アトピー性喘息病態への細胞内サイトカインシグナル抑制因子の関与

ア レ ル ギ ー 55（ 1 ）,
1 ― 9， 2006（平18）
第 1 回日本アレルギー学会学術大会賞受賞論文
〔綜 説〕
アトピー性喘息病態への細胞内サイトカインシグナル抑制因子の関与
九州大学大学院医学研究院附属胸部疾患研究施設
井上博雅
アトピー性喘息の病態には Th2 サイトカインが関与している．このサイトカインシグナルを抑制的に制
御する機構の中に SOCS（suppressor of cytokine signaling）ファミリー分子と SPRED（sprouty-related
protein with EVH-1 domain）ファミリー分子がある．SOCS3 は IL-12 依存性の STAT4 活性化に抑制的に
働くことにより Th2 分化を亢進することにより，SPRED-1 は IL-5 依存性の ERK 活性化を抑制して，ア
レルギー性喘息反応の制御に重要な役割を担っている．
Key words：allergy !! asthma !! cytokine !! SOCS !! SPRED !! Th2
はじめに
の余地はないものと考えられる．実際，喘息患者の気
有病率が年々増加している気管支喘息の病態には，
道に浸潤しているリンパ球の多くは，活性化し IL-4，
好酸球・肥満細胞・T リンパ球などの種々の細胞浸潤
IL-5，IL-13 を産生する Th2 細胞である1）．すなわち，
を伴う気道炎症が関与している．CD4＋T 細胞は，主に
IL-4"
IL-5"
IL-9"
IL-13 などの Th2 サイトカインはアレ
IFNγ を産生する Th1 細胞と，IL-4 や IL-5 等を産生す
ルギー疾患の発症に大きな役割を担っている．
る Th2 細胞のサブセットに分けられる．アレルギー疾
これらのサイトカインは細胞膜上の受容体に結合
患の発症機序として，この Th1 細胞と Th2 細胞のバ
し，
受容体が活性化すると，
JAK"
STAT
（Janus kinase"
ランスが崩れ，生体内で Th2 細胞優位の状態が引き起
signal transducer and activator of transcription）系，
こされる可能性が提唱されている．近年，免疫反応に
Ras-Raf"ERK（extracellular signal-regulated protein
おける CD25＋CD4＋T 細胞や Tr1，Th3 などの調節性
kinase）系，phosphatidylinositol 3-kinase（PI3K）"
Akt
細胞の重要性，CD8＋T
細胞の関与なども注目され
系などのシグナルが働くことにより応答遺伝子発現が
ているが，アレルギー性炎症が概ね Th2 タイプである
亢進し，サイトカインの作用が発現する．これまで，
ことは多くの基礎的，臨床的知見が積み重ねられ疑問
細胞内サイトカインシグナルはこのような促進性シグ
T
ナルについての解析が進められてきた．しかし，生体
ALLERGIC ASTHMA AND INTRINSIC INHIBITORS OF
CYTOKINE SIGNALING
Hiromasa Inoue
Research Institute for Disease of the Chest, Graduate School
of Sciences, Kyushu University
Abbreviations ： ERK extracellular signal-regulated
protein kinase；EVH-1 Ena "vasodilator-stimulated
phosphoprotein homology-1 ； JAK Janus kinase ；
MEK MAPKK "ERK kinase ； MKP MAPK phosphatase；PI3K phosphatidylinositol 3-kinase；PIAS
protein inhibitors of activated STATs ； SHP SH 2containing phosphatases ； SO son of sevenless ；
SOCS suppressor of cytokine signaling ； SPRED
sprouty-related protein with EVH-1 domain；STAT
signal transducer and activator of transcription
井上博雅：九州大学大学院医学研究院附属胸部疾患研
究施設〔〒812―8582 福岡市東区馬出 3―1―1〕
E-mail：[email protected]
には反応を沈静化するさらに複雑なシグナルの制御機
構が存在し，正と負の制御機構間でのクロストークが
バランスを巧妙に制御している．このような内因性抑
制性分子として，SOCS
（suppressor of cytokine signaling）や SPRED（sprouty-related protein with EVH-1
domain）分子の存在が報告されている．本稿では，ア
レルギー性喘息の病態に注目して SOCS2）や SPRED
の役割を解説し，アレルギー疾患発症の人為的コント
ロールの可能性について考える．
SOCS とアレルギー性喘息
JAK"
STAT シグナルの抑制には，SH2-containing
phosphatases（SHP），protein inhibitors of activated
STATs（PIAS），suppressors of cytokine signaling
（SOCS）などが知られている3）．SOCS ファミリー4）―6）
アトピー性喘息と SOCS!
