鼻・副鼻腔乳頭腫の基礎と臨床 - Kyushu University Library

福岡医誌 104(６)：199―204，2013
199
総
説
鼻・副鼻腔乳頭腫の基礎と臨床
九州大学大学院医学研究院 耳鼻咽喉科学分野
安
松
隆
治，中
島
寅
彦，小
宗
静
男
はじめに
鼻・副鼻腔乳頭腫は鼻・副鼻腔疾患の 3.5〜9.8％を占める良性腫瘍である1)．Norris により組織学的所
見によって inverted papilloma（内反性乳頭腫）と exophytic papilloma に分類され，その後 Hyams が
cylindrical cell papilloma を加え現在３タイプに分類されている2)3)．このうち内反性乳頭腫は切除後の再
発が多く，また稀に悪性腫瘍の合併もみられるという特徴がある．本稿では鼻・副鼻腔乳頭腫のうち，主
に内反性乳頭腫に焦点を当てて臨床的特徴および我々が現在行っている基礎的研究について解説する．
１．ヒトパピローマウイルス（HPV）との関わり
ヒトパピローマウイルス（human papilloma virus：HPV）はパピローマウイルス科に属する DNA 型腫
瘍ウイルスで主としてヒトの上皮性腫瘍を誘発すると考えられている．現在おおよそ 100 タイプが分離さ
れており，大きく皮膚型と粘膜型に分けられる4)．上気道は粘膜で被覆されており粘膜形態の多くは呼吸
上皮であり円柱状の細胞形態をなしている．また偽重層扁平上皮の形態を呈する上皮細胞により覆われる
部 位 も 存 在 す る．異 な る二 つ の形 態 の 上 皮 細 胞 が 共存 す る 接 合 部 位 が 上 気 道 粘 膜 上 皮に 認 め られ
squamo-colmnar junction（SCJ）と呼ばれている5)．その部位は物理的刺激に弱く解剖学的に HPV 侵入・
感染の格好の標的となっていることが知られている6)．HPV は SCJs の部位に生じた物理的な粘膜の傷か
ら侵入して重層扁平上皮の中で唯一分裂能を有する基底細胞に感染して病巣を形成する．
鼻・副鼻腔乳頭腫においては 1983 年に Syrjanen らが免疫組織学的な方法を用いて HPV の存在を初め
て報告している7)．その後 DNA レベルでの報告が相次ぎ内反性乳頭腫中に HPV11 および 57 型の存在が
示され，また癌を合併した内反性乳頭腫においては 16，18 型の存在が報告されている8)．
これまでの報告をまとめてみると，鼻・副鼻腔乳頭腫全体での HPV 検出率はおおよそ３割程度と考え
られる．形態別では内反性乳頭腫が 16.0％，exophytic papilloma 60.6％，cylindrical cell papilloma ０％と
いう結果である．遺伝子型では低リスク型（HPV6/11）の検出が優勢であり，高リスク型（HPV16/18)の
約３倍程度の検出率とされている．鼻・副鼻腔乳頭腫で HPV 検出を行った報告の review において中等度
以上の異型性を伴う群や扁平上皮癌を伴う群では良性乳頭腫の群と比較して有意に HPV の検出率増加を
認めたと報告されている9)．
２．臨床的特徴
内反性乳頭腫は，成壮年期（50〜60 歳代）の男性に多い傾向がある．当科で治療を行った症例（30 例）
も平均 59 歳と諸家の報告と差はなかった10)．好発部位として，鼻腔側壁，特に中鼻道に多くみられ，上顎
洞や節骨洞に進展することも多く，鼻腔に乳頭腫が充満しているような症例では発生部位が同定できない
場合をしばしば経験する．片側性の場合がほとんどで全体の４〜９％が両側性との報告がある11)．鼻内
Ryuji YASUMATSU, Torahiko NAKASHIMA and Shizuo KOMUNE
Department of Otolaryngology, Graduate school of medical sciences, Kyushu University
Sinonasal Inverted Papilloma : A Current Review
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所見として，粗大顆粒状，乳頭状で易出血性の不整な隆起性病変が特徴である．鼻腔内から生検すること
で確定診断を得るものの，しばしば炎症性ポリープや上顎癌との鑑別が困難であり，術前に乳頭腫と診断
されなかった割合は 25.5〜40％ともいわれている12)．
自覚症状としては，一側性鼻閉がほとんどであり，鼻出血や鼻漏を伴うこともある．腫瘍の進展方向に
よって，流涙，眼球突出，頬部腫脹，複視，頭痛などを訴えることもある．病悩期間が比較的長く，数ヵ
月以上にわたって症状を自覚しているケースが少なくない．また来院時に鼻腔の鼻茸摘出を受けた既往が
あり，再燃しているケースが少なくないといった特徴が挙げられる．
３．診断
一側性の鼻腔腫瘍で表面が分葉状で易出血性の場合は，本症を念頭に置くべきである．炎症性鼻茸との
