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計算化学統合プラットフォームSCIGRESSの 産業・教育
計算化学統合プラットフォームSCIGRESSの 産業・教育における適用事例 Applications of Molecular Simulation Software SCIGRESS in Industry and University ● Nicolas Marchand ● Philippe Lienard ● Hans-Ullrich Siehl ● 伊里治展 あらまし SCIGRESS （サイグレス）は，富士通が開発したコンピュータシミュレーションのソフ トウェアで，原子や分子といったミクロなレベルの状態や挙動をコンピュータ上で解析 することができる。製薬企業が医薬品の設計を行う際，実験による検証が必要であるが， 全てを実験で賄おうとすると多大なコストや時間を要する。SCIGRESSは，実験の一部 をコンピュータ上で実現し，設計フェーズの大幅な時間短縮とコスト削減を可能にする。 また，SCIGRESSは教育用のツールとしても利用価値が高く，大学の有機化学の授業で 利用されることが多い。特に芳香族化合物の共鳴理論に関しては，講義や教科書だけで は誤った解釈をする学生が多く，SCIGRESSを用いて3次元の可視化を行うことで正しい 理解を促すことができる。 本稿では，フランスの大手製薬企業Sanofi S.A.が薬物の分解予測に適用した事例，お よびドイツのUlm大学が有機化学の授業に適用した事例を紹介する。 Abstract SCIGRESS is computer simulation software developed by Fujitsu that is capable of simulating the behavior of atoms and molecules. The drug design phase in the pharmaceutical industry requires experiments to verify the effectiveness of a design; however, it takes considerable time and costs if all the required experiments are performed without computer simulation. SCIGRESS can perform virtual experiments on a computer to help practical experiments, resulting in time and costs savings. SCIGRESS is often used for education in teaching organic chemistry in universities. In particular, students tend to misunderstand what the resonance of aromatic compounds actually means, only by hearing lectures and reading textbooks. SCIGRESS can visualize aromatic compounds with 3D graphics and help people to have a correct understanding. This paper describes two applications of SCIGRESS for drug degradation prediction by Sanofi S.A. in France, a major pharmaceutical company in the world, and for teaching chemistry in Ulm University, a public university in Germany. 48 FUJITSU. 65, 1, p. 48-53（01, 2014） 計算化学統合プラットフォームSCIGRESSの産業・教育における適用事例 フランスの大手製薬企業Sanofi S.A.が，医薬品設 ま え が き 計における薬物の分解の予測でSCIGRESSを活用 製造業では，ものづくりの設計段階で，実験に した事例，教育利用では，ドイツの公立大学Ulm より設計の妥当性や安全性を検証し，早期に問題 大学が，有機化学の授業でSCIGRESSを活用した を発見することで，後の工程からの大きな手戻り 事例を紹介する。 を防いでいる。しかし，こうした実験には膨大な コストと時間がかかるため，作業を効率化してコ 製薬業の薬物分解予測の研究における SCIGRESSの適用事例 スト削減と時間短縮を図ることが重要課題とされ Sanofi S.A.はフランスのパリに本社を置く，処 ている。このような課題を解決するためには，コ 方箋医薬品販売では世界第4位の多国籍製薬企業 ンピュータを使った仮想実験を行い，通常の実験 である。処方箋医薬品の研究開発および製造販売 を代用するような工夫が必要である。こうした仮 から，一般用医薬品の開発まで行っており，心臓 想実験を実現する技術が「コンピュータシミュレー 血管疾患，中枢神経系疾患，糖尿病，内科系疾患， ション」である。