...

原発性胆汁性肝 変における自己抗体および抗ミトコンドリア 抗体サブ

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原発性胆汁性肝 変における自己抗体および抗ミトコンドリア 抗体サブ
慈恵医大誌 2
00
4;119:51-6
2.
原発性胆汁性肝
変における自己抗体および抗ミトコンドリア
抗体サブタイプのプロファイルと病態との関連
小
池
和
彦
長
田
高 橋
正 久
宏
樹
銭 谷
天 野
幹 男
克
之
東京慈恵会医科大学内科学講座消化器・肝臓内科
(受付
平成 1
5年 10月 14日)
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SUBTYPE PROFI
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(
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5
2
小池
I
.緒
原発性胆汁性肝
ほか
る日本人で同様の結果が得られるかは明らかでな
言
い.そこで本研究は日本人の PBC症例を対象に
変症(pr
i
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r
ho-
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i
s:PBC)は肝内小葉間胆管,隔壁胆管の慢性非
化膿性胆管炎(chr
oni
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uppur
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i
vec
hol
an-
各種自己抗体,AMA サブタイプを測定し,自己抗
体プロファイル,AMA サブタイププロファイル
と PBCの病態との関連について検討した.
gi
t
i
s:CNSDC)により病態が形成される,中年女
性に好発する自己免疫性肝疾患である.PBCでは
抗ミトコンドリア抗体(ant
-mi
i
t
oc
hondr
i
alant
i
)をはじめとする各種自己抗体が検
body:AMA
I
I
.対 象 と 方 法
1
. 対象
対象は当科にて臨床病理学的に PBCと診断し
出され,その病態形成には自己免疫機序が関与す
た 12
女性 1
平均年齢 5
±
7例(男性 1
2例,
1
5例,
0.
2
ると考えられている.とくに AMA は疾患特異性
が高く診断に有用であり,PBC発症への関与も示
唆されている.
1
0
.
8歳)である.
PBCは皮膚掻痒感,黄疸,門脈圧亢進症状など
の自他覚症状を伴い発症することが多く,黄疸が
2
. 方法
1) 自己抗体プロファイルの解析と病態との関
連の検討
各症例の診断時の肝胆道系酵素値,免疫グロブ
1度出現すると消退すること無く増悪,最終的に
は胆汁性肝 変の像を呈する場合が多い.しかし
リン値,各種自己抗体,組織学進展度を測定,自
近年では,疾患概念の浸透や中年女性の
との関連を解析し,自己抗体プロファイルと PBC
康診断
己抗体プロファイルと臨床検査値,組織学進展度
受診率の向上により,自他覚症状が無いにもかか
病態との関連について検討した.
さらに 51例にお
わらず血液検査で PBCと診断される無症候性
いては,上記の各項目を診断から一定期間後(観
PBC症例が増加している.これら無症候性 PBC
症例の中には,診断後も長期にわたり自他覚症状
察期間 6
に再度測定し,
7
4カ月,中央値 2
8カ月)
自己抗体プロファイルの経時的変化と病態変化と
の出現を認めず無症候のまま経過する予後良好な
の関連についても検討した.
症例も存在するが,適切な治療を施したにもかか
肝胆道系酵素値は AST,ALT,ALP,γGTP
を測定,免疫グロブリン値は I
gG,I
gM を測定し
た.自己抗体は AMA,ANA,抗平滑筋抗体
(ant
i
わらず胆汁性肝
変まで進展する症例も存在す
る.こうした病態を予見することは臨床的に重要
であるが,残念ながら現時点では PBC症例がど
のような病態をとるか予測することは困難であ
る.
これまでに PBCの病態,臨床経過と自己抗体
との関連についてさまざまな検討がなされてき
た.疾患特異的自己抗体である AMA に関して
は,M1から M9までのサブタイプが存在し,この
サブタイプと病態との関連が報告されてい
る
.抗核抗体
(ant
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i
l
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i
body:ANA)
に関しては,di
s
c
r
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t
e
r
nなどの特
徴的な染色パターンを示す ANA(多くの場合は
抗セントロメア抗体 ant
i
c
e
nt
r
omer
eant
i
body:
ACA)が出現する例は病初期で予後も良好な症例
が多いと報告されている
果に相反する報告
.しかし,これらの結
もみられ,必ずしも一定の
見解は得られていない.また,これらの検討は欧
米人を対象に行われたもので,遺伝的背景が異な
s
moot
hmus
c
l
eant
i
body:
ASMA)を測定した.
AMA,ANA,ASMA はそれぞ れ ラット 腎 臓 細
胞,Hep2細胞,ラット胃細胞を用いた間接蛍光抗
体法(i
ndi
r
ec
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mmunof
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uor
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s
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nc
emet
hod:I
F
法)により測定した.組織学進展度の評価には
Sc
he
uer 類 を用いた.
