甲1510－1514

博
博
士
士
論
要
旨
811
論 文 要 旨
論文提出者
学 位 の 種 類
文
菅 沼
泉
博士（医学）
学位記の番号
甲第 1510号
学位授与の日付
平成 26年 3月 31日
学位授与の要件
最終試験及び論文審査合格・統合医科学専攻
論文審査委員
教授 八木田和弘・教授 吉村了勇・教授 松田 修
論
文
題
目
及
び
掲
載
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m 2014;99:E11911198.
審 査 結 果 の 要 旨
子宮内膜症の発症・進展にはエストロゲンが関与して
mRNA発現，酵素活性を増強させた．アロマターゼ転写
おり，その病巣では唯一のエストロゲン生合成酵素であ
活性の増加は nuc
l
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eの変異により減
るアロマターゼが異常発現している．Pe
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-
弱した．PGC1
αの発現は低酸素環境やエストロゲン暴
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露下では影響を受けなかったが TNFα刺激により誘導
（PGC1
α）はステロイドホルモン合成に関わる転写共役
された．上記変化は正所性および正常内膜間質細胞では
因子である．しかし，子宮内膜症における PGC1
αの発
認めなかった．本研究により，子宮内膜症において
現や機能についての検討はこれまでにない．そこで申請
PGC1
αはアロマターゼの発現 /
活性を亢進させること
者は，子宮内膜症における PGC1
αのアロマターゼへの
で，エストロゲンを介した増殖に関与している可能性が
関与と子宮内膜症病巣局所におけるエストロゲン生合成
への影響について検討した．
申請者はまず，子宮内膜症性卵巣嚢胞，同正所性子宮
示唆された．その機序に関しては，s
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（SF1
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相互作用が示されたことから，PGC1
αが SF1と共役し
内膜，正常子宮内膜における PGC1
αとアロマターゼ発
てアロマターゼ発現を刺激したと示唆された．さらに，
現を免疫染色とリアルタイム PCRを用いて解析した．
PGC1
αが TNFαによって誘導されることから子宮内
子宮内膜症性卵巣嚢胞における PGC1
α発現は子宮内膜
膜症病巣局所において PGC1
α，TNFαとエストロゲン
より強く，その局在はアロマターゼと一致し mRNAレベ
による悪循環の存在が予想される．したがって，PGC1
α
ルでも両者は相関していた．また，それらの初代培養間
はアロマターゼを介した局所エストロゲン生合成におい
質細胞を用いて PGC1
αのアロマターゼ発現機序への関
て中心的な役割を持ち，子宮内膜症における新規治療標
与を e
x
o
nI
s
pe
c
i
f
i
cRTPCR，ChI
Pアッセイ，ルシフェ
的となりうる．
ラーゼアッセイ，リアルタイムPCRおよび酵素アッセイ
以上が本論文の要旨であるが，子宮内膜症におけるア
法で検証した．さらに PGC1
α発現誘導に関与する因子
ロマターゼを介した局所エストロゲン生合成と PGC1
α
について評価した．子宮内膜症性卵巣嚢胞間質細胞にお
の関連を示した最初の報告であり，さらに PGC1
αを標
けるアロマターゼの発現調節にはプロモーター（P）I
.
3
的とした新たな治療が期待できる点で，医学的価値があ
および PI
Iが強く関与しており，PGC1
αは両者の間に
る研究と認められる．
存在する nuc
l
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pt
o
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s
i
t
eを含む領域と相互作
用していた．子宮内膜症性卵巣嚢胞間質細胞において
PGC1
α導入はアロマターゼのプロモーター活性，
参 考 論 文（1編）
1）Ya
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博
812
士
論
文
要
旨
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論文提出者
学 位 の 種 類
劉
柏 宏
博士（医学）
学位記の番号
甲第 1511号
学位授与の日付
平成 26年 3月 31日
学位授与の要件
最終試験及び論文審査合格・統合医科学専攻
論文審査委員
教授 渡邊能行・教授 奥田 司・教授 水野敏樹
論
文
題
目
及
び
掲
載
誌
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o
n2014;54:8689.
