不良等の処理の業務分担 指摘のランク 中程度の不備（major） 指摘事項 品質等に関する情報及び品質不良等の処理に関する手順において、業務分担 等を含めて全体を改正ＧＭＰの内容に改訂すること。 指摘の背景 改正ＧＭＰにおいて、苦情処理の文言が消え、品質等に関する情報及び品質 不良等の処理という文言に変更された。 旧ＧＭＰでは、当該業務は製造管理者の業務であったが、改正後はあらかじ め指定した者の業務となり、品質部門への報告・確認が必要となる。 当該事例では、製造業者は旧ＧＭＰの手順をそのまま利用していることから、 業務分担等を含めて全体を改正ＧＭＰに合致させる必要がある。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第１６条（品質等に関する情報及び品質不良等の処理） 製造業者等は、製品に係る品質等に関する情報（以下「品質情報」という。 ） を得たときは、その品質情報に係る事項が当該製造所に起因するものでない ことが明らかな場合を除き、あらかじめ指定した者に、手順書等に基づき、 次に掲げる業務を行わせなければならない。 一 当該品質情報に係る事項の原因を究明し、製造管理又は品質管理に関し 改善が必要な場合においては、所要の措置を採ること。 二 当該品質情報の内容、原因究明の結果及び改善措置を記載した記録を作 成し、保管するとともに、品質部門に対して文書により速やかに報告するこ と。 三 前号の報告により、品質部門の確認を受けること。 参考となる技術資料 補足資料 施行通知（薬食監麻発第 0330001 号） 第 3 章 第 3 逐条解説 16.第 16 条（品質等に関する情報及び品質不良等の処 理）関係 （５）第１項第２号の「当該品質情報の内容、原因究明の結果及び改善措置」 とは、次の事項をいうものであること。 ア．品質情報の内容 （ア）品質情報対象製品の名称、剤型（原薬に係る製品にあっては不要） 、包 装形態及びロット番号又は製造番号 （イ）品質情報の発生年月日、発生場所及び申出者の住所及び氏名 （ウ）品質情報の内容及び申出経緯 イ．原因究明の結果 （ア）品質情報に係る製品の調査結果（調査した市場名、流通状況、使用状 況等） （イ）参考品の調査結果 （ウ）試験検査記録の調査結果 （エ）製造記録、保管記録及び衛生管理記録の調査結果 ウ．原因究明の結果に基づく判定 エ．改善措置の状況 ・特になし 29 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 共通 －２１ 改正ＧＭＰでの製造業者の回収処理業務 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 回収の手順について、回収品の一時保管、回収処理記録の作成及び原因究明 等、製造業者として行うべき内容の手順を作成して下さい。 指摘の背景 改正薬事法及び改正ＧＭＰにおいて、回収処理等の実行は製造販売業者の業 務と位置付けられることとなった。 当該事例では、製造業者は製造販売業の回収処理手順をそのまま利用してい ることから、製造販売業者が当該製造所に原因究明を指示し、その調査結果 を報告させることの記載があるが、製造業者としての具体的な実施内容の記 載がないため、当該指示に基づいて原因究明し、報告することの記載と、ま た、製造所での回収品の一時保管の方法及び場所の具体的な記載を求めてい る。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第１７条（回収処理） 製造業者等は、製品の品質等に関する理由により回収が行われるときは、あ らかじめ指定した者に、手順書等に基づき、次に掲げる業務を行わせなけれ ばならない。 一 回収した製品を保管する場合においては、その製品を区分して一定期間 保管した後、適切に処理すること。 二 回収の内容を記載した回収処理記録を作成し、保管するとともに、品質 部門及び製造管理者に対して文書により報告すること。ただし、当該回収に 至った理由が当該製造所に起因するものでないことが明らかな場合において は、この限りでない。 参考となる技術資料 補足資料 施行通知（薬食監麻発第 0330001 号） 第 3 章 第 3 逐条解説 17.第 17 条（回収処理）関係 （２）医薬品又は医薬部外品の回収処理については、その製造販売を行う製 造販売業者が、ＧＱＰ省令の規定に基づき行うものであり、かかる回収に係 る業務については、製造販売業者の指示に従うこと。 （８）第２号の「回収処理記録」とは、次の事項をいうものであること。 ア．回収の対象となった製品に係る医薬品又は医薬部外品の製造販売業者名 イ．製造販売業者からの回収に係る業務の指示内容 ウ．回収の対象となった製品に係る医薬品又は医薬部外品の名称、剤型（原 薬に係る製品にあっては不要） 、包装形態、数量及びロット番号又は製造番号 エ．回収の結果 ・特になし 30 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 共通 －２２ 変更の管理に伴う教育訓練実施記録 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 変更の管理に伴う教育訓練については、当該実施記録を作成して下さい。 指摘の背景 改正ＧＭＰでは、品質部門の承認を受けて、変更を行うときは、関連する文 書の改訂と併せて、職員の教育訓練も求めており、その結果、教育訓練実施 記録の作成と保管等が必要となる。 当該事例では、製造業者は変更管理に係る当該文書を改訂すると共に、担当 職員に対する教育訓練を実施していたが、当該実施記録を作成していなかっ た。このため、当該実施記録の作成を求めている。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第１９条（教育訓練） 製造業者等は、あらかじめ指定した者に、手順書等に基づき、次に掲げる業 務を行わせなければならない。 一 製造・品質管理業務に従事する職員に対して、製造管理及び品質管理に 関する必要な教育訓練を計画的に実施すること。 二 教育訓練の実施状況を製造管理者に対して文書により報告すること。 三 教育訓練の実施の記録を作成し、これを保管すること。 ＧＭＰ省令第１４条（変更の管理） 製造業者等は、製造手順等について、製品の品質に影響を及ぼすおそれのあ る変更を行う場合においては、あらかじめ指定した者に、手順書等に基づき、 次に掲げる業務を行わせなければならない。 二 前号の規定により品質部門の承認を受けて変更を行うときは、関連する 文書の改訂、職員の教育訓練その他所要の措置を採ること。 参考となる技術資料 補足資料 施行通知（薬食監麻発第 0330001 号） 第 3 章 第 3 逐条解説 14.第 14 条（変更の管理）関係 （５）第２号の規定は、品質部門の承認を受けた変更を実施するに際して、 その変更によって影響を受けるすべての文書が確実に改訂され、関連する職 員に教育訓練等を通じてその内容が徹底されることを確保することを趣旨と するものであること。 ・特になし 31 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 共通 －２３ 生物由来製品に係る自己点検記録の保管期間 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 文書及び記録の管理に関する手順において、自己点検記録を一律に５年保管 と規定しているが、生物由来製品Ａが含まれる当該記録については、生物由 来製品としての記録の保管期間を満たせるように当該手順を改訂して下さ い。 指摘の背景 改正ＧＭＰでは、自己点検記録については、製造する医薬品の種類によって 保管期間が異なる場合がある。 当該事例では、生物由来医薬品（知事許可区分）の製造所において、製造業 者は自己点検記録を教育訓練記録と同様に作成の日から５年間保管と規定し ていたが、自己点検にＡが包括される場合には当該記録の保管期間として、 Ａの有効期間＋１０年を満たすように手順の改訂を求めている。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第３０条（文書及び記録の管理） 製造業者等は、生物由来医薬品等に係る製品を製造する場合においては、第 二十条第三号の規定にかかわらず、この省令に規定する文書及び記録を、作 成の日から次の各号に掲げる期間(ただし、教育訓練に係る記録にあっては五 年間)保管しなければならない。 二 特定生物由来医薬品又は人の血液を原材料として製造される生物由来医 薬品に係る製品にあっては、その有効期間に三十年を加算した期間 三 生物由来・細胞組織医薬品に係る製品（前号に掲げるものを除く。 ）にあ っては、その有効期間に十年を加算した期間 参考となる技術資料 補足資料 施行通知（薬食監麻発第 0330001 号） 第 3 章 第 3 逐条解説 30.第 30 条（文書及び記録の管理）関係 （２）生物由来医薬品等に係る製品については、製品による感染症が万一発 生した場合の調査等を可能とするため、特定生物由来医薬品及び人の血液を 原材料として製造される生物由来医薬品に係る製品については、その有効期 間に３０年を加算した期間、その他の生物由来・細胞組織医薬品に係る製品 については、その有効期間に１０年を加算した期間記録を保存するものであ ること。 ・特になし 32 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 共通 －２４ 試験検査の方法として、別法を用いる場合の根拠の文書化 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 日本薬局方（ＪＰ）品の試験の一部について、日常的に米国薬局方（ＵＳＰ） の方法で行い、ＪＰの方法による測定値に換算しているのであれば、その換 算値が、ＪＰの方法による測定値と同等であるとする根拠を製品標準書等に 示してください。 指摘の背景 当該業者はＪＰ収載品の原薬を製造し、国内販売だけでなく輸出もしている が、出荷に係る試験の一部を、ＵＳＰの方法で行い、自社であらかじめ実測 にて定めた換算表によってＪＰの試験法による測定値に換算して、当該試験 検査の結果を判定し、ＪＰの規格に適合することを確認していた。しかしな がら、試験は別法で行われていたことから、この別法が規定の方法以上での 真度及び精度であることの根拠と換算方法を製品標準書等に記載することが 求められる。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第７条（製品標準書） 製造業者等は、製品（中間製品を除く。 ）ごとに、次に掲げる事項について記 載した製品標準書を当該製品の製造に係る製造所ごとに作成し、保管すると ともに、品質部門の承認を受けるものとしなければならない。 一 製造販売承認事項 施行通知（薬食監麻発第 0330001 号） 第 3 章 第 3 逐条解説 7.第 7 条（製品標準書）関係 （４）第１号の「製造販売承認事項」 、第３号の「製造手順（第１号の事項を 除く。） 」及び第５号の「その他所要の事項」とは、ロットを構成しない血液 製剤に係る製品以外の製品の場合、次の事項をいうものであること。 （ア．～ウ．記載省略） エ． 製品等の規格及び試験検査の方法 （オ．～シ．記載省略） なお、規格及び試験検査の方法に関しては、次の事項についても製品標準書 に記載しておくこと。 ア．製造販売承認書又は公定書において定められている規格及び試験検査の 方法に比してより厳格な規格及びより精度の高い試験検査の方法を用いてい る場合においては、その規格及び試験検査の方法並びにその根拠 （イ．