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国内外におけるTargeted Alpha Therapyの現状と展望
新規医療イノベーションのためのシンポジウム 2014/11/11 大阪大学会館, 大阪大学, 大阪 国内外におけるTargeted Alpha Therapyの現状と展望 金沢大学 医薬保健研究域 保健学系 鷲山 幸信 あかるく まじめに のびのびと 天野研究室 放射性医薬品開発過程 基礎研究 発想 核反応 分離・ 精製 理工系分野 動物研究 化学 マウス・ラット サル 医薬系分野 治験 第1相 第2相 第3相 第4相 企業 2 α放射体の医薬品が欧米で使用開始 Ra 223 11.435 d α Rn 219 3.96 s α Po 215 β- 1.781 ms α Po 211 Bi 211 β- 0.516 s α 0.28% 2.14 m 99.72% α Pb 211 36.1 m Tl 207 4.77 m β- Pb 207 stable 塩化ラジウム-223, 223RaCl2 前立腺がん骨転移の患者に対して、 13年 5月15日米国FDA承認 13年11月15日欧州委員会承認 日本国内でも臨床試験進行中 3 RaCl2薬剤の臨床試験(現状と計画) 患者数 NCT Number 対象癌 治験 投与放射能 投与回数 [kBq/kg b.w.] No. of injections 進行状況 備考 報告(予定) NCT01798108 前立腺がん / 乳がん 第Ia+b相 15+6 / 10 試験終了 93, 163, 213, 250→1回, 50→5回3週毎, 125→2回6週毎 NCT00459654 前立腺がん 第II相 64 試験終了 50 vs. placebo 4回4週毎 骨関連事象発現期間評価 NCT00667199 前立腺がん 第II相 100 試験終了 5, 25, 50, 100 1回 疼痛緩和効果評価 NCT00337155 前立腺がん 第II相 122(117) 試験終了 25, 50, 80 6回4週毎 PSAとALPの線量依存評価 NCT00667537 前立腺がん 第I相 6 試験終了 100 2回6週毎 薬物動態、体内分布、線量評価 NCT00699751 前立腺がん 第III相 921(922) 参加者募集終了-試験継続中 50 vs. placebo 6回4週毎 ALSYMPCA、全生存期間評価 NCT00748046 前立腺がん 第I相 9(10) 試験終了 50, 100, 200 1回 薬物動態、体内分布、線量評価 NCT01070485 乳がん 第IIa相 23(20) 参加者募集終了-試験継続中 50 4回4週毎 乳がん患者のuTXとALP評価 NCT01106352 前立腺がん 第I/IIa相 17/?(18/42) 参加者募集中 50+D vs. D 5回6週毎 ドセタキセルの併用 NCT01565746 前立腺がん 第I相 (19) 参加者募集終了-試験継続中 50, 100 1回 日本人対象臨床試験 NCT01618370 前立腺がん 第III相 (1500) 参加者募集中 50 6回4週毎 急性および長期安全性評価 NCT01810770 前立腺がん 第III相 (230) 参加者募集中 50 6回4週毎 アジア対象 (中国、韓国、シンガポール、台湾) NCT01833520 骨肉腫 第I/II相 (9/6) 参加者募集中 50 4週毎 最大耐用線量評価 NCT01929655 前立腺がん 第II相 (43) 参加者募集中 50 6回4週毎 日本人対象臨床試験 NCT01934790 前立腺がん 第I/II相 (40) 参加者募集中 50 6回4週毎 Ra治療歴のある患者の再治療 NCT02023697 前立腺がん 第II相 (360) 募集前 50→6回4週毎, 80→6回4週毎, 50→12回4週毎 投与放射能と投与回数の評価 NCT02034552 前立腺がん 第IIa相 (66) 募集前 50 vs. 50+A+P vs. 50+E 6回4週毎 アビラテロンとエンザルタミドとの併用 NCT02043678 前立腺がん 第III相 (800) 募集前 50+A+P vs. p+A+P 6回4週毎 アビラテロンとプレドニゾンとの併用 NCT01516762 前立腺がん - - 打ち切り 50 6回4週毎 治験用新薬利用範囲拡大制度 Data were taken from following URL, http://clinicaltrials.gov/ 2014年2月現在 増量試験 4 α放射体の臨床報告例(223Ra以外) 核種 薬剤 対象癌 211 At 抗テネイシン抗体 MX35 F(ab') 2 多型性神経膠芽腫 卵巣癌 212 Pb トラスツヅマブ 乳癌、卵巣癌、膵臓癌 etc. 213 Bi Lintuzumab 急性骨髄性白血病 同上 Substance-P 同上 リツキシマブ 9.2.27 IgG 同上 225 225 Ac Ac 同上 神経膠芽腫 同上 再発性非ホジキンリンパ腫 転移性黒色腫 同上 DOTATOC 胃腸膵内分泌腫瘍肝転移 Lintuzumab 急性骨髄性白血病 同上 同上 患者数 報告(予定) 治験 18 12 第I/II相 第I相 3(18) 第I相 IP toxicity & efficacy study 18 31 2 5 12 16 38 12 第I相 第I/II相 第I相 第I相 第I相 第I相 第I相 第I相 IV IV IV IV IV IL* IV IA* feasibility & safety study シタラビンの併用 90 Y, 177 