Elongin BC 型 E3ユビキチンリガーゼと細胞機能制御

〔生化学 第８
５巻 第２号，pp.７
６―８
８，２
０
１
３〕
総
説
Elongin BC 型 E３ユビキチンリガーゼと細胞機能制御
奥
村
文
彦，奥
村
晶
子，中
務
邦
雄，嘉
村
巧
Elongin B および Elongin C（Elongin BC）は，Elongin A の転写伸長活性を増強する因
子として報告されたが，近年の研究により，Cullin-RING 型 E３ユビキチンリガーゼの構
成因子であることが明らかにされている．Elongin BC は，足場タンパク質 Cul２または
Cul５，RING フィンガータンパク質 Rbx１あるいは Rbx２，さらには基質認識サブユニット
BC ボックスタンパク質と結合し，Cullin-RING 型ユビキチンリガーゼ CRL２や CRL５を形
成する．Elongin BC は，BC ボックスタンパク質と Cullin をつなぐアダプターとして機能
するが，われわれは BC ボックスタンパク質がさらに二つのグループ，すなわち VHL
ボックスタンパク質（CRL２の基質認識サブユニット）と SOCS ボックスタンパク質（CRL５
の基質認識サブユニット）に分類されることを見いだしている．ヒトには，約１
０種類の
VHL ボックスタンパク質と約４
０種類の SOCS ボックスタンパク質が存在しており，家族
性腫瘍症候群 von Hippel-Lindau（VHL）病の原因因子 pVHL やサイトカインシグナルを負
に制御する因子 SOCS１や SOCS３がよく知られている．本稿では，CRL２および CRL５発
見の経緯やこれら E３により制御される様々な生命現象（がん化，シグナル伝達，細胞運
動，分化など）について，最新の知見も含めて紹介する．
１． は
じ
め
に
ポリユビキチン修飾依存性のタンパク質分解は短命なタ
ることで基質分子がユビキチン修飾を受ける．E３はこの
一連の反応において基質を認識する重要なタンパク質であ
る４）．構造的な違いから E３は大きく三つのグループに分
ンパク質の除去に重要である．特に細胞周期，細胞外のス
類される．HECT（homologous to E６-AP COOH terminus）
トレスやリガンドによるシグナル伝達，形態形成，分泌，
型２，５），RING フィンガー型６∼８），U ボックス型９∼１１）である．S
DNA 修復，オルガネラ構築などに関連するタンパク質の
phase kinase-associated protein １（Skp１）
- Cul１-F ボックスタ
適切な除去は生命を維持するために必須である１，２）．分解す
ンパク質ファミリーは Cullin-RING フィンガー型ユビキチ
べき標的タンパク質にユビキチンを付加する反応は数種類
ンリガーゼ（CRL）であり SCF 複合体（別名 CRL１）と呼
の酵素群により行われる３，４）．ユビキチンはユビキチン活性
１
２）
ばれている（図１）
．Cul１は足場タンパク質として機能
化酵素（E１）により ATP 依存的に活性化され，ユビキチ
し，RING フィンガータンパク質 Rbx１，アダプタータン
ン結合酵素（E２）に受け渡される．E２-ユビキチンが基質
パク質 Skp１，基質認識サブユニット F ボックスタンパク
分子を認識しているユビキチンリガーゼ（E３）に結合す
質を会合させ，SCF 複合体を構築する．Elongin BC-Cul２
あるいは Cul５-BC ボックスタンパク質ファミリーもまた
名古屋大学大学院理学研究科生命理学専攻（〒４
６
４―８
６
０
２
名古屋市千種区不老町）
Regulation of cellular functions by Elongin BC based E３
ubiquitin ligase
Fumihiko Okumura, Akiko Okumura, Kunio Nakatsukasa
and Takumi Kamura （Division of Biological Science,
Graduate School of Science, Nagoya University, Furo-cho,
Chikusa-ku, Nagoya４
６
４―８
６
０
２, Japan）
CRL ファミリー（CRL２および CRL５と呼ばれている）に
１
３）
属 し て い る（図１）
．CRL２お よ び CRL５ユ ビ キ チ ン リ
ガーゼは，SCF 型ユビキチンリガーゼと構造が類似して
おり，RING フィンガータンパク質として Rbx１あるいは
Rbx２を，足場タンパク質として Cul２あるいは Cul５を，
そして基質認識サブユニットとして VHL ボックスタンパ
ク質あるいは SOCS ボックスタンパク質を含んでいる１３，１４）．
７
７
２
０
１
３年 ２月〕
２． Elongin ABC 複合体
Elongin ABC 複合体は転写時における RNA ポリメラー
ゼ II（pol II）の一過性の読み取り停止を抑制することで
転写を促進する１５，１６）．Elongin ABC 複合体は転写活性のあ
る Elongin A と二つの制御サブユニット Elongin B および
Elongin C からなる１７∼１９）．Elongin B と Elongin C は複合体
を形成し，Elongin A の転写活性を増強する．Elongin B は
ユビキチンに，そして Elongin C は Skp１に一部構造が類
似しているが，発見当時はこれが何を意味しているのかは
不明であった２０）．引き続き行われた研究により，Elongin
BC は転写制御因子して機能するだけではなく，後述する
がん抑制因子 von Hippel-Lindau（VHL）など多くのタンパ
ク質と相互作用することが明らかになった２１∼２３）．
３． CRL２および CRL５ユビキチンリガーゼファミリー
発見の経緯
家族性腫瘍症候群である von Hippel-Lindau（VHL）病の
原 因 因 子 と し て 同 定 さ れ た VHL が ん 抑 制 タ ン パ ク 質
（pVHL）の研究の過程で CRL２が発見された．pVHL 異常
による発がんメカニズムの解明を目的として pVHL と結
合するタンパク質の同定が生化学的手法を用いて精力的に
行われてきた．その結果として pVHL は，C 末端側に存在
する BC ボックスを介して Elongin B および Elongin C と
そしてさらには Cul２や Rbx１／ROC１と結合することが明
らかにされた．Elongin B および Elongin C は前述した転
写伸長因子 Elongin ABC 複合体の構成因子として同定さ
れていた．また Cul２は Cullin ファミリーの一種であり，
Rbx１／ROC１は RING フィンガータンパク質であることよ
図１ SCF 型，CRL２型および CRL５型ユビキチンリガーゼの
比較
（A）SCF 型ユビキチンリガーゼ．Cul１は足場タンパク質であ
り，Skp１は F ボックスタンパク質と Cul１をつなぐアダプター
である．
（B）CRL２型ユビキチンリガーゼ．Cul２は足場タンパ
ク質であり，Elongin BC（Elo BC）VHL ボックスタンパク質と
Cul２をつなぐアダプターである．Cul２ボックスは Cul２を認識
する．
（C）CRL５型ユビキチンリガーゼ．Cul５が足場タンパク
質として機能する．Rbx２が E２酵素をリクルートする．
り，この複合体も SCF 複合体のように E３として機能する
ことが予想されたが，実際に後述するように低酸素誘導性
転写因子 HIF-α をユビキチン化することが明らかにされ
た．また pVHL 自身の機能は，F ボックスタンパク質のよ
うに基質認識サブユニットとして基質を E３本体にリク
ルートすることであると判明した．
SCF 複合体の基質認識サブユニットである F ボックス
タンパク質が多数存在することより，CRL２の基質認識サ
ブユニットも pVHL 以外にもあることが予想された．Hil-
SCF 型ユビキチンリガーゼでは基質認識サブユニットと
ton らは，C 末端側に約５
０残基の保存されたアミノ酸配列
Cullin をつなぐアダプターとして Skp１が用いられている
［SOCS（suppressor of cytokine signaling）ボックスと呼ば
が，CRL２および CRL５では Elongin BC が用いられている
れる］をもつ一群を SOCS ボックスタンパク質として報告
（図１）
．これら CRL ファミリー（CRL１から CRL５までの
したが，この SOCS ボックスの N 末端の配列が pVHL に
５ファミリーからなる）はヒトで約４
０
０種類存在し，様々
存在する BC ボックスと高い相同性を持っていた２４）．そこ
な生命現象を制御していることが知られている．本稿では
でわれわれは，バキュロウイルスによる昆虫細胞発現系を
CRL ファミリー，なかでも CRL２および CRL５ユビキチ
用いた結合実験を行い，SOCS ボックスタンパク質が，
ンリガーゼファミリーに焦点を絞り，これまでの知見を紹
Elongin B，Elongin C，Cul２，さらには Rbx１／ROC１と複合
介する．
体を形成することを確認した．このことより pVHL に加
７
８
〔生化学 第８
５巻 第２号
え SOCS ボックスタンパク質も CRL２の基質認識サブユ
識サブユニットとしての役割を担っていると紹介されてき
ニットであると考えられたが，さらに Cul２と同様に Cul５
た．しかしながらわれわれは，pVHL や SOCS ボックスタ
も，pVHL や SOCS ボ ッ ク ス タ ン パ ク 質，Elongin B,
ンパク質がどのようにして共通のアダプター因子 Elongin
Elongin C，さらに Rbx１／ROC１と結合し E３として機能す
BC を介して異なった Cullin（Cul２と Cul５）と複合体を形
ることが明らかとなった．
成するのかということに興味を持ち研究を進めた．その結
これらの報告により多くの総説で，pVHL および SOCS
果として pVHL は Cul２と，SOCS ボックスタンパク質は
ボックスタンパク質は，CRL２および CRL５両方の基質認
Cul５と，それぞれ特異的に結合することを明らかにする
図２ VHL ボックスタンパク質のドメイン構造
．
（A）VHL ボックスは BC ボックスと Cul２ボックスからなる． LRR
（leucine-rich repeats）
， SWIMZ
（SWI２／SNF２MuDR zinc fingers）
