迷走神経刺激による心不全治療

●第 48 回日本人工臓器学会大会 特別講演
迷走神経刺激による心不全治療
国立循環器病研究センター研究所循環動態制御部
杉町 勝
Masaru SUGIMACHI
1.
部，右上がり直線）ことが定量化された 1) 。また，動特性
はじめに
解析（図 1b）では，制御部は微分特性であり（速い頚動脈圧
人工臓器は喪失した生体機能を再建する治療法である。
変化に対し交感神経活動が大きく変化し），被制御部は低
人工臓器はアクチュエータと制御部より構成されるが，制
域通過特性である（速い交感神経活動変化に対し血圧はあ
御部を機能再建し生体調節系と一体化させたものを，我々
まり変化しない）ことを定量的に示した 2) 。
解析結果を用いて，血圧の制御部を人工の制御器により
の研究グループは特に，バイオニック治療と呼んでいる。
バイオニック治療では，喪失機能の再建を合理的にかつ効
機能再建できるかどうかを検討した 3),4) 。まず，重篤な起
率よく進めることが可能であるが，疾患時に生体調節機能
立性体血圧を起こすラット圧反射不全モデルを作製し，そ
が破綻している場合には，制御方法の手本がなく手探りで
の起立耐性を頭部挙上試験にて測定した。圧反射不全ラッ
の開発を余儀なくされる。
ト で は，血 圧 は 2 秒 後 に 34 ± 6 mmHg，10 秒 後 に 52 ± 5
多種多様な治療でも予後不良な慢性心不全（循環器疾患
mmHg 低下した。圧反射不全ラットに圧制御部を機能再
の終末像）は，そのような生体調節機能が破綻している典
建すると 2 秒，10 秒後の血圧低下はそれぞれ 21 ± 5 mmHg
型的な疾患である。そのため，慢性心不全での治療には生
および 15 ± 6 mmHg に改善された。同様の麻酔下では，正
体調節機能を修正する試行を重ねる必要がある。迷走神経
常ラットでも同程度の過渡的血圧低下は見られることか
刺激治療はこれを目指すものである。
ら，人工の制御器による圧制御部の機能再建は可能であっ
2.
た。また，このことは我々の方法による制御部の機能解析
圧反射系の包括的解析と再構成
が包括的に行われたことを示す。
我々は圧反射系の病態における変化を検討するために，
また動特性の解析は，特に圧反射のような負帰還系では
その包括的解析方法を確立した。圧反射系は負帰還系を形
重要である。開ループ動特性の差異が，閉ループ時の圧安
成するので，正確な特性は開ループで解析する必要がある。
定化の過渡応答（起立などの外乱による影響からの圧回復
我々は動物を用い，両側の頚動脈洞を血管系から分離して
の速度と安定性）に大きく影響するからである。そこで，
（開ループ），圧反射系を中枢弓（制御部，頚動脈圧→交感
生体で得られた動特性を用い，起立時の圧回復の過渡応答
神経活動）と末梢弓（被制御部，交感神経活動→血圧）に分
を計算した。生体の動特性以外では，圧回復の速度か安定
け，それぞれの静特性と動特性を解析した。
性のいずれかが損なわれ，生体の動特性では，速度と安定
静特性解析（図 1a）では，頚動脈への入力圧を下げると
交感神経活動が増加し（制御部，右下がりシグモイド関
数）
，交感神経活動が増加すると血圧が上昇する（被制御
性がほぼ両立されていることが明らかになった 2) 。
3.