～エ．記載省略） 参考となる技術資料 ＪＰ１５ （厚生労働省告示 285 号） 通則 第 13 項 日本薬局方に規定する試験法に代わる方法で、それが規定の方法以上の真度 及び精度がある場合には、その方法を用いることができる。ただし、その結 果について疑いのある場合は、規定の方法で最終の判定を行う。 ・ＪＰ１５ 通則（平成 18 年 3 月 31 日、厚生労働省告示第 285 号） ・ＪＰ１５ 参考情報 ２５．分析法バリデーション（平成 18 年 3 月 31 日、 厚生労働省告示第 285 号） 補足資料 33 大阪府における指摘事項ノート 区分 共通 － ２５ 外部試験検査機関の利用 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 外部試験検査機関との間で、試験検査設備の利用に関し必要な事項について 取決めを締結して下さい。 指摘の背景 当該製造所では、製造所の職員が外部試験検査機関の設備を利用して出荷に 係る試験検査を実施していたが、当該試験検査機関との取決めを締結してい なかったため指摘に至ったものである。 外部試験検査機関に試験を依頼し、その結果を判定する際と同様、外部試験 検査機関の試験設備を利用して試験を実施する場合も、当該外部試験検査機 関とあらかじめ必要事項を取り決めておく必要がある。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第１１条（品質管理） 製造業者等は、品質部門に、手順書等に基づき、次に掲げる製品の品質管理 に係る業務を計画的かつ適切に行わせなければならない。 （一 記載省略） 二 採取した検体について、ロットごと又は管理単位ごとに試験検査（当該 製造業者等の他の試験検査設備又は他の試験検査機関を利用して自己の責任 において行う試験検査であって、当該利用につき支障がないと認められるも のを含む。以下同じ。）を行うとともに、その記録を作成し、これを保管す ること。 （三～六 記載省略） 施行通知（薬食監麻発第 0330001 号） 第 3 章 第 3 逐条解説 11.第 11 条（品質管理）関係 （６）第１項第２号の「当該製造業者等の他の試験検査設備又は他の試験検 査機関を利用して自己の責任において行う試験検査」とは、当該製造業者等 の職員に外部試験検査機関等を利用して試験検査を行わせること又は当該製 造業者等の自己の責任で外部試験検査機関等に試験検査を依頼しその結果を 判定することを趣旨とするものであること。これらの方法により試験検査を 行う場合においては、あらかじめ外部試験検査機関等と、相互の連絡方法、 当該試験検査の委託に関し必要な技術的条件及び検体の運搬時における品質 管理の方法等必要な事項について取り決めておくほか、次により行うこと。 ア． 品質部門において、製品等又は資材ごとに試験検査依頼品目・製品リス ト（様式第３-３-１又は様式第３-３-２）を作成し、保存すること。なお、 当該リストの記載事項に変更があったときは、その都度修正すること。 イ． 試験検査依頼に際しては、試験検査依頼書（様式第３-３-３）とともに 検体の規格及び試験検査の方法並びに必要な量の検体を送付するものである こと。なお、送付する検体には、次の事項が表示されていること。 （ア）検体名 （イ）ロット番号若しくは製造番号又は管理番号 （ウ）製造所の名称 （エ）保管上の注意事項 （オ）その他必要な事項 ＧＭＰ／ＱＭＳ事例集（2006 年版）について（平成 18 年 10 月 13 日付け厚 生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課事務連絡） 〔問〕ＧＭＰ１１－３ （他の試験検査機関等） 医薬品・医薬部外品Ｇ ＭＰ省令第１１条第１項第２号の試験検査を、構造設備規則第６条第７号の 34 参考となる技術資料 補足資料 規定を踏まえて他の試験検査機関を利用して行うこととする場合において、 どのような事項に注意すべきか。 〔答〕 １．製造業者等は、当該外部試験検査機関の利用に係る検体の採取（ＧＭＰ ８－１６を参照） 、保管及び送付、試験検査の実施（ＧＭＰ１１－４５の１． を参照） 、試験検査設備の点検及び整備（ＧＭＰ１１－３９を参照） 、試験検 査成績書の作成、試験検査記録（ＧＭＰ１１－４５の２．を参照）の作成等 の必要な事項を、品質管理基準書等にあらかじめ明記しておくこと。 ２．試験検査成績書には、次の事項を記載するものとすること。なお、規格 値及び試験検査の結果が数値で得られる場合においてはその数値を明示する ものとすること。 （１）当該外部試験検査機関の氏名（法人にあっては、名称）及び連絡先等 （２）当該外部試験検査機関による試験検査の実施年月日 （３）当該製造業者等の氏名（法人にあっては、名称）及び連絡先等 （４）当該外部試験検査機関による試験検査の結果の判定年月日 ３．製造業者等は、当該製品について、１．の事項を記載した文書を作成す るとともに、あらかじめ指定した者に、必要に応じて当該外部試験検査機関 の試験検査担当者に対して、試験検査を行うに当たり必要な技術的事項や注 意すべき事項等を説明させ、取決め（いわゆる「再委託」は原則として行っ てはならないものと規定すること。 ）を行うこと。また、当該取決めに係る文 書は、当該製造業者等及び当該外部試験検査機関の双方において保管するこ ととすること。 （ＧＱＰ省令の規定に基づき、製造販売業者がこれらについて 当該外部試験検査機関と直接取決めを行う場合においては、当該製造業者等 はその取決めの内容を把握するようにしておくこと。 ） ４．製造業者等は、あらかじめ指定した者に、当該外部試験検査機関におい て上記３の文書の内容に基づき適正に試験検査が実施されていることを、必 要に応じて実地に確認させ、その記録を作成の上保存させること。 （ＧＱＰ省 令の規定に基づき、製造販売業者が当該外部試験検査機関の実地の確認を行 う場合においては、その結果を把握するようにしておくこと。 ） ５．製造業者等が当該外部試験検査機関の試験検査設備について実地の確認 を行うこと、及び必要に応じて自らが迅速かつ適切に利用することができる ように取決めを行っておくこと。 ６．製造業者等又は当該外部試験検査機関の一方において試験検査記録の原 本を、他方においてその写しを保存するものとし、直ちに利用することがで きるようにすること。 ７．試験検査方法等の変更は、当該製造業者等がその変更について連絡を受 け、かつ承認しない限り行われないものとすること。 ・特になし 35 （２） 原 薬 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 原薬 － １ 残留溶媒のクラス分類及びその管理 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 「原薬Ａ」の残留溶媒試験において、アセトンのみで実施し、クロロホルム 等他の残留溶媒の確認を省略している根拠を製品標準書等に追記して下さ い。 指摘の背景 当該事例では、製造業者は原薬の製造工程において、アセトン（クラス３） 、 クロロホルム（クラス２）等の溶媒を使用しているが、アセトンの残留溶媒 試験のみで残留溶媒を確認しており、使用量や製造工程の違いにより一概に は判断できないが、溶媒リスクの観点からも、自主的な試験項目の設定につ いて、その根拠の記載を求めたものである。特に旧法下で承認審査を経てい ない既存原薬（日本薬局方収載品等）においては、測定すべき対象溶媒の試 験項目の検討には留意する必要がある。 なお、ロットごとに残留溶媒試験を実施する場合もあれば、予測的バリデー ション等で残留溶媒が検証済みの場合には、定期的な確認によることも認め られる場合もある。 一方、残留溶媒の検証については、新医薬品（平成１２年４月１日以降に承 認申請されるもの）を対象とした通知事項（医薬品の残留溶媒ガイドライン） であるが、残留溶媒は治療に役立つことはないので、すべての残留溶媒は、 製品規格、ＧＭＰ又はその他の品質基準に適合し得るようなレベル以下に減 らすべきで、製剤又は精製の工程の後にも溶媒が残留するような場合には、 その溶媒の試験を行う必要があるとの記載もあり、必要に応じて、製造業者 は残留溶媒を管理することが推奨される。 また、溶媒がヒトの健康に及ぼし得るリスク評価の分類によると「クラス１ の溶媒（医薬品の製造において使用を避けるべき溶媒） 」 、 「クラス２の溶媒（医 薬品中の残留量を規制すべき溶媒） 」及び「クラス３の溶媒（低毒性の溶媒） 」 の３つに分類されており、医薬品の製造の際には低毒性のクラス３の溶媒を 使用することが推奨される。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第７条（製品標準書） 製造業者等は、製品（中間製品を除く。 ）ごとに、次に掲げる事項について記 載した製品標準書を当該製品の製造に係る製造所ごとに作成し、保管すると ともに、品質部門の承認を受けるものとしなければならない。 一 製造販売承認事項 施行通知（薬食監麻発第 0330001 号） 第 3 章 第 3 逐条解説 7.第 7 条（製品標準書）関係 （４）第１号の「製造販売承認事項」 、第３号の「製造手順（第１号の事項を 除く。） 」及び第５号の「その他所要の事項」とは、ロットを構成しない血液 製剤に係る製品以外の製品の場合、次の事項をいうものであること。 （ア．～ウ．記載省略） エ． 製品等の規格及び試験検査の方法 （オ．～シ．記載省略） なお、規格及び試験検査の方法に関しては、次の事項についても製品標準書 に記載しておくこと。 （ア．記載省略） イ． 製品等（中間製品を除く。 ）の規格及び試験検査の方法が製造販売承認 36 参考となる技術資料 書又は公定書において定められていない場合であって、品質管理上必要と判 断されるものとして自主的に設定した規格及び試験検査の方法並びにその根 拠 （ウ．及びエ．記載省略） ・ＪＰ１５ 参考情報５．医薬品の残留溶媒ガイドライン等（平成 18 年 3 月 31 日、厚生労働省告示第 285 号） ・医薬品の残留溶媒ガイドライン（平成 10 年 3 月 30 日、医薬審第 307 号） 補足資料 37 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 原薬 － ２ リテスト日が設定されている原薬に係る参考品の保管期間 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 参考品の保管期間は、リテスト日が設定されている原薬においては、出荷が 完了した日から３年間であることを品質管理基準書等に規定して下さい。 指摘の背景 当該事例では、参考品の保管期間は出荷が完了してから当該製品の有効期間 に１年を加算した期間と規定されていたが、リテスト日が設定されている原 薬についての規定が明確化されていない状態であったことから指摘に至った ものである。 また、リテスト日の設定については必ずしも求めているものではないが、消 費者保護や製品の供給責任の観点から、品質保証可能な期限の設定が推奨さ れる。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第２１条（品質管理） 製造業者等（原薬に係る製品の製造業者等に限る。次条において同じ。 ）は、 第１１条第１項第３号の規定にかかわらず、原薬に係る製品について、ロッ トごとに所定の試験検査に必要な量の２倍以上の量を参考品として、製造さ れた日から、次の各号に掲げる期間適切な保管条件の下で保管しなければな らない。 