鑑別が重要であるので，生検によって診断を確定する必要がある．本腫瘍の進展範囲についての検討では，
CT のみならず，造影 MRI による画像診断が有用であるといわれている．CT では鼻副鼻腔に造影効果が
ある腫瘍を認めることが多く，周囲の骨破壊の有無を見るうえで有用である．MRI では T1 および T2 強
調像で等信号から若干高信号を示し，Gd 造影ではまだら状に造影効果がみられることが多い．周囲の炎
症性病変は，T2 強調画像で高信号を示し，Gd 造影で粘膜のみ造影が認められる（peripheral rim enhancement）ことから区別される．副鼻腔深部や頭蓋内への広汎な進展例においては，CT での骨破壊の
有無の確認や，冠状断や矢状断の MRI による頭蓋内（硬膜）浸潤の有無の判断が必要となる13)．
我々が行った術前診断においての CT，MRI による進展範囲と術中所見による進展範囲の検討では，CT
に比べて MRI では 13 例中 1 例（８％）に過大評価したものがあるのみで，術中所見を鋭敏に反映してい
た10)．MRI による腫瘍の進展範囲の評価は高率に術中所見での進展範囲に一致し，MRI による術前の進
展度評価は有用であると考えられる．
４．腫瘍マーカーの確立
現在悪性腫瘍を中心に，その診断，早期発見を目的として様々な腫瘍マーカーが臨床的に用いられてい
る．我々は扁平上皮癌に対する腫瘍マーカーである SCC 抗原が鼻・副鼻腔乳頭腫症例で著明に上昇する
ことを初めて報告し，基礎的研究結果とともに鼻・副鼻腔乳頭腫症例における腫瘍マーカーとして有用で
あることを報告してきた14)~16)．ここであらためてその有用性について述べたい．
当初上顎悪性腫瘍が疑われた症例において血清 SCC 抗原値を測定し，著明に上昇が確認されたものの，
後の病理組織検査で内反性乳頭腫と診断された症例を経験したことが，本研究を行うきっかけである．そ
の後，当科および関連施設にて鼻，副鼻腔内反性乳頭腫と診断された 30 例を対象に治療前後の血清 SCC
抗原値を測定した．また基礎的検討としては，これらの症例の病理組織，凍結組織を用い，SCC 抗原の主
な構成蛋白である SCCA1 の発現を Western blot 法，免疫組織染色にて解析した．
血清 SCC 抗原値
血清 SCC 抗原値を測定した鼻・副鼻腔乳頭腫 30 例の腫瘍の占拠部位，大きさ，治療法は多岐にわたる
が，いずれの症例も根治手術を施行されている．30 例中 26 例（88％）において，治療前に血清 SCC 抗原
の上昇が認められ，手術後は全症例で速やかに低下していた（図１ a）．また，その後内反性乳頭腫の再発
を認めた５例は，再発腫瘍発見時に SCC 抗原の再上昇を認めた．同時期に治療を行った上顎洞扁平上皮
癌症例（32 例）と比較しても SCC 抗原値の上昇は顕著であった（図１ b）．
Western blot 法
内反性乳頭腫組織では上顎洞扁平上皮癌組織，正常鼻腔粘膜に比べていずれも SCCA1 蛋白の発現は亢
進していた（図２）
．
鼻・副鼻腔乳頭腫基礎・臨床
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(ng/ml)
10
(ng/ml) 10
9
8
8
7
6
6
5
4
4
3
2
2
1
0
0
手術２日後
手術前
図１ａ
内反性乳頭腫
（n=30)
再発時
内反性乳頭腫症例の血清 SCC 抗原値の推移
1
2
3
4
図１ｂ
5
6
上顎洞扁平上皮癌
(n=32)
内反性乳頭腫症例，上顎洞扁平上皮癌症例に
おける血清 SCC 抗原値の比較
7
SCCA1
βactin
図２
SCCA1 蛋白の発現（western-blot 法） Lane1〜3 内反性乳頭腫
組織 Lane4〜6 上顎癌組織 Lane7 正常鼻腔粘膜組織
免疫組織化学染色
SCCA1 蛋白の発現は血清 SCC 抗原値を測定した 30 例すべての内反性乳頭腫において，乳頭腫扁平上
皮の細胞質に認められた（図３ａ）．また，乳頭腫内癌では，癌部の方が乳頭腫扁平上皮部に比べて
SCCA1 蛋白の発現が低下していた（図３ｂ)14)．
SCC 抗原は 1977 年，Kato らによって子宮頸部癌転移巣組織より抽出された分子量 45000 の蛋白であ
る17)．扁平上皮癌症例でこの血清値が高値を示すことから，扁平上皮癌の腫瘍マーカーとして，SCC 抗原
と名付けられた．1991 年には塩基配列が判明し，serine protease inhibitor family に属する，細胞生物学的
働きを有した蛋白であることが証明された．さらに，1995 年にはその遺伝子座が決定し，SCC 抗原は
SCCA1，SCCA2 という２種類の遺伝子産物で構成され，血清値は主に SCCA1 であることが報告されてい
る18)．
SCCA1，A2 遺伝子座は染色体 18 番長腕に位置するが，近傍に同じ serine protease inhibitor family に
属する maspin，headpin の遺伝子座が存在する．Maspin は正常乳腺組織に比べ乳癌組織でその発現が低
