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グローバル開発に向けた臨床 試験の品質と効率化
日本製薬工業協会 統計・DM 部会シンポジウム グローバル開発に向けた臨床試験の品質と効率化を考える 日本製薬工業協会 統計・DM 部会 シンポジウム ━ 新たな臨床試験システムと標準化 ━ 日時：2007 年 5 月 15 日（火）13:00~17:00 場所：笹川記念会館 2 階 国際会議場 司会：統計 DM 部会 副部会長 13:00-13:10 開会挨拶 グローバル開発に向けた臨床 試験の品質と効率化を考える ━ 新たな臨床試験システムと標準化 ━ 13:10-13:30 時代認識と日本の臨床試験関連業務の 問題点 医薬品評価委員会 統計・DM 部会 委員長 副部会長 酒井 弘憲 中島 和彦 小宮山 靖 13:30-13:50 製薬協統計・DM 部会アンケートの結果 大塚製薬(株) 福岡 益美 13:50-14:15 今こそ EDC 導入のとき エーザイ(株) 小川 三菱ウェルファーマ(株) 東 14:15-14:40 オーバークオリティへの処方箋 （SDV を中心に） 利明 浩 14:40-15:00--------------------------------------------- 休憩 --------------------------------------------------------15:00-15:25 効率化と品質向上に役立つデータ標準 第一三共 薄井 勲 特別講演 15:25-16:20 CDISC－Past, Present, and Future 2007 年 5 月 15 日（火） 笹川記念館 2階 国際会議場 Founder & President of CDISC Rebecca Kush _______________________________________________________________________________ 16:20-16:50 まとめと質疑応答 統計・DM 部会 副部会長 小宮山 靖 16:50-17:00 閉会挨拶 統計・DM 部会 部会長 東宮 秀夫 日本製薬工業協会 医薬品評価委員会 統計・DM部会シンポジウム グローバル開発に向けた臨床試験の品質と効率化を 考える ━ 新たな臨床試験システムと標準化 2007年5月15日 笹川記念会館 本シンポジウムのねらい 臨床試験データの入口から出口までの流れ（データ・プロセッシン グ）を見直し，もっと効率的で科学的にも妥当な方法を模索する 入口：データの生成（CRF記入）～出口：総括報告書／CTDなどの図表 2006年10月の統計・DM部会米国調査団で得た情報も参照 臨床試験データの入口から出口までの流れ（データ・プロセッシング） データベースへの入力 データベースへの電子データ転送 データベース固定 総括報告書作成 EDC? SDV? SDV? SDV? コード化 クエリー クエリー 生成 解決 盲検下 (e)CRF直接入力 レビュー CRFへの転記 検査値などの電子データ データ標準？ ePRO, (eSource) 図表作成 解析Dataset 品質の確保？ 統計・DM部会 米国調査団2006 2006年10月，約2週間 米国におけるデータ･プロセッシングの現状を調査し， 「日本にいる我々が今，取り組むべき問題」について ヒントを得ることが目的 – EDC，データ標準，安全性データの取り扱いに特段の興味を 持って臨んだ 訪問先： – FDA，PhRMA-BDMTG，CDISC， Pfizer，Eli Lilly，Covance，臨床試験専門の医療機関 本シンポジウムでは，米国調査団で見聞した情報を 参照しながら，日本のデータ・プロセッシングについて， さまざまな角度から検討したい 米国調査団のねらい データ・プロセッシング（収集から報告まで）の標準化， EDC（Electronic Data Capture）の米国における現状調 査 標準化とEDCによって臨床試験のデータ・プロセッシン グの何が変わるのか その先にあるものは？ これらを踏まえ我々日本の向かうべき方向を考える 個々の試験レベルで考えていてはダメ 市販後医療情報のデータベース化 規制当局の動き データの利用機会を広げる FDA Critical Path 企業の成長確保 安全性データの取り扱い方 生産性 電子カルテ 臨床試験データの 品質管理モデル見直し EDC Over-Quality?? コンピュータ化の進展 原データの電子化 eSOURCE 中間解析の利用機会拡大 eClinical Trials データ標準の促進 インド，アジア諸国の台頭 世界規模でのデータ相互利用の進展 Global Standardの動き （CDISC, HL-7, ISO etc） グローバル企業の動向 他社の動向 シンポジウムの流れ はじめに – 時代認識の共有 – 日本のデータ・プロセッシングにおける問題点 製薬協アンケート集計結果 – 日本と欧米との相違を浮き彫りにする 個々の問題について 今こそEDC導入のとき オーバークオリティへの処方箋（SDVを中心に） 効率化と品質向上に役立つデータ標準 CDISCのFounder（創設者）＆President（会長） Rebecca Kush氏による講演 まとめ 時代認識 企業の成長確保!? 2010年問題：ブロックバスター戦略の綻び 市場規模の頭打ち；その奪い合い． モノが出にくくなっている；Attrition ↓ FDA Critical Path Opportunity List – Streamlining Clinical Trials Adaptive Trial Design, Enrichment Design Advancing Innovative Trial Design Improving Measurement of Patient Responses Streamlining the Clinical Trial Process – Development of Data Standards – Consensus of Standards of CRF Non-frequntist Methods, Multiple endpoints Non-inferiority CDISC 企業規模拡大路線 or 特殊領域への参入 – 世界規模での業界再編の波（合併の加速） – 【日本】本年5月の三角合併解禁 開発も，ますますビジネス色が強くなってきている 世界的なデータ相互利用の進展 【日本】「Drug-lag」 の解消 【欧米】これまでunfamiliar regionだった地域のデータ受け入れ – 【規制当局，社会にとっては】多様な患者集団での同時比較 – 【企業にとっては】独占的に販売できる期間をより長く，地域をより広く 欧米Given successの日本だけ手堅い戦略→世界同時開発 – 日本も欧米と一緒に開発失敗のリスクを背負う – たくさんのモノを流して，潰していく．潰したときの対応の仕方 ICH E5-Question11 – – – – 多地域共同試験Multi-regional Trials Hierarchy of persuasiveness E5の軸足を置きながらも，従来の国際共同試験への大きな一歩 日本独自のガイドライン：「国際共同治験に関する基本的考え方(素 案)」へとつながっていく 共通のデータ標準，共通のプロセス – これらを実現する「哲学」の共有 Local言語に拘っている猶予はない アジア諸国やインド等の台頭 臨床試験データ・Processingの拠点として 企業のOutsourcing（off-shoring）戦略 – 地球的規模のCentralization，work-sharing – Core/Non-core competency の区分け 統計のCoreとは何なのか！DMのCoreとは何なのか！MWの Coreとは何なのか！…おそらく時間の関数 – 今，Coreと思っている仕事をこなす能力を彼らが備えるのは 時間の問題 試験を回す実務家（個々の試験に関わるDM，解析， MW業務）という「くくり」の認知度を上げることが急務 – その補集合は何か？Guess！ Computerizationの進展 Electronic Data Capture（EDC)へのシフト – Discrepancy managementはデータの上流へ Patient levelまでのData Cleaning（”Data Validation”）は「作りこ み」へ – Data cleaningに要するリソースの削減 – クエリー解決に要する時間の大幅な縮小 – EDCの先にあるもの eClinical Trials (eSourceまで含めたデータの電子化) Data Warehouse－データの利用機会を増やす より短期の試験への中間解析のチャンスを広げる – データ標準はEDC技術の基盤 Clinical Trial Simulation, より高度なModelingなど Computer intensive approachの利用を促す 生産性 品質を落とすことなく，生産性を研ぎ澄ましていく逼迫した必要性 価値（中身のよさ）を付加することを忘れない にっぽんのOver-Qualityを見つめなおす 標準化を推し進める – 仕事の重複，ゼロからやり直しの排除 – DefaultとOptionの区分け – 標準化を押しつけ「考えなくなる風土」を作ってはいけない．「みんな で考えて全体をよくしていく風土」を醸成 – 開発組織全体の啓蒙 – 共通のツール，共通のトレーニング，共通の考え方 – リソース・アロケーションを容易に – 一つの仕事の経験が，次の仕事の経験に生かせる 実務を知っていて，期限どおりに高品質の成果物（deliverable）を 生み出せるSpecialistを育てる 駄目な薬を早く，安く止める．検証段階で試験は滅多に失敗しな い，これに続くRe-work（試験のやり直し）を抑える 開発リスク 開発失敗リスクの最小化 – 中間解析の利用促進 一足飛びにAdaptive Designに行くより，中間解析の利用 が広がり，企業側も当局側も「学習」する必要性 数理的側面のみならず，日本の業界全体をDoableに！ EDCは必須の基盤 （短期，小規模の試験へ利用機会を 広げる） – 用量選択問題（最初に検討する用量範囲，Learning phaseでの検定至上主義からの脱却） – 利用可能な情報をもっと有効に使う 中間解析，Clinical Trial Simulation，より高度なModeling， Bayesianアプローチ 会社に蓄積されたKnowledge，Team stability データ標準の整備 90年代前半から標準化を進めたメガ･ファーマに，日本は15年遅 れをとった データ標準の価値 データ・プロセッシングの効率化 共通のツール，共通のトレーニング 一貫した科学的な考え方に基づく収集・報告 世界規模のデータ交換を容易に 試験をまわす実務者，規制当局の担当者のコミュニケーションが容 易に – 一つの経験が次の仕事に生かせる – リソース配分最適化 – – – – – データ標準は，「使用経験」のFeedbackによって成長させる – メンテナンスが重要 変更提案，変更必要性の検討（科学，ビジネス・インパクト），変更提案採 用の意思決定，変更をさまざまなシステムやプロセスに反映させる作業， 変更の文書化とその管理，導入教育 製薬協 統計・DM部会 アンケートの結果 大塚製薬㈱ 福岡益実 アンケート調査対象、時期と目的 2006年9月に調査を実施 1. 統計・DM部会 参加67社中64社から回答を得た 回答率：95.5% 内資・外資 は自己申告 内資：45社，外資：19社 2. 質問項目はデータ･プロセッシングに関するもの 標準化，EDC，品質確認の方法など アンケートの目的 1. 米国調査団（同年10月）の訪問先での議論材料 2. 日本と欧米の相違点を明らかにすること アンケート調査項目 Q (1) : データ標準の整備状況 ①プロトコールの標準化 ②CRFの標準化 24% 79% 84% ③DataBaseの標準化 52% 42% ④総括報告書の図表 Q Q Q Q Q (2) (3) (4) (5) (6) : : : : : 国内におけるEDCの使用経験 EDCを経験した試験の種類（複数回答可） 紙CRFの様式について Data Quality Review の方法 SDVの方法 Q (1) : データ標準の整備状況 ①プロトコールの標準化 はい 40% 内資79% N=45 52% いいえ 検討中 22% 38% 24% 84% 40% 42% 外資 N=19 79% 全体 N=64 52% 11 11 % % 19% 30% 内資と外資で差はあるが、全体として約５割が 標準化されている Q (1) : データ標準の整備状況 ②CRFの標準化 40% 79% 内資 N=45 52% はい 24% 84% 24% 42% 外資 N=19 84% 全体 N=64 42% いいえ 検討中 16% 60% 11 5 % % 14% 43% 全体としては約４割が標準化されているが、 内資と外資でみるとかなり違う Q (1) : データ標準の整備状況 ③DataBaseの標準化 はい いいえ 内資 N=45 24% 42% 11% 外資 N=19 79% 全体 N=64 41% 40% 検討中 79% 64% 11% 11% 11% 48% Q (1) : データ標準の整備状況 ④総括報告書の図表 はい 40% 79% いいえ 検討中 22% 60% 84% 内資52% N=45 18% 42% 外資 N=19 68% 全体 N=64 33% 11% 21% 19% 48% Q (1) : データ標準の整備状況 まとめ はい いいえ 検討中 内資 N=45 40% 40% 外資 N=19 79% 79% 全体 N=64 52% 52% 22% 22% 38% 38% はい いいえ 検討中 24% 16% 19 19 % % 30% 30% プロトコール 42% 11 11 24% 24% % % 60% 11 11 11 11 84% % % % % はい いいえ 検討中 CRF 43% 41% 41% 22% 18% 22% 64% 64% 60% 11 11 11 11 % 68% % %% 11 5 11 79% % % 79% % 14% はい いいえ 検討中 11 11 % % 48% 48% Database 33% 11 11 % 21% % 19 % 48% 総括報告書 の図表 プロトコールの標準化は他に比べて若干進んでいる データ・プロセッシングの標準化を意味するCRFから図表までの 標準化は，特に内資系企業での整備が遅れている． CRF，Database，図表のそれぞれで整備されている会社は 約20％あるが，すべて整備していると回答したのは2社のみ 内資でみると、 2/3の会社が検討中であり，現在、データ標準の 「生みの苦しみ」を味わっている会社が多いことが示唆される． Q (2) : 国内におけるEDCの使用経験 はい いいえ 内資 N=45 22% 22% 78% 78% 外資 N=19 58% 58% 42% 42% 全体 N=64 33% 33% 67% ４３社 予定なし: 30社 計 画 中 : 13社 全体として、EDC の普及は始まったばかり. EDC未経験会社の約半数（30社）は「当面予定なし」と回答． 日本では、まだまだ、紙のCRFが優勢． Q (3) : EDCを経験した試験の種類（複数回答可） PMS phase I Post-marketing Clinical Trial phase III phase II ピボタルな臨床試験での使用経験は限られている Q (4) :紙CRFの様式について Visit型 内資 N=45 外資 N=19 全体 N=64 15% Book型 85% 74% 21% 33% 66% 紙CRFを使用していない: 1社 内資と外資で大きな違い． 内資では未だBook型CRFが主流 Q(5): Data Quality Review の方法 CRFデータ と 入力データの照合 サンプリング（抜き取り）による読合せ． ただし，SAEなど重要なデータ項目に ついては100%読み合わせ 内資 N=45 33% 67% 外資 N=19 63% 32% 全データ項目で100% 読み合せ 全体 N=64 42% 56% 全データ項目でサンプリングによ る読合せ：1社 Data Quality Reviewについては，サンプリングの利用が広がってきている． しかし，内資の2/3、外資の1/3が、100%読み合わせを行っている. ただし，会社の規模，扱う試験の規模にも依存すると思われるので一概に 否定すべきでない． Q (6) : SDVの方法 100% SDV! 内資 N=45 91% 外資 N=19 90% 全体 N=64 91% サンプリングＳＤＶ： 6社 サンプリングによるSDVはあまり広まっていない． これは内資，外資を問わない全体の傾向． END 今こそEDC導入のとき エーザイ(株) 小川 利明 1 今日お話しする内容 EDCがもたらすもの～比較的短期的な展望 – – – – – – – – – EDCが中間解析の利用機会を広げる Benefit of EDC at Lilly eClinical Trials とは？ eClinical Trialsは一部ですでに始まっている EDCはどこまで普及しているか？ 「今なら追いつける！」 