（B）Cul２ボックスのアライメント．保存されたアミノ酸を強調している．GenBankTM accession numbers をそれぞれ記している．保
存されたアミノ酸配列を最下部に記している．Φ：疎水性アミノ酸．
７
９
２
０
１
３年 ２月〕
とともに，新たに VHL ボックスタンパク質群を Cul２結合
タンパク質として同定した１４）．これらの結合の特異性はそ
（VEGFA）
，solute carrier family ２ member １（SLC２A１，
GLUT１）
，platelet-derived
factor- β （PDGFB ）と
growth
２
７，
３
４∼３
７）
れぞれ VHL ボックスと SOCS ボックスにより担われてい
いった遺伝子群の発現を誘導する
た．VHL ボックスは約４
０アミノ酸からなり，BC ボック
変異・欠失により酸素濃度依存的な HIF-α の制御ができ
スと Cul２ボックスに分けられる（図１）
．BC ボックスは
なくなると，下流遺伝子群の発現が恒常的に 亢 進 し，
（S,T,P）
LXXX
（C,S,A）
XXXΦ というコンセンサス配列から
２
５，
２
６）
．一方，pVHL の
VHL 病の発症へとつながる．
，この領域を介して Elongin C と結合する．Cul２
現在までに HIF-α 以外にも多くのタンパク質が CRL２pVHL
ボックスは BC ボックスより８∼２
３アミノ酸残基 C 末端側
複合体によってユビキチン修飾を受けることが報告されて
に位置し，ΦPXXΦXXXΦ というコンセンサス配列を持
いる．がんの増殖に関与する Sprouty２（Spry２）は CRL２pVHL
ち，Cul２との結合に必要である（図２）
．一方 SOCS ボッ
によりポリユビキチン修飾を受け分解される３８）．HIF-α と
なり
ク ス は，BC ボ ッ ク ス と Cul５ボ ッ ク ス よ り な り，Cul５
同様に Spry２のプロリン残基は，通常の酸素濃度下におい
ボックスを介して Cul５と選択的に結合する．また，ヒト
て PHD により水酸化され，pVHL に認識される．CRL２pVHL
には Rbx１および Rbx２と２種類の似通った RING フィン
はさらに上皮増殖因子受容体（epidermal growth factor re-
ガータンパク質が存在しているが，Rbx１は Cul２と，そし
ceptor: EGFR）のポリユビキチン修飾・分解も引き起こ
て Rbx２は Cul５と 特 異 的 に 結 合 す る こ と も 明 ら か に し
す３９）．CRL２pVHL は恒常的な EGFR 依存性のシグナル伝達を
た１４）．これらの発見は，混同されていた CRL２と CRL５の
抑制することで，がん細胞の増殖を制御していると考えら
構造的特徴を明確に分離するものであった．
れている．CRL２pVHL による PKCλ と PKCζII のポリユビキ
４． CRL２ユビキチンリガーゼと細胞機能制御（表１）
pVHL
４―１． CRL２
pVHL
CRL２
チン修飾も報告されている４０，４１）．PKCζII は密着結合や頂低
極性において重要な Par６と結合し，密着結合の形成を抑
制する４２，４３）．PKCλ に関してはあまり解析が進んでいない
複合体
複 合 体 は 転 写 因 子 hypoxia-inducible factor-α
が同様の機能を有しているかもしれない．CRL２pVHL はさら
（HIF-１α，HIF-２α，HIF-３α）をポリユビキチン化しプロテ
に RNA ポリメラーゼ II のサブユニット RPB７をポリユビ
２
７）
アソームによる分解を促進する（図３）
．通常酸素濃度
キチン化し RPB７依存的な VEGF の転写を抑制する４４）．別
に お い て は HIF-α の oxygen-dependent degradation domain
のサブユニット Rpb１には HIF-１がもつ pVHL 結合ドメイ
（ODDD）内にあるコンセンサス配列（LXXLAP）のプロ
ンと類似のアミノ酸配列があり，pVHL によりポリユビキ
２
８∼３
１）
リン残基が水酸化を受け pVHL によって認識される
．
４
５）
チン修飾を受ける（図４）
．pVHL と Rpb１の結合は紫外
その結果，HIF-α はポリユビキチン修飾を受け分解され
線（UV）照射による Rpb１のリン酸化により増強される
る．哺乳類においては HIF-α に対するプロリン水酸化酵
ことから，Rpb１のユビキチン修飾は DNA 修復に寄与し
素として３種類（PHD１，PHD２，PHD３）が同定されてい
ている可能性がある４５，４６）．Rpb１の LXXLAP モチーフ内の
る ．そのうち PHD２が HIF-１α に対する主な酵素である
プロリン残基は酸化ストレス下において主に PHD１により
３
２）
３
３）
ことが報告されている ．低酸素状況下では PHD は HIF-
水酸化を受ける４７）．pVHL はこの１
４
６
５番目のプロリン残
α を水酸化できないために HIF-α は pVHL によって認識さ
基の水酸化，さらには５番目のセリン残基のリン酸化，
れ ず，恒 常 的 に 発 現 し て い る HIF-１β（aryl
Rpb１のポリユビキチン化と DNA への結合に必須である．
hydrocarbon
ARNT）と結合し，核内に
興味深いことに腎明細胞がんにおいて CRL２pVHL は Rpb１を
移行する．そして，vascular endothelial growth factor A
ポリユビキチン化するが分解せず，逆に安定化する．その
receptor
nuclear
translocator:
結果，下流の遺伝子発現を亢進し，がん細胞の増殖を促進
表１ CRL２型ユビキチンリガーゼと認識される基質
ユビキチンリガーゼ
pVHL
LRR-１
FEM１B
基
HIF-α
Spry２
EGFR
PKCλ と PKCζII
RPB７
Rpb１
質
文 献
ポリユビキチン化し分解へと導く４５）．二つの異なった細胞
２
８∼３
１）
３
８）
３
９）
４
０，
４
１）
４
４）
４
５，
４
７）
株でなぜこのような違いが起こるのかはまだ明らかにされ
CKI-１
（C. elegans のタンパク質）４
９）
p２
１Cip
４
９）
TRA-１
Ankrd３
７
する．一方，PC１
２細胞内においては CRL２pVHL は Rpb１を
５
２）
５
３）
ていない．
４―２． CRL２LRR-１ 複合体
leucine-rich repeat protein（LRR）
-１は VHL ボックスを持
１
４，
４
８）
ち Cul２-Rbx１複合体と結合する（図３）
．線虫の LRR-１
は Cip／Kip CDK-inhibitor（CKI-１）を分解し生殖細胞の細
胞周期を亢進する４９）．ヒトの LRR-１も CDK-inhibitor p２
１Cip１
をポリユビキチン化するが，細胞周期には影響を与えな
８
０
〔生化学 第８
５巻 第２号
図３ pVHL による HIF-α の制御
通常酸素濃度下においては HIF-α の二つのプロリン残基は PHD によ
り水酸化を受け pVHL に認識される．その結果プロテアソーム依存的
に分解される．一方，低酸素状況下では HIF-α は水酸化を受けないた
め分解されない．HIF-α は HIF-１β と二量体化しアクティブな転写因
子となる．持続的な HIF-α／β 転写因子の存在は VHL 病の主な発症原
因となる．
い．ヒトの LRR-１は細胞質の p２
１を分解することで Rho／
でアポトーシスを誘導する．このことは進化的に保存され
ROCK／LIMK 経路の抑制を解除するので，細胞運動を抑
た FEM-１の役割を示唆している５１）．線虫の FEM-１は性決
制するアクチン脱重合タンパク質 Cofilin の抑制因子であ
定過程に関与し，Gli ファミリーに属する転写因子 TRA-１
ると考えられている．
を ポ リ ユ ビ キ チ ン 化 す る５２）．マ ウ ス FEM１ホ モ ロ グ B
（FEM１B）は Ankyrin repeat domain ３
７（Ankrd３
７）と結合
４―３． CRL２FEM１B 複合体
しポリユビキチン化する５３）．Ankrd３
７はゼブラフィッシュ
Feminization-１（FEM-１）は VHL ボ ッ ク ス を 持 ち Cul２-
からヒトまで保存され，精巣に高発現している．これらの
Rbx１複合体と結合する（図３）
．線虫の FEM-１は性決定
知見は性決定過程がユビキチン依存性のタンパク質分解に
５
０）
過 程 に お い て ア ポ ト ー シ ス を 制 御 す る ．す な わ ち，
より制御されていることを示唆している．一方，FEM-１
FEM-１は Apaf-１のホモログである CED-４と結合すること
は F ボックスと WD４
０リピートをもつユビキチンリガー
８
１
２
０
１
３年 ２月〕
図４ pVHL と Elongin A による large subunit of RNA polymerase II（Rpb１）の制御
酸化ストレスにより Rpb１の５番目のセリン残基のリン酸化，１
４
６
５番目のプロリン残基
の水酸化が起こり pVHL に認識される．ポリユビキチン化された Rpb１は分解へと導か
れず，遺伝子発現を制御することで腎明細胞のがん化に寄与する．５番目のセリン残基
は UV 照射によってもリン酸化され，Elongin A に認識されて分解へと導かれる．
ゼ SEL-１
０によりポリユビキチン化を受けプロテアソーム
ていない．
５
４）
依 存 的 に 分 解 さ れ る ．哺 乳 類 細 胞 に お い て は WD４
０
リピート を も つ タ ン パ ク 質 receptor for activated C kinase
（RACK）１も FEM１B と結合し，ポリユビキチン化するこ
５
５）
５． CRL５ユビキチンリガーゼと細胞機能制御（表２）
５―１． CRL５Cis／SOCS 複合体
とで分解を促進する ．RACK１は Elongin BC 複合体と結
このファミリーは SOCS タンパク質と cytokine-inducible
非依存的に HIF-１α もポリユビキチ
SH２domain-containing protein（CIS あ る い は CISH）に よ
ン化する５６）．RACK１の Elongin BC 結合領域は pVHL の配
り構成される．これらは SOCS ボックスを介して CRL５複
