皮脂腺など皮膚附属器官の形成に関わる 細胞内シグナル伝達経路の解明

コスメトロジー研究報告
第 12 号（2004）
毛包、汗腺、皮脂腺など皮膚附属器官の形成に関わる
細胞内シグナル伝達経路の解明
井
上
純
一
郎
東京大学医科学研究所癌・細胞増殖大部門分子発癌分野
【目的・背景】
毛 包 、汗 腺 、皮 脂 腺 な ど い わ ゆ る 皮 膚 附 属 器 官 の 形 成 の 分 子 機 構 は 、不 明 な 点 が
多 い 。 我 々 は 細 胞 内 シ グ ナ ル 伝 達 因 子 TRAF6 欠 損 マ ウ ス が 、 汗 腺 や 皮 脂 腺 な ど の
顆 粒 分 泌 腺 、毛 包 の 形 成 が 著 し く 阻 害 さ れ る 無 汗 性 外 胚 葉 形 成 不 全 症 で あ る こ と を
報 告 し た 。 こ れ は 皮 膚 に 発 現 す る EDAR, XEDAR, TROY な ど の 受 容 体 の シ グ ナ ル
が TRAF6 欠 損 に よ り 遮 断 さ れ る た め と 考 え ら れ た 。 本 研 究 で は 、 こ れ ら 皮 膚 附 属
器 官 の 形 成 機 構 を TRAF6 を 中 心 に 明 ら か に し 化 粧 品 の 開 発 、 皮 膚 に 副 作 用 を 有 す
る 化 粧 品 の 改 良 及 び 、毛 生 え 薬 、脱 毛 剤 開 発 の 基 礎 と な る 成 果 を 挙 げ る こ と を 研 究
目 的 と し た 。具 体 的 に は TRAF6 に 結 合 し TRAF6 の 活 性 を 制 御 す る 分 子 を 探 索 し た 。
【結果・考察】
TRAF6 を 餌 と し ts 酵 母 two-hybrid 法 に よ り 184 ア ミ ノ 酸 か ら な る タ ン パ ク 質 を
同 定 し た 。こ の タ ン パ ク 質 が TRAF6 と 結 合 し 分 子 中 央 に Forkhead-associated(FHA)
ド メ イ ン を 有 す る こ と か ら 、 TRAF-interacting protein with an FHA domain (TIFA)と
命 名 し た 。 種 々 の TIFA 変 異 体 を 用 い た 実 験 か ら TIFA の シ グ ナ ル 伝 達 に お い て
TRAF6 と の 結 合 は 必 須 で あ る が 、十 分 で な く FHA ド メ イ ン の 何 ら か の 機 能 が 必 要
で あ る こ と が 明 ら か と な っ た 。TIFA は TRAF6 の 上 流 で 働 く と 考 え ら れ た の で 、既
に 報 告 さ れ て い る TRAF6 の 上 流 分 子 と TIFA の 結 合 を 調 べ た と こ ろ IRAK-1 と 結 合
し た 。つ ぎ に TIFA が TRAF6 と IRAK-1 の 両 方 に 結 合 す る こ と か ら TIFA が TRAF6
と IRAK-1 と の 結 合 を 促 進 す る 可 能 性 を 検 討 し た と こ ろ 、 TIFA の 適 当 量 添 加 に よ
り 両 者 の 結 合 が 顕 著 に 増 加 し た 。 こ の 結 果 は TIFA が シ グ ナ ル 伝 達 時 に TRAF6 と
IRAK-1 の 相 互 作 用 を 促 進 す る 可 能 性 を 示 唆 し て い る 。 次 に こ の こ と が 生 理 的 条 件
下 に in vivo で 再 現 さ れ る か 否 か を 検 討 し た 。IL-1 刺 激 有 無 で 内 在 性 TRAF6 と TIFA
の結合を調べたところ両者の結合は刺激に依存せず恒常的であることが明らかと
な っ た 。 つ ぎ に IRAK-1 と TIFA の 結 合 を 調 べ た 。 両 者 は 無 刺 激 時 に は 結 合 し て お
ら ず 、 刺 激 依 存 的 に 結 合 す る こ と が 明 ら か と な っ た 。 さ ら に NF κ B 活 性 化 シ グ ナ
ル に お け る TIFA/IRAK-1/TRAF6 の 位 置 関 係 を 確 認 す る た め ド ミ ナ ン ト ネ ガ テ ィ ブ
変 異 体 (DN)と し て 機 能 す る G50ES66A 変 異 体 の NF κ B 活 性 化 に 与 え る 影 響 を NF
κ B -ル シ フ ェ ラ ー ゼ リ ポ ー タ ー プ ラ ス ミ ド を 用 い て 行 っ た が い ず れ の 結 果 も「 TIFA
が IRAK-1 と TRAF6 の 間 で 働 く 」 と い う 考 え を 指 示 す る も の で あ る 。 こ れ ら の 結
コスメトロジー研究報告
第 12 号（2004）
果 か ら IL-1 刺 激 に お い て TRAF6 と 結 合 し て シ グ ナ ル 伝 達 に 関 与 す る 分 子 TIFA を
同 定 で き た と 考 え る 。 ま た 、 内 在 性 TIFA が 恒 常 的 に TRAF6 と 結 合 し て い る こ と
か ら 皮 膚 附 属 器 形 成 に 関 与 す る EDAR, XEDAR, TROY な ど の シ グ ナ ル に TIFA が 関
与 す る 可 能 性 も 十 分 に 考 え ら れ 現 在 解 析 中 で あ る 。臨 床 的 に は 、毛 髪 を 喪 失 し た 患
者 、火 傷 な ど で 皮 膚 を 失 っ た 患 者 、あ る い は 遺 伝 的 疾 患 で 皮 膚 付 属 器 に 欠 陥 が 存 在
する患者などにおいて皮膚付属器を再生することは、患者の日常生活の
QOL(Quality of Life)を 高 め る 意 味 で 重 要 で あ る 。 前 述 に よ う に 皮 膚 付 属 器 形 成 に
TRAF6 を 介 す る シ グ ナ ル が 必 須 で あ る 。即 ち 表 皮 細 胞 に お け る TRAF6 シ グ ナ ル は
皮 膚 付 属 器 形 成 に お け る キ ー ポ イ ン ト で あ り 、 TRAF6 の 活 性 化 を 人 工 的 に 制 御 す
る こ と に よ り 皮 膚 付 属 器 の 人 為 的 形 成（ 再 生 ）を 可 能 に す る と 考 え ら れ る 。本 研 究
か ら 明 ら か に な っ た よ う に TIFA は TRAF6 の 活 性 化 因 子 と 考 え ら れ し か も タ ン パ
ク 質 と し て は 分 子 量 が 小 さ い 。従 っ て 、も し 適 当 な 方 法 で TIFA タ ン パ ク 質 を 皮 膚
細胞内に導入できるならば毛包や汗腺の人為的な形成も可能になると考えられる。
また、化粧品においては特に皮膚に悪影響を与えるものは避けなければならない。
例 え ば 、そ れ が TIFA/TRAF6 経 路 を 活 性 化 し て し ま う 作 用 が あ れ ば 、毛 包 形 成 が 起
こ り 毛 深 く な っ て し ま う 可 能 性 も 考 え ら れ る 。従 っ て 、今 後 開 発 さ れ た 化 粧 品 に つ
い て TIFA/TRAF6 経 路 に 何 ら か の 影 響 を 与 え な い か チ ェ ッ ク す る こ と が 必 要 か も
しれない。