脳形成障害の病理 - 京都府立医科大学

京府医大誌
脳形成障害と病理
125
（4），263～270，2016．
263
＜特集「胎児脳形成障害の診断における最新の知見」
＞
脳形成障害の病理
―発生病態解明をめざして―
伊
東
恭
子＊
京都府立医科大学大学院医学研究科分子病態病理学
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抄
録
胎児期に脳形成異常と診断され，在胎 20週前後で病理解剖となった胎児の脳を対象に，病理学的解析
ならびに遺伝子検索を行ってきた．症例は全 24例で，10例は染色体検査で正常核型を示し，2例に染
色体異常，4例に DNAc
hi
pで異常，6例で遺伝子異常が検出された．神経病理学的には，脳分離障害，神
経細胞移動異常，神経細胞増殖・分化異常，小脳形成異常，L1CAM遺伝子異常に伴う水頭症などが含
まれた．このうち，興味深い表現型を示した全前脳症，致死性先天性関節拘縮症，タナトフォリック骨
異形成症 3症例に関して詳説する．現在，遺伝子変異を有したヒト胎児脳から樹立した神経幹細胞を用
いて，i
nv
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oの系ではあるが 3次元構造を有したミニブレインモデルを構築し，脳形成異常の病態解明
をすすめている．臨床と病理，分子遺伝学などがタイアップし，遺伝子解析を含む脳形成異常のメカニ
ズム解明を基盤として，胎児治療に向けての展開ができることを願っている．
キーワード：脳形成障害，胎児，病理，遺伝子．
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平成28年 3月 7日受付
＊連絡先 伊東恭子 〒 6
028566京都市上京区河原町通広小路上ル梶井町465番地
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は
じ
め
に
ヒト中枢神経系の発生は，器官形成期ならび
に組織形成期から構成される１）．器官形成期に
おいては，神経管形成（胎生 3～5週）
， 脳胞形
成（胎生 5～10週） ，脳溝形成（胎生 2
～5月）
が主たるイベントである．また，脳の形づくり
に必須の組織形成に着目すると，マトリックス
細胞の分裂・増殖（胎生 2～4月）
， 神経細胞死
（胎生 2～4月）
，神経細胞・グリアへの分化（神
経細胞では胎生 2～5月，グリア細胞では胎生 5
月以降）
， 神経細胞移動（胎生 2～5月） ，シ
ナプス形成，髄鞘化（胎生 5月以降）がイベン
トとしてあげられる．脳形成が正常に遂行され
るためには，これらが領域・時系列的に過不足
なく進行することが重要である．脳形成異常の
原因は，遺伝要因などの内因と，感染症，中毒，
放射線など環境要因からなる外因に大別され
る．いずれの場合においても，脳形成異常の病
態は複雑であり，ゲノム，トランスクリプトー
ム，エピゲノムなど分子レベルでの変動，それ
らに起因する細胞の機能，形態の変化，回路網
の形成かく乱が表現型として表れる．したがっ
て，脳形成異常の病態解明のためには，その正
確な神経病理学的解析を基盤に置きつつ，分子
レベルでのメカニズム解明をすすめる必要があ
る．
筆者は胎児期に脳形成異常と診断され，在胎
20週前後で病理解剖を施行した胎児の脳につ
いて，病理学的解析を行ってきた２‐４）．症例に
は，脳分離障害，神経細胞移動異常，神経細胞
増殖異常，小脳形成異常を伴う水頭症，L1CAM
遺伝子異常に伴う水頭症などが含まれた．これ
らの中には，胎児期画像診断を契機として遺伝
子異常・染色体異常が明らかになり，詳細な病
理組織学的検索に至った症例がみられた一方，
脳形成異常の病理組織学的診断が明らかになっ
ても，依然として病因の不明な例が残されてい
る．現在，遺伝子変異を有したヒト胎児脳から
樹立した神経幹細胞（ne
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）
を用いて，i
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oの系ではあるが 3次元構造を
有したミニブレインモデルを構築し，脳形成異
常の病態解明を行っている．本項では，我々が
病理学的に解析した中で，興味深い表現型を示
した症例を紹介し，あわせて今後の方向性を考
察する．
症
例
胎児期に脳形成異常と診断され，在胎 20週前
後で病理解剖となった胎児の脳発達異常につい
て，病理学的解析ならびに遺伝子検索を行っ
た．全症例のプロフィールを表 1に示す．各症
例の性別，出生時胎齢（GA）
，染色体核型（Gb
a
nd法）/
DNAc
hi