SPRED
p<0.001
p<0.01
p<0.05
SOCS3 copies/ng
3,000
1,000
300
100
Healthy Mild Moderate Severe
3,000
SOCS5 copies/ng
2
1,000
300
100
Healthy Mild Moderate Severe
Asthma
Asthma
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veRTPCR.
に関しては，分子中央の SH2 ドメインと C 末端側の
し，zinc-finger 型の転写因子 GATA-3 は，Th2 細胞に
SOCS-box という構造の類似性から 8 個の SOCS 分子
特異的に発現し，Th2 サイトカインの産生と Th1 細胞
（CIS，SOCS1∼SOCS7）が明らかとなっている．これ
分化抑制を介して Th2 細胞分化を誘導していると考
らの SOCS 分子は，サイトカインによって誘導され，
えられる14）15）．
分子中央にある SH2 ドメインを介して，リン酸化した
Th1!
Th2 細胞への分化にはサイトカイン環境が影
サイトカイン受容体に結合することにより，あるいは
響していることから，サイトカインシグナル抑制因子
JAK のチロシンキナーゼに結合することによって，サ
である SOCS がこの分化機構に作用している可能性
イトカインシグナルを抑制することが明らかにされて
が 考 え ら れ る．Th1 細 胞 お よ び Th2 細 胞 に お け る
いる7）．これまでの研究で，各
SOCS は種々のサイト
SOCS ファミリー分子の発現を解析した報告では，T
カインによりその発現誘導がコントロールされ，様々
細胞分化過程において非常に特徴的で，それぞれ異
なサイトカインシグナルを抑制することが報告されて
なったパターンを呈することが示されている．すなわ
いる8）．
ち，SOCS3 が Th2 細胞選択的に，SOCS5 が Th1 細胞
上述のように，アレルギー性喘息の病態には，この
に選択的に発現している16）．一方，SOCS1 が Th1 細
Th2 細胞の選択的活性化が深く関与していると考え
胞に，SOCS3 が Th2 細胞に高発現しているとの報告
られる9）10）．すなわち，IL-4
もある17）．
は Th2 細胞の分化増殖に
必須であり，さらに B 細胞の IgE 産生，肥満細胞の増
我々は，アトピー性喘息患者の末梢血 T 細胞での各
殖及び活性化を引き起こす．IL-5 は好酸球の分化，成
SOCS の発現を解析した．SOCS1 や SOCS5 などは健
熟及び活性化，それによる気道好酸球炎症を惹起する．
常者と認められなかったが，SOCS3 は喘息患者で高値
IL-9 は気道上皮の杯細胞化生などの気道過分泌に，IL-
であり，重症度が増すにつれ SOCS3 発現が亢進して
13 は内皮細胞の VCAM-1 発現や気道上皮細胞で の
18）
．さらに，末梢血 T 細胞での SOCS3
いた（Fig. 1）
CC ケモカインである eotaxin 発現による好酸球や T
発現は，Th2 型反応のマーカーでもある血中 IgE レベ
細胞の気道への浸潤を惹起し，気道過敏性亢進，気道
ルと相関していた．
過分泌に関与することにより喘息病態を成立させてい
る11）―13）．
na ve T 細胞から Th2 細胞への分化には IL-4 によ
そ こ で，T 細 胞 特 異 的 に SOCS3 を 過 剰 発 現 す る
（Lck-SOCS3 Tg）マウスの T 細胞を用いて Th1!
