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脳形成障害の病理 - 京都府立医科大学

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脳形成障害の病理 - 京都府立医科大学
京府医大誌
脳形成障害と病理
125
(4),263~270,2016.
263
<特集「胎児脳形成障害の診断における最新の知見」
>
脳形成障害の病理
―発生病態解明をめざして―
伊
東
恭
子*
京都府立医科大学大学院医学研究科分子病態病理学
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抄
録
胎児期に脳形成異常と診断され,在胎 20週前後で病理解剖となった胎児の脳を対象に,病理学的解析
ならびに遺伝子検索を行ってきた.症例は全 24例で,10例は染色体検査で正常核型を示し,2例に染
色体異常,4例に DNAc
hi
pで異常,6例で遺伝子異常が検出された.神経病理学的には,脳分離障害,神
経細胞移動異常,神経細胞増殖・分化異常,小脳形成異常,L1CAM遺伝子異常に伴う水頭症などが含
まれた.このうち,興味深い表現型を示した全前脳症,致死性先天性関節拘縮症,タナトフォリック骨
異形成症 3症例に関して詳説する.現在,遺伝子変異を有したヒト胎児脳から樹立した神経幹細胞を用
いて,i
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oの系ではあるが 3次元構造を有したミニブレインモデルを構築し,脳形成異常の病態解明
をすすめている.臨床と病理,分子遺伝学などがタイアップし,遺伝子解析を含む脳形成異常のメカニ
ズム解明を基盤として,胎児治療に向けての展開ができることを願っている.
キーワード:脳形成障害,胎児,病理,遺伝子.
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平成28年 3月 7日受付
*連絡先 伊東恭子 〒 6
028566京都市上京区河原町通広小路上ル梶井町465番地
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[email protected]
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,Ge
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.
は
じ
め
に
ヒト中枢神経系の発生は,器官形成期ならび
に組織形成期から構成される1).器官形成期に
おいては,神経管形成(胎生 3~5週)
, 脳胞形
成(胎生 5~10週) ,脳溝形成(胎生 2
~5月)
が主たるイベントである.また,脳の形づくり
に必須の組織形成に着目すると,マトリックス
細胞の分裂・増殖(胎生 2~4月)
, 神経細胞死
(胎生 2~4月)
,神経細胞・グリアへの分化(神
経細胞では胎生 2~5月,グリア細胞では胎生 5
月以降)
, 神経細胞移動(胎生 2~5月) ,シ
ナプス形成,髄鞘化(胎生 5月以降)がイベン
トとしてあげられる.脳形成が正常に遂行され
るためには,これらが領域・時系列的に過不足
なく進行することが重要である.脳形成異常の
原因は,遺伝要因などの内因と,感染症,中毒,
放射線など環境要因からなる外因に大別され
る.いずれの場合においても,脳形成異常の病
態は複雑であり,ゲノム,トランスクリプトー
ム,エピゲノムなど分子レベルでの変動,それ
らに起因する細胞の機能,形態の変化,回路網
の形成かく乱が表現型として表れる.したがっ
て,脳形成異常の病態解明のためには,その正
確な神経病理学的解析を基盤に置きつつ,分子
レベルでのメカニズム解明をすすめる必要があ
る.
筆者は胎児期に脳形成異常と診断され,在胎
20週前後で病理解剖を施行した胎児の脳につ
いて,病理学的解析を行ってきた2‐4).症例に
は,脳分離障害,神経細胞移動異常,神経細胞
増殖異常,小脳形成異常を伴う水頭症,L1CAM
遺伝子異常に伴う水頭症などが含まれた.これ
らの中には,胎児期画像診断を契機として遺伝
子異常・染色体異常が明らかになり,詳細な病
理組織学的検索に至った症例がみられた一方,
脳形成異常の病理組織学的診断が明らかになっ
ても,依然として病因の不明な例が残されてい
る.現在,遺伝子変異を有したヒト胎児脳から
樹立した神経幹細胞(ne
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;NSCs
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を用いて,i
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oの系ではあるが 3次元構造を
有したミニブレインモデルを構築し,脳形成異
常の病態解明を行っている.本項では,我々が
病理学的に解析した中で,興味深い表現型を示
した症例を紹介し,あわせて今後の方向性を考
察する.
