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腫 瘍 内 科 学 教 室

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腫 瘍 内 科 学 教 室
〔千葉医学 81:169 ∼ 172,2005〕
〔 研究紹介 〕
腫 瘍 内 科 学 教 室
江 原 正 明 税 所 宏 光
本教室は旧第一内科学教室時代から血液内科
と腎臓内科の研究分野も担含して先端的な医学
研究に挑み続けていますが,今回は,現在のメイ
ンテーマである消化器がんの診断・治療・予防に
2 .肝癌(肝細胞癌)に対する経皮的局所療法
−経皮的エタノール注入療法と経皮的ラジオ波
焼灼療法との併用療法の開発−
関する臨床研究についてご紹介させていただきま
1983年,当科において開発されました経皮的エ
す。
タノール注入療法(PEI)は腫瘍径 3 ㎝以下の肝
細胞癌(小肝細胞癌)に対して第一選択の治療法
1 .超音波・CT の 3D 画像による肝・胆・膵の
腫瘍診断 −癌の精密診断と局所療法施行後の
治療効果判定への応用−
として確立され,現在,国内はもとより,海外で
も広く施行されております。当科では過去20年に
わたり300を超える症例に PEI を施行し,重篤な
合併症を認めず,約90%に局所治癒(完全壊死)
従来の超音波,CT では連続した断面像(2D 画
が得られれております。また,治療後の 5 年生存
像)で診断しておりましたが,近年,超音波診断
率は肝障害度(Child 分類)A では65%,B では
(B モード,カラードプラ)装置や MDCT(multi-
43%であり,外科的切除術に劣らない成績を示し
detector row computed tomography)装置から
ております。その上,肝障害に与える影響が非常
得られた三次元(3D)データを用いた 3D 診断が
に小さいことより適応が広く,小肝細胞癌に対し
可能となっております。3D 画像診断では画像処
ては切除術を凌駕した評価が得られております。
理技術により任意の断面像(MPR: multi-planar
1990年初頭,少ない回数でより大きな抗腫瘍効果
reconstruction)が得られ,腫瘍および周囲臓器,
が期待される局所治療法として経皮的ラジオ波焼
脈管浸潤などの立体的な把握が正確かつ容易にな
灼療法(RFA: Radiofrequency thermal ablation)
りました。肝・胆・膵をはじめとした腹部実質臓
が米国にて開発され,この数年来,急速に我が
器における悪性腫瘍の早期発見,鑑別診断,進展
国でも普及しております。小肝細胞癌に対して
度診断に有用であり,特に小病巣の診断では,従
はほぼ 1 回の治療で局所治癒が得られ,重篤な合
来の 2D 診断法に比し診断能の向上が得られてお
併症もほとんどないことより標準的な治療法とし
ります。また,血管造影下 MDCT による肝内微
て評価されております。しかし,一方で治療後局
小病変の 3D 診断では,従来,肝細胞癌と鑑別が
所再発は10%前後の症例にみられております。そ
困難でありました動・門脈シャントなどの診断が
こで,当科では RFA に先立ち PEI を 1 回施行し,
確実に行えるようになりました。また,癌局所療
腫瘍血流を減少させることによりさらに RFA の
法後の治療効果判定にも応用され,より正確な判
熱凝固作用を高める工夫をし,より広範な壊死
定が可能となっております。
効果を得ております。今後,小肝細胞癌に対する
PEI・RFA 併用療法の臨床応用を重ね,抗腫瘍効
千葉大学大学院医学研究院腫瘍内科学
Masaaki Ebara and Hiromitsu Saisho: Introduction of the Department of Medicine and Clinical Oncology.
Department of Medicine and Clinical Oncology, Graduate School of Medicine, Chiba University, Chiba 260-8670.