2分
化や喘息モデ ル を 解 析 し た．Lck-SOCS3 Tg 由 来 T
る STAT6 の活性化が関与し，一方 Th1 細胞への分化
細胞では非特異的刺激により IL-4 発現が増強し IFN-γ
に は IL-12 に よ る STAT4 及 び IFN-γ に よ る STAT1
発現が減弱していた．アレルギー性喘息反応を解析す
の活性化が関与している．さらに下流では，T box タイ
ると，抗原感作曝露したコントロールマウスでは気道
プの転写因子 T-bet は，Th1 細胞特異的に発現し，Th1
過敏性亢進が認められたが，OVA 感作曝露 SOCS3 Tg
細胞としての性質の維持にきわめて重要な役割を果た
マウスの気道過敏性はさらに顕著に亢進していた．ま
井上博雅
300
Airway pressure
（% of baseline）
a
b
LM, control
LM, OVA
SOCS3 Tg, control
SOCS3 Tg, OVA
250
3
OVA specific IgE
800
（ng/ml）
*
600
200
400
150
200
100
0
Saline
10
20
40
80
160
Acetylcholine concentration
（mg/ml）
c
Control OVA
SOCS3 Tg
*
80
Cells（×104/ml）
in BAL
Control OVA
LM
*
*
LM, control
60
*
LM, OVA
SOCS3 Tg, control
SOCS3 Tg, OVA
*
40
*
20
*
*
*
*
0
Total cells
（pg/ml）
250 IL-13
Macrophages
15
*
*
*
IL-4
Neutrophils
*
200
10
150
100
15
*
5
Control OVA Control OVA
LM
SOCS3 Tg
IL-5
*
*
10
0
Eosinophils
IFN-γ
*
5
10
*
5
50
0
20
Lymphocytes
Control OVA Control OVA
LM
SOCS3 Tg
0
Control OVA Control OVA
LM
SOCS3 Tg
0
Control OVA Control OVA
LM
SOCS3 Tg
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た，コントロールマウスに比べて，気道好酸球数と
18）
有意に上昇していた
（Fig. 2）
．以上より，T 細胞での
IL-4，IL-5，IL-13 などの Th2 サイトカインレベルが
SOCS3 高発現は，Th2 サイトカインの増加を介して，
4
アトピー性喘息と SOCS!
SPRED
a
LM
SOCS3 Tg
SOCS3 Tg
LM
IFN-γ
IL-6
IFN-γ
0 10 30 60 240 0 10 30 60 240
（min）
pY STAT1
pY STAT4
STAT1
STAT4
IL-6
myc
pY STAT3
IL-12
pY STAT4
STAT4
IL-2
IL-2
pY STAT5
STAT5
IL-4
IL-4
pY STAT6
b
STAT4 activation
（Fold induction）
STAT3
IL-12
8
7
Luciferase assay（pBCAS-Lu）
IL-12R （−） （−）
IL-12R （−） IL-12
IL-12R SOCS3 IL-12
6
5
4
3
2
1
0
0.6
1.25
2.5
5
10
SOCS3
（μg）
STAT6
SOCS3
1
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n.
アレルギー性喘息反応の発症進展に関与していると考
スではこのような変化は認められなかった．すなわち，
えられる．
抗 IL-4 抗体や IL-4 受容体欠損マウスを用い
SOCS3 は IL-12 受容体 β2 に結 合 す る こ と で STAT4
た実験から，Th2 細胞分化を規定する IL-4 は SOCS3
活性化を抑制し Th1 分化誘導を抑制する結果，Th2
発現を誘導していると考えられる．
分化と喘息反応を亢進していると考えられる
（Fig. 4）
．
この機序を解明するため，コントロールマウスと
一方 SOCS5 は，Th1 細胞で発現が亢進しており，
SOCS3 Tg マウスの T 細胞を用いて様々なサイトカ
SOCS5 を強制発現させると Th2 分化が抑制されるこ
インによる各種 STAT リン酸化を解析した．SOCS3
と，SOCS5 は IL-4 依存性 STAT6 活性化を抑制するこ
Tg マウス由来 T 細胞では，IL-12 による STAT4 の活
とが報 告 さ れ て い る．SOCS5 は Th2 依 存 性 ア レ ル
18）．SOCS3
3）
と IL-12 受容
ギー反応の抑制的調節因子の一つと考えられるが，
体への影響をみると，IL-12 受容体 β2 がリン酸化した
SOCS5 欠損 T 細胞は正常の Th1!
Th2 分化を呈する
ときのみに SOCS3 が結合していた．SOCS3 Tg マウス
ことが示され，内因性の SOCS5 は Th1 細胞分化に不
マウス由来 T 細胞では IL-12 用量依存性に IL-12 受容
要である可能性もある．
性化が減弱していた（Fig.
