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総合製品情報概要

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総合製品情報概要
日本標準商品分類番号
873999
＜ 総合製品情報概要 ＞
【警告】
全製剤共通
1. 本剤投与により、結核、敗血症を含む重篤な感染症及び脱髄疾患の悪化等が報告されており、本剤との
関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現も報告されている。本剤が疾病を完治させる薬剤でない
ことも含め、これらの情報を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で、治療上の有益性
が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。
また、本剤の投与において、重篤な副作用により、致命的な経過をたどることがあるので、緊急時の対
応が十分可能な医療施設及び医師が使用し、本剤投与後に副作用が発現した場合には、主治医に連絡
するよう患者に注意を与えること。
2. 感染症
（1）重篤な感染症
敗血症、真菌感染症を含む日和見感染症等の致死的な感染症が報告されているため、十分な観察を
行うなど感染症の発症に注意すること。
（2）結核
播種性結核（粟粒結核）及び肺外結核（胸膜、リンパ節等）を含む結核が発症し、死亡例も報告されて
いる。結核の既感染者では症状の顕在化及び悪化のおそれがあるため、本剤投与に先立って結核に
関する十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え、インターフェロン -γ遊離試験又はツベルクリン
反応検査を行い、適宜胸部 CT 検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。
また、結核の既感染者には、抗結核薬の投与をした上で、本剤を投与すること。
ツベルクリン反応等の検査が陰性の患者において、投与後活動性結核が認められた例も報告されている。
3. 脱髄疾患の臨床症状・画像診断上の悪化が、本剤を含む TNF 抑制作用を有する薬剤でみられたとの報
告がある。脱髄疾患（多発性硬化症等）及びその既往歴のある患者には投与しないこととし、脱髄疾患
を疑う患者や家族歴を有する患者に投与する場合には、適宜画像診断等の検査を実施するなど、十分
な観察を行うこと。
エンブレル皮下注 50mg シリンジ 1.0mL・25mg シリンジ 0.5mL・50mg ペン 1.0mL
4. 本
剤の治療を行う前に、非ステロイド性抗炎症剤及び他の抗リウマチ薬等の使用を十分勘案すること。
また、本剤についての十分な知識とリウマチ治療の経験をもつ医師が使用すること。
エンブレル皮下注用 25mg・10mg
4. 本剤の治療を行う前に、非ステロイド性抗炎症剤及び他の抗リウマチ薬等の使用を十分勘案すること。
5.（1）関節リウマチ
本剤についての十分な知識とリウマチ治療の経験をもつ医師が使用すること。
（2）多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎
本剤についての十分な知識と若年性特発性関節炎治療の経験をもつ医師が使用すること。
［小児
等への投与の項参照］
【禁忌（次の患者には投与しないこと）】
1. 敗血症の患者又はそのリスクを有する患者
2. 重篤な感染症の患者
3. 活動性結核の患者
4. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
5. 脱髄疾患（多発性硬化症等）及びその既往歴のある患者
6. うっ血性心不全の患者
Contents
開発の経緯 ………………………………………………………………………………………………………………
4
製 品 特 性 ………………………………………………………………………………………………………………
6
製 品 情 報 ……………………………………………………………………………………………………………… 8
● 警告・禁忌… ………………………………………………………………………………………………………… 8
● 組成・性状… ………………………………………………………………………………………………………… 9
● 有効成分に関する理化学的知見… ………………………………………………………………………………… 9
● 効能・効果及び効能・効果に関連する使用上の注意…………………………………………………………… 10
● 用法・用量及び用法・用量に関連する使用上の注意…………………………………………………………… 10
● 使用上の注意… …………………………………………………………………………………………………… 11
1. 慎重投与… ……………………………………………………………………………………………………… 11
2. 重要な基本的注意… …………………………………………………………………………………………… 11
3. 相互作用… ……………………………………………………………………………………………………… 13
4. 副作用… ………………………………………………………………………………………………………… 14
5. 高齢者への投与… ……………………………………………………………………………………………… 17
6. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与… …………………………………………………………………………… 17
7. 小児等への投与… ……………………………………………………………………………………………… 17
8. 過量投与… ……………………………………………………………………………………………………… 17
9. 適用上の注意… ………………………………………………………………………………………………… 17
10. その他の注意… ………………………………………………………………………………………………… 18
臨 床 成 績 ……………………………………………………………………………………………………………
1. 関節リウマチに対する臨床成績……………………………………………………………………………………
1-1. 臨床効果… ……………………………………………………………………………………………………
（1）国内第Ⅱ相用量反応試験……………………………………………………………………………………
（2）国内第Ⅲ相試験
—週 2 回投与と週 1 回投与の比較—… …………………………………………………………………
■ 321-JA 試験………………………………………………………………………………………………
■ 3324-JA 試験… …………………………………………………………………………………………
（3）国内第Ⅲ相試験………………………………………………………………………………………………
■ 315-JA 試験………………………………………………………………………………………………
（4）海外（米国）第Ⅲ相二重盲検比較試験… …………………………………………………………………
（5）海外（米国及びカナダ）第Ⅲ相二重盲検比較試験
—週 2 回投与と週 1 回投与の比較—… …………………………………………………………………
（6）国内長期投与試験……………………………………………………………………………………………
1-2. 安全性… ………………………………………………………………………………………………………
20
20
20
20
22
22
23
24
24
25
27
28
30
2. 多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎に対する臨床成績… ………………………………………… 37
2-1. 臨床効果… …………………………………………………………………………………………………… 37
（1）-1 国内第Ⅱ相試験：208-JA 試験… ……………………………………………………………………… 37
（1）-2 国内第Ⅱ相試験：204 試験……………………………………………………………………………… 39
（2）米国第Ⅱ / Ⅲ相試験… ……………………………………………………………………………………… 41
（3）-1 長期投与試験：国内第Ⅱ相……………………………………………………………………………… 42
（3）-2 長期投与試験：海外… ………………………………………………………………………………… 43