列と似ているので，RACK１は CRL２複合体を形成すると
合体を形成する５８）．現在８種類のタンパク質が CIS／SOCS
考えられる．
ファミリーとして同定されている（CIS， SOCS１， SOCS２，
pVHL
合することで CRL２
SOCS３，SOCS４，SOCS５，SOCS６，SOCS７）
．こ れ ら は 中
PRAME
４―４． CRL２
複合体
央に Src homology ２（SH２）ドメイン，C 末端側に約５
０ア
preferentially expressed antigen of melanoma（PRAME）は
５
９∼６
１）
ミノ酸からなる SOCS ボックスをもつ（図５）
．CIS／
VHL ボ ッ ク ス を 持 ち Cul２-Rbx１複 合 体 と 結 合 す る（図
SOCS ファミリータンパク質は Janus kinases（JAKs）
，サイ
１
４，
４
８）
３）
．網羅的 Ch-IP 解析により PRAME はエンハンサー
トカイン受容体，シグナル伝達因子に結合し，過剰なシグ
や初期発生に不可欠な転写因子 nuclear transcription factor
ナル伝達を抑制する５８）．SOCS１と SOCS３の kinase inhibi-
Y（NFY）が結合しているアクティブなプロモーターに蓄
tory region（KIR）は偽基質ドメインとして働き JAKs を阻
４
８，
５
７）
積していることが明らかとなっている
．しかしながら
害し，過剰なシグナル伝達を抑制する．また，CIS／SOCS
ポリユビキチン修飾を受ける基質分子は現在まで同定され
ファミリータンパク質は競合的にシグナル伝達因子の受容
８
２
〔生化学 第８
５巻 第２号
表２ CRL５型ユビキチンリガーゼと認識される基質
ユビキチンリガーゼ
SOCS１
基
質
伝達を抑制できるのかを示唆しているのかもしれない．
文 献
５―２． CRL５Elongin A 複合体
JAK２
Vav
IRS１と IRS２
６
４）
６
３）
６
５）
Rpb１
７
０）
照射による Rpb１のポリユビキチン化とプロテアソーム依
SSB１，SSB２と SSB４ iNOS
７
４，
７
５）
存性の分解は Elongin A 欠損細胞において抑制されている
WSB１
HIPK２
D２
７
６，
７
７）
９
１）
ASB２
Filamin A と Filamin B
Jak３
９
５）
９
６，
９
７）
ASB３
TNF-R２
９
８）
ASB４
IRS４
１
０
０）
ASB６
APS
１
０
１）
れらの事実は Elongin A が DNA 損傷後の Rpb１のポリユ
ASB９
CKB
１
０
２）
ビキチン化とその分解に寄与していることを示唆してい
ASB１
１
DeltaA（Danio rerio のタンパク質）１
０
６，
１
０
７）
Elongin A
既に述べたように pVHL は RNA ポリメラーゼ II（Rpb１）
に対するユビキチンリガーゼである．興味深いことに UV
ことから Elongin A は Rpb１に対するユビキチンリガーゼ
７
０）
であることが報告されている（図４）
．実際，Elongin A
の再導入により Rpb１のポリユビキチン化と分解が回復す
る．さらに Elongin A と Elongin BC 複合体は Cul５-Rbx２複
合体と相互作用し，in vitro において Rpb１をポリユビキチ
ン化する．また，UV 照射による Rpb１の５番目のセリン
残基のリン酸化により Elongin A との結合が増強する．こ
る．
５―３． CRL５SSB 複合体
体への結合を阻害したり，ポリユビキチン化によってシグ
誘導型一酸化窒素合成酵素（inducible nitric oxide syn-
ナル伝達因子を分解したりすることでシグナル伝達を制御
thase: iNOS あるいは NOS２）は NOS１や NOS３に比べて活
す る５８，６２）．例 え ば SOCS１は JAK２，Vav，IRS１，IRS２を ポ
性が約１
０倍強い７１）．iNOS は通常は発現していないが，サ
６
３∼６
５）
リユビキチン化することが示されている
．最近では，
イトカイン，病原菌あるいはその産物などによって誘導さ
SOCS１と SOCS３は獲得免疫にも重要であることが明らか
れ一酸化窒素（NO）を合成する．その結果，NO，亜硝酸
にされている１３，６６）．データベース解析により現在までに約
塩，硝酸塩などの反応性関連物質や，ペルオキシ亜硝酸な
４
０種類の SOCS ボックスタンパク質が存在していること
どの活性酸素種が蓄積しウイルスや細菌の除去に用いられ
１
４，
２
４，
６
７∼６
９）
．前述しているように SOCS
る７１∼７３）．SSB１，SSB２，SSB４は iNOS をポリユビキチン化
ボックスは BC ボックスと Cul５ボックスより構成されて
する７４，７５）．SSB２欠損マクロファージは持続した iNOS の発
おり，Cul５ボックス内の保存されたアミノ酸配列 LPΦP
現と NO 合成を示し，大形リーシュマニア（トリパノソー
（特に４番目のプロリンが重要）は Cul５との選択的結合に
マ科に属する原生生物で細胞内に寄生する）の除去効率が
が知られている（図５）
１
４）
寄与している ．SOCS１は不完全な Cul５ボックスを有し
高い．その後の解析により，主に SSB１と SSB４が iNOS
ているので Cul５との結合はウェスタンブロッティングに
に対するユビキチンリガーゼであることが示され，NO の
より確認できていない．しかしながら，SOCS１は JAK２，
過剰産生や細胞障害を抑制することが報告されている．
Vav，IRS１，IRS２などをポリユビキチン化する６３∼６５）．この
ことは，SOCS１と基質に結合する SOCS１以外のユビキチ
ンリガーゼの存在を示唆している．もしくは SOCS１は
５―４． CRL５WSB１ 複合体
WSB１は homeodomain-interacting protein kinase２
（HIPK２）
Cul５-Rbx２複合体に検出不可能なくらい非常に弱く結合す
をポリユビキチン化する．HIPK２はショウジョウバエか
ることで基質のポリユビキチン修飾を担っているのかもし
らヒトまで保存されている核内タンパク質である７６，７７）．
れない．実際，他の SOCS ボックスタンパク質に比べて
HIPK２は p３
０
０／CBP コアクチ ベ ー タ ー７８，７９），Groucho／TLE
SOCS１は１
０
０倍，SOCS３は１
０倍弱く Cul５と結合するこ
コリプレッサー７６）など様々な転写因子と結合する８０∼８３）．
とが報告されている ．一般的に μM（マイクロモル濃度）
HIPK２の欠損はアポトーシスを抑制し三叉神経節の数を
レベルの親和力が生理的な相互作用に必要とされており，
増加させる．一方，HIPK２の知覚神経や交感神経での過
SOCS１と SOCS３は Cul５に対してそれぞれ１μM，０．
１μM
剰発現はカスパーゼ依存性のアポトーシスを誘導する８４，８５）．
６
７）
の親和力を示している．したがって，すべての CIS／SOCS
HIPK２は p５
３，CtBP，Axin，Brn３，Sp１
０
０，TP５
３INP１，
ファミリーはユビキチンリガーゼとして機能することがで
PML などを介したアポトーシスに重要である８５∼８９）．UV 照
きると考えられる．これらのことはなぜ SOCS１と SOCS３
射は WSB１非依存的に HIPK２の自己リン酸化を引き起こ
だけが SOCS ボックス依存的あるいは非依存的にシグナル
し，HIPK２は安定化されると同時に活性化され，p５
３の
２
０
１
３年 ２月〕
８
３
図５ SOCS ボックスタンパク質のドメイン構造
（A）SOCS ボックスは BC ボックスと Cul５ボックスか
らなる．SH２（Src homology ２ phosphotyrosine binding
domain）
，WD４
０（WD４
０ repeats）
，SPRY（sp１A／ryanodine receptor domain）
，Ank（ankyrin repeats）
，LRR
（leucine-rich repeats）
，GTPase（GTPase domain）
．
（B）
Cul５ボックスのアライメント．保存されたアミノ酸を
強調している．GenBankTM accession numbers をそれぞ
れ記している．保存されたアミノ酸配列を最下部に記
している．Φ：疎水性アミノ酸．
８
４
〔生化学 第８
５巻 第２号
４
６番目のセリン残基をリン酸化する．その結果，p５
３の下
質の分解を促進している可能性がある．ASB９はクレアチ
流の遺伝子群が発現誘導されアポトーシスを引き起こ
ンキナーゼ B（creatine kinase B: CKB）をポリユビキチン
８
２，
８
３）
．一方，アドリアマイシンやシスプラチンによる
化し分解を促進する１０２）．Notch シグナル伝達は時空間的細
DNA 損傷は WSB１による HIPK２のポリユビキチン化を抑
胞運命決定に必要不可欠である１０３∼１０５）．一回膜貫通タンパ
制する７７）．p５
３欠損細胞株において HIPK２は CtBP の４
２
２
ク 質 Delta は Notch 受 容 体 の リ ガ ン ド で あ る．ゼ ブ ラ
番目のセリン残基をリン酸化し，CtBP の２
６S プロテア
フィッシュの Asb１
１（d-Asb１
１）は DeltaA の分解を促進す
ソームによる分解を誘導することでアポトーシスを誘導
ることで Notch シグナル伝達経路を活性化し，内胚葉系や
す る９０）．WSB１は さ ら に thyroid hormone-activating enzyme
神経細胞系のサイズを制御する１０６，１０７）．d-Asb１
１は DeltaD
type ２ iodothyronine deiodinase（D２）のポリユビキチン化
の分解を促進しないのでこの制御は DeltaA に選択的であ
も引き起こす９１）．WSB１は肢芽や胚構造に関わる部位にお
る．ゼブラフィッシュの胎仔において d-Asb１
１をノックダ
す
９
２）
いて Sonic hedgehog（Shh）により誘導される ．D２も Shh
ウンすると特定の Delta-Notch シグナル伝達経路や標的遺
により誘導されるが，WSB１によりポリユビキチンを受
伝子の発現が抑制されるが，d-Asb１
１の再導入によりこれ
け，その結果，副甲状腺ホルモン関連ペプチド（parathy-
らは回復する．このことは d-Asb１