審 査 結 果 の 要 旨
アスタキサンチンは天然カロテノイドの一種であり，
高い抗酸化力を有す．継続的なアスタキサンチン摂取に
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α（PGC1
α）によって発現調節を受
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は，運動持久力の向上作用，筋疲労改善作用，運動時の
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ng5
（FNDC5
）の発現をウェスタンブロット法により評
脂肪燃焼効率化作用，脂肪組織重量および血中脂質の低
価したが，コントロール群と比較してアスタキサンチン
下作用などが報告されている．一方，アスタキサンチン
群で PGC1α，c
y
t
o
c
hr
o
mec
，FNDC5の発現は有意に増
による脂質代謝促進作用の一部には，筋細胞内のミトコ
大した．これらの結果より，アスタキサンチン摂取によ
ンドリア局在酵素の c
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り骨格筋の PGC1
α発現増加を介したミトコンドリア生
活性化が関与することが明らかとなっているが，その詳
合成系の活性化が誘導され，運動後における血漿遊離脂
細メカニズムについてはまだ解明されていない．
肪酸がアスタキサンチン群で有意に低値を示したことか
申請者は，アスタキサンチンによる脂質代謝促進作用
ら血漿遊離脂肪酸が筋肉内に取り込まれ利用されたと考
の分子機構を明らかにするために，実験動物を用いてア
えられた．さらに，アスタキサンチン群で運動による筋
スタキサンチン摂取と運動負荷による影響について生理
間質 pHの低下が抑制されことから，ミトコンドリアで
学的および生化学的手法により検討した．7週齢の I
CR
の有酸素代謝が高まり，代謝性アシドーシスが軽減され
雄性マウスを 1週間の予備飼育後，コントロール飼料と
たことが考えられた．結果として運動持久力の向上，体
0.
02％のアスタキサンチン含有飼料を 2週間摂取させ
脂肪量の減少を効率化することが示唆された．
た．摂取後，安静群と運動群にわけ，運動群は 30分間，
以上が本論文の要旨であるが，アスタキサンチン摂取
分速 25mでトレッドミル走による一過性急性運動を負
による脂質代謝改善作用に PGC1
α発現増加を伴うミト
荷した．安静群では体重，血糖値，血中乳酸値，筋間質
コンドリア機能活性化の機序を明らかにした点で，医学
pHに飼料による差は認めなかった．一過性急性運動負
上価値ある研究と認める．
荷後，コントロール群に比較してアスタキサンチン飼育
群で血漿遊離脂肪酸の有意な減少を認めたが，血糖値，
血中乳酸値には差を認めなかった．一過性急性運動負荷
参 考 論 文（3編）
1）Ao
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後に筋間質 pHはコントロール群で有意に低下したが，
K,
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,
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Ta
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その低下はアスタキサンチン群で有意に改善した．下肢
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博
士
論
文
要
旨
813
3）Ao
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mmun2011;413:330335.
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.Gut2013;62:882889.
論文提出者
木 村 礼 子
学 位 の 種 類
博士（医学）
学位記の番号
甲第 1512号
学位授与の日付
平成 26年 3月 31日
学位授与の要件
最終試験及び論文審査合格・統合医科学専攻
論文審査委員
教授 谷脇雅史・教授 奥田 司・教授 八木田和弘
論
文
題
目
及
び
掲
載
誌
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n2014;55:5661.