)
2 抗ミトコンドリア抗体サブタイププロファ
イルの解析
AMA サブタイププロファイルの解析は EUROASSAY ブ ロット キット(EUROI
MMUN 社)
を用いておこなった.本キットは AMA サブタイ
プ M2
, M4
, M9そ れ ぞ れ の 対 応 抗 原 で あ る
pyr
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ex,s
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e oxi
das
e
,gl
yc
oge
nphos
phor
yl
as
eのリコンビナント
抗原をコートしたスライドを
用し,I
gGおよび
I
gM クラスの抗体をブロッテイングするもので
ある.各抗原をコートしたスライドに 5
0μlの患
原発性胆汁性肝
者血清をそれぞれ
変における各種自己抗体プロファイルと病態との関連
注し室温にて 30 間反応さ
53
症例が 1
1例(8
.
7
%)であった.Sc
he
ue
r 類を用
せ,1
5 間洗浄後に 50μlの抗ヒト血清 I
gGおよ
びI
gM で処理,その後に al
kal
i
nephos
phat
as
e
いた組織学進展度の検討では,St
ageIから I
I
I期
が 10
,St
4例(81
.
9
%)
ageI
V 期までの進展例が 23
を各トレイに
例(1
8
.
1
%)であった.
注しスライドで覆い室温で 3
0
間反応させた.さらに 1
5 間洗浄後に 50μlの
s
ubs
t
r
at
es
ol
ut
i
onで処理し,室温で 30 間反応
させた.最後に浄水で洗浄しスライドを数 間乾
燥させ,青色のバンドが確認された検体を陽性と
2
. 診断時の各種自己抗体の出現動態
AMA の 陽 性 率 は I
F法 を 用 い た 検 討 で は
7
3
.
2%(9
3例)で,うち 8
0倍以上の高力価例は 66
例,2
0か ら 4
0倍 の 低 力 価 例 は 2
7例 で あった.
EUROASSAY ブロットキットを用いた検討では
AMA 陽性率は 8
4
.
3
%(10
7例)で,うち M2陽性
して判定した.
3. 統計学的解析
検討した項目のデーターはすべて平均値±標準
偏差で示した.2群間の比較は t検定(St
ude
nts
-t
)を用い,p <0.
t
es
tあるいは We
i
chst
t
e
s
t
0
5
をもって統計学的有意差ありと判定した.
I
I
I
.結
果
Tabl
e1
. Pat
i
e
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ound
Age
50
.
2±10
.
8
Mal
e:Femal
e
12:
1
15
54
.
8±53
.
3I
U/l
AST
1. 対象症例の診断時の臨床的背景(Tabl
e1)
T.Bi
l
55
.
9±72
.
5I
U/l
±
1.
1
1 2.
0
2mg/dl
対象 1
±1
27例の診断時平均年 齢 は 5
0.
2
0
.
8歳
ALP
γ-GTP
±4
5
7
4.
6
92.
4I
U/
l
±
18
4.
5 2
48.
1I
U/
l
I
gG
I
gM
1,
7
18
.
6±50
8.
4mg/dl
±3
38
6.
9
30.
1mg/dl
a-PBC:
s
1PBC:
s
2-PBC
76:
4
0:1
1
ALT
で,約 9
0% が女性であった.臨床検査値はトラン
スアミナーゼ値に比して胆道系酵素優位の肝機能
障害を認め,I
gM 値の上昇を認めた.症候の有無
による 類では,無症候性 PBC
(aPBC)症例が
,掻痒感を伴う PBC(s
76例(5
9.
8
%)
1
PBC)症
例が 4
-PBC)
0例(3
1
.
5%),黄疸を伴う PBC(s
2
(mean±SD)
Sche
uerHi
s
t
ol
ogi
c
alCl
as
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f
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I
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10
4:
23
Fi
g.1
. Pos
i
t
i
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at
eofaut
oant
i
bodi
es
5
4
小池
ほか
例は 1
0
5例,M4陽性例は 47例,M9陽性例は 1
8
例であった.
(6
で,染色パター
ANA の陽性率は 5
1
.
2%
5例)
ンは s
pec
kl
e
d pat
t
e
r
nが 3
9例,di
s
c
r
e
t
es
pec
kl
e
dpat
t
e
r
nが 26例であった.ASMA の陽性率は
)
.
8.
7
%(11例)であった(Fi
g.
1
I
F法 AMA, ANA, ASMA プロファイルは,
AMA 単独陽性例が 5
2例,ANA 単独陽性例が 2
2
例,ASMA 単独陽性例が 1例,AMA+ANA 陽性
例 が 35例, AMA+ ASMA 陽 性 例 が 2例,
ANA+ASMA 陽 性 例 が 4例,AMA+ANA+
ASMA 陽 性 例 が 4例 で あった.ま た,7例 は
Fi
g.2
. Expr
es
s
i
onpr
of
i
l
eofaut
oant
i
bodi
es
AMA,ANA,
ASMA いずれも陰性であった(Fi
g.
