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病理学とは
病理学とは • 病気の博物学 – 自然史 Natural history – 自然経過を知る • 病気を系統的に分類する学問 – – – – 形態学的 原因別 病気の遺伝子 病原体の遺伝子 2011年5月27日 病気の分類 • 形態学を基盤とした原因別の分類 – 腫瘍 – 炎症 – その他 • • • • 循環障害 代謝障害 遺伝性疾患 奇形・先天異常 2011年5月27日 炎症と創傷治癒 • 一般目標： – 炎症の概念と感染症との関係、またそれらの治癒過程を理解す る。 • 到達目標： – 1) 炎症の定義を説明できる。 – 2) 炎症の分類、組織形態学的変化と経時的変化を 説明できる。 – 3) 感染症による炎症性変化を説明できる。 – 4) 創傷治癒の過程を概説できる。 2011年5月27日 炎症とは 有害刺激に対する血液細胞を中心とし た複数の細胞の反応 共通した症候 2011年5月27日 末梢血細胞数 炎症が起こると 白血球が骨髄から動員さ れる 2011年5月27日 血液細胞 2011年5月27日 定義 • 障害因子に対する生体防御反応の結果としておこる 組織障害 • • • • • 発赤 腫脹 発熱 疼痛 rubor tumor calor dolor 機能障害 functio laesa 2011年5月27日 2011年5月27日 2011年5月27日 2011年5月27日 血管の変化と細胞浸潤 2011年5月27日 壊死・潰瘍周辺の線維芽細胞・毛 細血管の増殖（肉芽組織）とフィブ リンの析出 2011年5月27日 2011年5月27日 2011年5月27日 原因 • 物理的 外傷 • 化学的 – 熱、放射線、化学物質 • 生物学的、免疫学的 – 自然免疫 – 獲得免疫 原因抗原に対する反応 2011年5月27日 炎症の分類 急性炎症 非特異性炎 好中球中心 自然免疫 慢性炎症 リンパ球・単球中心 増殖性反応 肉芽（にくげ）組織の形成 液性免疫 Th2 肉芽（にくげ）腫性炎 特異性炎 2011年5月27日 細胞性免疫 Th1 炎症に参加する細胞 2011年5月27日 • 複数の細胞が関与する 反応 – 白血球と間質の細胞 • • • • 細胞 臓器 血管 神経 • 炎症とは 体の中の火事 – 発赤、腫脹、発熱、疼痛 – 火事にもタイプがある 炎症の原因 火事の原因 – 放火、自然発火、戦争、クーデター、地震 • • 住民ひとりひとりいろいろ種類がある 家、工場、市役所、学校、農場 道路 電話線 炎症細胞 – 警察・消防・軍隊 いろいろな部隊がある – 体を守る 免疫系の細胞 – 炎症のセンサー 火災報知器、防犯カメラ、レーダー – 自然免疫 一般的な警備部隊 – 獲得免疫 原因別に対応する • 1次免疫反応 初めて犯人に会う • ２次免疫反応 特定の敵・犯人に対し訓練された部隊 2011年5月27日 炎症の過程 • 組織障害のシグナルの伝達 – 組織障害を感知する細胞 炎症のセン サー • マクロファージ、樹状細胞、マスト 細胞 • レセプター • • • – – – – – PRR(TLR), IgE, 自然抗体 • 細胞からのシグナル – ケミカルメディエータ・ケモカ イン・サイトカイン • • 滲出 exudation – – 血流 • 毛細血管内皮の活性化 – 透過性 – 膜たんぱく 血管内物質・細胞の血管外への遊出 • 血漿 フィブリン・抗体 • 細胞 顆粒球・リンパ球・単球 2011年5月27日 ケミカルメディエータ ケモカイン サイトカイン 抗体 壊死の発生 – 炎症細胞の反応 – 壊死物質の吸収 血管の変化 – 滲出細胞による原因の除去 同時に起こる組織の破壊 除去・破壊手段 • マクロファージ • 慢性炎への移行 – 病因の持続 • 緩解 resolution – １次治癒と２次治癒 2011年5月27日 炎症の転帰 修復の過程 2011年5月27日 白血球増多 leukocytosis 骨髄 骨髄芽球 myeloblast 前骨髄球 promyelocyte 骨髄球 myelocyte 後骨髄芽球 metamylocyte 2011年5月27日 • • 炎症時骨髄から好中球が動員される 寄生虫感染、即時型アレルギー 好酸球 好中球 核の左方移動 桿状核球 stab 分節核球 segmented 炎 症 の 場 炎症のセンサーの作動 • 炎症の原因の発生 • 炎症のセンサー – 組織球（マクロファージ）・樹状細胞・マスト細胞 – Toll Like Receptor – 抗体 IgEｰFcεR IgG- FcγR • PAMPs • PRR 2011年5月27日 Pathogen associated molecuar recognition pattern Germline-encoded Pattern Recognition Receptors 滲出のための血管・血管内皮の変化 • • Change in Vascular Flow and Caliber Vascular permeabitity – Transduate – exudate • Redistribution of adhesion molecules to the cell surface – – – – • Induction of adhesion molecules on endothelium – – • P-selectin Weibel-Palade body histamine, thrombin, PAF等の刺激による Rolloingに重要 IL-1, TNF の刺激 E-selectin, ICAM-1, VCAM-1, PECAM-1 Increased avidity of binding – – – LFA-1/ICAM-1 low→high affinity LFA1 chmotactic agents 2011年5月27日 白血球の浸潤機構 2011年5月27日 血管の変化と細胞浸潤 2011年5月27日 炎症の４徴と組織学的変化、炎症のメディエータ • 発赤 – 出血 • 組織障害 – Neutrophil and macrophage – lysosomal enzyme – Oxygen metabolites, – NADPH oxydase – Nitric oxide(NOS) – 血管拡張 鬱血、充血 • Prostaglandins, Nitric oxide • 発熱 – IL-1, IL-6, TNF, Prostaglandins 2011年5月27日 • 腫脹 – 滲出による浮腫と細胞浸潤 • 血管透過性亢進 – Vasoactive amine, C3 and C5a, Bradykinin, Leukotriene C4, D4, E4, PAF, Substance P • 走化作用、白血球の活性化 – C5a, Leukotriene B4, Chemokines, Bacterial products • 疼痛 – Prostaglandins、Bradykinin ケミカルメディエータの機能 • 血管への作用 – 血管拡張 • Prostaglandins, Nitric oxide – 血管透過性亢進 • • • • • • • Vasoactive amine C3 and C5a Bradykinin Leukotriene C4, D4, E4 PAF Substance P 発熱 – IL-1, IL-6, TNF – Prostaglandins • 痛み – Prostaglandins、Bradykinin 2011年5月27日 • 走化作用、白血球の活性化 – – – – C5a Leukotriene B4 Chemokines Bacterial products • 組織障害 – Neutrophil and macrophage lysosomal enzyme – Oxygen metabolites • NADPH oxydase – Nitric oxide • NOS Summary of Mediators of Acute Inflammation Action Mediator Histamine and serotonin Bradykinin C3a Source Mast cells, platelets Plasma substrate Plasma protein via liver Vascular Leakage + + Chemotaxis - + - + + Potentiate other mediators - C5a Macrophages Prostaglandins Mast cells, from membrane phospholipids Leukotriene B4 Leukocytes - + Leukotriene C4, D4, E4 Leukocytes, mast cells + - Oxygen metabolites Leukocytes + - PAF Leukocytes, mast cells + + IL-1 and TNF Macrophages, other - + Chemokines Leukocytes, others Macrophages, endothelium - + + + Nitric oxide 2011年5月27日 Other Pain Opsonic fragment (C3b) Leukocyte adhesion, activation Vasodilation, pain, fever Leukocyte adhesion, activation Bronchoconstriction, vasoconstriction Endothelial damage, tissue damage Bronchoconstriction, leukocyte priming Acute-phase reactions, endothelial activation Leukocyte activation Vasodilation, cytotoxicity Complement system • • • • • series of plasma protein membrane attack complex (MAC) C1-9 Classical pathway Alternative pathway 2011年5月27日 Complement system 2011年5月27日 Chemokine • • • • • • • • 分子量8~10kD S-S結合 Proinflammatory Chemoattractants for specific types of leukocytes leukocyte recruitment and normal cell migration C-X-C chemokine IL-8 – 標的：neutrophil – 産生：activated macrophage, endothelial cells • 産生刺激：microbial products, IL-1 and TNF C-C β chemokine MCP-1, eotaxin, MIP-1α and RANTES – 標的：monocytes, eosinophils, basophils and lymphocytes C γ chemokine – lymphocytes CX3C chemokine fractalkine – cell