Luとの比較試験 feasibility & safety study dose escalation study feasibility & safety study dose escalation study toxicity & efficacy study 18(30) 7(24) 第I相 第I/II相 IV IV 投与経路 備考 SCRC*内 feasibility & safety study IP pharmacokinetics & toxicity study dose escalation study シタラビンの併用 *SCRC:surgically created resection cavity (外科的に生じた切除空洞), *IL:intralesional(病巣内) *IA:intraarterial(動脈内), *Expanded Access Program (治験用新薬利用範囲拡大制度) 211Atを利用した臨床研究の可能性 コペンハーゲンからヨーテボリまで 車で316km, 3時間15分* 211At製造から患者治療までの時間の流れ 3.5時間 Andersson et al.JNM 50(7)1153. 大阪から金沢まで 車で307km, 4時間12分* *2010/9/23 Google map調べ あかるく まじめに のびのびと 天野研究室 211At-MX35-F(ab′) 2 xenografts in OVCAR-3 Back and Jacobsson, J Nucl Med. 2010 Oct;51(10):1616-2 アルファカメラシステム A:冷却型CCD B:変換アダプタ C: 拡大用ベローズ D:マクロレンズ E: ZnS(Ag)シート+ 試料 F: 高さ調節用ラボ ジャッキ SXVR-H9の量子 効率(%) 冷却型CCD, SXVR-H9 Starlight Xpress社 Eの詳細 450nm 450nm 動物の凍結切片(厚さ10um) ZnS(Ag)層 ZnS(Ag)シート, ZnS(Ag)の支持プレート EJ-440 ELJEN technology社 Back and Jacobsson, J Nucl Med. 2010 Oct;51(10):1616-2 Radioimmunotherapy of Breast Cancer Metastases with αParticle Emitter 225Ac: Comparing Efficacy with 213Bi and 90Y H Song et al. Cancer Res 2009; 69(23): 8941-8948 John Hopkins Univeristy, George Sgourosらのグループ 乳癌(NT2.5)転移マウスモデル 225Acと213Bi, 90Yによる治療効果の 検討 HER-2/neu陽性の乳癌のモノクロー ナル抗体(7.16.4)を使用 Th 229 7.34x103 y α Ac 225 β- 10.0 d α Ra 225 14.9 d Fr 221 4.9 m マウス乳がん(NT2.5)移植後3日でRIを投与した 際のマウス生存曲線 α At 217 32.3 ms α 225Acの単回投与では67%が一年以上生存 Bi 213 Po 213 β- 4.2 µs α 98.0% 45.59 m 213Biの場合は、平均生存期間61日 90Yの場合は、平均生存期間50日 コントロールは、平均生存期間41日 2.0% α β- β- Bi 209 stable G Sgouros Pb 209 3.253 h Tl 209 2.2 m H Song et al. Cancer Res 2009; 69(23): 8941-8948 Radioimmunotherapy of Breast Cancer Metastases with αParticle Emitter 225Ac: Comparing Efficacy with 213Bi and 90Y β線α線ともに転移抑制効果を 持つ α線は腫瘍サイズが小さいほ ど転移抑制効果を持つ 複数α線放出型のほうが単一 放出型よりも転移抑制効果が 高い H Song et al. Cancer Res 2009; 69(23): 8941-8948 In vivo generatorの問題点 Th 229 7.34x103 y α Ac 225 β - 10.0 d アルカリ金属元素 α Ra 225 14.9 d Fr 221 ハロゲン元素 4.9 m α At 217 H 32.3 ms α β Bi 213 Tl B C N O F Ne Na Mg Al Si P S Cl Ar K Ca Sc Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn Ga Ge As Se Br Kr 209 Bi Rb Sr Y Zr Nb Mo Tc Ru Rh Pd Ag Cd In Sn Sb Te I Xe stable Cs Ba Ln Hf Ta W Re Os Ir Pt Au Hg Tl Pb Bi Po At Rn Fr Ra An Rf Db Sg Bh Hs Mt Ds Rg Cn 113 Flero vium 115 Liverm orium 117 118 ランタノイド La Ce Pr Nd Pm Sm Eu Gd Tb Dy Ho Er Tm Yb Lu アクチノイド Ac Th Pa U Np Pu Am Cm Bk Cf Es Fm Md No Lr Po α 98.0% 2.0% 209 Be 4.2 µs 45.59 m α Li 213 - β Pb 209 - β- He 3.253 h 2.2 m 11 In vivo generatorの問題点 225Ac-HuM195(370kBq/kg)を投与し たときのカニクイザルの腎臓の病理 標本。