体 β2 発現と T-bet 発現が上昇したが，SOCS3 Tg マウ
近年，免疫反応における CD25＋CD4＋T 細胞，Tr1
井上博雅
5
IL-4
IL-12
γC
IL-4Rα
IL-12Rβ2
JAK2
JAK3
JAK1
IL-12Rβ1
Trk2
SOCS3
P
P
STAT6
STAT4
P
SOCS3
P
IL-4 responsive genes
SOCS3 gene
IL-12Rβ2 gene
T-bet gene
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n.
（T regulatory cell 1）
，Th3 などの調節性 T 細胞の役
SPRED とアレルギー性喘息
割が注目されている．CD25＋CD4＋T 細胞は胸腺で分
Ras-Raf-ERK!
MAP キナーゼ系は，種々の細胞外刺
化・成熟し，自己抗原に対する末梢レベルでの免疫寛
激により活性化される．増殖因子の受容体は細胞内ド
容に重要な役割を担っていると考えられる．CD25＋
メインがチロシンキナーゼであり，アダプター分子を
CD4＋T 細胞に関しては，転写因子 Foxp3 がそのマー
介して Shc-Grb2-SOS（son of sevenless）
-Ras 経路によ
カーとして19），臨床サンプルでの解析が進んでいる．
り Raf が活性 化 さ れ る23）．活 性 化 さ れ た Ras は Raf
マウス喘息モデルでは，CD25＋CD4＋T
を細胞膜にリクルートしそこで Raf はリン酸化され活
細胞が喘息反
応を抑制するという報告20）と逆に促進するという報
性化される．活性化された Raf は MEK（MAPK!
ERK
告21）がある．CD25＋CD4＋T 細胞に幾つかのサブセッ
kinase）を，MEK は MAP キナーゼ ERK（extracellu-
トが存在し，実験結果の相違をもたらしているのかも
lar signal-regulated protein kinase）を活性化するカス
しれない．最近，SOCS1 発現が不充分の場合，CD25＋
ケードを形成する．
サイトカイン受容体も JAK 型チロ
CD4＋T 細胞機能が抑制されると報告されており22），
シンキナーゼが会合している場合，同様に Ras が活性
SOCS ファミリーと
CD25＋CD4＋T
細胞との関連につ
いても今後の研究の展開が注目される．
化 さ れ る．G-CSF や IL-3 は JAK!
STAT 系 よ り も
Ras!
ERK 系のシグナルを介すると考えられている．
6
アトピー性喘息と SOCS!
SPRED
b
60
WT naive
WT OVA
SPRED-1 -/- naive
SPRED-1 -/- OVA
300
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*
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*
*
WT naive
WT OVA
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SPRED-1 -/- naive
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（pg/ml）
*
*
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（mg/ml）
WT, naive
WT, OVA
*
*
80
*
0
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*
20
0
0
IL-4
*
*
*
40
40
40
20
*
60
80
60
60
40
IL-13
*
*
*
Total cells Macrophages Neutrophils Lymphocytes Eosinophils
SPRED-1 -/-, naive
SPRED-1 -/-, OVA
80
60
100
*
d
*
100
200
*
SPRED-1 -/- OVA
c
300
*
20
20
20
Total IgE
（ng/ml）
350
in BAL
Cells
（×104/ml）
Airway pressure
（% of baseline）
a
300
200
100
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IL-5
0
IFN-γ
0
Eotaxin
Cont OVA Cont OVA
SPRED-1 -/WT
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Ras-ERK!
MAP キナーゼ経路には数多くの抑制系
ていない．このほか，アレルギー疾患にみられる好酸
が知られている．EGF 受容体などのチロシンリン酸化
球 増 多 に 重 要 な IL-5 刺 激 も，JAK2!
STAT5 の ほ か
蛋白質と会合しユビキチン化分解する Cbl，Ras の直
Ras!
ERK 系を介することが知られている．これまで
接的な抑制因子 RasGAP の他，アダプター分子である
は，アレルギー疾患における内因性の Ras!