EDC導入を躊躇する理由 EDC導入の際の危惧 「医療機関側はEDCより紙を好む」というMyth EDCとデータ標準 EDCがもたらすもの～中長期的な展望 2 EDCがもたらすもの～比較的短期的な展望 品質の作りこみ Built-in Quality Data Review Data Validation Compoundレベル Studyレベル Patientレベル Visitレベル Dataレベル 領域毎の専門性を必要とする部分 EDCが威力を発揮する部分 データクリーニングに必要なリソースの削減 データ固定までの時間の短縮 中間解析の利用機会を「短期，小中規模の試験」へと 広げる 3 EDCが中間解析の利用可能性を短期間の治験にも広げる t曲 en ング ーニ EDCを用い、 中間解析の結果、 Futility（無益性）の 判断が下り 試験を中止したときに 必要がなくなる作業 デー タ・ クリ タ収 集 En rol lm 全症例の約半数の データ収集が終了 デー 各症例の 時間を 積み上げた もの 線 各症例の治験期間が6週間、 各症例の紙CRFデータ・クリーニングに6週間、 全症例のEnrollmentに約半年を要したとする EDCの場合 時間 紙CRFの場合 4 【米国調査団でEli Lilly社から提供された資料を一部改変】 Benefit of EDC at Lilly • 67% reduction in manual queries Number of Manual Queries per Visit 0.73 0.24 Paper Trials EDC Trials • 90% reduction in number of days from visit to data ready for validation 7 Data Entry Time Visit to Receipt 36 4 Paper Trials EDC Trials • Reduction in data management staff required for EDC studies 5 【米国調査団でEli Lilly社から提供された資料を一部改変】 Next wave of automation – EHR and EDC Convergence Historical Æ Mostly paper-based Patient Visit CRF Verification Data Entry Edit Checks Documented in medical record (paper or electronic) Investigator staff transcribes data to case report form (CRF) CRA performs SDV and returns CRF to sponsor Double Data Entry into CDM Edit checks run z Duplicate effort for investigator staff DB z Delayed data availability z Labor intensive & timeconsuming query management process Clarification Queries are sent back to site 紙ベースのプロセス Emerging Æ Electronic Data Capture 9 Data can be edited at Patient Visit Data Entry Verification Documented in medical record (paper or electronic) Entered in EDC system by site staff. Queries raised & resolved during entry CRA performs SDV and handles discrepancies Source document time of entry, reducing time and effort DB z Time to data availability reduced, but dependent upon site staff entering data z Requires manual entry by site staff EDCを用いたプロセス 9 No transcription; Future Æ Full Direct Data Capture reduced effort, reduced errors Visit & Capture 9 Immediate data Data captured directly from electronic sources DB eClinical Trials availability 9 No Source Data Verification (SDV) 6 required eClinical Trials とは？ Clinical Trials in which primarily electronic processes are used to plan, collect, access, exchange, archive data required for the conduct, management, analysis and reporting of the trials. 試験の実施，管理，解析・報告に必要な， 計画，データ収集，データ閲覧，データ交換，データ保 存において，電子的なプロセスを用いる臨床試験 【CDISCによる定義】 9 No transcription; Future Æ Full Direct Data Capture reduced effort, reduced errors Visit & Capture 9 Immediate data Data captured directly from electronic sources DB eClinical Trials availability 9 No Source Data Verification (SDV) 7 required eClinical Trialsは一部ですでに始まっている Pfizer Phase I Unit の紹介（1） Pfizer Clinical Research Unit (PCRU) ： 8 eClinical Trialsは一部ですでに始まっている Pfizer Phase I Unit の紹介（2） Pfizer Clinical Research Unit (PCRU) ： – 4ヶ所のPhizer clinicsで構成され、全て同じ標準を使用 – データベース、CRFデザイン、プロセス、プログラミング・ レポーティングを徹底して標準化 – 年間100以上のPhaseⅠ試験をベルトコンベアー式に回 す“データプロセッシング工場” – “Run Data Management more like manufacturing than drug development”とのポリシー 9 eClinical Trialsは一部ですでに始まっている Pfizer Phase I Unit の紹介（3） Phase I Management System（PIMS）： – 4つのクリニックで実施されるPhaseⅠ試験を電子的に管 理するシステム – 単なるEDCツールではない（PIMS = No. of Modules＊） ＊：被験者募集、試験のセットアップ、サンプルラベル、被験者の写真・ID、 サンプル管理、図表管理、報告書・リスティング作成、被験者への支払い、 利用者と役割、処方など – Source Dataのみならず管理情報含め完全ペーパレス – バーコード管理（手入力を削減） 24 hour challenge： – 徹底した標準化とEDCの利用により、データ取得後24時間以 内に図表類が完成し、全世界のスタッフが閲覧可能 洗練されたシステム・ＩＴインフラや標準化の究極の姿 10 EDCはどこまで普及しているか？ 日本 （2006年製薬協アンケートより） 「１つでもEDCを使用した試験を 行なった経験がある」という会社の割合 「PhaseⅡ，Ⅲで１つでもEDCを使用した試験を 行なった経験がある」という会社の割合 「当面，EDC利用の予定なし」 という会社の割合 33% 25% 46% (注)EDCを用いた試験数に関する情報は 集めていない 米国 （米国調査団で得た情報） 【CDISC調査2004】全臨床試験の30% 【Covance】全臨床試験の20% CROにスポンサーが話を持ちかけるのが遅く， EDCの準備が間に合わないことが多々あり， EDCの利用率が若干低い 【Pfizer】2005年；70%→2006年；82% 【Eli Lilly】2006年；30% Phase Iを中心に，20カ国以上の国，４００ヶ 所以上の医療機関で105試験 11 「今なら追いつける！」 米国調査団；PhRMA-BDMTGからの助言 「EDCについては，日本では先行した会社ばかり目立 つが，業界全体で見れば，まだそれほど遅れをとって いない」 – 「今からなら追いつける」と励まされた – Vendor製EDCシステムも成熟してきた USではシステムが未成熟だった時期をみんな経験してきた． 今ならそれほど苦労しないで済む 自前のEDCシステムを使っていた会社もVendor製に シフトし始めている：バイエル，ノバルティス，ファイザー EDCはeClinical Trialsの１つの構成要素にすぎない． もっと先を見据えて導入を考えるべき – eClinical Trialsによる業務効率の大幅改善 – Data Warehouseの利用 – Adaptive Design 12 EDC導入を躊躇する理由 International survey results by CDISC – Top 5 reasons Required level of investment (69%) 投資額が高い Lack of perceived return on investment (ROI) (65%) ROIがどれほどか見えない Inertia and concern with changing current process (46%) 今のプロセスを変えたくない，変えることへの危惧 Lack of interoperability with other system (43%) 他のシステムとの相互接続性 Resistance from investigative sites (40%) 医療機関側の抵抗 「いずこも同じ．．．」 出典：Kush RD. The future for electronic data capture. Drug Dev 2006:46-47 13 EDC導入の際の危惧 EDCシステムの値段，導入後にかかるコスト – 費用対効果は，試験数が多いほど短期間で得られやすい 業務プロセス，担当業務者のRole & Responsibility，場 合によっては社内標準の改訂など大きな変更が必要 「医療機関側はEDCより紙を好む」というMyth 長期利用に耐えるか？ – Vendor業界でのリーダーの不在（群雄割拠状態？） – 「Vendorのlifecycleは第Ⅲ相の試験期間より短い」とまで 言われた90年代後期よりは改善された 14 「医療機関側はEDCより紙を好む」というMyth 接続に手間がかかる 中断が難しい 入力操作が煩雑 現場でのデータ入力順序にあっていない画面のものもある ヘルプデスクにつながらない 臨床検査値など時系列で見る機能を持っていない 医師が入力する項目が少ないので、医師が操作を覚えられ ない 英語のEDCでは、CRCが英語に不慣れ 紙の場合は「付箋紙のところを記載しておいてください」と届け ておけば翌日には記載したものが返却される。 15 「医療機関側はEDCより紙を好む」というMyth ≪Physicians Research Groupの事例≫ 受託の比率は紙CRFが30％、電子CRFが70％だが、試 験の複雑さが同じなら電子CRFを選択。理由は以下。 システムの進歩による使い易さの向上 入力はシステムがガイドしてくれるし、容易に入力できる。 クエリー受領のタイミング（48時間以内）とクエリー数の減少 低コスト（試験中のCRF保管場所、試験後のCRF外部保管費用） スポンサーからの支払い完了の早期化（医師への支払いも前倒 しへ） – 現段階では、EDCのトレーニングの必要性はほとんど無い。 – EDCのプロセスに変更になって、基本的には良いことばかりで 悪いことはほとんどない。 – – – – – 16 EDCとデータ標準 データ標準をもつことは，EDCを効率よく利用していく ための重要な基盤となる データ標準（社内標準）の整備については，日本は 欧米各社に１０年以上の遅れを取っている 各社ばらばらにデータ標準を整備してきた欧米の企業 も，CDISCを軸に次第に１つの方向に収束しつつある． その動向を注意深くWatchしながら，国内企業もデータ 標準を整備していくのが得策だろう 17 EDCがもたらすもの～中長期的な展望 データ・クリーニングに要する時間， リソースの削減 短期・中小規模の試験にも中間解析や Adaptive Designの利用機会を拡大する 「行き当たりばったりの対応」から「問題を 見越して問題が起き難いプロセスの作りこ み」へ 18 EDCがもたらすもの～中長期的な展望 より大幅な効率改善をもたらすeClinical Trialへ の，重要な第一歩 eClinical Trialsへ向かうときの関門：eSourceの 標準化 – CRFデータ以外の管理上必要なデータなども含めた臨床試験 全体の電子化 (eClinical Trials) – 医療機関における「同じ情報を別のシステムに入力する」仕事 の重複をなくす：SDVの必要性↓ – 医療情報全体の標準化が実現すれば，医療情報データベー ス（e.g., General Practice Research Database）が現実味を帯び てくる CDISCのBRIDG MODELに期待 80種類以上のフォーマットが存在する日本の電子カルテを共通の フォーマットに導く国家的なInitiativeが必要 19 オーバークオリティへの処方箋 SDVを中心に，データベース・レビュー，監査への統計的品質管理導入 三菱ウェルファーマ 東浩 1 自己紹介を兼ねて・・・ 研究所（動物薬の開発）・・・９年 ※最初の仕事は養豚場で駆除したハエを数えることでした モニター（医薬部門に拾われ）・・・８年 – １５００例の長期大規模試験（観察期間は最長３.５年） – 分冊型のCRFが約８０００冊（DM提出前の最終確認を担当） – 入院カルテ（看護記録）は見たくない・・・あれもこれも有害事 象？（他のモニターやCROモニターに同行し日本全国へ） – 有害事象 ６,８９２件、SAE ５７５件 – １件１枚のクエリー（問合せ票）が約２万枚！ – 書類に追い回される日々・・・やってられないぞ！ – もっと効率的な方法はないの？ – 自問自答の日々でした・・・ データマネジャー・・・１年７ヶ月（まだそんなもんです） ※連休中の朝、富士山麓で携帯が鳴り部長から異動の通知が 2 にっぽんのOver-Quality Over-qualityを考える前に… ProtocolやCRFの確定 収集するデータ項目の決定 データ間の関連性の特定を 行う段階 計画段階 問題の根っこはここにある！ 余計なデータを集めすぎていないか？ クエリーが発生しにくくなるような 「作りこみ」の方策は講じられているか？ データ標準の整備が重要 収集するデータ項目の決定 などがされた後の，実務の段階 実施段階 Database作成， 論理チェック，Data Review, Data cleaningの手順， Data Quality Review 品質を担保するための仕事に過剰な リソースをかけていないか？ 3 にっぽんのOver-Quality 日本のオーバー・クオリティについて，定量的に行われた調査は ないが，臨床試験データの品質を担保するために行われている 仕事（100%SDV，クエリー対応，100%読み合わせなど）に多大なリ ソースが費やされている実態がその背後にある 日本特有の問題になりつつある – 日本vs.欧米ではない！今や，日本vs.他のすべての国々 無駄なデータを集めすぎている（All-inclusiveな努力） – 余計なデータを収集しない勇気を個々の担当者に持たせることがで きるのは『会社のコミットメント』であり，業界全体のコンセンサスがあ れば後ろ盾となる．そのために必要なことは，収集されるべきデータ 項目やデータ構造を定めたデータ標準の整備 100%SDV，100% Data Quality Review，100%Audit – 統計的品質管理の方法論を導入し，統計的サンプリング（抜き取り試 験など）を浸透させるとともに，受け入れ試験から脱却し，プロセス管 理へ移行させる – 100%xxxxxに要しているリソースを品質の作りこみにシフトさせる 4 外資系企業の品質管理の考え方 Pfizer社のOperating Model – Focus on Operational Excellence 作業の卓越性に焦点を当てる – Run Data Management more like manufacturing than drug development 薬剤開発というよりも生産工程のようにデータ管理 を行う – Strong focus on cost, quality, speed and utilization コスト、品質、スピード、稼動性に焦点を集中させる – Principles of Lean and Six Sigma used for continuous improvement 継続的に改良していくためにリーンやシックス・シグ マの理念を応用する 5 外資系企業の品質管理の考え方 Eli Lilly社の事例（無駄の排除） – プロトコルの簡素化の検討 開発戦略と合致していない内容が含まれていない か、他のプロトコルを引用したため不必要な項目が 含まれないか さらに発展させ – 新しいStudy Development Processを導入 各調査項目や手順の必要性を検討するプロセスを 追加し、モニタリングにかかるコスト・手順を効率化 6 外資系企業の品質管理の考え方 品質の作り込みの一例（Pｆizer社） プロトコル毎のカラーリング（被験者へのTシャツ配布） バーコード管理による手入力回避 時計のサーバ管理 Investigatorが入力するコメントのリスト化 CROに対して自社の所有技術（プロセス、システム）の 使用を許諾 – EDC活用による試験セットアップの完全自動化、チェック 結果の早期発出、解析プログラムによる早期データ確 認 – – – – – 7 Pfizer PhaseⅠunit 訪れたのは6：30（真っ暗！） でも被験者さんが来てました． 