尿細管のネクローシスと顕著な 間質性線維症が見られる。 M Miederer et al. J Nucl Med 2004; 45(1): 129-137 RI 225Ac 221Fr 217At 213Bi Total Whole Kidney Renal Cortex (Gy) (Gy) 0.6 0.8 7.1 10 7.9 11 12 17 27.6 38.8 225Ac-HuM195 (720kBq/kg)を投与し たときのマウスの腎臓の被曝線量 JS Jaggi et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16(9): 2677-2689 D.A. Scheinbergらのグループ Memorial Sloan KetteringCancer Center 12 金で覆ったリン酸ランタノイドナノ粒子への 225Ac(in vivo generator)の封じ込め 26.8±4.9 nm McLaughlin et al. (2013) PLoS ONE 8(1): e54531. 13 Promising Alpha-emitting Radionuclides Radionuclide Half-life Energyave. [MeV] 149Tb 4.12 h 7.21 h 60.6 m 18.7 d 11.4 d 3.968 5.867 6.050 5.883 5.667 211At 212Pb/212Bi 227Th 223Ra Rangeave. [µm] 26.7 48.1 50.4 48.3 45.6 225Ac 10.0 d 5.787 47.1 213Bi 45.6 m 20.8 d 30.6 m 5.846 5.864 6.308 47.8 48.0 53.8 230U 226Th Clinically relevant alpha emitters to date Main Production Route Cyclotron Cyclotron 228Th-generator 227Ac-generator 227Ac-generator 229Th-generator Cyclotron 225Ac-generator Cyclotron 230U-generator α放射体の製造方法 Radionuclide Production Method Production Route Nd(12C, 5n)149Dy→149Tb 142 152 149 accelerator Tb 211 At 212 Pb/212Bi 227 Ra 213 Bi Rn/211At generator 209 228 Th/212Pb generator Decay of 232Th, 227 Ac source Decay of 235U, 232 229 Decay of 233U, 225 Ac/213Bi generator 230 Pa/230U generator 226 Th accelerator 230 232 Ra multiple(n, γ)228Th 226 Ra(n, γ)227Ra→227Ac 226 Th(p, spall)223Ra Ra multiple(n, γ)229Th 226 226 accelerator Ta(p, spall)149Tb Th(p, spall)211Rn Bi(7Li, 5n)211Rn, accelerator Th source nat Bi(α, 2n)211At 211 230 U Pr(12C, 5n)149Tb, 209 225 Ac 141 accelerator 223 Th, Gd(p, 4n)149Tb, Ra(p, 2n)225Ac, 226 Ra(d, 3n)225Ac Ra(γ, n)225Ra→225Ac, 236 232 Th(p, spall)225Ac 232 Th(p, 3n)230Pa 231 Pa(p, 2n)230U, 231 Pa(d, 3n)230U U/226Th generator 15 Production facilities of α-emitter in the US TRIUMF(Canada) UWMC PNNL FNAL UC Davis BNL U Penn ANL NIH DUMC ORNL LANL Texas A&M 225Ac, 223Ra 211At (Long-life RI) (Short-life RI) 16 Production group of α-emitter in Europe IFE, Norge Collaboration with Algeta ASA. 227Th, 223Ra, 212Bi, 211At Københavns Universitet, Danmark H.J.Jensen et al. 211 Institute At for transuranium, Deutschland C.Apostlidis, A.Morgenstern et al. ARRONAX, France 211At 225Ac, 230U 149Tb Hôpitaux Universitaires de Genève, Schweiz G-J.Beyer et al. ITU partner INSERM, France Technischen Universität München, Deutschland