本発明の化合物は、非ペプチド系の、癌、血管腫、増殖性網膜症

JP 2005-506299 A 2005.3.3
(57) 【 要 約 】
本発明の化合物は、非ペプチド系の、癌、血管腫、増殖性網膜症、関節リウマチ、アテロ
ーム性動脈硬化性血管新生、乾癬、眼球血管新生および肥満症などの血管形成により媒介
される症状の治療に有用である、２型メチオニンアミノペプチダーゼの可逆的阻害剤であ
る。
(2)
JP 2005-506299 A 2005.3.3
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物におけるＭｅｔＡＰ２を阻害する方法であって、かかる処理を必要とする哺乳動
物に、有効量の式（ＩＡ）：
【化１】
式（ＩＡ）
10
［式中：
ＸはＳまたはＯであり；
Ｒ
１
は置換されていてもよいＣ１
− ６
ル、置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０
０ − ６
アルキル、Ｃ２
− ６
ＣＯ−Ｃ０
− ６
アルケニル、Ｃ２
− ６
アルキニ
アルキル−、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ
アルキル−、置換されていてもよいＣ３
、置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０
− ６
− ６
− ７
シクロアルキル−Ｃ０
− ６
アルキル−
アルキル−Ａｒ、置換されていてもよい−
アルキル−Ｈｅｔ、置換されていてもよい−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ０
キル−Ａｒまたは置換されていてもよい−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ０
− ６
− ６
アル
アルキル−Ｈｅｔであ
り；
Ｒ
２
は置換されていてもよいＣ１
− ６
ル、置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０
０ − ６
アルキル、Ｃ３
− ６
− ６
アルケニル、Ｃ３
− ６
アルキニ
20
アルキル−、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ
アルキル−または置換されていてもよいＣ３
− ７
シクロアルキル−Ｃ０
− ６
アルキ
ル−である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
式（ＩＡ）の化合物が：
３ − ベ ン ジ ル − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル
；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ フ ラ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル
30
；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ ３ − メ チ ル − チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,
４−トリアゾール；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ ５ − メ チ ル − チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,
４−トリアゾール；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ
ール；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ
ール；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ ５ − ク ロ ロ − チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,
40
４−トリアゾール；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル
；
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾール；
３−（３−メチル−ベンジル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
50
(3)
JP 2005-506299 A 2005.3.3
３−（３−メチル−ベンジル）−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
３−（３−メチル−ベンジル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア
10
ゾール；
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ピ リ ジ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾール；
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
アゾール；
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
アゾール；
３−（２−メチル−ベンジル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
20
３−（２−メチル−ベンジル）−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
３−（２−メチル−ベンジル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア
30
ゾール；
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ピ リ ジ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾール；
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
アゾール；
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
40
３−（２−メトキシ−ベンジル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ
） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（２−メトキシ−ベンジル）−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ
） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４
−トリアゾール；
３−（２−メトキシ−ベンジル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルチオ
） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
アゾール；
50
(4)
JP 2005-506299 A 2005.3.3
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル
；
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ピ リ ジ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾール；
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
３−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ
） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
10
３−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ
） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４
−トリアゾール；
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４
−トリアゾール；
３−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルチオ
） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
20
アゾール；
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル
；
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ピ リ ジ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾール；
３ − （ ４ − ジ メ チ ル ア ミ ノ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,
４−トリアゾール；
３ − （ ４ − ジ メ チ ル ア ミ ノ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２
30
,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチ
ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチ
ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−５−（チオフェン−２−イルメチルチオ）−１
,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−５−（チオフェン−３−イルメチルチオ）−１
,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチ
40
ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ４ − ジ メ チ ル ア ミ ノ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー
ル；
３ − （ ４ − ジ メ チ ル ア ミ ノ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４
−トリアゾール；
３ − （ ４ − ジ メ チ ル ア ミ ノ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア
ゾール；
３ − （ ４ − ジ メ チ ル ア ミ ノ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,
４−トリアゾール；
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
50
(5)
JP 2005-506299 A 2005.3.3
アゾール；
３−（４−クロロ−ベンジル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（４−クロロ−ベンジル）−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
３−（４−クロロ−ベンジル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルチオ）
10
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア
ゾール；
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ピ リ ジ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾール；
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
アゾール；
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
20
アゾール；
３−（２−ピリジルメチル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）−
１ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（２−ピリジルメチル）−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）−
１ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾール；
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾール；
３−（２−ピリジルメチル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルチオ）−
30
１ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ
ール；
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア
ゾール；
３ − （ イ ン ダ ン − １ − イ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ； お よ び
３ − （ イ ン ダ ン − １ − イ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾール
40
あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物
から選択されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項３】
哺乳動物におけるＭｅｔＡＰ２が媒介する疾患を治療する方法であって、かかる治療を必
要とする哺乳動物に、有効量の式（ＩＡ）：
【化２】
50
(6)
JP 2005-506299 A 2005.3.3
式（ＩＡ）
［式中：
ＸはＳまたはＯであり；
Ｒ
１
は置換されていてもよいＣ１
− ６
ル、置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０
０ − ６
アルキル、Ｃ２
− ６
ＣＯ−Ｃ０
− ６
アルケニル、Ｃ２
− ６
アルキニ
アルキル−、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ
アルキル−、置換されていてもよいＣ３
、置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０
− ６
− ６
− ７
シクロアルキル−Ｃ０
− ６
アルキル−
アルキル−Ａｒ、置換されていてもよい−
アルキル−Ｈｅｔ、置換されていてもよい−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ０
キル−Ａｒまたは置換されていてもよい−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ０
− ６
− ６
アル
アルキル−Ｈｅｔであ
り；
Ｒ
２
10
は置換されていてもよいＣ１
− ６
ル、置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０
０ − ６
アルキル、Ｃ３
− ６
− ６
アルケニル、Ｃ３
− ６
アルキニ
アルキル−、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ
アルキル−または置換されていてもよいＣ３
− ７
シクロアルキル−Ｃ０
− ６
アルキ
ル−である］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを含む
、方法。
【請求項４】
式（ＩＡ）の化合物が：
３ − ベ ン ジ ル − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル
20
；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ フ ラ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル
；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ ３ − メ チ ル − チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,
４−トリアゾール；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ ５ − メ チ ル − チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,
４−トリアゾール；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ
ール；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ
30
ール；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ ５ − ク ロ ロ − チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,
４−トリアゾール；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル
；
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
アゾール；
40
３−（３−メチル−ベンジル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（３−メチル−ベンジル）−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
３−（３−メチル−ベンジル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
50
(7)
JP 2005-506299 A 2005.3.3
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア
ゾール；
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ピ リ ジ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾール；
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
アゾール；
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
アゾール；
10
３−（２−メチル−ベンジル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（２−メチル−ベンジル）−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
３−（２−メチル−ベンジル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
20
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア
ゾール；
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ピ リ ジ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾール；
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
アゾール；
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
30
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
３−（２−メトキシ−ベンジル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ
） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（２−メトキシ−ベンジル）−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ
） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４
−トリアゾール；
３−（２−メトキシ−ベンジル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルチオ
） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
40
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
アゾール；
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル
；
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ピ リ ジ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾール；
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾール；
50
(8)
JP 2005-506299 A 2005.3.3
３−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ
） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ
） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４
−トリアゾール；
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４
−トリアゾール；
３−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルチオ
） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
10
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
アゾール；
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル
；
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ピ リ ジ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾール；
３ − （ ４ − ジ メ チ ル ア ミ ノ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２
20
,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ４ − ジ メ チ ル ア ミ ノ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２
,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチ
ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチ
ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−５−（チオフェン−２−イルメチルチオ）−１
,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−５−（チオフェン−３−イルメチルチオ）−１
30
,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチ
ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ４ − ジ メ チ ル ア ミ ノ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー
ル；
３ − （ ４ − ジ メ チ ル ア ミ ノ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４
−トリアゾール；
３ − （ ４ − ジ メ チ ル ア ミ ノ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア
ゾール；
３ − （ ４ − ジ メ チ ル ア ミ ノ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,
40
４−トリアゾール；
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
アゾール；