8 Eli Lilly とにかくキレイでした。芝生が 広くゴルフができそう・・・ 9 臨床試験データの品質管理モデルを変える 「品質」の旧来の定義 Quality means fitness for use 品質は利用への適合度を意味する Error zero の 発想 「品質」のよりModernな定義 Quality is inversely proportional to variability 品質とはバラツキに反比例するもので ある 基準を満たせば良い 検査重視主義？ 検査 検査 検査 検査 バラツキが少ない＝安定 プロセス管理 何らかの指標（メトリクス）でモニターして， 問題が見つかったときには，プロセスに戻り，問題解決・プロセス改善 Error rate，各プロセスに要する時間，クエリーの数，Plan vs.Actual 10 外資系企業の品質管理の考え方 メトリクス評価の一例 Lilly社のメトリクス（②を重視）・・・異常を捕らえるため ① プロトコル承認からFPI（First Patient In）の期間 ② プロトコル承認から75％の症例が登録される期間（75％ visit） Pfizeｒ社のメトリクス・・・異常の原因を探るため 図表が修正された場合、データに起因することなのか、 作表に起因することなのかを以下のメトリクスを用いて 評価 ① LSLV（Last Subject Last Visit）からデータ固定までの期 間 ② データ固定から作表までの期間 11 品質管理の2つの機能 日常の管理 • 作業標準を守ること • 異常を捕らえて， 安定に戻すこと 日常の管理 日常の管理 日常の管理 日常の管理 作業の改善 作業の改善 • 作業標準を書き換えること 作業の改善 作業の改善 お互いに助け合うもので どちらも同じくらい重要 作業の改善 西堀栄三郎「品質管理実施法」より 12 サンプリングによる検査vs.100%検査 Error rate 100% 点検の結果として 求めたエラー率 事前に決めた AQL (Acceptable Quality Limit) 合格 Samplingされた一部のデータの 点検によって推定されたエラー率の点推定値 Database全体の真のエラー率が AQLより小さいかどうかを判断するには 統計的な推測が必要 13 100%検査も完璧ではない！ 100%検査をしてエラーを修正すればエラーゼロのデー タが出来上がる？ 目視がエラーの15%を見逃すという報告もあります – たとえば10000個中100個のエラーが含まれている場合、 人の目で検査するとそのうち15個を見逃すという意味 – Anderson P, Wortman B, IN Quality Council in Indiana (1997) エラーが多ければ多いほど、このような見逃しも増えま す また、試験の規模が大きくなるほど、SDVが必要な データ数が多いほど、このような見逃しは増える可能 性があります 14 サンプリングによる検査の考え方 Random sampling 1 Sample 原データ， Database など検査対象 となるデータ の集まり 不合格 AQL エラー率と 上側(1-α)%信頼限界 を計算 SDV Databaseの品質確認 監査など 合格 0 何れにも共通した考え方 15 抜取検査の設計 AQL（エラー率の許容限界）をどのくらいに設定するか – 米国のSociety for Clinical Data Managementが作成した Good Clinical Data Management Practice ver.4では データ全体としてAQLを設定する場合： ¾50 errors per 10,000 fields overall (0.5%) Criticalな変数，Non-criticalな変数で異なった基準を用意する場合： ¾【 Criticalな変数】0 - 10 errors per 10,000 fields (0－0.1%) ¾【 Non-Criticalな変数】 20 - 100 errors per 10,000 fields (0.2－1%) SAEなどをCriticalなデータ項目とする エラー率の何％信頼区間を計算するか？ 2種類の誤った判断を下す可能性を，満足のいくレベルでバランスさせる必要がある データ品質がよい場合に，検査の結果，不合格になる確率（生産者リスク） データ品質が悪い場合に，検査の結果，合格 になる確率（消費者リスク） 16 サンプリングの単位 サンプリングの単位として，何を考えるかは設計段階 で考えなければなりません – – – – – – 試験全体（全データを１つのまとまりとして見る） Critical Field/Non-critical field CRFのModule毎 問題が見つかった後の， 施設毎 プロセス改善や再教育の対象の 「くくり」を考えて，サンプリングの CRA毎 “Block”を設定する その他のOperationの単位毎 品質があまりよくない会社は，問題が起きやすい部分を浮き彫りにできるようにサンプリングの 単位を考える必要があるかもしれません 十分高い品質を保つプロセスができあがった会社は，サンプリング単位を考える必要もない かもしれません 17 FDA とにかく広く，Taxiの運転 手が標識を見つけてから 到着まで迷うこと20分・・・ 18 抜取検査の世界標準 ISO2859-1（British Standard 6001-1） 「抜取検査手順」 Sampling procedure for inspection by attributes Part 1: Sampling schemes indexed by acceptance quality limit (AQL) for lot-by-lot inspection 購入先：http://www.webstore.jsa.or.jp/webstore/ ISO2859-1のScope Sampling schemes designated in this part of ISO2859 are applicable, But not limited, to inspection of • end items • components and raw material • operations • materials in process • supplies in storage • maintenance operations • data or records • administrative procedures 臨床試験データにも適用可能 いくつかのグローバル・カンパニーが ISO2859-1に基づき，抜取検査を 作りこんでいる 19 サンプルサイズと許容されるエラー数の関係 ISO2859-1（BS6001と等価）によるサンプリングの例：AQL＝１％（並み検査） データの数 抜取検査の データ数 許容される エラー数 許容できない エラー数 20 抜取検査の枠組み より厳しい基準 基準を満たさない （品質に疑義） Random Sampling 並み検査 プロセスに戻り プロセス改善 再教育etc きつい検査 並み検査 並み検査 ゆるい検査 ゆるい検査 基準 基準を満たす （品質非常によい） ゆるい基準 ゆるい基準 基準に「傾斜」を作ることにより， 品質を高めるモチベーションにつながる Random sampling（検査するデータ項目の特定）や 基準との比較を行なうためのソフトウェアがあれば便利 21 SDV by Statistical Samplingのイメージ図 EDC データベース 医療機関 SDV CRA スポンサー CRO EDCベンダー どのデータ項目を見れば よいかの指示（ランダム サンプリングの結果） 検査後の合否判定 どのデータ項目が 検査済みかの 履歴も確認できる 必要なプログラムは作りこまれている CRAは，指示通りにSDVを行なうのみ 22 どのくらいのSDVリソースが減るか？ 小さい試験 大きな試験 施設あたり3 症例 各症例、3 来院日 来院日あたり、150 CRF データ SDV：1350 データ CRAがSDVに要する時間： 約3.5時間 施設あたり40 症例 各症例、10来院日 来院日あたり、300 CRF データ SDV：120000 データ CRAがSDVに要する時間： 約315時間 ISO 2859-1 抜取試験 SDV:125データ SDVに要する時間0.5時間 SDV:500データ SDVに要する時間1.5時間 23 サンプリングでSDVが楽になる??? 「サンプリングによるSDV」が単に仕事を間引く方法であると いう理解は間違っています 「サンプリングによるSDV」は，許容できるエラー率以下であ ることの保証のみを目的としているのではありません 品質が優良な場合にはより「ゆるい検査」に，悪い場合には より「きつい検査」に移行するとともにプロセスの見直し，関 係者の再教育などを行うというように「リアルタイムのプロセ ス改善」を強く意図したものです。つまり、SDVの検査やそ の準備に費やしていたリソースを、プロセス・デザインやプロ セス改善にシフトさせようというものです 仕事を間引くのではなく、プロセス改善にかかわるリソース アロケーションにメリハリをつけ、多くの施設の品質が向上 すればリソースが減らせるという長期的な視点で費用対効 果を考えるべきです 24 では、すぐにでも始めましょうか??? SDV時のエラーが多い（品質が悪い）施設が多い状況 で、ISO2859-1のような調整型抜取検査を導入しても うまくいきません – ほとんど「きつい検査」に移行してしまい、まとめて最後にSDV やった方が楽だったなどということになりかねません – 抜取検査をかいくぐってしまった深刻なエラーのリスクも大きく なるでしょう まずは、原データ→紙CRF（EDC）の段階のエラーを少 なくする工夫、エラーを生み出しにくいプロセスを作るこ とが極めて重要です 25 全社的取り組みが大事 品質の高いプロセスを作りこんでいく仕事は、個々のCRAに依存 していては不十分で、全社的な取り組みが必要です。 欧米は、他の多くの産業分野（医療、サービスを含む）で大成功を 収めた、Lean、SixSigma、TQM(Total Quality Management; 全社 的品質経営)等の理念やノウハウを臨床試験データのプロセッシ ング（収集から報告まで）に応用しようという議論が盛んになって きています。 我々の分野への応用では、まだGolden Standardはありません。 今こそ、欧米と議論ができるときです。「品質の国にっぽん」なの ですから！ 26 品質管理はいつからでもはじめられるものである 「品質管理以前のこともまだやれていないので，とても品質 管理どころではない」と考えるのは間違っている． いやしくも今日まで曲がりなりにも生産が続行されている以 上，成文化された作業標準や仕様書がなかったとしても，一 応の不文律的なものがあるにちがいない． 品質管理はそのような基礎の上にも実施しはじめることが できるし，より適切な作業標準や仕様書を書く基礎を与える ものである． したがって，まず品質管理を実施していって，次第により合 理的な態勢にもっていくというほうが実際的である．すなわ ち，品質管理はいつからでもはじめられるものである． 西堀栄三郎「品質管理実施法」 27 FDA 昼食後，この辺でタバコを吸って ました（建屋から20m離れれば 良いそうです ）． この後，守衛のジイサンに頑と して再入館させてもらえない羽 目になろうとは・・・ Thank you for your attention！ 28 効率化と品質向上に役立つデータ標準 第一三共株式会社 薄井 勲 1 データ標準Data Standards とは？ データの収集，交換（転送），申請，保存を共通の形で 行なうための仕様等の取り決め Terminology（辞書）も含む 紙CRFを用いたプロセスにも利用可能であるが，電子 化されたデータの取り扱いを強く意識したもの EDCの先にあるeClinical Trialをも念頭に入れて開発さ れている 運用，トレーニングなど 社内標準 Logical check，集計プログラム，図表類の仕様など 各社で作りこむ部分 データ標準（収集，交換，申請，保存，辞書の仕様） CDISCがカバーする部分 2 データ標準が全てのプロセスの根幹になる 辞書類 Data cleaning 紙のCRF CDMS Logical Check (アルゴリズム) CRF モジュール（部品） EDC プロトコール Logical Check (アルゴリズム) •メタデータ（変数名，属性） •試験デザインをどのように DB上に 表現するか メタデータ， データ転送の形式 検査値データ ePRO メタデータ 図表類作成のプログラム （アルゴリズム） 総括報告書・CTDの 図表類の仕様 解析データセット Integrated DB/ Data Warehouse 3 社内標準のモジュール化 社内標準は，人口統計学的データ，既往歴データ，有害事象デー タ，臨床検査データなどのようにデータを意味のあるまとまり（モ ジュール，Data Class Definition）に分け，まとまり毎に作成，運用， 管理するのが効率的であることが経験的に知られている Demographics Protocol CRF Completion guideline DB Logical check Data handling Tables&Fig Medical history Protocol CRF Completion guideline DB Logical check Data handling Tables&Fig Adverse events Protocol CRF Completion guideline DB Logical check Data handling Tables&Fig Labo data Protocol CRF Completion guideline DB Logical check Data handling Tables&Fig … … 4 米国調査団訪問先からのメッセージ できあがった社内標準は，実際に用いられてから，改良していく必 要がある – 与えられたものとして「考えなくなる風土」を作ってはいけない！ – １つのものを「みんなで考えて良くしていく風土」を醸成すべき 表面的な変更，個人的な好みは排除すべきであるが，十分検討 し，それでも強いビジネス上の根拠がある変更は受け入れる – 標準に対する変更は、全ての薬剤プロジェクトに影響することを忘れ ない – 業務のやり方や規制当局の環境の変化を見越す – 社内標準の導入、変更の管理を連動させる 「いつ誰がどんな変更を提案し，それがどう扱われたか（採用・不 採用・検討中），それはなぜか」を誰でも閲覧できる仕組みが必要 – 全ての社内標準に関わる決定は文書化 – ファイザー社では約15年間に30,000件を超える提案があったが実際 の変更は非常に少ない・・・（変更管理専門部署に担当者80名以上） – Eli Lilly社でも変更管理の専門部署が設置されている 5 今から自前でデータ標準を作る？ 製薬協アンケートでは，多くの会社が「生みの苦しみ」 を味わっている現状が見てとれた 「完成度の高くないデータ標準」を作り，運用してしまっ たら，その後のメンテナンスは大変なことになる！ – たびたびの変更がもたらす，システム変更，教育の変更，変 更前との互換性・整合性，現場の混乱，これらに要するリソー スの増大etc. いままで各社でやってきたことを積み上げて データ標準を作るのではなく， – 将来も見越して，大きな変更の可能性をなるべく抑える – 世界的なデータ標準の動向を見逃さない – 業界全体で取り組み，大きな力に変える 6 なぜCDISCか 昨年，米国調査団でCDISCコアメンバー，FDA， PhRMAなどを訪問し， 日本の業界全体でCDISC導入を促進することが， – 「完成度の低いオリジナルのデータ標準を書き下ろすより， CDISCの波に乗ってしまった方が効率的」 ⇒個々のプロセスの標準化、データ受入側（規制当 局等）の効率化による日本の開発業務のスピー ディーな発展 に大きく寄与すると強く感じた 今年度の製薬協 統計・ＤＭ部会事業計画に色濃く反 映されている 7 CDISCとFDA CDISC＝Clinical Data Interchange Standards Consortium http://www.cdisc.org/index.html – 臨床試験周りのData Standardから始まった FDAの強力なSupport – Critical Path Opportunity List #44 http://www.fda.gov/oc/initiatives/criticalpath/ – SDTM (Study Data Tabulation Model) による申請を奨励 しかし目指しているのは，あらゆる医療情報まで含 めた壮大な標準化（2010年をめど） – eSourceはもちろんのこと，HL-7など他の標準とのIntegration ISO化をめざし，ISO Technical Committee 215で 検討中 8 SDTM ver3.1 http://www.cdisc.org/models/sds/v3.1/index.html 9 Streamlining Clinical Trials 臨床試験プロセスの 合理化 FDA Critical Path Opportunity List ━ Streamlining the Clinical Trial Process – #44. Development of Data Standards データ標準の開発 データフォーマットやデータ変換の形式が標準化されていないことにより、 非能率を生むばかりか、エラーを生じる可能性も倍増させる CDISC は、Study Data Tabulation Model（SDTM）を開発し，臨床試験で 得られた情報を共通の形で記述する道を切り開いている．