Universität Ulm, Deutschland Universität Heidelberg, Deutschland Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Deutschland Universität zu Köln, Deutschland Deutsches Krebsforschungszentrum, Deutschland Forschungszentrum Karlsruhe, Deutschland Universiteit Gent, Belgie Virga Jesseziekenhuis, Belgie Universitätsspital Basel, Schweiz Ruusia, Poland Production facilities of α-emitter in Japan 東北大・仙台 225Ac 211At 原研・高崎 211At 原研・東海 東北大・大洗センター 227Th, 223Ra 211At 放医研 阪大RCNP 211 At 227Th, 223Ra 京大KUR 18 223Raとキレート剤の混合投与による 娘核種211Pbの腎排泄促進 223Raを投与する溶液中で娘核種との平衡状態が既に成立 (Raが骨に吸着するまでは)娘核種の動態は親核種とは独立 Pb, Biは血液、肝臓、腎臓に集積することが既知 Pb, Biの放射線による骨外組織被曝の軽減 DOTMPは金属錯体形成後、骨に集積&軟組織から迅速排泄 ex. 166Ho-DOTMP, 212Pb/212Bi-DOTMP, 227Th-DOTMP, 228Ac-DOTMP 120 227 Th Ac 22.7 y 18.72 d 1.38% α β- 100 α 98.62% Ra 11.435 d 223 Fr α 21.8 m 219 Rn 3.96 s α 215 Po α 80 60 Ra-223 Pb-211 Bi-211 40 211 Po 1.781 ms 211 Bi β- 2.14 m β- Pb α 36.1 m 207 Tl β- 4.77 m アクチニウム系列 N N N N PO3H2 H2O3P 0.516 s α 0.28% 99.72% 211 PO3H2 H2O3P 223 Radioactivity (Bq) β- 227 20 DOTMP 207 Pb stable 0 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 経過時間(m) 223Raを分離精製後の娘核種の成長 (バイアル中では常に娘核種が存在) (1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10tetrakis(methylene phosphonic acid)) Biodistribution in mice 30 20 10 50 1h 2h 40 4h 30 20 10 % of injected dose per gram 40 15 m 30 m No data 50 60 % of injected dose per gram 15 m 30 m 1h 2h 4h No data 0 Blood Femur Kidney Liver 60 60 30 m 50 1h 2h 4h 40 30 No data 20 10 0 % of injected dose per gram 15 m Femur Kidney H2O3P Liver Femur Kidney Liver Spleen 15 m 50 30 m 1h 40 3h 6h 30 20 10 PO3H2 N 30 m N 1h 2h 211Pb N PO3H2 H2O3P 4h 30 20 10 Blood 60 15 m N 50 40 Spleen 0 Blood 60 0 Blood Spleen % of injected dose per gram 0 No data % of injected dose per gram 60 % of injected dose per gram 203Pb 211Pb 223Ra Femur Kidney H2O3P Liver PO3H2 N N 1h 203Pb N 15 m 30 m 50 40 Spleen 3h N H2O3P PO3H2 6h 30 20 10 0 Blood Femur Kidney Liver Spleen Blood Femur Kidney Liver Spleen 放射化学と核医学の共同研究 群馬県立 医療大学 177Lu 原子力機構高崎 186, 188Re 76Br 金沢大学 核医学講座 大阪大学 核医学講座 α放射体 金沢大学 理工系・薬学系 保健学系 124I 大阪大学 放射化学講座 あかるく まじめに のびのびと 天野研究室 まとめ 223Raは骨転移に対して延命効果を示すα線放射性医薬品であ る。 α線は微小転移や白血病などの血液の癌、外科処置後の残 存腫瘍、骨転移等が治療の対象となる。 In vivoジェネレータはα線の治療効果を高めるが、娘核種の体内 制御が難しい。 これまでの被曝線量計算法ではα線の効果や毒性を正しく評価 できない(Microdosimetryが必要)。 世界的に(223Raを除く)α放射体の製造と供給は限られている。 日本では211Atの製造と利用が期待されるが、同時に225Ac等の製 造も模索しなければならない。 日本でα線内用療法の臨床と研究が広まるには産官学(臨床家・ 研究者)の連携が不可欠である。 あかるく まじめに のびのびと 天野研究室 22