.
2)
EUROASSAY ブロットキットを用いた AMA
サブタイププロファイルは,M2単独陽性例が 5
2
例,
M4単独陽性例が 1例,
M9単独陽性例が 1例,
+M4陽性例が 36例,
+M9陽性例が 7例,
M2
M2
+M4
+M9陽性例が 1
M2
0例であった.また,2
0
例は M2
,M4
,M9いずれも陰性であった(Fi
g.
.
3)
3. I
F法と EUROASSAY ブロットキット間での
AMA 陽性率の差異(Tabl
e2)
I
F法と EUROASSAY ブロットキットを用い
た AMA との両測定法間での AMA 陽性率を検
討した.両測定でともに AMA 陽性例は 6
6
.
9
%
(8
,両法でともに陰性例は 9
(1
,い
5例)
.
5%
2例)
Fi
g.3. AMA s
ubt
ypepr
of
i
l
eas
s
ayedbyEUROASSAY bl
otki
t
Tabl
e2. Pos
i
t
i
ver
at
eofAMA as
s
ayedbyEUROASSAY bl
otki
tandI
F met
hod
ずれかの測定法でのみ陽性例は 2
3
.
6
%(3
0例)で
AMA(I
F)
あった.
両法による測定結果の一致率は 7
(9
6.
4
%
7
pos
i
t
i
ve negat
i
ve
例)
で,両法を組み合わせることで 9
(1
0
.
5%
1
5例)
の症例での AMA 陽性が確認された.
pos
i
t
i
ve
AMA
(EUROASSAY bl
) negat
otki
t
i
ve
8
5
22
8
12
4. I
F法各種自己抗体と病態との関連
各種自己抗体それぞれの陽性,陰性群間で臨床
背景に差異があるか検討した.
意差を認めなかった.しかし,ANA 陽性群を染色
I
F法による AMA 陽性群は陰性群に比して症
候性 PBC症例が占める割合が有意に多く,T.Bi
l
値が有意に高値であった.とくに AMA 力価が 8
0
パ ターン に よ り s
pe
c
kl
ed pat
t
er
n群,di
s
c
r
e
t
e
s
pec
kl
e
d pat
t
e
r
n群に け,ANA 陰性群との 3
倍以上の AMA 高力価陽性群では AMA 低力価
群で群間比較すると,di
s
c
r
e
t
es
pe
c
kl
ed pat
t
e
r
n
群では s
pe
ckl
e
dpat
t
er
n群,ANA 陰性群に比し
および陰性群に比して T.
Bi
l値が有意に高値で,
てI
gG値,I
gM 値が有意に低く,ANA 陰性群に
AMA 低力価群に比して組織学的に St
ageI
V期
の進展例が占める割合が有意に多かった(Tabl
e
比して T.
.
Bi
l値が有意に低かった(Tabl
e4)
.
3)
GTP値が有意に低値で,I
gG値は有意に高値で
あった(Tabl
)
.
e5
ANA 陽性群と陰性群では各種臨床検査値に有
ASMA 陽 性 群 は 陰 性 群 に 比 し て T.
Bi
l
,γ-
AST
:p <0.
05
ALT
T.
Bi
l
(mean±SD)
pos
i
t
i
ve
:p <0.
0
5
I
gG
ALT
T.
Bi
l
I
gM
γGTP
I
gG
±5
±4
6
0
6.
7
32
.
5 1
7
5.
2±2
29.
8 1
,
71
0.
2
19
.
8
±4
±5
5
4
3.
9
53
.
0 1
9
3.
3±2
65.
6 1
,
72
6.
7
84
.
9
±
±
±
5
9
7.
6 5
27
.
3 2
1
4.
8 3
18.
9 1
,
92
2.
5 6
12
.
0
±3
±4
4
6
3.
3
02
.
5 1
6
1.
1±1
55.
5 1
,
43
6.
9
01
.
4
ALP
γ-GTP
±6
4
17.
5±291
.
3 8
7.
1
9.
5
±2
5
89.
5±505
.
7 1
9
3.
9
57.
0
ALP
2
,
0
78.
7±621
.
0
1
,
6
82.
9±484
.
8
I
gG
3
01.
4±149
.
1
3
95.
2±342
.
0
I
gM
24
1
2
1
22
3
4
8
i
t
chi
ng St
ageI
V
±3
4
0
6.
1
18.
2
8
10
±1
25
9.
2
47.
2
3
1
1
27
i
t
chi
ng St
ageI
V
5
2
1
6
17
1
0
1
3
1
8
i
t
chi
ng St
ageI
V
±3
36
8.
6
42.
7
±
44
0.
5 4
11.
4
I
gM
±244
5
55
.
2±50
7.
7 1
84.
1
.
9 1,
869
.
8±67
7.
8 3
71.