審 査 結 果 の 要 旨
膵癌は浸潤・転移能が高く，診断時に既に切除不能で
系マーカーである Ec
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nは Bx
PC3で発現を認め，
あることが多い．さらに，切除不能膵癌は放射線・抗が
TGFβ1刺激によって発現が低下し，温熱処理によって
ん剤治療に抵抗性であることが多く，これらの理由で膵
回復した．同様の変化が We
s
t
e
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nb
l
o
tでも確認できた．
癌は極めて予後不良な癌の 1つである．近年，上皮間葉
間葉系マーカーである Vi
me
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nは免疫蛍光染色にて 3つ
転 換（Epi
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n,EMT）が，
の細胞株すべてにおいて発現を確認でき，TGFβ1刺激
がん細胞の浸潤・転移に重要であることが明らかとなっ
で発現は上昇し，温熱処理によって低下した．同様の変
てきた．申請者らは，浸潤・転移能が極めて高いとされ
化が RTPCRでも確認できた．Ec
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nの転写抑制因
る膵癌症例を対象に，Ge
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（HT）
子である Sna
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1は TGFβ1刺激によって発現は上
併用療法の第Ⅱ相臨床試験を行い，特に局所進行癌にお
昇し，温熱処理によって低下した．温熱処理の TGFβ1
いて良好な成績であることを報告した．この結果から，
誘導 EMTに対する抑制機序を明らかにするために，
HTは膵癌の浸潤・転移に対して抑制作用を有する可能
PANC1において s
ma
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2発現およびリン酸化 s
ma
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性があると考えられたため，ヒト膵癌細胞株を用いて
We
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o
tで評価した．TGFβ1刺激によって s
ma
d
2
TGFβ1誘導 EMTに対する温熱処理の抑制効果につい
のリン酸化は亢進し，温熱処理によってそれは低下し
て 検 討 し た．ヒ ト 膵 癌 細 胞 株（PANC1,MI
APa
Ca
2,
た．次に Wo
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nga
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yで PANC1の運動能の評価
Bx
PC3
）を，TGFβ1
（10ng
/
ml
，48時間）で刺激し，
を行ったところ，TGFβ1刺激群は細胞運動能が著明に
細胞の形態変化，EMTマーカーの変化（Ec
a
d
he
r
i
n,
亢進したが，温熱処理はそれを抑制した．本研究により
Vi
me
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n,Ze
b
1,Sna
i
l
等）を免疫蛍光染色，RTPCRで
ヒト膵癌細胞株において温熱処理が TGFβ1誘導 EMT
評価した．温熱処理が EMTに及ぼす影響については，
を抑制することが示され，その機序の 1つとして s
ma
d
2
EMT誘導刺激前に 43°
C
・1時間の温熱刺激を行い，その
のリン酸化抑制が関与していることが示唆された．
EMT抑制効果を評価した．TGFβ1刺激によって，
EMTに特徴的な紡錘形の細胞形態変化を認めた．上皮
以上が本論文の要旨であるが，これまで温熱処理の
EMT抑制効果およびその抑制メカニズムについて詳細
博
814
士
論
文
に検討した報告はなく，温熱処理が EMT抑制を介して
要
旨
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がんの浸潤・転移を抑制する可能性を示した点で，医学
Nut
r2013;52:6471.
上価値ある研究と認める．
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参 考 論 文（2編）
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論文提出者
学 位 の 種 類
博士（医学）
学位記の番号
甲第 1513号
東
裕美子
学位授与の日付
平成 26年 3月 31日
学位授与の要件
最終試験及び論文審査合格・統合医科学専攻
論文審査委員
教授 伏木信次・教授 八木田和弘・教授 福居顯二
論
文
題
目
及
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t
i
c
s2014;23:34673480.