2-2. 安全性… ……………………………………………………………………………………………………… 44
2
薬 物 動 態 ……………………………………………………………………………………………………………
1. 血中濃度… ………………………………………………………………………………………………………
（1）単回投与による血中濃度……………………………………………………………………………………
（2）反復投与時の血中濃度………………………………………………………………………………………
2. 分布… ……………………………………………………………………………………………………………
（1）乳汁への移行…………………………………………………………………………………………………
（2）滑液中濃度……………………………………………………………………………………………………
3. 代謝・排泄… ……………………………………………………………………………………………………
4. 生物学的利用率… ………………………………………………………………………………………………
47
47
47
48
49
49
49
49
49
薬 効 薬 理 …………………………………………………………………………………………………………… 50
1. 臨床薬理試験… …………………………………………………………………………………………………
（1）IL-6 に及ぼす影響……………………………………………………………………………………………
2. 非臨床試験… ……………………………………………………………………………………………………
（1）作用機序………………………………………………………………………………………………………
（2）作用機序を裏付ける薬理作用………………………………………………………………………………
（3）関節炎に対する作用…………………………………………………………………………………………
3. 参考情報… ………………………………………………………………………………………………………
（1）抗体産生に及ぼす影響………………………………………………………………………………………
（2）悪性腫瘍発現に及ぼす影響…………………………………………………………………………………
50
50
51
51
53
54
56
56
56
一般薬理試験及び毒性試験 ………………………………………………………………………………………
1. 一般薬理… ………………………………………………………………………………………………………
（1）一般薬理試験成績……………………………………………………………………………………………
（2）その他の一般薬理作用………………………………………………………………………………………
2. 毒性試験… ………………………………………………………………………………………………………
（1）単回投与毒性試験……………………………………………………………………………………………
（2）反復投与毒性試験……………………………………………………………………………………………
（3）生殖発生毒性試験…………………………………………………………………………………………
（4）その他の特殊毒性……………………………………………………………………………………………
58
58
58
58
59
59
59
60
60
製剤学的事項 …………………………………………………………………………………………………………
● 製剤の安定性… ……………………………………………………………………………………………………
61
61
取扱い上の注意 ………………………………………………………………………………………………………
61
包　装 ……………………………………………………………………………………………………………
61
関 連 情 報 …………………………………………………………………………………………………………… 62
主 要 文 献 …………………………………………………………………………………………………………… 63
3
開発の経緯
開発の経緯
エンブレル（一般名：エタネルセプト）は、腫瘍壊死因子（Tumo r N ecrosis
Factor：TNF）の可溶性レセプターが生体内でTNFの作用を抑制する役割を果た
していることに着目し、米国イムネックス社（Immunex社：現Amgen社）によって
開発された完全ヒト型可溶性TNFα/LTαレセプター製剤である。
米国では1998年に、欧州では2000年以降抗リウマチ薬として順次承認され、
2015年10月現在、関節リウマチについては109の国又は地域で、若年性特発性
関節炎については、96の国又は地域で承認又は発売されている。
■ 海外におけるエンブレルの承認状況（2015年10月時点）
北米
ヨーロッパ
アルバニア*
オーストリア
ベルギー
ボスニア・
ヘルツェゴビナ
ブルガリア
クロアチア
キプロス
チェコ
デンマーク
エストニア
フィンランド
フランス
ドイツ
ギリシャ
ハンガリー
アイスランド
アイルランド
イタリア
コソボ
ラトビア
リヒテンシュタイン
リトアニア
ルクセンブルク
マルタ
オランダ
ノルウェー
ポーランド
ポルトガル
ルーマニア
ロシア
セルビア
スロバキア
スロベニア
スペイン
スウェーデン
モンテネグロ
スイス
イギリス
ベラルーシ
ヨーロッパ連合
ジョージア*
ウクライナ
アメリカ
マケドニア共和国
アルメニア*
アゼルバイジャン*
カザフスタン共和国
キルギス共和国*
ラテンアメリカ
アルゼンチン
ボリビア
オセアニア
オーストラリア
ニュージーランド
中東
バーレーン
イラン
イスラエル
ヨルダン
クウェート
レバノン
オマーン
パレスチナ自治政府
カタール
サウジアラビア
シリア
トルコ
アラブ首長国連邦
アフリカ
エジプト
ケニア
モーリシャス*
モロッコ
ナミビア
南アフリカ
チュニジア*
ナイジェリア連邦共和国*
ガーナ アルジェリア*
アジア
中国*
香港
インド
インドネシア*
日本
韓国
マレーシア ベトナム
パキスタン ブルネイ・
フィリピン ダルサラーム国
シンガポール
台湾
タイ
ブラジル
チリ
コロンビア
コスタリカ
キュラソー
ドミニカ共和国
エクアドル
エルサルバドル
グアテマラ
ホンジュラス
ジャマイカ
メキシコ
ニカラグア
パナマ
ペルー
トリニダード・トバゴ*
ウルグアイ
ベネズエラ
アルバ
パラグアイ*
＊若年性特発性関節炎が未承認の国又は地域
ファイザー（株）社内集計
4
また、関節リウマチ患者にエタネルセプト（遺伝子組換え）として50mg週1回投与
及び25mg週2回投与、ならびに25mg週1回投与及び10mg週2回投与を比較
する第Ⅲ相試験を国内及び海外において実施したところ、25〜50mg週1回投与
したときの有効性、安全性、薬物動態は10〜25mg週2回投与と同様であった。
これらの結果から、既存治療で効果不十分な関節リウマチに対しては、エタネル
セプト（遺伝子組換え）として25〜50mgを1日1回、週1回の皮下注射の用法・
用量が、2010年2月に追加承認された。同時に既存治療で効果不十分な関節リウ
マチに対し、エンブレル皮下注50mgシリンジ1.0mLも承認され、2013年3月には
エンブレル皮下注50mgペン1.0mLが承認された。
一方、2005年1月の既存治療で効果不十 分な関節リウマチの効能・効果の
承認時の承認条件に基づき、既存の疾患修飾性抗リウマチ薬による治療で効果
不十分な日本人の活動性関節リウマチ患者を対象として、エンブレル10mg又は
25mgを1日1回、週2回の用法・用量で52週間単剤皮下投与したときの関節の
構造的損傷の進展抑制効果及び安全性について、MTXとの比較により評価
する第Ⅲ­相 二重盲検試験を実施した。その結果、エンブレル10mg及び25mg
単剤投与の関節の構造的損傷の進展抑制効果におけるMTXに対する優越性
及び長期投与の忍容性が確認された。更に、海外臨床試験成績において、1年を
超える長期治療を継続したときのエンブレルの有効性及び忍容性が確認された
ため、これらの結果を用いて効能・効果の一部変更申請を行い、2012年3月に
既存治療で効果不十分な関節リウマチの効能・効果への「関節の構造的損傷の防
止を含む」の追加が承認された。
5
開発の経緯
本邦における開発は、米国の臨床試験成績を評価した上で関節リウマチを対象
として1999年より開始された。第Ⅰ相試験終了後、日本人と米国人との間に
薬物動態の違いが認められなかったため、2001年1月よりブリッジング試験と
して第Ⅱ相用量反応試験が実施された。国内及び海外における試験成績から、
薬物動態、用量反応性、有効性、安全性における本剤の薬剤特性を検討した
ところ、日本人と米国人に類似性が確認され、海外データの外挿が可能であると