３−（４−クロロ−ベンジル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（４−クロロ−ベンジル）−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
50
(9)
JP 2005-506299 A 2005.3.3
トリアゾール；
３−（４−クロロ−ベンジル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア
ゾール；
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ピ リ ジ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾール；
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
10
アゾール；
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア
ゾール；
３−（２−ピリジルメチル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）−
１ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（２−ピリジルメチル）−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）−
１ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾール；
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
20
リアゾール；
３−（２−ピリジルメチル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルチオ）−
１ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ
ール；
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア
ゾール；
３ − （ イ ン ダ ン − １ − イ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
30
３ − （ イ ン ダ ン − １ − イ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾール；
（ Ｓ ） − １ − （ ５ − ベ ン ジ ル メ ル カ プ ト − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ ル ）
−１−フェニル−メタノール；
１ − （ ５ − ベ ン ジ ル メ ル カ プ ト − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ ル ） − １ − フ
ェニル−メタノン；
ｒ ａ ｃ − １ − （ ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル
−３−イル）−１−チオフェンメタノール；
１ − （ ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ
ル）−１−チオフェン−メタノン；
40
（ Ｒ ） − １ − （ ５ − ベ ン ジ ル メ ル カ プ ト − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ ル ）
−１−フェニル−メタノール；
１ − （ ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ
ル）−１−（２−ｉ−プロピル−フェニル）−メタノン；および
１ − （ ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ
ル）−１−チオフェン−メタノン；
あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物
から選択されるところの、請求項３記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）：
50
(10)
JP 2005-506299 A 2005.3.3
【化３】
式（Ｉ）
［式中：
ＸはＳまたはＯであり；
Ｒ
１
は置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０
０ − ６
− ６
アルキル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ
アルキル−、置換されていてもよいＣ３
、置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０
ＣＯ−Ｃ０
− ６
− ６
− ７
シクロアルキル−Ｃ０
− ６
アルキル−
10
アルキル−Ａｒ、置換されていてもよい−
アルキル−Ｈｅｔ、置換されていてもよい−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ０
キル−Ａｒまたは置換されていてもよい−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ０
− ６
− ６
アル
アルキル−Ｈｅｔであ
る；
ただし、Ｒ
１
が置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０ アルキル−、２−、３−または４−ピリ
ジニル−Ｃ０ アルキル−、２−または３−フリル−Ｃ０ アルキル−である場合、Ｒ
１ − ６
１
Ｒ
アルキルまたはＣ３
− ６
２
はＣ
アルケニル以外の基であり；
が置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ１
− ４
アルキル−であり、Ｈｅｔがインドリル、
ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベン
ゾ ピ ラ ゾ リ ル ま た は ピ ロ ロ ［ ２ ,３ − ｃ ］ ピ リ ジ ニ ル で あ る 場 合 、 そ の 任 意 の 置 換 基 は −
（ＣＨ２ ）１
I
− ５
ＣＨＲ ＮＲ
I I
Ｒ
I I I
20
以外の基であるか、またはその任意の置換基は窒素
を１個含有する４−ないし６−員のヘテロサイクル以外の基であり；
Ｒ
１
がＡｒ−Ｃ１
− ２
アルキル−である場合、Ａｒはメタまたはパラ位が−ＣＮ、−Ｃ（
＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（＝ＮＲ）Ｒ’Ｒ’’、−ＮＲＣ＝ＮＲまたは−ＣＯＮ
Ｒ Ｒ ’ で 置 換 さ れ て い な く て も よ く 、 こ こ で Ｒ 、 Ｒ ’ お よ び Ｒ "は 、 独 立 し て 、 Ｈ 、 Ｃ １
− ６
アルキル、Ｃ２
Ｈｅｔ−Ｃ０
− ６
− ６
アルケニル、Ｃ２
アルキル−または Ｃ３
− ６
− ７
アルキニル、Ａｒ−Ｃ０
シクロアルキル−Ｃ０
− ６
− ６
アルキル−、
アルキル−であ
り；
Ｒ
１
が置換されていてもよいＡｒ−Ｃ１ アルキル−である場合、その任意の置換基は−Ｏ
Ｈおよびフェニルの両方であることはなく、あるいは窒素を１個含有する飽和６−員環で
30
もない；
Ｒ
I
Ｒ
I I
はＨまたはＣ１
およびＲ
I I I
− ６
アルキルであり；
は、独立して、Ｈ、Ｃ１
− ６
アルキルであるか、またはそれらが結合す
る窒素と一緒になってＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のさらなるヘテ
ロ原子を含有してもよい４−ないし６−員の複素環式環を形成することができ；および
Ｒ
２
は置換されていてもよいＣ１
よいＡｒ−Ｃ０
− ６
− ６
アルキル、Ｃ３
− ６
アルケニル、置換されていても
アルキル−、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０
置換されていてもよいＣ３
− ７
シクロアルキル−Ｃ０
− ６
− ６
アルキルまたは
アルキル−である］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物；
た だ し 、 該 化 合 物 は 、 ［ １ ,１ − ビ フ ェ ニ ル ］ − ２ − カ ル ボ ン 酸 − ４ − ［ ［ ［ ５ − （ フ ェ
40
ニ ル メ チ ル ） − １ Ｈ − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ ル ］ チ オ ］ メ チ ル ］ − メ チ ル エ ス
テ ル 、 ２ − ［ ［ − ５ − ［ （ フ ェ ニ ル メ チ ル ） チ オ ］ − １ Ｈ − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル − ３
− イ ル ］ メ チ ル ］ − 安 息 香 酸 、 ３ − （ ベ ン ジ ル オ キ シ ） − ５ − ベ ン ジ ル − １ Ｈ − １ ,２ ,４
− ト リ ア ゾ ー ル 、 ３ − ［ ［ （ ３ ,４ − ジ メ ト キ シ フ ェ ニ ル ） メ チ ル ］ チ オ ］ − ５ − フ ェ ニ
ル − １ Ｈ − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル 、 ３ − ［ ［ （ ４ − メ ト キ シ フ ェ ニ ル ） メ チ ル ］ チ オ ］
− ５ − フ ェ ニ ル − １ Ｈ − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル 、 ５ − ［ ［ ５ − フ ェ ニ ル − １ Ｈ − １ ,２ ,
４−トリアゾール−３−イル）チオ］メチル］−２−チアゾールアミン、３−［４−（１
,１ − ジ メ チ ル エ チ ル ） フ ェ ニ ル ］ − ５ − ［ ［ （ ２ − メ チ ル − ４ − チ ア ゾ リ ル ） メ チ ル ］
チ オ ］ − １ Ｈ − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル 、 Ｎ − ［ ５ − ［ ［ ［ ５ − （ ２ − ア ミ ノ フ ェ ニ ル ）
− １ Ｈ − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ ル ］ チ オ ］ メ チ ル ］ − ２ − メ チ ル − ４ − ピ リ ミ
50
(11)
JP 2005-506299 A 2005.3.3
ジ ニ ル ］ − Ｎ ’ − エ チ ル − Ｎ ’ ’ − メ チ ル − グ ア ニ ジ ン 、 ４ − メ ト キ シ − ３ ,５ ,− ジ メ チ
ル − ２ − ［ ［ （ ５ − フ ェ ニ ル − １ Ｈ − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ ル ） チ オ ］ メ チ ル
］ − ピ リ ジ ニ ル 、 Ｎ − メ チ ル − ２ − ［ ５ − ［ （ フ ェ ニ ル メ チ ル ） チ オ ］ − １ Ｈ − １ ,２ ,４
−トリアゾール−３−イル］−ベンゼンアミン、２−［５−［（フェニルメチル）チオ］
− １ Ｈ − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ ル ］ − ベ ン ゼ ン ア ミ ン 、 ３ − （ ２ − チ エ ニ ル ）
− ５ − プ ロ ポ キ シ − １ Ｈ − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル 、 ３ − （ ２ − プ ロ ペ ニ ル チ オ ） − ５ −
（ ２ − チ エ ニ ル ） − １ Ｈ − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル 、 １ − ［ ［ ５ − （ ２ − チ エ ニ ル ） − １
Ｈ − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ ル ］ チ オ ］ − ２ − プ ロ パ ノ ン ま た は ３ − シ ク ロ ヘ キ
シ ル − ５ − （ ヘ キ シ ル チ オ ） − １ Ｈ − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル 以 外 の 化 合 物 で あ る 。
【請求項６】
10
請求項５に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項７】
１−Ｎ−（チオフェン−２−イル−アセチル）−４−Ｎ−ベンゾイル−チオセミカルバジ
ド；
１−Ｎ−（フェニル−アセチル）−４−Ｎ−ベンゾイル−チオセミカルバジド；
１−Ｎ−（２−メチルフェニル−アセチル）−４−Ｎ−ベンゾイル−チオセミカルバジド
；
１−Ｎ−（３−メチルフェニル−アセチル）−４−Ｎ−ベンゾイル−チオセミカルバジド
；
１−Ｎ−（２−メトキシフェニル−アセチル）−４−Ｎ−ベンゾイル−チオセミカルバジ
20
ド；
１−Ｎ−（４−メトキシフェニル−アセチル）−４−Ｎ−ベンゾイル−チオセミカルバジ
ド；
１−Ｎ−（４−クロロフェニル−アセチル）−４−Ｎ−ベンゾイル−チオセミカルバジド
；
１−Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル−アセチル）−４−Ｎ−ベンゾイル−チオセミカ
ルバジド；
１−Ｎ−（２−ピリジル−アセチル）−４−Ｎ−ベンゾイル−チオセミカルバジド；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − メ ル カ プ ト − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − ベ ン ジ ル − ５ − メ ル カ プ ト − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
30
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − メ ル カ プ ト − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − メ ル カ プ ト − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − メ ル カ プ ト − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − メ ル カ プ ト − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − メ ル カ プ ト − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ４ − ジ メ チ ル ア ミ ノ − ベ ン ジ ル ） − ５ − メ ル カ プ ト − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ； お
よび
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − メ ル カ プ ト − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル
から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
40
【技術分野】
【０００１】
本発明の化合物は、非ペプチド系の、癌、血管腫、増殖性網膜症、関節リウマチ、アテロ
ー ム 性 動 脈 硬 化 性 血 管 新 生 、 乾 癬 、 眼 球 血 管 新 生 （ ocular neovascularization） お よ び
肥満症などの血管形成により媒介される症状の治療に有用である、２型メチオニンアミノ
ペプチダーゼの可逆的阻害剤である。
【背景技術】
【０００２】
１ ９ ７ ４ 年 に 、 Folkmanは 、 臨 界 的 大 き さ を 超 え て 成 長 し 、 広 が っ て 転 移 を 形 成 す る 腫 瘍
の場合、血管形成と称される工程にて、腫瘍は腫瘍それ自体の内因性微小循環系を形成す
50
(12)
JP 2005-506299 A 2005.3.3
る た め 、 周 囲 の 間 質 か ら 内 皮 細 胞 を 補 強 す る 必 要 が あ る と 提 案 し た （ Folkman J. (1974)
Adv Cancer Res. １ ９ ； ３ ３ １ ） 。 ま た 、 酸 素 お よ び 栄 養 の 生 命 線 と し て 腫 瘍 細 胞 に よ り
誘発される新規の血管は、癌細胞が体の他の部分に広がるための出口をも提供する。この
工程の阻害は充実性腫瘍の増殖および転移を効果的に停止させることがわかった。この工
程を特異的に阻害する薬物は血管形成阻害剤として知られている。
癌治療のために有望な新規方法として浮上してきた抗血管形成療法（「間接攻撃」）は、
「直接攻撃」方法よりもいくつかの利点を有する。ＤＮＡ損傷薬物、抗代謝剤を用いる、
ＲＡＳ経路を攻撃する、ｐ５３を復元する、プログラム細胞死を活性化する、攻撃的Ｔ−
細胞を使用する、モノクローナル抗体を注入する、およびテロメラーゼを阻害するなどの
、「直接攻撃」方法は全て、必然的に、耐性腫瘍細胞の選択をもたらす。しかしながら、
10
「間接攻撃」におけるように腫瘍の内皮区画を標的とすれば、内皮細胞は腫瘍細胞と同じ
ようなゲノム不安定性を示さないので、耐性の問題を回避できるはずである。さらには、
正常な内皮細胞は体内で相対的に静止状態にあり、極めて長期にわたるターンオーバーを
示すという事実から、抗血管形成療法は、一般には、毒性が低い。最終的に、「間接攻撃
」と「直接攻撃」は、異なる細胞型を標的とするため、より有効な組み合わせ療法である
可能性が大きい。
【０００３】
３００種を超える血管形成阻害剤が発見されており、そのうちの約３１種の薬剤が、現在
、 癌 の 治 療 に お け る 、 ヒ ト 試 験 で 試 験 さ れ て い る （ Thompsonら 、 （ １ ９ ９ ９ ） J Pathol
１ ８ ７ 、 ５ ０ ３ ） 。 Ｔ Ｎ Ｐ − ４ ７ ０ 、 す な わ ち 、 ア ス ペ ル ギ ル ス ・ フ イ ガ ツ ス （ Aspergil
20
lus fuigatus） の フ マ ギ リ ン （ fumagillin） の 半 合 成 誘 導 体 は 、 血 管 形 成 の 最 も 強 力 な 阻
害剤の中の１つである。これは、インビトロおよびインビボで、内皮細胞増殖および移動
を 直 接 的 に 阻 害 す る こ と に よ り 作 用 す る （ Ingberら 、 （ １ ９ ９ ０ ） Nature ３ ４ ８ 、 ５ ５
５）。フマギリンおよびＴＮＰ−４７０は、２型メチオニンアミノペプチダーゼ（以下、
ＭｅｔＡＰ２と称する）を、その活性部位を不可逆に修飾することにより阻害することが
明らかにされた。フマギリン類似物の生化学活性はヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の
増殖に対するその抑制作用に関連することが明らかにされた。フマギリンおよび関連化合
物のＭｅｔＡＰ２媒介内皮細胞増殖抑制性作用についての選択的作用の機構はまだ確立さ
れていないが、細胞増殖におけるＭｅｔＡＰ２の潜在的役割が示唆されている。
【０００４】
30
第１に、蛋白のイニシエーターであるメチオニンをｈＭｅｔＡＰ−２触媒で切断すること
が、ミリストイル化の後、細胞増殖に関与する重要なシグナル化細胞因子として機能する
多くの蛋白を放出するのに不可欠といえる。ミリストイル化されることで知られている蛋
白として、ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ、小型ＧＴＰａｓｅＡＲＦ、ＨＩＶ蛋白ネ
フ （ nef） お よ び ヘ テ ロ ト リ メ リ ッ ク Ｇ 蛋 白 の α サ ブ ユ ニ ッ ト が 挙 げ ら れ る 。 近 年 公 開 さ
れた研究は、細胞アポトーシスに関与する膜蛋白上の、一酸化窒素シンターゼのミリスト
イ ル 化 が フ マ ギ リ ン に よ り 遮 断 さ れ る こ と を 明 ら か に し た （ Yoshidaら 、 （ １ ９ ９ ８ ） Can
cer Res. ５ ８ （ １ ６ ） 、 ３ ７ ５ １ ） 。 こ れ は 、 Ｍ ｅ ｔ Ａ Ｐ ２ が 触 媒 作 用 し て グ リ シ ン 末
端のミリストイル化基質の放出を間接的に阻害した結果であると提案されている。また、
ＭｅｔＡＰ酵素は、Ｎ末端メチオニン前駆体に対して相対的にメチオニン切断蛋白でその
40
安定性が増加することを示唆する「Ｎ末端ルール」に従って、インビボにおける蛋白の安
定 性 に 重 要 で あ る こ と も 知 ら れ て い る （ Varshavsky, A、 （ １ ９ ９ ６ ） Proc. Natl. Acad.
Sci. U.S.A. ９ ３ 、 １ ２ １ ４ ２ ） 。 ｈ Ｍ ｅ ｔ Ａ Ｐ ２ の 阻 害 は 、 細 胞 周 期 に と っ て 不 可 欠
ないくらかの細胞の蛋白質の異常な存在または不存在をもたらしうる。
【０００５】
メチオニンアミノペプチダーゼ（ＭｅｔＡＰ）は、全ての生物の至るところに分布してい
る。これらは、新たに翻訳されたポリペプチドから、２価の金属イオンをコファクターと
して用いて、イニシエーターのメチオニンの除去を触媒する。２つのあまり関係しないＭ
ｅｔＡＰ酵素、１型および２型は、真核生物中に見出されており、少なくとも酵母中では
、その両方が正常な増殖のために必要とされる；それに対して、ユーバクテリア（１型）
50
(13)
JP 2005-506299 A 2005.3.3
および始原細菌（２型）では、１つだけのＭｅｔＡＰが見られる。Ｎ末端の伸長領域は、
真核細胞のメチオニンアミノペプチダーゼと原核生物のそれとで異なる。触媒性Ｃ末端ド
メインの６４アミノ酸配列の挿入（ｈＭｅｔＡＰ−２中の３８１∼４４４残基）は、Ｍｅ
ｔＡＰ−２ファミリーとＭｅｔＡＰ−１ファミリーとで異なる。遺伝子構造の相違にもか
か わ ら ず 、 全 て の Ｍ ｅ ｔ Ａ Ｐ 酵 素 は 、 高 保 存 触 媒 ス カ ホ ー ル ド 「 ピ タ パ ン （ pita-bread）
と 称 さ れ る 」 折 り た た み 部 を 共 有 す る こ と が 明 ら か で あ り （ Bazanら 、 （ １ ９ ９ ４ ） Proc.
Natl. Acad. Sci. U.S.A. ９ １ 、 ２ ４ ７ ３ ） 、 金 属 共 同 因 子 の 配 位 に 関 す る ６ つ の 完 全
に保存される残基を含む。
【０００６】
哺乳動物の２型メチオニンアミノペプチダーゼは、Ｎ末端メチオニンのナセントポリペプ
10
チ ド か ら の 切 断 を 触 媒 す る 能 力 （ Bradshawら 、 （ １ ９ ９ ８ ） Trends Biochem. Sci. ２ ３
、２６３）および真核生物のイニシエーションファクター２α（ｅＩＦ−２α）と結合し
て リ ン 酸 化 を 防 止 す る 能 力 （ Rayら 、 （ １ ９ ９ ２ ） Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. ８ ９
、５３９）によって関連付けられる２官能性蛋白として同定されている。ヒトおよびラッ
ト の Ｍ ｅ ｔ Ａ Ｐ ２ の 両 方 の 遺 伝 子 は ク ロ ー ン 化 さ れ 、 ９ ２ ％ の 配 列 同 一 性 を 示 し た （ Wuら
、 （ １ ９ ９ ３ ） J Biol. Chem. ２ ６ ８ 、 １ ０ ７ ９ ６ ； Li, X.お よ び Chang, Y.-H.、 （ １ ９
９ ６ ） Biochem. & Biophys. Res. Comm. ２ ２ ７ 、 １ ５ ２ ） 。 こ れ ら の 酵 素 で の Ｎ 末 端 の
伸長部は高度に充填されており、２つの塩基性ポリリシンブロックおよび１つのアスパラ
ギン酸ブロックから成り、これらは、ｅＩＦ−２αの結合に関連すると推測されている（
Guptaら 、 （ １ ９ ９ ３ ） Translational Regulation of Gene Expression 2 （ Ilan, J., E
20
d.） 、 ４ ０ ５ − ４ ３ １ 頁 、 Plenum Press、 New York） 。
【０００７】
抗血管形成化合物、フマギリンおよびその類似物は、ｈＭｅｔＡＰ２：ｅＩＦ２α複合体
の形成を妨害することなく、ｈＭｅｔＡＰ２のエキソ−アミノペプチダーゼ活性を特異的
に 遮 断 す る こ と が 知 ら れ て い る （ Griffithら 、 （ １ ９ ９ ７ ） Chem. Biol. ４ 、 ４ ６ １ ； Si
nら 、 （ １ ９ ９ ７ ） Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. ９ ４ 、 ６ ０ ９ ９ ） 。 フ マ ギ リ ン お よ
びその類似物は、高い特異性でｈＭｅｔＡＰ２の酵素活性を不活性化し、これは、酵母の
インビトロおよびインビボ両方で、これら化合物の、密接に関係する１型メチオニンアミ
ノ ペ プ チ ダ ー ゼ （ Ｍ ｅ ｔ Ａ Ｐ １ ） に 対 す る 効 果 の 欠 如 に よ り 強 調 さ れ る （ Griffithら 、 （
１ ９ ９ ７ ） Chem. Biol. ４ 、 ４ ６ １ ； Sinら 、 （ １ ９ ９ ７ ） Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A.