１が DeltaA の分解を介
roid hormone-related peptide: PTHrP）を誘導し，軟骨細胞
して Delta-Notch シグナル伝達経路を適切に制御している
の分化が制御される９１）．また，WSB１はインターロイキン-
ことを示唆している．
９
３）
２
１受容体（IL-２
１R）に結合する が，分解を引き起こすの
ではなく成熟型 IL-２
１R の分解を抑制する．WSB１は IL-
５―６． CRL５Rab-４０C 複合体と CRLMUF１ 複合体
２
１R の細胞内領域に結合し，N 型糖鎖修飾体から完全に糖
Rab-４
０C と MUF１がそれぞれ認識する基質は明らかと
鎖修飾を受けた成熟型への移行を促進する．したがって
なっていない．しかしながら，Rab-４
０C は recycling com-
WSB１は IL-２
１R の成熟と分解において重要である．
partment（早期エンドソーム）に局在するので受容体のエ
ンドサイトーシスに関与している可能性がある１０８）．Rab-
５―５． CRL５ASB 複合体
４
０C の mRNA 量とタンパク質量はオリゴデンドロサイト
ASB２，ASB３，ASB４，ASB６，ASB９，ASB１
１は す べ て
Cul５-Rbx２複合体と結合する．急性前骨髄球性白血病細胞
において ASB２はレチノイン酸で誘導され９４），アクチン結
合タンパク質 Filamin A，Filamin B をプロテアソームによ
る分解へと導く９５）．白血病細胞の ASB２をノックダウンす
ると，レチノイン酸による分化と Filamin の分解が抑制さ
が分化するにしたがって増加するので，ミエリン形成に関
与している可能性がある．
６． ウイルス CRL ユビキチンリガーゼと
細胞機能制御（表３）
６―１． CRL２HPV１６E７ 複合体
れるので ASB２は Filamin の分解を促進することで，造血
１
６型 ヒ ト パ ピ ロ ー マ ウ イ ル ス（human papillomavirus:
細胞の分化とアクチンの再構築を制御している可能性があ
HPV）は扁平上皮がんを引き起こす１０９）．ウイルス DNA の
る．ASB２は Skp２と結合し，Cullin１と Cullin５を含むヘテ
宿主ゲノムへの挿入により，がん化とその維持に必須なタ
ロ二量体型ユビキチンリガーゼを形成し，Jak３のポリユ
ンパク質 E６，E７が持続的かつ無秩序に発現する．E６は
９
６，
９
７）
ビキチン化と分解を促進する
．ASB３は腫瘍壊死因子
受容体２型（tumor necrosis factor receptor type ２: TNF-R２）
９
８）
E６-associated protein（E６AP）と 共 に p５
３の ポ リ ユ ビ キ チ
ン化を促進する．E７タンパク質は不完全な Cul２ボックス
をポリユビキチン化しその分解を促進する ．ASB３は
を有し，内在性の Cul２と結合する１１０）．E７は網膜芽細胞腫
TNF-R２の分解を促進することで T 細胞の TNF-α 依存的
抑制因子（retinoblastoma tumor suppressor: pRB）をポリユ
なシグナル伝達を抑制する．インスリン受容体基質４（in-
ビキチン化しその分解を促進する１１０∼１１３）．
sulin receptor substrate ４: IRS４）はインスリンやレプチンに
よるシグナル伝達を担うアダプタータンパク質である．視
６―２． CRL５Vif 複合体
床下部全体に発現しているが内側視索前核，視床下部腹内
ヒト免疫不全ウイルス１（human immunodeficiency virus-
側部，弓状核に強く発現している９９）．視床下部神経細胞に
１: HIV-１）の Viral infectivity factor（Vif）は Cul５型ユビキ
おいて ASB４は IRS４と共局在 し，お 互 い に 結 合 し て い
チンリガーゼである１１４，１１５）．Vif の亜鉛結合モチーフは Cul５
１
０
０）
る ．ASB４は IRS４をポリユビキチン化し，分解を促進
との結合に重要であることが報告されている１１６∼１１８）．Vif は
することでインスリンによるシグナル伝達を抑制する．
宿主細胞内の APOBEC３F と APOBEC３G をポリユビキチ
ASB６は３T３-L１脂肪細胞に発現しているが繊維芽細胞に
ン化する１１４，１１９，１２０）．APOBEC３F と APOBEC３G はシチジン脱
は発現していない１０１）．ASB６は脂肪細胞内において，イン
アミノ酵素であり，HIV-１ウイルス粒子に取り込まれると
スリン依存性シグナル伝達に関与するアダプタータンパク
ウイルス DNA のシトシン（C）をウラシル（U）に置換
８
５
２
０
１
３年 ２月〕
表３ ウイルス CRL 型ユビキチンリガーゼと認識される基質
ユビキチンリガーゼ
基
質
文
献
HPV１
６E７（CRL２型）
pRB
１
１
０∼１
１
３）
Vif（CRL５型）
APOBEC３F と APOBEC３G
１
１
４，１
１
９，１
２
０）
Ad５の E４orf６（CRL５型）
p５
３
Mre１
１
DNA リガーゼ IV
インテグリン α３
AAV５ Rep５
２とカプシドタンパク質
１
３
１∼１
３
６）
１
２
６，１
３
７）
１
３
８）
１
３
９）
１
４
０）
６の E４orf６（CRL２かつ CRL５型）
Ad１
DNA リガーゼ IV
１
２
８）
BZLF１（CRL２かつ CRL５型）
p５
３
１
４
９，１
５
０）
する１２１∼１２５）．この C から U への置換はアミノ酸変異を引き
リックスと結合する１４３）．E４orf６／E１B５
５K ユビキチンリガー
起こし，HIV-１の酵素活性に影響を与える１２５）．また，ウイ
ゼ複合体は細胞外マトリックスからの細胞の遊離に関与す
ルス DNA のデオキシウリジンはウラシル DNA グリコシ
ることでウイルスの拡散に寄与している可能性がある１３９）．
ラーゼに認識され除去される可能性もある．これらの脱塩
Ad５の E４orf６複 合 体 に は Cul５が 含 ま れ る が，Ad１
２と
基部位はエンドヌクレアーゼに認識され切断されることで
Ad４
０の E４orf６複合体には Cul２が含まれる１２８）．興味深い
HIV-１の複製が抑制される．CRL５Vif 複合体は APOBEC３F
こ と に Ad１
６の E４orf６複 合 体 は Cul２に も Cul５に も 結 合
と APOBEC３G をプロテアソームによる分解へと導くの
し，p５
３やインテグリン α３の分解を促進しない．どのよ
で，Vif と Cul５の結合を抑制するような抗ウイルス薬の探
うにして E４orf６複合体が Cul２と Cul５を識別しているの
索は有益であると考えられる．
かはいまだ明らかとなっていない．
６―３． CRL５E４orf６ 複合体
６―４． CRL５BZLF１ 複合体
ヒトアデノウイルス５型（adenovirus type ５: Ad５）early
Epstein-Barr ウイルス（EBV）やヒト γ-ヘルペスウイル
region ４３
４-kDa product from open reading frame ６（E４orf６）
スは B 細胞や上皮細胞のがん化に関与し，その感染は潜
は三つの BC ボックスを有している１２６∼１２８）．Ad５E４orf６は
伏期と複製期に分けられる１４４）．BZLF１（Zta，EB１，ある
Cul５，Elongin BC 複 合 体，Rbx１と 複 合 体 を 形 成 す る が
いは ZEBRA）は転写因子であり EBV の初期遺伝子を発現
Cul５ボックスを有していない１２６，１２８，１２９）．別のアデノウイル
誘導することでウイルス複製期を開始する１４５∼１４８）．BZLF１
スタンパク質 E１B５
５K は E４orf６と結合し，基質分子をユ
は Cul２ボックスも Cul５ボックスも有し，Cul２にも Cul５
ビキチン―プロテアソーム経路を介して分解する１２６，１２７，１３０）．
にも結合することができる１４９）．BZLF１は p５
３をポリユビ
この複合体は効率的なウイルス複製に不可欠であり，
キチン化しその分解を促進する１４９，１５０）．p５
３の分解はアポ
１
３
１∼１
３
６）
そ の 基 質 と し て p５
３
１
１）
，Meiotic recombination１
１（Mre
，DNA リガーゼ IV ，インテグリン α３ ，アデ
１
２
６，
１
３
７）
１
３
８）
１
３
９）
ノ随伴ウイルス５型（adeno-associated virus type ５: AAV５）
Rep５
２，カプシドタンパク質１４０）が同定されている．Mre１
１
トーシスを抑制し，ウイルスの増殖と複製は効率的に行わ
れる．
７． お
わ
り
に
複合体は Mre１
１，RAD５
０，Nijmegen 染色体不安定症候群
従来の BC ボックスタンパク質群はさらに二つのファミ
（Nijmegen breakage syndrome １: NBS１，Nibrin）からなる
リー，VHL ボックスタンパク質群と SOCS ボックスタン
DNA 二本鎖切断（DNA double-strand breaks: DSBs）のセ
パク質群に分類される．これらのタンパク質群は，それぞ
ンサーとして機能し，p５
３依存的なアポトーシスを誘導す
れ CRL２と CRL５の基質認識サブユニットとして，特異的
１
４
１）
る ．DNA リガーゼ IV は DSBs の修復に重要であり，そ
基質を E３にリクルートする役割を担っている．現在まで
の変異により顕著な放射線感受性の亢進，DNA 修復異常，
にこれらのユビキチンリガーゼが発がんやシグナル伝達な
悪性腫瘍，免疫不全，骨髄低形成などが主症状のリガーゼ
どに関与していることが明らかになってきている．しかし
IV（LIG４）症候群を引き起こす１４２）．インテグリン α とイ
ながら，CRL２と CRL５ユビキチンリガーゼはヒトでは５
０
ンテグリン β のヘテロ二量体は細胞外からのシグナルを
種類以上存在しており，まだこれら E３の大多数の機能は
細胞内に伝達する受容体として機能する．α３と β１からな
明らかにされていない．今後の研究により新たな基質の同
るインテグリン α３β１はフィブロネクチン，コラーゲン，
定，そしてそれら酵素・基質関係に制御される生命現象が
ビトロネクチン，ラミニンなどを含む様々な細胞外のマト
解明されていくことが期待される．
８
６
〔生化学 第８
５巻 第２号
文
献
６
８.