このモデルは、 将来的に、他の種類の臨床試験での利用にも広げられていく Health Level ７とCDISCは、医療情報の交換、管理、統合に使用できる 標準を作るために共同作業を行っている。 スポンサーとFDA はハードウェアとソフトウェアの再編成という重労働に 着手しなければならない。この再編成には、データを収集する研究者のト レーニングとこのフォーマットでデータを求めるFDA 審査官のトレーニン グも含まれる データ保存の標準化によって、データを共通の保管場所に収めることが できるし，メタアナリシス，データマイニング，臨床試験デザインと解析を 改善するためのモデル化を行いやすい環境が整備される 10 Streamlining Clinical Trials 臨床試験プロセスの 合理化 FDA Critical Path Opportunity List ━ Streamlining the Clinical Trial Process – #45. Consensus on Standards for Case Report 標準化CRFの合意 臨床試験データの収集や解析，申請業務は，時として非効率であり，不 必要なほどお金がかかる． 臨床試験の情報を収集するために，さまざまな記入様式やフォーマット が用いられ，大部分のデータが書面でFDA に提出されている．スポン サー毎に，臨床試験毎にCRFが異なると，混乱やエラーの機会が増える． 症例報告用紙の外観や各データ項目の意味を標準化すれば、このよう な非効率は少なくなり、また、EDCや（FDAへの）データ提出が急速に進 む CDISCはこの問題にも取り組んでおり， CDASH版Annotated CRF（DB上の変数名などが紐付けされた CRFの部品群）が今年中にも公表される予定 11 SDTMによるFDAへのSubmission ＳＤＴＭ＝Study Data Tabulation Model – http://www.cdisc.org/standards/index.html 現在までにSDTMによるSubmissionが７つ （申請準備中が６つ） データが提出された後，FDAのStatisticianは – 70-80％の時間をデータ構造などのLearningに この時間配分を – 残りの20-30%の時間で，実際の解析作業をしていた 逆転させたい 企業側への「飴」 – When submitting in SDTM, the following are not required CRF Listing Patient Profile SDTMのためのツール群を用意（Trainingも展開中） 12 FDAが準備しているSDTM対応のツール群 Patient Profile Viewer http://www.ppdi.com/products/product_development/css _informatics/home.htms iReview http://www.ireview.com WebSDM http://www.lincolntechnologies.com •Provides audit trail of transformation/reports made by Reviewers •Automatically joins data with other domains (DM, SUPPQUAL) •Flips data for Findings into horizontal views (e.g., by visit or by test); easier to review 13 横断的な解析を可能にするFDAのJANUS構想 14 日本において標準化を進めることの意義 FDAは申請時にデータ提出を義務付けている世界で唯一の規制 当局（そしてSDTMによる提出の推奨を強めると言っている） FDAおよびFDAへの申請を行なう会社へのメリットは理解できる FDAへの申請を考えない会社にとって，CDISCを導入し標準化を 進めるメリットはあるのか？ 企業にとっては… 効率化と品質向上をもたらす 業界全体で取り組み「大きな力」「大きな流れ」を作る 日本の規制当局にとっては… レビューの効率化 審査担当官の目線あわせ 比較（他剤との比較，海外との比較etc.）を容易に 多くの日本の会社も，SDTMでのデータ提出が”Ready”の状態に なれば，その利用を視野に入れることもできるのでは？ 15 標準化とEDCと品質 これらは，密接に関連している eClinical Trials 統計的品質管理の導入 （業界全体の啓蒙） データ品質 EDC CDISC（データ標準） 社内標準の整備 標準化 16 社内標準の価値 社内標準は臨床開発における業務の効率を高め、 データの品質を向上させる 全フェーズを通して世界中の臨床データがいつでも利 用可能となる 安全かつ有効な治療薬が上市するまでの時間を短縮 する(有効性・安全性の早期見極め、コスト削減) グローバル・リソースの利用を可能にする 社内標準が業界標準であれば 研究者（治験に参加する医師、協力者）、スポンサー、 規制当局、申請者のコミュニケーションを容易にする 17 JPMA Symposium May 2007 Rebecca Daniels Kush, PhD Founder and President The mission of CDISC is to develop and support global, platform-independent data standards that enable information system interoperability to improve medical research and related areas of healthcare. 2 Clinical Data Interchange Standards Consortium (CDISC) • Global, open, multidisciplinary, non-profit organization initiated in 1997 as a volunteer group • Incorporated in 2000; now > 170 member corporations – Including academic research centers, global biopharmaceutical companies, technology and service providers…. • Active Coordinating Committees – European CDISC Coordinating Committee (E3C); country-specific User Networks beginning to form – Japan CDISC Coordinating Committee (J3C) and Japan CDISC Group (JCG) 3 • Through an open, consensus-based approach (COP-001), CDISC has established worldwide industry standards to support the electronic acquisition, exchange, submission and archiving of clinical research data and metadata to improve data quality and streamline medical and biopharmaceutical product development and research processes. • Standards are freely available on the CDISC website (www.cdisc.org); these are made possible by our generous members and dedicated participants. 4 = ODM (transport) Data Flow Using CDISC = SDTM and Analysis Data (content) = Protocol information (content) = Source data (other than SDTM/CRF data) Protocol Representation Trial Design (SDTM) Analysis Plan Clinical Trial Protocol Patient Info ODM XML Clinical (CRF or eCRF) Trial Data (defined by SDTM) (e)Source Document ODM XML Integrated Reports Administrative, Tracking, Lab Acquisition Info CRF, Analysis Data SDTM Data, Analysis Data, Metadata ODM XML Define.xml Reporting and/or Regulatory Submissions Operational & Analysis Databases 5 Standard Description Implementation Version Release Date SDTM, SEND Content standards; ready for regulatory submission of CRT; >9,000 downloads 2004* ODM CDISC Transport Standard for acquisition, exchange, submission (define.xml), archive 2001* Define.xml Case Report Tabulation Data Definition Specification (CRTDDS) 2005* LAB Content standard – available for transfer of clinical lab data to sponsors 2002 ADaM General Considerations document; analysis 2004 dataset examples; IG in preparation Protocol Representation Collaborative effort to develop machinereadable standard protocol with data layer Terminology Codelists Developing standard terminology to support 2006 (Pkg1) all CDISC standards Pkg 2 in progress CDASH Clinical data acquisition (CRF) standards In progress In progress * From Specification referenced in FDA Final Guidance 6 CDISC Business Case Project: Opening Remarks • This project took place in four stages; Stage IV was conducted in 2006 with Gartner leadership and PhRMA sponsorship • Rigorous set of interviews with a sampling of stakeholders in the biopharmaceutical industry • Gathered subjective and objective information on experiences implementing CDISC standards • Estimates for time and cost savings were then based upon metrics gathered, along with industry benchmark data from CMR, Tufts Center for Drug Development Research, and the PAREXEL Source book. • There is still a need to gather additional metrics. • Company-specific and study-specific calculations will be the most relevant to any individual company. 7 Summary of Business Case Findings • Per the CDISC Business Case, standards can improve processes in a single clinical study. • For a “benchmark” study, with standards implemented from the beginning, the potential savings have been calculated to be approximately: – 8 month cycle time reduction (~60% of non-subject participation time) – US$ 9 million cost savings ($37,000 per day) • Approximately half of the value of standards is reaped when the standards are implemented in the study start-up stage. 8 30 Quantifying the Value of CDISC Standards Implementation (Cycle Time Savings) Analysis/Reporting Study Conduct C y c le T im e in M o n th s Study Start-Up Study Conduct does not include patient participation time. 15 0 BenchMark CDISC Standards Impact Note: Figures are benchmarks based on aggregate data; study-specific cycle times and cost metrics will vary. 9 Summary of Business Case Findings (2) • CDISC standards have additional impact on clinical research to: – Increase data quality – Enable data integration, enhancing re-usability in ‘knowledge’ warehouses • improving science, marketing and safety surveillance – Facilitate data interchange among partners – Improve communication among project teams – Facilitate review of regulatory submissions 10 Implementation Tradeoffs Cost: •Time to design new CRF •Time to create a new protocol, regenerating many sections during development and for a report at the end •Expense of training site personnel using varied protocol structures and CRF requirements Value: •Faster study setup •Auto-generation of CRFs •Better communication among teammates •Fewer redundant data entries •Efficiency and accuracy of protocol and analysis plans and faster reviews •Higher quality •Less time to train staff Study Start-up Cost: •More tedious data collection at site •Higher number of errors due to re-entry of data; higher cost for query resolution •Expense of reformatting data for transfer to/from partners •Time and expense of converting proprietary data to standard format •More tedious monitoring •Training of team members •Data governance issues Cost: •Time and expense of converting proprietary data to standard format •Time and expense of Integrating disparate data formats Value: •Automated audit trail •Efficiency and accuracy of •data entry and monitoring; •Faster and less costly error resolution •Clinical data stored the way it will be submitted •Simplified info exchange among partners Study Conduct Value: •Internal efficiencies related to acquisition, aggregation, analysis and report preparation •No need to convert data to •prepare the submission Analysis/Reporting Cost: •Time to convert data into standard for submission •Expense of reformatting data for submission Value: •Efficiency and accuracy of regulatory review Submission 11 Do You Need Standards? 