30
９４、６０９９）。これらの阻害剤の極めて高い能力（ＩＣ５０＜１ｎＭ）は、ｈＭｅｔ
Ａ Ｐ ２ の 活 性 部 位 残 基 、 Ｈ ｉ ｓ ２ ３ １ の 不 可 逆 的 修 飾 に よ る こ と は 明 ら か で あ る （ Liuら
、 （ １ ９ ９ ８ ） Science ２ ８ ２ 、 １ ３ ２ ４ ） 。 イ ン ビ ボ で の Ｍ ｅ ｔ Ａ Ｐ ２ 活 性 の 妨 害 は 、
酵 母 （ Griffithら 、 （ １ ９ ９ ７ ） Chem. Biol. ４ 、 ４ ６ １ ； Sinら 、 （ １ ９ ９ ７ ） Proc. N
atl. Acad. Sci. U.S.A. ９ ４ 、 ６ ０ ９ ９ ； 社 内 デ ー タ ） な ら び に ド ロ ソ フ ィ ラ （ Cutfort
hお よ び Gaul（ １ ９ ９ ９ ） Mech. Dev. ８ ２ 、 ２ ３ ） の 正 常 な 増 殖 を 害 す る 。 最 も 有 意 な こ
とは、インビトロにおけるｈＭｅｔＡＰ２の酵素活性に対するフマギリン関連化合物の阻
害作用と、インビボにおける腫瘍誘導血管形成に対する該化合物の抑制効果の間に明確な
相 間 関 係 が あ る こ と で あ る （ Griffithら 、 （ １ ９ ９ ７ ） Chem. Biol. ４ 、 ４ ６ １ ） 。
【発明の開示】
40
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
癌は、米国で、心臓病に次ぐ、第２の死因である。最近では、腫瘍疾患のいくつかの形態
に対する療法にて成功しているにもかかわらず、他の形態では依然として難治性のままで
ある。したがって、癌は、米国および他の国で、死および病気の主な原因のままである（
Bailarお よ び Gornik（ １ ９ ９ ７ ） N Engl J Med ３ ３ ６ 、 １ ５ ６ ９ ） 。 ｈ Ｍ ｅ ｔ Ａ Ｐ ２ の
阻害は、癌治療における、新規な抗血管形成剤の開発のための、有望な機構を提供する。
この度、式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物がｈＭｅｔＡＰ２の効果的な阻害剤であり、し
たがって、ｈＭｅｔＡＰ２介在症状の治療にて有用であることが見出された。
【課題を解決するための手段】
50
(14)
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【０００９】
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
式（Ｉ）
【００１０】
［式中：
10
ＸはＳまたはＯであり；
Ｒ
１
は置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０
０ − ６
− ６
アルキル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ
アルキル−、置換されていてもよいＣ３
、置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０
ＣＯ−Ｃ０
− ６
− ６
− ７
シクロアルキル−Ｃ０
− ６
アルキル−
アルキル−Ａｒ、置換されていてもよい−
アルキル−Ｈｅｔ、置換されていてもよい−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ０
キル−Ａｒまたは置換されていてもよい−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ０
− ６
− ６
アル
アルキル−Ｈｅｔであ
る；
ただし、Ｒ
１
が置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０ アルキル−、２−、３−または４−ピリ
ジニル−Ｃ０ アルキル−、２−または３−フリル−Ｃ０ アルキル−である場合、Ｒ
１ − ６
１
Ｒ
アルキルまたはＣ３
− ６
２
はＣ
アルケニル以外の基であり；
が置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ１
− ４
20
アルキル−であり、Ｈｅｔがインドリル、
ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベン
ゾ ピ ラ ゾ リ ル ま た は ピ ロ ロ ［ ２ ,３ − ｃ ］ ピ リ ジ ニ ル で あ る 場 合 、 そ の 任 意 の 置 換 基 は −
（ＣＨ２ ）１
I
− ５
ＣＨＲ ＮＲ
I I
Ｒ
I I I
以外の基であるか、またはその任意の置換基は窒素
を１個含有する４−ないし６−員のヘテロサイクル以外の基であり；
Ｒ
１
がＡｒ−Ｃ１
− ２
アルキル−である場合、Ａｒはメタまたはパラ位が−ＣＮ、−Ｃ（
＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＨＣ（＝ＮＲ）Ｒ’Ｒ’’、−ＮＲＣ＝ＮＲまたは−ＣＯＮ
Ｒ Ｒ ’ で 置 換 さ れ て い な く て も よ く 、 こ こ で Ｒ 、 Ｒ ’ お よ び Ｒ "は 、 独 立 し て 、 Ｈ 、 Ｃ １
− ６
アルキル、Ｃ２
Ｈｅｔ−Ｃ０
− ６
− ６
アルケニル、Ｃ２
アルキル−または Ｃ３
− ６
− ７
アルキニル、Ａｒ−Ｃ０
シクロアルキル−Ｃ０
− ６
− ６
アルキル−、
アルキル−であ
30
り；
Ｒ
１
が置換されていてもよいＡｒ−Ｃ１ アルキル−である場合、その任意の置換基は−Ｏ
Ｈおよびフェニルの両方であることはなく、あるいは窒素を１個含有する飽和６−員環で
もない；
【００１１】
Ｒ
I
はＨまたはＣ１
Ｒ
I I
およびＲ
I I I
− ６
アルキルであり；
は、独立して、Ｈ、Ｃ１
− ６
アルキルであるか、またはそれらが結合す
る窒素と一緒になってＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のさらなるヘテ
ロ原子を含有してもよい４−ないし６−員の複素環式環を形成することができ；および
Ｒ
２
は置換されていてもよいＣ１
よいＡｒ−Ｃ０
− ６
− ６
アルキル、Ｃ３
− ６
アルケニル、置換されていても
アルキル−、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０
置換されていてもよいＣ３
− ７
シクロアルキル−Ｃ０
− ６
− ６
40
アルキルまたは
アルキル−である］
で示される；
【００１２】
た だ し 、 該 化 合 物 は 、 ［ １ ,１ − ビ フ ェ ニ ル ］ − ２ − カ ル ボ ン 酸 − ４ − ［ ［ ［ ５ − （ フ ェ
ニ ル メ チ ル ） − １ Ｈ − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ ル ］ チ オ ］ メ チ ル ］ − メ チ ル エ ス
テ ル 、 ２ − ［ ［ − ５ − ［ （ フ ェ ニ ル メ チ ル ） チ オ ］ − １ Ｈ − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル − ３
− イ ル ］ メ チ ル ］ − 安 息 香 酸 、 ３ − （ ベ ン ジ ル オ キ シ ） − ５ − ベ ン ジ ル − １ Ｈ − １ ,２ ,４
− ト リ ア ゾ ー ル 、 ３ − ［ ［ （ ３ ,４ − ジ メ ト キ シ フ ェ ニ ル ） メ チ ル ］ チ オ ］ − ５ − フ ェ ニ
ル − １ Ｈ − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル 、 ３ − ［ ［ （ ４ − メ ト キ シ フ ェ ニ ル ） メ チ ル ］ チ オ ］
50
(15)
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− ５ − フ ェ ニ ル − １ Ｈ − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル 、 ５ − ［ ［ ５ − フ ェ ニ ル − １ Ｈ − １ ,２ ,
４−トリアゾール−３−イル）チオ］メチル］−２−チアゾールアミン、３−［４−（１
,１ − ジ メ チ ル エ チ ル ） フ ェ ニ ル ］ − ５ − ［ ［ （ ２ − メ チ ル − ４ − チ ア ゾ リ ル ） メ チ ル ］
チ オ ］ − １ Ｈ − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル 、 Ｎ − ［ ５ − ［ ［ ［ ５ − （ ２ − ア ミ ノ フ ェ ニ ル ）
− １ Ｈ − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ ル ］ チ オ ］ メ チ ル ］ − ２ − メ チ ル − ４ − ピ リ ミ
ジ ニ ル ］ − Ｎ ’ − エ チ ル − Ｎ ’ ’ − メ チ ル − グ ア ニ ジ ン 、 ４ − メ ト キ シ − ３ ,５ ,− ジ メ チ
ル − ２ − ［ ［ （ ５ − フ ェ ニ ル − １ Ｈ − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ ル ） チ オ ］ メ チ ル
］ − ピ リ ジ ニ ル 、 Ｎ − メ チ ル − ２ − ［ ５ − ［ （ フ ェ ニ ル メ チ ル ） チ オ ］ − １ Ｈ − １ ,２ ,４
−トリアゾール−３−イル］−ベンゼンアミン、２−［５−［（フェニルメチル）チオ］
− １ Ｈ − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ ル ］ − ベ ン ゼ ン ア ミ ン 、 ３ − （ ２ − チ エ ニ ル ）
10
− ５ − プ ロ ポ キ シ − １ Ｈ − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル 、 ３ − （ ２ − プ ロ ペ ニ ル チ オ ） − ５ −
（ ２ − チ エ ニ ル ） − １ Ｈ − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル 、 １ − ［ ［ ５ − （ ２ − チ エ ニ ル ） − １
Ｈ − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ ル ］ チ オ ］ − ２ − プ ロ パ ノ ン ま た は ３ − シ ク ロ ヘ キ
シ ル − ５ − （ ヘ キ シ ル チ オ ） − １ Ｈ − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル 以 外 の 化 合 物 で あ る 、
で示される新規な化合物またはその医薬上活性な塩または溶媒和物、および癌、血管腫、
増殖性網膜症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化性血管新生、乾癬、眼球血管新生お
よび肥満症などの血管形成により媒介される症状の治療におけるその使用に関する。
【００１３】
第２の態様において、本発明は、癌、血管腫、増殖性網膜症、関節リウマチ、アテローム
性動脈硬化性血管新生、乾癬、眼球血管新生および肥満症などの血管形成により媒介され
20
る症状の治療方法であって、式（ＩＡ）：
【化２】
式（ＩＡ）
【００１４】
［式中：
ＸはＳまたはＯであり；
Ｒ
１
は置換されていてもよいＣ１
30
− ６
ル、置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０
０ − ６
アルキル、Ｃ２
− ６
ＣＯ−Ｃ０
− ６
− ６
アルキニ
アルキル−、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ
アルキル−、置換されていてもよいＣ３
、置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０
− ６
アルケニル、Ｃ２
− ６
− ７
シクロアルキル−Ｃ０
− ６
アルキル−
アルキル−Ａｒ、置換されていてもよい−
アルキル−Ｈｅｔ、置換されていてもよい−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ０
キル−Ａｒまたは置換されていてもよい−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ０
− ６
− ６
アル
アルキル−Ｈｅｔであ
り；
Ｒ
２
は置換されていてもよいＣ１
− ６
ル、置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０
０ − ６
アルキル、Ｃ３
− ６
− ６
アルケニル、Ｃ３
− ６
アルキニ
アルキル−、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ
アルキル−または置換されていてもよいＣ３
− ７
シクロアルキル−Ｃ０
− ６
アルキ
40
ル−である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、
方法に関する。
【００１５】
他の態様において、本発明は、全ての哺乳動物、好ましくはヒトの血管形成介在疾患の治
療におけるＭｅｔＡＰ２の阻害方法であって、その治療を必要とする哺乳動物に、式（Ｉ
Ａ）の化合物またはその医薬上活性な塩または溶媒和物を投与することを含む方法に関す
る。
さらなる他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびそのための医薬上許容さ
れる担体を含む医薬組成物に関する。特に、本発明の医薬組成物は、ＭｅｔＡＰ２介在疾
50
(16)
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患の治療に使用される。
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物の調製に有用な新規な中間体に関する
。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
この度、式（Ｉ）および（ＩＡ）で示される置換１，２，４−トリアゾールは、ＭｅｔＡ
Ｐ２の阻害剤であることが見出された。また、式（ＩＡ）で示される阻害剤またはその医
薬上許容される塩または溶媒和物での治療によるＭｅｔＡＰ２酵素機構の選択的阻害は、
限定するものではないが、癌、血管腫、増殖性網膜症、関節リウマチ、アテローム性動脈
硬化性血管新生、乾癬、眼球血管新生および肥満症を含む、種々の病態の治療に対する新
10
規な療法および予防方法を示すことが見出された。
本明細書に使用される「Ｃ１
− ６
アルキル」なる語はすべて、鎖長を限定しない限り、炭
素数が１ないし６の置換および非置換の直鎖または分枝鎖基を意味し、限定するものでは
ないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよび
ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルおよ
びその単純な脂肪族異性体を含む。
いずれのＣ１
Ｒ
３
− ６
または−ＮＲ
アルキル基も、所望により、独立して、１個またはそれ以上のＯＲ
３
Ｒ
４
３
、
により置換されていてもよい。Ｃ０ アルキルは、その基にアルキ
ル基が存在しないことを意味する。したがって、Ａｒ−Ｃ０ アルキルは、Ａｒと等価であ
る。
20
本明細書にて用いる置換基Ｒ
ル、Ｃ３
０ − ６
− ６
３
アルケニル、Ｃ３
アルキル−またはＣ３
、Ｒ
− ６
４
および Ｒ
５
はすべて、独立して、Ｃ２
アルキニル、Ａｒ−Ｃ０
− ６
− ６
アルキ
アルキル−、Ｈｅｔ−Ｃ
− ７
シクロアルキル−Ｃ０
− ７
シクロアルキル」なる語はすべて、置換または非置換の
− ６
アルキル−として定義される
。
【００１７】
本明細書に使用される「Ｃ３
炭素数３∼７の環状基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロペン
チル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基を含む。いずれのＣ３
基も１またはそれ以上の−ＯＲ
本明細書に使用される「Ｃ２
３
− ６
、−Ｒ
３
または−ＮＲ
３
Ｒ
４
− ７
シクロアルキル
で置換されていてもよい。
アルケニル」なる語はすべて、鎖長を特に限定しない限
30
り、一の炭素−炭素単結合が一の炭素−炭素二重結合により置きかえられている、炭素数
が２ないし６のアルキル基を意味する。Ｃ２
アルケニルは、エチレン、１−プロペン
− ６
、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテン、イソブテンおよびいくつかの異性体ペンテン
およびヘキセンを含む。シスおよびトランス異性体の両方は、本発明の範囲に含まれる。
いずれのＣ２
− ６
アルケニル基も、独立して、１個またはそれ以上のＰｈ−Ｃ０
キル−、Ｈｅｔ’−Ｃ０
１ − ６
、−ＯＨ、−ＮＲ
、−（ＣＨ２ ）１
６
− ６
アルキル−、Ｃ１
アルキル−Ｓ−、Ｐｈ−Ｃ０
ＣＯ２ Ｒ
５
３
Ｒ
− ６
４
− ６
、Ｈｅｔ’−Ｓ−Ｃ０
ＮＲ
３
Ｒ
４
、−Ｏ（ＣＨ２ ）１
− ６
アルキル、Ｃ１
− ６
ＣＯ２
Ｒ
５
− ６
ＮＲ
３
Ｒ
４
、−（ＣＨ２ ）１
アル
アルコキシ−、Ｃ
− ６
アルコキシ−
アルキル−、−（ＣＨ２ ）１
、−Ｏ（ＣＨ２ ）１
− ６
− ６
アルコキシ−、Ｈｅｔ’−Ｃ０
− ６
− ６
ＯＨ
、−（ＣＨ２ ）０
− ６
ＳＯ２ Ｒ
５
−
、−
40
ＣＦ３ 、−ＯＣＦ３ またはハロゲンにより置換されていてもよい。
【００１８】
本明細書にて使用される「Ｃ２
− ６
アルキニル」なる語はすべて、鎖長を特に限定しない
限り、一の炭素−炭素単結合が、一の炭素−炭素三重結合により置きかえられている、炭
素数２ないし６のアルキル基を意味する。Ｃ２
− ６
アルキニルは、アセチレン、１−プロ
ピン、２−プロピン、１−ブチン、２−ブチン、３−ブチンおよびペンチンおよびヘキシ
ンの単純な異性体を含む。
いずれのＣ２
− ６
アルキニル基も、独立して、１個またはそれ以上のＰｈ−Ｃ０
キル−、Ｈｅｔ’−Ｃ０
Ｃ１
− ６
− ６
アルキル−、Ｃ１
アルキル−Ｓ−、Ｐｈ−Ｃ０
− ６
− ６
アルキル、Ｃ１
− ６
− ６
アル
アルコキシ−、
アルコキシ−、Ｈｅｔ’−Ｃ０
− ６
アルコキシ
50
(17)
−、−ＯＨ、−ＮＲ
Ｈ、−（ＣＨ２ ）１
− ６
ＣＯ２ Ｒ
５
３
Ｒ
− ６
４
JP 2005-506299 A 2005.3.3
、Ｈｅｔ’−Ｓ−Ｃ０
ＮＲ
３
Ｒ
４
、−Ｏ（ＣＨ２ ）１
− ６
アルキル−、−（ＣＨ２ ）１
、−Ｏ（ＣＨ２ ）１
− ６
ＣＯ２
Ｒ
５
− ６
ＮＲ
３
Ｒ
４
、−（ＣＨ２ ）１
− ６
Ｏ
、−（ＣＨ２ ）０
− ６
ＳＯ２ Ｒ
５
、
−ＣＦ３ 、−ＯＣＦ３ またはハロゲンで置換されていてもよい。
【００１９】
本明細書にて互換的に用いられる「Ａｒ」または「アリール」なる語はすべて、１個また
はそれ以上のＰｈ−Ｃ０
キル、Ｃ１
− ６
Ｈｅｔ’−Ｃ０
６
ＮＲ
Ｒ
４
（ＣＨ２ ）１
アルキル−、Ｈｅｔ’−Ｃ０
アルコキシ−、Ｃ１
− ６
− ６
ＳＯ２ Ｒ
５
− ６
− ６
アルキル−、Ｃ１
アルキル−Ｓ−、Ｐｈ−Ｃ０
ＯＨ、−（ＣＨ２ ）１
、−（ＣＨ２ ）０
− ６
− ６
アルコキシ−、−ＯＨ、−ＮＲ
キル−、−（ＣＨ２ ）１
３
− ６
ＣＯ２ Ｒ
５
３
Ｒ
− ６
４
− ６
ＮＲ
Ｒ
４
、−Ｏ（ＣＨ２ ）１
− ６
）１
− ６
ＮＲ
− ６ ア
３
４
Ｒ
− ６
ＣＯ２
Ｒ
５
ルコキシ−、−ＯＨ、−（ＣＨ２ ）１
、−ＣＯ２ Ｒ
５
１ − ６
10
、−
− ６
ＮＲ
３
Ｒ
４
− ６
ア
、−Ｏ（ＣＨ２
、−ＣＦ３ またはハロゲンで置換されていてもよく；
ルコキシ−、−ＯＨ、−（ＣＨ２ ）１
５
−
、−ＣＦ３ 、−ＯＣＦ３ またはハロゲンで置換されていても
Ｈｅｔ’もＨｅｔと同意義であり、１またはそれ以上のＣ１
、−ＣＯ２ Ｒ
アル
、−Ｏ（ＣＨ２ ）１
よいフェニルまたはナフチルを意味する；加えて、Ｐｈは１またはそれ以上のＣ１
ルキル、Ｃ１
アル
アルコキシ−、
、Ｈｅｔ’−Ｓ−Ｃ０
３
− ６
− ６
ＮＲ
３
Ｒ
４
− ６
アルキル、Ｃ１
、−Ｏ（ＣＨ２ ）１
− ６
− ６
３
ＮＲ
ア
Ｒ
４
、−ＣＦ３ またはハロゲンで置換されていてもよく；；あるいは２個のＣ
アルキルまたはＣ１
− ６
アルコキシ基が一緒になって、Ａｒ環に縮合した、５−７
員の飽和または不飽和環を形成してもよい（例えば、Ａｒ環上の隣接する位置に結合する
20
２価のアルキレンまたはアルキレンジオキシ基を形成してもよい）。
【００２０】
本明細書にて互換的に使用される「Ｈｅｔ」または「ヘテロサイクリック」なる語はすべ
て、安定な５ないし７員の単環式、安定な７ないし１０員の二環式、または安定な１１な
いし１８員の三環式の複素環式環を意味し、これらの全ては、飽和または不飽和のどちら
かであり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１ないし３個のヘテ
ロ原子からなり、ここに、窒素および硫黄へテロ原子は、所望により、酸化されていても
よく、窒素へテロ原子は、所望により４級化されていてもよく、いずれかの上記で定義し
た複素環式環がベンゼン環に縮合したいずれの二環式基も含む。複素環式環は、安定した
構造物の形成をもたらす、いずれのヘテロ原子または炭素原子で結合してもよい。
Ｈｅｔが１またはそれ以上のＰｈ−Ｃ０
、Ｃ１
− ６
アルキル、Ｃ１
− ６
アルコキシ−、Ｈｅｔ’−Ｃ０
−Ｃ０
− ６
（ＣＨ２ ）１
Ｏ２
Ｒ
５
アルコキシ−、Ｃ１
− ６
− ６
ＮＲ
Ｒ
４
