(57)【要約】 【課題】月経の出血を少なくし、患者の貧血症を少なくし、医薬

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(57)【 要 約 】
【課題】月経の出血を少なくし、患者の貧血症を少なくし、医薬にさらす時間を少なくし
、より高い応答割合を得、そして患者のより優れたライフスタイルの簡便性を得る避妊法
。
【 解 決 手 段 】 60-110の 連 続 的 な 日 数 で エ ス ト ロ ゲ ン と プ ロ ゲ ス チ ン の 組 み 合 わ せ を 単 一 フ
ェーズで投与することを含む女性の避妊の方法で、該方法においてはエストロゲンとプロ
ゲ ス チ ン の 毎 日 の 量 は そ れ ぞ れ 、 約 5-35mcgの エ チ ニ ル エ ス ト ラ ジ オ ー ル 及 び 約 0.025か ら
10mgの 酢 酸 ノ ル エ チ ン ド ロ ン に 等 し い 避 妊 法 。
【選択図】なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
処方剤と偽薬とを含む医薬キットであって、前記処方剤がエストロゲンとプロゲスチンの
組 み 合 わ せ を 含 み 、 エ ス ト ロ ゲ ン 及 び プ ロ ゲ ス チ ン の 毎 日 の 摂 取 量 は そ れ ぞ れ 30mcgの エ
チ ニ ル エ ス ト ラ ジ オ ー ル 及 び 0.25か ら 1.5mgの 酢 酸 ノ ル エ チ ン ド ロ ン に 等 し い 量 で あ り 、
前 記 医 薬 キ ッ ト に お い て は 前 記 処 方 剤 が 連 続 84日 経 口 摂 取 さ れ 、 続 い て 7日 偽 薬 が 経 口 摂
取される、１年当りの月経期の数を４に低減する、女性の避妊のための医薬キット。
【請求項２】
前 記 エ ス ト ロ ゲ ン が エ チ ニ ル エ ス ト ラ ジ オ ー ル で あ る 請 求 項 1記 載 の 医 薬 キ ッ ト 。
【請求項３】
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前 記 プ ロ ゲ ス チ ン が 酢 酸 ノ ル エ チ ン ド ロ ン で あ る 請 求 項 1又 は 2に 記 載 の 医 薬 キ ッ ト 。
【請求項４】
前 記 プ ロ ゲ ス チ ン が レ ボ ノ ル ゲ ス ト レ ル で あ る 請 求 項 1又 は 2に 記 載 の 医 薬 キ ッ ト 。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、月経の出血を少なくし維持された効力を持つ超低投与量避妊薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
卵 巣 /月 経 周 期 は エ ス ト ロ ゲ ン リ ッ チ 卵 胞 期 、 及 び 排 卵 後 の プ ロ ゲ ス テ ロ ン リ ッ チ 黄 体
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期 に よ っ て 特 徴 付 け ら れ る 複 雑 な 事 象 で あ る 。 そ れ ぞ れ は お よ そ 14日 間 の 継 続 期 間 を も ち
、 約 28日 間 の 月 経 間 間 隔 を 引 き 起 こ す 。 子 宮 内 膜 組 織 は ホ ル モ ン 環 境 の 変 化 に 応 答 す る 。
【０００３】
月 経 の 開 始 は 新 た な 月 経 周 期 の 開 始 で あ り 、 1日 目 と 数 え ら れ る 。 約 5か ら 7日 の ス パ ン
の間、受精していない月経周期における黄体の崩壊がプロゲステロン分泌の欠如と関連す
るため、先立つ卵巣月経周期の間に成長し発達した子宮内膜の表層は徐々に剥離する。卵
巣卵胞成熟はエストロゲンの循環レベルにおける上昇を引き起こし、それは順番に新たな
子宮内膜の増殖を導く。
【０００４】
優 勢 な 卵 巣 卵 胞 は 一 般 的 に 月 経 周 期 の 12日 間 か ら 16日 目 の 中 期 に 排 卵 を 経 験 し 、 支 配 的
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な エ ス ト ロ ゲ ン ソ ー ス か ら 支 配 的 な プ ロ ゲ ス テ ロ ン ソ ー ス (黄 体 )に 変 換 す る 。 血 中 の プ ロ
ゲステロンの増大した濃度は、組織増大が迅速に緩和する分泌期に増大した子宮内膜を変