審 査 結 果 の 要 旨
筋萎縮性側索硬化症（ALS）の原因遺伝子として報告
【結果】複眼原基特異的 Ca
z
KDにおいて認められた
されている TDP43
，FUSは RNA代謝に関与するとされ
個眼の融合や剛毛の消失などの r
o
ug
he
y
e表現型は，
ているが，その生体内の役割はまだ十分明らかにされて
VCPのショウジョウバエホモログ t
e
r
94変異系統との交
いない．
配により増強し，t
e
r
94過剰発現系統との交配により抑圧
申請者は FUSのショウジョウバエホモログである
された．また，神経特異的 Ca
z
KDで認められた運動
Ca
b
e
z
a
（以下 Ca
z
）をノックダウン（KD）したショウジョ
ニューロン障害を示す表現型（運動能力の低下，NMJに
ウバエを用いて，その表現型を修飾する因子を探索し
おける s
y
na
pt
i
cb
r
unc
hの短縮）は，t
e
r
94変異系統との
た．
【方法】複眼原基特異的 Ca
z
KDショウジョウバエを
作製し，その表現型を指標として家族性 ALSの原因遺伝
交配により増強，t
e
r
94過剰発現系統との交配で抑圧さ
れた．
【考 察】こ れ ま で の 報 告 か ら，VCPは（ A）RNP
子に変異を有するショウジョウバエ系統を交配し，次世
c
o
mpl
e
xからの TDP43の除去（ B）細胞質から核への
代で観察される複眼の表現型が増強・抑圧する系統をス
s
hut
t
l
i
ng機能（ C）a
ut
o
pha
g
yによる分解への誘導など
クリーニングした．次に神経特異的 Ca
z
KDショウジョ
の多彩な機能を有すると考えられている．また，先行文
ウバエを作製し，運動能力と神経筋接合部（NMJ
）にお
献では t
e
r
94の po
l
y
Qモデルショウジョウバエに対する
ける運動ニューロンの形態を観察し，複眼特異的 Ca
z
-
効果と Ca
z
KD対する効果は全く逆の結果が報告されて
KDのスクリーニングで得られたt
e
r
94との遺伝学的相互
いる．これらの現象を説明し得る理由として，
（ B）の細
作用を調べた．
胞質から核への s
hut
t
l
i
ngが挙げられると考えた．Ca
z
-
博
士
論
文
KDでは，t
e
r
94変異により細胞質から核への s
hut
t
l
i
ng機
要
旨
815
b
r
a
nc
he
s
.PLo
SOne2012;7:e
39483.
能が働かなければ Ca
zの細胞質から核内への移行ができ
2）Az
umaY
,Shi
g
aK,I
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iR,Ya
ma
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hiT,Ni
waF
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ず，t
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r
94過剰発現により Ca
zの細胞質から核内への移行
Na
ka
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l
が増強されることで，核内での Ca
zタンパク量が増加す
f
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hy
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no
ma
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nt
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nMe
d
るのではないかと考えている．これとは逆に，po
l
y
Qモ
2009;48:163168.
デルでは核内に凝集体が出来る事が主たる病因であるこ
3）東裕美子，今井啓輔，小田健一郎，丹羽文俊，牧野
とから，t
e
r
94過剰発現で細胞質から核への s
hut
t
l
i
ng機
雅弘，巨島文子．両側頸部血行再建術後に圧受容器反
能が増強すれば po
l
y
Q分子の核への供給が増加して核内
射不全を呈した 1例．臨床神経学 2007;47:657661.
凝集体が増え，t
e
r
94変異で細胞質から核への s
hut
t
l
i
ng
4）東裕美子，滋賀健介，木村彩香，水野敏樹，中川正
機能が低下すれば po
l
y
Q分子の供給が低下し核内凝集体
法．後頭神経痛で発症した多発性硬化症の 1例．神経
が減少する可能性がある．これらのことより，VCPは
内科 2009;71:410412.
FUS/
TDP43および po
l
y
Qの細胞質から核への s
hut
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5）Ni
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k
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aT,Ki
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aM,Az
umaY
,Mi
z
unoT,
の機能を担っている可能性が考えられる．
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以上が本論文の要旨であるが，FUSのショウジョウバ
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エホモログ Ca
zと VCPのショウジョウバエホモログ
Me
d2010;49:12011204.