コンピュータシミュレーション オンコロジー，血栓症およびワクチンといった， とは，実世界の現象や仮説の現象を，科学的な理 七つの主要疾患領域をカバーしている。 論を基に，コンピュータ上で再現する技術のこと ● 薬物分解予測の研究の重要性 医薬品の有効性と安全性を保証するためには， である。 富 士 通 は， 多 く の 製 造 業 企 業， 特 に 化 学・ 材 医薬品開発の初期段階で品質保証のための評価を 料・製薬分野企業の研究開発におけるこのような 行う必要がある。中でも，有効成分の分解は，医 課題を解決すべく，コンピュータシミュレーショ 薬品の有効期間を決める重要な要素であり，また， ンのソフトウェアとして，計算化学統合プラット 分解生成物（分解して生成される物質）に毒性が （1） フォーム「SCIGRESS（サイグレス）」を開発した。 あると，医薬品として不適合となる可能性がある。 SCIGRESSは，分子軌道法や分子動力学法などの こうした課題において，後の工程での失敗と大き 計算化学の理論を基に，目に見えない原子・分子 な手戻りを避けるためには，医薬品の設計段階で レベルのミクロな状態や挙動を再現・解析するソ 医薬品の有効成分および製剤（有効成分に添加剤 フトウェアである。特に，SCIGRESSは，独自の などを配合して使用するのに適当な形にしたもの） 計算機能を有するだけでなく，世界の学術機関や の安定性を評価することが不可欠である。殊に， 研究者が開発した多くの計算ソフトウェアとの連 反応性などの化学的な性質を求めて，有効成分と 携が可能で，製造業の幅広い分野に適用すること 製剤成分を混ぜ合わせたときの安定性を評価する ができる。また，日本国内はもとより，欧州，北米， ことが重要である。 アジアなどの海外市場向けにも販売しており，現 ● SCIGRESSの適用事例 在，世界の多くの企業が，SCIGRESSを材料研究 の現場で活用している。 このような物質の化学的性質を求めるためには， 実験を行う必要があるが，実験には試行錯誤が欠 SCIGRESSの活用は産業分野にとどまらない。 かせないため，多大なコストと時間がかかってし 大学の基礎研究や授業にも広く活用されている。 まう。そこで，実験を行う前に，計算化学の手法 特に，有機化学の授業では，講義や教科書だけで を使ったコンピュータシミュレーションを行って， はイメージしにくい化学式や現象を扱うことが多 物質の化学的性質や安定性を予測することで，実 く，実際，誤った解釈をしてしまう学生が非常に 験の時間を大幅に削減できるだけでなく，実験で 多い。そこで，コンピュータシミュレーションを は得られない性質についても発見できる可能性が 使って，コンピュータの画面に，イメージしにく ある。このように，コンピュータ上でシミュレー い化学式や現象を3次元で可視化することで，正し ションを行い，計算結果から予測を行う手法を， い理解を促すことができる。 製薬業界では「in silico」と呼んでいる。 本稿では，SCIGRESSを産業分野と教育分野に 適用した二つの事例を紹介する。産業利用では， FUJITSU. 65, 1（01, 2014） Sanofi S.A.で は， 有 効 成 分 の 分 解 予 測 に SCIGRESSを 利 用 し て い る。 分 解 予 測 の ワ ー ク 49 計算化学統合プラットフォームSCIGRESSの産業・教育における適用事例 （2） 点線枠で囲まれた部分が， フローを図-1に示す。 益なものとなっている。 SCIGRESSで行う計算を表しており，具体的には， 以上のように，in silico研究にSCIGRESSを用い 以下の三つの機能を利用している。 ることで，医薬品開発の初期段階で，有効成分や ・分子の立体配座解析と設計 製剤の化学的な安定性について予測が可能となり， ・Fukui指数の計算 大幅なコスト削減と時間短縮を実現している。ま ・水素の引抜きとエネルギーの計算 た，これらの情報は，この後に行う製剤化の第一 まず，立体配座解析で分子の安定した配置を求 段階であるプレフォーミュレーション研究（実験 め，その結果を踏まえて計算を行う分子の構造を で有効成分の安定性や物理化学的性質などの評価 設計する。設計した分子に対してFukui指数を計 を行う研究）の中でも正しい結果であることが確 算すると，分子の反応性，すなわち，分子内で反 認されており，製剤のリスク評価の一部として重 応しやすい部分を見つけることができる。図-2に， 要な役割を果たしている。そのほかでは，不純物 アスピリンの反応性をSCIGRESSで計算した例を の生成による毒性リスクの予測にも利用されてい 示す。反応性は色分け表示され，矢印で示した白 る。このように，SCIGRESSは，有効成分の分解 い部分が分子の反応しやすい部分を表している。 予測において必要不可欠なソフトウェアとなって また，水素の引抜きのエネルギーを計算すると， いる。 ラジカル（不対電子を有し，非常に反応しやすい 状態になっている不安定な原子や分子）に対する 反応性について知ることができる。 以上のSCIGRESSの機能を利用した結果，実験 反応しやすい部分 を行う前に以下の情報を得ることに成功している。 ・有効成分自身の化学的ぜい弱性 ・有効成分と添加剤との配合適性 有効成分自身の化学的ぜい弱性では，製剤とは 無関係に，有効成分自身が不純物を生成してしま うような化学的に弱い部分を事前に発見している。 