１）Peters, J.M.（１
９
９
８）Curr. Opin. Cell Biol.,１
０,７
５
９―７
２）Hershko, A. & Ciechanover, A.（１
９
９
８）Annu. Rev. Biochem.,
７
９.
６
７,４
２
５―４
３）Hershko, A. & Ciechanover, A.（１
９
９
２）Annu. Rev. Biochem.,
０
７.
６
１,７
６
１―８
４）Scheffner, M., Nuber, U., & Huibregtse, J.M.（１
９
９
５）Nature,
３.
３
７
３,８
１―８
５）Huibregtse, J.M., Scheffner, M., Beaudenon, S., & Howley, P.
５
６
７.
M.（１
９
９
５）Proc. Natl. Acad. Sci. USA,９
２,２
５
６
３―２
６）Lorick, K.L., Jensen, J.P., Fang, S., Ong, A.M., Hatakeyama,
S., & Weissman, A.M.（１
９
９
９）Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
１
３
６
９.
９
６,１
１
３
６
４―１
７.
７）Freemont, P.S.（２
０
０
０）Curr. Biol.,１
０, R８
４―R８
８）Joazeiro, C.A. & Weissman, A.M.（２
０
０
０）Cell, １
０
２, ５
４
９―
５
５
２.
９）Aravind, L. & Koonin, E.V.（２
０
０
０）Curr. Biol., １
０, R１
３
２―
R１
３
４.
１
０）Hatakeyama, S., Yada, M., Matsumoto, M., Ishida, N., &
３
１
２
０.
Nakayama, K.I.（２
０
０
１）J. Biol. Chem.,２
７
６,３
３
１
１
１―３
１
１）Cyr, D.M., Hohfeld, J., & Patterson, C.（２
０
０
２）Trends Bio７
５.
chem. Sci.,２
７,３
６
８―３
１
２）Lipkowitz, S. & Weissman, A.M.（２
０
１
１）Nat. Rev. Cancer,
４
３.
１
１,６
２
９―６
１
３）Kile, B.T., Schulman, B.A., Alexander, W.S., Nicola, N.A.,
Martin, H.M., & Hilton, D.J.（２
０
０
２）Trends Biochem. Sci.,
４
１.
２
７,２
３
５―２
１
４）Kamura, T., Maenaka, K., Kotoshiba, S., Matsumoto, M., Kohda, D., Conaway, R.C., Conaway, J.W., & Nakayama, K.I.
０
６
５.
（２
０
０
４）Genes Dev.,１
８,３
０
５
５―３
１
５）Bradsher, J.N., Jackson, K.W., Conaway, R.C., & Conaway,
５
５
９
３.
J.W.（１
９
９
３）J. Biol. Chem.,２
６
８,２
５
５
８
７―２
１
６）Bradsher, J.N., Tan, S., McLaury, H.J., Conaway, J.W., &
５
６
０
３.
Conaway, R.C.（１
９
９
３）J. Biol. Chem.,２
６
８,２
５
５
９
４―２
１
７）Aso, T., Lane, W.S., Conaway, J.W., & Conaway, R.C.
４
４
３.
（１
９
９
５）Science,２
６
９,１
４
３
９―１
１
８）Garrett, K.P., Tan, S., Bradsher, J.N., Lane, W.S., Conaway,
J.W., & Conaway, R.C.（１
９
９
４）Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
２
４
１.
９
１,５
２
３
７―５
１
９）Garrett, K.P., Aso, T., Bradsher, J.N., Foundling, S.I., Lane,
W.S., Conaway, R.C., & Conaway, J.W.（１
９
９
５）Proc. Natl.
１
７
６.
Acad. Sci. USA,９
２,７
１
７
２―７
２
０）Bai, C., Sen, P., Hofmann, K., Ma, L., Goebl, M., Harper, J.
７
４.
W., & Elledge, S.J.（１
９
９
６）Cell,８
６,２
６
３―２
２
１）Duan, D.R., Pause, A., Burgess, W.H., Aso, T., Chen, D.Y.,
Garrett, K.P., Conaway, R.C., Conaway, J.W., Linehan, W.
４
０
６.
M., & Klausner, R.D.（１
９
９
５）Science,２
６
９,１
４
０
２―１
２
２）Kibel, A., Iliopoulos, O., DeCaprio, J.A., & Kaelin, W.G., Jr.
４
４
６.
（１
９
９
５）Science,２
６
９,１
４
４
４―１
２
３）Okumura, F., Matsuzaki, M., Nakatsukasa, K., & Kamura, T.
（２
０
１
２）Front. Oncol.,２,１
０.
２
４）Hilton, D.J., Richardson, R.T., Alexander, W.S., Viney, E.M.,
Willson, T.A., Sprigg, N.S., Starr, R., Nicholson, S.E., Metcalf, D., & Nicola, N.A.（１
９
９
８）Proc. Natl. Acad. Sci. USA，
１
９.
９
５,１
１
４―１
２
５）Conaway, J.W., Kamura, T., & Conaway, R.C.（１
９
９
８）Bio４.
chim. Biophys. Acta,１
３
７
７, M４
９―M５
２
６）Mahrour, N., Redwine, W.B., Florens, L., Swanson, S.K.,
Martin-Brown, S., Bradford, W.D., Staehling-Hampton, K.,
Washburn, M.P., Conaway, R.C., & Conaway, J.W.（２
０
０
８）J.
０
１
３.
Biol. Chem.,２
８
３,８
０
０
５―８
２
７）Maxwell, P.H., Wiesener, M.S., Chang, G.W., Clifford, S.C.,
Vaux, E.C., Cockman, M.E., Wykoff, C.C., Pugh, C.W., Ma７
５.
her, E.R., & Ratcliffe, P.J.（１
９
９
９）Nature,３
９
９,２
７
１―２
２
８）Masson, N., Willam, C., Maxwell, P.H., Pugh, C.W., & Rat２
０
６.
cliffe, P.J.（２
０
０
１）EMBO J.,２
０,５
１
９
７―５
２
９）Jaakkola, P., Mole, D.R., Tian, Y.M., Wilson, M.I., Gielbert,
J., Gaskell, S.J., Kriegsheim, A., Hebestreit, H.F., Mukherji,
M., Schofield, C.J., Maxwell, P.H., Pugh, C.W., & Ratcliffe,
７
２.
P.J.（２
０
０
１）Science,２
９
２,４
６
８―４
３
０）Hon, W.C., Wilson, M.I., Harlos, K., Claridge, T.D.,
Schofield, C.J., Pugh, C.W., Maxwell, P.H., Ratcliffe, P.J.,
７
８.
Stuart, D.I., & Jones, E.Y.（２
０
０
２）Nature,４
１
７,９
７
５―９
３
１）Ivan, M., Kondo, K., Yang, H., Kim, W., Valiando, J., Ohh,
M., Salic, A., Asara, J.M., Lane, W.S., & Kaelin, W.G., Jr.
６
８.
（２
０
０
１）Science,２
９
２,４
６
４―４
３
２）Epstein, A.C., Gleadle, J.M., McNeill, L.A., Hewitson, K.S.,
O’
Rourke, J., Mole, D.R., Mukherji, M., Metzen, E., Wilson,
M.I., Dhanda, A., Tian, Y.M., Masson, N., Hamilton, D.L.,
Jaakkola, P., Barstead, R., Hodgkin, J., Maxwell, P.H., Pugh,
C.W., Schofield, C.J., & Ratcliffe, P.J.（２
０
０
１）Cell, １
０
７, ４
３―
５
４.