、−（ＣＨ２ ）１
− ６
ＯＨ、−（ＣＨ２ ）１
、−（ＣＨ２ ）０
− ６
− ６
ＳＯ２ Ｒ
５
− ６
ＣＯ２ Ｒ
５
、−ＣＯ２ Ｒ
５
キルまたはＣ１
− ６
３
Ｒ
− ６
４
ＮＲ
３
Ｒ
４
、−Ｏ（ＣＨ２ ）１
ＮＲ
３
Ｒ
４
− ６
アルキル、Ｃ１
、−Ｏ（ＣＨ２ ）１
− ６
ＮＲ
、−ＣＦ３ またはハロゲンで置換されていてもよく；２個のＣ１
− ６
− ６
、Ｈｅｔ’−Ｓ
、−Ｏ
− ６
Ｃ
、−ＣＦ３ 、−ＯＣＦ３ 、−ＣＮまたはハロ
ゲンで置換されていてもよく；Ｐｈが１またはそれ以上のＣ１
ルコキシ−、−ＯＨ、−（ＣＨ２ ）１
− ６
30
アルキル−
アルキル−Ｓ−、Ｐｈ−Ｃ０
アルコキシ−、−ＯＨ、−ＮＲ
アルキル−、−（ＣＨ２ ）１
３
− ６
アルキル−、Ｈｅｔ’−Ｃ０
− ６ ア
３
４
− ６
Ｒ
アル
アルコキシ基が一緒になって、Ｈｅｔ環に縮合した、５−７員の飽和
40
または不飽和環を形成してもよい（例えば、Ｈｅｔ環上の隣接する位置に結合する２価の
アルキレンまたはアルキレンジオキシ基を形成してもよい）、ことが認識されよう。Ｈｅ
ｔの好ましい任意の置換基はＣ１
− ６
アルキル、Ｃ１
− ６
アルコキシ、Ｃ１
−Ｓ−、ハロゲン、−ＣＦ３ 、−ＯＣＦ３ 、−ＣＮまたは−ＮＲ
Ｈｅｔ’はＨｅｔと同意義であり、１またはそれ以上のＣ１
アルキル、Ｃ１
コキシ、−ＯＨ、−（ＣＨ２ ）１
ＣＯ２ Ｒ
５
− ６
ＮＲ
３
Ｒ
４
− ６
Ｒ
、−Ｏ（ＣＨ２ ）１
４
− ６
３
アルキル
である。
− ６
ＮＲ
３
− ６
４
Ｒ
アル
、−
、ＣＦ３ またはハロゲンで置換されていてもよい。
【００２１】
このようなヘテロサイクルの例として、限定されるものではないが、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル
50
(18)
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、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピ
ラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル
、オキサゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チ
アゾリニル、チアゾリル、キヌクリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、
ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、フリル、ピラニル、テトラヒ
ドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニリル、
ベンゾチオフェニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンならび
に慣用的な化学合成により入手でき、安定であるオキサジアゾリル、トリアゾリル、チア
ジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリ
ダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
10
【００２２】
さらに、基が「置換されていてもよい」場合、その基は、１つまたはそれ以上の任意の置
換基を有していてもよく、任意の置換基は、各々、独立して選択される、ことが認識され
よう。
本明細書にて互換的に用いられる「ヘテロ」または「ヘテロ原子」なる語はすべて、酸素
、窒素および硫黄を意味する。
本明細書にて互換的に用いられる「ハロ」または「ハロゲン」なる語はすべて、Ｆ、Ｃｌ
、ＢｒおよびＩを意味する。
本明細書全体を通して、Ｃ０ なる語はそのすぐ後に置換基のないことを意味し、例えば、
ＡｒＣ０
− ６
アルキル−の場合、Ｃが０だと、その置換基はＡｒ、例えば、フェニルであ
る。逆に、ＡｒＣ０
− ６
20
アルキル−基が特定の芳香族基、例えばフェニルと同定されるな
らば、Ｃは０であると理解される。
【００２３】
適当には、Ｘは硫黄または酸素である。好ましくは、Ｘは硫黄である。
適当には、Ｒ
６
１
は置換されていてもよいＣ１
− ６
アルキニル、置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０
Ｈｅｔ−Ｃ０
− ６
アルキル、Ｃ２
− ６
アルキル−、置換されていてもよいＣ３
アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０
てもよい−ＣＯ−Ｃ０
０ − ６
− ６
アルケニル、Ｃ２
−
− ６
− ７
シクロアルキル−Ｃ０
− ６
アルキル−Ａｒ、置換されてい
アルキル−Ｈｅｔ、置換されていてもよい−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ
アルキル−Ａｒまたは置換されていてもよい−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ０
Ｈｅｔである。好ましくは、Ｒ
５ − ６
− ６
アルキル−、置換されていてもよい
１
はＡｒ−Ｃ０
− １
− ６
アルキル−
シクロアルキル−Ｃ１ アルキル−または置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ１
ルキル−である。より好ましくは、Ｒ
１
30
アルキル−、置換されていてもよいＣ
− ６
ア
は置換されていてもよいＡｒ−Ｃ１ アルキル−ま
たは置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ１ アルキル−である。最も好ましくは、Ｒ
１
はベン
ジル、置換されていてもよいメチルフランまたは置換されていてもよいメチルチオフェン
である。Ｒ
１
は置換されていてもよいＡｒ−Ｃ１ アルキル−または置換されていてもよい
２−メチルチオフェンであることがより好ましい。
【００２４】
適当には、Ｒ
６
２
は置換されていてもよいＣ１
− ６
アルキニル、置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０
Ｈｅｔ− Ｃ０
０ − ６
− ６
アルキル、Ｃ３
− ６
アルキル−または置換されていてもよいＣ３
アルキル−である。好ましくは、Ｒ
キル−またはＨｅｔ−Ｃ０
− ６
２
− ６
アルケニル、Ｃ３
− ７
アルキル−である。最も好ましくは、Ｒ
40
シクロアルキル−Ｃ
は置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０
アルキル−である。より好ましくは、Ｒ
２
−
アルキル−、置換されていてもよい
２
− ６
アル
はＨｅｔ−Ｃ１
は置換されていてもよいメチルフランまたは置
換されていてもよいメチルチオフェンである。Ｒ
２
がＨｅｔ−Ｃ１ アルキル−である場合
、そのアルキル鎖はＸ部に直接結合していることが好ましい。
【００２５】
式（Ｉ）で示される適当な医薬上許容される塩は、限定されるものではないが、無機酸と
の塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩および硝酸塩、あ
るいは有機酸との塩、例えばリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク
50
(19)
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酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
パルミチン酸塩、サリチル酸塩およびステアリン酸塩を含む。
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含んでいてもよく、ラセミ体お
よび光学活性形態で存在できる。立体中心は、（Ｒ）、（Ｓ）またはＲおよびＳ配置の組
み合わせ、例えば、（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）であってもよ
い。これら化合物はすべて、本明細書の範囲内にある。
【００２６】
本発明の化合物を製造するのに有用な新規な中間体は以下のとおりである：
１−Ｎ−（チオフェン−２−イル−アセチル）−４−Ｎ−ベンゾイル−チオセミカルバジ
ド；
10
１−Ｎ−（フェニル−アセチル）−４−Ｎ−ベンゾイル−チオセミカルバジド；
１−Ｎ−（２−メチルフェニル−アセチル）−４−Ｎ−ベンゾイル−チオセミカルバジド
；
１−Ｎ−（３−メチルフェニル−アセチル）−４−Ｎ−ベンゾイル−チオセミカルバジド
；
１−Ｎ−（２−メトキシフェニル−アセチル）−４−Ｎ−ベンゾイル−チオセミカルバジ
ド；
１−Ｎ−（４−メトキシフェニル−アセチル）−４−Ｎ−ベンゾイル−チオセミカルバジ
ド；
１−Ｎ−（４−クロロフェニル−アセチル）−４−Ｎ−ベンゾイル−チオセミカルバジド
20
；
１−Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル−アセチル）−４−Ｎ−ベンゾイル−チオセミカ
ルバジド；
１−Ｎ−（２−ピリジル−アセチル）−４−Ｎ−ベンゾイル−チオセミカルバジド；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − メ ル カ プ ト − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − ベ ン ジ ル − ５ − メ ル カ プ ト − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − メ ル カ プ ト − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − メ ル カ プ ト − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − メ ル カ プ ト − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − メ ル カ プ ト − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
30
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − メ ル カ プ ト − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ４ − ジ メ チ ル ア ミ ノ − ベ ン ジ ル ） − ５ − メ ル カ プ ト − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ； お
よび
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − メ ル カ プ ト − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル 。
【００２７】
本発明の有用な中間体は本明細書に記載のスキームに従って製造した。
本明細書に具体的に記載した式（ＩＡ）の化合物はすべて、本明細書に開示の本発明の一
部であると考えれられる。その中の式（ＩＡ）の本発明の好ましい化合物は以下の化合物
である：
３ − ベ ン ジ ル − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
40
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル
；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ フ ラ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル
；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ ３ − メ チ ル − チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,
４−トリアゾール；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ ５ − メ チ ル − チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,
４−トリアゾール；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ
ール；
50
(20)
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３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ
ール；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ ５ − ク ロ ロ − チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,
４−トリアゾール；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
【００２８】
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル
；
10
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾール；
３−（３−メチル−ベンジル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（３−メチル−ベンジル）−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
20
３−（３−メチル−ベンジル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア
ゾール；
【００２９】
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ピ リ ジ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾール；
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
30
アゾール；
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾール；
３−（２−メチル−ベンジル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（２−メチル−ベンジル）−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
40
トリアゾール；
３−（２−メチル−ベンジル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
【００３０】
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア
ゾール；
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ピ リ ジ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾール；
50
(21)
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３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
アゾール；
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
３−（２−メトキシ−ベンジル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ
） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（２−メトキシ−ベンジル）−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ
） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
10
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４
−トリアゾール；
３−（２−メトキシ−ベンジル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルチオ
） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
【００３１】
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
アゾール；
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル
；
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ピ リ ジ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
20
トリアゾール；
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾール；
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
３−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ
） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ
） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４
30
−トリアゾール；
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４
−トリアゾール；
３−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルチオ
） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
【００３２】
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
アゾール；
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル
40
；
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ピ リ ジ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾール；
３ − （ ４ − ジ メ チ ル ア ミ ノ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２
,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ４ − ジ メ チ ル ア ミ ノ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２
,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチ
50
(22)
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ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチ
ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−５−（チオフェン−２−イルメチルチオ）−１
,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
【００３３】
３−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−５−（チオフェン−３−イルメチルチオ）−１
,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチ
ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
10
３ − （ ４ − ジ メ チ ル ア ミ ノ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー
ル；
３ − （ ４ − ジ メ チ ル ア ミ ノ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４
−トリアゾール；
３ − （ ４ − ジ メ チ ル ア ミ ノ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア
ゾール；
３ − （ ４ − ジ メ チ ル ア ミ ノ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,
４−トリアゾール；
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾール；
20
３−（４−クロロ−ベンジル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（４−クロロ−ベンジル）−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
【００３４】
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾール；