考えられたため、本邦における第Ⅲ相二重盲検比較試験を実施せず、既存治療で
効果不十分な関節リウマチに対し、エタネルセプト（遺伝子組換え）として10〜
25mgを1日1回、週2回の皮下注射の用法・用量で、2002年11月に承認申請し、
2005年1月にエンブレル皮下注用25mgが承認された。その後、溶解操作が
不要なキット製剤であるエンブレル皮下注25mgシリンジ0.5mLが2008年
3月に、また、凍結乾燥製剤としてエンブレル皮下注用10mgが2009年7月に
承認された。さらに、エンブレル皮下注用10mg及びエンブレル皮下注用25mgに
ついては、既存治療で効果不十分な多関節に活動性を有する若年性特発性
関節炎に対し、エタネルセプトとして0.2〜0.4mg/kgを1日1回、週2回の皮下
注射の用法・用量で、2009年7月に追加承認された。
製品特性
1. エンブレルは唯一の完全ヒト型可溶性TNFα/LTαレセプター製剤です。
（p.51参照）
製品特性
2. 関節リウマチ（既存治療で効果不十分な場合に限る）に対する臨床成績（p.20〜29参照）
（1）DMARDで効果不十分な関節リウマチ患者に対し、単剤で優れた効果が認められました。
1）3カ月後のACR20改善率は、国内第Ⅱ相用量反応試験において、10mg週2回投与で64.0％（32/50例）、
25mg週2回投与で65.3％（32/49例）であり、また海外（米国）第Ⅲ相二重盲検比較試験においては、10mg
週2回投与で45％（34/76例）、25mg週2回投与で62％（48/78例）でした。
2）CRP、ESRを低下させました。
3）10mg週2回投与および25mg週2回投与で関節破壊の進展抑制が認められました。
4）50mg週1回投与は25mg週2回投与と同様の有効性が認められ（海外データ）、また25mg週1回投与は10mg
週2回投与と同様の有効性が認められました。
（2）単剤で投与開始2週間後にACR20において改善が認められました。
投与2週後のACR20改善率は、国内第Ⅱ相用量反応試験において、10mg週2回投与で38.0％（19/50例）、25mg
週2回投与で36.7％（18/49例）であり、また海外（米国）第Ⅲ相二重盲検比較試験においては、10mg週2回投与で
17％（13/76例）、25mg週2回投与で32％（25/78例）でした。
3. 多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎（既存治療で効果不十分な場合に限る）に
対する臨床成績（p.37〜43参照）
（注意：エンブレル皮 下 注 25mgシリンジ0.5mL・50mgシリンジ1.0mL・50mgペン1.0mLについては本疾患に対する
効能・効果は認められていません。）
メトトレキサートで効果不十分な多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎患者に対し、単剤で優れた
有効性が認められました。
（1）国内第Ⅱ相試験において、12週評価日の「ACR改善基準による有効率（JIA30改善率※）」は、0.2mg/
kg週2回投与で92.3％（12/13例）、0.4mg/kg週2回投与で90.9％（20/22例）でした。
（2）海外（米国）第Ⅱ/Ⅲ相二重盲検比較試験において、オープン期間終了時（90日評価日）
の「ACR改善基準に
※
よる有効率（JIA30改善率 ）」は、0.4mg/kg週2回投与で74％（51/69例）でした。また、オープン
期 間でレスポンダーと判 定された 患 者に対して実 施した 無 作 為 化 二 重 盲 検 試 験の期 間 終了時
（210日評価時）の「ACR改善基準による有効率（JIA30改善率※）」は、0.4mg/k g週2回投与群で
80％（20/25例）、プラセボ群で35％（9/26例）であり、0.4mg/kg週2回投与群ではプラセボ群と比較
して効果の持続性が認められました。
※ JRA30%DOI、JRA30改善率、ACRPedi30改善率などと表記される場合がある。
4. 投与方法は、関節リウマチの場合はエタネルセプト（遺伝子組換え）として10〜25mgを
1日1回、週に2回、又は25〜50mgを1日1回、週に1回皮下注射します。多関節に活動性を
有する若 年性 特 発 性 関 節炎の場合はエタネルセプト（ 遺伝 子 組 換え）として0. 2〜
0.4mg/k gを1日1回［ただし小児の1回投与量は成人の標準用量（1回25mg）を上限と
する］、週2回、皮下注射します。　なお、いずれの場合も、医師により適用が妥当と判断された場合は、自己注射も可能です。
（p.10参照）
6
5. 副作用
全製剤共通
本剤の 10mg 及び 25mg、週 2 回投与ならびに本剤の 25mg 及び 50mg 週１回投与を検討した国内の臨床試験に
おいて、安全性評価対象 660 例中 448 例（67.9％）に副作用が認められ、その主なものは、感染症（注２）282 例
（42.7％）
、注射部位反応（注３）156 例（23.6％）
、発疹（注４）106 例（16.1％）
、そう痒症 26 例（3.9％）
、頭痛
25 例（3.8％）
、浮動性めまい 21 例（3.2％）、下痢 21 例（3.2％）等であった。また臨床検査値異常変動は、ALT
（GPT）上昇 34 例（5.2％）
、AST（GOT）上昇 25 例（3.8％）等であった。
（週 2 回投与 2008 年 5 月集計時、
一変承認時）
〈国内使用成績調査結果（全例調査）
〉
市販後の一定期間に投与症例の全例を登録して実施した調査において、安全性評価対象 13,894 例中 3,714 例
（26.7％）に副作用が認められ、その主なものは、感染症（注 5）1,207 例（8.7％）、注射部位反応 609 例（4.4％）、
発疹（注 6）557 例（4.0％）、鼻咽頭炎 242 例（1.7％）、肝機能異常 228 例（1.6％）、発熱 222 例（1.6％）等で
あった。
（2008 年 4 月集計時）
〈海外臨床試験成績〉
本剤の 10mg 及び 25mg、週 2 回投与を検討した海外（米国）の第Ⅲ相二重盲検比較試験において、安全性評価
対象 154 例中、感染症 88 例（57.1％）
、注射部位反応 71 例（46.1％）
、その他 118 例（76.6％）の有害事象（注 7）が
認められた。感染症を除く有害事象のうち、本剤との因果関係が否定できないものは、注射部位反応 70 例
（45.5％）
、頭痛 8 例（5.2％）
、発疹 5 例（3.2％）
、咳嗽増加、鼻炎、そう痒症、脱毛症各 4 例（2.6％）等であった。
（承認時）
本剤の 25mg 週 2 回投与及び 50mg 週 1 回投与を検討した海外（米国及びカナダ）の第Ⅲ相二重盲検比較試験に
おいて、安全性評価対象 367 例中 166 例（45.2％）に副作用が認められ、その主なものは、注射部位反応 67 例
（18.3％）
、頭痛 21 例（5.7％）
、悪心 20 例（5.4％）
、発疹 17 例（4.6％）等であった。
（承認時）
エンブレル皮下注用 10mg・25mg
若年性特発性関節炎
〈国内臨床試験成績〉
国内の若年性特発性関節炎に対する臨床試験において、安全性評価対象 35 例中 35 例（100％）に副作用が認められ、
その主なものは、感染症（注 8）34 例（97.1％）
、注射部位反応（注 9）27 例（77.1％）
、発疹（注 10）18 例（51.4％）
、
頭痛 17 例（48.6％）
、便秘 13 例（37.1％）
、腹痛 12 例（34.3％）等であった。また、臨床検査値異常変動は、白血
球増加 8 例（22.9％）
、ヘモグロビン減少 6 例（17.1％）等であった。
（2010 年 4 月集計時）
〈海外臨床試験成績〉
海外（米国）の若年性特発性関節炎に対する臨床試験において、安全性評価対象 69 例中 60 例（87.0％）に副作用が
認められ、その主なものは、感染症（注 11）47 例（68.1％）
、注射部位反応 26 例（37.7％）
、頭痛 11 例（15.9％）
、
鼻炎 9 例（13.0％）
、嘔吐 6 例（8.7％）等であった。
（承認時）
なお、重大な副作用として、敗血症、肺炎（ニューモシスティス肺炎を含む）、真菌感染症等の日和見感染症、結核、
重篤なアレルギー反応、重篤な血液障害、脱髄疾患、間質性肺炎、抗 dsDNA 抗体の陽性化を伴うループス様症候群、
肝機能障害、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson
症候群）、多形紅斑、抗好中球細胞質抗体（ANCA）陽性血管炎、急性腎不全、ネフローゼ症候群、心不全が認められ
ている。