症
例
胎児期に脳形成異常と診断され,在胎 20週前
後で病理解剖となった胎児の脳発達異常につい
て,病理学的解析ならびに遺伝子検索を行っ
た.全症例のプロフィールを表 1に示す.各症
例の性別,出生時胎齢(GA)
,染色体核型(Gb
a
nd法)/
DNAc
hi
p
(a
r
r
a
yCGH)
,遺伝子変異,
病理学的診断を簡略に示した.脳分離障害であ
る全前脳症:4例,タナトフォリック骨異形成症
(以下 TD)
:3例,神経細胞分化・移動異常:4
例,L1CAM遺伝子異常に伴う水頭症:2例,脳
梁低形成・小脳形成異常を伴った水頭症:6例,
孔脳症:2例,Da
nd
y
Wa
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:3例,脊
髄低形成による致死性先天性関節拘縮症:1例
などが含まれた.このうち,全前脳症,致死性
先天性関節拘縮症,TDの3症例に関して以下で
解説する2‐4).
症例 1
在胎 20週齢,死産男児2).在胎 18週におい
て,胎児エコー,MRIで,s
e
mi
l
o
b
a
r型の全前
脳症と画像診断されたが,3Dエコーでは顔面
形成異常はみられなかった.
(図 1AE)
.病理
学的には,肉眼的に前頭葉吻側から眼窩葉,側
脳形成障害と病理
265
表1
頭葉,後頭葉尾側に左右分離がみられたが,頭
頂葉は不分離で,冠状に横断するシルビウス裂
がみられた(図 1F,G)
.未熟な嗅球が存在し,
脳梁は完全欠損するも,基底核,視床は分離し,
脳幹は正常であった.組織学的には嗅球脳室が
遺残,背側海馬,扁桃体は側頭葉腹側に存在し
た.大脳の左右分離部と不分離部の境界領域で
は背側と腹側で神経細胞移動方向の差異がみら
れた.DNAc
hi
p
(a
r
r
a
yCGH)で,ZI
C2d
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n
のヘテロ結合体であることが判明した.ZI
C2
d
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l
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i
o
nに起因する全前脳症の報告は少なく5)6),
特異的な冠状シルビウス裂を伴った例として,
病理学的に興味深いと考えられた.
症例 2
症例は,在胎 21週 3日,
230gで死産の女児3).
在胎 12週に,胎児エコーで,胎動なく多発性関
節拘縮症と画像診断された.出生時,肘関節の
過屈曲,屈指,膝関節の過伸展・異常屈曲,股
関節の脱臼,ロッカーボトムフットがみとめら
れた(図 2A)
.神経病理学的に,大脳,基底核,
視床,中脳,橋は胎齢相当の発達を示したが,
肉眼的に小脳・脳幹の発達遅延を有し,脊髄は
前根,後根ともに細く,横径が同胎齢の正常対
照に比し約 1/
2であり高度の低形成を呈してい
た(図 2B,C)
.また,肺低形成を伴っていた.
組織学的に,脳幹の運動神経核(疑核,舌下神
経核)
,脊髄前角の運動神経細胞は頚髄から仙髄
全長にわたって,神経細胞数,神経細胞のサイ
ズ,突起ならびに ne
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の発達がきわめて不
良で,d
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nの免疫染色性が低下し未熟
な神経細胞の形態を示した(図 2DK)
.後索の
神経束低形成もみられた.大脳,基底核,視
床,小脳は構築的に正常で,神経細胞移動異常
はなかった.横隔膜,腸腰筋に群萎縮を主と
する神経原性筋萎縮をみた.Le
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meを疑い8),責任遺伝子の
一つとして報告された mRNAe
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:
GLE1の 検 索 を 行 っ た.GLE1mRNAA841G
(I
LE243Va
l
)のヘテロ変異を認めたが,この変
異箇所は両バリアントに共通の配列領域で,互
いに性質の類似したアミノ酸への変異であり,
266
伊
東
恭
子
図 1A,
B,
C:在胎 19週齢における胎児脳 MRI所見を示す.Se
mi
l
o
b
a
rt
y
peの全前脳症,
大脳を前後に分ける脳胞状構造をみる.D:在胎 19週齢における胎児 3Dエコーでは,
顔面の形成異常はみとめられない.E:在胎 20週齢,病理解剖時に顔面形成異常はな
い.F,
G:脳の肉眼像では,大脳を前後に分かつ冠状溝がみられ,側頭葉,前頭葉・後
頭葉の一部に左右分離をみる(F)
.前額断では,側脳室の頭側,尾側は左右分離してい
るが,冠状溝の領域で,脳室は孔状に狭小化し,左右不分離の脳室腔に連続する(E)
.