３−（４−クロロ−ベンジル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルチオ）
30
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア
ゾール；
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ピ リ ジ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾール；
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
アゾール；
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
40
アゾール；
３−（２−ピリジルメチル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）−
１ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３−（２−ピリジルメチル）−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）−
１ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
【００３５】
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾール；
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾール；
50
(23)
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３−（２−ピリジルメチル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルチオ）−
１ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ
ール；
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア
ゾール；
３ − （ イ ン ダ ン − １ − イ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
３ − （ イ ン ダ ン − １ − イ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
10
リアゾール；
（ Ｓ ） − １ − （ ５ − ベ ン ジ ル メ ル カ プ ト − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ ル ）
−１−フェニル−メタノール；
【００３６】
１ − （ ５ − ベ ン ジ ル メ ル カ プ ト − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ ル ） − １ − フ
ェニル−メタノン；
ｒ ａ ｃ − １ − （ ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル
−３−イル）−１−チオフェンメタノール；
１ − （ ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ
ル）−１−チオフェン−メタノン；
20
（ Ｒ ） − １ − （ ５ − ベ ン ジ ル メ ル カ プ ト − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ ル ）
−１−フェニル−メタノール；
１ − （ ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ
ル）−１−（２−ｉ−プロピル−フェニル）−メタノン；および
１ − （ ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ
ル）−１−チオフェン−メタノン。
【００３７】
その中の本発明の式（ＩＡ）の最も好ましい化合物は以下の化合物である：
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ
ール；
30
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ
ール；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ ５ − ク ロ ロ − チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,
４−トリアゾール；
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル ；
１ − （ ５ − ベ ン ジ ル メ ル カ プ ト − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ ル ） − １ − フ
ェニル−メタノン；
ｒ ａ ｃ − １ − （ ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル
−３−イル）−１−チオフェンメタノール；および
１ − （ ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ
ル）−１−チオフェン−メタノン。
【００３８】
調製方法
ＸがＳである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載の方法と類似する方法により調製さ
れる。
【化３】
40
(24)
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10
ａ ） Ｈ Ｃ l、 Ｍ ｅ Ｏ Ｈ ； ｂ ） Ｎ Ｈ ２ Ｎ Ｈ ２ 、 Ｍ ｅ Ｏ Ｈ ； ｃ ） Ｎ − ベ ン ゾ イ ル イ ソ チ オ シ ア
ネートまたはＮ−ベンゾイルイソシアネート、ＥｔＯＨ、８５℃；ｄ）４Ｎ ＮａＯＨ、
ＥｔＯＨ、８５℃；ｅ）ＮａＨ、Ｒ
２
−ＣＨ２ −Ｘ、ＤＭＦ
【００３９】
カルボン酸（例えば、２−メチル−フェニル酢酸、３−メチル−フェニル酢酸、２−メト
キシ−フェニル酢酸、４−メトキシ−フェニル酢酸、４−クロロ−フェニル酢酸、２−ピ
リジル酢酸、４−ジメチルアミノ−フェニル酢酸、１−インダンカルボン酸、２−チオフ
ェン酢酸、（Ｒ）−マンデル酸、（Ｓ）−マンデル酸、２−ｉ−プロピル−酢酸、２−ヒ
20
ドロキシ−（２−ｉ−プロピル−フェニル）−酢酸、２−ヒドロキシ−（チオフェン）−
酢酸、シクロヘキサンカルボン酸、シクロヘキシル酢酸、トロパ酸および２−メチル−２
−フェニル−プロピオン酸）（１−スキーム１）を濃塩酸およびメタノール中で加熱し、
対応するメチルエステルを得た。その後、当該エステルをＭｅＯＨ中の無水ヒドラジンと
反応させ、ヒドラジド２−スキーム１を得た。ついで、そのヒドラジド２−スキーム１を
Ｎ−ベンゾイルイソチオシアネートまたはＮ−ベンゾイルイソシアネートと反応させてカ
ルバジド３−スキーム１を得た。カルバジド３−スキーム１をエタノール中の４ ＮａＯ
Ｈと反応させてメルカプト−トリアゾール４−スキーム１を得た。そのトリアゾール４−
スキーム１をＤＭＦ中のＮａＨおよびアルキル ハライド（例えば、臭化ベンジル、臭化
４−フルオロ−ベンジル、２−クロロメチル−フラン、３−クロロメチル−フラン、２−
30
クロロメチル−３−メチル−チオフェン、２−クロロメチル−５−メチル−チオフェン、
２−クロロメチルチオフェン、３−クロロメチル−チオフェンである；ただし２−クロロ
メチル−５−クロロ−チオフェン、ブロモメチルシクロヘキサンおよび１−ブロモヘキサ
ンを除く）と反応させてアルキル化トリアゾール Ｉ− スキーム１を得た。
【００４０】
【化４】
40
トリアゾールＩ−スキーム２がアルコール置換基（Ｒ１＝Ｒ−ＣＨ（ＯＨ）−）を含有す
る 場 合 、 そ の ア ル コ ー ル を Ｍ ｎ Ｏ ２ に よ り 対 応 す る ケ ト ン I− ス キ ー ム ２ に 酸 化 し た 。 Ｘ
がＯである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載されている方法と同様の方法にて調製
する。
【００４１】
【化５】
50
(25)
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アシル−ヒドラジド５−スキーム３とＥｔＯＨ中の臭化シアノゲンとの反応により、アミ
ノ−オキサジアゾール６−スキーム３を得た。そのオキサジアゾール６−スキーム３を、
アルコール（例えば、ベンジルアルコール）の存在下でＫＯＨに曝し、Ｉ−スキーム３を
10
得た。
【００４２】
医薬組成物の処方
本発明の医薬上有効な化合物（およびその医薬上許容される塩）は、癌、血管腫、増殖性
網膜症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化性血管新生、乾癬、眼球血管新生または肥
満症（「ＭｅｔＡＰ２介在病態」）の治療に有効な量の本発明の式（Ｉ）または（ＩＡ）
の化合物（「活性成分」）と、標準的な医薬担体または希釈剤を、当該分野にてよく知ら
れた慣用的方法に従って組み合わせることにより製造される従来の剤形で投与される。こ
れらの操作は、必要に応じて、成分を所望の製剤に、混合、造粒および圧搾または溶解さ
せることを含む。
20
例えば、使用される医薬担体は、固体または液体のどちらであってもよい。固体担体の例
は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア
、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等である。液体担体の例は、シロップ、ピー
ナッツ油、オリーブ油、水等である。同様に、担体または希釈剤は、当該分野にてよく知
られた時間遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセ
リルを、単独でまたはワックスと共に含む。
広範囲の医薬形態が使用できる。したがって、固体担体が使用される場合、製剤は錠剤化
でき、粉末またはペレットの形態でハードゼラチンカプセルに充填でき、またはトローチ
またはロゼンジの形態でありうる。固体担体の量は、広範囲であるが、好ましくは、約２
５ｍｇないし約１０００ｍｇである。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ、エマ
30
ルジョン、ソフトゼラチンカプセル、滅菌注射液、例えば、アンプルまたは非水性液体懸
濁液の形態である。
【００４３】
また、活性成分は、ＭｅｔＡＰ２介在病態の治療または予防を必要とする哺乳動物に局所
的に投与できる。もちろん、局所投与に治療的に有効な必要とされる活性成分の量は、選
択する化合物、治療する病態の性質および重度、治療を受ける哺乳動物で変化し、最終的
に医師の決定による。活性成分の適当な量は、局所投与の場合、１．５ｍｇないし５００
ｍｇであり、最も好ましい投与量は１ｍｇないし１００ｍｇであり、例えば、５ないし２
５ｍｇを、１日２または３回投与する。
局所投与とは、非全身性投与を意味し、活性成分の外的な表皮、口腔への適用および化合
40
物の耳、目および鼻への注入を含み、その場合、当該化合物は、血流に有意には入らない
。全身性投与とは、経口、静脈内、腹膜内および筋肉内投与を意味する。
活性成分を、原料として、単独で投与することは、可能であるが、医薬処方として投与す
ることが好ましい。活性成分は、局所投与の場合、処方の０．００１％ないし１０％ｗ／
ｗ、例えば、１重量％ないし２重量％を含むことができる。１０％ｗ／ｗと多量に含んで
いてもよいが、好ましくは、５％を超えず、より好ましくは、処方の０．１％ないし１％
ｗ／ｗである。
【００４４】
獣医およびヒト医療での両方の使用に関して、本発明の局所処方は、活性成分を１または
それ以上の許容される担体（複数でも可）と共に含み、したがって、所望により、他の治
50
(26)
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療的成分（複数でも可）を含んでいてもよい。担体（複数でも可）は、処方の他の成分と
適合するという意味で「許容される」でなければならず、その受容者に有害であってはな
らない。
局所投与に適する処方は、皮膚を通して炎症部位に浸透することに適した液体または半液
体製剤、例えば、リニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、あるいは目
、耳または鼻に投与するのに適当な滴剤を含む。
本発明の滴剤は、滅菌水性または油性の溶液または懸濁液を含み、活性成分を、殺菌およ
び／または殺真菌剤および／またはいずれかの他の適当な防腐剤、好ましくは、界面活性
剤の適当な水性またはアルコール性溶液に溶かすことにより製造できる。ついで、得られ
た溶液を、濾過により浄化し、適当な容器に移し、ついで、密封し、オートクレーブまた
10
は９８∼１００℃で半時間維持することにより滅菌する。別法として、溶液を濾過により
滅菌処理に付し、無菌法により容器に移すことができる。滴剤に配合するのに適当な殺菌
および／または殺真菌剤は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンズ
アルコニウム（０．０１％）および酢酸クロロヘキシジン（０．０１％）である。油性溶
液の製剤に適当な溶媒は、グリセロール、希釈アルコール、およびプロピルグリコールで
ある。
【００４５】
本発明のローションは、皮膚または目への適用に適当なものを含む。眼用ローションは、
所望により殺菌剤を含む滅菌水性溶液を含むことができ、点滴の製法と同様の方法により
製造できる。また、皮膚に適用されるローションまたはリニメントは、乾燥を速め、皮膚
20
を冷却する薬剤、例えば、アルコールまたはアセトン、および／またはグリセロールのよ
うな保湿剤またはヒマシ油またはラッカセイ油のような油を含む。
本発明のクリーム、軟膏またはペーストは、外服用の、活性成分の半固体処方である。こ
れらは、微細または粉末形態の活性成分を、単独で、あるいは水性または非水性流体の溶
液または懸濁液にて、適当な装置を用いて、グリース状または非グリース状基剤と混合す
ることにより製造できる。基剤は、炭化水素、例えば、ハード、ソフトまたは流動パラフ
ィン、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸；粘液；天然源油、例えば、アーモンド、コーン、
アラキス、ヒマシまたはオリーブ油；羊毛脂またはその誘導体、または脂肪酸、例えば、
ステアリン酸またはオレイン酸を、アルコール、例えばプロピレングリコールと共に含ん
でいてもよい。処方は、いずれか適当な界面活性剤、例えば、アニオン性、カチオン性、
30
または非イオン性界面活性剤、例えばエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を配
合する。また、沈殿防止剤、例えば、天然ガム、セルロース誘導体または無機物質、例え
ば、シリカ、および他の成分、例えば、ラノリンも含まれうる。
【００４６】
また、活性成分は、吸入によっても投与できる。「吸入」は、鼻腔および経口吸入投与を
意味する。エアロゾル処方または計量用量吸引器などのかかる投与に適する剤形は、従来
の方法により製造できる。吸入により投与される活性成分の１日の投与量は、約０．１ｍ
ｇないし約１００ｍｇ／日であり、好ましくは、約１ｍｇないし約１０ｍｇ／日である。
１つの態様において、本発明は、全ての哺乳動物、好ましくはヒトの癌、血管腫、増殖性
網膜症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化性血管新生、乾癬、眼球血管新生または肥
40
満症の治療方法であって、かかる哺乳動物にＭｅｔＡＰ２阻害剤、特に、本発明の化合物
の有効量を投与することを含む、方法に関する。
【００４７】
「治療」なる語は、予防的または治療的治療のいずれかを意味する。該化合物は、本発明
の化合物と、公知の方法で、従来の医薬上許容される担体または希釈剤とを組み合わせる
ことにより製造された従来の剤形で、該哺乳動物に投与できる。当業者であれば、医薬上
許容される担体または希釈剤の形態および特徴が、組み合わせる活性成分の量、投与経路
および他のよく知られた変数により決定されることは、認識できるだろう。化合物を、癌
、血管腫、増殖性網膜症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化性血管新生、乾癬、眼球
血管新生または肥満症の治療を必要とする哺乳動物に、これらの病態に付随する症状を減
50
(27)
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少させるために十分な量で投与する。投与経路は経口または非経口であってもよい。
本明細書に使用される「非経口」なる語は、静脈内、筋肉内、皮下、直腸内、膣内または
腹膜内投与を含む。一般に、非経口投与の皮下および筋肉内の形態が好ましい。１日の非
経口投与量は、好ましくは、約３０ｍｇないし約３００ｍｇ／日の活性成分である。１日
の経口投与量は、好ましくは、約１００ｍｇないし約２０００ｍｇ／日の活性成分である
。
本発明の化合物の個々の投与の最適量および間隔は、治療する症状の性質および程度、投
与の形態、経路および部位、および治療される特定の哺乳動物により決定され、したがっ
て、最適条件は、従来の方法により決定できることは、当業者には理解できるだろう。治
療の最適過程、すなわち、所定の日数の間の、１日当たりに投与される化合物の投与の回
10
数は、当業者であれば、従来の治療過程決定試験を用いて確かめることができる。
【実施例】
【００４８】
本発明を以下の実施例を用いて記載する。これは、単なる例示であって、本発明の範囲を
限定するものではない。実施例において、プロトンＮＭＲスペクトルは、特記しない限り
、 Bruker 400 Ｎ Ｍ Ｒ を 用 い て 測 定 し た 。
【００４９】
実施例１
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル
の調製
20
ａ）チオフェン−２−イル−酢酸メチルエステル
２ − チ オ フ ェ ン 酢 酸 （ ５ ｇ 、 ３ ５ .１ ６ ミ リ モ ル ） の Ｍ ｅ Ｏ Ｈ （ ２ ５ ０ ｍ ｌ ） 中 攪 拌 溶 液
に 、 濃 塩 酸 （ ２ .５ ｍ ｌ ） を 添 加 し た 。 そ の 混 合 物 を 還 流 温 度 で ２ ４ 時 間 加 熱 し 、 室 温 に
冷却し、ついで濃縮した。その粗製エステルをＣＨ２ Ｃｌ２ に溶かし、１０％水性炭酸水
素ナトリウムで洗浄した。ＣＨ２ Ｃｌ２ の層を捨て、炭酸水素塩の層を濃塩酸で２より低
いｐＨにまで酸性化した。酸性水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で３回抽出し、そのＥｔ
ＯＡｃ抽出液をＮａ２ ＳＯ４ 上で乾燥させ、濾過し、濃縮してそのエステルを透明な油状
物 （ ４ .３ ０ ｇ 、 ７ ９ ％ ） と し て 得 た 。
１
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）
： δ ３ .７ １ （ ｓ ,３ Ｈ ） 、 ３ .８ ９ （ ｓ ,２ Ｈ ） 、 ６ .９ ２ − ６ .９ ７ （ ｍ ,２ Ｈ ） 、 ７ .３
０ （ ｄ ,１ Ｈ ,Ｊ ＝ ２ .２ Ｈ ｚ ） 。
30
【００５０】
ｂ）チオフェン−２−イル−酢酸ヒドラジド
チ オ フ ェ ン 酢 酸 メ チ ル エ ス テ ル （ ４ .３ ０ ｇ 、 ２ ７ .５ ６ ミ リ モ ル ） の Ｍ ｅ Ｏ Ｈ （ ２ ５ ０ ｍ
ｌ ） 中 攪 拌 溶 液 に 、 無 水 ヒ ド ラ ジ ン （ ４ .３ ３ ｍ ｌ 、 １ ３ ７ .８ ２ ミ リ モ ル ） を 添 加 し た 。
そ の 混 合 物 を 室 温 で ２ ４ 時 間 攪 拌 し 、 濃 縮 し て ヒ ド ラ ジ ド を 白 色 固 体 （ ４ .３ ｇ 、 １ ０ ０
％）として得た。
１
Ｈ − Ｎ Ｍ Ｒ （ ４ ０ ０ Ｍ Ｈ ｚ 、 ｄ ４ − Ｍ ｅ Ｏ Ｈ ） ： δ ３ .７ ４ （ ｓ ,２
Ｈ ） 、 ６ .９ ４ − ６ .９ ６ （ ｍ ,２ Ｈ ） 、 ７ .２ ７ （ ｄ ,１ Ｈ ,Ｊ ＝ ２ .６ Ｈ ｚ ） 。
【００５１】
ｃ）１−Ｎ−（チオフェン−２−イル−アセチル）−４−Ｎ−ベンゾイル−チオセミカル
バジド
40
１ − チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル − 酢 酸 ヒ ド ラ ジ ド （ ４ .０ １ ｇ 、 ２ ５ .７ ３ ミ リ モ ル ） の Ｅ ｔ Ｏ
Ｈ （ ３ ５ ｍ ｌ ） 中 攪 拌 溶 液 に 、 Ｎ − ベ ン ゾ イ ル イ ソ チ オ シ ア ネ ー ト （ ３ .４ ６ ｍ ｌ 、 ２ ５ .
７ ３ ミ リ モ ル ） （ Amir, M.； Shahani, S. Indian J. Heterocyclic Chem. １ ９ ９ ８ 、 ８
、７０７−７１０）を添加した。その混合物を８５℃で２時間加熱し、スラリーにまで濃
縮 し た 。 固 体 を 濾 過 し 、 冷 Ｅ ｔ Ｏ Ｈ で 洗 浄 し て 集 め 、 標 記 化 合 物 を 白 色 固 体 （ ６ .９ ２ ｇ
、８４％）として得た。
１
Ｈ − Ｎ Ｍ Ｒ （ ４ ０ ０ Ｍ Ｈ ｚ 、 ｄ ４ − Ｍ ｅ Ｏ Ｈ ） ： δ ３ .８ ９ （
ｓ ,２ Ｈ ） 、 ６ .９ ８ − ７ .０ １ （ ｍ ,２ Ｈ ） 、 ７ .４ ０ （ ｄ ,１ Ｈ ,Ｊ ＝ ５ .０ ４ Ｈ ｚ ） 、 ７ .