1±435
.
6
±303
5
91
.
2±53
2.
0 2
17.
1
.
9 1,
724
.
8±36
6.
0 3
54.
3±231
.
2
Tabl
e5
. Rel
at
i
onbe
t
wee
npos
i
t
i
vi
t
yofASMA anddi
s
e
as
eact
i
vi
t
y
54
.
9±56
.
9 5
7
.
3±85
.
0 1
.
31±2.
32
AST
:p <0
.
05
(n =62
)
(
±6
±8
n =1
1) 6
0.
1
3.
2 6
6.
5
6.
7 0
.
53±0
.
14
±5
±7
negat
i
ve (n =11
6) 5
4.
3
2.
6 5
4.
9
1.
4 1
.
16±2
.
10
ASMA
(I
F)
(
mean±SD)
ne
gat
i
ve
pos
i
t
i
ve
γ-GTP
±250
5
81
.
6±48
9.
4 1
84.
7
.
6 1,
664
.
8±42
4.
5 3
92.
4±286
.
8 4
1
±226
5
77
.
8±47
5.
1 1
71.
3
.
2 1,
641
.
8±44
5.
4 4
07.
6±306
.
6 2
8
ALP
Tabl
e4
. Re
l
at
i
onbet
we
enpat
t
e
r
nofANA anddi
s
eas
eac
t
i
vi
t
y
(n =65
) 54
.
8±50
.
1 5
4
.
6±58
.
8 0
.
90±1.
69
(
=
)
±
±
s
pec
kl
edpat
t
e
r
n n 39
57
.
3 52
.
1 5
7
.
8 59
.
0 1
.
01±2.
08
di
s
cr
et
es
peckl
edpat
t
er
n 51
.
1±47
.
6 4
9
.
8±59
.
3 0
.
74±0.
82
(n =26
)
ANA
(I
F)
(
me
an±SD)
50.
1±48.
2 4
8.
7±48.
4
negat
i
ve(
n =3
4)
±0
0
.
74
.
75
±0
0
.
72
.
41
69.
4±77.
3 8
0.
0±130
.
1
T.Bi
l
20x≦ ≦40x
(
n =2
7)
ALT
±2
1
.
24
.
31
±2
1
.
46
.
70
AST
pos
i
t
i
ve (
n =9
3) 56.
6±55.
2 5
8.
6±79.
6
(
80x≦
n =6
6) 51.
3±42.
8 4
9.
8±43.
8
AMA
(
I
F)
Tabl
e3
. Re
l
at
i
onbet
weenpos
i
t
i
vi
t
yofAMA,t
i
t
erofAMA as
s
ayedbyI
F me
t
hodanddi
s
eas
eac
t
i
vi
t
y
原発性胆汁性肝
変における各種自己抗体プロファイルと病態との関連
55
(n =1)
(n =1)
M4
6
1.
0±90.
5
5
3.
7±54.
5
32.
6±7.
2
(n =54
) 58
.
5±60
.
2
(n =26
) 56
.
2±53
.
8
(
) 30
n =8
.
3±5.
6
(
me
an±SD)
al
lne
gat
i
ve
ANA
:p <0.
0
5
5
5.
2±62.
2
) 53
AMA+ANA (n =39
.
9±48
.
1
AMA
±2
1
8
2.
0
33.
3
±3
1
9
6.
6
31.
1
±2
1
6
2.
3
40.
6
±2
1
9
7.
8
53.
0
±2
1
9
7.
3
63.
6
±1
1
2
4.
1
44.
5
γ-GTP
±2
1,
6
63.
9±545
.
6 40
3.
5
17
.
6
0.
5
0
.
69±0.
40
0.
6
0
.
57±0.
21
1
.
03±1.
59
2
.
04±4.
00
1
.
34±2.
52
T.
Bi
l
685
±3
4
0
5.
0
27
.
3
394
±3
56
5.
4
73
.
3
±6
7
0
6.
4
34
.
2
±3
4
6
4.
5
63
.
3
±
51
2.
6 3
46
.
4
ALP
2
73
±1
1
1
1.
2
45.
3
2
33
±9
1
3
6.
1
1.
0
±2
23
8.
7
92.
4
±4
2
3
6.
6
43.
1
±
13
9.
7 1
52.
7
γGTP
±0
0
.
59
.
23
±2
1
.
43
.
46
±0
0
.
79
.
85
±2
0
.
98
.
08
T.Bi
l
3
9
8.
8±1
99.
3
6
3
7.
5±5
60.
0
60
3.
3±5
64.
7
5
0
4.
3±3
63.
1
ALP
I
gG
127
.
4±90
.
8
±4
1
,
54
9.
4
31.
1
±4
182
.
4±24
3.
8 1
,
73
1.
4
17.
8
±7
201
.
5±27
4.
8 1
,
95
9.
4
13.
2
±4
187
.
9±26
2.