（注 2）鼻咽頭炎、上気道感染、咽頭炎、膀胱炎、気管支炎、帯状疱疹、肺炎、口腔ヘルペス、歯周炎等
（注 3）注射部位の紅斑、そう痒感、腫脹等
（注 4）湿疹、皮膚炎、紅斑等
（注 5）鼻咽頭炎、気管支炎、肺炎、帯状疱疹等
（注 6）紅斑、湿疹、皮膚炎等
（注 7）本剤との因果関係の有無にかかわらず発現した事象
（注 8）鼻咽頭炎 ､ 胃腸炎、インフルエンザ、上気道感染 ､ 咽頭炎、気管支炎 ､ 麦粒腫、膿痂疹等
（注 9）注射部位出血を含む
（注 10）湿疹、紅斑、皮膚炎等
（注 11）上気道感染、咽頭炎、胃腸炎、耳炎、インフルエンザ症候群、皮膚感染、副鼻腔炎、感染性結膜炎等
7
製品特性
関節リウマチ
〈国内臨床試験成績〉
製品情報
「警告・禁忌を含む使用上の注意」の改訂に十分ご注意ください。
エンブレル皮下注 50mg ペン 1.0mL：2015 年 1 月改訂（第 5 版）
、エンブレル皮下注 25mg シリンジ 0.5mL・50mg シリンジ
1.0mL：2015 年 1 月改訂（第 15 版）
、エンブレル皮下注用 10mg・25mg：2015 年 1 月改訂（第 20 版）の添付文書に基づいて作成
● 警告・禁忌
製品情報
全製剤共通
【警告】
1. 本剤投与により、結核、敗血症を含む重篤な感染症及び脱髄疾患の悪化等が報告されており、
本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現も報告されている。本剤が疾病を完治
させる薬剤でないことも含め、これらの情報を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認
した上で、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。
また、本剤の投与において、重篤な副作用により、致命的な経過をたどることがあるので、緊
急時の対応が十分可能な医療施設及び医師が使用し、本剤投与後に副作用が発現した場合に
は、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること。
2. 感染症
（1）重篤な感染症
敗血症、真菌感染症を含む日和見感染症等の致死的な感染症が報告されているため、
十分な観察を行うなど感染症の発症に注意すること。
（2）結核
播種性結核（粟粒結核）及び肺外結核（胸膜、リンパ節等）を含む結核が発症し、死亡例も報
告されている。結核の既感染者では症状の顕在化及び悪化のおそれがあるため、本剤投与
に先立って結核に関する十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え、インターフェロン -γ
遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部 CT 検査等を行うことにより、結核感
染の有無を確認すること。
また、結核の既感染者には、抗結核薬の投与をした上で、本剤を投与すること。
ツベルクリン反応等の検査が陰性の患者において、投与後活動性結核が認められた例も報告さ
れている。
3. 脱髄疾患の臨床症状・画像診断上の悪化が、本剤を含む TNF 抑制作用を有する薬剤でみられ
たとの報告がある。脱髄疾患（多発性硬化症等）及びその既往歴のある患者には投与しない
こととし、脱髄疾患を疑う患者や家族歴を有する患者に投与する場合には、適宜画像診断等の
検査を実施するなど、十分な観察を行うこと。
エンブレル皮下注 25mg シリンジ 0.5mL・50mg シリンジ 1.0mL・50mg ペン 1.0mL
4. 本剤の治療を行う前に、非ステロイド性抗炎症剤及び他の抗リウマチ薬等の使用を十分勘案
すること。また、
本剤についての十分な知識とリウマチ治療の経験をもつ医師が使用すること。
エンブレル皮下注用 10mg・25mg
4. 本剤の治療を行う前に、非ステロイド性抗炎症剤及び他の抗リウマチ薬等の使用を十分勘案
すること。
5.（1）関 節リウマチ
本剤についての十分な知識とリウマチ治療の経験をもつ医師が使用すること。
（2）多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎
本剤についての十分な知識と若年性特発性関節炎治療の経験をもつ医師が使用する
こと。
［「小児等への投与」の項参照］
8
● 組成・性状
エンブレル皮下注用
10mg
エンブレル皮下注用
25mg
（1バイアル中）
エタネルセプト
（遺伝子組換え）
10mg
（1バイアル中）
エタネルセプト
（遺伝子組換え）
25mg
販売名
成分・含量
（1バイアル中）
40mg
D-マンニトール
10mg
精製白糖
0.32mg
トロメタモール
トロメタモール塩酸塩 1.16mg
添加物
色・性状
pH
エンブレル皮下注25mg
シリンジ0.5mL
エンブレル皮下注50mg
シリンジ1.0mL
エンブレル皮下注50mg
ペン1.0mL※
（1シリンジ中）
エタネルセプト
（遺伝子組換え）
25mg
（1シリンジ中）
エタネルセプト
（遺伝子組換え）
50mg
（1キット中）
エタネルセプト
（遺伝子組換え）
50mg
（1シリンジ中）
リン酸一水素ナトリウム二水和物
リン酸二水素ナトリウム
L-アルギニン塩酸塩
塩化ナトリウム
精製白糖
（1シリンジ中）
リン酸一水素ナトリウム二水和物
リン酸二水素ナトリウム
L-アルギニン塩酸塩
塩化ナトリウム
精製白糖
（1キット中）
リン酸一水素ナトリウム二水和物
リン酸二水素ナトリウム
L-アルギニン塩酸塩
塩化ナトリウム
精製白糖
0.6mg
1.5mg
2.7mg
3.0mg
5.1mg
1.2mg
2.8mg
5.2mg
5.7mg
9.8mg
白色の塊
（凍結乾燥製剤）
無色∼微黄色澄明の液
7.1∼7.7［10mg/mL日局注射用水］ 7.1∼7.7［25mg/mL日局注射用水］
6.1∼6.5
浸透圧比
（生理食塩液に対する比） 約1［10mg/mL日局注射用水］ 約1［25mg/mL日局注射用水］
1.2mg
2.8mg
5.2mg
5.7mg
9.8mg
約1
※エンブレル皮下注50mgペン1.0mLは、表中記載の成分を充てんした固定注射針付きシリンジを医薬品・ワクチン用注入器に
セットしたキット製品である。
● 有効成分に関する理化学的知見
一般名
エタネルセプト
（遺伝子組換え）
Etanercept
（genetical recombination）
［JAN］
化学名
1-235-Tumor necrosis factor receptor
（human）
fusion
protein with 236-467-immunoglobulin G1
（human γ 1chain Fc fragment）
, dimer
本 質
チャイニーズハムスター卵巣細胞（CHO）を利用した遺伝子
組換えにより産生された、
ヒトⅠgG1のFc領域と分子量75kDa
（ p 7 5 ）のヒト腫 瘍 壊 死 因 子Ⅱ型 受 容 体（ T N F R -Ⅱ）の 細 胞 外
ドメインのサブユニット二量体からなる糖蛋白質。
分子量
約150,000
総アミノ酸数
934個
9
製品情報
【禁忌（次の患者には投与しないこと）】
1. 敗血症の患者又はそのリスクを有する患者［敗血症患者を対象とした臨床試験において、本
剤投与群では用量の増加に伴い死亡率が上昇した。
「その他の注意」の項参照］
2. 重篤な感染症の患者［症状を悪化させるおそれがある。
］
3. 活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある。
］
4. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
5. 脱髄疾患（多発性硬化症等）及びその既往歴のある患者［症状の再燃及び悪化のおそれがあ
る。
］
6. うっ血性心不全の患者［症状を悪化させるおそれがある。
「その他の注意」の項参照］
● 効能・効果
全製剤共通
既存治療で効果不十分な関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）
〈効能 ･ 効果に関連する使用上の注意〉
1. 過去の治療において、非ステロイド性抗炎症剤及び他の抗リウマチ薬等による適切な治療を行っ
ても、疾患に起因する明らかな症状が残る場合に投与すること。
2. 本剤とアバタセプト（遺伝子組換え）の併用は行わないこと。
［「重要な基本的注意」の項参照］
製品情報
エンブレル皮下注用 10mg・25mg
既存治療で効果不十分な多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎
〈効能･効果に関連する使用上の注意〉
メトトレキサートの少量パルス療法を中核とする併用療法を行っても効果不十分あるいは治療不