換し、子宮内膜腺または器官の形成を引き起こす。排卵された卵母細胞が生存能力を持っ
て受精され、その引き続く胚分裂を継続した場合、該分泌子宮内膜と受胎産物は受精後6
か ら 8日 目 に 始 ま る 着 床 を 引 き 起 こ す た め に 接 触 し 得 る 。
【０００５】
もし進行中の妊娠が着床を経て確立された場合には、該胚は分泌子宮内膜内に付着し根
づ き 、 ヒ ト 絨 毛 膜 ゴ ナ ド ト ロ ピ ン (HCG)を 生 産 し 始 め る で あ ろ う 。 該 HCGは 拡 張 し た 黄 体 機
能を順番に刺激する、すなわちプロゲステロン生産が上昇し、そして月経は受精月経周期
では生じない。それから妊娠が確立される。
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【０００６】
非受精月経周期においては、血中のプロスタグランジンの減少した濃度が子宮内膜組織
の剥離を引き起こす。これは引き続く月経周期を開始する。
【０００７】
子宮内膜の増大が子宮を差し迫った妊娠に対して準備することを助けるので、ホルモン
及び子宮環境の操作は避妊を提供し得る。例えばエストロゲンはフィードバック阻害によ
る卵胞刺激ホルモン分泌を減少することが知られている。特定の環境の下では、エストロ
ゲンはまたこの場合にもネガティブフィードバックによってホルモン分泌を黄体形成する
ことを阻害し得る。通常の環境の下では、排卵の直前に見出される循環エストロゲンのス
パイクが、排卵の直前に生じ排卵を引き起こすゴナドトロピンホルモンのサージを誘導す
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る。性交直後のエストロゲンの高投与量は、おそらく着床を妨害するため受胎を妨げ得る
。
【０００８】
プロゲスチンもまた避妊を提供し得る。エストロゲンの後の内因性プロゲステロンは、
子宮内膜のプロゲステロンの変化及び子宮頚と膣における細胞と組織の周期的な変化に作
用する。プロゲスチンの投与は子宮頚の粘液を密で、粘液性で、細胞性にし、それは精子
の輸送を妨げると思われる。プロゲスチンの投与はまたホルモン分泌を黄体形成すること
を阻害し、ヒトにおける排卵をブロックする。
【０００９】
経口避妊の最も一般的な形態は、組み合わせた経口避妊調製物と呼ばれるエストロゲン
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とプロゲスチンを組み合わせたピルである。
【００１０】
代わりにプロゲスチンのみを含む避妊調製物が存在する。しかしながら該プロゲスチン
単独調製物は組み合わせた調製物より様々な範囲の副作用を持ち、特に外出血において著
しい。結果として組み合わせた調製物は今日の使用においてより好ましい経口避妊薬であ
る (Sheth等 ,Contraception 25:243,1982)。
【００１１】
経 口 避 妊 薬 が よ り 高 い 投 与 量 で あ る 場 合 、 7日 間 の 「 ピ ル フ リ ー 」 ま た は 偽 薬 の 間 隔 を
伴 う あ り き た り の 21日 の ピ ル パ ッ ク は よ く 作 用 す る 一 方 、 エ ス ト ロ ゲ ン 及 び プ ロ ゲ ス チ ン
組成物の両者に対して投与量を次第に減少させていくと、出血の問題は次第に増大してい
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き、特に経口避妊薬の使用の早期の月に顕著であるが、ある患者では持続的にそうである
。
【００１２】
経 口 避 妊 薬 と し て の 組 み 合 わ せ た エ ス ト ロ ゲ ン -プ ロ ゲ ス チ ン 薬 物 療 法 の 出 現 以 来 、 毎
日のエストロゲン投与量の安定な下方の調節が存在している。同時にプロゲスチンへさら
すこともまた低下している場合、減少した男性ホルモン性が進行した優先性を持続してい
る。処方における共なるこれらの適応症は、単一フェーズでおよび複数フェーズでの両方
で様々な摂生に存在している。それぞれはそれら自身の利点及び欠点を持っている。全て
の今日の経口避妊薬がエストロゲンリンク凝固疾患の発病率およびひどさ、同様に循環中
の潜在的に有利な高密度リポタンパク質コレステロール濃度を維持するより「脂質親和的
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」プロゲスチンの提案されている蓄積的な影響に関してずっと安全である。
【００１３】
［従来の技術］