8 1
,
56
9.
4
21.
4
γ-GTP
1
64
±277
2
75.
9
.
2
±321
4
23.
2
.
6
±471
3
97.
8
.
7
6
17
0
0
0
2
10
3
7
2
1
2
0
0
5
12
6
i
t
chi
ng St
ageI
V
7
1
0
4
2
4
4
7
6
9
i
t
chi
ng St
ageI
V
4
0
1
1
12
±226
3
49.
3
.
8
I
gM
1
,
107
1
82
±3
1,
65
8.
3
02
.
3 34
9.
5±4
16.
0
1
,
612
±7
1
,
81
1.
6
57
.
3 34
9.
0±2
56.
5
±5
1,
81
3.
3
99
.
1 37
6.
0±3
27.
6
±3
1,
61
6.
3
55
.
1 46
3.
8±1
83.
8
±
1,
64
8.
7 4
34
.
2 41
3.
3±3
40.
4
I
gG
I
gM
±3
1,
7
28.
0±503
.
9 38
4.
0
46
.
4
11
3
6
0
23
1
5
8
±3
1,
6
41.
7±414
.
8 42
4.
3
12
.
0
±3
1,
7
65.
1±554
.
9 36
4.
5
40
.
6
4
3
i
t
chi
ng St
ageI
V
±3
1,
7
35.
8±537
.
3 39
5.
7
14
.
8
I
gM
±4
1,
6
31.
0±319
.
1 34
1.
2
06
.
7
I
gG
Tabl
e8
. Re
l
at
i
onbet
weene
xpr
es
s
i
onpr
of
i
l
eofANA,AMA anddi
s
eas
eac
t
i
vi
t
y
ALT
:p <0
.
05
2
9
38
.
5±44
.
9
AST
(me
an±SD)
al
lnegat
i
ve
27
(
n =2
0) 4
0.
6±4
2.
7
2
9
4
6
.
7±18
.
1
70
.
1±98
.
7
(n =7) 4
5.
1±1
6.
4
(
n =5
2) 6
7.
4±6
6.
3
ALT
+M9
M2
M2
28
±5
5
8
4.
2
12
.
7
±3
5
1
6.
0
51
.
1
±3
4
9
9.
9
43
.
2
±5
6
1
8.
4
59
.
4
±5
6
0
7.
5
16
.
9
±3
4
1
7.
2
17
.
0
ALP
小池
M9
1
.
06±1.
82
1
.
38±3.
01
1
.
47±2.
84
0
.
90±1.
31
1
.
20±2.
21
0
.
67±0.
38
T.
Bi
l
Tabl
e7
. Rel
at
i
onbet
we
enAMA s
ubt
ypepr
of
i
l
eanddi
s
eas
eact
i
vi
t
y
66
.
7±71
.
7
45
.
4±39
.
5
AST
:p <0.
0
5
5
6
.
8±54
.
6
5
5
.
8±75
.
2
53
.
8±45
.
7
4
9
.
6±47
.
8
5
9
.
6±83
.
7
5
9
.
7±76
.
9
3
7
.
6±42
.
8
55
.
0±54
.
7
49
.
0±42
.
3
58
.
3±58
.
5
50
.
1±55
.
2
39
.
4±40
.
8
ALT
+M4+M9 (
M2
n =1
0) 6
2.
6±5
9.
4
+
(
=
)
M2 M4
n 3
6 4
5.
8±3
7.
0
(
me
an±SD)
pos
i
t
i
ve
(n =18)
ne
gat
i
ve (
n =1
09)
M9
pos
i
t
i
ve
(n =47)
ne
gat
i
ve (n =80)
M4
pos
i
t
i
ve (
n =1
05)
ne
gat
i
ve (n =22)
M2
AST
Tabl
e6
. Rel
at
i
onbet
we
enpos
i
t
i
veofAMA as
s
ayedbyEUROASSAY bl
otki
tanddi
s
e
as
eact
i
vi
t
y
5
6
ほか
原発性胆汁性肝
変における各種自己抗体プロファイルと病態との関連
5. AMA サブタイププロファイルによる病態の差
57
までの進展例は認めなかった.
EUROASSAY ブロットキットでの M2陽性群
は陰性群に比して AST,ALT,T.
Bi
l
,ALP,γ-
AMA+ANA 陽性群は,AMA 単独陽性群およ
び ANA 単独陽性群に比して I
gG値が有意に低
値であり,ANA 単独陽性例に比し症候性 PBC症
GTP値が有意に高値であった.また,組織学的に
St
ageI
V期 の 進 展 例 2
3例 の 全 例 が M2陽 性 群
例の占める割合が有意に多かった(Tabl
)
.
e8
さらに I
F法 AMA,ANA に ASMA の結果を
で,逆に M2陰性群で St
ageI
V 期の進展例は 1
踏まえて細群化し,AMA,ANA,ASMA 出現プ
例もいなかった.