５ ２ （ ｔ ,２ Ｈ ,Ｊ ＝ ７ .７ ４ Ｈ ｚ ） 、 ７ .４ ０ （ ｔ ,１ Ｈ ,Ｊ ＝ ７ .４ ０ Ｈ ｚ ） 、 ７ .９ ５ （ ｄ
,２ Ｈ ,Ｊ ＝ ７ .２ ４ Ｈ ｚ ） 、 １ １ .２ ０ （ ｓ ,１ Ｈ ） お よ び １ １ .７ ４ （ ｓ ,１ １ .７ ４ ） 。
【００５２】
50
(28)
JP 2005-506299 A 2005.3.3
ｄ ） ３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − メ ル カ プ ト − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル
１−Ｎ−（チオフェン−２−イル−アセチル）−４−Ｎ−ベンゾイル−チオセミカルバジ
ド （ ６ .９ ２ ｇ 、 ２ １ .７ ２ ミ リ モ ル ） の Ｅ ｔ Ｏ Ｈ （ ４ ０ ｍ ｌ ） 中 攪 拌 溶 液 に 、 ４ Ｎ 水 性 Ｎ
ａＯＨ（１７ｍｌ）を添加した。その混合物を還流温度で１時間加熱し、ついで室温に冷
却した。ついで、該混合物を初期容量の半分にまで濃縮し、ついでＡｃＯＨを用いてｐＨ
４にまで酸性化した。沈殿物を濾過し、冷ＥｔＯＨおよび水で洗浄し、真空下で乾燥させ
て 標 記 化 合 物 を 白 色 固 体 （ ２ .７ ７ ｇ 、 ６ ７ ％ ） と し て 得 た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） １ ９ ８ .０
（Ｍ＋Ｈ）
＋
。
１
Ｈ − Ｎ Ｍ Ｒ （ ４ ０ ０ Ｍ Ｈ ｚ 、 ｄ ４ − Ｍ ｅ Ｏ Ｈ ） ： δ ４ .１ ２ （ ｓ ,２ Ｈ
） 、 ６ .９ ８ （ ｍ ,２ ） お よ び ６ .９ ３ （ ｄ ,１ Ｈ ,Ｊ ＝ ５ .６ Ｈ ｚ ） 。
【００５３】
10
ｅ ） ３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ
ール
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − メ ル カ プ ト − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル （ ５ ０ ｍ ｇ 、 ０ .２ ５
ミ リ モ ル ） の Ｄ Ｍ Ｆ （ １ ｍ ｌ ） 中 攪 拌 溶 液 に 、 Ｎ ａ Ｈ （ １ ０ ｍ ｇ 、 ０ .２ ５ ミ リ モ ル ） を
添 加 し た 。 そ の 混 合 物 を ５ 分 間 攪 拌 し 、 ２ − ク ロ ロ メ チ ル − フ ラ ン （ Berry, J. M.； Wats
on, C. Y.； Whish, W. J. D.； Threadgill, M. D. J. Chem. Soc. Perkin Trans. １ １
９ ９ ７ 、 ８ 、 １ １ ４ ７ ） （ ３ １ .０ ｍ ｇ 、 ０ .２ ６ ミ リ モ ル ） を シ リ ン ジ を 用 い て 加 え た 。
その混合物を室温で１５時間攪拌し、濾過し、粗トリアゾールを分取用ＨＰＬＣで精製し
、 標 記 化 合 物 を 白 色 固 体 （ ２ ３ .４ ｍ ｇ 、 ３ ３ ％ ） と し て 得 た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ７ ７ .８
０（Ｍ）
＋
。
20
【００５４】
実施例２
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ フ ラ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル
の調製
工 程 １ （ ｅ ） に て 、 ２ − ク ロ ロ メ チ ル − フ ラ ン の 代 わ り に ３ − ク ロ ロ メ チ ル − フ ラ ン （ Ar
ena, G.； Cali, R.； Maccarone, E.； Passerini, A. J. Chem. Soc. Perkin Trans. ２
１９９３、１０、１９４１）を用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従
っ て 、 標 記 化 合 物 を 白 色 固 体 （ ２ １ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ７ ７ .８ （ Ｍ
）
＋
。
【００５５】
30
実施例３
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ ３ − メ チ ル − チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,
４−トリアゾールの調製
工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチル−３−メチル
− チ オ フ ェ ン （ Chauhan, P. M. S.； Jenkins, G.； Walker, S. M.； Storr, R. C. Tetrah
edron Lett. １ ９ ８ ８ 、 ２ ９ （ １ ） 、 １ １ ７ ） を 用 い る こ と を 除 き 、 実 施 例 １ （ ａ ） − １
（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（１１％）として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ
） ３ ０ ７ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【００５６】
実施例４
40
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ ５ − メ チ ル − チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,
４−トリアゾールの調製
工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチル−５−メチル
− チ オ フ ェ ン （ Moradpour, A. J. Chem. Soc. Perkin Trans. １ 、 １ ９ ９ ３ 、 １ 、 ７ ） を
用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（
２ ６ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ０ ７ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【００５７】
実施例５
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ
ールの調製
50
(29)
JP 2005-506299 A 2005.3.3
工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチルチオフェンを
用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（
６ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ９ ３ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【００５８】
実施例６
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ
ールの調製
工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに３−クロロメチル−チオフェン
（ Lamy, J.； Lavit, D.； Buu− Hoi, N. P. J. Chem. Soc. １ ９ ５ ８ 、 ４ ２ ０ ２ ） を 用 い
る琴を除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（９％）
と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ９ ３ .８ （ Ｍ ）
＋
10
。
【００５９】
実施例７
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ ５ − ク ロ ロ − チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,
４−トリアゾールの調製
工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチル−５−クロロ
−チオフェンを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合
物 を 白 色 固 体 （ ３ ０ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ２ ７ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【００６０】
実施例８
20
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに臭化ベンジルを用いることを除
き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（１８％）として
調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ８ ７ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【００６１】
実施例９
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の
調製
工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりにブロモメチルシクロヘキサンを
用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（
２ ９ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ９ ４ .２ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
30
。
【００６２】
実施例１０
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに１−ブロモヘキサンを用いるこ
とを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（２６％）
と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ８ １ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【００６３】
実施例１１
３ − チ オ フ ェ ン メ チ ル − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル
40
の調製
工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに臭化４−フルオロベンジルを用
いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（２
４ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ０ ５ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【００６４】
実施例１２
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに３−メチル−フェニル酢酸を用いるこ
とを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（１１％）
50
(30)
と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ８ ５ .８ （ Ｍ ）
JP 2005-506299 A 2005.3.3
＋
。
【００６５】
実施例１３
３−（３−メチル−ベンジル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに３−メチル−フェニル酢酸を用い、工
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチル−３−メチル−
チオフェンを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物
を 白 色 固 体 （ ９ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ １ ５ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【００６６】
10
実施例１４
３−（３−メチル−ベンジル）−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに３−メチル−フェニル酢酸を用い、工
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチル−５−メチル−
チオフェンを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物
を 白 色 固 体 （ １ ２ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ １ ５ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【００６７】
実施例１５
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
20
トリアゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに３−メチル−フェニル酢酸を用い、工
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチルチオフェンを用
いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（１
０ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ０ ２ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【００６８】
実施例１６
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに３−メチル−フェニル酢酸を用い、工
30
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに３−クロロメチルチオフェンを用
いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（１
１ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ０ ２ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【００６９】
実施例１７
３−（３−メチル−ベンジル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに３−メチル−フェニル酢酸を用い、工
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチル−５−クロロ−
チオフェンを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物
を 白 色 固 体 （ ６ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ３ ５ .８ （ Ｍ ）
＋
40
。
【００７０】
実施例１８
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに３−メチル−フェニル酢酸を用い、工
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに臭化ベンジルを用いることを除き
、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（９％）として調製
し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ９ ５ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【００７１】
実施例１９
50
(31)
JP 2005-506299 A 2005.3.3
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア
ゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに３−メチル−フェニル酢酸を用い、工
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりにブロモメチルシクロヘキサンを用
いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（７
％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ０ １ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【００７２】
実施例２０
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ピ リ ジ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾールの調製
10
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに３−メチル−フェニル酢酸を用い、工
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−（クロロメチル）ピリジニル
を用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体
（ １ ０ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ９ ６ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【００７３】
実施例２１
３ − （ ３ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
アゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに３−メチル−フェニル酢酸を用い、工
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに臭化４−フルオロ−ベンジルを用
20
いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（８
％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ １ ３ .４ （ Ｍ ）
＋
。
【００７４】
実施例２２
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−メチル−フェニル酢酸を用いるこ
とを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（２９％）
と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ８ ５ .６ （ Ｍ ）
＋
。
【００７５】
30
実施例２３
３−（２−メチル−ベンジル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−メチル−フェニル酢酸を用い、工
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチル−３−メチル−
チオフェンを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物
を 白 色 固 体 （ ２ ８ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ １ ５ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【００７６】
実施例２４
３−（２−メチル−ベンジル）−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）
40
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−メチル−フェニル酢酸を用い、工
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチル−５−メチル−
チオフェンを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物
を 白 色 固 体 （ ３ ２ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ １ ５ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【００７７】
実施例２５
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−メチル−フェニル酢酸を用い、工
50
(32)
JP 2005-506299 A 2005.3.3
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチルチオフェンを用
いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（３
６ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ０ ２ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【００７８】
実施例２６
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−メチル−フェニル酢酸を用い、工
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに３−クロロメチルチオフェンを用
いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（３
０ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ０ １ .８ （ Ｍ ）
＋
10
。
【００７９】
実施例２７
３−（２−メチル−ベンジル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−メチル−フェニル酢酸を用い、工
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチル−５−クロロ−
チオフェンを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物
を 白 色 固 体 （ ９ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ３ ６ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【００８０】
20
実施例２８
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−メチル−フェニル酢酸を用い、工
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに臭化ベンジルを用いることを除き
、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（２６％）として調
製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ９ ５ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【００８１】
実施例２９
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア
ゾールの調製
30
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−メチル−フェニル酢酸を用い、工
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりにブロモメチルシクロヘキサンを用
いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（３
５ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ０ ２ .２ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【００８２】
実施例３０
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の
調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−メチル−フェニル酢酸を用い、工
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに１−ブロモ−ヘキサンを用いるこ
40
とを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（１７％）
と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ９ ０ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【００８３】
実施例３１
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ピ リ ジ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−メチル−フェニル酢酸を用い、工
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−（クロロメチル）ピリジニル
を用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体
（ １ ３ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ９ ６ .８ （ Ｍ ）
＋
。
50
(33)
JP 2005-506299 A 2005.3.3
【００８４】
実施例３２
３ − （ ２ − メ チ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
アゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−メチル−フェニル酢酸を用い、工
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに臭化４−フルオロ−ベンジルを用
いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（１
６ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ １ ３ .６ （ Ｍ ）
＋
。
【００８５】
実施例３３
10
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−メトキシ−フェニル酢酸を用いる
ことを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（４１％
） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ０ １ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【００８６】
実施例３４
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−メトキシ−フェニル酢酸を用い、
20
工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに３−クロロメチル−フランを用
いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（３
６ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ０ ２ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【００８７】
実施例３５
３−（２−メトキシ−ベンジル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ
） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−メトキシ−フェニル酢酸を用い、
工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチル−３−メチル
−チオフェンを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合
物 を 白 色 固 体 （ ４ ６ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ３ １ .８ （ Ｍ ）
＋
30
。
【００８８】
実施例３６
３−（２−メトキシ−ベンジル）−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ
） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−メトキシ−フェニル酢酸を用い、
工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチル−５−メチル
−チオフェンを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合
物 を 白 色 固 体 （ ４ ４ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ３ １ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【００８９】
40
実施例３７
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４
−トリアゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−メトキシ−フェニル酢酸を用い、
工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに３−クロロメチルチオフェンを
用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（
４ ９ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ １ ７ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【００９０】
実施例３８
３−（２−メトキシ−ベンジル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルチオ
50
(34)
JP 2005-506299 A 2005.3.3
） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−メトキシ−フェニル酢酸を用い、
工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチル−５−クロロ
−チオフェンを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合
物 を 白 色 固 体 （ ３ ２ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ５ ２ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【００９１】
実施例３９
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
アゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−メトキシ−フェニル酢酸を用い、
10
工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりにブロモメチルシクロヘキサンを
用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（
２ ０ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ １ ８ .２ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【００９２】
実施例４０
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル
の調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−メトキシ−フェニル酢酸を用い、
工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに１−ブロモ−ヘキサンを用いる
ことを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（３６％
） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ０ ５ .８ （ Ｍ ）
＋
20
。
【００９３】
実施例４１
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ピ リ ジ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−メトキシ−フェニル酢酸を用い、
工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−（クロロメチル）ピリジニ
ルを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固
体 （ ９ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ １ ２ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【００９４】
30
実施例４２
３ − （ ２ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−メトキシ−フェニル酢酸を用い、
工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに臭化４−フルオロ−ベンジルを
用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（
３ ６ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ２ ９ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【００９５】
実施例４３
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
40
リアゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−メトキシ−フェニル酢酸を用いる
ことを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（３２％
） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ０ ２ .２ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【００９６】
実施例４４
３−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ
） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−メトキシ−フェニル酢酸を用い、
工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチル−３−メチル
50
(35)
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−チオフェンを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合
物 を 白 色 固 体 （ ４ ４ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ３ １ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【００９７】
実施例４５
３−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ
） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−メトキシ−フェニル酢酸を用い、
工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチル−５−メチル
−チオフェンを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合
物 を 白 色 固 体 （ ３ ２ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ３ １ .８ （ Ｍ ）