p
（a
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a
yCGH）
，遺伝子変異，
病理学的診断を簡略に示した．脳分離障害であ
る全前脳症：4例，タナトフォリック骨異形成症
（以下 TD）
：3例，神経細胞分化・移動異常：4
例，L1CAM遺伝子異常に伴う水頭症：2例，脳
梁低形成・小脳形成異常を伴った水頭症：6例，
孔脳症：2例，Da
nd
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：3例，脊
髄低形成による致死性先天性関節拘縮症：1例
などが含まれた．このうち，全前脳症，致死性
先天性関節拘縮症，TDの3症例に関して以下で
解説する２‐４）．
症例 1
在胎 20週齢，死産男児２）．在胎 18週におい
て，胎児エコー，MRIで，s
e
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l
o
b
a
r型の全前
脳症と画像診断されたが，3Dエコーでは顔面
形成異常はみられなかった．
（図 1AE）
．病理
学的には，肉眼的に前頭葉吻側から眼窩葉，側
脳形成障害と病理
265
表1
頭葉，後頭葉尾側に左右分離がみられたが，頭
頂葉は不分離で，冠状に横断するシルビウス裂
がみられた（図 1F，G）
．未熟な嗅球が存在し，
脳梁は完全欠損するも，基底核，視床は分離し，
脳幹は正常であった．組織学的には嗅球脳室が
遺残，背側海馬，扁桃体は側頭葉腹側に存在し
た．大脳の左右分離部と不分離部の境界領域で
は背側と腹側で神経細胞移動方向の差異がみら
れた．DNAc
hi
p
（a
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yCGH）で，ZI
C2d
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のヘテロ結合体であることが判明した．ZI
C2
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nに起因する全前脳症の報告は少なく５）６），
特異的な冠状シルビウス裂を伴った例として，
病理学的に興味深いと考えられた．
症例 2
症例は，在胎 21週 3日，
230gで死産の女児３）．
在胎 12週に，胎児エコーで，胎動なく多発性関
節拘縮症と画像診断された．出生時，肘関節の
過屈曲，屈指，膝関節の過伸展・異常屈曲，股
関節の脱臼，ロッカーボトムフットがみとめら
れた（図 2A）
．神経病理学的に，大脳，基底核，
視床，中脳，橋は胎齢相当の発達を示したが，
肉眼的に小脳・脳幹の発達遅延を有し，脊髄は
前根，後根ともに細く，横径が同胎齢の正常対
照に比し約 1/
2であり高度の低形成を呈してい
た（図 2B，C）
．また，肺低形成を伴っていた．
組織学的に，脳幹の運動神経核（疑核，舌下神
経核）
，脊髄前角の運動神経細胞は頚髄から仙髄
全長にわたって，神経細胞数，神経細胞のサイ
ズ，突起ならびに ne
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の発達がきわめて不
良で，d
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nの免疫染色性が低下し未熟
な神経細胞の形態を示した（図 2DK）
．後索の
神経束低形成もみられた．大脳，基底核，視
床，小脳は構築的に正常で，神経細胞移動異常
はなかった．横隔膜，腸腰筋に群萎縮を主と
する神経原性筋萎縮をみた．Le
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meを疑い８），責任遺伝子の
一つとして報告された mRNAe
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：
GLE1の 検 索 を 行 っ た．GLE1mRNAA841G
（I
LE243Va
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）のヘテロ変異を認めたが，この変
異箇所は両バリアントに共通の配列領域で，互
いに性質の類似したアミノ酸への変異であり，
266
伊
東
恭
子
図 1A,
B,
C：在胎 19週齢における胎児脳 MRI所見を示す．Se
mi
l
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b
a
rt
y
peの全前脳症，
大脳を前後に分ける脳胞状構造をみる．D：在胎 19週齢における胎児 3Dエコーでは，
顔面の形成異常はみとめられない．E：在胎 20週齢，病理解剖時に顔面形成異常はな