M4陽性群,陰性群間ではいずれの臨床検査値
においても有意差は認めず,組織学進展度の差異
ロファイルと病態との関連を解析したが,ASMA
陽性例が少ないためか,ASMA の陽性,陰性を含
めての自己抗体プロファイルと病態との間には一
は両群間で認めなかった.
定の傾向を認めなかった.
異
M9陽性群,陰性群間ではいずれの臨床検査値
においても有意差は認めず,組織学進展度の差異
7
. 各種自己抗体と病態との関連の経時的変化
は認めなかったが,M9陽性群は陰性群に比して
各種自己抗体を複数回測定し得た 5
1例を対象
に,経時的な各種自己抗体出現の変化と経時的病
症候性 PBC症例の占める割合が有意に多かった
(Tabl
.
e6)
態変化との関連について検討した.51例中 49例
で観察期間中に UDCA 治療が行われ,肝機能検
M2
,M4
,M9の AMA サブタイププロファイル
による検討では,M2単独陽性群はすべて陰性群
に比して AST,ALT,ALP,γ-GTP値が有意に
査 値 は ALP値 が 656
±
.
8±61
6
.
7I
U/
lか ら 4
7
6.
3
高 値 で あ り,M2
+M4陽 性 群 に 比 し て AST,
Sc
he
uer 類 St
ageIか ら I
I
I期 が 38例,St
age
I
V 期が 13例であったが,いずれの症例も観察期
ALP,γGTP値 が 有 意 に 高 値 で あ り,さ ら に
+
M2 M9陽 性 群 に 比 し て も AST, T.Bi
l
,γ+M9陽 性 群 は,
GTP値 が 高 値 で あった.M2
+M4陽性群に比して T.Bi
M2
l値が低値であっ
た.
ま た,M2
+M4陽 性 群 は M2
+M4
+M9陽 性
群,M2単独陽性群に比して症候性 PBC症例の占
める割合が少なかった(Tabl
.
e7)
6. AMA,ANA,ASMA 出現プロファイルと病態
との関連
I
F法による AMA 測定と ANA 測定の結果に
より,AMA+ANA 陽性群,AMA 単独陽性群,
ANA 単独陽性群,AMA+ANA 両陰性群の 4群
に け,AMA,ANA 出現プロファイルと病態と
の関連を解析した.
AMA+ANA 両 陰 性 群 は 他 の 3群 に 比 し て
AST,ALT,T.
Bi
l
,ALP,I
gG,I
gM 値がいずれも
低値であり,AST,ALT 値は他の 3群に比して有
意に低値であった.T.Bi
l値は AMA 単独陽性群
に比して,ALP値は AMA 単独陽性群,ANA 単
独陽性群に比して,I
gG値は ANA 単独陽性群に
3
0
3.
1I
U/lに低下していたが,その他の検査値に
経 時 的 変 化 を 認 め な かった.組 織 学 進 展 度 は
間中に肝
変までの明らかな臨床的進展を認めな
かった.
AMA は I
F法による検討では 4例で陽性化し
6例で陰性化した.
EUROASSAY ブロットキットを用いた AMA
サブタイププロファイルによる検討では,M2
+
+M9陽性 5例の経時的変化は M9のみ陰性
M4
化した症例が 2例,M4と M9がともに陰性化し
た症例が 1例であった.M2
+M4陽性 1
4例の経
時的変化は,
が陽性化した症例が
例,
M9
1
0 M4が
陰性化した症例が 3例であった.M2+M9陽性 5
例の経時的変化は M4が陽性化した症例が 1例,
M9が陰性化した症例が 1例であった.
M2単独陽
性 23例の経時的変化は,M4と M9がともに陽性
化した症例が 2例,M4のみが陽性化した症例が 4
例,M9のみが陽性化した症例が 1例,M2が陰性
化した症例が 2例であった.すべての AMA サブ
タイプが陰性であった 4例の経時的変化は,4例
全例で M2が陽性化した.AMA のサブタイプ別
比 し て 有 意 に 低 値 で あ り,組 織 学 的 に 全 例
に検討すると,M2は 4例が陽性化,2例が陰性化
し,M4は 5例が陽性化,4例が陰性化し,M9は
Sc
he
ue
r 類 St
ageIから I
I
I期であり,肝
1
3例が陽性化,5例が陰性化した.
変
5
8
小池
ANA は 4例が陰性化し 4例が陽性化した.ま
た染色パターンの変化は s
pec
kl
e
d pat
t
e
r
nから
di
s
c
r
e
t
es
pec
kl
e
dpat
t
er
nへ,di
s
c
r
e
t
es
pe
c
kl
ed
pat
t
er
nから s
pec
kl
e
d pat
t
e
r
nへ,それぞれ 1例
ずつ認められた.
ASMA は 5例が陰性化し 2例が
陽性化した.