下し，逆に癌組織において過剰発現させると，その浸潤能，転移能が低下することから，癌の進展を抑制
する作用のある遺伝子であると考えられている．Headpin についても頭頸部癌組織において発現が低下し
ており，maspin 同様の働きがあるのではないかと考えられている．これまで SCC 抗原は，扁平上皮癌か
ら特異的に過剰に放出される蛋白でその腫瘍マーカーと考えられてきたが，その後正常扁平上皮に比べて
癌部ではむしろ発現が低下しているとする報告も散見されるようになってきた．我々が行った実験結果で
も，内反性乳頭腫組織の扁平上皮部で SCCA1 蛋白の過剰発現が認められたが癌部組織ではむしろ低下し
ていた．
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a
松
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ほか２名
b
癌部
乳頭腫部
図３
ａ：内反性乳頭腫組織における SCCA1 蛋白の発現（ｘ 100，免疫組織染色)
ｂ：乳頭腫内癌組織における乳頭腫部，癌部での SCCA1 蛋白の発現（ｘ 50，免疫組織
染色）
細胞が正常上皮から異形成，前癌病変となり，やがて浸潤性の悪性腫瘍へと変化していく過程で，protease とその inhibitor のバランスの崩壊が起こっていると考えられている．一般に，悪性腫瘍では protease の働きが強まり，inhibitor の働きが低下するといわれている．内反性乳頭腫は形態学的に扁平上皮
過形成，異形成の成分が含まれており，protease の働きが強まるのに応じて，inhibitor の働きも上昇する
と考えられる．即ち，このような理由から serine protease inhibitor family である SCCA1 蛋白も内反性乳
頭腫で過剰発現しているのではないかと考えている．Suzuki ら19)も鼻・副鼻腔乳頭腫症例における SCC
抗原が腫瘍マーカーとして有用である旨を追試，報告しており，今後臨床的に広く応用されることが期待
される．
一方，最近の研究で扁平上皮癌では SCC 抗原の構成蛋白である SCCA2 蛋白が上昇していることが
SCC 抗原値上昇に寄与しているのではないかという報告もある．悪性腫瘍における血清 SCC 抗原上昇の
メカニズムについては不明な点も多く，現在研究をすすめている状況である．
５．治療
内反性乳頭腫の進展度や治療法を論ずる上では Krouse によって提唱された分類によって評価されるこ
とが多い（表)20)．Krouse は T1，T2 症例に対しては内視鏡手術を，T3 症例に対しては従来通り medial
maxillectomy が推奨されるものの，術者が可能であると判断すれば内視鏡手術も一部の症例において選択
可能であるとしている．内反性乳頭腫に対する治療としては周囲の健常粘膜を含めて腫瘍病変を摘出する
ことが求められ，結果的に不完全な切除が再発の原因となっている．今日，内視鏡手術の普及と技術の進
歩によって，本症に対しても適応が拡大されて施行されるようになっているが，病変の広がりを十分に確
認し，状況によっては粘膜のみならず周囲骨の除去が必要である．特に広汎に進展した症例では悪性腫瘍
の合併の可能性も念頭に置いた上で鼻副鼻腔悪性腫瘍に対する手術術式に準じた治療が必要である．
６．再発率
術後の再発率は諸家によって 4.3〜28％と報告されている21)22)．我々の行った検討でも再発率は 10％
程度であり同様の結果であった10)．
鼻・副鼻腔乳頭腫基礎・臨床
表
203
鼻副鼻腔内反性乳頭腫の進展度分類（Krouse 提唱）
T1：鼻腔内に限局
T2：篩骨洞 , 上顎洞内側壁・上壁に存在
T3：上顎洞外側壁・下壁・前壁・後壁 , 蝶形骨洞 , 前頭洞に存在
T4：鼻副鼻腔領域外に進展 , 悪性腫瘍の混在
７．鼻副鼻腔乳頭腫と悪性腫瘍
鼻副鼻腔乳頭腫は癌を合併することが知られており，その頻度は 1.2〜24％と報告されている23)24)．特
に Krouse 分類の T4 では腫瘍の進展範囲が副鼻腔を超えるものであり，癌を合併している可能性が高い．
自験例でも全症例の 20％で癌合併が認められ，T4 症例に限ってみると３例中２例（67％）と高い頻度で
あった．勿論，癌合併がなく乳頭腫のみで副鼻腔外に進展する場合もあるが，前述したように，とりわけ
T4 と分類された症例に対しては術前から癌合併を充分に想定した上での治療計画を立てる必要がある．
まとめ
鼻・副鼻腔乳頭腫について我々が行ってきた基礎研究ならびに最近の臨床的知見について解説した．
参 考 文 献
1)
2)
3)
4】
5)
6】
7】
8)
9】
10)
11)
12)
13)
14】
15】
16)
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（参考文献のうち，数字がゴシック体で表示されているものについては，著者により重要なものと指定された分です．）