い．F,
G：脳の肉眼像では，大脳を前後に分かつ冠状溝がみられ，側頭葉，前頭葉・後
頭葉の一部に左右分離をみる（F）
．前額断では，側脳室の頭側，尾側は左右分離してい
るが，冠状溝の領域で，脳室は孔状に狭小化し，左右不分離の脳室腔に連続する（E）
．
Sc
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＝1c
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n
）
図 2A：病理解剖時の全身像．肘関節の過屈曲，屈指，右膝関節の過伸展・左膝関節の異常
屈曲，股関節の脱臼，ロッカーボトムフットをみとめる．B： 肋骨は細く，脊髄の高
度低形成をみる．C：脳幹はやや低形成を示す．D，H：延髄背側の舌下神経核．当該
症例では（D,
矢頭）
，胎齢相当のコントロール（H,
矢頭）に比し，神経核の低形成，
神経細胞の小型化をみる（D）
．EG，I
K
：胸髄．当該症例の脊髄（E）は，コントロー
ル（I
）に比し，サイズが小さく，前角，後索の低形成を示す．前角の運動ニューロン
は小型，未分化で（F
,
J
）
，胞体内の Tuj
1発現が不良である（G,
K）
．
Sc
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a
r= 3c
m
（A）,1c
m（B,C）
,100μm（D,H）
,250μm（E,I
）
,50μm（F,J
）
,
25μm
（G,K）
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n
）
脳形成障害と病理
病態形成に重要な変異か否かの判断には蛋白機
能の解析などを要すると考えられた．脊髄低形
成による胎内での自発運動・呼吸運動障害によ
り多発性関節拘縮，肺低形成を惹起したと推定
されたが，分子生物学的な解析をさらに深める
ことによる病態の解明が望まれた．
症例 3
在胎 21週で死産の女児４）．在胎 18週におけ
る胎児 3Dエコーで，狭い胸郭，テレフォンレ
シーバー状の大腿骨をみとめ，タナトフォリッ
ク骨異形成症タイプ 1が疑われた（図 3A，
B）
．
出生時，肋骨短縮，四肢短縮，巨大な頭蓋など
の骨形成異常をみとめた（図 3C）
．神経病理学
的に側頭葉から後頭葉に限局した大脳過形成に
よる脳回様構造をみとめたが，前頭葉，頭頂葉，
基底核，視床，小脳，脳幹は胎齢相当の正常発
達であった（図 3D,
E）
．組織学的に側頭葉の過
形成，神経細胞遊走異常による巣状のヘテロト
267
ピアがみとめられた（図 3F）
．海馬は異形成で，
脳表のくも膜腔内に遊走異常を示す細胞胞巣が
みられ，これらの細胞は Tuj
1陽性の未熟な神経
細胞マーカー，ne
s
t
i
n陽性の神経幹細胞のマー
カーを示す細胞集団からなっていた（図 3G,
H）
．
脳室帯・脳室下帯は厚く，Ki
67陽性の細胞周期
を回転する神経前駆細胞が多数みとめられた
（図 3I
）．脳の他の領域では，細胞構築に異常
はなかった．体臓器では，肺低形成をみとめ
た．原因遺伝子 FGFR3の e
x
o
n7に，C8526T
（R248C） のヘテロ変異が確認された４）．
タナトフォリック骨異形成症（以下 TD）は，
FGFR3が原因遺伝子とされ，神経系を含む外
胚葉，骨・結合組織などの中胚葉，肺を含む内
胚葉，三系統の発生過程において，それぞれ異
なった分子メカニズムが作用し，臓器形成異常
を惹起する９）．ヒトの FGFR3K650E変異に相
当する K644E変異を，中枢神経系特異的に導入
図 3A,
B：在胎 18週齢における胎児 3Dエコーを示す．胸郭の狭小，彎曲した短い大腿
をみる．C:在胎 21週齢の病理解剖時，長管骨の短縮，狭小な胸郭，テレフォンレ
シーバー様大腿をみる．クローバー葉頭蓋はみとめない．D,
E
：脳の肉眼像で，側頭
葉から後頭葉に，脳回に類似した大脳過形成をみる．F：側頭葉の組織学的所見を示
す．過形成性大脳組織に，多小脳回，巣状のヘテロトピア，海馬異形成をみる．G：
海馬のくも膜下腔に細胞遊走異常をみる．細胞の一部は d
o
ub
l
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c
o
r
t
i
n
（未熟神経細胞
マーカー）の発現を示す．H：海馬の異形成．I
：厚い脳室帯・脳室下帯に細胞周期
マーカー（Ki
67
）陽性の細胞をみとめる．
Sc
a
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r
＝2c
m（C）,1c
m（E）
,80
μm（G）,300
μm（H）