米 国 特 許 第 4,390,531号 明 細 書 は 3の フ ェ ー ズ の 摂 生 を 教 示 し 、 そ れ ぞ れ の フ ェ ー ズ は 約
20-40mcgの エ チ ニ ル エ ス ト ラ ジ オ ー ル を 用 い 、 第 1フ ェ ー ズ と 第 3フ ェ ー ズ で は 0.3-0.8の
ノ ル エ チ ン ド ロ ン を 用 い 、 第 2フ ェ ー ズ で は 二 倍 の 量 の ノ ル エ チ ン ド ロ ン を 用 い る 。 こ れ
ら の 3の フ ェ ー ズ は 28日 の 周 期 の 21日 を 消 費 す る 。 欧 州 特 許 第 0 226 279号 公 開 公 報 は 、 こ
の 摂 生 は 外 出 血 の 高 い 発 病 率 と 関 連 す る と 主 張 し 、 も し い か な る 2の フ ェ ー ズ で の エ ス ト
ロゲンの量が決して同じでないならば、それぞれのフェーズでエチニルエストラジオール
の 比 較 的 低 量 (10-50μ g)及 び 酢 酸 ノ ル エ チ ン ド ロ ン の 比 較 的 高 量 (0.5-1.5mg)を 使 用 す る 3
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の フ ェ ー ズ の 経 口 避 妊 摂 生 を 代 用 す る 。 約 7日 の 「 残 り の 」 フ ェ ー ズ が こ の 摂 生 で 用 い ら
れる。
【００１４】
米 国 特 許 第 5,098,714号 明 細 書 は 浸 透 性 の 経 口 投 与 量 形 態 を 教 示 す る 。 一 つ の 「 ピ ル 」
が一日当たり投与されるが、該投与は効果的には複数フェーズである。該投与量形態はエ
ストロゲンの長期的投与に引き続くエストロゲンとプロゲスチンの最初のパルス投与を提
供するように構築される。
【００１５】
欧 州 特 許 第 0 253 607号 公 開 公 報 は 、 0.008-0.03mgの エ チ ニ ル エ ス ト ラ ジ オ ー ル 及 び 0.0
25-0.1mgの デ ソ ゲ ス ト レ ル (desogestrel)(ま た は 同 等 物 )を 持 つ ユ ニ ッ ト を 含 む 単 一 フ ェ
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ー ズ 避 妊 調 製 物 、 及 び 該 調 製 物 が 23-25日 の 期 間 、 好 ま し く は 24日 の 期 間 に わ た っ て 投 与
さ れ 、 そ れ に 2-5日 の ピ ル フ リ ー 期 間 が 引 き 続 く 摂 生 を 記 述 す る 。 こ の 摂 生 の 目 的 は 「 超
低投与量のプロゲストゲン」と組み合わせた低量のエストロゲンを提供することによるそ
の必要がある閉経前の女性に対するホルモン置換治療及び避妊保護を提供することである
。
【００１６】
1989年 、 一 日 当 た り わ ず か 20-35μ gの エ ス ト ロ ゲ ン の み を 含 む 経 口 避 妊 薬 ピ ル 処 方 の 進
歩 に 由 来 す る 蓄 積 さ れ た デ ー タ に よ り 、 Food and Drug Administration's Fertility及 び
Maternal Health Drugs Advisory Committeeが 、 例 え ば 35-50歳 の よ う な 閉 経 前 の 年 齢 の
間でさえ、健康で非喫煙の女性に対して低投与量経口避妊薬の指示を推奨することに拍車
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がかかった。日本においては経口避妊薬は、最初の時期には安全性と効力に対する評価が
なされ、同様に社会的許容性も整っている。
【００１７】
米 国 特 許 第 5,552,394号 明 細 書 は 28日 周 期 の 23-25の 連 続 的 な 日 数 に 対 し て エ ス ト ロ ゲ ン
とプロゲスチンの組み合わせを単一フェーズで投与することを含む、第一周期の後の外出
血の減少した発生率によって特徴付けられる女性の避妊法を記述し、その方法においては
エ ス ト ロ ゲ ン と プ ロ ゲ ス チ ン の 毎 日 の 量 は 約 5-35mcgの エ チ ニ ル エ ス ト ラ ジ オ ー ル 及 び 約 0
.025か ら 10mgの 酢 酸 ノ ル エ チ ン ド ロ ン に そ れ ぞ れ 等 し く 、 そ し て エ ス ト ロ ゲ ン と プ ロ ゲ ス