一 有効期間に代えてリテスト日（製造された日から一定の期間を経過した 製品等が、それ以降において、引き続き所定の規格に適合しているかどうか 等について、あらためて試験検査を行う必要があるものとして設定される日 をいう。以下同じ。 ）が設定されている製品にあっては、当該ロットの当該製 造所からの出荷が完了した日から３年間 二 前号に掲げるもの以外の製品にあっては、当該製品の有効期間に１年を 加算した期間 原薬ＧＭＰのガイドラインに関するＱ＆Ａについて 問２０ リテスト期間以後の原薬の使用（第 11.6 章） リテスト期間を超えて保存された原薬は使用することができるか。 （答） リテスト期間とは、原薬が定められた条件の下で保存された場合に、その品 質が規格内にとどまると想定される期間であり、当該原薬が製剤の製造に使 用できる期間である。この期間を越えて保存された原薬のロットを製剤の製 造に使用する場合は、規格への適合性をリテストにより確認した後、速やか に使用すること。なお、原薬のロットは、リテスト期間を超えても複数回リ テストを行うことができ、また、使用された残りの原薬は、次のリテストの 結果、規格に適合すれば、その後の速やかな使用に供することができる。 なお、ほとんどのバイオテクノロジー応用医薬品／生物起源由来医薬品やあ る種の抗生物質などのように、不安定であることが知られている原薬につい ては、リテスト期間ではなく、有効期間を設定することが適切である。 問２２ 既承認品目のリテスト期間及びリテスト日について（第 11.6 章） 既に承認を取得している原薬であって、特にリテスト期間が承認事項に含ま れていない品目については、リテスト期間及びリテスト日について、どのよ うに設定・管理していけばよいか。 注）現行の薬事法においては、原薬（薬局製造販売医薬品の製造に供される ものを除く）に対する承認制度は廃止されております。 38 参考となる技術資料 （答） 安定性試験や既存の参考品等のデータに基づき、その原薬の品質が十分に安 定で、求められる規格に適合すると判断される期間を評価した上で、自社の 責任においてリテスト期間及びリテスト日を設定し、管理を行うことでよい。 なお、不安定であることが知られている原薬等については、リテスト期間で はなく、有効期間を設定し、これに基づき管理を行うこと。 ・原薬ＧＭＰのガイドライン（平成 13 年 11 月 2 日、医薬発第 1200 号） ・原薬ＧＭＰのガイドラインに関するＱ＆Ａについて（平成 13 年 11 月 2 日、 事務連絡） ・安定性試験ガイドラインの改訂について（平成 15 年 6 月 3 日、医薬審発第 0603001 号） 補足資料 39 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 原薬 － ３ 原薬に係る文書及び記録の保管期間 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 文書及び記録の保管期間については、作成の日から当該製品の有効期間に１ 年間を加算した期間（リテスト日が設定されている原薬は、出荷完了日から ３年間）の規定にして下さい。 指摘の背景 当該事例では、作成の日から一律５年間保管と規定していたが、取扱い製品 （原薬）には使用の期限が５年を超えるものがあった。改正ＧＭＰに規定す る原薬に係る文書及び記録の保管期間としては、作成の日（手順書について は使用しなくなった日）から当該製品の有効期間に１年を加算した期間（有 効期間に代えてリテスト日が設定されている製品にあたっては、出荷が完了 した日から３年間）を満たす必要がある。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第２２条(文書及び記録の管理) 製造業者等は、第２０条第１号の規定にかかわらず、原薬に係る製品に係る この省令に規定する文書及び記録については、作成の日（手順書等について は使用しなくなった日）から当該製品の有効期間に１年を加算した期間（有 効期間に代えてリテスト日が設定されている製品にあっては、当該文書及び 記録に係るロットの当該製造所からの出荷が完了した日から３年間）保管し なければならない。 参考となる技術資料 ・原薬ＧＭＰのガイドライン（平成 13 年 11 月 2 日、医薬発第 1200 号） ・安定性試験ガイドラインの改訂について（平成 15 年 6 月 3 日、医薬審発第 0603001 号） 補足資料 40 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 原薬 － ４ 原料受入れ口の清掃手順 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 原料は、タンクローリーから直接原料貯蔵タンクへ受け入れられている。こ の際の受入れ口の清掃手順や作業員の立会いについて文書化して下さい。 指摘の背景 当該事例においては、原料をタンクローリーから直接受け入れていたが、貯 蔵タンク及びその受け入れ口が屋外にあることもあり、受入れ口の清掃の程 度によっては原料の汚染が懸念された。 「受け入れ時にはフタを開ける前に清掃をして、自社の職員が立会います。 」 との口頭説明であったが、恒常的に衛生面の適正な管理がなされるように衛 生管理基準書等への具体的な規定を求めたものである。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第８条（手順書等） 製造業者等は、製造所ごとに、構造設備の衛生管理、職員の衛生管理その他 必要な事項について記載した衛生管理基準書を作成し、これを保管しなけれ ばならない。 参考となる技術資料 補足資料 施行通知（薬食監麻発第 0330001 号） 第 3 章 第 3 逐条解説 8.第 8 条（手順書等）関係 （４）第１項の「構造設備の衛生管理、職員の衛生管理その他必要な事項」 とは、次の事項のうち該当するものであること。 ア．構造設備の衛生管理に関する次の事項 （ア）清浄を確保すべき構造設備に関する事項 （イ）構造設備の清浄の間隔に関する事項 （ウ）構造設備の清浄作業の手順に関する事項 （エ）構造設備の清浄の確認に関する事項 （オ）その他構造設備の衛生管理に必要な事項 （イ．記載省略） ・特になし 41 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 原薬 － ５ 原料の検体採取手順 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 原料の検体採取において、検体や原料が汚染されることがないように、採取 場所や採取手順を詳細に規定して下さい。 指摘の背景 原薬の製造過程における初期段階においては、必ずしも清浄度の高いエリア での作業が求められているものではないが、試験検査の信頼性を維持する観 点や、採取後の開封済みの原料自体は製品の製造を行うための原料となるた め、検体採取の際には汚染を防止する必要がある。 当該事例においては、恒常的に適正な検体採取がおこなわれるように、採取 場所を含めてより具体的な手順を規定するよう求めたものである。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第８条（手順書等） ３．製造業者等は、製造所ごとに、検体の採取方法、試験検査結果の判定方 法その他必要な事項を記載した品質管理基準書を作成し、これを保管しなけ ればならない。 参考となる技術資料 補足資料 施行通知（薬食監麻発第 0330001 号） 第 3 章 第 3 逐条解説 8.第 8 条（手順書等）関係 （９）第３項の「品質管理基準書」は、第１１条、第２１条（第３２条にお いて準用する場合を含む。 ）及び第２８条に規定する業務を適切に遂行するこ とができる内容であること。 （１０）第３項の「検体の採取方法、試験検査結果の判定方法その他必要な 事項」とは、次の事項のうち該当するものであること。なお、製品等又は資 材の試験検査を外部試験検査機関等を利用して行う場合においては、検体の 送付方法及び試験検査結果の判定方法等を記載しておくこと。 ア． 製品等（ロットを構成しない血液製剤に係る製品の場合においては、原 料とする血液を除く。 ）及び資材の試験検査についての検体の採取等に関する 事項（採取場所の指定を含む。 ） イ． 採取した検体の試験検査に関する事項 ウ． 試験検査結果の判定等に関する事項 （エ．～ス．記載省略） ・特になし 42 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 原薬 － ６ 再結晶で使用する種結晶の管理 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 「○○○」の再結晶で使用する種結晶について、規格等を文書で規定して下 さい。また、トレーサビリティーの観点から、製造記録には使用数量だけで なく、ロット番号も記録して下さい。 指摘の背景 再結晶の際に使用される種結晶は原料の一つであり、品質管理上必要な規格 設定を求めている。 当該事例においては、 「前ロット（適合品）の一部を種結晶として使用してい る。 」との口頭説明であったが、原料の管理の観点から具体的な種結晶の品質 規格等の内容を製品標準書等に規定することを求めたものである。 また、遡及性の観点から品質保証のため、ロット管理（製造記録への記載） を行うことにも言及している。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第７条（製品標準書） 製造業者等は、製品（中間製品を除く。 ）ごとに、次に掲げる事項について記 載した製品標準書を当該製品の製造に係る製造所ごとに作成し、保管すると ともに、品質部門の承認を受けるものとしなければならない。 一 製造販売承認事項 施行通知（薬食監麻発第 0330001 号） 第 3 章 第 3 逐条解説 7.第 7 条（製品標準書）関係 （４）第１号の「製造販売承認事項」 、第３号の「製造手順（第１号の事項を 除く。） 」及び第５号の「その他所要の事項」とは、ロットを構成しない血液 製剤に係る製品以外の製品の場合、次の事項をいうものであること。 （ア．～ウ．記載省略） エ． 製品等の規格及び試験検査の方法 （オ．～シ．記載省略） なお、規格及び試験検査の方法に関しては、次の事項についても製品標準書 に記載しておくこと。 （ア．及びイ．記載省略） ウ．中間製品及び容器の規格及び試験検査の方法並びに表示材料及び包装材 料の規格が製造販売承認書又は公定書において定められていない場合あるい は定められていても規格又は試験検査の方法が不足している場合であって、 それらについて品質管理上必要と判断されるものとして自主的に設定した規 格及び試験検査の方法並びにその根拠 （エ．記載省略） ＧＭＰ省令第１０条(製造管理) 製造業者等は、製造部門に、手順書等に基づき、次に掲げる製造管理に係る 業務を適切に行わせなければならない。 三 製品の製造に関する記録をロットごと（ロットを構成しない製品につい ては製造番号ごと。以下同じ。 ）に作成し、これを保管すること。 施行通知（薬食監麻発第 0330001 号） 第 3 章 第 3 逐条解説 10.第 10 条（製造管理）関係 （８）第３号の「製品の製造に関する記録」とは、いわゆる製造記録のこと であり、次の事項が記載されていなければならないものであること。 （ただし、 43 参考となる技術資料 補足資料 ロットを構成しない血液製剤に係る製品を除く。 ） （ア．～イ．記載省略） ウ．原料の名称、ロット番号又は製造番号及び配合量又は仕込量（原薬に係 る製品の場合においては、仕込量） （エ．～ソ．