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94は遺伝学的相互作用があることを世界で初めて明
6）I
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noM,Ni
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miT,Ko
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らかにし，根本治療薬への糸口となり得る事実を見い出
Az
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aK,Ka
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aK.Ta
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mb
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した点で，医学上価値のある研究と認める．
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参 考 論 文（7編）
End
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r2007;14:214218.
1）Sa
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nx2011;38:
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na
l
411414.
論文提出者
学 位 の 種 類
小 泉 英 貴
博士（医学）
学位記の番号
甲第 1514号
学位授与の日付
平成 26年 3月 31日
学位授与の要件
最終試験及び論文審査合格・統合医科学専攻
論文審査委員
教授 水野敏樹・教授 伏木信次・教授 八木田和弘
論
文
題
目
及
び
掲
載
誌
Ko
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e2013;7:74.
審 査 結 果 の 要 旨
哺乳類の線条体は均質な構造ではなく，ストリオゾー
れる主に 3つのサブクラス
（それぞれ MOR，DOR，KOR）
ムとマトリックスと呼ばれる二つの機能的に異なるもの
からなり様々な脳の機能に関与する．ストリオゾームの
から構成される．
オピオイドレセプターはμ，
δ，
κと呼ば
オピオイドシグナルは線条体活動の強力な調整因子とし
816
博
士
論
文
要
旨
て知られているが，運動障害の病態生理におけるその機
線条体の出力系として重要な役割を果たすマトリックス
能は十分解明されていない．
活動を調整することでパーキンソン病において代償的な
申請者はチラミドシグナル増幅法（TSA法）を用いた
免疫組織染色によりラット線条体のオピオイドレセプ
ターの分布を調べ，さらに 6-ハイドロキシドパミン（6-
役割を果たしている可能性が考えられた．
以上が本論文の要旨であるが，ストリオゾームにおけ
るオピオイドシグナルがパーキンソン病において代償的
OHDA）を用いたパーキンソン病モデルラットによりド
な役割を果たし，これがパーキンソン病やLd
o
pa誘発性
パミン欠乏状態のオピオイドレセプターの変化を検討し
ジスキネジアといった運動合併症の新たな治療法につな
た．
がる可能性を示した点において医学上価値ある研究と認
この結果，線条体において MORはストリオゾームや
める．
s
ub
c
a
l
l
o
s
a
ls
t
r
e
a
kといった背側線条体にモザイク状の高
参 考 論 文（3編）
信号域を認め，一方側坐核といった腹側線条体は不明瞭
であった．本研究では DORも同様のモザイクパターン
1）Go
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oS,Ka
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r
a
iT,Mo
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kiM,Oki
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aS,Ko
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z
umiH,
を認め，二重染色では DORと MORの染色パターンは一
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oS,Muno
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V
,Ka
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致していた．またパーキンソン病モデルでは MORと
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DORが患側のストリオゾームと s
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kで有
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n2013;136:155567.
意に低下しており，マトリックスでは変化は示さなかっ
た．KORではいずれの変化も認められなかった．
以上より背側線条体において MORと DORはストリ
2）Ya
ma
mur
aY
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オゾームに優位に発現していることから，オピオイドレ
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セプターを介した調整は線条体コンパートメントによっ
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i2013;7:12.d
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:10.
3389/
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l
.2013.
て異なることが示された．またパーキンソン病モデルで
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は間接路の脱抑制によるオピオイドリガンドの増加によ
3）Oki
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aS,Mo
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umiH,Ka
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iR,Na
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りストリオゾームで MOR，DORの代償的なダウンレ
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oS.Ce
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ギュレーションがみられた．これらのことからストリオ
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ゾームにおけるオピオイドシグナルがストリオゾーム・黒
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. Ne
ur
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c
i
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e
質緻密層の連絡やコンパートメント間の連絡を介して，
2012;202:36370.