応の場合、本剤適応の可否を判断すること。
全身型若年性特発性関節炎については、全身症状に対する有効性及び安全性は確立していないた
め、全身症状が安定し、多関節炎が主症状である場合のみに本剤を投与すること。
● 用法・用量
エンブレル皮下注用 10mg・25mg
関節リウマチ
本剤を日本薬局方注射用水1mLで溶解し、通常、成人にはエタネルセプト（遺伝子組換え）として10〜
25mgを1日1回、週に2回、又は25〜50mgを1日1回、週に1回、皮下注射する。
多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎
本剤を日本薬局方注射用水1mLで溶解し、通常、小児にはエタネルセプト（遺伝子組換え）として0.2〜0.4mg/kgを
1日1回、週に2回、皮下注射する。
（小児の1回投与量は成人の標準用量（1回25mg）を上限とすること）
〈用法 ･ 用量に関連する使用上の注意〉
1. 本
剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のも
とで投与を行うこと。本剤による治療開始後、医師により適用が妥当と判断された患者につい
ては、自己投与も可能である。
［「重要な基本的注意」の項参照］
2. 注 射部位反応（紅斑、発赤、疼痛、腫脹、そう痒等）が報告されているので、投与毎に注射部位
を変えること。
3. 本剤を週に2回投与する場合は、投与間隔を3〜4日間隔とすること。
エンブレル皮下注 25mg シリンジ 0.5mL・50mg シリンジ 1.0mL・50mg ペン 1.0mL
本剤を、通常、成人にはエタネルセプト（遺伝子組換え）として10〜25mgを1日1回、週に2回、又は25〜
50mgを1日1回、週に1回、皮下注射する。
〈用法 ･ 用量に関連する使用上の注意〉
エンブレル皮下注 25mg シリンジ 0.5mL・50mg シリンジ 1.0mL・50mg ペン 1.0mL
※ なお、
1. 本 剤は、1回の投与量が25mg又は50mgの患者にのみ投与すること。
1回に本剤
の全量を使用すること。
2. 本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督の
もとで投与を行うこと。本剤による治療開始後、医師により適用が妥当と判断された患者に
ついては、自己投与も可能である。
［「重要な基本的注意」の項参照］
3. 注 射部位反応（紅斑、発赤、疼痛、腫脹、そう痒等）が報告されているので、投与毎に注射部位
を変えること。
エンブレル皮下注 25mg シリンジ 0.5mL・50mg シリンジ 1.0mL
4. 本剤を週に2回投与する場合は、投与間隔を3〜4日間隔とすること。
※：エンブレル皮下注50mgペン1.0mLは、1回の投与量が50mgの患者にのみ投与すること。
10
● 使用上の注意
1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）
2. 重要な基本的注意
全製剤共通
（1）本剤は、細胞性免疫反応を調整する TNF の生理活性を抑制するので、感染症に対する宿主側防
御に影響を及ぼすことがある。そのため本剤投与に際しては、十分な観察を行い感染症の発現や
増悪に注意すること。他の生物製剤との切替えの際も注意すること。また、患者に対し、発熱、倦
怠感等があらわれた場合には、速やかに主治医に相談するよう指導すること。
（2）本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え、インターフェロ
ン -γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部 CT 検査等を行うことにより、結核
感染の有無を確認すること。結核の既住歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結
核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤の開始前
に適切な抗結核薬を投与すること。
1）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
2）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
3）インターフェロン -γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われ
る患者
4）結核患者との濃厚接触歴を有する患者
また、本剤投与中も、胸部レントゲン検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十
分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに主
治医に連絡するよう説明すること。なお、結核の活動性が確認された場合は本剤を投与しないこと。
（3）本剤を含む抗 TNF 製剤を投与された B 型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs 抗
原陰性、かつ HBc 抗体又は HBs 抗体陽性）において、B 型肝炎ウイルスの再活性化が報告され
ている。本剤投与に先立って、B 型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること。B 型肝炎ウイルスキ
ャリアの患者又は既往感染者に本剤を投与する場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカー
のモニタリングを行うなど、B 型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。
なお、これらの報告の多くは、他の免疫抑制作用をもつ薬剤を併用投与した患者に起きている。
エンブレル皮下注用 10mg・25mg
（4）本剤投与中は、生ワクチン接種により感染するおそれがあるので、生ワクチン接種は行わないこと。
小児患者には、本剤投与前に、必要なワクチンを接種しておくことが望ましい。
［「その他の注意」の項参照］
エンブレル皮下注 25mg シリンジ 0.5mL・50mg シリンジ 1.0mL・50mg ペン 1.0mL
（4）本剤投与中は、生ワクチン接種により感染するおそれがあるので、生ワクチン接種は行わないこと。
［「その他の注意」の項参照］
11
製品情報
（1）感染症の患者又は感染症が疑われる患者［本剤は免疫反応を減弱する作用を有し、正常な免疫
応答に影響を与える可能性があるので、適切な処置と十分な観察が必要である。「重要な基本的
注意」の項参照］
（2）結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者）
［結核を活動化させるおそれがあるので、胸部レントゲン検査等を定期的に行うなど、結核症状の
発現に十分注意すること。「重要な基本的注意」の項参照］
（3）易感染性の状態にある患者［感染症を誘発するおそれがある。］
（4）脱髄疾患が疑われる徴候を有する患者及び家族歴のある患者［脱髄疾患発現のおそれがあるため、
適宜画像診断等の検査を実施し、十分注意すること。「重要な基本的注意 ｣ の項参照］
（5）重篤な血液疾患（汎血球減少、再生不良性貧血等）の患者又はその既往を有する患者［症状が
悪化するおそれがある。｢ 副作用 ｣ の ｢ 重大な副作用 ｣ の項参照］
（6）高齢者［「高齢者への投与」の項参照］
（7）間質性肺炎の既往歴のある患者［間質性肺炎が増悪又は再発することがある。「重大な副作用」
の項参照］
全製剤共通
（5）本剤を含む抗 TNF 療法において、新たな自己抗体の発現が報告されている。［「副作用」の「そ
の他の副作用」の項参照］
（6）本剤を含む抗 TNF 療法において、中枢神経系（多発性硬化症、視神経炎、横断性脊髄炎等）及び
末梢神経系（ギラン・バレー症候群等）の脱髄疾患の発現や悪化が報告されている。そのため脱髄
疾患及びその既往歴のある患者へは本剤を投与しないこと。脱髄疾患が疑われる患者について
は、神経学的評価や画像診断等の検査を行い、慎重に危険性と有益性を評価した上で本剤適用の
妥当性を検討し、投与後は十分に観察を行うこと。
製品情報
（7）本剤に関連したアレルギー反応が報告されている。重篤なアレルギー又はアナフィラキシー反応が発現
した場合は、速やかに投与を中止し適切な処置を行うこと。［「副作用」の「重大な副作用」の項参照］
また、重篤な症状以外でも、本剤投与時には、注射部位に紅斑、発赤、疼痛、腫脹、そう痒等の注
射部位反応あるいは注射部位出血等が多数認められているので、本剤を慎重に投与するととも