以上より,経過中に I
F法 AMA の出現が変化
したのは 1
(1
,AMA サブタイプが変化
9
.
6
%
0例)
したのは 6
(
例)
,
0
.
8
% 3
1
ANA の出現が変化した
ほか
ことが明らかとなった.
AMA には現在 9つのサブタイプの存在が確認
されており,それぞれのサブタイプの対応抗原や
関連が示唆される疾患群が確認されている .こ
の中で PBCと関連がみられる AMA サブタイプ
は M2 ,M4 ,M8 ,M9 である.M2は疾患特異
性が高く,PBCの診断に有用であるが,M2陽性
例と陰性例との間に明らかな病態の差異は確認さ
のは 1
(8例)
,ASMA の出現が変化したのは
5
.
7%
れていない.M4
,M8
,M9はサブタイプの違いに
より病態に差異がみられるとの報告があり,M9
13
.
7
%(7例)であった.しかし,これら自己抗体
出現プロファイルの変化と病態変化との間に一定
は病初期の軽症例での陽性率が高く,M4や M8
は組織学的に実質炎が強く,進展例での陽性例が
の傾向はみられなかった.
多いとされている .しかし,この結果に相反する
I
V. 考
報告もみられ
,AMA サブタイプと病態との関
連についてはコンセンサスが得られるには至って
察
PBCは自己免疫機序により肝内細小胆管が傷
害されると考えられる中年女性に好発する代表的
いない.また,これらの報告はすべて欧米人を対
な自己免疫性肝疾患である.PBCの患者血清中に
は各種自己抗体が検出されるが,とくに AMA は
ける AMA サブタイプと病態との関連は明らか
約9
0% の症例で認められ抗体価も高力価である
では M4陽性例は進行例で多く M9陽性例は初期
ことから,本疾患のスクリーニングならびに早期
例で多いとされていたが,今回の検討では M2陽
診断において重要な意義を有している
性例で進行例が多く,M4陽性例に特徴的な臨床
像はみられず,M9陽性例に症候性 PBC症例が多
.
筆者らは,同一症例の血清を用いて従来から施
象としたもので,遺伝的背景が異なる日本人にお
にされていない.上述したように欧米からの報告
行されている I
F法 に 加 え,EUROASSAY ブ
く,
これまでの報告とは相反した結果が得られた.
ロットキットにより AMA の検討をおこなった.
EUROASSAY ブロットキットを用いた AMA
サブタイププロファイルの検索は,診断時の単回
AMA の ス ク リーニ ン グ 検 査 と し て EUROASSAY ブロットキットを用いた AMA 測定法は従
測定の結果よりは PBCの病態および予後との関
来の I
F法に比して陽性率が高く,より有用であ
連の可能性も示唆された.
しかし,同時におこなっ
ることが示唆された.
た経時的複数回測定での AMA サブタイププロ
EUROASSAY ブ ロット キット は I
gGお よ び
クラスの
抗体の標的リコンビ
I
gM
M2
,M4
,M9
ファイル変化と病態との関連では,AMA サブタ
イププロファイルの変化した症例において変化後
ナント抗原を用いブロット法を応用した測定法で
のプロファイルと診断時に確認された特徴的病態
あるが,I
F法に比して AMA の陽性率は 8
4
.
3
%
との関連は確認できなかった.この結 果 よ り,
と 高 かった.ま た AMA が I
F法 で 陰 性,EUR-
EUROASSAY ブ ロット キット を 用 い た AMA
サブタイププロファイルの解析では病態および予
OASSAY ブロットキットで陽性であった症例は
22例で,うち 2
0例が M2陽性,3例が M4陽性,
3例が M9陽性であった.
後の予測は困難とも考えられた.
今 回 の EUROASSAY ブ ロット キット を 用 い
AMA 抗体価と病態との関連では,80倍以上の
高力価例では低力価例に比して肝機能検査値が高
た包括的な AMA サブタイプの検討では,M2陽
値を示す傾向を認めたが,治療効果と関連した
性例は陰性例に比して肝機能検査値が高値で組織
AMA 力価の経時的変動,AMA サブタイププロ
ファイルの経時的変化との関連を示す症例はな
学進展度が高い症例が多いこと,M4陽性例に特
徴的な臨床的所見はみられなかったこと,M9陽
性例では陰性例に比して症候性 PBC症例が多い
く,AMA 力価,サブタイププロファイルの変化と
病態の変化には関連がないと考えられた.ウルソ
原発性胆汁性肝
変における各種自己抗体プロファイルと病態との関連
59
デ オ キ シ コール 酸(ur
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UDCA)は PBC治 療 の 第 一 選 択 薬 で あ る が
ASMA の検討により ASMA 陽性例は陰性例
に比して T.