一方，有効成分と添加剤との配合適性では，有効 成分と添加剤を混ぜ合わせた際の安定性や相互作 用の状態について事前に確認することができる。 図-2 SCIGRESSによるアスピリン （解熱鎮痛剤）の 反応性の計算結果 これらの情報は，実際の製剤設計の際に非常に有 有効成分の 分子構造 有効成分 ・塩の種類 ・プロトタイプ製剤 ・物理化学的性質 酸解離定数の 計算と実測 製薬に関する知見 および文献調査 物理化学的 ストレステスト 水素の 付加/脱離 in silico SCIGRESS ・立体配座解析 ・分子設計 Fukui指数 計算 ・水素の引抜き ・エネルギー最小化 薬物分解 評価 分解経路 図-1 分解予測のワークフロー 50 FUJITSU. 65, 1（01, 2014） 計算化学統合プラットフォームSCIGRESSの産業・教育における適用事例 大学の有機化学の授業におけるSCIGRESS の適用事例 Ulm大 学 は 南 ド イ ツ のBaden-Württemberg州 Ulm市にある公立の大学である。1967年に設立さ 存在する，という考え方が示された。これにより， ベンゼンの構造は単結合と二重結合が交互に並ん だものではなく，全ての結合は等価で単結合と二 重結合の中間の状態にあると考えられた。 れ，自然科学，医学，工学，数学，経済学および そ し て，Erich Hückel が 提 案 し た 分 子 軌 道 法 コンピュータサイエンスの学部を擁する。Times （HMO法：Hückel Molecular Orbital Method）に Higher Educationの 大 学 ラ ン キ ン グ で は， 創 立 より，芳香族性のルールが導かれた。ベンゼンの 50年以下の大学の中で世界第22位にランクインし 場合，六つのπ分子軌道（π-MO）があり，そのう ており，光エレクトロニクス，RF回路設計，マイ ち三つは結合性（二つの原子を引き寄せ，結合を クロエレクトロニクスの分野では世界トップレベ 生成する軌道）で，ほかの三つは反結合性（二つ ルである。Ulm大学では，コンピュータ実験室の の原子を引き離し，結合を開裂させる軌道）であ 約30台のPCにSCIGRESSを導入して夏と冬に授業 る。6個のπ電子全てが結合性π-MOに入るので， を行っているだけでなく，PCを24時間開放し，学 ベンゼンは非常に安定性が高い。一般に，ベンゼ 生がいつでも自習できるような環境を整えている。 ンのような平面環状構造でπ電子の数が4n ＋2（n ● 芳香族性を授業で教える際の課題 は0を含めた正の整数）個の化合物は，安定で芳香 化学における芳香族性とは，ベンゼンを代表と 族性を有することが示された。図-3の左のFrost- する一部の環状構造の化合物に共通する性質のこ Musulin図 は， π-MOの 相 対 エ ネ ル ギ ー を 表 し， とで，その性質は特徴的でユニークであることが 結合性π-MOはエネルギーが低く安定で，反結合 古くから知られている。そのため，芳香族性は， 性π-MOはエネルギーが高く不安定であることを 化学で最も興味深いトピックの一つで，学生の学 示している。 習意欲を上げるために，有機化学の講義テーマと ● SCIGRESSの適用事例 して取り上げられることがある。ところが，芳香 Ulm大学では，こうした芳香族性に関する理論 族性の基礎概念について，例えば，共鳴の概念に について，学生に更に理解を深めてもらうために， ついてずさんな教え方をしてしまうと，多くの学 SCIGRESSを授業の中で活用している。 生は，共鳴が単結合と二重結合が時間ごとにぐる 例えば，SCIGRESSでベンゼンの分子軌道計算 ぐると入れ替わる現象である，という誤った解釈 を行うと，図-3の右のようなπ-MOの図を表示す をしてしまう。学部課程の学生が共鳴について誤っ ることができる。このような3次元の図としてベン た考え方を持ってしまうと，修士課程の研究にお ゼンのπ-MOを可視化することで，π-MOのエネ いてより複雑な反応機構を正しく理解できなくな ルギーだけでなく，形，対称性，節面などを簡単 る恐れがある。そのため，学部課程の化学教育に に確認することができる。とりわけ，炭素原子間 おいて，学生たちに基礎概念を正しく理解しても で軌道の位相が同じ場合には原子間に電子が分布 らうことが重要な課題となっている。 し，位相が逆になる場合には原子間に電子が存在 以下では，学部課程の化学の授業にSCIGRESS しない（節面が生じる）ことが，この図から一目 を利用することで，有機化学の学習の第一歩から， 瞭然である。また，6個のπ電子に対する三つの結 学生たちに正しい理解を促すことに成功している 事例を示す。 E ● 芳香族性を理解するための理論 1865年，Friedrich August Kekule に よ り， ベ E 反結合性 π-MO ンゼンの構造は，単結合と二重結合が交互に並ん だ炭素の六員環から成ることが示された。その後， 1932年頃に導入された分子軌道理論（MO理論： Molecular Orbital Theory） で は， 電 子 は 個 々 の 結合に属さず分子内の数原子に広がる分子軌道に FUJITSU. 