病態での圧反射系特性の変化
慢性心不全では交感神経の活動が過剰であり，迷走神経
■著者連絡先
国立循環器病研究センター研究所循環動態制御部
（〒 565-8565 大阪府吹田市藤白台 5-7-1）
E-mail. [email protected]
の活動が減弱することはよく知られている。この変化は包
括的方法で解析した動脈圧反射系の特性によく反映され，
自律神経バランス異常には圧反射系の存在が前提となって
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(a)
(b)
図1
動物で実測した動脈圧反射系の制御部，被制御部，全体の静特性（a）および動特性（b）
文献 1),2) より引用改変。
おり，また圧反射系の異常が関与していると考えられる。
我々はすでに，ラットの高血圧モデル（SHR）において圧
の過剰な活動を抑えるβ遮断薬などの有効性とは対比的で
ある。
反射の包括的解析を行い，その異常を検討した。電気的に
そこで我々は，迷走神経を直接電気刺激することによる
測定した交感神経活動は定量化に技術的な問題があったた
心不全治療の可能性を検討した。慢性心不全ラットを用い，
め，同じ動物で測定した血中カテコールアミン濃度を用い
迷走神経を長期に電気刺激するため無線制御可能な刺激装
て正規化する方法を用いた。その結果，SHR では末梢弓に
置と無線テレメトリを植え込んで，ラット右頚部迷走神経
は変化がなく，中枢弓の性質に変化があり（ほぼ平行に上
を 6 週間にわたって刺激した。刺激条件として，心拍数が
方シフト），同じ圧入力に対する交感神経活動が亢進して
10％程度低下する刺激強度，1 分間のうち 10 秒間の間欠刺
いることが明らかになった。予備的に行われたラットの慢
激を行った。
性心不全モデルの検討においても，ほぼ同様の中枢弓変化
このような迷走神経刺激を 6 週間にわたり継続した結
が示唆された（末梢弓の傾きは低下し，同じ交感神経活動
果，心不全の重症度（血中 B 型ナトリウム利尿ペプチド，
に対する血圧の低下を示唆）。
BNP）は有意に低下し，神経体液性因子賦活化の程度（ノル
4.
エピネフリン濃度，NE）も有意に大きく低下した。心臓リ
迷走神経刺激治療の効果
モデリングの程度（体重当たり心臓重量，HW/BW）も有意
迷走神経の活動の減弱を改善することは，理論的には心
に抑制された。左室収縮性（左室圧微分最大値，dP/dt max）
不全治療に有益であると考えられるが，これまでに予後改
が軽度ながら有意に改善し，左室充満圧（左室拡張末期圧，
善が実証された薬物治療法はない。このことは，交感神経
LVEDP）が有意に低下した（図 2）
。
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(a)
(d)
(b)
(c)
(e)
図 2 広範心筋梗塞後の心不全ラットに対する 6 週間の
迷走神経刺激の影響評価
（a）血中 B 型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）
（b）ノルエピネフリン濃度（NE）
（c）体重当たり心臓重量（HW/BW）
（d）左室圧微分最大値（dP/dtmax）
（e）左室拡張末期圧（LVEDP）
＊：P ＜ 0.05, ＊＊：P ＜ 0.01
文献 5) より引用改変。
5.
迷走神経刺激治療：今後の展開
迷走神経刺激装置や電極は，心臓ペースメーカやてんか
ん治療装置の改変により容易に実現できる。すでにこのよ
うな装置を用いた欧州での臨床試験が開始されている。ま
た，我々はコリンエステラーゼ阻害薬による同様の効果を
認めており，今後の展開が期待される。
文　献
図 3 6 週間の迷走神経刺激後，140 日間までの生存率
迷走神経刺激治療は 140 日における生存率を大きく改善した。
文献 5) より引用改変。
6 週間の迷走神経刺激治療後，140 日間まで生存率を検
討した。迷走神経刺激により生存率は無治療群（50％）に
比し，劇的に改善した（86％）（図 3）。
1) Sato T, Kawada T, Inagaki M, et al: New analytic framework
for understanding sympathetic baroreflex control of arterial
pressure. Am J Physiol 276: H2251-61, 1999
2) Ikeda Y, Kawada T, Sugimachi M, et al: Neural arc of
baroreflex optimizes dynamic pressure regulation in
achieving both stability and quickness. Am J Physiol 271:
H882-90, 1996
3) Sato T, Kawada T, Shishido T, et al: Novel therapeutic
strategy against central baroreflex failure: a bionic
baroreflex system. Circulation 100: 299-304, 1999
4) Sato T, Kawada T, Sugimachi M, et al: Bionic technology
revitalizes native baroreflex function in rats with baroreflex
failure. Circulation 106: 730-4, 2002
5) Li M, Zheng C, Sato T, et al: Vagal ner ve stimulation
markedly improves long-term survival after chronic heart
failure in rats. Circulation 109: 120-4, 2004
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