Bi
l
,γGTP値が低値を示すことが
UDCA 治療後に AMA 抗体価が低下するとの報
告
があり,AMA 抗体価が UDCA 治療効果
明らかになり,ASMA の出現と軽症例 PBCとの
関連が示された.ASMA は PBCでは ANA ほど
判定マーカーとして利用できる可能性も示された
高頻度には出現せず,
陽性率は 2
0
% 前後と報告さ
が,多数例の検討にて AMA 力価と病態および治
療効果との関連は認めない
とされている.
れている .これまでに ASMA 陽性,陰性 PBC
症例の臨床像の差異は報告されていない.
ANA の検討では,ANA 陽性,陰性例の間には病
態の差異を認めなかったが,染色パターンを考慮
このように,M2
,M9の AMA サブタイプ,di
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自己抗体や,AMA と ANA 両陰性という自己抗
体プロファイルと特定の PBC病態との関連が示
に比して肝機能検査値,免疫グロブリン値が有意
された.経過中に ANA,ASMA が経時的に変化
に低く,また組織学的に肝
する症例は少ないが AMA が変化する症例が多
変例が占める割合も
有意に低かった.このことより di
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く認められた.とくに AMA サブタイプの変化率
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nを呈する ANA 陽性例,すなわち ACA 陽
性例と軽症例 PBCとの関連が示唆された.また
は高く,なかでも M9は M2
,M4に比して経過中
に陽性化する症例が多かった.
AMA と ANA の出現プロファイルと病態との関
連を検討したところ,AMA,ANA がともに陰性
経時的変化がみられず,自己抗体出現プロファイ
例は,AMA,ANA のいずれかが陽性例に比して
ルの変化と病態変化との間に一定の傾向は認めら
AST,ALT,ALP,I
gG,I
gM 値が有意に低値であ
り,また組織学的に肝 変まで進展している症例
れなかった.しかし,診断時の検討では M9陽性
は 1例もなく,AMA+ANA 両陰性例と軽症例
PBCとの関連が示された.
ANA は PBC症 例 の 5
0
% 以上で検出される
が,この中で特に PBCとの関連が示唆されてい
る ANA には,ACA ,抗 nucl
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体 ,抗 Sp10
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報告されている.ACA は di
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今回の検討では観察期間が短く,病態の著明な
例は陰性例に比して掻痒感などを呈する症候性
PBC症例が多かったことから,経過中に M9が陽
性化した症例が症候性 PBCに進展する可能性も
あり,さらなる検討が必要と思われる.
V. ま
と
め
PBCにおける自己抗体プロファイル,AMA サ
ブタイププロファイルと病態との関連を解析し,
)AMA 検出には I
1
F法に比して EUROASSAY
ブロットキットを用いた測定法がより有用であ
る,2
)欧米からの報告と異なり M2陽性例は陰
性例に比して肝機能検査値が高値で組織学進展度
が高い症例が多い,3
)欧米からの報告と異なり
M4陽性例に特徴的な臨床像はみられない,4)
欧 米 か ら の 報 告 と 異 な り M9陽 性 例 は 症 候 性
t
e
r
nの染色パターンを呈する ANA で,PBCで
は1
04
0% の陽性率を呈するため I
F法 AMA 陰
)UDCA 治 療 に よ る AMA
PBC症 例 が 多 い,5
力価,サブタイププロファイルの経時的変化はみ
性 PBC症例の診断に有 用 で,CREST 症 候 群,
ら れ な い,6
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)AMA と ANA
ANA 陽性例は軽症例が多い,7
Sj
ogr
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n症候群などの自己免疫性疾患との合併例
に多く認められる.また,軽症例 PBCに出現する
ことが多く病態との関連が示唆されているが ,
がともに陰性例は軽症例が多い,8
)ASMA 陽性
例は軽症例が多い,9
)経過中に M9が陽性化す
一方では病態と必ずしも関連しないとの報告もみ
る症例が多かった,といったことが明らかになっ
られている .
た.これらのことから,AMA サブタイプと PBC
6
0
小池
病態との関連が欧米と日本では異なり,M2
,M9
などの AMA サブタイプ,ANA の染色パターン,
ASMA といった自己抗体の測定が臨床的に有用
であることが示唆された.
本稿を終えるにあたり,ご指導,ご
閲を賜りまし
た東京慈恵会医科大学内科学講座消化器・肝臓内科戸
田剛太郎教授に深謝いたします.また,ご協力を賜り
ました消化器肝臓内科第 2研究室の諸兄ならびに高
木元子女
に深甚たる謝意を表します.
ほか
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) 吉田直哉,住野泰清,上野幸久,島田長樹,柴田
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実,定本貴明 ほか. 原発性胆汁性肝 変(PBC)
における抗セントロメア抗体(ACA)の臨床的意
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15) 小泉英子,小野塚清,柴田 実,佐野欣一,大島
康男,森實敏夫 ほか. 検診受診者における抗ミ
ト コ ン ド リ ア 抗 体 陽 性 頻 度. 臨 病 200
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