記載省略） ・特になし 44 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 原薬 － ７ 小分け製造における試験検査の省略 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 原薬に係る製品（生薬）の試験検査結果は、原料受け入れ時の試験検査結果 を準用していますが、それらの試験検査結果が同等であることの根拠を製品 標準書等に規定して下さい。 指摘の背景 当該業者は、原薬に係る製品（生薬）の小分け作業を行っており、 「実施する 製造行為により内容物に変化がない。 」との認識から、指摘内容にあるとおり 原料受け入れ時の中間製品に対する試験検査結果（小分け前）をもって、最 終的な製品の試験項目（内容物に係る事項）の省略をしていた事例である。 一般的には、生薬に限らず、原薬での当該製造行為は品質に影響を与える可 能性は低いものと考えられるが、小分け前後の品質（理化学等）の同等性の 根拠を明確にしておくことを求めている。 つまり、最終的な製品について、公定書等で規定される規格をロット毎に保 証できていることを明確にし、製品標準書等に合理的な根拠（最終製品に対 する試験検査結果と同等である旨）を規定しておく必要がある。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第７条（製品標準書） 製造業者等は、製品（中間製品を除く。 ）ごとに、次に掲げる事項について記 載した製品標準書を当該製品の製造に係る製造所ごとに作成し、保管すると ともに、品質部門の承認を受けるものとしなければならない。 一 製造販売承認事項 施行通知（薬食監麻発第 0330001 号） 第 3 章 第 3 逐条解説 7.第 7 条（製品標準書）関係 （４）第１号の「製造販売承認事項」 、第３号の「製造手順（第１号の事項を 除く。） 」及び第５号の「その他所要の事項」とは、ロットを構成しない血液 製剤に係る製品以外の製品の場合、次の事項をいうものであること。 （ア．～ウ．記載省略） エ． 製品等の規格及び試験検査の方法 （オ．～シ．記載省略） なお、規格及び試験検査の方法に関しては、次の事項についても製品標準書 に記載しておくこと。 （ア．記載省略） イ．製品等（中間製品を除く。 ）の規格及び試験検査の方法が製造販売承認書 又は公定書において定められていない場合であって、品質管理上必要と判断 されるものとして自主的に設定した規格及び試験検査の方法並びにその根拠 （ウ．及びエ．記載省略） ＧＭＰ省令第１１条(品質管理) 製造業者等は、品質部門に、手順書等に基づき、次に掲げる製品の品質管理 に係る業務を計画的かつ適切に行わせなければならない。 一 製品等についてはロットごとに、資材については管理単位ごとに試験検 査を行うのに必要な検体を採取するとともに、その記録を作成し、これを保 管すること。 二 採取した検体について、ロットごと又は管理単位ごとに試験検査（当該 製造業者等の他の試験検査設備又は他の試験検査機関を利用して自己の責任 において行う試験検査であって、当該利用につき支障がないと認められるも 45 参考となる技術資料 補足資料 のを含む。以下同じ。 ）を行うとともに、その記録を作成し、これを保管する こと。 ・特になし 46 （３） 無 菌 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 無菌 － １ 培地充てん試験におけるデータ管理 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 「凍結乾燥注射剤」の培地充てん試験において、通常製造工程に準じたシミ ュレーションを実施することから、その作業が適切に実施されたことを確認 できるような作業記録を作成して下さい。 指摘の背景 無菌操作指針によると、無菌操作法で製造される医薬品の無菌性保証の適切 性を検証するためには、無菌操作で行う全工程についてプロセスバリデーシ ョンを行なわなければならないという記載がある。 当該事例では、製造業者は培地充てんの作業記録を作成していなかったので、 当該作業のシミュレーションが最大作業人数等のワーストケースも包含して 適切に実施された記録（凍結乾燥製品の場合は模擬凍結乾燥条件であること 等）の作成を求めたものである。特に、充てん容器数、培養容器数、培養し なかった充てん容器数（理由も付記） 、陽性容器数については、一連の記録で の整合性が重要となる。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第１３条（バリデーション） 製造業者等は、あらかじめ指定した者に、手順書等に基づき、次に掲げる業 務を行わせなければならない。 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 ２１ プロセスシミュレーション 21.2 プロセスシミュレーションの実施要領 21.2.1 試験数量 5000 ユニット以上又はバルクの場合においては、１製造単位を用いて行うこ とを原則とする。 21.3 プロセスシミュレーションの留意事項 プロセスシミュレーションにおいては、 「充てん工程」以外に汚染の可能性の ある工程が多くなるので、種々の工程をシミュレートしなければならない。 したがって、プロセスシミュレーションを行うに際しては、潜在的汚染要素 を点検し、定常作業においての全ての汚染要素が含まれるように計画しなけ ればならない。日本薬局方参考情報「培地充てん試験法」に加え、次の点に 留意してプロセスシミュレーションを行う。 １）無菌操作中に生じるおそれのある事象の全てをシミュレートする． ２）プロセスシミュレーションに係る操作は、実際の工程において通常実施 される大部分の操作が含まれるよう十分な時間をかけて実施する。 ①通常起こり得る稼動の中断の想定 ②職員及びその配置並びに職員の特定及びその訓練度 ③無菌原料、ゴム栓等の供給 ④作業シフト及び関係する全ての職員 ⑤ライン速度（汚染の機会の多い例を想定すること。 ） ⑥作業中に行う工程管理 ⑦容器の大きさ ３）プロセスシミュレーションは、許容介入無菌操作中に生じるおそれのあ る事象が通常予想される最大又は最悪のものとなるケースを含む操作条件下 において行う（ライン障害の修理、無菌作業に関係する設備の修理又は交換、 ラインフイルターの交換、関与する要員数等） 。 47 ４）実作業のシミュレーションを行う時間は，最長稼動時間において起り得 る現象を想定して設定するものとする。 ５）その他通常の無菌操作に付随して起こる作業による中断を考慮する。 参考となる技術資料 21.4 判定 プロセスシミュレーション結果の判定 プロセスシミュレーションによる結果は、 「陽性ゼロ」を原則とする。 充てん工程のみのシミュレーションの判定は、日本薬局方参考情報「培地充 てん試験法」に準拠する。 ・無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針（平成 18 年 7 月 4 日、事 務連絡） ・ＪＰ１５ 参考情報２１．培地充てん試験法（平成 18 年 3 月 31 日、厚生 労働省告示第 285 号） 補足資料 48 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 無菌 － ２ 無菌医薬品製造区域における環境管理 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 環境モニタリングにおいて、浮遊菌及び付着菌のサンプリングポイントを衛 生管理基準書等で規定して下さい。 指摘の背景 無菌医薬品に係る製品を製造する場合においては、製品の種類、剤型、特性、 製造工程及び当該区域で行う作業内容等に応じて、清浄の程度等作業環境の 管理の程度を適切に設定し、管理する必要がある。 環境モニタリングプログラムについては、環境汚染のリスクについて適切に 監視測定を行うことができるよう作業室（廊下及び建具も含む。 ）及び製造機 器（必要に応じて工程監視装置）において潜在的リスクの高いポイントを考 慮して設定すべきである。 当該事例では、手順書に基づく環境モニタリングは実施されていたが、設定 した浮遊菌及び付着菌のサンプリングポイントについては規定されていなか ったため、適切に規定することを求めたものである。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第２４条（製造管理） 製造業者等は、無菌医薬品に係る製品を製造する場合においては、製造部門 に、第１０条に規定する業務のほか、手順書等に基づき、次に掲げる製造管 理に係る業務を適切に行わせなければならない。 一 作業区域については、製造する無菌医薬品に係る製品の種類、剤型、特 性、製造工程及び当該区域で行う作業内容等に応じて、清浄の程度等作業環 境の管理の程度を適切に設定し、管理すること。 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 １２．環境監視測定 12.1 一般要求事項 ２）監視測定プログラム 監視測定プログラム及び実施するための手順書を作成すること。また実施 に当たって適切な記録が作成されるようにすること。監視測定プログラムの 作成に当たっては、環境汚染のリスクについて適切に監視測定を行うことが できるよう考慮する。 ３）監視測定の対象物 監視測定の対象物は微生物及び浮遊微粒子とする。 ① 微粒子は粒径 0.5μm 以上の浮遊微粒子とする。環境監視測定をより適 切に行うために、必要に応じて、適宜、他の粒子径（例：5μm 以上）の計測 を行う。 ② 監視測定の対象微生物は細菌及び真菌とする。 ③ 監視測定の対象微生物は浮遊微生物、壁、床、建具及び製造設備並び に作業衣等に付着している付着微生物とする。 ４）稼動性能適格性評価 環境監視測定プログラムは、稼動性能適格性評価の実施に先立ち策定し、 稼動性能適格性評価の終了後に再度評価を行った後に最終化する。最終化し た環境監視測定プログラムは日常の管理に係る手順書等に盛り込み、運用す るものとする。稼動性能適格性評価においてはワーストケースの設定も含む ため、試料採取箇所及び測定頻度は多くなりがちであるが、稼動性能適格性 評価の終了後に日常管理として制定するプログラムにおいては簡略化も可能 である。 49 ５）監視測定の対象物及び箇所 監視測定を実施する対象物には、作業室又は作業管理区域、製造機器（必 要に応じて工程監視装置） 、無菌環境に接触する空気、無菌環境を維持するた めの空気及び接触する圧縮空気又はガスを含むこと。 参考となる技術資料 ＪＰ１５ （厚生労働省告示 285 号） 参考情報２９．無菌医薬品製造区域の微生物評価試験法 ３．環境モニタリングによる環境微生物の管理 環境モニタリングは、無菌操作法で製造される無菌医薬品においては、特に 重要な無菌性保証要素である。環境モニタリングの主目的は、製造区域への 環境悪化を事前に予知し、製品の品質に悪影響を及ぼすことを防ぐと共に、 適切な清浄度管理により、高度な無菌医薬品の製造を行うことにある。 3.1 環境微生物のモニタリング ａ）無菌医薬品の製造区域における環境微生物のモニタリングプログラムの 手順書を各施設ごとに作成すること。手順書に含まれる項目としては、１） モニタリング対象物、２）モニタリング対象微生物、３）モニタリング頻度、 ４）モニタリング方法、５）モニタリング対象物に対する警報及び処置基準 値、６）設定基準値に達した際の具体的処置手順などがある。 ・無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針（平成 18 年 7 月 4 日、事 務連絡） ・ＪＰ１５ 参考情報２９．