Sc
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=1c
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)
図 2A:病理解剖時の全身像.肘関節の過屈曲,屈指,右膝関節の過伸展・左膝関節の異常
屈曲,股関節の脱臼,ロッカーボトムフットをみとめる.B: 肋骨は細く,脊髄の高
度低形成をみる.C:脳幹はやや低形成を示す.D,H:延髄背側の舌下神経核.当該
症例では(D,
矢頭)
,胎齢相当のコントロール(H,
矢頭)に比し,神経核の低形成,
神経細胞の小型化をみる(D)
.EG,I
K
:胸髄.当該症例の脊髄(E)は,コントロー
ル(I
)に比し,サイズが小さく,前角,後索の低形成を示す.前角の運動ニューロン
は小型,未分化で(F
,
J
)
,胞体内の Tuj
1発現が不良である(G,
K)
.
Sc
a
l
eb
a
r= 3c
m
(A),1c
m(B,C)
,100μm(D,H)
,250μm(E,I
)
,50μm(F,J
)
,
25μm
(G,K)
(c
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f
.
3wi
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mi
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o
n
)
脳形成障害と病理
病態形成に重要な変異か否かの判断には蛋白機
能の解析などを要すると考えられた.脊髄低形
成による胎内での自発運動・呼吸運動障害によ
り多発性関節拘縮,肺低形成を惹起したと推定
されたが,分子生物学的な解析をさらに深める
ことによる病態の解明が望まれた.
症例 3
在胎 21週で死産の女児4).在胎 18週におけ
る胎児 3Dエコーで,狭い胸郭,テレフォンレ
シーバー状の大腿骨をみとめ,タナトフォリッ
ク骨異形成症タイプ 1が疑われた(図 3A,
B)
.
出生時,肋骨短縮,四肢短縮,巨大な頭蓋など
の骨形成異常をみとめた(図 3C)
.神経病理学
的に側頭葉から後頭葉に限局した大脳過形成に
よる脳回様構造をみとめたが,前頭葉,頭頂葉,
基底核,視床,小脳,脳幹は胎齢相当の正常発
達であった(図 3D,
E)
.組織学的に側頭葉の過
形成,神経細胞遊走異常による巣状のヘテロト
267
ピアがみとめられた(図 3F)
.海馬は異形成で,
脳表のくも膜腔内に遊走異常を示す細胞胞巣が
みられ,これらの細胞は Tuj
1陽性の未熟な神経
細胞マーカー,ne
s
t
i
n陽性の神経幹細胞のマー
カーを示す細胞集団からなっていた(図 3G,
H)
.
脳室帯・脳室下帯は厚く,Ki
67陽性の細胞周期
を回転する神経前駆細胞が多数みとめられた
(図 3I
).脳の他の領域では,細胞構築に異常
はなかった.体臓器では,肺低形成をみとめ
た.原因遺伝子 FGFR3の e
x
o
n7に,C8526T
(R248C) のヘテロ変異が確認された4).
タナトフォリック骨異形成症(以下 TD)は,
FGFR3が原因遺伝子とされ,神経系を含む外
胚葉,骨・結合組織などの中胚葉,肺を含む内
胚葉,三系統の発生過程において,それぞれ異
なった分子メカニズムが作用し,臓器形成異常
を惹起する9).ヒトの FGFR3K650E変異に相
当する K644E変異を,中枢神経系特異的に導入
図 3A,
B:在胎 18週齢における胎児 3Dエコーを示す.胸郭の狭小,彎曲した短い大腿
をみる.C:在胎 21週齢の病理解剖時,長管骨の短縮,狭小な胸郭,テレフォンレ
シーバー様大腿をみる.クローバー葉頭蓋はみとめない.D,
E
:脳の肉眼像で,側頭
葉から後頭葉に,脳回に類似した大脳過形成をみる.F:側頭葉の組織学的所見を示
す.過形成性大脳組織に,多小脳回,巣状のヘテロトピア,海馬異形成をみる.G:
海馬のくも膜下腔に細胞遊走異常をみる.細胞の一部は d
o
ub
l
e
c
o
r
t
i
n
(未熟神経細胞
マーカー)の発現を示す.H:海馬の異形成.I
:厚い脳室帯・脳室下帯に細胞周期
マーカー(Ki
67
)陽性の細胞をみとめる.