Tel. 043-226-5241. Fax. 043-226-2088. e-mail: [email protected]
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江 原 正 明・他
果,長期予後についての治療成績を明らかにして
例に対して応用し,有害事象,抗腫瘍効果,長期
いく予定です。
予後等について検討しました。重篤な有害事象お
よび患者さんの苦痛は全くなく,QOL(quality
3 .進行肝細胞癌に対する IVR 治療
of life)に優れ,また,初回治療群における治療
後の局所制御率は 3 年で約90%,3 年生存率は
切除術,PEI,RFA などの局所療法の適応にな
61%と切除術に匹敵する成績で,従来の高エネル
り得ない進行した肝細胞癌に対しては経血管的
ギー X 線治療より高い治療効果が得られており
な IVR(interventional radiology)治療を行って
ます。今後,他療法との比較研究により肝細胞癌
おります。特に,経皮的にリザーバーを埋め込
に対する集学的治療における本法の適応を明らか
み,従来,治療困難であった高度進行癌に対し,
にしていく予定であります。膵癌に対しては2000
動注化学療法を行っております。現在,肝細胞
年より膵腫瘍研究班(班長 : 税所宏光教授)に参
癌例に対して確実に著効する抗癌剤はありません
加し,切除予定症例に術前照射を行い,有害事
が,BRM(biological response modifier)併用し
象,抗腫瘍効果等について検討しました。重篤な
た動注化学療法を外来で施行し,約40% の高い奏
有害事象はなく,また,切除後の病理標本検査に
効率を得ております。また,個々の癌腫に対する
おいて全例に 1/3 以下の癌縮小が得られ,安全性
抗癌剤の感受性を治療前に予め把握し,治療効果
と優れた抗腫瘍効果が示されております。現在,
の高い薬剤を選択できるような個別化されたテイ
切除不能な局所進行例に臨床治験を行っておりま
ラーメイド治療の開発研究を行っております。In
す。
vitro 制癌剤感受性試験として,針生検で得られ
た試料を用いて,癌細胞核の形態学的変化から感
受性を予測する nuclear damage assay を行って
おります。本法により感受性が陽性の制癌剤を投
与した場合,高い奏効率と生存率が得られており
5 .切除不能胆管癌に対する経内視鏡的マイク
ロ波温熱療法の開発(千葉大学フロンティアメ
ディカル工学研究開発センターとの共同研究)
ます。現在,分子病態解析学講座と共同で針生検
診断治療技術の進歩した今日においても肝門
試料から mRNA を抽出し,薬剤耐性因子(細胞
部胆管癌の多くは根治的外科切除が不可能な進
膜トランスポーターや代謝酵素などの細胞内タン
行例です。また,高齢者や合併症を有する例が
パク)などの発現を定量的 PCR 法により判定し,
多く,侵襲の大きい切除術の適応には限界が見ら
各種抗癌剤の耐性機序の解明や分子生物学的手法
れ,QOL 向上を目的としたステント治療をはじ
を用いた新しい抗癌剤感受性試験の開発を行って
めとした非観血的治療が広く行われています。し
おります。
かし,ステント治療単独では一時的な減黄は得
られれても癌進展をコントロールすることは不可
4 .肝癌,膵癌に対する重粒子線照射癌治療(放
射線医学総合研究所との共同研究)
能で生命予後の著明な延長は期待できません。局
所治療法であるマイクロ波凝固療法は胆管内腔に
増殖する乳頭型胆管癌に有効で集学的治療の一環
従来より,放射線科との共同研究にて肝細胞癌
として行われていますが,胆管周囲への温熱効果
に対する高エネルギー X 線治療を応用し,放射
については明らかではありません。また,胆管内
線治療が肝細胞癌に有効であることを報告してき
腔へ誘導可能な電極はなく,体外からの温熱治療
ました。1995年,放射線医学総合研究所重粒子線
が胆嚢癌に対して行われているにすぎません。そ
センターにおいて炭素イオンによる重粒子線照射
こで,我々は温熱効果を主眼とした改良型電極を
療法の臨床治験が開始されました。当初より,肝
千葉大学フロンティアメディカル工学研究開発セ
腫瘍研究班(班長 : 大藤正雄名誉教授)に参加し,
ンターと共同開発に着手しました。経内視鏡的に
外科的切除術あるいは PEI,RFA などの局所療
十二指腸乳頭から胆管癌による狭窄部へ電極を誘
法の適応とならない肝硬変を並存した肝細胞癌症
導し,狭窄胆管周囲に温熱治療が行えるように設
腫 瘍 内 科 学 教 室
計されております。現在,臨床応用に向けて,電
極の素材や温熱効果のファントム実験など内視鏡
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7 .局所進行膵癌に対する放射線化学療法
挿入による耐久試験などを行っております。本法
切除不能局所進行膵癌に対する標準治療は従
により乳頭型胆管癌および胆管周囲の癌浸潤に対
来,5FU+ 放射線療法とされていますが,奏功率
する温熱効果が期待されます。今後,ファントム
10-20%,生存期間中央値は10 ヶ月と,必ずしも
実験の後,放射線,化学療法などと併用した臨床
良好な成績とはいえません。近年,治療効果向
応用などを目指しております。