＋
。
10
【００９８】
実施例４６
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４
−トリアゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−メトキシ−フェニル酢酸を用い、
工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチルチオフェンを
用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（
１ ９ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ １ ７ .８ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【００９９】
実施例４７
20
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４
−トリアゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−メトキシ−フェニル酢酸を用い、
工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに３−クロロメチルチオフェンを
用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（
４ ０ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ １ ７ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【０１００】
実施例４８
３−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルチオ
） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
30
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−メトキシ−フェニル酢酸を用い、
工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチル−５−クロロ
−チオフェンを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合
物 を 白 色 固 体 （ ４ ４ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ５ １ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【０１０１】
実施例４９
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調
製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−メトキシ−フェニル酢酸を用い、
工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに臭化ベンジルを用いることを除
40
き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（３０％）として
調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ １ １ .６ （ Ｍ ）
＋
。
【０１０２】
実施例５０
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
アゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−メトキシ−フェニル酢酸を用い、
工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりにブロモメチルシクロヘキサンを
用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（
３ １ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ １ ７ .８ （ Ｍ ）
＋
。
50
(36)
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【０１０３】
実施例５１
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル
の調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−メトキシ−フェニル酢酸を用い、
工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに１−ブロモ−ヘキサンを用いる
ことを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（３８％
） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ０ ５ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【０１０４】
実施例５２
10
３ − （ ４ − メ ト キ シ ） − ５ − （ ピ リ ジ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー
ルの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−メトキシ−フェニル酢酸を用い、
工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−（クロロメチル）ピリジニ
ルを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固
体 （ ３ ６ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ １ ２ .６ （ Ｍ ）
＋
。
【０１０５】
実施例５３
３ − （ ４ − メ ト キ シ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾールの調製
20
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−メトキシ−フェニル酢酸を用い、
工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに臭化４−フルオロ−ベンジルを
用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（
３ ６ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ３ ０ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１０６】
実施例５４
３ − （ ４ − ジ メ チ ル ア ミ ノ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,
４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−ジメチルアミノ−フェニル酢酸を
用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（
２ ４ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ １ ４ .８ （ Ｍ ）
＋
30
。
【０１０７】
実施例５５
３ − （ ４ − ジ メ チ ル ア ミ ノ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,
４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−ジメチルアミノ−フェニル酢酸を
用い、工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに３−クロロメチル−フラ
ンを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固
体 （ ２ ８ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ １ ４ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【０１０８】
40
実施例５６
３−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチ
ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−ジメチルアミノ−フェニル酢酸を
用い、工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチル−３−
メチル−チオフェンを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標
記 化 合 物 を 白 色 固 体 （ ３ １ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ４ ５ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１０９】
実施例５７
50
(37)
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３−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチ
ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−ジメチルアミノ−フェニル酢酸を
用い、工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチル−５−
メチル−チオフェンを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標
記 化 合 物 を 白 色 固 体 （ ３ ２ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ４ ５ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１１０】
実施例５８
３−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−５−（チオフェン−２−イルメチルチオ）−１
10
,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−ジメチルアミノ−フェニル酢酸を
用い、工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチルチオフ
ェンを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色
固 体 （ １ ６ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ３ １ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１１１】
実施例５９
３−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−５−（チオフェン−３−イルメチルチオ）−１
,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−ジメチルアミノ−フェニル酢酸を
20
用い、工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに３−クロロメチルチオフ
ェンを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色
固 体 （ ２ ９ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ３ １ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１１２】
実施例６０
３−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチ
ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−ジメチルアミノ−フェニル酢酸を
用い、工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチル−５−
クロロ−チオフェンを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標
記 化 合 物 を 白 色 固 体 （ ２ ９ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ６ ４ .８ （ Ｍ ）
＋
30
。
【０１１３】
実施例６１
３ − （ ４ − ジ メ チ ル ア ミ ノ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー
ルの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−ジメチルアミノ−フェニル酢酸を
用い、工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに臭化ベンジルを用いるこ
とを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（２１％）
と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ２ ５ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１１４】
40
実施例６２
３ − （ ４ − ジ メ チ ル ア ミ ノ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４
−トリアゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−ジメチルアミノ−フェニル酢酸を
用い、工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりにブロモメチルシクロヘキ
サンを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色
固 体 （ １ ９ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ３ １ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１１５】
実施例６３
３ − （ ４ − ジ メ チ ル ア ミ ノ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア
50
(38)
JP 2005-506299 A 2005.3.3
ゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−ジメチルアミノ−フェニル酢酸を
用い、工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに１−ブロモ−ヘキサンを
用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（
２ ７ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ １ ８ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【０１１６】
実施例６４
３ − （ ４ − ジ メ チ ル ア ミ ノ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,
４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−ジメチルアミノ−フェニル酢酸を
10
用い、工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに臭化４−フルオロ−ベン
ジルを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色
固 体 （ ２ ５ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ４ ２ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【０１１７】
実施例６５
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
アゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−クロロ−フェニル酢酸を用いるこ
とを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（６％）と
し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ０ ６ .４ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
20
【０１１８】
実施例６６
３−（４−クロロ−ベンジル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−クロロ−フェニル酢酸を用い、工
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチル−３−メチル−
チオフェンを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物
を 白 色 固 体 （ ２ ３ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ３ ６ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１１９】
実施例６７
30
３−（４−クロロ−ベンジル）−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−クロロ−フェニル酢酸を用い、工
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチル−５−メチル−
チオフェンを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物
を 白 色 固 体 （ ２ ８ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ３ ６ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１２０】
実施例６８
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾールの調製
40
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−クロロ−フェニル酢酸を用い、工
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチルチオフェンを用
いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（３
０ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ２ ２ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１２１】
実施例６９
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ −
トリアゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−クロロ−フェニル酢酸を用い、工
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに３−クロロメチルチオフェンを用
50
(39)
JP 2005-506299 A 2005.3.3
いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（１
１ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ２ ２ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１２２】
実施例７０
３−（４−クロロ−ベンジル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルチオ）
− １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−クロロ−フェニル酢酸を用い、工
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチル−５−クロロ−
チオフェンを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物
を 白 色 固 体 （ ６ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ５ ５ .８ （ Ｍ − Ｈ ）
＋
。
10
【０１２３】
実施例７１
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−クロロ−フェニル酢酸を用い、工
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに臭化ベンジルを用いることを除き
、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（２５％）として調
製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ １ ５ .６ （ Ｍ ）
＋
。
【０１２４】
実施例７２
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア
20
ゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−クロロ−フェニル酢酸を用い、工
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりにブロモメチルシクロヘキサンを用
いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（２
６ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ２ １ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【０１２５】
実施例７３
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の
調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−クロロ−フェニル酢酸を用い、工
30
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに１−ブロモ−ヘキサンを用いるこ
とを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（７％）と
し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ０ ９ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【０１２６】
実施例７４
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ピ リ ジ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−クロロ−フェニル酢酸を用い、工
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−（クロロメチル）ピリジニル
を用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体
（ ２ ６ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ １ ６ .８ （ Ｍ ）
＋
40
。
【０１２７】
実施例７５
３ − （ ４ − ク ロ ロ − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
アゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに４−クロロ−フェニル酢酸を用い、工
程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに臭化４−フルオロ−ベンジルを用
いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（２
２ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ３ ３ .８ （ Ｍ ）
【０１２８】
＋
。
50
(40)
JP 2005-506299 A 2005.3.3
実施例７６
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ
アゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−ピリジル酢酸を用いることを除き
、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（２７％）として調
製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ７ ３ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１２９】
実施例７７
３−（２−ピリジルメチル）−５−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）−
１ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
10
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−ピリジル酢酸を用い、工程１（ｅ
）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチル−３−メチル−チオフェ
ンを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固
体 （ １ ３ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ０ ３ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１３０】
実施例７８
３−（２−ピリジルメチル）−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）−
１ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−ピリジル酢酸を用い、工程１（ｅ
）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチル−５−メチル−チオフェ
20
ンを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固
体 （ ３ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ０ ３ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１３１】
実施例７９
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−ピリジル酢酸を用い、工程１（ｅ
）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチルチオフェンを用いること
を除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（８％）とし
て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ８ ８ .８ （ Ｍ ）
＋
。
30
【０１３２】
実施例８０
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−ピリジル酢酸を用い、工程１（ｅ
）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに３−クロロメチルチオフェンを用いること
を除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（２３％）と
し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ８ ８ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【０１３３】
実施例８１
40
３−（２−ピリジルメチル）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルチオ）−
１ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−ピリジル酢酸を用い、工程１（ｅ
）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチル−５−クロロ−チオフェ
ンを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固
体 （ ２ ６ ％ ） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ２ ２ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【０１３４】
実施例８２
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−ピリジル酢酸を用い、工程１（ｅ
50
(41)
JP 2005-506299 A 2005.3.3
）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに臭化ベンジルを用いることを除き、実施例
１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（１０％）として調製した。
Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ８ ２ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【０１３５】
実施例８３
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − （ シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ
ールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−ピリジル酢酸を用い、工程１（ｅ
）にて、２−クロロメチル−フランの代わりにブロモメチルシクロヘキサンを用いること
を除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（１８％）と
し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ８ ８ .８ （ Ｍ ）
＋
10
。
【０１３６】
実施例８４
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − （ ｎ − ヘ キ シ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調
製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−ピリジル酢酸を用い、工程１（ｅ
）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに１−ブロモ−ヘキサンを用いることを除き
、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（１８％）として調
製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ７ ６ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【０１３７】
20
実施例８５
３ − （ ２ − ピ リ ジ ル メ チ ル ） − ５ − （ ４ − フ ル オ ロ − ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア
ゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−ピリジル酢酸を用い、工程１（ｅ
）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに臭化４−フルオロ−ベンジルを用いること
を除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（２２％）と
し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ０ ０ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【０１３８】
実施例８６
３ − （ イ ン ダ ン − １ − イ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
30
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに１−インダンカルボン酸を用い、工程
１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに臭化ベンジルを用いることを除き、
実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（２％）として調製し
た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ０ ８ .２ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１３９】
実施例８７
３ − （ イ ン ダ ン − １ − イ ル ） − ５ − （ チ オ フ ェ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト
リアゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに１−インダンカルボン酸を用い、工程
１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチルチオフェンを用い
40
ることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（５％
） と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ １ ４ .２ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１４０】
実施例８８
３ − ベ ン ジ ル − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりにフェニル酢酸を用い、工程１（ｅ）に
て、２−クロロメチル−フランの代わりに臭化ベンジルを用いることを除き、実施例１（
ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体（２５％）として調製した。ＭＳ
（ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ８ ２ .２ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
【０１４１】
＋
。
50
(42)
JP 2005-506299 A 2005.3.3
実施例８９
（ Ｒ ） − １ − （ ５ − ベ ン ジ ル メ ル カ プ ト − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ ル ）
−１−フェニル−メタノールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに（Ｒ）−マンデル酸を用い、工程１（
ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに臭化ベンジルを用いることを除き、実施
例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した。ＭＳ（Ｅ
Ｓ Ｉ ） ２ ９ ８ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１４２】
実施例９０
（ Ｓ ） − １ − （ ５ − ベ ン ジ ル メ ル カ プ ト − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ ル ）
10
−１−フェニル−メタノールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに（Ｓ）−マンデル酸を用い、工程１（
ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに臭化ベンジルを用いることを除き、実施