チ ン の 重 量 比 は エ チ ニ ル エ ス ト ラ ジ オ ー ル :酢 酸 ノ ル エ チ ン ド ロ ン と し て 計 算 さ れ た も の
が 少 な く と も 1:45で あ る 。
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【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
経 口 避 妊 薬 と し て の エ ス ト ロ ゲ ン -プ ロ ゲ ス チ ン 摂 生 を 確 立 す る に お い て 、 2の 主 要 な 争
点に立ち向かわなければならない。第一に効力を維持しなければならず、第二に子宮内膜
の出血のコントロールにおけるさらなる糜爛を避けなければならない。一般的に商業的に
入手可能な超低投与量の経口避妊薬産物でさえ効力を示すが、出血コントロールの問題の
全 般 的 な 事 例 は 、 投 与 量 が 減 少 す る に 連 れ 増 大 し 、 外 出 血 (時 期 の 定 ま ら な い 流 出 ま た は
ス ポ ッ ト )ま た は 「 ピ ル フ リ ー 」 週 (月 経 が 期 待 さ れ る )の 間 の 禁 断 症 状 の 無 月 経 の 両 者 で
明白である。
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【００１９】
新 た な エ ス ト ロ ゲ ン -プ ロ ゲ ス チ ン の 組 み 合 わ せ 、 及 び /ま た は 効 力 を 維 持 し 子 宮 内 膜 出
血の増大されたコントロールを提供する経口避妊薬の使用のための摂生を提供することが
本 発 明 の 目 的 で あ る 。 該 摂 生 は 年 当 た り の ス ト ッ プ /ス タ ー ト の 変 化 が あ ま り な い こ と を
含むことによる応答を増大し、貧血症の患者における少ない血液のロスも引き起こす。月
経間隔がほとんどないようにすることは、生活スタイルと簡便性を増大し得る。これ及び
他の本発明の目的は、以下の詳細の記述から当業者に明白となろう。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は年当たりの禁断症状の月経の数を減少することによって特徴付けられる女性の
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避 妊 法 に 関 す る 。 さ ら に 特 に は 本 発 明 は 60-110の 連 続 的 な 日 数 の エ ス ト ロ ゲ ン -プ ロ ゲ ス
チ ン の 組 み 合 わ せ の 好 ま し く は 単 一 フ ェ ー ズ の 投 与 と 、 そ れ に 引 き 続 く 3-10日 の 非 投 与 を
含む女性の避妊法に関し、その方法においてはエストロゲンとプロゲスチンの毎日の投与
量 は 、 そ れ ぞ れ 約 5-35mcgの エ チ ニ ル エ ス ト ラ ジ オ ー ル 及 び 約 0.025-10mgの 酢 酸 ノ ル エ チ
ンドロンに等しい。
【００２１】
[発 明 の 実 施 の 形 態 ]
本発明にしたがって、避妊の必要のある女性にエストロゲンとプロゲスチンの組み合わ
せ た 投 与 量 形 態 を 、 60か ら 110の 連 続 的 な 日 数 、 好 ま し く は 約 80-90日 、 そ れ に 引 き 続 い て
3か ら 10日 、 好 ま し く は 約 5-8日 の 投 与 フ リ ー 間 隔 で 好 ま し く は 単 一 フ ェ ー ズ で 投 与 し 、 本
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方 法 に お い て は エ ス ト ロ ゲ ン と プ ロ ゲ ス チ ン の 毎 日 の 投 与 は 、 そ れ ぞ れ 約 5-35mcgの エ チ
ニ ル エ ス ト ラ ジ オ ー ル 及 び 約 0.025か ら 10mgの 酢 酸 ノ ル エ チ ン ド ロ ン に 等 し い 。 84日 の 投
与 で そ れ に 7日 の ピ ル フ リ ー が 引 き 続 く 投 与 ス ケ ジ ュ ー ル に お い て は 、 年 当 た り 4の 処 置 及
び月経サイクルのみが存在する。
【００２２】
好ましいエストロゲンとプロゲスチンは、エチニルエストラジオールと酢酸ノルエチン
ド ロ ン で あ る が 、 他 の エ ス ト ロ ゲ ン と プ ロ ゲ ス チ ン も 用 い ら れ 得 る 。 こ れ ら 2の 活 性 物 質