無菌医薬品製造区域の微生物評価試験法（平成 18 年 3 月 31 日、厚生労働省告示第 285 号） 補足資料 50 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 無菌 － ３ 高圧蒸気滅菌工程における日常管理 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 無菌製造エリア等で環境菌を検出した場合に、当該検出菌が耐熱性菌かどう かの調査方法を手順化して下さい。 指摘の背景 最終滅菌法を用いて製造される無菌医薬品については、最終滅菌工程を十分 にバリデートし、包括的かつ一貫した工程管理を行うことにより、製品の高 い無菌性を保証できるが、その日常管理として、当該滅菌方法に対して抵抗 性が強い微生物の検出方法や、当該滅菌方法に対して抵抗性が強い微生物を 検出した場合の処置方法を定め文書化しておく必要がある。 当該事例では、絶対バイオバーデン法により滅菌条件を設定しており、無菌 製造エリアで環境菌を検出した場合に当該検出菌の耐熱性試験等を行ってい たが、その手順が定められていなかったため、あらかじめ手順化しておくこ とを求めたものである。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第２４条（製造管理） 製造業者等は、無菌医薬品に係る製品を製造する場合においては、製造部門 に、第１０条に規定する業務のほか、手順書等に基づき、次に掲げる製造管 理に係る業務を適切に行わせなければならない。 二 製品等及び資材については、製造する無菌医薬品に係る製品の種類、剤 型、特性及び製造工程等に応じて、微生物等の数等必要な管理項目を適切に 設定し、管理すること。 最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針 １１．高圧蒸気滅菌 11.4 日常管理 日常管理の基本原則、一般要件および方法に関しては、３章の要件に従うこ と。加えて、高圧蒸気滅菌工程に特有の事項として、以下に留意すること。 （ 「以下」以降は省略。３章については次に記載のとおり） ３．パラメトリックリリースの一般的要件 3.3 日常管理 3.3.1 日常管理の一般要件 １）滅菌対象製品については、未滅菌のものと滅菌済のものが混同されるこ とがないように適切な措置を講じること。 ２）滅菌済みの製品については、再汚染を防止するための措置を講じること。 ３）滅菌に関連する工程管理、保守管理、ガス、空気、水などの供給、滅菌 確認等に関する手順や管理項目等は全て文書化すること。 ４）最終滅菌条件を定めるために行われたバリデーションの結果に基づき、 滅菌工程の実施に関する詳細な手順を定めて文書化し、これを遵守すること。 これらの手順書には、以下の項目を含むこと。 ① 日常の滅菌管理に必要な工程パラメータ、管理項目とその許容値 ② 滅菌工程がその要求事項に合致していることの判定方法と判断条件 ③ 各種記録とその保管に関する手順を規定すること。 ④ 逸脱が発生した場合の処置方法。 ⑤ バッチ式滅菌装置の場合は製品ごとの載荷形態。 ５）定期的再バリデーション、保守管理、校正、装置のテスト項目等をその 具体的な手順及び頻度と共に文書化すること。 ６）バイオバーデン試験方法および当該滅菌方法に対して抵抗性が強い微生 物の検出方法を定め文書化すること。 51 参考となる技術資料 ７）当該滅菌方法に対して抵抗性が強い微生物を検出した場合の処置方法を 定め文書化すること。 ８）工程の確認に参照負荷を使用する場合は、仕様、有効性、使用方法の妥 当性等を検証し、文書化すること。 ・最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針（平成 19 年 6 月 4 日、事 務連絡） 補足資料 52 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 無菌 － ４ 無菌試験法における試験記録 指摘のランク 推奨事項（recommend） 指摘事項 無菌試験の試験記録において、最少抜き取り個数を満たす試験であることを 保証する観点から、試料溶液の数量を反映した記録様式を検討して下さい。 指摘の背景 無菌試験に供する医薬品の個数は、当該ロットからロット全体を代表するよ うに採取する必要がある。 当該事例では、無菌試験の試験記録によりロット当たりの製造容器数が読み 取れなかったため、当該ロットにおいて最少抜き取り個数を満たしているこ とを明確にすることを推奨したものである。 なお、試験記録以外に試験記録生データ、製造記録並びに製品標準書等を併 せて確認することにより、無菌試験の結果を判定することを否定するもので はない。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第１１条（品質管理） 製造業者等は、品質部門に、手順書等に基づき、次に掲げる製品の品質管理 に係る業務を計画的かつ適切に行わせなければならない。 一 製品等についてはロットごとに、資材については管理単位ごとに試験検 査を行うのに必要な検体を採取するとともに、その記録を作成し、これを保 管すること。 二 採取した検体について、ロットごと又は管理単位ごとに試験検査（当該 製造業者等の他の試験検査設備又は他の試験検査機関を利用して自己の責任 において行う試験検査であって、当該利用につき支障がないと認められるも のを含む。以下同じ。 ）を行うとともに、その記録を作成し、これを保管する こと。 ＪＰ１５ （厚生労働省告示 285 号） 4.06 無菌試験法 製品の無菌試験 供試個数 無菌試験に供する医薬品の個数は、表 4.06-2 に基づいて当該ロットからロッ ト全体を代表するように採取する。 表 4.06-2 ロット当たりの抜き取り個数 ロット当たりの製造容器数 最少抜き取り個数（培地当たり）※１ 注射剤 10%又は 4 容器のうち多い方 100 個以下 10 容器 101 個以上 500 個以下 2%又は 20 容器のうち少ない方 501 個以上 2%又は 10 容器のうち少ない方 501 個以上の大容量製品 （表示量が 100mL 以上） 眼軟膏剤及び点眼剤等の非注射剤 5%又は 2 容器のうち多い方 200 個以下 10 容器 201 個以上 単回使用製品の場合は、注射剤に 準じた抜き取り個数とする 固形バルク製品※２ 各バルク容器 4 容器まで 20%又は 4 容器のうち多い方 2%又は 10 容器のうち多い方 5 容器以上 50 容器以下 51 容器以上 53 抗生物質のバルク包装製品 （5g 以上）※３ 抗生物質のバルク包装製品 （5g 未満） ※１ 6 容器 20 容器 １容器当たりの内容量が両培地に接種するに十分であるなら、ここに示した容器数 とする。 ※２ 固形バルク製品とは、複数の注射剤の調製が可能な無菌原末製品を指す。 ※３ 抗生物質のバルク包装製品とは、複数の注射剤の調製が可能な抗生物質を指し、清 浄空気下で溶解後は、一度に輸液器材等に分注しなければならない。 参考となる技術資料 ・ＪＰ１５ 4.06 無菌試験法（平成 18 年 3 月 31 日、厚生労働省告示第 285 号） 補足資料 54 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 無菌 － ５ 無菌医薬品に係る製品の製造に従事する職員の教育訓練 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 無菌医薬品区分の清浄区域での作業に従事する職員に対する教育訓練におい ては、微生物等による汚染を防止するために必要な措置に関して実施した内 容についても記録を作成して下さい。 指摘の背景 人は無菌区域等における最大の微生物汚染源であるので、無菌医薬品に係る 製品の製造においては、人に起因する汚染を排除することが重要である。無 菌医薬品に係る製品の製造に従事する職員には、その業務を行うために必要 な考え方及び実際の作業内容に関する手順について教育訓練を行うことによ り、その能力及びモラルを維持する必要がある。 当該事例では、微生物等による汚染を防止するために必要な措置に関する内 容の教育訓練が実施されていることがわかる記録を作成していなかったた め、当該記録の作成を求めたものである。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第２５条（教育訓練） 製造業者等は、無菌医薬品に係る製品を製造する場合においては、あらかじ め指定した者に、第１９条に規定する業務のほか、手順書等に基づき、次に 掲げる業務を行わせなければならない。 一 製造又は試験検査に従事する職員に対して、無菌医薬品に係る製品の製 造のために必要な衛生管理、微生物学その他必要な教育訓練を実施すること。 二 清浄区域及び無菌区域等での作業に従事する職員に対して、微生物等に よる汚染を防止するために必要な措置に関する教育訓練を実施すること。 参考となる技術資料 ・無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針（平成 18 年 7 月 4 日、事 務連絡） ・最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針（平成 19 年 6 月 4 日、事 務連絡） 補足資料 55 （４） 製造販売業者との連携 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 製販連携 － １ 変更の管理に係る製造販売業者への報告 指摘のランク 推奨事項（recommend） 指摘事項 変更管理において、変更時の再バリデーションを実施し製造販売業者に報告 しているが、報告した事実が分かる記録がないので、報告日を記載する等、 報告の事実が分かるような記録を検討して下さい。 指摘の背景 当該事例では、製造業者は変更管理の報告事実が確認できない記録であった ため、変更管理処理記録等に製造販売業者への報告日を記載できる様式への 改訂を推奨している。 なお、製造販売業者はＧＱＰ省令第１０条第３項の規定では品質に影響を与 えるおそれのある製造方法等の変更について製造業者等から連絡を受けたと きは、連絡の内容を評価し、当該変更が製品の品質に重大な影響を与えない ことを確認する必要がある。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第１４条（変更の管理） 製造業者等は、製造手順等について、製品の品質に影響を及ぼすおそれのあ る変更を行う場合においては、あらかじめ指定した者に、手順書等に基づき、 次に掲げる業務を行わせなければならない。 一 当該変更による製品の品質への影響を評価し、その評価の結果をもとに 変更を行うことについて品質部門の承認を受けるとともに、その記録を作成 し、これを保管すること。 参考となる技術資料 補足資料 ＧＱＰ省令第１０条（適正な製造管理及び品質管理の確保） ３ 医薬品の製造販売業者は、品質に影響を与えるおそれのある製造方法、 試験検査方法等の変更について製造業者等から連絡を受けたときは、品質管 理業務手順書等に基づき、品質保証部門のあらかじめ指定した者に次に掲げ る業務を行わせなければならない。 一 製造業者等からの連絡の内容を評価し、当該変更が製品の品質に重大な 影響を与えないことを確認し、必要に応じてその製造所等における製造管理 及び品質管理が適正かつ円滑に実施されていることを実地に確認し、その結 果に関する記録を作成すること。 ・特になし 56 大阪府における指摘事項ノート 区分 製販連携 － ２ 逸脱に係る製造販売業者への報告 指摘のランク 推奨事項（recommend） 指摘事項 逸脱の事例について、製造販売業者に対し適切に情報提供する体制を整備す ることを検討して下さい。 指摘の背景 当該製造所では原薬製造時に製造販売業者に連絡すべき逸脱が発生したが、 当該原薬は出荷先の製造所で小分けされた後、製剤化を行う複数の製造所に 出荷されており、当該製造所では逸脱事例の原薬を使用する最終製品を特定 することができなかった。このため、ＧＱＰ省令に基づく取決めを締結して いた個々の製造販売業者には連絡せず、小分けを行う製造所のみに連絡して いたものである。 上記事例のように、対象ロットを使用した製品が特定できない場合、製造所 は取決めに従って、考えられる全ての製造販売業者に連絡する必要がある。 連絡対象を限定するには、出荷先の製造所と連携し、最終製品の製造販売業 者を特定して連絡するか、或いは、より現実的な対応をするため、出荷先の 製造所を介して連絡する旨を取決めに明記しておくべきであった。 本来、製造業者と製造販売業者との連絡体制の整備は製造販売業者が管理す べき事項であるが、製造販売業者は製造所で生じた情報の取扱いを把握でき ない場合も考えられること、また、情報を伝達しなかったことが最終製品の 市場への出荷の可否の決定に影響を与えるおそれもあることから、当該事例 では製造所側にも対応を推奨した。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第１５条（逸脱の管理） 製造業者等は、製造手順等からの逸脱（以下単に「逸脱」という。）が生じ た場合においては、あらかじめ指定した者に、手順書等に基づき、次に掲げ る業務を行わせなければならない 一 逸脱の内容を記録すること。 二 重大な逸脱が生じた場合においては、次に掲げる業務を行うこと。 イ 逸脱による製品の品質への影響を評価し、所要の措置を採ること。 ロ イに規定する評価の結果及び措置について記録を作成し、保管するとと もに、品質部門に対して文書により報告すること。 ハ ロの規定により報告された評価の結果及び措置について、品質部門の確 認を受けること。 ２ 製造業者等は、品質部門に、手順書等に基づき、前項第２号ハにより確 認した記録を作成させ、保管させるとともに、同号ロの記録とともに、製造 管理者に対して文書により適切に報告させなければならない。 ＧＱＰ省令第７条（製造業者等との取決め） 医薬品の製造販売業者は、製造業者等における製造管理及び品質管理の適正 かつ円滑な実施を確保するため、製品の製造業者等と次に掲げる事項を取り 決め、これを品質管理業務手順書等に記載しなければならない。 （一～五 記載省略） 六 当該製品について得た情報のうち次に掲げるものについての製造販売業 者に対する速やかな連絡の方法及び責任者 イ 当該製品に係る製造、輸入又は販売の中止、回収、廃棄その他保健衛生 上の危害の発生又は拡大を防止するために講ぜられた措置に関する情報 ロ その他当該製品の品質等に関する情報 七 その他必要な事項 参考となる技術資料 ・特になし 補足資料 57 （５） 包装等 大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート 区分 包装等 － １ 製品標準書の記載事項 指摘のランク 軽度の不備事項（minor） 指摘事項 製品標準書において、当該製造所が行う製造工程を明確にして下さい。 指摘の背景 同一製造業者の、一般区分の製造所と包装等区分の製造所を一体化して運用 している場合には、両製造所で同一内容の製品標準書を使用している事例が 多く見受けられる。 当該製造所でもこのような運用をしていたが、包装等区分の製造所での工程 が製品標準書上不明確であったため、指摘に至ったものである。 根拠省令及び通知等 ＧＭＰ省令第７条（製品標準書） 製造業者等は、製品（中間製品を除く。以下この条において同じ。）ごとに、 次に掲げる事項について記載した製品標準書を当該製品の製造に係る製造所 ごとに作成し、保管するとともに、品質部門の承認を受けるものとしなけれ ばならない。 一 製造販売承認事項 （二 記載省略） 三 製造手順（第一号の事項を除く。） （四～五記載省略） 参考となる技術資料 補足資料 施行通知（薬食監麻発第 0330001 号） 第 3 章 第 3 逐条解説 7.第 7 条（製品標準書）関係 （３）製品標準書に記載する事項については、当該製造所等が行う製造工程 （保管を含む。 ）に係る製造・品質管理業務の適切な実施に支障がない内容及 び範囲で足りるものであり、必ずしも当該製品に係る医薬品又は医薬部外品 のすべての製造工程についての記載を求めるものではないこと。 （４）第１号の「製造販売承認事項」 、第３号の「製造手順（第１号の事項を 除く。） 」及び第５号の「その他所要の事項」とは、ロットを構成しない血液 製剤に係る製品以外の製品の場合、次の事項をいうものであること。 （ア．～カ．記載省略） キ． 製造方法及び製造手順（工程検査を含む。 ） （ク． 記載省略） ケ． 中間製品の保管条件 コ． 製品（中間製品を除く。 ）の保管条件及び有効期間又は使用期間 （サ．～シ．記載省略） ・特になし 58 ３．用語集「大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート」 改正ＧＭＰ 【 Good Manufacturing Practice 】 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令 （平成16年 厚生労働省令第179号） 旧ＧＭＰ 【 Good Manufacturing Practice 】 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理規則 （平成11年 厚生省令第16号） ・平成17年4月1日施行の旧ＧＭＰの全部を改正する省令である。 ・平成17年3月31日限りで改正されている。 ＧＭＰＩ ＧＱＰ 【 Good Manufacturing Practice for Imported Drugs 】 医薬品及び医薬部外品の輸入販売管理及び品質管理規則 （平成11年 厚生省令第62号） ・平成17年3月31日限りで廃止されている。 【 Good Quality Practice】 医薬品、医薬部外品、化粧品及び医療機器の品質管理の基準に関する省令 （平成16年 厚生労働省令第136号） ・平成17年4月1日施行の省令である。 ＭＲＡ 【 Mutual Recognition Agreement 】 日本－ＥＣ相互承認協定 ・ 平成16年5月29日より、医薬品ＧＭＰ分野では、無菌医薬品、バイオ関連医薬品、原 薬等を除き、ＧＭＰ査察結果等の相互受け入れが適用されている。 ＭＯＵ 【 Memorandum of Understanding 】 法的拘束力を持たないＧＭＰ調査等協力覚書 ・日本と医薬品製造所へのＧＭＰ査察結果等の相互受け入れに関する政府間覚書であ る。 ＩＣＨ 【International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use 】 日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議 ・ICHの目的は、各地域の規制当局（日本では厚生労働省）による新薬承認審査の基準 を国際的に統一し、医薬品の特性を検討するための非臨床試験・臨床試験の実施方法 やルール、提出書類のフォーマットなどを標準化することにより、製薬企業による各 種試験の不必要な繰り返しを防いで医薬品開発・承認申請の非効率を減らし、結果と してよりよい医薬品をより早く患者のもとへ届けることである。 59 ４．補足資料 （１）バリデーション基準の新旧対比表 新基準 旧基準 「バリデーション基準」 「旧バリデーション基準」 （平成17年3月30日 （平成7年3月1日 薬発第158号 平成12年6月30日 医薬発第660号一部改正） 第１ バリデーション基準 １ 適用の範囲及び実施時期について（略） ア 適用される範囲 （略） イ 実施時期 （略） 薬食監麻第0330001号） 第４ バリデーション基準 1．医薬品・医薬部外品GMP省令に規定するバリ デーションについては、以下の「バリデーシ ョン基準」及び「バリデーション基準の運用 について」に基づいて実施すること。 2．バリデーション基準 （１）バリデーションの目的 バリデーションは、製造所の構造設備並びに 手順、工程その他の製造管理及び品質管理の 方法（以下この基準において「製造手順等」 という。 ）が期待される結果を与えることを検 証し、これを文書とすることによって、目的 とする品質に適合する製品を恒常的に製造で きるようにすることを目的とする。 ２ バリデーションの目的 バリデーションは、製造所の構造設備並びに手 順、工程その他の製造管理及び品質管理の方法 （以下「製造手順等」という。 ）が期待される 結果を与えることを検証し、これを文書とする ことによって、目的とする品質に適合する医薬 品を恒常的に製造できるようにすることを目 的とする。 （２）定義 ア．この基準で「期待される結果」とは、目的 とする品質の製品を製造するため、個々の設 備、工程及び製品が満たすべき具体的かつ検 証可能な規格又は基準をいう。 ３ 定義 （1）この基準で「期待される結果」とは、目的 とする品質の製品を製造するため、個々の設 備、工程、中間製品（原薬の場合は中間体。 以下同じ）及び製品が満たすべき具体的かつ 検証可能な規格又は基準をいう。 イ．この基準で「製造を支援するシステム」と （2）この基準で「製造を支援するシステム」と は、製造用水供給システム及び空調処理シス は、製造用水供給システム及び空調処理シス テム等をいう。 テムをいう。 ウ．この基準で「設備の適格性の確認」とは、 （3）この基準で「設備の適格性の確認」とは、 製造設備、計測器、製造環境制御設備等の設 製造設備、計測器、製造環境制御設備等の設 備が適切に選定され、正しく据え付けられ、 備が適切に選定され、正しく据え付けられ、 設定された仕様に適合して稼働することを設 設定された仕様に適合して稼働することを設 備の据付時及び保守点検時に確認することを 備の据付時及び保守点検時に確認することを いう。 いう。 エ．この基準で「校正」とは、必要とされる精 （4）この基準で「校正」とは、必要とされる精 度を考慮し、適切な標準器や標準試料等を用 度を考慮し、適切な標準器や標準試料等を用 いて製造行為中に使用される計測器の表す値 いて製造行為中に使用される計測器の表す値 と真の値との関係を求めることをいう。 と真の値との関係を求めることをいう。 オ．この基準で「稼働性能適格性の確認」とは、 （5）この基準で「稼働性能適格性の確認」とは、 チャレンジテスト等の手法により、製造手順 チャレンジテスト等の手法により、製造手順 等が、予想される操作条件の範国全体にわた 等が、予想される操作条件の範国全体にわた り、意図したとおり稼働すること（期待され り、意図したとおり稼働すること（期待され る結果を達成していること。 ）を確認すること る結果を達成していること。 ）を確認すること をいう。 をいう。 カ．この基準で「チャレンジテスト」とは、ワ （6）この基準で「チャレンジテスト」とは、ワ ーストケースにおいても期待される結果を達 ーストケースでも期待される結果を達成して 成していることを確認することをいう。 いることを確認することをいう。 