Sc
a
l
eb
a
r
=2c
m(C),1c
m(E)
,80
μm(G),300
μm(H)
,600
μm(I
)
(c
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f
.
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o
n
)
伊
268
東
したトランスジェニックマウスでは,受容体型
チロシンキナーゼの持続的活性化により,神経
前駆細胞の産生とアポトーシスの制御がかく乱
された結果として,大脳皮質層構造の保たれた
大脳壁肥厚と脳室容積の増大,大脳の非対称性
と神経細胞のヘテロトピア,海馬の異形成,小
脳小葉構築の単純化をきたすことが報告されて
いる10)11).しかし,尾・側方大脳領域特異的に生
じる神経組織過形成,異形成のメカニズム解明
には至っていない.我々は,当該患者脳から神
経幹細胞を樹立し,ヒト大脳における側頭葉・
後頭葉・海馬に領域特異的に発生する形成異常
の病態解明を企図した.i
nv
i
t
r
oの系ではある
が,3D培養によるミニブレインを構築し,細胞
増殖,分化,細胞死,細胞移動,神経回路形成
などに関して詳細に解析し,ヒトの脳形成過程
で惹起される分子かく乱メカニズムに迫ること
を目指しており,現在興味深い結果が得られつ
つある.
お
わ
り
に
胎児画像診断で『胎児脳形成異常』と診断さ
れた症例には,病理学的表現型として多様な脳
発達異常が含まれていた.症例 1,3のように,
胎児期画像診断を契機として遺伝子異常・染色
体異常が明らかになり,詳細な病理組織学的検
索に至った症例がみられた一方,症例 2のよう
文
恭
子
に,病理形態学的検索から既知の遺伝子異常が
疑われ遺伝子診断を行うも異常を確定できな
かった症例が存在した.脳形成異常の病理組織
学的診断が明らかになっても,依然として病因
の不明な例が残されており,その中には染色体
の Gb
a
nd法に加えて,100kbでのコピー数変動
を検出できる a
r
r
a
yCGHを実施しても異常が見
出されない症例が多かった.特に,本研究にお
ける胎児期脳形成異常症例の検討を総括する
と,胎児画像診断・遺伝子診断で確定診断に至
らなかった症例中に,大脳における分化方向の
明らかでない細胞の増殖を伴う神経細胞移動異
常を呈する症例が多くみられたので,脳発達異
常の正確な神経病理学的解析を基盤に置きつ
つ,分子レベルでのメカニズム解明,さらに遺
伝子異常を見出すための網羅的解析法の導入を
すすめる必要があると考えられた.
臨床と病理や分子遺伝学などがタイアップ
し,遺伝子解析を含む脳形成異常の出生前診断
精度の向上をめざすとともに,ヒト細胞を用い
た実験病理学的研究による病態解明を推進する
ことによって,将来的に胎内におけるレス
キュー・分子標的治療への展開が可能となるこ
とを願っている.
開示すべき潜在的利益相反状態はない.
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著者プロフィール
伊東 恭子 Ky
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所属・職:京都府立医科大学大学院医学研究科 分子病態病理学・教授
略
歴:1982年 3月 神戸大学医学部医学科卒業
1982年 7月 医療法人愛仁会高槻病院 小児科勤務
1992年 4月 神戸大学医学部病理学第一講座助手,1996年 11月より講師
1993年 6月~1996年10月 ドイツ連邦共和国 Lud
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2000年10月~ 2002年 7月 アメリカ合衆国 Ca
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科学教室へ留学
2002年 8月 京都府立医科大学 講師 (附属脳・血管系老化研究センター
病態病理学部門)
2003年 4月 京都府立医科大学大学院医学研究科 助教授(分子病態病理学)
2008年 4月 京都府立医科大学大学院医学研究科 准教授(分子病態病理学)
2015年 4月 京都府立医科大学大学院医学研究科 教授(分子病態病理学)
京都府立医科大学医学部医学科病理学教室分子病態病理学部
門 教授(兼務)
専門分野:神経病理学,発生神経生物学
主な業績:
英文著書
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:pp256257,pp281282,pp299,pp479480,2014.
和文著書
伏木信次, 伊東恭子. 第 11章 神経・筋疾患.解明病理学.第 2版 青笹克之編. 医歯薬出版株式会社,東
京:pp590663,2013.
英文原著
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