の 重 量 比 は 、 少 な く と も 1:45、 好 ま し く は 1:50で あ る 。 好 ま し い エ チ ニ ル エ ス ト ラ ジ オ ー
ル の 量 は 約 10-20mcgで あ り 、 好 ま し い ノ ル エ チ ン ド ロ ン の 量 は 約 0.25-1.5mgで あ る 。 他 の
エ ス ト ロ ゲ ン は エ チ ニ ル エ ス ト ラ ジ オ ー ル と は 力 価 に お い て 異 な る 。 例 え ば 30mcgの エ チ
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ニ ル エ ス ト ラ ジ オ ー ル は 60mcgの メ ス ト ラ ノ ー ル ま た は 2,000mgの 17β -エ ス ト ラ ジ オ ー ル
と大体等しい。同様に他のプロゲスチンは酢酸ノルエチンドロンとは力価において異なる
。 そ れ ゆ え 3.5mgの 酢 酸 ノ ル エ チ ン ド ロ ン は 、 1mgの レ ボ ノ ル ゲ ス ト レ ル ま た は デ ソ ゲ ス ト
レ ル 及 び 3-ケ ト デ ソ ゲ ス ト レ ル 、 及 び 約 0.7mgの ゲ ス ト デ ン と 大 体 等 し い 。 上 記 与 え ら れ
た値はエチニルエストラジオールと酢酸ノルエチンドロンに対するものであり、もし異な
るエストロゲン及びプロゲスチンが用いられた場合には、相対的な力価に基づいて量にお
ける調節をなすべきである。様々なエストロゲン及びプロゲスチンの間の力価における相
互関係が知られている。
【００２３】
他の使用可能なエトロゲンには、酢酸、硫酸、吉草酸、安息香酸のようなエストラジオ
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ール、エストロン及びエチニルエストラジオールのエステル、複合体化ウマエストロゲン
、 認 識 障 害 性 (agnostic)抗 エ ス ト ロ ゲ ン 、 及 び 選 択 さ れ た エ ス ト ロ ゲ ン 受 容 体 モ ジ ュ レ ー
ターが含まれる。該エストロゲンは、活性な例えば経口的にまたは皮膚浸透的にいかなる
経路ででも、ありきたりの方法で投与される。大抵のエストロゲンは経口で活性であり、
よ っ て 経 口 の 投 与 経 路 が 好 ま し い 。 し た が っ て 投 与 形 態 は 、 エ ス ト ロ ゲ ン (そ し て 好 ま し
く は プ ロ ゲ ス チ ン )及 び 適 し た 製 薬 学 的 に 許 容 で き る キ ャ リ ア ー を 含 有 す る 錠 剤 、 糖 衣 錠
、カプセルまたは丸薬であり得る。
【００２４】
プロゲスチンと適したキャリアーを含む製薬学的処方は、固体の投与量形態であり得、
それらには錠剤、カプセル、カシェ剤、小丸薬、丸薬、散剤または顆粒が含まれる。典型
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的な投与形態には溶液、散剤、液体乳濁液、液体懸濁液、半固体、軟膏、ペースト、クリ
ー ム 、 ジ ェ ル ま た は ゼ リ ー 、 泡 及 び コ ン ト ロ ー ル さ れ た 放 出 デ ポ ッ ト 物 (controlled rele
ase depot entities)が 含 ま れ る 。 そ し て 非 経 口 的 投 与 形 態 に は 本 発 明 に 教 示 さ れ て い る
ような有効量のプロゲスチンを含む溶液、懸濁液、乳濁液または乾燥散剤が含まれる。活
性成分であるプロゲスチンは製薬学的に許容される希釈液、フィルター、崩壊剤、結合剤
、潤滑剤、界面活性剤、疎水性賦形剤、水溶性賦形剤、乳化剤、バッファー、湿潤希釈剤
、湿潤剤、溶化剤、保存剤等に加えて該処方において含まれ得ることが本分野で知られて
いる。投与に対する手段及び方法は本分野で知られており、当業者はガイダンスのための
様 々 な 薬 理 学 的 リ フ ァ レ ン ス を 言 及 し 得 る 。 例 え ば "Modern Pharmaceutics",Banker & Rh
odes,Marcel Dekker,Inc. 1979;"Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of The
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rapeutics",第 6版 , MacMillan Publishing Co.,New York 1980を 調 べ る こ と が で き る 。