３
３）Berra, E., Benizri, E., Ginouves, A., Volmat, V., Roux, D., &
０
９
０.
Pouyssegur, J.（２
０
０
３）EMBO J.,２
２,４
０
８
２―４
３
４）Wizigmann-Voos, S., Breier, G., Risau, W., & Plate, K.H.
３
６
４.
（１
９
９
５）Cancer Res.,５
５,１
３
５
８―１
３
５）Gnarra, J.R., Zhou, S., Merrill, M.J., Wagner, J.R., Krumm,
A., Papavassiliou, E., Oldfield, E.H., Klausner, R.D., & Linehan, W.M.（１
９
９
６）Proc. Natl. Acad. Sci. USA, ９
３, １
０
５
８
９―
１
０
５
９
４.
３
６）Iliopoulos, O., Levy, A.P., Jiang, C., Kaelin, W.G., Jr., &
Goldberg, M.A. （１
９
９
６） Proc. Natl. Acad. Sci. USA, ９
３,
０
５
９
９.
１
０
５
９
５―１
３
７）Kourembanas, S., Hannan, R.L., & Faller, D.V.（１
９
９
０）J.
７
４.
Clin. Invest.,８
６,６
７
０―６
３
８）Anderson, K., Nordquist, K.A., Gao, X., Hicks, K.C., Zhai,
B., Gygi, S.P., & Patel, T.B.（２
０
１
１）J. Biol. Chem., ２
８
６,
２
０
３
６.
４
２
０
２
７―４
３
９）Zhou, L. & Yang, H.（２
０
１
１）PLoS One,６, e２
３
９
３
６.
４
０）Okuda, H., Saitoh, K., Hirai, S., Iwai, K., Takaki, Y., Baba,
M., Minato, N., Ohno, S., & Shuin, T.（２
０
０
１）J. Biol. Chem.,
３
６
１
７.
２
７
６,４
３
６
１
１―４
４
１）Iturrioz, X. & Parker, P.J.（２
０
０
７）FEBS Lett., ５
８
１, １
３
９
７―
１
４
０
２.
４
２）Suzuki, A., Yamanaka, T., Hirose, T., Manabe, N., Mizuno,
K., Shimizu, M., Akimoto, K., Izumi, Y., Ohnishi, T., &
１
９
６.
Ohno, S.（２
０
０
１）J. Cell Biol.,１
５
２,１
１
８
３―１
４
３）Parkinson, S.J., Le Good, J.A., Whelan, R.D., Whitehead, P.,
８.
& Parker, P.J.（２
０
０
４）EMBO J.,２
３,７
７―８
４
４）Na, X., Duan, H.O., Messing, E.M., Schoen, S.R., Ryan, C.
K., di Sant’
Agnese, P.A., Golemis, E.A., & Wu, G.（２
０
０
３）
２
５
９.
EMBO J.,２
２,４
２
４
９―４
４
５）Kuznetsova, A.V., Meller, J., Schnell, P.O., Nash, J.A., Ignacak, M.L., Sanchez, Y., Conaway, J.W., Conaway, R.C., &
Czyzyk-Krzeska, M.F.（２
０
０
３）Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
７
１
１.
１
０
０,２
７
０
６―２
９.
４
６）Svejstrup, J.Q.（２
０
０
２）Nat. Rev. Mol. Cell Biol.,３,２
１―２
４
７）Mikhaylova, O., Ignacak, M.L., Barankiewicz, T.J., Harbaugh,
S.V., Yi, Y., Maxwell, P.H., Schneider, M., Van Geyte, K.,
Carmeliet, P., Revelo, M.P., Wyder, M., Greis, K.D., Meller,
J., & Czyzyk-Krzeska, M.F. （２
０
０
８） Mol. Cell Biol., ２
８,
７
１
７.
２
７
０
１―２
４
８）Costessi, A., Mahrour, N., Tijchon, E., Stunnenberg, R., Stoel,
２
０
１
３年 ２月〕
M.A., Jansen, P.W., Sela, D., Martin-Brown, S., Washburn,
M.P., Florens, L., Conaway, J.W., Conaway, R.C., & Stun７
９
８.
nenberg, H.G.（２
０
１
１）EMBO J.,３
０,３
７
８
６―３
４
９）Starostina, N.G., Simpliciano, J.M., McGuirk, M.A., &
６
４.
Kipreos, E.T.（２
０
１
０）Dev. Cell,１
９,７
５
３―７
５
０）Hodgkin, J., Doniach, T., & Shen, M.（１
９
８
５）Cold Spring
９
３.
Harb. Symp. Quant. Biol.,５
０,５
８
５―５
５
１）Chan, S.L., Yee, K.S., Tan, K.M., & Yu, V.C.（２
０
０
０）J. Biol.
７
９
２
８.
Chem.,２
７
５,１
７
９
２
５―１
５
２）Starostina, N.G., Lim, J.M., Schvarzstein, M., Wells, L.,
Spence, A.M., & Kipreos, E.T.（２
０
０
７）Dev. Cell, １
３, １
２
７―
１
３
９.
５
３）Shi, Y.Q., Liao, S.Y., Zhuang, X.J., & Han, C.S.（２
０
１
１）
５
９.
Gene,４
８
５,１
５
３―１
５
４）Jager, S., Schwartz, H.T., Horvitz, H.R., & Conradt, B.
２
５
５
４.
（２
０
０
４）Proc. Natl. Acad. Sci. USA,１
０
１, 1２
５
４
９―１
５
５）Subauste, M.C., Ventura-Holman, T., Du, L., Subauste, J.S.,
Chan, S.L., Yu, V.C., & Maher, J.F.（２
０
０
９）Cancer Biol.
３
０
５.
Ther.,８,２
２
９
７―２
５
６）Liu, Y.V., Baek, J.H., Zhang, H., Diez, R., Cole, R.N., & Se１
７.
menza, G.L.（２
０
０
７）Mol. Cell,２
５,２
０
７―２
５
７）Bhattacharya, A., Deng, J.M., Zhang, Z., Behringer, R., de
Crombrugghe, B., & Maity, S.N.（２
０
０
３）Cancer Res., ６
３,
１
７
２.
８
１
６
７―８
５
８）Piessevaux, J., Lavens, D., Peelman, F., & Tavernier, J.
８
１.
（２
０
０
８）Cytokine Growth Factor Rev.,１
９,３
７
１―３
５
９）Endo, T.A., Masuhara, M., Yokouchi, M., Suzuki, R.,
Sakamoto, H., Mitsui, K., Matsumoto, A., Tanimura, S., Ohtsubo, M., Misawa, H., Miyazaki, T., Leonor, N., Taniguchi,
T., Fujita, T., Kanakura, Y., Komiya, S., & Yoshimura, A.
２
４.
（１
９
９
７）Nature,３
８
７,９
２
１―９
６
０）Naka, T., Narazaki, M., Hirata, M., Matsumoto, T., Minamoto, S., Aono, A., Nishimoto, N., Kajita, T., Taga, T.,
Yoshizaki, K., Akira, S., & Kishimoto, T.（１
９
９
７）Nature,
２
９.
３
８
７,９
２
４―９
６
１）Starr, R., Willson, T.A., Viney, E.M., Murray, L.J., Rayner, J.
R., Jenkins, B.J., Gonda, T.J., Alexander, W.S., Metcalf, D.,
２
１.
Nicola, N.A., & Hilton, D.J.（１
９
９
７）Nature,３
８
７,９
１
７―９
６
２）Ram, P.A. & Waxman, D.J. （１
９
９
９） J. Biol. Chem., ２
７
４,
５
５
６
１.
３
５
５
５
３―３
６
３）De Sepulveda, P., Ilangumaran, S., & Rottapel, R.（２
０
０
０）J.
４
０
０
８.
Biol. Chem.,２
７
５,１
４
０
０
５―１
６
４）Kamizono, S., Hanada, T., Yasukawa, H., Minoguchi, S.,
Kato, R., Minoguchi, M., Hattori, K., Hatakeyama, S., Yada,
M., Morita, S., Kitamura, T., Kato, H., Nakayama, K., &
２
５
３
８.
Yoshimura, A.（２
０
０
１）J. Biol. Chem.,２
７
６,１
２
５
３
０―１
６
５）Rui, L., Yuan, M., Frantz, D., Shoelson, S., & White, M.F.
２
３
９
８.
（２
０
０
２）J. Biol. Chem.,２
７
７,４
２
３
９
４―４
６
６）Tamiya, T., Kashiwagi, I., Takahashi, R., Yasukawa, H., &
Yoshimura, A.（２
０
１
１）Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., ３
１,
８
５.
９
８
０―９
６
７）Babon, J.J., Sabo, J.K., Zhang, J.G., Nicola, N.A., & Norton,
７
４.
R.S.（２
０
０
９）J. Mol. Biol.,３
８
７,１
６
２―１
６
８）Kamura, T., Burian, D., Yan, Q., Schmidt, S.L., Lane, W.S.,
Querido, E., Branton, P.E., Shilatifard, A., Conaway, R.C., &
９
７
５
３.
Conaway, J.W.（２
０
０
１）J. Biol. Chem.,２
７
６,２
９
７
４
８―２
６
９）Sartori da Silva, M.A., Tee, J.M., Paridaen, J., Brouwers, A.,
Runtuwene, V., Zivkovic, D., Diks, S.H., Guardavaccaro, D.,
& Peppelenbosch, M.P.（２
０
１
０）PLoS One,５, e１
４
０
２
３.
７
０）Yasukawa, T., Kamura, T., Kitajima, S., Conaway, R.C.,
２
６
６.
Conaway, J.W., & Aso, T.（２
０
０
８）EMBO J.,２
７,３
２
５
６―３
７
１）Lowenstein, C.J. & Padalko, E.（２
０
０
４）J. Cell Sci., １
１
７,
８
６
７.
２
８
６
５―２
８
７
８
２
５.
７
２）Fang, F.C.（１
９
９
７）J. Clin. Invest.,９
９,２
８
１
８―２
７
３）Nathan, C. & Shiloh, M.U.（２
０
０
０）Proc. Natl. Acad. Sci.
８
４
８.
USA,９
７,８
８
４
１―８
７
４）Kuang, Z., Lewis, R.S., Curtis, J.M., Zhan, Y., Saunders, B.
M., Babon, J.J., Kolesnik, T.B., Low, A., Masters, S.L., Willson, T.A., Kedzierski, L., Yao, S., Handman, E., Norton, R.S.,
４
１.
& Nicholson, S.E.（２
０
１
０）J. Cell Biol.,１
９
０,１
２
９―１
７
５）Nishiya, T., Matsumoto, K., Maekawa, S., Kajita, E., Horinouchi, T., Fujimuro, M., Ogasawara, K., Uehara, T., & Miwa,
０
１
９.
S.（２
０
１
１）J. Biol. Chem.,２
８
６,９
０
０
９―９
７
６）Choi, C.Y., Kim, Y.H., Kim, Y.O., Park, S.J., Kim, E.A., Riemenschneider, W., Gajewski, K., Schulz, R.A., & Kim, Y.
１
４
３
６.
（２
０
０
５）J. Biol. Chem.,２
８
０,２
１
４
２
７―２
７
７）Choi, D.W., Seo, Y.M., Kim, E.A., Sung, K.S., Ahn, J.W.,
Park, S.J., Lee, S.R., & Choi, C.Y.（２
０
０
８）J. Biol. Chem.,
６
８
９.
２
８
３,４
６
８
２―４
７
８）Aikawa, Y., Nguyen, L.A., Isono, K., Takakura, N., Tagata,
Y., Schmitz, M.L., Koseki, H., & Kitabayashi, I. （２
０
０
６）
９
６
５.
EMBO J.,２
５,３
９
５
５―３
７
９）Kim, E.J., Park, J.S., & Um, S.J.（２
０
０
２）J. Biol. Chem., ２
７
７,
２
０
２
８.
３
２
０
２
０―３
８
０）Kim, E.A., Noh, Y.T., Ryu, M.J., Kim, H.T., Lee, S.E., Kim,
C.H., Lee, C., Kim, Y.H., & Choi, C.Y. （２
０
０
６） J. Biol.
４
９
７.
Chem.,２
８
１,７
４
８
９―７
８
１）Zhang, Q., Nottke, A., & Goodman, R.H.（２
０
０
５）Proc. Natl.
８
０
７.
Acad. Sci. USA,１
０
２,２
８
０
２―２
８
２）D’
Orazi, G., Cecchinelli, B., Bruno, T., Manni, I., Higashimoto, Y., Saito, S., Gostissa, M., Coen, S., Marchetti, A., Del
Sal, G., Piaggio, G., Fanciulli, M., Appella, E., & Soddu, S.
９.
（２
０
０
２）Nat. Cell Biol.,４,１
１―１
８
３）Hofmann, T.G., Moller, A., Sirma, H., Zentgraf, H., Taya, Y.,
Droge, W., Will, H., & Schmitz, M.L.（２
０
０
２）Nat. Cell Biol.,
０.
４,１―１
８
４）Wiggins, A.K., Wei, G., Doxakis, E., Wong, C., Tang, A.A.,
Zang, K., Luo, E.J., Neve, R.L., Reichardt, L.F., & Huang, E.
６
７.
J.（２
０
０
４）J. Cell Biol.,１
６
７,２
５
７―２
８
５）Doxakis, E., Huang, E.J., & Davies, A.M.（２
０
０
４）Curr. Biol.,
７
６
５.
１
４,１
７
６
１―１
８
６）Kanei-Ishii, C., Ninomiya-Tsuji, J., Tanikawa, J., Nomura, T.,
Ishitani, T., Kishida, S., Kokura, K., Kurahashi, T., IchikawaIwata, E., Kim, Y., Matsumoto, K., & Ishii, S.（２
０
０
４）Genes
２
９.
Dev.,１
８,８
１
６―８
８
７）Moller, A., Sirma, H., Hofmann, T.G., Rueffer, S., Klimczak,
E., Droge, W., Will, H., & Schmitz, M.L.（２
０
０
３）Cancer
３
１
４.
Res.,６
３,４
３
１
０―４
８
８）Moller, A., Sirma, H., Hofmann, T.G., Staege, H., Gresko, E.,
Ludi, K.S., Klimczak, E., Droge, W., Will, H., & Schmitz, M.
７
３
７.
L.（２
０
０
３）Oncogene,２
２,８
７
３
１―８
８
９）Tomasini, R., Samir, A.A., Carrier, A., Isnardon, D., Cecchinelli, B., Soddu, S., Malissen, B., Dagorn, J.C., Iovanna, J.
７
７
２
９.
L., & Dusetti, N.J.（２
０
０
３）J. Biol. Chem.,２
７
８,３
７
７
２
２―３
９
０）Zhang, Q., Yoshimatsu, Y., Hildebrand, J., Frisch, S.M., &
８
６.
Goodman, R.H.（２
０
０
３）Cell,１
１
５,１
７
７―１
９
１）Dentice, M., Bandyopadhyay, A., Gereben, B., Callebaut, I.,
Christoffolete, M.A., Kim, B.W., Nissim, S., Mornon, J.P.,
Zavacki, A.M., Zeold, A., Capelo, L.P., Curcio-Morelli, C.,
Ribeiro, R., Harney, J.W., Tabin, C.J., & Bianco, A.C.
０
５.
（２
０
０
５）Nat. Cell Biol.,７,６
９
８―７
９
２）Vasiliauskas, D., Hancock, S., & Stern, C.D.（１
９
９
９）Mech.
４.
Dev.,８
２,７
９―９
９
３）Nara, H., Onoda, T., Rahman, M., Araki, A., Juliana, F.M.,
９.
Tanaka, N., & Asao, H.（２
０
１
１）Cell Immunol.,２
６
９,５
４―５
９
４）Guibal, F.C., Moog-Lutz, C., Smolewski, P., Di Gioia, Y.,
８
８
Darzynkiewicz, Z., Lutz, P.G., & Cayre, Y.E.（２
０
０
２）J. Biol.
２
４.
Chem.,２
７
７,２
１
８―２
９
５）Heuze, M.L., Lamsoul, I., Baldassarre, M., Lad, Y., Leveque,
S., Razinia, Z., Moog-Lutz, C., Calderwood, D.A., & Lutz, P.
１
４
０.
G.（２
０
０
８）Blood,１
１
２,５
１
３
０―５
９
６）Nie, L., Zhao, Y., Wu, W., Yang, Y.Z., Wang, H.C., & Sun,
６
９.
X.H.（２
０
１
１）Cell Res.,２
１,７
５
４―７
９
７）Wu, W. & Sun, X.H.（２
０
１
１）J. Biol. Chem., ２
８
６, ４
１
１
５
３―
４
１
１
６
２.
９
８）Chung, A.S., Guan, Y.J., Yuan, Z.L., Albina, J.E., & Chin, Y.
７
２
６.
E.（２
０
０
５）Mol. Cell Biol.,２
５,４
７
１
６―４
９
９）Numan, S. & Russell, D.S.（１
９
９
９）Brain Res. Mol. Brain
０
２.
Res.,７
２,９
７―１
１
０
０）Li, J.Y., Chai, B., Zhang, W., Wu, X., Zhang, C., Fritze, D.,
Xia, Z., Patterson, C., & Mulholland, M.W.（２
０
１
１）BMC
Neurosci.,１
２,９
５.
１
０
１）Wilcox, A., Katsanakis, K.D., Bheda, F., & Pillay, T.S.
８
８
８
８.
（２
０
０
４）J. Biol. Chem.,２
７
９,３
８
８
８
１―３
１
０
２）Debrincat, M.A., Zhang, J.G., Willson, T.A., Silke, J., Connolly, L.M., Simpson, R.J., Alexander, W.S., Nicola, N.A.,
Kile, B.T., & Hilton, D.J.（２
０
０
７）J. Biol. Chem., ２
８
２, ４
７
２
８―
４
７
３
７.
１
０
３）Louvi, A. & Artavanis-Tsakonas, S.（２
０
０
６）Nat. Rev. Neuro０
２.
sci.,７,９
３―１
７
３.
１
０
４）Lai, E.C.（２
０
０
４）Development,１
３
１,９
６
５―９
６
５.
１
０
５）Mumm, J.S. & Kopan, R.（２
０
０
０）Dev. Biol.,２
２
８,１
５
１―１
１
０
６）Diks, S.H., Sartori da Silva, M.A., Hillebrands, J.L., Bink, R.
J., Versteeg, H.H., van Rooijen, C., Brouwers, A., Chitnis, A.
B., Peppelenbosch, M.P., & Zivkovic, D.（２
０
０
８）Nat. Cell
１
９
８.