,600
μm（I
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f
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）
伊
268
東
したトランスジェニックマウスでは，受容体型
チロシンキナーゼの持続的活性化により，神経
前駆細胞の産生とアポトーシスの制御がかく乱
された結果として，大脳皮質層構造の保たれた
大脳壁肥厚と脳室容積の増大，大脳の非対称性
と神経細胞のヘテロトピア，海馬の異形成，小
脳小葉構築の単純化をきたすことが報告されて
いる１０）１１）．しかし，尾・側方大脳領域特異的に生
じる神経組織過形成，異形成のメカニズム解明
には至っていない．我々は，当該患者脳から神
経幹細胞を樹立し，ヒト大脳における側頭葉・
後頭葉・海馬に領域特異的に発生する形成異常
の病態解明を企図した．i
nv
i
t
r
oの系ではある
が，3D培養によるミニブレインを構築し，細胞
増殖，分化，細胞死，細胞移動，神経回路形成
などに関して詳細に解析し，ヒトの脳形成過程
で惹起される分子かく乱メカニズムに迫ること
を目指しており，現在興味深い結果が得られつ
つある．
お
わ
り
に
胎児画像診断で『胎児脳形成異常』と診断さ
れた症例には，病理学的表現型として多様な脳
発達異常が含まれていた．症例 1,3のように，
胎児期画像診断を契機として遺伝子異常・染色
体異常が明らかになり，詳細な病理組織学的検
索に至った症例がみられた一方，症例 2のよう
文
恭
子
に，病理形態学的検索から既知の遺伝子異常が
疑われ遺伝子診断を行うも異常を確定できな
かった症例が存在した．脳形成異常の病理組織
学的診断が明らかになっても，依然として病因
の不明な例が残されており，その中には染色体
の Gb
a
nd法に加えて，100kbでのコピー数変動
を検出できる a
r
r
a
yCGHを実施しても異常が見
出されない症例が多かった．特に，本研究にお
ける胎児期脳形成異常症例の検討を総括する
と，胎児画像診断・遺伝子診断で確定診断に至
らなかった症例中に，大脳における分化方向の
明らかでない細胞の増殖を伴う神経細胞移動異
常を呈する症例が多くみられたので，脳発達異
常の正確な神経病理学的解析を基盤に置きつ
つ，分子レベルでのメカニズム解明，さらに遺
伝子異常を見出すための網羅的解析法の導入を
すすめる必要があると考えられた．
臨床と病理や分子遺伝学などがタイアップ
し，遺伝子解析を含む脳形成異常の出生前診断
精度の向上をめざすとともに，ヒト細胞を用い
た実験病理学的研究による病態解明を推進する
ことによって，将来的に胎内におけるレス
キュー・分子標的治療への展開が可能となるこ
とを願っている．
開示すべき潜在的利益相反状態はない．
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著者プロフィール
伊東 恭子 Ky
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所属・職：京都府立医科大学大学院医学研究科 分子病態病理学・教授
略
歴：1982年 3月 神戸大学医学部医学科卒業
1982年 7月 医療法人愛仁会高槻病院 小児科勤務
1992年 4月 神戸大学医学部病理学第一講座助手，1996年 11月より講師
1993年 6月～1996年10月 ドイツ連邦共和国 Lud
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病理学教室へ留学
2000年10月～ 2002年 7月 アメリカ合衆国 Ca
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2002年 8月 京都府立医科大学 講師 （附属脳・血管系老化研究センター
病態病理学部門）
2003年 4月 京都府立医科大学大学院医学研究科 助教授（分子病態病理学）
2008年 4月 京都府立医科大学大学院医学研究科 准教授（分子病態病理学）
2015年 4月 京都府立医科大学大学院医学研究科 教授（分子病態病理学）
京都府立医科大学医学部医学科病理学教室分子病態病理学部
門 教授（兼務）
専門分野：神経病理学，発生神経生物学
主な業績：
英文著書
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和文著書
伏木信次， 伊東恭子． 第 11章 神経・筋疾患．解明病理学．第 2版 青笹克之編． 医歯薬出版株式会社，東
京：pp590663,2013.
英文原著
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