ERK 抑制
Dok ファミリーや Lnk も RasGAP を介して Ras の活
系に関しての役割は明らかではなかった．
性化を抑制し，MKP（MAPK phosphatase）は MAPK
こ れ ま で 3 つ の フ ァ ミ リ ー 分 子（SPRED-1，
-2，
の 抑 制 系 で あ る．さ ら に，Sprouty，SPRED，SEF
25）
26）
が同定されている SPRED は，N 末端の EVH-1
-3）
24）も重要な抑制系で
（similar expression to fgf genes）
（Ena!vasodilator-stimulated phosphoprotein homolo-
ある．
gy-1）
ドメインを介して何らかの分子をリクルートし，
これまで，アレルギー性喘息反応に及ぼす Ras-ERK
Ras!
SPRED!
Raf-1 複合体上での Raf-1 のリン酸化を
経路の関与については，T 細胞からの IL-4 産生や Th2
抑 制 し て い る も の と 考 え ら れ て い る．我 々 は，
分化解析を中心に行われてきた．ERK 活性阻害によ
SPRED-1 KO マウスの解析により，アレルギー性喘息
り，T 細胞受容体刺激による IL-4 産生が抑制されると
反 応 に お け る SPRED-1 の 役 割 を 検 討 し た27）．
いう報告がある一方，IL-4 産生が亢進するという報告
SPRED-1 は神経系や血液系細胞で高発現しているが，
や変化しないというものもあり，一定の見解が得られ
SPRED-1 KO マウスの T 細胞の Th1!
Th2 分化は正常
井上博雅
7
WT
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IL-5
30
0
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SPRED-1 -/0 5 15 30（min）
Eosinophils
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*
20
Anti-p-STAT5
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10
*
Anti-Raf1
WT
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0
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8
アトピー性喘息と SOCS!
SPRED
に保たれている．OVA 喘息モデルを解析してみると，
SPRED-1 KO マウスの気道では好酸球数が著増し，気
道 で の IL-13，eotaxin 発 現 の 亢 進 が み ら れ る が，
IL-4，IL-5 発現や血中 IgE はコントロールマウスと差
27）．IL-13 による局所好酸球反応に
がなかった（Fig. 5）
は差がないが，IL-5 により好酸球増多反応が著明で，
好酸球からの IL-13 産生も亢進し て い る．SPRED-1
KO マウス由来の好酸球に IL-5 を投与すると，コント
ロールマウスに比べて Raf-1 や ERK の活性化が亢進
していた．一方，IL-5 の主なシグナル経路として知ら
れる JAK2!
STAT5 の活性化には差がなかった（Fig.
．すなわち，SPRED-1 は，IL-5 シグナルの中でこ
627））
れまであまり注目されていなかった Ras!
ERK 系を調
節することにより好酸球数!
機能をコントロールし，ア
レルギー性喘息反応を制御しているものと考えられた
（Fig. 7）
．
おわりに
内 因 性 サ イ ト カ イ ン シ グ ナ ル 抑 制 因 子 SOCS3!
SOCS5 や SPRED-1 はアレルギー性喘息反応の発症・
進展において重要な役割を担っている．これらの分子
のコントロールにより，生体でのアレルギー反応の制
御やアレルギー疾患の治療に繋がるものと期待され
る．
共同協力者の理化学研究所横浜研究所・免疫アレルギー
科学総合研究センター
医学研究所
久保允人先生，九州大学生体防御
吉村昭彦先生，国立成育医療センター研究所
斎藤博久先生，
東京大学医科学研究所
高津聖志先生，及
び，
ご指導いただいた九州大学胸部疾患研究施設 原 信之
先生，中西洋一先生，久留米大学第 1 内科
相澤久道先生
に感謝致します．
文 献
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井上博雅
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ALLERGIC ASTHMA AND INTRINSIC INHIBITORS OF CYTOKINE SIGNALING
Hiromasa Inoue
Research Institute for Diseases of the Chest, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University
T helper 2 cytokines, including interleukin（IL）-4, IL-5, and IL-13, play an important role in allergic asthma.
These cytokines transmit signals through the JAK!STAT and the Ras!ERK signaling pathways, and SOCS
family proteins and SPRED family proteins regulate these pathways. SOCS3 controls IL-12-dependent STAT4
activation and Th2 differentiation process. SPRED-1 modulates IL-5-dependent ERK activation and eosinophilia. SOCS3 and SPRED-1 may be targets for therapeutic strategies in allergic asthma.