に、発現に注意し、必要に応じて適切な処置を行うこと。
エンブレル皮下注 25mg シリンジ 0.5mL・50mg シリンジ 1.0mL
（8）本剤の注射針のキャップは、ラテックスを含有しているため、ラテックス過敏症の既往歴ある
いは可能性のある場合、注射針のキャップへの接触あるいは本剤の投与により、過敏反応がお
こることがあるので注意すること。
エンブレル皮下注 50mg ペン 1.0mL
（8）本剤ペン先端部のキャップは、ラテックスを含有しているため、ラテックス過敏症の既往歴あ
るいは可能性のある場合、キャップへの接触あるいは本剤の投与により、過敏反応がおこるこ
とがあるので注意すること。
全製剤共通
（9）臨床試験及びその後 5 年間の長期試験で、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍の発現が報告されている。
一般に、慢性炎症性疾患のある患者に免疫抑制剤を長期間投与した場合、感染症や悪性リンパ
腫の発現の危険性が高まることが報告されている。また、本剤を含む抗 TNF 製剤を使用した小
児や若年成人においても、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍が報告されている。本剤に起因するか明
らかでないが、悪性腫瘍等の発現には注意すること。［「臨床成績」の項参照］
（10）本剤投与後にループス様症候群が発現し、さらに抗 dsDNA 抗体陽性となった場合は、投与
を中止すること（本剤投与により抗 dsDNA 抗体の陽性化及びループス様症候群を疑わせる
症状が発現することがある）。［「その他の注意」の項参照］
（11）­­1）
自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施した
のち、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できるこ
とを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、適用後、感染症等本剤に
よる副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直
ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。
エンブレル皮下注用 10mg・25mg …
2）使用済みの注射針あるいは注射器を再使用しないように患者に注意を促し、安全な廃棄方法
について指導を徹底すること。全ての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うと同時に、
使用済みの針及び注射器を廃棄する容器を提供すること。
…エンブレル皮下注 25mg シリンジ 0.5mL・50mg シリンジ 1.0mL
2）
使用済みの注射器（注射針一体型）を再使用しないように患者に注意を促し、安全な廃棄方法…
について指導を徹底すること。全ての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うと同時に、
注射器（注射針一体型）を廃棄する容器を提供すること。
12
エンブレル皮下注 50mg ペン 1.0mL
2）
使用済みのペンを再使用しないように患者に注意を促し、安全な廃棄方法について指導を
徹底すること。全ての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うと同時に、ペンを廃棄する
容器を提供すること。
全製剤共通 （12）本剤投与により乾癬が発現又は悪化することが報告されている。重症な場合には本剤投与の中止を考慮すること。
（13）本剤とアバタセプト（遺伝子組換え）の併用は行わないこと。海外で実施したプラセボを対
照とした臨床試験において、本剤を含む抗 TNF 製剤とアバタセプト（遺伝子組換え）の併用
発現率が本剤を含む抗 TNF 製剤のみによる治療を受けた患者での発現率と比べて高かった。
また、本剤と他の生物製剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避
けること。
3. 相互作用
併用注意（併用に注意すること）
薬剤名等
臨床症状･措置方法
サラゾスルファピリジン
サラゾスルファピリジン投与中の患者に本剤を追加投
与したところ、各々の単独投与群と比較して、平均白
血球数が統計学的に有意に減少したとの報告がある。
13
機序･危険因子
機序は不明である。
製品情報
療法を受けた患者では併用による効果の増強は示されておらず、感染症及び重篤な感染症の
4. 副作用
全製剤共通
関節リウマチ
〈国内臨床試験成績〉
（凍結乾燥製剤のデータ）
本剤の 10mg 及び 25mg、週 2 回投与ならびに本剤の 25mg 及び 50mg 週１回投与を検討した国内
の臨床試験において、安全性評価対象 660 例中 448 例（67.9％）に副作用が認められ、その主なもの
、注射部位反応（注３）156 例（23.6％）
、発疹（注４）106 例（16.1％）
、
は、感染症（注２）282 例（42.7％）
そう痒症 26 例（3.9％）
、頭痛 25 例（3.8％）
、浮動性めまい 21 例（3.2％）、下痢 21 例（3.2％）等
製品情報
であった。また臨床検査値異常変動は、ALT
（GPT）
上昇 34 例
（5.2％）
、AST
（GOT）
上昇 25 例
（3.8％）
等であった。
（週 2 回投与 2008 年 5 月集計時、一変承認時）
〈国内使用成績調査結果（全例調査）〉
（凍結乾燥製剤のデータ）
市販後の一定期間に投与症例の全例を登録して実施した調査において、安全性評価対象 13,894 例中
3,714 例（26.7％）に副作用が認められ、その主なものは、感染症（注 5）1,207 例（8.7％）、注射部
位反応 609 例
（4.4％）、発疹（注 6）557 例
（4.0％）、鼻咽頭炎 242 例
（1.7％）、肝機能異常 228 例
（1.6％）、
発熱 222 例（1.6％）等であった。
（2008 年 4 月集計時）
〈海外臨床試験成績〉
（凍結乾燥製剤のデータ）
本剤の 10mg 及び 25mg、週 2 回投与を検討した海外（米国）の第Ⅲ相二重盲検比較試験において、
安全性評価対象 154 例中、感染症 88 例
（57.1％）
、注射部位反応 71 例
（46.1％）
、
その他 118 例
（76.6％）
の有害事象（注 7）が認められた。感染症を除く有害事象のうち、本剤との因果関係が否定できないもの
は、注射部位反応 70 例（45.5％）
、頭痛 8 例（5.2％）
、発疹 5 例（3.2％）
、咳嗽増加、鼻炎、そう痒症、
脱毛症各 4 例（2.6％）等であった。（承認時）
本剤の 25mg 週 2 回投与及び 50mg 週 1 回投与を検討した海外（米国及びカナダ）の第Ⅲ相二重盲検比
較試験において、安全性評価対象 367 例中 166 例（45.2％）に副作用が認められ、その主なものは、注射部
位反応 67 例（18.3％）
、頭痛 21 例（5.7％）
、悪心 20 例（5.4％）
、発疹 17 例（4.6％）等であった。
（承認時）
（注 2）鼻咽頭炎、上気道感染、咽頭炎、膀胱炎、気管支炎、帯状疱疹、肺炎、口腔ヘルペス、歯周炎等
（注 3）注射部位の紅斑、そう痒感、腫脹等
（注 4）湿疹、皮膚炎、紅斑等
（注 5）鼻咽頭炎、気管支炎、肺炎、帯状疱疹等
（注 6）紅斑、湿疹、皮膚炎等
（注 7）本剤との因果関係の有無にかかわらず発現した事象
エンブレル皮下注用 10mg・25mg
若年性特発性関節炎
〈国内臨床試験成績〉
国内の若年性特発性関節炎に対する臨床試験において、安全性評価対象 35 例中 35 例（100％）に
、
注射部位反応（注 9）27 例（77.1％）
、
副作用が認められ、
その主なものは、
感染症（注 8）34 例（97.1％）
発疹（注 10）18 例（51.4％）
、頭痛 17 例（48.6％）
、便秘 13 例（37.1％）
、腹痛 12 例（34.3％）等
であった。また、臨床検査値異常変動は、白血球増加 8 例
（22.9％）
、
ヘモグロビン減少 6 例
（17.1％）
等であった。
（2010 年 4 月集計時）
〈海外臨床試験成績〉
海外
（米国）
の若年性特発性関節炎に対する臨床試験において、安全性評価対象 69 例中 60 例
（87.0％）
に副作用が認められ、その主なものは、感染症（注 11）47 例（68.1％）
、注射部位反応 26 例（37.7％）
、
頭痛 11 例（15.9％）
、鼻炎 9 例（13.0％）
、嘔吐 6 例（8.7％）等であった。
（承認時）
（注 8）