60 新基準 旧基準 「バリデーション基準」 「旧バリデーション基準」 （平成17年3月30日 薬食監麻第0330001号） （平成7年3月1日 薬発第158号 平成12年6月30日 医薬発第660号一部改正） キ．この基準で「ワーストケース」とは、標準 （7）この基準で「ワーストケース」とは、標準 操作手順の範囲内での工程許容条件の上限又 操作手順の範囲内での工程許容条件の上限又 は下限をいう。 は下限をいう。 ク．この基準で「実生産規模での確認」とは、 （8）この基準で「実生産規模での確認」とは、 当該製造所の構造設備等を用いて、個々の設 稼動性能適格性の確認の最終段階で、当該製 備、工程及び製品の品質等が期待される結果 造所の構造設備等を用いて、個々の設備、工 程、中間製品及び製品の品質等が期待される を達成していることを、実生産規模で製品を 結果を達成していることを、原則3ロット実生 製造（原則3ロット）することによって確認す 産規模でバルク製品を製造することによって ることをいう。 確認することをいう。 （9）この基準で「バルク製品」とは、製造工程 のうち、直接の容器への表示又は包装以外の 製造工程を全て終えた中間製品をいう。 ケ．この基準で「予測的バリデーション」とは、 （10）この基準で「予測的バリデーション」と この基準（3） に示す実施対象の各々について、 は、工業化研究の結果や類似品目に対する過 工業化研究の結果や類似製品に対する過去の 去の製造実績等に基づき、この基準4に示す実 製造実績等に基づき、あらかじめ特定された 施対象の各々について、医薬品の品質に影響 製品の品質に影響を及ぼす変動要因（原料及 を及ぼす変動要因（原料及び資材の物性、操 び資材の物性、操作条件等。以下この基準に 作条件等。以下単に「変動要因」という。 ）を おいて単に「変動要因」という。 ）に関して、 特定し、その変動要因に対する許容条件が目 その変動要因に対する許容条件が目的とする 的とする品質に適合する医薬品を恒常的に製 品質に適合する製品を恒常的に製造するため 造するために妥当であることを検証すること に妥当であることを検証することをいう。 をいう。 コ．この基準で「工程管理の定期照査」とは、 製造販売承認取得後等、日常的な工程管理結 果及び試験検査結果を集積し、変動要因が許 容条件内であることを定期的に評価、確認す ることをいう。 （11）この基準で「同時的バリデーション」と は、製造許可取得後、実際に医薬品を製造す る場合に日常的に実施するバリデーション で、変動要因が許容条件内であることを工程 管理等により確認することをいう。 サ．この基準で「変更時の再バリデーション」 （12）この基準で「変更時の再バリデーション」 とは、製品の品質に大きな影響を及ぼす原料、 とは、医薬品の品質に大きな影響を及ぼす原 資材、製造工程、構造設備等の変更をした場 料、資材、手順、製造工程及び構造設備の変 合に実施するバリデーションで、予測的バリ 更をした場合に実施するバリデーションで、 デーションの場合と同様に、あらかじめ特定 予測的バリデーションの場合と同様に、変動 された変動要因に対する許容条件が目的とす 要因を特定しその変動要因に対する許容条件 る品質に適合する製品を恒常的に製造するた が目的とする品質に適合する医薬品を恒常的 めに妥当であることを検証することをいう。 に製造するために妥当であることを検証する ことをいう。 シ．この基準で「定期的な再バリデーション」 （13）この基準で「定期的な再バリデーション」 とは、工程の性質や製品の品質への経時的な とは、工程の性質や医薬品の品質への経時的 影響を定期的に再確認するために実施するバ な影響を定期的に再確認するために実施する リデーションで、製造頻度及び工程管理の定 バリデーションで、製造頻度、同時的バリデ 61 新基準 旧基準 「バリデーション基準」 「旧バリデーション基準」 （平成17年3月30日 （平成7年3月1日 薬発第158号 平成12年6月30日 医薬発第660号一部改正） ーション及び回顧的バリデーションの結果等 を考慮して実施時期及び実施項目を定め、変 動要因やその許容条件が引き続き目的とする 品質に適合する医薬品を恒常的に製造するた めに妥当であることを検証することをいう。 （14）この基準で「回顧的バリデーション」と は、定期的な再バリデーション等の実施時期 及び実施項目を設定するため、それ以前の試 験検査に関するデータ及び製造記録を統計学 的方法等により解析することをいう。 薬食監麻第0330001号） 期照査の結果等を考慮して実施時期及び実施 項目を定め、変動要因やその許容条件が引き 続き目的とする品質に適合する製品を恒常的 に製造するために妥当であることを検証する ことをいう。 ス．この基準で「回顧的バリデーション」と は、十分確立されている製造工程に対して集 積された試験検査結果及び製造記録を統計学 的方法等により解析することをいい、実生産 規模での確認を行うかわりに例外的に実施す るものをいう。 セ．この基準で「コンカレントバリデーション」 とは、製造運転のデータが、限られたロット 数のみを製造する、当該製品を稀にしか製造 しない又はバリデーション済みの工程を改良 して製造する等の理由により、予測的バリデ ーションや変更時の再バリデーションとして 利用できない場合に、実生産に合わせて行う バリデーションをいう。 （３）実施対象 製造業者等は、原則として次に掲げる項目を 対象として該当する製品の製造手順等のバリ デーションを実施しなければならない。イ． 及びウ．については、設備又は機器単位ごと に実施しても差し支えなく、また、ウ．につ いては、合理的な根拠に基づき、指標となる 成分のみをもって評価しても差し支えない。 ア．製造工程 イ．製造を支援するシステム ウ．洗浄等の作業 （４）バリデーション手順書 ア．医薬品・医薬部外品GMP第8条第4項第2号 （第32条において準用する場合を含む。 ）の バリデーションに関する手順書には次に掲 げる事項が定められなければならない。 （ア）医薬品・医薬部外品GMP省令第13条第 1項に規定する製造業者等があらかじ め指定した者（以下「バリデーション 責任者」という。 ）の責務等に関する事 項 （イ）この基準（5）ィ．に掲げる各バリデ ーションの実施時期（タイミング）に 関する事項 （ウ）この基準（5）ア．の計画書の作成、 変更及び承認等に関する事項 （エ）バリデーションの実施結果の報告、 ４ 実施対象 製造業者は、原則として次の各号に掲げる項目 を対象として該当する品目の製造手順等のバリ デーションを実施しなければならない。イ．及 びウ．については、設備又は機器単位ごとに実 施しても差し支えなく、また、ウ．については、 合理的な根拠に基づき、指標となる成分のみを もって評価しても差し支えない。 ア．製造工程 イ．製造を支援するシステム ウ．洗浄等の作業 ５ バリデーション手順書 （1）バリデーション手順書には次に掲げる事項 が定められなければならない。 62 ア 管理規則第10条第1項に規定する製造 業者があらかじめ指定した者（以下「バ リデーション責任者」という。 ）の業務範 囲及び権限に関する事項 イ この基準6（2）で定める各バリデーシ ョンの実施時期（タイミング）に関する 事項 ウ この基準6（1）に定める計画書の作成、 変更及び承認等に関する事項 エ バリデーション実施結果の報告、評価 新基準 旧基準 「バリデーション基準」 「旧バリデーション基準」 （平成17年3月30日 薬食監麻第0330001号） （平成7年3月1日 薬発第158号 平成12年6月30日 医薬発第660号一部改正） 評価及び承認（記録方法も含む。 ）に関 及び承認（記録方法も含む。 ）に関する事 する事項 項 （オ）バリデーションに関する文書の保管 オ バリデーションに関する書類の保管に に関する事項 関する事項 （カ）その他必要な事項 カ その他必要とする事項 イ．バリデーション手順書は、この基準（3） （2）バリデーション手順書は、この基準4に示 す実施対象に対して、この基準6の規定に適 に示す実施対象に対して、この基準（5）の 合するように作成されていなければならな 規定に適合するように作成されていなけれ い。 ばならない。 ウ．バリデーション手順書には、作成者及び （3）バリデーション手順書には、制定者及び制 定年月日並びに改訂した場合には改訂者、 作成年月日並びに改訂した場合においては 改訂年月日、改定事項及び改定理由を記載 改訂した者、改訂の年月日、内容及び理由 しなければならない。 を記載しなければならない。 エ．製造業者等は、バリデーション手順書の （4）製造業者は、バリデーション手順書の内容 内容についての改廃に係る手続きを明確に についての改廃に係る手続きを明確にした したうえで、バリデーション手順書を適切 うえで、バリデーション手順書を適切に管 に管理しなければならない。 理しなければならない。 （５）バリデーション責任者の責務 ６ バリデーション責任者の責務 バリデーション責任者は、バリデーション手 バリデーション責任者は、バリデーション手 順書に基づき、次の各号に掲げる業務を行わ 順書に基づき、次の各号に掲げる業務を行わ なければならない。 なければならない。 ア．バリデーション手順書に基づき製造しよう （1）バリデーション手順書に基づき製造しよう とする製品について、製造手順等に関してバ とする品目について、製造手順等に関して リデーションの実施計画書（以下「計画書」 バリデーションの実施計画書（以下「計画 という。 ）を作成すること。計画書には、バリ 書」という。 ）を作成すること。計画書には、 デーシヨンの実施内容を考慮したうえで、次 バリデーションの実施内容を考慮したうえ の事項を定めなければならない。 で、次の事項を定めなければならない。 ただし、同時的バリデーションのうち日常 的工程管理については、製品標準書（作業 手順書を含む。以下同じ。 ）に明確に規定さ れており、かつ、バリデーション手順書に 製品標準書の規定に基づき実施する旨記載 されておれば、この限りでない。 （ア）項目 ア 項目 （イ）当該項目のバリデーションの目的（バ イ 当該項目のバリデーションの目的（バリ リデーション全体の目的を含む。 ） デーション全体の目的を含む。 ） （ウ）当該製造手順等の期待される結果 ウ 当該製造手順等の期待される結果 （工）検証の方法（検証結果の評価方法を含 エ 検証の方法（検証結果の評価方法を含 む。 む。 ） （オ）検証の実施時期 オ 検証の実施期間 （カ）バリデーションを行う者(担当者)の氏 カ バリデーションを行う者（担当者）の氏 名 名 （キ）計画書の作成者及び作成年月日並びに キ 計画書の作成者及び作成年月日並びに改 改訂した場合には改訂した者、改訂の年 訂した場合には改訂者、改訂年月日、改訂 月日、内容及び理由 事項及び改訂理由 （ク）その他必要な事項 ク その他必要とする事項 63 新基準 旧基準 「バリデーション基準」 「旧バリデーション基準」 （平成17年3月30日 （平成7年3月1日 薬発第158号 平成12年6月30日 医薬発第660号一部改正） （2）前号に定める計画書に従い、次のバリデー ションを実施すること。 ア 製造業許可及び製造品目追加（変更）許 可を取得する際に実施するバリデーション 予側的バリデーション（予測的バリデー ションの実施項目は別表1を参照。 ） イ 製造業許可更新時までに実施するバリデ ーション 別表2に規定する各バリデーション 薬食監麻第0330001号） イ．この基準（5）ア．の計画書に従い、次のバ リデーションを実施すること。 （ア）製造販売承認を受けるとき及び法第80 条第1項に規定する輸出用医薬品又は輸 出用医薬部外品を製造しようとするとき に受けなければならない適合性調査に当 たっては、予測的バリデーション（予測 的バリデーションの実施項目は別紙3－4 －1を参照。 ） 。 （イ）製造販売承認取得後及び法第80条第1 項に規定する輸出用医薬品又は輸出用医 薬部外品の製造開始後5年ごとに受けな ければならない適合性調査に当たって は、別紙3－4－2に規定する各バリデーシ ョン。 （ウ）一変承認を受けようとする際に受けな ければならない適合性調査に当たって は、別紙3－4－2に規定する変更時の再バ リデーション。 ウ．バリデーションの結果を判定し、期待され る結果を達成していることを確認すること。 エ．その他医薬品・医薬部外品GMP省令第13条に 規定する業務 （６）適用の特例 次に掲げる製品については、この基準の適用 を除外し、別途バリデーション基準を定める ものとする。 ア．あへん系麻薬を原料とする製品 イ．ロットを構成しない血液製剤に係る製品 ウ．薬事法第43条第1項等の規定による検定を 受けるべき医薬品、手数料、検定基準及び 試験品の数量を定める件（昭和38年厚生省 告示第279号）中2において、中間段階にお ける検定基準が定められている医薬品に係 る製品 エ．その他特に指定する製品 ３．バリデーション基準の運用について （１）既許可品目の取扱いについて 既許可品目（平成17年3月31日までに許可を 取得した品目をいう。 ）であって、引き続き 製造するものについての取扱いは以下のと おりとすること。 ア．実生産規模での確認 予測的バリデーションが行われていない品 目については、実際に当該品目を製造する （3）バリデーションの結果を判定し、期待され る結果を達成していることを確認するこ と。 （4）その他管理規則第10条に規定する業務 ７ 適用の特例 次に掲げる医薬品については、この基準の適 用を除外し、別途バリデーション基準を定め るものとする。 （1）麻薬を原料として使用する医薬品 （2）ロットを構成しない血液製剤 （3）薬事法第43条第1項等の規定による検定 を受けるべき医薬品、手数料、検定基準及 び試験品の数量を定める件（昭和38年厚生 省告示第279号）中2において、中間段階に おける検定基準が定められている医薬品 （4）その他特に指定する医薬品 第２ バリデーション基準の運用について １ 既許可品目の取扱いについて 既許可品目（平成8年3月31日までに許可を取 得した品目をいう。 ）であって、引き続き製造 するものについての取扱いは以下のとおりと すること。 （1）実生産規模での確認 予測的バリデーションが行われていない品 目については、実際に当該品目を製造する 64 新基準 旧基準 「バリデーション基準」 「旧バリデーション基準」 （平成17年3月30日 （平成7年3月1日 薬発第158号 平成12年6月30日 医薬発第660号一部改正） 際に、あわせて実生産規模での確認（原則3 ロット）を実施すること。製造業許可更新 時までに製造予定がない場合には、予め実 施項目を定め、その計画をバリデーション 手順書に記載しておくこと。なお、実施の 際には、合理的な根拠に基づき、グループ 化することや指標となる成分のみをもって 評価しても差し支えない。 おって、品目ごとに、過去の試験検査に関 するデータ及び製造記録を統計学的な方法 等により解析することをもって、製造工程 が適切であることの確認が可能な場合に は、この限りではない。 （2）再バリデーション ア 変更時の再バリデーション 平成8年4月1日以降に原料、資材、手順、製 造工程及び構造設備を変更した場合であっ て、その変更が医薬品の品質に影響を及ぼ す可能性がある場合には、別表2に基づき実 施すること。 イ 定期的な再バリデーション 同時的バリデーション及び回顧的バリデー ションのデータ数が不十分なため、傾向の 解析ができず、実施時期及び実施項目がま だ確定していない場合には、バリデーショ ン手順書に実施時期、実施項目及び検証に 関する事項の設定の手順を示しておくこ と。 （3）回顧的バリデーション 統計学的方法等により解析を行うのに十分 なデータがない場合には、データを収集し、 十分なデータが集まった時点で行えるよう バリデーション手順書においてそれらの実 施手順を規定しておくこと。 （4）実施対象 バリデーションは、バリデーション基準4に 示す対象について実施するものであるが、 医薬品の品質に影響を及ぼす可能性がある 変更（原料、資材、手順、製造工程及び構 造設備等の変更）がない場合には、製剤の 特性を考慮し、製品の品質に及ぼす影響の 大きい製造工程（以下「重要工程」という。 別紙3の例を参考にすること。 ）についての み実施することで差し支えなく、必ずしも 全工程を対象に行う必要はない。 薬食監麻第0330001号） 際に、あわせて実生産規模での確認（原則3 ロット）を実施すること。次回の適合性調 査時までに製造予定がない場合には、予め 実施項目を定め、その計画をバリデーショ ン手順書に記載しておくこと。なお、実施 の際には、合理的な根拠に基づき、グルー プ化することや指標となる成分のみをもっ て評価しても差し支えないこと。また、回 顧的バリデーション又はコンカレントバリ デーションの適用が妥当と判断される場合 においては、この限りでないこと。 イ．再バリデーション （ア） 変更時の再バリデーション 平成17年4月1日以降に原料、資材、製 造工程、構造設備等を変更する場合で あって、その変更が製品の品質に影響 を及ぼす可能性があるときは、別表3 －4－2に基づき実施すること。 （イ）定期的な再バリデーション 工程管理の定期照査のデータ数が不十 分なため、傾向の解析ができず、実施 時期及び実施項目がまだ確定していな い場合においては、バリデーション手 順書に実施時期、実施項目及び検証に 関する事項の設定の手順を示しておく こと。 ウ．回顧的バリデーション 統計学的な方法等により解析を行うのに十 分なデータがない場合においては、データ を収集し、十分なデータが集まった時点で 行えるようバリデーション手順書において それらの実施手順を規定しておくこと。 エ．実施対象バリデーションは、2． （3）に示 す対象について実施するものであるが、製 品の品質に影響を及ぼす可能性がある変更 （原料、資材、製造工程、構造設備等の変 更）がない場合においては、製剤の特性を 考慮し、製品の品質に及ぼす影響の大きい 製造工程（以下「重要工程」という。別紙3 －4－3の例を参考にすること。 ）についての み実施することで差し支えなく、必ずしも 全工程を対象に行う必要はないこと。 65 新基準 旧基準 「バリデーション基準」 「旧バリデーション基準」 （平成17年3月30日 （平成7年3月1日 薬発第158号 平成12年6月30日 医薬発第660号一部改正） ２ バルク製品の取扱いについて 薬食監麻第0330001号） （２）実生産規模での確認のために製造した製 品の取扱いについて 2． （5）イ．に示すバリデーションにおいて製造 した製品は、製造販売承認又は一変承認を取 得した後において、又は輸出用医薬品又は輸 出用医薬部外品を製造しようとするときに適 合性調査を受け適合と判断された後におい て、製造販売承認又は令第74条第1項の届出の 規格に適合していることを確認のうえ、製造 所から製品として出荷しても差し支えないこ と。 許可前に行う実生産規模での確認を実施した 場合、製造したバルク製品は、承認・許可を取 得後、以後の製造工程を実施し、かつ、承認（許 可）規格に適合していることを確認の上、製品 として出荷しても差し支えない。 － 別紙（略） ３．通知の改正について（略） 別紙（略） 平成17年4月1日より適用 通知廃止 66 【追記】読み替え対応 「内服固形製剤等におけるグループ別バリデーションガイドライン（平成 10 年 6 月 22 日、薬第 253 号・ 大阪府保健衛生部長通知）」に記載の「回顧的バリデーション」の文言は下記の理由により新基準の扱 いと同様に「工程管理の定期照査」と読み替えることとする。 記 （理由） 旧基準において、第２ バリデーション基準の運用について 1 既許可品目の取扱いについて（2）再 バリデーション イ 定期的な再バリデーション「同時的バリデーション及び回顧的バリデーションの データ数が不十分なため、傾向の解析ができず、実施時期及び実施項目がまだ確定していない場合には、 バリデーション手順書に実施時期、実施項目及び検証に関する事項の設定の手順を示しておくこと。」 の下線部分が新基準では 3．バリデーション基準の運用について （1）既許可品目の取扱いについて ィ． 再バリデーション （イ）定期的な再バリデーション「工程管理の定期照査のデータ数が不十分なため、 傾向の解析ができず、実施時期及び実施項目がまだ確定していない場合においては、バリデーション手 順書に実施時期、実施項目及び検証に関する事項の設定の手順を示しておくこと。」と改訂されている ため。なお、新基準では同時的バリデーションの定義が削除されている。 67 ５．改訂履歴 履 歴 平成19年6月1日 平成19年11月13日 平成20年04月11日 改 訂 事 項 等 ・ 「大阪府におけるＧＭＰ指摘事項ノート」を作成する。 ・構成内容として、 「補足資料」の項目を追加する。 ・構成内容として、 「改訂履歴」の項目を追加する。 ・事例集に共通－２４、原薬－２～７、無菌－２～５の事例を追加す る。 平成22年04月13日 ・事例集の区分として、 「包装等」の項目を追加し、包装等－１の事 例を追加する。 ・事例集に共通－２５の事例を追加する。 ・事例集に製販連携－２の事例を追加する。 【追記】読み替え対応 本指摘事項ノート中に記載の「健康福祉部」は、平成２１年４月１日より、組織改編により「健 康医療部」となっているため、 「健康医療部」と読み替えることとする。 68 ６．委員名簿 平成１８・１９年度大阪府医薬品等基準評価検討会委員（五十音順） 有田 昌彦 伊井 義則 河野 容介 下温湯 勇 徳永 大輔 西山 謙一 宮井 信嘉 山本 豊 藤本製薬株式会社 小野薬品工業株式会社 丹平製薬株式会社 扶桑薬品工業株式会社 参天製薬株式会社 健栄製薬株式会社 ニプロファーマ株式会社 株式会社栃本天海堂 平成２１年度大阪府医薬品等基準評価検討会委員（五十音順） 伊井 小原 近藤 杉江 中坂 西山 八重 山本 義則 賢治 昌代 正継 剛志 謙一 隆敏 豊 小野薬品工業株式会社 株式会社ハイサム技研 森下仁丹株式会社 小林製薬株式会社 大日本住友製薬株式会社 健栄製薬株式会社 米田薬品株式会社 株式会社栃本天海堂 平成１８年度 事務局（大阪府健康福祉部薬務課） 王前 菱谷 島田 嶋田 吉井 中川 村西 中嶋 門 幸夫 博次 敦生 慎一 公彦 善嗣 泰法 覚子 智子 医薬品生産グループ 参 事 同 上 総括主査 同 上 主査 同 上 技 師 同 上 技 師 同 上 技 師 同 上 技 師 同 上 技 師 同 上 技 師 平成１９年度 事務局（大阪府健康福祉部薬務課） 王前 寺本 嶋田 吉井 貞德 知敷 村西 中嶋 幸夫 医薬品生産グループ 参 事 正己 同 上 総括主査 慎一 同 上 副主査 公彦 同 上 副主査 奈美子 同 上 副主査 智子 同 上 技 師 泰法 同 上 技 師 覚子 同 上 技 師 69 平成２１年度 事務局（大阪府健康医療部薬務課） 寒川 寺本 新木 貞德 平田 久米 北野 岡本 裕士 医薬品生産グループ 課長補佐 正己 同 上 総括主査 知宏 同 上 副主査 奈美子 同 上 副主査 真吾 同 上 副主査 克佳 同 上 副主査 貴士 同 上 副主査 智子 同 上 技 師 【お問い合わせ先】大阪府健康医療部薬務課医薬品生産グループ 〒５４０－８５７０ 大阪市中央区大手前２丁目１番２２号 ＴＥＬ： （０６）６９４１－９０７９（直通） ＦＡＸ： （０６）６９４４－６７０１ 70