【００２５】
製 薬 学 的 処 方 は 連 続 的 な 日 数 の 経 口 摂 取 を 企 図 し た 少 な く と も 約 60、 及 び 好 ま し く は 少
な く と も 約 84の 錠 剤 で 、 110の 錠 剤 ま で を 含 む キ ッ ト 形 態 で 提 供 さ れ 得 る 。 好 ま し く は 投
与 は エ ス ト ロ ゲ ン と プ ロ ゲ ス チ ン の 両 者 を 含 む 錠 剤 を 用 い た 少 な く と も 60日 の 毎 日 、 そ れ
か ら 偽 薬 を 用 い た 少 な く と も 3日 よ り 成 る 。
【００２６】
さらに本発明を説明するために、特定の実施例を以下に示す。しかしながらこれらの実
施例は説明のためだけに存在し、本発明の範囲を制限することを企図したものではないこ
とは予測されよう。
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【００２７】
［実施例］
(実 施 例 1)
本 研 究 は 完 全 に 正 式 認 可 さ れ た 動 物 実 験 施 設 で 実 施 さ れ 、 そ こ は the National Institu
te of Health's "Guide for Care and Use of Laboratory Animals", thePublic Health
Services' "Principles for the Care and Use of LaboratoryAnimals",及 び the United
States Department of Agriculture's Implementation Regulations of the 1985 Amendm
ents for the Animal Welfare Actに 示 さ れ た 観 察 標 準 と 共 に 動 物 の ケ ア と 使 用 委 員 会 (an
imal care and use committee)に 従 っ た も の で あ る 。
【００２８】
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通 常 の 予 想 さ れ る 排 卵 月 経 周 期 (研 究 開 始 前 に 一 月 に 対 し て 28.9± 3.1日 )を 持 つ 10の 大
人 の メ ス カ ニ ク イ ザ ル (macaca fasicularis)を 選 択 す る 。 そ の 自 然 発 生 的 な 月 経 の 継 続 期
間 は 3.4± 1.4日 で あ る 。 サ ル の 平 均 体 重 は 4.9± 1.1kg(X± SEN)で あ る 。 そ れ ら は コ ン ト ロ
ー ル さ れ た 環 境 (12時 間 の 明 期 及 び 23℃ )で 個 々 に 飼 育 さ れ る 。 そ れ ら の 食 料 は 無 制 限 の 水
と 共 に 販 売 さ れ て い る 霊 長 類 の 食 餌 (Purina,St.Louis,MO)で あ る 。
【００２９】
サ ル を 無 作 為 に 2の 群 (そ れ ぞ れ N=5)に 分 け る 。 研 究 は 前 処 理 コ ン ト ロ ー ル 周 期 で の 自 発
的な月経と共に始まる。代わりに次の自発的な月経の開始で、それらは極端に低投与量の
経 口 避 妊 薬 を そ れ ぞ れ 60の 連 続 的 な 日 数 で 周 期 1日 目 で 受 け 、 そ れ に 3日 の 非 治 療 日 が 続 き
、 ま た は 84日 の 処 理 の 連 続 的 な 日 数 で 受 け 、 そ れ に 7日 の 非 治 療 日 が 続 く 。 こ れ ら の 摂 生
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は 3の 治 療 周 期 で 継 続 す る 。 該 研 究 は 各 霊 長 類 の 群 で 非 治 療 自 発 的 排 卵 月 経 サ イ ク ル の 間
引き続いて終了する。
【００３０】
大腿部の血液を毎日集め、前治療周期及び治療後周期、そして「ピルフリー」間隔の間
の 日 数 を 除 く 全 て の 3の 治 療 周 期 の 間 で 3日 お き に 、 エ ス ト ラ ジ オ ー ル 、 プ ロ ゲ ス テ ロ ン 、
FSH及 び LHの 後 の RIAの た め に 血 清 を 凍 結 す る 。 出 血 プ ロ フ ィ ー ル は 毎 日 の 膣 へ の 綿 棒 に よ