例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した。ＭＳ（Ｅ
Ｓ Ｉ ） ２ ９ ８ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１４３】
実施例９１
１ − （ ５ − ベ ン ジ ル メ ル カ プ ト − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ ル ） − １ − フ
ェニル−メタノンの調製
室 温 で の （ Ｒ ） − １ − （ ５ − ベ ン ジ ル メ ル カ プ ト − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル − ３
20
− イ ル ） − １ − フ ェ ニ ル − メ タ ノ ー ル （ ５ １ ｍ ｇ 、 ０ .１ ７ ミ リ モ ル ） （ 実 施 例 ８ ９ に て
調 製 ） の Ｃ Ｈ Ｃ l３ （ ２ ｍ L） 中 攪 拌 溶 液 に 、 Ｍ ｎ Ｏ ２ （ １ ５ ０ ｍ ｇ 、 １ .７ ３ ミ リ モ ル ）
を添加した。異種混合物を２時間攪拌し、ついで焼結ガラス漏斗を通して濾過した。濾液
を真空下で濃縮し、標記化合物を白色固体（４０ｍｇ、７８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ
Ｉ ） ２ ９ ６ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１４４】
実施例９２
（ Ｒ ） − １ − （ ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル
−３−イル）−１−フェニル−メタノールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに（Ｒ）−マンデル酸を用いることを除
30
き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した。
Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ８ ８ .２ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１４５】
実施例９３
（ Ｒ ） − １ − （ ５ − （ フ ラ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル
−３−イル）−１−フェニル−メタノールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに（Ｒ）−マンデル酸を用い、工程１（
ｅ ） に て 、 ２ − ク ロ ロ メ チ ル − フ ラ ン の 代 わ り に ３ − ク ロ ロ メ チ ル − フ ラ ン （ Arena, G.
； Cali, R.； Maccarone, E.； Passerini, A. J. Chem. Soc. Perkin Trans. ２ １ ９ ９
３、１０、１９４１）を用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、
標 記 化 合 物 を 白 色 固 体 と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ８ ８ .２ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
40
。
【０１４６】
実施例９４
３ − （ ２ − ｉ − プ ロ ピ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４
−トリアゾールの調製
工 程 １ （ ａ ） に て 、 ２ − チ オ フ ェ ン 酢 酸 の 代 わ り に ２ − ｉ − プ ロ ピ ル − フ ェ ニ ル 酢 酸 （ Sk
inner, G.S.； Gladner, J.A.； Heitmiller, R.F.； J. Am. Chem. Soc.１ ９ ５ １ 、 ７ ３ 、
２２３０）を用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物
を 白 色 固 体 と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ １ ４ .２ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
【０１４７】
＋
。
50
(43)
JP 2005-506299 A 2005.3.3
実施例９５
３ − （ ２ − ｉ − プ ロ ピ ル − ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル
の調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−ｉ−プロピル−フェニル酢酸を用
い、工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに臭化ベンジルを用いること
を除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製し
た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ２ ４ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１４８】
実施例９６
３−（２−ｉ−プロピル−ベンジル）−５−（チオフェン−２−イルメチルチオ）−１,
10
２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−ｉ−プロピル−フェニル酢酸を用
い、工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチルチオフェ
ンを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固
体 と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ３ ０ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１４９】
実施例９７
ｒ ａ ｃ − １ − （ ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル
−３−イル）−１−（２−ｉ−プロピル−フェニル）−メタノールの調製
ａ）２−ヒドロキシ（２−ｉ−プロピル−フェニル）−酢酸エチルエステル
20
１ − ブ ロ モ − ２ − ｉ − プ ロ ピ ル − ベ ン ゼ ン （ ３ .０ ｇ 、 ０ .０ １ ５ モ ル ） の ０ ℃ で の Ｔ Ｈ Ｆ
（ １ ５ ０ ｍ Ｌ ） 中 攪 拌 溶 液 に 、 マ グ ネ シ ウ ム 粉 末 （ ０ .５ ６ ｇ 、 ０ .０ ２ ２ モ ル ） を 添 加 し
た。その混合物を激しく攪拌し、グリニャール生成物の形成の際に発熱を始めた。混合物
を０℃で１時間攪拌し、ついで室温に加温した。攪拌をさらに１時間続け、その混合物を
綿栓を通して濾過した。得られた濾液を５００ｍＬのフラスコに移し、０℃に冷却した。
このグリニャール試薬（約１５ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中攪拌溶液に、エチル
グ リ オ キ サ レ ー ト （ １ .８ ５ ｇ 、 ０ .０ １ ８ モ ル ） を 添 加 し た 。 反 応 混 合 物 を 室 温 で 一 夜
攪拌し、ついで真空下で濃縮した。得られた粗製アルコールをＥｔＯＡｃに溶かし、飽和
水 性 Ｎ ａ Ｃ lで 洗 浄 し た 。 そ の Ｅ ｔ Ｏ Ａ ｃ 抽 出 液 を Ｎ ａ ２ Ｓ Ｏ ４ 上 で 乾 燥 さ せ 、 濾 過 し て
濃縮した。その粗生成物を、溶出液として３５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いる、シリカ
30
ゲ ル （ シ リ カ ゲ ル 、 Ｅ Ｍ サ イ エ ン ス （ EM Science） 上 の カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に 付 し
、 標 記 化 合 物 を 明 黄 色 油 （ １ .４ ｇ 、 ４ ２ ％ ） と し て 得 た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ２ ３ .０ （ Ｍ
＋Ｈ）
＋
。
【０１５０】
ｂ ） ｒ ａ ｃ − １ − （ ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ
ール−３−イル）−１−（２−ｉ−プロピル−フェニル）−メタノール
工程１（ｂ）にて、２−チオフェン酢酸メチルエステルの代わりに２−ヒドロキシ−（２
−ｉ−プロピル−フェニル）−酢酸エチルエステル（工程９７（ａ）にて調製）を用いる
ことを除き、実施例１（ｂ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として調
製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ２ ９ .８ （ Ｍ ）
＋
。
40
【０１５１】
実施例９８
ｒ ａ ｃ − １ − （ ５ − （ フ ラ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル
−３−イル）−１−（２−ｉ−プロピル−フェニル）−メタノールの調製
工程１（ｂ）にて、２−チオフェン酢酸メチルエステルの代わりに２−ヒドロキシ−（２
−ｉ−プロピル−フェニル）−酢酸エチルエステルを用い、工程１（ｅ）にて、２−クロ
ロ メ チ ル − フ ラ ン の 代 わ り に ３ − ク ロ ロ メ チ ル − フ ラ ン （ Arena, G.； Cali, R.； Maccaro
ne, E.； Passerini, A. J. Chem. Soc. Perkin Trans. ２ １ ９ ９ ３ 、 １ ０ 、 １ ９ ４ １ ）
を用いることを除き、実施例１（ｂ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体
と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ３ ０ .２ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
50
(44)
JP 2005-506299 A 2005.3.3
【０１５２】
実施例９９
１ − （ ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ
ル）−１−（２−ｉ−プロピル−フェニル）−メタノンの調製
（ Ｒ ） − １ − （ ５ − ベ ン ジ ル メ ル カ プ ト − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ ル ）
−１−フェニル−メタノールの代わりにｒａｃ−１−（５−（フラン−２−イルメチルチ
オ ） − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ ル ） − １ − （ ２ − ｉ − プ ロ ピ ル − フ ェ ニ
ル）−メタノールを用いることを除き、実施例９１の操作に従って、標記化合物を透明な
油 状 物 と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ２ ８ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１５３】
10
実施例１００
ｒ ａ ｃ − １ − （ ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル
−３−イル）−１−チオフェンメタノールの調製
ａ）２−ヒドロキシ（チオフェン）−酢酸エチルエステル
工程９７（ａ）にて、１−ブロモ−２−ｉ−プロピル−ベンゼンの代わりに２−ブロモ−
チオフェンを用いることを除き、実施例９７（ａ）の操作に従って、標記化合物を黄色固
体として調製した。
１
Ｈ − Ｎ Ｍ Ｒ （ ４ ０ ０ Ｍ Ｈ ｚ 、 ｄ ４ − Ｍ ｅ Ｏ Ｈ ） ： δ １ .２ ６ （ ｔ ,
３ Ｈ ,Ｊ ＝ ７ .１ Ｈ ｚ ） 、 ４ .２ ２ − ４ .２ ５ （ ｍ ,２ Ｈ ） 、 ５ .４ ３ （ ｓ ,１ Ｈ ） 、 ７ .０ ０ （
ｄ ,１ Ｈ ,Ｊ ＝ １ .６ Ｈ ｚ ） 、 ７ .１ ２ （ ｓ ,１ Ｈ ） お よ び ７ .３ ９ （ ｄ ,１ Ｈ ,Ｊ ＝ １ .６ Ｈ ｚ
）。
20
【０１５４】
ｂ ） ｒ ａ ｃ − １ − （ ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ
ール−３−イル）−１−チオフェンメタノール
工程１（ｂ）にて、２−チオフェン酢酸メチルエステルの代わりに２−ヒドロキシ−（チ
オフェン）−酢酸エチルエステルを用いることを除き、実施例１（ｂ）−１（ｅ）の操作
に 従 っ て 、 標 記 化 合 物 を 黄 色 固 体 と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ９ ４ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１５５】
実施例１０１
１ − （ ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ
30
ル）−１−チオフェン−メタノンの調製
（ Ｒ ） − １ − （ ５ − ベ ン ジ ル メ ル カ プ ト − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ ル ）
−１−フェニル−メタノールの代わりにｒａｃ−１−（５−（フラン−２−イルメチルチ
オ ） − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ ル ） − １ − チ オ フ ェ ン − メ タ ノ ー ル を 用
いることを除き、実施例９１の操作に従って、標記化合物を透明な油状物として調製した
。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ９ １ .８ （ Ｍ ）
＋
。
【０１５６】
実施例１０２
ｒ ａ ｃ − １ − （ ５ − （ フ ラ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル
−３−イル）−１−チオフェンメタノールの調製
40
ａ）２−ヒドロキシ（チオフェン）−酢酸エチルエステル
工程１（ａ）にて、１−ブロモ−２−ｉ−プロピル−ベンゼンの代わりに２−ブロモ−チ
オフェンを用いることを除き、実施例９７（ａ）の操作に従って、標記化合物を黄色固体
として調製した。
１
Ｈ − Ｎ Ｍ Ｒ （ ４ ０ ０ Ｍ Ｈ ｚ 、 ｄ ４ − Ｍ ｅ Ｏ Ｈ ） ： δ １ .２ ６ （ ｔ ,３
Ｈ ,Ｊ ＝ ７ .１ Ｈ ｚ ） 、 ４ .２ ２ − ４ .２ ５ （ ｍ ,２ Ｈ ） 、 ５ .４ ３ （ ｓ ,１ Ｈ ） 、 ７ .０ ０ （ ｄ
,１ Ｈ ,Ｊ ＝ １ .６ Ｈ ｚ ） 、 ７ .１ ２ （ ｓ ,１ Ｈ ） お よ び ７ .３ ９ （ ｄ ,１ Ｈ ,Ｊ ＝ １ .６ Ｈ ｚ ）
。
【０１５７】
ｂ ） ｒ ａ ｃ − １ − （ ５ − （ フ ラ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ
ール−３−イル）−１−チオフェンメタノール
50
(45)
JP 2005-506299 A 2005.3.3
工程（ｂ）にて、２−チオフェン酢酸メチルエステルの代わりに２−ヒドロキシ−（チオ
フェン）−酢酸エチルエステルを用い、工程１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの
代 わ り に ３ − ク ロ ロ メ チ ル − フ ラ ン （ Arena, G.； Cali, R.； Maccarone, E.； Passerini,
A. J. Chem. Soc. Perkin Trans. ２ １ ９ ９ ３ 、 １ ０ 、 １ ９ ４ １ ） を 用 い る こ と を 除 き
、実施例１（ｂ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を黄色固体として調製した。Ｍ
Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ９ ４ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１５８】
実施例１０３
１ − （ ５ − （ フ ラ ン − ３ − イ ル メ チ ル チ オ ） − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ
ル）−１−チオフェン−メタノンの調製
10
（ Ｒ ） − １ − （ ５ − ベ ン ジ ル メ ル カ プ ト − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ ル ）
−１−フェニル−メタノールの代わりにｒａｃ−１−（５−（フラン−３−イルメチルチ
オ ） − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ ル ） − １ − チ オ フ ェ ン − メ タ ノ ー ル を 用
いることを除き、実施例９１の操作に従って、標記化合物を透明な油状物として調製した
。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ９ １ .４ （ Ｍ ）
＋
。
【０１５９】
実施例１０４
３ − シ ク ロ ヘ キ シ ル − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を用い、実
施例１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに臭化ベンジルを用いることを除
20
き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した。
Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ７ ４ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１６０】
実施例１０５
３ − シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル − ５ − （ ベ ン ジ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりにシクロヘキシル酢酸を用い、実施例１
（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに臭化ベンジルを用いることを除き、実
施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した。ＭＳ（
Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ８ ８ .２ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１６１】
30
実施例１０６
３ − シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル − ５ − （ フ ラ ン − ２ − イ ル メ チ ル チ オ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ
ールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりにシクロヘキシル酢酸を用いることを除
き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した。
Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ２ ７ ８ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１６２】
実施例１０７
２ − （ ５ − ベ ン ジ ル メ ル カ プ ト − ４ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル − ３ − イ ル ） − ２ − フ
ェニル−エタノールの調製
40
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりにトロパ酸を用い、実施例１（ｅ）にて
、２−クロロメチル−フランの代わりに臭化ベンジルを用いることを除き、実施例１（ａ
）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）３
１ ２ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１６３】
実施例１０８
５ − ベ ン ジ ル チ オ − ３ − （ １ − メ チ ル − １ − フ ェ ニ ル − エ チ ル ） − １ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト
リアゾールの調製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−メチル−２−フェニル−プロピオ
ン酸を用い、実施例１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに臭化ベンジルを
50
(46)
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用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体と
し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ １ ０ .２ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１６４】
実施例１０９
５−（フラン−２−イルメチルチオ）−３−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１
Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−メチル−２−フェニル−プロピオ
ン酸を用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色
固 体 と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ ０ ０ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１６５】
10
実施例１１０
５−（チオフェン−２−イルメチルチオ）−３−（１−メチル−１−フェニル−エチル）
− １ Ｈ − ［ １ ,２ ,４ ］ ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
工程１（ａ）にて、２−チオフェン酢酸の代わりに２−メチル−２−フェニル−プロピオ
ン酸を用い、実施例１（ｅ）にて、２−クロロメチル−フランの代わりに２−クロロメチ
ルチオフェンを用いることを除き、実施例１（ａ）−１（ｅ）の操作に従って、標記化合
物 を 白 色 固 体 と し て 調 製 し た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ３ １ ６ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１６６】
実施例１１１
３ − （ ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル オ キ シ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル の 調 製
20
ａ ） ５ − ベ ン ジ ル − ［ １ ,３ ,４ ］ オ キ サ ジ ア ゾ ー ル − ２ − イ ル ア ミ ン
フ ェ ニ ル 酢 酸 ヒ ド ラ ジ ド （ ５ ０ ０ ｍ ｇ 、 ３ .３ ミ リ モ ル ） の Ｅ ｔ Ｏ Ｈ （ ２ ０ ｍ Ｌ ） 中 攪 拌
溶 液 に 、 臭 化 シ ア ン （ ４ ２ ３ ｍ ｇ 、 ３ .９ ミ リ モ ル ） を 添 加 し た 。 反 応 混 合 物 を 室 温 で ２
４時間攪拌した。その混合物を濃縮し、真空下で乾燥させた。その粗オキサジアゾールを
さ ら に 精 製 す る こ と な く 用 い た 。 Ｍ Ｓ （ Ｅ Ｓ Ｉ ） １ ７ ６ .２ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１６７】
ｂ ） ３ − （ ベ ン ジ ル ） − ５ − （ ベ ン ジ ル オ キ シ ） − １ ,２ ,４ − ト リ ア ゾ ー ル
そ の オ キ サ ジ ア ゾ ー ル （ 工 程 １ １ １ ａ ） ） （ ４ ４ ０ ｍ ｇ 、 ２ .５ ミ リ モ ル ） の ベ ン ジ ル ア
ル コ ー ル （ ０ .０ １ ２ モ ル 、 １ .３ ｍ Ｌ ） 中 攪 拌 物 に 、 Ｋ Ｏ Ｈ （ １ ７ ０ ｍ ｇ 、 ３ .０ ミ リ モ
ル ） を 添 加 し た 。 反 応 混 合 物 を 室 温 で ２ ４ 時 間 攪 拌 し た 。 そ の 反 応 物 を 水 性 １ Ｎ Ｈ Ｃ l（
30
２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液をＮａ２ ＳＯ４ 上で乾燥さ
せ、濾過して濃縮した。そのトリアゾール粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＣＨ３ ＣＮ：Ｈ２
Ｏ）で精製し、標記化合物を白色固体（１１１ｍｇ、１６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ
） ２ ６ ６ .０ （ Ｍ ＋ Ｈ ）
＋
。
【０１６８】
生物学的データ：
ｈＭｅｔＡＰ２の直接分光学的アッセイ
ｈＭｅｔＡＰ２活性は、別の基質、Ｌ−メチオニン−ｐ−ニトロアニリド（Ｍｅｔ−ｐＮ
Ａ）およびＬ−メチオニン−７−アミド−４−メチルクマリン（Ｍｅｔ−ＡＭＣ）を用い
る直性分光学的アッセイ法により測定できる。ｐ−ニトロアニリン（ｐＮＡ）または７−
40
アミド−４−メチルクマリン（ＡＭＣ）の形成を、各々、４０５ｎｍおよび４６０ｎｍで
の対応するプレートリーダー上での吸光度または蛍光の増加により連続的にモニターした
。アッセイはすべて３０℃で行った。蛍光または分光光度プレートリーダーを、各々、シ
グ マ （ Sigma） 社 か ら 入 手 し た 標 体 の ｐ Ｎ Ａ お よ び Ａ Ｍ Ｃ で 校 正 し た 。 典 型 的 な ９ ６ ウ ェ
ルプレートアッセイに関して、５０μＬアッセイ溶液の各ウェル中での吸光度（ｐＮＡは
４０５ｎｍで）または蛍光発光（ＡＮＣは、λｅ
ｘ
＝３６０ｎｍ、λｅ
ｍ
＝４６０ｎｍ）
の増加を用い、ｈＭｅｔＡＰ２の初期速度を計算した。各々の５０μＬのアッセイ溶液は
、 ５ ０ ｍ Ｍ の ヘ ペ ス （ Hepes） ・ Ｎ ａ
＋
（ｐＨ７．５）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０∼
１００ｎＭの純粋なｈＭｅｔＡＰ２酵素、および可変量のＭｅｔ−ＡＭＣ（３％ＤＭＳＯ
水溶液中）またはＭｅｔ−ｐＮＡを含有した。アッセイを基質を添加して開始し、初期速
50
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度をｈＭｅｔＡＰ２不在下で測定されたバックグラウンド速度を用いて訂正した。
【０１６９】
ｈＭｅｔＡＰ２の結合分光学的分析
また、ｈＭｅｔＡＰ２のメチオニンアミノペプチダーゼ活性は、遊離Ｌ−アミノ酸形成を
モニターすることにより分光学的に測定できる。トリペプチド（Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｓｅｒ
、シグマ社）またはテトラペプチド（Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ｍｅｔ、シグマ社）基質
からのＮ−末端メチオニンの放出を、Ｌ−アミノ酸オキシダーゼ（ＡＡＯ）／西洋ワサビ
ペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）対（式１∼３ａ，ｂ）を用いてアッセイした。過酸化水素（
Ｈ２ Ｏ２ ）の形成を、４５０ｎｍ（酸化後のｏ−ジアニシジン（シグマ社）の吸光度の増
加、Δε＝１５３００Ｍ
− １
ｃｍ
− １
）
２
および３０℃で、９６−または３８４−ウェル
10
プ レ ー ト リ ー ダ ー 中 で 、 Tsunasawa, S. （ １ ９ ９ ７ ） （ 式 ３ ａ ） ら に 適 合 し た 方 法 に よ り
、連続的にモニターした。別法として、Ｈ２ Ｏ２ の形成を、５８７ｎｍ（Δε＝５４，０
００Ｍ
− １
ｃｍ
− １
、λｅ
ｘ
＝５６３ｎｍ、励起および発光両方のスリット幅は１．２５
ｍ ｍ で あ っ た ） お よ び ３ ０ ℃ で 、 ア ン プ レ ッ ク ス ・ レ ッ ド （ Amplex Red） （ Molecular Pr
obes, Inc)(Zhou, M. et al.（ 1997） Anal. Biochem. 253, 162） （ 式 ３ ｂ ） を 使 用 し て
、蛍光発光の増加をモニターすることで追跡した。５０μＬの全容量において、典型的な
アッセイは、５０ｍＭのヘペス・Ｎａ
＋
、ｐＨ７．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０μＭ
のＣｏＣｌ２ 、１ｍＭのｏ−ジアニシジンまたは５０μＭのアンプレックス・レッド、０
．５ユニットのＨＲＰ（シグマ社）、０．０３５ユニットのＡＡＯ（シグマ社）、１ｎＭ
のｈＭｅｔＡＰ２、および可変量のペプチド基質を含有した。アッセイをｈＭｅｔＡＰ２
20
を添加して開始し、速度をｈＭｅｔＡＰ２不在下で測定されたバックグラウンド速度を用
いて訂正した。
【０１７０】
【化６】
30
40
【０１７１】
動的データ分析
データをグラフィット・コンピューターソフトウェアを用いて適当な速度方程式に適合さ
せ た 。 ミ カ エ リ ス − メ ン テ ン （ Michaelis-Ｍ ｅ nton） 動 力 学 に 適 合 す る 初 期 速 度 デ ー タ は
、式４に適合した。見かけ競合および非競合的阻害に適合する阻害パターンは、各々、式
５および式６に適合した。
ν = VA/(Ka ＋ A) (4)
50
(48)
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ν = VA/[Ka(1 ＋ I/Kis) ＋ A] (5)
ν = VA/[Ka(1 ＋ I/Kis) ＋ A(1 ＋ I/Kii)] (6)
式４∼６において、νは初期速度であり、Ｖは最大速度であり、Ｋａは見かけ上のミカエ
リス定数であり、Ｉは阻害剤濃度であり、Ａは、種々の基質の濃度である。阻害定数の速
度 式 で 使 用 さ れ る 学 名 は 、 ク レ ラ ン ド （ Cleland） （ １ ９ ６ ３ ） の 学 名 で あ り 、 Ｋ ｉ
よびＫｉ
ｉ
ｓ
お
は、各々、見かけ上の傾きおよび切片阻害定数を意味する。
【０１７２】
細胞増殖阻害アッセイ
ＭｅｔＡＰ２阻害剤の細胞増殖を阻害する能力を、標準的なＸＴＴマイクロタイターアッ
セイにより評価した。ＸＴＴ、真核細胞中のミトコンドリアのｐＨの変化に感受的な色素
10
を用いて、化合物の存在下での細胞の生存度を定量する。所定の数で播種された細胞は７
２時間のインキュベーションで平均しておよそ２回分裂する。化合物の不在下において、
細胞のこの個体群は、インキュベーション期間の終りで、指数関数的に増殖する；これら
の細胞のミトコンドリア活性は分光学的読み出し（Ａ４５０）に反映する。所定の濃度の
化合物の存在下で、同様の細胞の個体群の生存度を、試験ウェルと対照ウェルからのＡ４
５０読み取り値を比較することにより評価する。平面底の９６ウェルプレートに、トリプ
シン処理した指数関数的に増殖する培養物から、適当な数の細胞（２００μｌの容量で、
４∼６×１０
３
細胞／ウェル）を播種する。ＨＵＶＥＣの場合、ウェルをマトリゲルでコ
ーティングし、培養物を確立する。「ブランク」ウェルには、培地だけを加える。細胞を
一夜インキュベートして吸着させる。翌日、細胞を含有するウェルの培地を１８０μｌの
20
新鮮な培地と入れ換える。試験化合物の適当な希釈液を、ウェルに加え、全てのウェルの
最終ＤＭＳＯ濃度を０．２％にする。細胞を化合物と一緒に、使用する細胞系の通常の増
殖条件下、３７℃でさらに７２時間インキュベートする。ついで、細胞を標体のＸＴＴ／
ＰＭＳ（使用直前に調製した：プレート毎に８ｍｇのＸＴＴ（シグマＸ−４２５１）を１
００μｌのＤＭＳＯに溶かす。３．９ｍｌのＨ２ Ｏを加えてＸＴＴを溶かし、カチオン不
含の３．３ｍｌのＰＢＳ中の冷結アリコートストック溶液（１０ｍｇのＰＭＳ（フェナジ
ンメトスルフェート）、シグマＰ−９６２５）からの２０μｌのＰＭＳストック溶液（３
０ｍｇ／ｍｌ）を加える。これらのストックを、使用まで−２０℃で冷凍する。）を用い
て生存度についてアッセイする。５０μｌのＸＴＴ／ＰＭＳ溶液を各ウェルに加え、プレ
ートを９０分間（必要とされる時間は細胞系等に依存し変化しうる）、３７℃で、Ａ４
０
５
30
が１．０を超えるまで、インキュベートする。４５０ｎＭでの吸光度を、９６ウェルＵ
Ｖプレートリーダーを使用して測定する。各々のウェルでの細胞の生存率を、それらのデ
ータ（バックグラウンド吸光度で訂正した）から計算する。ＩＣ５０は、細胞の生存率を
対照（未処理）の生存率の５０％にまで減少させる化合物の濃度である。
【０１７３】
本発明の化合物は、ＩＣ５
０
値が０．０００１ないし１００μＭの範囲の、ＭｅｔＡＰ２
阻害剤活性を示す。本発明の化合物についての構造／活性の完全な関係は、まだ、確立さ
れていない。しかし、本明細書の開示が得られたならば、本発明のどの化合物がＭｅｔＡ
Ｐ２の阻害剤であり、０．０００１ないし１００μＭの範囲のＩＣ５
０
値でそれと結合す
るかを決定するために本発明のアッセイを利用することができる。
【０１７４】
限定するものではないが、本明細書中に引用する特許および特許出願を含め、全ての刊行
物を出典明示により本明細書の一部とする。
当該記載は、好ましい具体例を含め、本発明を完全に開示している。本明細書に具体的に
開示されている具体例の修飾および改善は本発明の範囲内にある。さらに工夫することな
く、当業者は、先の記載を利用して、最大限に本発明を利用できると考えられる。したが
って、いずれもの実施例は、いかなる点においても、本発明の単なる例示であって、発明
の範囲を限定するものではない。
40
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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(107)
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Ａ６１Ｐ 17/06
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Ａ６１Ｐ 19/02
Ａ６１Ｐ 27/02
Ａ６１Ｐ 27/02
Ａ６１Ｐ 29/00
Ａ６１Ｐ 29/00
１０１ Ａ６１Ｐ 35/00
Ａ６１Ｐ 35/00
Ａ６１Ｐ 43/00
Ａ６１Ｐ 43/00
１１１ Ｃ０７Ｃ 337/06
Ｃ０７Ｃ 337/06
Ｃ０７Ｄ 213/56
Ｃ０７Ｄ 213/56
Ｃ０７Ｄ 401/12
Ｃ０７Ｄ 401/12
Ｃ０７Ｄ 405/12
Ｃ０７Ｄ 405/12
Ｃ０７Ｄ 405/14
Ｃ０７Ｄ 405/14
Ｃ０７Ｄ 409/06
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Ｃ０７Ｄ 409/12
Ｃ０７Ｄ 409/12
Ｃ０７Ｄ 409/14
Ｃ０７Ｄ 409/14
(81)指定国 AP(GH,GM,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),EP(AT,
BE,CH,CY,DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,
TD,TG),AE,AG,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,BZ,CA,CH,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DZ,EC,EE,ES,FI,GB,GD,GE,
GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK,MN,MW,MX,MZ,NO,NZ,PH,PL,P
T,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VN,YU,ZA,ZW
(74)代理人 100122301
弁理士 冨田 憲史
(74)代理人 100127638
弁理士 志賀 美苗
(72)発明者 ジョゼフ・ピー・マリノ・ジュニア
アメリカ合衆国１９４０６ペンシルベニア州キング・オブ・プルシア、スウェードランド・ロード
７０９番
(72)発明者 スコット・ケイ・トンプソン
アメリカ合衆国１９４０６ペンシルベニア州キング・オブ・プルシア、スウェードランド・ロード
７０９番
(72)発明者 ダニエル・エフ・ベバー
アメリカ合衆国１９００２ペンシルベニア州アンブラー、ベイトルソン・ロード２９０番
Ｆターム(参考) 4C055 AA01 BA02 BA06 BA34 BB17 CA01 DA01 FA15
4C063 AA01 AA03 BB03 BB08 CC41 CC75 CC92 DD12 DD41 EE01
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