Biol.,１
０,１
１
９
０―１
１
０
７）Diks, S.H., Bink, R.J., van de Water, S., Joore, J., van Rooijen, C., Verbeek, F. J., den Hertog, J., Peppelenbosch, M.P.,
９
２.
& Zivkovic, D.（２
０
０
６）J. Cell Biol.,１
７
４,５
８
１―５
１
０
８）Rodriguez-Gabin, A.G., Almazan, G., & Larocca, J.N.（２
０
０
４）
７
０.
J. Neurosci. Res.,７
６,７
５
８―７
１
０
９）Munger, K., Baldwin, A., Edwards, K.M., Hayakawa, H.,
Nguyen, C.L., Owens, M., Grace, M., & Huh, K.（２
０
０
４）J.
１
４
６
０.
Virol.,７
８,１
１
４
５
１―１
１
１
０）Huh, K., Zhou, X., Hayakawa, H., Cho, J.Y., Libermann, T.
A., Jin, J., Harper, J.W., & Munger, K.（２
０
０
７）J. Virol., ８
１,
７
４
７.
９
７
３
７―９
１
１
１）Boyer, S.N., Wazer, D.E., & Band, V.（１
９
９
６）Cancer Res.,
６
２
４.
５
６,４
６
２
０―４
１
１
２）Berezutskaya, E., Yu, B., Morozov, A., Raychaudhuri, P., &
２
８
６.
Bagchi, S.（１
９
９
７）Cell Growth Differ.,８,１
２
７
７―１
９
１
２.
１
１
３）Jones, D.L. & Munger, K.（１
９
９
７）J. Virol.,７
１,２
９
０
５―２
１
１
４）Yu, X., Yu, Y., Liu, B., Luo, K., Kong, W., Mao, P., & Yu,
０
６
０.
X.F.（２
０
０
３）Science,３
０
２,１
０
５
６―１
１
１
５）Bergeron, J.R., Huthoff, H., Veselkov, D.A., Beavil, R.L.,
Simpson, P.J., Matthews, S.J., Malim, M.H., & Sanderson, M.
R.（２
０
１
０）PLoS Pathog.,６, e１
０
０
０
９
２
５.
１
１
６）Mehle, A., Thomas, E.R., Rajendran, K.S., & Gabuzda, D.
７
２
６
５.
（２
０
０
６）J. Biol. Chem.,２
８
１,１
７
２
５
９―１
１
１
７）Xiao, Z., Ehrlich, E., Yu, Y., Luo, K., Wang, T., Tian, C., &
９
９.
Yu, X.F.（２
０
０
６）Virology,３
４
９,２
９
０―２
１
１
８）Yu, Y., Xiao, Z., Ehrlich, E.S., Yu, X., & Yu, X.F.（２
０
０
４）
８
７
２.
Genes Dev.,１
８,２
８
６
７―２
１
１
９）Liu, B., Sarkis, P.T., Luo, K., Yu, Y., & Yu, X.F.（２
０
０
５）J.
５
８
７.
Virol.,７
９,９
５
７
９―９
１
２
０）Mehle, A., Goncalves, J., Santa-Marta, M., McPike, M., &
８
６
６.
Gabuzda, D.（２
０
０
４）Genes Dev.,１
８,２
８
６
１―２
１
２
１）Sheehy, A.M., Gaddis, N.C., Choi, J.D., & Malim, M.H.
５
０.
（２
０
０
２）Nature,４
１
８,６
４
６―６
〔生化学 第８
５巻 第２号
１
２
２）Mariani, R., Chen, D., Schrofelbauer, B., Navarro, F., Konig,
R., Bollman, B., Munk, C., Nymark-McMahon, H., & Lan１.
dau, N.R.（２
０
０
３）Cell,１
１
４,２
１―３
１
２
３）Mangeat, B., Turelli, P., Caron, G., Friedli, M., Perrin, L., &
０
３.
Trono, D.（２
０
０
３）Nature,４
２
４,９
９―１
１
２
４）Lecossier, D., Bouchonnet, F., Clavel, F., & Hance, A.J.
（２
０
０
３）Science,３
０
０,１
１
１
２.
１
２
５）Harris, R.S., Bishop, K.N., Sheehy, A.M., Craig, H.M.,
Petersen-Mahrt, S.K., Watt, I.N., Neuberger, M.S., & Malim,
０
９.
M.H.（２
０
０
３）Cell,１
１
３,８
０
３―８
１
２
６）Blanchette, P., Cheng, C.Y., Yan, Q., Ketner, G., Ornelles, D.
A., Dobner, T., Conaway, R.C., Conaway, J.W., & Branton,
６
２
９.
P.E.（２
０
０
４）Mol. Cell Biol.,２
４,９
６
１
９―９
１
２
７）Cheng, C.Y., Blanchette, P., & Branton, P.E.（２
０
０
７）Virol４.
ogy,３
６
４,３
６―４
１
２
８）Cheng, C.Y., Gilson, T., Dallaire, F., Ketner, G., Branton, P.
７
５.
E., & Blanchette, P.（２
０
１
１）J. Virol.,８
５,７
６
５―７
１
２
９）Harada, J.N., Shevchenko, A., Pallas, D.C., & Berk, A.J.
２
０
６.
（２
０
０
２）J. Virol.,７
６,９
１
９
４―９
１
３
０）Luo, K., Ehrlich, E., Xiao, Z., Zhang, W., Ketner, G., & Yu,
７
５
０.
X.F.（２
０
０
７）FASEB J.,２
１,１
７
４
２―１
１
３
１）Cathomen, T. & Weitzman, M.D. （２
０
０
０） J. Virol., ７
４,
１
４
１
２.
１
１
４
０
７―１
１
３
２）Moore, M., Horikoshi, N., & Shenk, T.（１
９
９
６）Proc. Natl.
１
３
０
１.
Acad. Sci. USA,９
３,１
１
２
９
５―１
１
３
３）Nevels, M., Rubenwolf, S., Spruss, T., Wolf, H., & Dobner,
１
８
１.
T.（２
０
０
０）J. Virol.,７
４,５
１
６
８―５
１
３
４）Querido, E., Marcellus, R.C., Lai, A., Charbonneau, R., Teodoro, J.G., Ketner, G., & Branton, P.E.（１
９
９
７）J. Virol., ７
１,
７
９
８.
３
７
８
８―３
１
３
５）Shen, Y., Kitzes, G., Nye, J.A., Fattaey, A., & Hermiston, T.
３
０
７.
（２
０
０
１）J. Virol.,７
５,４
２
９
７―４
１
３
６）Steegenga, W.T., Riteco, N., Jochemsen, A.G., Fallaux, F.J.,
５
７.
& Bos, J.L.（１
９
９
８）Oncogene,１
６,３
４
９―３
１
３
７）Stracker, T.H., Carson, C.T., & Weitzman, M.D.（２
０
０
２）Na５
２.
ture,４
１
８,３
４
８―３
１
３
８）Baker, A., Rohleder, K.J., Hanakahi, L.A., & Ketner, G.
０
４
０.
（２
０
０
７）J. Virol.,８
１,７
０
３
４―７
１
３
９）Dallaire, F., Blanchette, P., Groitl, P., Dobner, T., & Branton,
３
３
８.
P.E.（２
０
０
９）J. Virol.,８
３,５
３
２
９―５
１
４
０）Nayak, R., Farris, K.D., & Pintel, D.J.（２
０
０
８）J. Virol., ８
２,
８
０
８.
３
８
０
３―３
１
４
１）Stracker, T.H. & Petrini, J.H.（２
０
１
１）Nat. Rev. Mol. Cell
０
３.
Biol.,１
２,９
０―１
１
４
２）Chistiakov, D.A., Voronova, N.V., & Chistiakov, A.P.（２
０
０
９）
７
８.
Eur. J. Med. Genet.,５
２,３
７
３―３
１
４
３）DiPersio, C.M., Shah, S., & Hynes, R.O.（１
９
９
５）J. Cell Sci.,
３
３
６.
１
０
８（Pt６）
,２
３
２
１―２
１
４
４）Tsurumi, T.（２
０
０
１）Curr. Top Microbiol. Immunol., ２
５
８, ６
５―
８
７.
１
４
５）Sinclair, A.J., Brimmell, M., Shanahan, F., & Farrell, P.J.
２
４
４.
（１
９
９
１）J. Virol.,６
５,２
２
３
７―２
１
４
６）Chevallier-Greco, A., Manet, E., Chavrier, P., Mosnier, C.,
２
４
９.
Daillie, J., & Sergeant, A.（１
９
８
６）EMBO J.,５,３
２
４
３―３
１
４
７）Countryman, J., Jenson, H., Seibl, R., Wolf, H., & Miller, G.
６
７
９.
（１
９
８
７）J. Virol.,６
１,３
６
７
２―３
３
３.
１
４
８）Hammerschmidt, W. & Sugden, B.（１
９
８
８）Cell,５
５,４
２
７―４
１
４
９）Sato, Y., Kamura, T., Shirata, N., Murata, T., Kudoh, A., Iwahori, S., Nakayama, S., Isomura, H., Nishiyama, Y., & Tsurumi, T.（２
０
０
９）PLoS Pathog.,５, e１
０
０
０
５
３
０.
１
５
０）Sato, Y., Shirata, N., Kudoh, A., Iwahori, S., Nakayama, S.,
Murata, T., Isomura, H., Nishiyama, Y., & Tsurumi, T.
１
１.
（２
０
０
９）Virology,３
８
８,２
０
４―２