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. Do you do protocol-based clinical research? Do you do annotate, acquire, aggregate, analyze, archive? Do you want high quality data? Do you want to save time? Do you have limited resources? Do you have limited time to complete your clinical programs? Do you ever have to go back and look at old data for knowledge extraction? Do you need patients and investigators? Do you want to get information from EHRs? Do you track and report safety data? Do you submit to FDA? Do you intend or have you acquired another company? Do you need to be transparent and compliant? Do you use partners (CROs, tech vendors, development partners, labs)? If you responded ‘yes’ to any of 1-7, you need standards. If you responded ‘yes’ to any of 8-14, you need industry standards. 12 • The complete set of PhRMAGartner-CDISC Business Case slides, including implementation scenarios and recommendations, is posted on the CDISC website in the CDISC Members Area. 13 Regulatory Authority Data Sources Public Registries and IRBs EDC EHR CDISC Standards Real-time Integration Sponsor ECG X-RAY LAB CRO or Partner Payer “Rolling” Warehousing, Reporting and Submissions Subject Data – Enter Once for Multiple Purposes Vision – Medical Innovation 14 The Future for CDISC (1) • Maintain and enhance existing standards – Therapeutic area specific domains for SDTM – Device domain for SDTM – LAB standard extension for pharmacogenomics • Finish standards in progress – Terminology for SDTM and other CDISC standards – Clinical Data Acquisition Standards Harmonization (CDASH) – minimum (basic) datasets for standard case report forms (CRF), based on SDTM – Protocol Representation – Implementation methodology 15 Controlled Terminology •Harmonized •Globally Open Global Pharma & CROs FDA & Academia International SDOs Vocabulary Developers EVS = NCI Enterprise Vocabulary Services HL7 = Health Level Seven 16 CDASH History and Progress CDASH Initiative • Project initiated by Association of Clinical Research Organizations (ACRO) - 2005 • CDISC requested by FDA and ACRO to lead project as neutral Standards Development Organization with established process - Jan 2006 • Collaborative Group (now 16 organizations) formed; partial funding obtained; leader identified • Launched by CDISC in September 2006; following CDISC Standards Development Process 17 CDASH Initiative Clinical Data Acquisition Standards Harmonization • Mission: To develop a set of ‘content standards’ (element name, definition, metadata) for a basic (minimal) set of global data collection fields that will support clinical research studies. • Scope: The initial scope will be the ‘safety data/domains’ to support clinical trials (to define content, not CRF layout) • Project Leader: Rhonda Facile ([email protected]) • Collaborative Group (16 organizations) to provide strategic direction and ensure organized, global strategy and resources. • Note: This project leverages ODM and SDTM, and the Terminology between SDTM and CDASH will match. 18 Protocol Representation Standard Element Definition, BRIDG Modeling XML Schema Development (2007-08) Remaining Protocol – Study Report Sections See PR Group Spreadsheet V 2.0 CDISC Website - Standards Trial Design (all parts) Statistical Analysis Plan Elements Time and Events Table Elements (TD Pt 2) Trial Design Part 1 Eligibility Criteria Clinical Trial Registry (CTR); Trial Tracking Machine-readable Protocol Development and Testing Jan 2006 19 The Future for CDISC Standards (2) • Demonstrate standards usage through pilots with actual data – SDTM-ADaM Pilot for FDA Submission (2006) – Integrated Safety Pilot (in progress – 2007-2008) 20 SDTM-ADaM Pilot Project (Pilot #1) Timelines Were Met! 28 Feb 06 Team kick-off f2f meeting 18 Nov 05 1st team teleconference 25 Jan 06 Planning meeting w/ Board reps. 19 Apr 06 Received data 30 June 06 Submission to FDA 10 Apr 06 Presubmission Encounter w/FDA 26 Sep 06 Results at Interchange End of Aug 06 FDA Feedback 17 Feb 06 Redacted study docs delivered 21 And the verdict? • We DID produce an electronic submission that met the reviewers’ needs. • The overall tone of the reviewers’ feedback was very positive. – noted easier learning curve • The FDA review was very thorough and they provided constructive criticism. • Issues encountered both by team and in FDA feedback are already beginning to be addressed by CDISC teams. • Results are to be posted on CDISC website in the near future. 22 CDISC Integrated Safety Pilot (Pilot Iteration #2) • Currently in the planning stages • CDISC Pilot Team will produce a safety data submission – – – – – Integrated safety database (pediatric hypertension) Key safety statistical analyses Follow CDISC Standard (i.e., CDISC Roadmap) Test new models, including Protocol Trial Design Assess applicability of the CDISC Standard to integrated data (multiple studies, compounds, and sponsors) 23 The Future for CDISC Standards (3) • Initiatives towards the mission – eSource Data Interchange Initiative – Integrating the Healthcare Enterprise (IHE) Demo – Health Level Seven (HL7) and Biomedical Research Integrated Domain Group (BRIDG) Model 24 eSource Data Interchange (eSDI) Initiative • Purpose of eSDI Initiative – to facilitate the use of electronic technology in the context of existing regulations for the collection of eSource data in clinical trials for regulatory submission by leveraging the power of the CDISC standards, in particular the Operational Data Model (ODM). • Product – Version 1.0 eSDI Document – extensive review and analysis of the relevant global regulations – Twelve requirements for conducting regulated clinical research using eSource data collection in the context of existing regulations – Five potential eSDI-based scenarios – Appendix on responsibilities of different parties – Template for evaluating an eSource data collection process – A Good Practices Checklist for Investigators • See CDISC Website – Publications or Standards-ODM 25 CDISC Initiative: Healthcare Link Patient Care World Clinical Research World Development and Demonstration of an Integration Profile called Retrieve Form for Data Capture (RFD) Co-sponsored by Integrating the Healthcare Enterprise (IHE), the New Directions Life Sciences Interoperability demonstrations employ the RFD to enable data integration between systems. 20 Organizations demonstrated 5 use cases. Project Leader: Landen Bain, [email protected] 26 Five RFD Use Cases Drug Safety Clinical Trial: Clinical Trial: Disease Registry Sponsored by Lab & Image Data Visit Workflow Sponsored by Sponsored by Sponsored by Sponsored by Powered by Powered by Powered by Powered by Allscripts Relsys Sentrx SAS Siemens SAS Cerner Phase Forward IBM BioSurveillance Outcome Allscripts Digital Infuzion SAS Assero Powered by Allscripts Cerner IBM SAS Univ of Washington SEC provided regulatory oversight. 