鼻咽頭炎 ､ 胃腸炎、インフルエンザ、上気道感染 ､ 咽頭炎、気管支炎 ､ 麦粒腫、膿痂疹等
（注 9）
注射部位出血を含む
（注 10）湿疹、紅斑、皮膚炎等
（注 11）上気道感染、咽頭炎、胃腸炎、耳炎、インフルエンザ症候群、皮膚感染、副鼻腔炎、感染性結膜炎等
14
（1）重大な副作用
1）敗血症（0.2％）、肺炎（ニューモシスティス肺炎を含む）
（1.5％）、真菌感染症（0.2％）等の日和見
感染症（2.6％）
このような症状があらわれることがあるので患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合に
は、投与中止等の適切な処置を行うこと。なお、感染症により死亡に至った症例が報告されている。
2）結核（0.1％未満）
本剤投与による結核の発症は、投与初期からあらわれる可能性があるため、結核の既感染者には、
本剤投与後、問診及び胸部レントゲン検査等を定期的（投与開始後 2 カ月間は可能な限り 1 カ月に
外結核（胸膜、リンパ節等）も報告されていることから、その可能性も十分考慮した観察を行うこと。
異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
3）重篤なアレルギー反応（0.5％）
血管浮腫、アナフィラキシー、気管支痙攣及び蕁麻疹等の重篤なアレルギー反応があらわれること
があるので、観察を十分に行い、このような反応が認められた場合には速やかに投与を中止し、
適切な処置を行うこと。
4）重篤な血液障害（0.9％）
再生不良性貧血及び汎血球減少（致命的な転帰に至った例を含む）
、白血球減少、好中球減少、血小
板減少、貧血、血球貪食症候群があらわれることがある。患者に対し、本剤投与中に血液障害や
感染症を疑う症状（発熱の持続、咽頭痛、挫傷、蒼白等）があらわれた場合には、速やかに主治医に
相談するよう指導すること。このような患者には、速やかに血液検査等を実施し、血液障害が認めら
れた場合には、投与を中止すること。
5）脱髄疾患（頻度不明（注 12））
脱髄疾患（多発性硬化症、視神経炎、横断性脊髄炎、ギラン・バレー症候群等）があらわれることが
ある。異常が認められた場合には、投与を中止する等の適切な処置を行うこと。
6）間質性肺炎（0.7％）
間質性肺炎があらわれることがあるので、発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、
異常が認められた場合には、速やかに胸部レントゲン検査、胸部 CT 検査及び血液ガス検査等を
実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスティス肺炎との鑑別診断（β-D グルカンの
測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと。なお、間質性肺炎の既往歴のある患者には、定期的
に問診を行うなど、注意すること。
7）抗 dsDNA 抗体の陽性化を伴うループス様症候群（0.1％未満）
抗 dsDNA 抗体が陽性化し、関節痛、筋肉痛、皮疹等の症状があらわれることがある。このような場
合には、投与を中止すること。
8）肝機能障害（3.1％）
AST（GOT）、ALT（GPT）等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがあるので、観察を十分に
行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
9）中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）
（頻度不明（注 12））
、皮膚粘膜眼症候
群（Stevens-Johnson 症候群）
（0.1％未満）
、多形紅斑（0.1％未満）
中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑があらわれることがあるので、観察を十分に
行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
10）抗好中球細胞質抗体（ANCA）陽性血管炎（頻度不明（注 12））
抗好中球細胞質抗体（ANCA）陽性血管炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が
認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
11）急性腎不全（0.1％）
、ネフローゼ症候群（0.1％未満）
急性腎不全、ネフローゼ症候群があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められ
た場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
15
製品情報
1 回、以降は適宜必要に応じて）
に行うことにより、結核症状の発現に十分に注意すること。また、肺
12）心不全（0.1％未満）
心不全があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止
する等の適切な処置を行うこと。
（注12） 自発報告あるいは海外からの報告
（2）その他の副作用
次のような副作用があらわれた場合には、症状に応じて適切な処置を行うこと。
種類
頻度
製品情報
呼吸器
皮膚
1％以上
感冒、
上気道感染、
気管支炎
胃腸炎、下痢・軟便、口内炎、
腹痛、咽喉頭疼痛、悪心、嘔
吐、便秘、歯周炎、食欲不振、
歯肉炎、齲歯、胃部不快感、
消化性潰瘍
咽頭不快感、口唇炎（口角炎
等 ）、腹 部 膨 満 、歯 痛 、歯 髄
炎 、口 腔 感 染 、歯 の 知 覚 過
敏、
歯肉腫脹、
舌苔、
膵炎
泌尿器
尿路感染（膀胱炎等）、腎盂腎 蛋白尿、
クレアチニン上昇、
炎、BUN増加、尿沈 、血尿
頻尿、
尿糖、
残尿感、
腎結石
精神神経系
頭痛、浮動性めまい、感覚減 錯感覚（ピリピリ感等）、眠気、
退
（しびれ感等）
、
不眠
味覚異常、手根管症候群、不
安、嗅覚異常、四肢異常感覚
肝臓
ALT（GPT）上昇、AST（GOT）
上昇、
ALP上昇、
LDH上昇
循環器
高血圧、血圧上昇、動悸、潮 期外収縮、頻脈、血管炎（白
血球破砕性血管炎、
ヘノッホ・
紅
シェーンライン紫斑病等）
血液
白血球増加、貧血（鉄欠乏性 好酸球増加、ヘマトクリット減
少、赤血球減少、血小板増加、
を含む）
、
ヘモグロビン減少
リンパ球増加、血沈亢進、好中
球増加、赤血球形態異常、白血
球分画異常、網状赤血球増加
ブドウ膜炎、白内障、結膜充血、角
膜潰瘍、眼精疲労、眼のちらつき、
眼乾燥、眼痛、強膜炎、眼の異常感
結膜炎、
麦粒腫
筋・骨格系
化膿性関節炎、疼痛（四肢、 関節痛、筋痛、ループス様症
滑膜炎、
肩こり、
靭
腰、
背部、
臀部等）
候群（注14）、
帯障害、
関節脱臼、
脊椎症
抵抗機構
帯状疱疹、
蜂巣炎、
インフルエンザ、
膿瘍
生殖器
その他
創傷感染、化膿性リンパ節炎、
サルコイドーシス
月経不順、乳腺炎
発熱
頻度不明（注12）
膿痂疹、皮膚乾燥、爪感染、膿疱 乾癬様皮疹
性乾癬、爪の異常、胼胝、光線過
敏症、乾癬（悪化を含む）、凍瘡、
化膿性汗腺炎、色素性母斑
注射部位反応（注13）
（紅
斑、出血斑、そう痒感、
皮膚炎、疼痛、挫傷等）
眼
0.1％未満
咳嗽、咽頭炎、鼻炎、副鼻腔 喘息、喀痰、嗄声、鼻閉、血痰、
気管狭窄、気管支拡張症、気管
炎、
鼻漏、
扁桃炎
支肺異形成症、肺嚢胞、胸水
発疹（湿疹、皮膚炎、 蕁麻疹、
白癬、
脱毛、
爪囲炎
紅斑等）
、
そう痒症
消化器
投与部位
0.1∼1％未満
倦 怠 感 、浮 腫（ 局 所 性 を 含 コレステロール上昇、胸部不快
む）、出 血 、胸 痛 、中 耳 炎 、 感、疲労、脱力感、アルブミン減
胸部X線異常
少、口渇、自己抗体陽性（注14）、
難聴、気分不良、CRP増加、
体重減少、痙攣、外耳炎、四
肢 不 快 感 、総 蛋 白 増 加 、脱
水、
耳下腺腫脹、
総蛋白減少
16
（注 12）自発報告あるいは海外からの報告
（注 13）注射部位反応は、投与開始から 1 カ月の間に高頻度で発現し、その後減少している。注射部位反応は、以前に
注射した部位にもあらわれる可能性がある。
（注 14）｢ その他の注意 ｣ 参照のこと。
頻度は国内の臨床試験
（関節リウマチ及び若年性特発性関節炎）
及び国内使用成績調査結果
（全例調査、
関節リウマチ）の集計結果による。
5. 高齢者への投与
十分な観察を行うこと。
6. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与
（1）妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される