surface-bound form • endothelial cell • strong adhesion of monocytes and T cells bound – soluble form • chemoattractant 2011年5月27日 Nitric oxide • • overproduction of NO from iNOS is an endogenous compensatory mechanism that reduce leukocyte recruitment in inflammatory responses – Vasodilation – reduce platelet aggregation – inhibits several features of mast cell induced inflammation – regulator of leukocyte recruitment Host response to infection – microbicidal activity 2011年5月27日 • Nitric oxide synthetase – constitutive • eNOS endothelial • nNOS neural – inducible • iNOS – macrophage – cytokine inducible Sources of Chemical mediator • • 細胞 – mast cells, basophil, platelets, neutrophil macrophage, endothelial cells, lymphocytes 血漿 – 肝臓 2011年5月27日 慢性炎症 • 炎症刺激の持続があるとき – 感染持続 – 自己免疫 • マクロファージ・リンパ球・形質細胞 • 修復・増殖反応 – 肉芽組織の形成 – 毛細血管と線維芽細胞 – 線維化 2011年5月27日 2011年5月27日 2011年5月27日 治癒・修復 • 組織の再生 – 再生しうる組織（肝臓、骨髄、皮膚など） – 再生できない組織（神経、心筋など） • １次治癒 肉芽組織の形成がほとんどない • ２次治癒 – 骨折の治癒 • 仮骨 偽関節 • 肉芽組織と器質化（瘢痕） • ケロイド – 瘢痕化過程での線維芽細胞の過剰な増殖 2011年5月27日 細胞傷害後の反応様式の種類 • 変性→可逆性。細胞自体が修復し回復する • 壊死→再生 regeneration＊ • 壊死による欠損部を、実質細胞（臓器・組織に固有かつ主体を なす細胞）の残存細胞が増殖して補填 • 完全治癒（元の構造と機能を完璧に回復） • 不完全治癒（元の構造と機能を部分的に回復） • 創傷治癒 wound healing： – 完全創傷治癒 １次治癒 – 不完全創傷治癒 ２次治癒 ＊ • • 再生能力が殆どない実質細胞：神経細胞、心筋細胞。 実質細胞に再生能力があっても不完全な場合、肉芽組織 granulation tissue が補填する。器質化 organizationの一種。 2011年5月27日 一次治癒と二 次治癒 2011年5月27日 器質化 organizationとは • 細胞・組織の傷害（特に壊死）後の再生・修復が不完全な場合、 肉芽組織という未熟間葉系組織が増殖して欠損部を補填する。 • 異物の排除や吸収が不完全な場合、肉芽組織がそれらを吸収 排除し、その後を占める。 肉芽組織 granulation tissue：毛細血管、線維芽細胞、マクロ ファージなどの遊走細胞、組織液からなる幼弱な間葉系組織。 時間が経過すると膠原線維主体の瘢痕組織 scar tissueとなる。 2011年5月27日 2011年5月27日 急性炎症の経過 2011年5月27日 炎症の種類 • 急性炎症 – カタル性炎 – 漿液性炎 – 線維素性炎 – 化膿性炎 – 蜂窩織炎 – 膿瘍 – 出血性炎 – 壊死性炎 – 壊疽性炎 – 増殖性炎 2011年5月27日 catarrhal inflammation serous inflammation fibrinous inflammation prulent inflammation phlegmonous inflammation abscess hemorrhagic inflammation necrotizing inflammation gangrenous inflammation proliferative inflammation 特異性（肉芽腫性）炎 • 細胞性免疫 – Th1 INFγ • 肉芽腫 – 類上皮細胞 Epithelioid cell – Langhans巨細胞 – 乾酪壊死 caseous necrosis • 原因が限られる 2011年5月27日 • 結核 – • • 肺結核の自然史 ハンセン氏病 – Lepromatous leprae とtuberculoid leprae 梅毒 – • 乾酪壊死 自然史（ⅠⅡⅢⅣ期、先天梅毒） その他 – 真菌 – 金属（ベリリウム） – 異物 – サルコイドーシス – 野兎病 tularemia – Hstoplasmosis – Coccidioidomycosis 2011年5月27日 類上皮細胞 Epithelioid cell 2011年5月27日 結核症 の自然史 natural history of tuberculosis • １次結核 – 初感染 初期変化群 primary complex • ２次結核 – 再燃 再感染 – 肺尖部 空洞形成 schub • 臓器結核 – 腸、腎、副睾丸、卵管、 – 脳底髄膜炎 – 脊椎カリエス 冷膿瘍 cold abscess • 粟粒結核 miliary tuberculosis 2011年5月27日 2011年5月27日