って記録し続け、それは自発的月経、禁断症状の出血、外出血または禁断症状の無月経を
示す。外出血は、経口避妊薬の最後の投与の後の、または非治療周期における自発的月経
の 開 始 後 の 最 初 の 8日 の 膣 外 へ の 検 出 可 能 な 出 血 と し て 定 義 さ れ る 。
【００３１】
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目的は超低投与量経口避妊薬を試験することであるので、医薬はこれらの研究室霊長類
の (ヒ ト よ り も )少 な い 体 重 に 合 わ せ て 調 節 す べ き で あ る 。 エ チ ニ ル エ ス ト ラ ジ オ ー ル の 投
与 量 は 1.2μ g/日 で あ り 、 一 方 で 酢 酸 ノ ル エ チ ン ド ロ ン の 投 与 量 は 0.06mg/日 で あ る 。 こ の
「 飼 育 中 の 」 再 処 方 は 、 商 業 的 に 入 手 可 能 な 単 一 フ ェ ー ズ の ピ ル (Loestrin 1/20,Parke D
avis,Morris Plains,NJ)を 散 剤 化 す る た め に す り つ ぶ す こ と に よ っ て 達 成 さ れ 、 そ れ ら は
も と も と 錠 剤 当 た り 1mgの 酢 酸 ノ ル エ チ ン ド ロ ン と 20μ gの エ チ ニ ル エ ス ト ラ ジ オ ー ル を 含
み 、 簡 便 な 7の 鉄 含 有 偽 薬 と 共 に 21日 の パ ッ ク で 含 ま れ て い る 。
【００３２】
ヒ ト 投 与 量 同 等 物 に 対 す る 比 較 の 観 点 で は 、 サ ル が 受 け 取 る 毎 日 の 投 与 量 (サ ル の 体 重
は 約 5kgで あ り 、 女 性 の 体 重 は 約 50kgで あ る )は 、 12μ gの エ チ ニ ル エ ス ト ラ ジ オ ー ル と 0.6
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mgの 酢 酸 ノ ル エ チ ン ド ロ ン で あ る 。 そ れ ゆ え こ の 超 低 投 与 量 経 口 避 妊 薬 処 方 は 、 ア メ リ カ
またはヨーロッパで今日商業的に入手可能な最低エストロゲン投与量の組み合わせ経口避
妊 薬 の 一 つ と 比 較 し て 、 毎 日 の エ ス ト ロ ゲ ン -プ ロ ゲ ス チ ン へ の 暴 露 に お い て 40%の 減 少 を
表 し た 。 年 間 を 基 準 と す る と 、 あ り き た り な 21+7日 の プ ロ ト コ ー ル に 対 し て 、 継 続 的 な 84
日 間 の 超 低 投 与 量 摂 生 プ ラ ス 7日 の ピ ル フ リ ー 間 隔 を 用 い た 場 合 に は 、 63の さ ら な る 投 与
が 存 在 す る こ と を 考 慮 す る と 、 医 薬 へ の 暴 露 は 商 業 的 な 製 品 で あ る Loestrin 1/20に 比 較
し て 年 間 26%よ り 多 く 低 減 さ れ た 。
【００３３】
(実 施 例 2-5)
実 施 例 1の 方 法 を 以 下 の エ ス ト ロ ゲ ン と プ ロ ゲ ス チ ン の 組 み 合 わ せ を 用 い て 繰 り 返 す :
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【００３４】
【表１】
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【００３５】
記述された医学的または製薬学的使用に対する本発明の化合物、組成物及び方法の適用
は、現在または将来当業者に知られるようないかなる臨床的、医学的、そして製薬学的方
法及び技術によっても成し遂げられ得る。それゆえ上述されている様々な実施態様は本発
明を説明することを企図しており、様々な変化及び修飾が本発明の精神及び範囲から離れ
ることなく本発明の方法においてなされ得ることは予測されよう。
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フロントページの続き
(72)発明者 ゲリー・ディー・ホッジン
アメリカ合衆国・バージニア・２３４５５・バージニア・ビーチ・チャーチ・ポイント・ロード・
３８４４
Ｆターム(参考) 4C086 AA01 AA02 DA10 MA02 MA04 NA14 ZA86 ZC11 ZC75