上を目的として GEM+ 放射線療法が試みられて
いますが,時に重篤な副作用が出現し,生存期間
6 .進行膵癌に対する化学療法
も 5FU+ 放射線療法と比べて明らかな優位性は
示されていません。一方,S-1+ 放射線療法は頭
1997年,塩酸ゲムシタビン(GEM)が登場し,
頚部を中心に高い抗腫瘍効果が報告されています
GEM は 5-FU との phase 3 randomized study に
が,膵癌での検討は未だみられていません。そこ
てその優位性が明らかにされ,現在膵癌化学療
で,切除不能進行膵癌に対する phase 1 study を
法の主流になっております。しかし,進行膵癌
施行しました。S-1 は 1-14日目および22-35日目ま
における GEM 単独での有効性には限界があり,
での間連続投与しました。放射線治療は総線量
他の抗がん剤との併用治療が検討されています。
50.4Gy,28回で計5.5週間行いました。照射範囲
当科では S-1 と GEM との併用療法を現在までに
は腫瘍辺縁から15∼20㎜のマージンとし,予防的
Phase 1/2 study で 行 い ま し た。S-1 は tegaful,
リンパ節照射は行いませんでした。現在までに11
5-chloro-2,4-dihydroxypridine(CDHP)および
例がエントリーされ,至適投与量と安全性につい
potasium oxonate(Oxo)の三成分を含有する経
て解析を行っております。
口 5-FU 系抗がん剤で,抗腫瘍効果は体内で tegaful から徐々に変換される 5-FU に基づいており
ます。CDHP は主として肝に多く分布する5-FU
異化代謝酵素の DPD を選択的に拮抗阻害するこ
8 .塩酸トリエチレンによる肝細胞癌の局所治療
後の再発予防(臨床治験継続中)
とによって,Futraful より派生する 5-FU 濃度を
肝細胞癌では,切除術,RFA,PEI などの局所
上昇させます。また,Oxo は経口投与により主
治療により病巣がたとえ完全に治癒されても肝
として消化管組織に分布し orotate phosphoribo-
硬変並存例では治療後 3 年以内に半数以上は他
syltransferase を選択的に拮抗阻害することによ
部位に再発し,予後に大きな影響を与えておりま
り,5-FU から 5- フルオロヌクレオチドへの生成
す。我々は C 型肝炎ウイルス陽性の慢性肝炎では
を選択的に抑制します。その結果,5-FU の高い
病変の進行に従い肝組織中に銅含有量が増大し,
血中濃度を高く保ち,強い抗腫瘍効果を損なう
特に肝細胞癌発現例では高値を示すことを明ら
ことなく消化器毒性も軽減できるとされておりま
かにしました。また,この銅はメタロチオネイン
す。病理組織学的に確定診断が得られた肝転移を
として存在し,過酸化水素の存在下でフェントン
有する進行膵癌21症例がエントリーされ,Phase
反応によりヒドロキシラジカル(・OH)を産生
1 study で至適投与量を決定し,Phase 2 study を
し,DNA 損傷をきたしていることを明らかにし
行ったところ,著効(CR)が 1 例,有効(PR)
ました。近年,ATP7B 遺伝子の異常による肝内
が 9 例,不変(SD)が 6 例,および進行(PD)
銅蓄積が原因で肝細胞癌の自然発生を来す Long-
は 5 例のみでした。最終的に奏功率は48%(21例
Evans Cinnamon(LEC)rat が知られ,この LEC
中10例)と,きわめて良好でありました。また,
rat において銅キレート剤投与により発癌が予防
生存期間中央値も9.3 ヶ月,1 年生存率33%と従
されることが報告されています。そこで,我々
来のいかなる報告よりも優れた結果が得られてお
は銅キレート剤である塩酸トリエチレンを用いて
ります。
PEI あるいは RFA により完全な局所治療がなさ
れた肝細胞癌における治療後の肝内再発予防を目
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江 原 正 明・他
的とした Randomized control study(治療群およ
など門脈血行異常,消化管運動機能異常など病態
び無治療群)を千葉大学倫理委員会の承認を得て
緩和に寄与する周辺知識と技術に関する研究も並
2003年より開始しております。治療群では局所療
行し,血液学や腎臓病学の一端も集約して全人的
法後 2 年間に塩酸トリエンチン250㎎ / 日を 3 ヵ
ながん治療に向けて今後とも努力いたします。新
月間,その後 6 ヵ月毎に同量を 1 ヵ月間投与する
たな研究領域名を冠して大学病院の研究に主力を
プロトコールで現在18名がエントリーされていま
注ぐことになりましたが,腫瘍に関する研究を通
す。
して種々の専門医,一般医を問わず内科医の育成
言うまでもなく,消化器がんの診断・治療に
は旧第一内科学教室より引き継ぐ教室の使命と任
は,集学的なアプローチが不可欠です。消化管
じております。今後とも皆様のご理解とご支援の
および胆・膵内視鏡の技術開発,食道・胃静脈瘤
程,何卒,よろしくお願い申し上げます。
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