65, 1（01, 2014） 結合性 π-MO 図-3 ベンゼンのFrost-Musulin図 （左）と それに対応するSCIGRESSによるπ-MO図（右） 51 計算化学統合プラットフォームSCIGRESSの産業・教育における適用事例 合性π-MOと三つの反結合性π-MOについても， N 色の違いで簡単に区別することができる。 次に，ベンゼンの化学反応として最も重要な芳 香族求電子置換反応の可視化にSCIGRESSを使用 N H 負電気の強い 領域が大きい 負電気の強い 領域が小さい した例を紹介する。芳香族求電子置換反応とは， 求電子試薬（電子が不足したイオンや化合物）が， 芳香族化合物のπ電子と反応して，主には水素と 置換される化学反応のことである。したがって， π電子密度の高い部分に反応が起こりやすい。こ こでは，ベンゼン，ピリジン，ピロールの反応性 負電気の最も 強い領域 ベンゼン ピリジン 正電気の最も 強い領域 ピロール 図-4 ベンゼン，ピリジン，ピロールの軌道図 （上）と それに対応するSCIGRESSによる静電ポテン シャル図（下） の比較を例にとる。 ピリジンとピロールは，ベンゼンと異なり，環 構造に炭素以外の原子（窒素原子）を含んでいる。 また，ベンゼンとピリジンは六員環であるが，ピ ロールは五員環である。 図-4の上の図に示すように，ベンゼンは，6個 （図中の色の濃い領域）があり，ピロールのN-H酸 性を示している。 このように，SCIGRESSを用いてコンピュータ の画面上にグラフィカルな情報を表示することで， のπ電子が6個の炭素原子上に対称的に分布してい 学生たちはより直接的かつ包括的に芳香族性につ る。ピリジンもベンゼンと同様に6個のπ電子が いて理解することができている。 6個の原子上に分布しているが，π電子が電気陰性 む す び 度の高い窒素原子に偏るため，炭素原子上のπ電 子密度はベンゼンより低くなる。したがって，芳 本 稿 で は， 計 算 化 学 統 合 プ ラ ッ ト フ ォ ー ム 香族求電子置換におけるピリジンの反応性はベン SCIGRESSを産業分野と教育分野に適用した二つ ゼンより低い。ピロールも窒素原子を含むが，6個 の 事 例 を 紹 介 し た。SCIGRESSは 両 分 野 で 非 常 のπ電子が5個の原子上に分布しているので，炭素 に重要な役割を果たしており，これからますます 原子上のπ電子密度はベンゼンより高くなる。し SCIGRESSへの期待は高まっていくことだろう。 たがって，芳香族求電子置換におけるピロールの 反応性はベンゼンより高い。 今後は，新材料への対応や表示・解析機能の強 化を中心に機能追加を行い，更には，研究や教育 SCIGRESSでこれらの化合物の量子化学計算を の現場を富士通の専門スタッフが直接支援する受 行うと，図-4の下の図のように，等電子密度面上 託解析サービスや教育サービスも併せて提供して に静電ポテンシャルを表示することができる。ピ いく予定である。 ロール環のπ電子部位には負電気の強い領域（図 中の白い領域）がベンゼン環より大きく現れるの で，ベンゼン環に比べて反応性が高く，ピリジン 環のπ電子部位には負電気の強い領域が現れない ので，ベンゼン環に比べて反応性が低いことが明 瞭に示されている。そのほかでは，ピリジンの窒 参考文献 （1） 富士通：計算化学統合プラットフォームSCIGRESS （サイグレス）． http://jp.fujitsu.com/solutions/hpc/app/scigress/ （2） N. Marchand et al.：2010 Accelrys European 素原子部位に孤立電子対を反映した負電気の最も User Group Meeting，Barcelona（Spain 2010）， 強い領域（図中の色の濃い領域）があり，ピリジ Impurities congress Informa（Prague, 2011），PLM ンの塩基性あるいは求核中心を示している。また， in pharmaceutical & biotechnical development ピロールの窒素原子部位に正電気の最も強い領域 52 （IQPC congress） （Berlin 2012） ． FUJITSU. 65, 1（01, 2014） 計算化学統合プラットフォームSCIGRESSの産業・教育における適用事例 著者紹介 Nicolas Marchand Hans-Ullrich Siehl Sanofi S.A., France Solid-state characterization lab. 所属 現在，溶解度予測，分解経路予測，結 晶構造解析などに基づく分子設計業務 に従事。 University of Ulm, Germany 有機化学講座教授 専門分野は，計算有機化学，有機化学 反応機構，反応中間体，カルボカチオン， 有機ケイ素化合物，NMR分光法など。 Philippe Lienard 伊里治展（いざと はるのぶ） Sanofi S.A., France Early Development Unit 所属 現在，ユニット長，および候補化合物 選定マネージャーとして薬学研究に 従事。 テ ク ニ カ ル コ ン ピ ュ ー テ ィ ン グ・ ソ リューション事業本部HPCアプリケー ション統括部 所属 現在，計算化学のパッケージ商品の開 発・サポート・拡販に従事。 FUJITSU. 65, 1（01, 2014） 53