27 Clinical Site Before and After RFD Disease Registry Entry Form Clinical Trial Sponsor Case Report Form Public Health Org. Outbreak Report Adverse Event Data EHR Safety Org. •Site mustengage engage •The staff site staff with multiple just one systems. system: the •Primary and secondary EHR uses do nottakes align.over as •The EHR the pivotal data broker •Primary and secondary uses of data align Source: L. Bain, CDISC Liaison to Healthcare 28 • Purpose: To harmonize standards towards interoperability between healthcare and clinical research information systems • Working Relationships – Regulated Clinical Research Information Management (RCRIM) Technical Committee – Formal Associate Charter Agreement between CDISC and HL7 (initially in 2001 and renewed in 2004) – Organizational Memberships and Collaborations – Outreach Committee for Clinical Research (OCCR) – Commitment to harmonize the HL7 and CDISC standards – All CDISC and HL7 RCRIM standards will be harmonized in the BRIDG Model 29 The BRIDG Model* A clinical research domain analysis model (UML) initiated by CDISC, BRIDGing •Organizations (CDISC, HL7, FDA, NCI) •Standards •Research and Healthcare *Biomedical Research Integrated Domain Group (BRIDG) Model 30 BRIDG • A collaborative effort among • Posted on an open source website (www.bridgproject.org) • ‘Governed’ through a collaborative BRIDG Advisory Board with representatives from 31 CDISC Initiatives Towards the Mission • Overarching goals: – to make it easier for physicians to conduct clinical research, – collecting data only once in an industry standard format for multiple downstream uses, and thereby – to improve data quality and patient safety 32 Today’s Situation Medical Records 33 Vision: Medical Research Informs Healthcare Interoperability Through Harmonized Standards 34 Knowing is not enough; we must apply. Willing is not enough; we must do. - Goethe- To the gracious supporters who ‘apply’ and ‘do’…. THANK YOU! 35 JPMA Symposium May 2007 Rebecca Daniels Kush, PhD Founder and President 日本語訳 CDISCのミッションは、世界中で利用可能な プラットフォーム非依存のデータ標準を作り、 支援することである。そのようなデータ標準は 情報システムの相互運用を可能にし、 医学研究やヘルスケア関連領域を 改善する。 2 Clinical Data Interchange Standards Consortium (CDISC) • 世界的な、学際的非営利組織であり、1997年にボラ ンティア団体としてその活動を開始した • 2000年に法人化; 現在 170以上の会員会社 – academic research centers, global biopharmaceutical companies, technology and service providersなどを含む • 活動中の Coordinating Committees – European CDISC Coordinating Committee (E3C); 国ごとのユーザー･ネットワークが作られ始めている – Japan CDISC Coordinating Committee (J3C) 及び Japan CDISC Group (JCG) 3 • オープンな合意形成に基づくアプローチ（COP001）により、CDISCは臨床研究データ（およびメ タデータ）の電子的な獲得、交換、申請、保存を 支援する世界的な業界標準を構築してきた。そ の目的は、データ品質の改善、医薬品開発と研 究プロセスを効率化することである。 • CDISCが構築した各種標準はウェブ・サイト （www.cdisc.org）から誰でも無料で入手可能であ る； これは、気前のよいメンバーと専任者たちの おかげ 4 CDISC標準を用いた = ODM (トランスポート) データの流れ = SDTM、 解析データ (コンテンツ) = プロトコールの情報 (コンテンツ) = ソースデータ (SDTM/CRF data以外) Protocol Representation 試験デザイン (SDTM) 解析計画 被験者情報 ODM XML 臨床試験 プロトコール 臨床試験データ (CRF、電子CRF) (SDTMによる 定義) （電子的な） 原資料 統合された レポート 管理情報,トラッ キング, 臨検値 関連情報 ODM XML CRF, 解析 データ SDTM データ, 解析データ, メタデータ ODM XML Define.xml 管理及び 解析のための データベース 報告、規制当局への申請 5 各種標準 説明 実装バージョンの 公開時期 SDTM, SEND データ項目（コンテンツ）の標準; CRT (Case Report Tabulation)を用いた規制当局への申請の準備が 整った; 9,000 超えるダウンロード 2004* CDISC Transport Standard for 獲得、交換、申請 （define.xml）、保存のためのデータ転送標準 2001* Define.xml Case Report Tabulation Data Definition Specification (CRTDDS) 2005* LAB データ項目（コンテンツ）の標準 – 臨床検査値データ のスポンサーへの転送に利用可能 2002 一般的な考え方を述べた文書; 解析データセットの 例; Implementation Guide は準備中 2004 Protocol Representation 複数の団体の協力によるデータ・レイヤーを伴う、機 械が判読可能な標準プロトコールを作成 進行中 Terminology Codelists 全てのCDISC標準をサポートする用語集の開発 CDASH Clinical Data Acquisition (CRF) Standards Harmonization Study Data Tabulation Model, Standard for Exchange of Nonclinical Data ODM Operational Data Model Clinical Laboratory Model ADaM Analysis Dataset Model 訳者注：様々な試験デザインをDB上でいかに表現するか 2006 (Pkg1) Pkg 2 が進行中 進行中 * From Specification referenced in FDA Final Guidance 6 CDISC Business Case Project: Opening Remarks • 本プロジェクトは4つの段階からなる；4段階目（Stage VI） は、Gartner社のリーダーシップ、PhRMAのスポンサーシッ プの下、2006年に実施された • 医薬品業界の利害関係者に対する徹底的なインタビュー • CDISCを実装した経験についての主観的、客観的な情報の収集 • 時間やコストの削減に対する見積もりは、収集されたメトリクスを基に 算定。CMR（Centre for Medicines Research International）、Tufts Center for Drug Development Researchによる業界ベンチマークデータやPAREXEL のSource Bookも参照。 • 別のメトリクスを追加で収集する必要がある • 会社特有、あるいは試験特有の算出の方が、各社にとって は有益だろう 【訳者注】Gartner（ガートナー）： 米国に本拠地を置く 業界最大規模のICTアドバイザリ企業 7 Business Case で見つかったことの要約 • CDISC Business Caseにより, 標準が個々の試験のプロ セスを改善できることが明らかとなった • “ベンチマーク” 調査の結果、標準が試験の計画段階から 実装されると、潜在的な削減はおおよそ以下に及ぶ: – 8 ヶ月のサイクル・タイム削減 (被験者が参加している時間以外の時間を最大60%) – 9億円を超えるコスト削減 (1日あたり400万円以上) • 標準を実装したことによる恩恵の約半分が試験の準備段 階で得られる 8 30 CDISC標準を実装することの価値を定量化 (サイクル・タイムの削減) C y c le T im e in M o n th s 解析・報告書作成段階 試験の実施段階 Analysis/Reporting Study Conduct 試験の準備段階 Study Start-Up Study Conductには、 被験者が参加している 時期を含んでいない 15 0 BenchMark CDISC Standards Impact Note: 図は集められたデータに基づくベンチマーク； 試験特有のサイクル・タイムやコストはもっとばらつく 9 Business Case で見つかったことの要約 (2) • CDISC標準は臨床研究にさらなるインパクトを与え る： – データ品質を高める – データの統合を可能にする。蓄積された「知識」の再利用 可能性を高める。 • 科学とマーケティングと安全性調査を改善する – パートナー同士のデータ交換を容易にする – プロジェクト・チーム内のコミュニケーションを改善する – 規制当局の審査をやりやすくする 10 実装のトレード・オフ Cost: •新しいCRFをデザインする時間 •新しいプロトコールを作成する時 間（多くの節の書き直し、報告段 階にも影響する） •プロトコールの構成やCRFが要 求するものが多岐にわたることに よる施設側のトレーニングにかか わる費用 Value: •試験の準備をより速く •CRFの自動作成 •チームメンバー間のより良好な コミュニケーション •余計なデータがより少なく •プロトコールや解析計画の 作成の効率が上がり、正確さも 増す。レビューも速くなる。 •高品質 •スタッフのトレーニングの 時間を短縮 試験の計画段階 Cost: •つまらない（必要性の乏しい） データ収集が多い •データ再入力（転記）により、エ ラーの数が多い; クエリー解決に はコストがかかる •データを転送するためのデータ （フォーマット）作成に費用がかさ む •独自仕様のデータを標準フォー マットに変換するための時間や費 用 •つまらないモニタリングが多くなる •チーム･メンバーの訓練 •データ管理上の問題 Cost: •独自仕様のデータを標準 フォーマットに変換するための 時間や費用 •ばらばらのデータ・フォーマット を統合するための時間や費用 Cost: Value: •自動化された監査証跡 •データ入力やモニタリングの 効率化と正確性の向上 •エラーの解決に要する時間の 短縮、コスト削減 •申請に用いる形でのデータ 保存 •パートナー同士の情報交換の 容易さ 試験実施段階 Value: •データの獲得、統合、解析、 報告書作成にかかわる社内の 効率化 •申請のために新たにデータを 準備する必要がない 解析・報告書作成 •独自仕様のデータを標準 フォーマットに変換するた めの時間 Value: •規制当局による審査の 効率化、正確さの向上 申請 11 あなたは標準を必要としていますか? 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. プロトコールに基づく臨床研究を行ないますか? データを注釈付で獲得、統合、解析、保存しますか? 高品質のデータを必要としていますか? 時間を短縮したいですか? リソースは限られていますか? 臨床試験プログラムを終わらせる時期に制約はありますか? 知見をひねり出すために古いデータに戻ったり精査したりという経験はありますか? 患者と医師が必要ですか? HERから情報を得たいですか? 安全性データをトラッキングしたり報告したりしますか? FDAに申請しますか? 他の会社を買収しようとしていますか？買収したことがありますか? 透明性と規制の遵守を必要としていますか? パートナーを使いますか (CROs, tech vendors, development partners, labs)? 上の1-7のどれかに対する答えが「はい」なら、標準が必要でしょう 上の8-14のどれかに対する答えが「はい」なら、業界標準が必要でしょう 12 • PhRMA-Gartner-CDISC Business Case のスライドは実装のシナリオ や推奨を含んでおり、CDISCのウェ ブサイトのメンバーズ・エリアに掲載 してあります 13 Regulatory Authority Data Sources Public Registries and IRBs EDC EHR CDISC Standards Real-time Integration Sponsor ECG X-RAY LAB CRO or Partner Payer “Rolling” Warehousing, Reporting and Submissions 被験者データ－複数の目的に使えるデータを1度だけ入力 ビジョン – 医学の革新 14 CDISCの将来 (1) • すでに公開した標準のメンテナンスと強化 – SDTMの疾患領域特有のドメイン – SDTMの医療機器ドメイン – LAB標準の pharmacogenomics への拡張 • 進行中の標準を完成させる – SDTMや他のCDISC標準のための用語集 – Clinical Data Acquisition Standards Harmonization (CDASH) – SDTMに基づく、CRF上の最小の（基本的 な）データセットを規定 – Protocol Representation – 実装の方法論 15 管理された用語集 •Harmonized •Globally Open Global Pharma & CROs FDA & Academia International SDOs Vocabulary Developers EVS = NCI Enterprise Vocabulary Services HL7 = Health Level Seven 16 CDASH の歴史と進展 CDASH Initiative • Association of Clinical Research Organizations (ACRO)により 2005年に開始 • 2006年1月に、CDISCはFDAとACROから中立的な 標準作成機関として本プロジェクトをリードしてほしい 旨、要請を受ける • 現在16団体による共同体が結成；一部の資金が調達 でき、リーダーも決まった • 2006年9月にCDISCが正式参入；CDISC Standards Development Processに従う 17 CDASH Initiative Clinical Data Acquisition Standards Harmonization • Mission: 臨床試験をサポートするように、世界中で収集さ れるデータ項目の最小セットのための「コンテント標準」 （データ項目の名称、定義、メタデータ）を作成すること • Scope: 最初のスコープは、臨床試験をサポートする「安全 性データ/ドメイン」（CRFのレイアウトではなく、コンテンツを 定義する） • Project Leader: Rhonda Facile ([email protected]) • 16団体による共同体は戦略的方向性を与え、有機的な結 びついた世界戦略とリソースを確実なものにする • Note: このプロジェクトはODMとSDTMを活用し、SDTMと CDASH間で用語に齟齬が生じないようにする 18 Protocol Representation Standard Element Definition, BRIDG Modeling XML Schema Development (2007-08) Remaining Protocol – Study Report Sections See PR Group Spreadsheet V 2.0 CDISC Website - Standards Trial Design (all parts) Statistical Analysis Plan Elements Time and Events Table Elements (TD Pt 2) Trial Design Part 1 Eligibility Criteria Clinical Trial Registry (CTR); Trial Tracking Machine-readable Protocol Development and Testing Jan 2006 19 CDISC標準の将来 (2) • 実データを用いたパイロットを通じて、標準を利用し た例を示していく – FDA申請のためのSDTM-ADaM パイロット (2006) – 統合された安全性情報パイロット (in progress – 20072008) 20 SDTM-ADaM Pilot Project (Pilot #1) Timelines Were Met! 28 Feb 06 チーム kick-off F2F会議 18 Nov 05 第1回目の チーム電話会議 25 Jan 06 ボード・メンバーとの 計画会議 19 Apr 06 データ受け取り 10 Apr 06 事前申請 FDAとの会合 26 Sep 06 Interchange での結果公表 30 June 06 FDAに申請 End of Aug 06 FDA からフィードバック 17 Feb 06 編集済みの研究文書が 配布される 21 さて、その評価は? • 審査官のニーズに合った電子申請を実際にやった • 審査官からのフィードバックは概ねとてもポジティブだった. – データの理解が容易になり、学習に要する時間が短縮した • FDAによるレビューは徹底的で、建設的な批判を与えてく れた • 電子申請にたずさわったチームやFDAが直面した問題は、 CDISCによって対応の検討が始まっているものだった • 結果は、CDISCのウェブサイト上で近い将来、公開予定 22 CDISC の統合された安全性情報パイロット (Pilot Iteration #2) • 現在、計画段階 • CDISCパイロット・チームが安全性データの申請資 料を作成する – – – – – 統合された安全性データベース (小児の高血圧症) 重要な安全性の統計解析 CDISC標準に従う (i.e., CDISC Roadmap) Protocol Trial Designを含め、新しいモデルをテストする CDISC標準を統合データ（複数の試験、化合物、スポンサー）への応 用可能性を探る 23 CDISC標準の将来 (3) • ミッションに向かってイニシアチブを進める – eSource Data Interchange イニシアチブ – Integrating the Healthcare Enterprise (IHE) のデモ – Health Level Seven (HL7) と Biomedical Research Integrated Domain Group (BRIDG) Model 24 eSource Data Interchange (eSDI) Initiative • eSDI Initiativeの目的 – CDISC標準（特にODM；Operational Data Model）の力をてこにして、 規制当局への申請に用いる臨床試験の電子的ソースデータの収集に 関する現存する規制を満たしながら、電子化技術の利用を促進する • Product – Version 1.0 eSDI Document – 世界中の考慮すべき規制の詳細なレビューと分析 – 現存する規制を満たしながら、規制の下で行なわれる電子的ソース データの収集を用いた臨床研究に対する12項目の要求事項 – eSDIに基づく5つのシナリオがありうる – 個々の団体の責任についてのAppendix – 電子的ソースデータ収集プロセスを評価するためのテンプレート – 医師のための Good Practices Checklist • CDISC Websiteの 「Publications or Standards」-「ODM」 をご覧ください 25 CDISC Initiative: Healthcare Link 患者ケアの世界 臨床研究の世界 Retrieve Form for Data Capture (RFD；データ取得のため の情報取り出しフォーム)と呼ばれるIntegration Profileを開 発、デモ Integrating the Healthcare Enterprise (IHE)との共同スポ ンサーにより、New Directions Life Sciences Interoperabilityのデモでは、システム間のデータ統合を可能 にするためRFDを利用 20 機関が５種類の利用領域に参加 Project Leader: Landen Bain, [email protected] 26 ５つの RFD 利用領域 Drug Safety Clinical Trial: Clinical Trial: Disease Registry Sponsored by Lab & Image Data Visit Workflow Sponsored by Sponsored by Sponsored by Sponsored by Powered by Powered by Powered by Powered by Allscripts Relsys Sentrx SAS Siemens SAS Cerner Phase Forward IBM BioSurveillance Outcome Allscripts Digital Infuzion SAS Assero Powered by Allscripts Cerner IBM SAS Univ of Washington SEC provided regulatory oversight. 27 RFDの前と後の医療機関 Disease Registry Entry Form Clinical Trial Sponsor Case Report Form Public Health Org. Outbreak Report Adverse Event Data EHR Safety Org. •医療機関のスタッフは複 •医療機関のスタッフが入 力するシステムは1つだ 数のシステムを扱わなけ け： EHR ればならない •1次利用、2次利用は連 •EHRがデータ仲介の重 携していない 要な役割を担う •データの1次利用と2次利 用は連携している Source: L. Bain, CDISC Liaison to Healthcare 28 • 目的: ヘルスケアと医学研究の情報システム間の相互運 用に向けて標準をハーモナイズする • 現在まさに進行中の協力関係 – Regulated Clinical Research Information Management (RCRIM) 技術委員会 – CDISCとHL7との正式な Associate Charter Agreement (2001年 に調印、2004年に改訂) – 組織的なメンバーシップと協力 – Outreach Committee for Clinical Research (OCCR) – HL7とCDISCの標準をハーモナイズすることへのコミットメント – 全てのCDISC標準、HL7 RCRIM 標準はBRIDGモデルにおいて ハーモナイズされる 29 The BRIDG Model* CDISCが始めた clinical research domain analysis model (UML)が, •複数の組織 (CDISC, HL7, FDA, NCI) •複数の標準 •研究とヘルスケア の橋渡しをする（BRIDGing） *Biomedical Research Integrated Domain Group (BRIDG) Model 30 BRIDG • ４つの組織間の協力的な取り組み • オープン・ソースのウェブサイト(www.bridgproject.org) で公開 • 4つの組織からの代表で構成されるBRIDG Advisory Board によって、「統治」されている 31 ミッションに向けてのCDISCのイニシアチブ • 包括的なゴール: – 医師が臨床研究をもっと簡単に行なえるように – データは業界標準のフォーマットで1回だけ収集され、その 下流にある複数の利用目的に使われる、その結果として – データ品質は改善し、患者の安全性も確保される 32 現在の状況 Medical Records 33 ビジョン: Medical Research Informs Healthcare ハーモナイズされた 標準による 相互接続性 34 『知識だけでは十分ではない。それを使わなければならない。 意思だけでは十分ではない。行動に移さなければならない。』 ヨハーン・ヴォルフガング ゲーテ （1749～1832） 「CDISCを使い」、「行動に移し」て いただけるサポーターのみなさん、 どうもありがとう！ 35 まとめと補足 Summary and Supplemental Remarks 統計・DM部会 副部会長 米国調査団団長 小宮山 靖 Vice-chair of Statistics & Data Management Subcommittee Lead of US Delegation Team Osamu Komiyama 日本の臨床試験関連業務を見直すとき It’s time to reconstruct Japanese data processing • DM業務が日本に始めて紹介されたのは1988年 – 紙の症例報告書（CRF; Case Report Form）全盛の時代であり、またICH-E5 施行前の、基本的に日本国内の試験だけを見ていればよい時代であった。 そのような時代にあって、日本のデータ･プロセッシングは、欧米との密接な 情報交換も乏しいままに、独自のスタイルが形成されていき、その状態が、 世界同時開発が声高に言われる時代となった現在においても尾を引いてい ると言ってよいかもしれない The term & concept of “Data Management” was first introduced into Japan in 1988 by Prof Ohashi The years of paper CRFs and before ICH-E5. At that time, for Japanese trialists, it was good enough to look at Japanese domestic data. During such times, Japan had developed their own style of data processing, without sufficient communication with the Western trialists. That has a lasting effect at the present day, where global simultaneous development is proclaimed. 2 知識は蓄積し、環境も整いつつある • ベンダー製EDCシステムは成熟期に入り、日本でもEDC の利用が広がり始めている Vendor-made EDC systems entered their maturity, their use in Japan has been spread • ICH-E5以後、規制当局もスポンサーも欧米のデータ･プ ロセッシングを知る機会が増えた ICH-E5 has increased the chance of realized how the Western data processing goes • 日本の規制当局も世界同時開発を後押ししている Japanese regulatory authority is facilitating global simultaneous development • CDISCの進展 – データ標準のグローバル・スタンダードが利用可能 – EHRも視野に入れた、すべての医療情報の標準化 CDISC has been making significant progress - Data standards as a global standard available - Toward the standardization of all medical records (EHR) 3 日本におけるCDISCの実装 Toward CDISC implementation in Japan • 製薬協 統計・DM部会は今年度事業計画の中で、CDISC 実装のサポートを盛り込んだ JPMA Stat-DM subcommittee incorporated CDISC implementation in Japan into its business plan for 2007-2008 • CDISCを導入する際に、各社が作りこまなければならな い部分、業界としてコンセンサスを得ておく必要がある部 分に焦点を当てたタスクフォースが活動を開始している Very important taskforces has begun, where they focus on, when sponsors try to implement CDISC data standards, what sponsors should build in and what is needed to build consensus among Japan pharmaceutical industry 4 JPMA Stat-DM Taskforces 2007-08 Assuming CDISC implementation among Japanese pharma industry, we will go ahead with these taskforces • TF1: Safety Standards – Reconstruct safety data assessment – Produce J-laboratory abnormality criteria – Consensus of collection, handling, and reporting of safety data • TF2: Streamlining reporting works – Assuming implementation of SDTM – Streamlining CSR reporting and programming works – Applying Lean/SixSigma? • Run programming & reporting works more like manufacturing than drug development • TF3: Reconsidering data quality in clinical trials – Provide theoretical basis of sampling procedures for inspection by attributes (SDV, Database Quality Review, Audit) – Introduce statistical quality control 5 たとえば For example • 臨床検査値異常変動 Laboratory abnormality – SDTMには異常変動のチェックボックスに対応する 変数は用意されていない！ There is no variable in SDTM correspond to the check-boxes on CRF for investigator’s judgment of abnormal change from baseline – この問題は根が深い This issue has DEEP roots • みんなが参照できる基準値や変化に対する基準が必要 Criteria for reference ranges and change from baseline, which every company can refer, is necessary, INDEED. • 安全性評価の中での臨床検査値の位置づけや取り扱いにつ いて、業界全体＋規制当局でコンセンサスを得る必要性 It is necessary to get a consensus among Japanese industry and regulatory authority in terms of a positioning and handlings of laboratory test data among all safety information 6 日本の標準化の現状 Standardization: Current status in Japan • 臨床試験データの標準化について、 日本は欧米に15年遅れをとった In terms of data standards (internal standards), Japan is running behind the West by 15 years • 約2/3の国内（内資）企業が社内標準の 「生みの苦しみ」を味わっている About 2/3 of J-domestic companies is suffering from “birth pain” in writing their own internal standards • 一方、外資系企業は本社が策定した Global standardを導入するのみ While foreign companies just implement global standards, which the head-quarter had created （much easier) • 標準化について、日本の当局は何も言 わない MHLW/PMDA does not say NO words on standardization 7 CDISC Implementation Strategy CRFÆDatabaseÆ 解析データセットÆ Strategy 3 Submission Strategy 2 Reporting Strategy 1 Data Collection 申請用データ 「標準化はこれから」という会社 収集段階（DBまで）の 標準化が進んでいる会社 データの収集から報告まで かなりの標準化が進んでいる会社 Reference: R.Ichihara, M.Lenzen, CDISC Interchange Japan 2006 8 標準化：どこから手をつけるか？ Standardization： What is the first thing you begin on • 非有効性データからはじめよう Let’s begin with non-efficacy data – – – – 標準化を進めたグローバル・カンパニーの経験則 Rule of thumb of global companies CDISC/CDASHも有効性データは、次の課題 Efficacy data is the next step of CDISC/CDASH • しかし、特定の治療領域に特化した会社は、有効性 データの標準化を同時に進める手はある – But a company who specialize some therapeutic area may standardize the specific efficacy data as well as non-efficacy data 9 「大きな流れ」を作る Create a “Big Stream” • 個々の会社が社内の力だけを使って「変わっていく」のは 難しいことだと思います – 成功（失敗）体験から得た考え方の変更を迫るかもしれない It may be so difficult for individual company to change only by using its own internal personnel - Because it may goad them to change their mindset that has been obtained through their experiences of success or failure • 業界全体で取り組んで、「大きな力」「大きな流れ」を作っ て行くことが非常に重要だと考えています JPMA Stat-DM subcomm. thinks that it is quite important to create a “Big Stream” or a “Big Force” by making collective efforts among Japanese industry 10 今こそEDC導入のとき • EDC, it’s the time to introduce it 「EDCについては，日本では先行した会社ばかり目立つが，業界全体で見れ ば，まだそれほど遅れをとっていない」 – 「今からなら追いつける」と励まされた – Vendor製EDCシステムも成熟してきた PhRMA-BDMTG said, “Only advanced companies may be jumping into the eyes, but it is still not too late. Japan can catch up with the West. Vendor’s EDC system entered into their maturity.” • EDCはeClinical Trialsの１つの構成要素にすぎない．もっと先を見据えて導 入を考えるべき EDC is just a component of eClinical Trials. Japan should consider introduction of EDC with an eye to the future • • Data validationは作りこめる時代に Data validation can be built-in by EDC 電子データに関する製薬協の自主ガイダンスも近く公表 JPMA’s voluntary guidance on electronic data • 中間解析の利用機会を広げる EDC could enlarge opportunities of interim analysis, that has been unfamiliar in Japan • 欧米にとっては非常に近い将来, 欧米にとっては非常に近い将来, EDCは EDCはBusiness as usualになるだろう usualになるだろう – 国際共同試験への参加の必要条件にもなりうる – 今こそ追いつけるチャンス！ In the West, EDC would be “Business as usual” in the very near future. - EDC would be a prerequisite to join a global study - It’s time to catch up with the West!!! 11 Over-Quality問題 Over-Quality issues • 規制上の問題 Gaps between ICH-GCP and J-GCP • 施設側の問題 Issues in individual medical sites • スポンサー側の問題 Issues in sponsors – 計画段階：標準化、All-inclusive efforts Planning stage: Lack of standards, All-inclusive efforts – 実施段階：たくさんのハンド･オーバー、100%レビュー神話 Conducting stage: Many “handovers”, Myth of 100% review 12 臨床試験データの品質管理モデル見直し Reconsider the Quality Control Model Present model 検査重視主義？ 検査 Inspection 検査 Inspection 検査 Philosophy of stressing inspection Inspection まずは品質を高めて、安定的な状態に！ 検査 Future model Small variation＝Stable プロセス管理 Process Control 何らかの指標（メトリクス）でモニターして， 問題が見つかったときには，プロセスに戻り，問題解決・プロセス改善 Error rate，各プロセスに要する時間 ，費用，クエリーの数， Plan rate，各プロセスに要する時間，費用 クエリーの数，Plan vs.Actual Built-in Quality by data standards Lean SixSigma, etc. 品質管理の究極の目標は無検査！ Ultimate destination of quality control is NO tests 13 何で品質をモニターするか？ • 時間：製薬企業にとって最も重要な尺度 時間 Time: The most important commodity for pharmaceutical companies – 各ステップごとに要した時間 Relative time spent for each operational step • EDCを用いて、データ入力、修正などの時間が自動的に記録されて いれば、わざわざモニターするために取りにいく必要がない Not bother getting time-data, just to monitor, if the data are recorded automatically in EDC system and CDMS • お金：時は金なり お金 Money: Time is money – お金は企業の中の共通言語。各ステップに要した費用も尺度 になりうる Money is a common language in a company. Money spent for each operational step may be a good measure of quality • エラー率: エラー率 おなじみの尺度、しかしサンプリングで Error rate：Very familiar measure, but by statistical sampling 14 「日常の管理」のための管理図法 QC chart for daily monitoring of quality 品質を測る何らかのMeasure（特性値） 上方管理限界線 一般的には， 工程の状態の結果として， 総合的に表れる性質を測定するもので 経済的に重要なものを特性値にする 経済的に重要なもの 中心線 時間 下方管理限界線 管理限界を超えたときに プロセスを元の安定状態に戻す アクションを取る 15 全ての会社が同じ品質管理モデルを採用する必要はない All companies does not need to adopt a common Quality Control model • 会社の規模、試験の規模にも依存する Depends on the scale of the company and the study to process – 大量生産型 e.g., ファミレス、大衆車 “Mass production” type e.g., KFC, McDonald, popular cars – 家内制手工業型 e.g., 高級寿司店、超高級車 “Home manufacturing” type e.g., expensive sushi-restaurant, Lexas, AMG • しかし、 However, – 特定の個人に依存しない社内の仕組みを作ること To build internal process and system, not dependent on particular personnel, and – プロセスに潜むムダをそぎ落とすこと To remove “a waste” from the processes • は、どんな会社でも価値は高いはず should be valuable for any development organizations. 「品質管理はいつからでもはじめられるものである」 西堀栄三郎 “One can start Quality Control any time” E. Nishibori 16 検査偏重からの脱却 Breakaway from disproportionate emphasis on inspection （１）エラーを生み出しにくいプロセスを作ること（標準化，品質 の作りこみ） (1) To build processes where errors are rarely generated （２）プロセスを監視しながらリアルタイムにプロセスを改善して いくこと (2) To improve the process in real time, through monitoring processes （３）試験終了後にプロセスを振り返り，リアルタイムにはできな かったプロセスの改善（プロセスの大幅な変更，SOPの改 訂など）を行うこと (3) After study completion, to look back the processes and to do the process improvement which could not be done in real time 会社，医療機関は（１）（２）（３）に努力をし， 当局は（１）（２）がきちんと機能していたことを確認するとともに， （３）に関する建設的な指導・提言を行うことができるようになれば， 日本の臨床試験データの「品質保証」は より成熟した「品質管理」のレベルに高められる 17 In near future, if companies make effort of (1)(2)(3), and if regulators ensure (1)(2) properly done AND offer constructive opinions, Japan would move toward the more matured “Quality Control”. Which is your field of view? 18 Pinpoint Solutionじゃダメ • 多くの製薬企業では、仕事の細分化が進んできており、そのことがし ばしばひずみをもたらしている。情報の全体の流れの中の極一部を 任された担当者は、与えられた職責の中で自分の仕事の価値を最 大化しようとする傾向があるからである • In most companies, there is a compartmentalization of efforts that often produces distortions in the final product, because personnel who are in charge of one small part of the overall flow of information tend to maximize the value of their work • 米国調査団で会った人々は違った People whom we met in US were different – 「君たちpinpoint solutionをツギハギにしても根本的な解決にはならない んだよ。もっと大きな視点から、全体を考えて、グランド・デザインを考え 直さないとダメだよ！」と言われ続けたような2週間だった。 – During two weeks in US, it was as if we were advised day after day, “Boys, clamping up the pinpoint solutions may not lead to fundamental solutions. You should consider a grand design by looking at everything!” 米国調査団報告書より From US delegation report 19 R.I.P. or Brave New World • 「自分の家の屋根がはっきりとわかるような視野」で「今を守る か」、それとも... – To stick to NOW, from eye sight which you can see the roof of your house.... Or • 勇気を振り絞り、新しい世界でどう振舞っていくかを「前向きに 考えるか」 – To brave new world (EDC, Data Standards, global development, new quality control model, etc.) • 欧米の後塵を拝するばかりではなく、彼らが今考えている将来 も理解した上で、彼らと将来を対等に議論していけたらと切に 願う – Not being left in the dust of the West, but understanding what they are looking at in the future, may we discuss the future as equals 米国調査団報告書より From US delegation report 20 標準化とEDCと品質 Standardization, EDC, and Data Quality • 益々厳しさを増すビジネス環境の中で、開発業務の生産 性を飛躍的に向上させるため、これらをセットで考えて行 くことが非常に重要だということが、本シンポジウムの キー･メッセージです。 In order to improve spectacularly the productivity of development operation in the increasingly difficult business environment, it is very important to consider these mutually related things all together. That is the key message from this symposium. 21