場合にのみ投与すること。
［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。
］
（2）妊娠中に本剤を投与した患者からの出生児においては、感染症発現のリスクが否定できないため、
生ワクチン接種時などには感染に注意すること。［本剤は胎盤通過性があり、出生児の血清から
本剤が検出されたとの報告がある。］
（3）授乳中の婦人に投与することを避け、やむを得ず投与する場合は授乳を中止させること。
［ヒト母
乳中へ移行することが報告されている。
］
7. 小児等への投与
エンブレル皮下注用 10mg・25mg
4 歳未満の幼児等に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。
エンブレル皮下注 25mg シリンジ 0.5mL・50mg シリンジ 1.0mL・50mg ペン 1.0mL
小児等に対する安全性は確立していない（使用経験がない）
。
8. 過量投与
ヒトにおける本剤の最大忍容量は確立されていない。内毒素血症試験において、健康被験者に 60mg/m2
までを単回静脈内投与したところ、用量制限的な毒性はみられなかった。関節リウマチ患者における
2
最高投与量は、初回投与量 32mg/m2 の静脈内投与〔その後は皮下投与 16mg/m（〜25mg）
を 1 週間
に 2 回投与〕であった。
本剤の解毒薬は知られていない。
9. 適用上の注意
エンブレル皮下注用 10mg・25mg
（1）投与経路　皮下にのみ投与すること。
（2）調 製 時　1）
日局注射用水 1mL をゆっくりとバイアル内に注入する。内容物を泡立て過ぎないよ
うに注意し、ゆるやかに渦をまくように回しながら溶解すること。激しく振とうしな
いこと。本剤は完全に溶解するまで、数分から 10 分程度の時間を要する。
2）
溶解後は速やかに使用すること（なお、溶解後やむをえず保存する場合は、2 〜 8℃
で保存し、6 時間以内に使用すること。保存した注射液は、投与約 15 〜 30 分前に
室温に戻しておくこと）
。
（3）
）投 与 時　1）
注射部位を大腿部、腹部、上腕部等に求め、順序良く移動し、短期間に同一部位への
反復注射は行わないこと。新注射部位は、前回の注射部位から少なくとも 3cm 離す
こと。
17
製品情報
一般に高齢者では生理機能（免疫機能等）が低下しているので、
感染症等の副作用の発現に留意し、
2）
皮膚が敏感なところ、挫傷のあるところ、発赤又は硬結しているところへの注射は避
けること。
エンブレル皮下注 25mg シリンジ 0.5mL・50mg シリンジ 1.0mL
（1）投与経路　皮下にのみ投与すること。
（2）投 与 前　1）
投与約 15 〜 30 分前に室温に戻しておくこと。室温に戻るまでは、本剤の注射針の
キャップを外さないこと。
2）
投与前に、内容物を目視により確認すること。本剤は、白色の蛋白微粒子を認めるこ
製品情報
とがあるが、本剤の投与にあたっては問題ない。なお、着色異物又は変色が認められ
る場合は、使用しないこと。
（3）投 与 時　1）
注 射部位を大腿部、腹部、上腕部等に求め、順序良く移動し、短期間に同一部位へ
の反復注射は行わないこと。新注射部位は、前回の注射部位から少なくとも 3cm
離すこと。
2）
皮 膚が敏感なところ、挫傷のあるところ、発赤又は硬結しているところへの注射は避
けること。
（4）
）本剤は、1 回使用の製剤であり、再使用しないこと。
エンブレル皮下注 50mg ペン 1.0mL
（1）投与経路　皮下にのみ投与すること。
（2）投 与 前　1）
投与約 15 ～ 30 分前に室温に戻しておくこと。室温に戻るまでは、本剤ペン先端
部のキャップを外さないこと。
2）
投与前に、内容物を目視により確認すること。本剤は、白色の蛋白微粒子を認める
ことがあるが、本剤の投与にあたっては問題ない。なお、着色異物又は変色が認め
られる場合は、使用しないこと。
（3）投 与 時　1）
注射部位を大腿部、腹部、上腕部等に求め、順序良く移動し、短期間に同一部位へ
の反復注射は行わないこと。新注射部位は、前回の注射部位から少なくとも 3cm
離すこと。
2）
皮膚が敏感なところ、挫傷のあるところ、発赤又は硬結しているところへの注射は
避けること。
（4）そ の 他　本剤は、1 回使用の製剤であり、再使用しないこと。
10. その他の注意
（1）
）本剤の臨床試験は、国内では 52 週間（長期試験の投与期間 3 週〜 112 週の中央値）
まで、海外で
は 5 年間までの期間で実施されており、これらの期間を超えた本剤の長期投与時の安全性は確立
していない。
（2）
）比較臨床試験において、抗核抗体陽性化（ANA）
（≧ 1:40）
、抗 dsDNA 抗体陽性化及び抗カルジ
オリピン抗体陽性化が認められた本剤投与患者の割合は、プラセボ群と比較して増加した。
…
また、リウマトイド因子陽性の関節リウマチ患者を含めて、臨床症状発現及び生検により、亜急性皮
膚ループス又は円板状ループスにみられる発疹及びループス様症候群を伴う新たな自己抗体を発
現した患者が報告されている。
（3）
）海外において、本剤投与中の乾癬性関節炎患者では、肺炎球菌多糖体ワクチンに対して有効な B 細胞
免疫応答を得ることができたとの報告がある。しかし本剤を投与していない患者と比較すると、全体的
にみて抗体価がやや低く、抗体価が 2 倍に達した患者は少なかった。この臨床的意義は不明である。
（4）本剤をマウス、ラット等のげっ歯類に投与すると、中和抗体陽性化と薬理学的活性の消失が認め
られ、十分な曝露量が得られない。このため、がん原性試験は実施されていない。
（5）本邦において、本剤と他の抗リウマチ薬との併用について、有効性及び安全性は確立されていない。
18
（6）海外で敗血症性ショックの患者 141 例を対象に、プラセボ又は本剤 0.15、0.45、1.5mg/kg
を単回静脈内投与するプラセボ対照無作為二重盲検試験が実施された。それによると、本剤の
投与では疾患の進行を妨げることができず、本剤投与群で用量の増加に伴い死亡率の上昇がみ
ら れ た。主 要 評 価 項 目 で あ る 28 日 間 死 亡 率 は、プ ラ セ ボ 群 で 30 ％（10/33 例 ）
、本 剤
0.15mg/kg 群 で 30 ％（9/30 例 ）
、0.45mg/kg 群 で 48 ％（14/29 例 ）
、1.5mg/kg 群 で
53％（26/49 例）であった１）。
（7）海外でうっ血性心不全患者（NYHA 心機能分類Ⅱ〜Ⅳ）を対象とした 2 つのプラセボ対照無作為
二重盲検試験が実施されたが、いずれも有効性が認められないことから早期に中止された（追跡期
群（308 例）及び本剤 25mg 週 3 回群（308 例）のいずれも、プラセボ群（309 例）
と比較して心不
全の悪化及び死亡率が高い傾向にあった。投与後 24 週の心不全の悪化は、本剤 25mg 週 2 回群
が 89 例（29％）
、25mg 週 3 回群が 83 例（27％）
、プラセボ群が 62 例（20％）であった。また最
終死亡例数は、本剤 25mg 週 2 回群が 55 例（18％）
、25mg 週 3 回群 61 例（20％）
、プラセボ
群が 44 例（14％）であった。2 番目の試験では、1,123 例が本剤 25mg 週 1 回群、本剤 25mg
週 2 回群、又はプラセボ投与群のいずれかに割り付けられたが、心不全の悪化及び死亡において、
本剤投与群とプラセボ群の間で差はみられなかった 2）。
なお、他の抗 TNF 療法においては、心不全症状の悪化及び死亡が、プラセボ群よりも高率に認め
られたとの報告がある 3）。
（8）手術前後の本剤の投与について、安全性は確立されていない。
19
製品情報
間中の中央値はそれぞれ、12.7 カ月、5.7 カ月であった）
。最初の試験では、本剤 25mg 週 2 回
臨床成績
「警告・禁忌を含む使用上の注意」等は、p.8 〜 19 をご参照ください。
国内における第Ⅱ相用量反応試験で、1回25mg週2回皮下注射した3カ月後のACR20改善率が65.3％であり、
米国での第Ⅲ相二重盲検比較試験で1回25mg週2回皮下注射した3カ月後のACR20改善率62％と類似し、
また、薬物動態も国内と海外で皮下注射時の成績が類似したことにより、国内での第Ⅲ相二重盲検比較試験を
実施せず、既存治療で効果不十分な関節リウマチに承認された。しかし、国内では1回10mg週2回皮下注射
でも3カ月後のACR20改善率が64.0％と有効性が認められたため、用法・用量は10〜25mgを1日1回週2回の
皮下注射とされた。
国内及び海外の第Ⅲ相試験において50mg週1回投与及び25mg週2回投与、ならびに25mg週1回投与及び
10mg週2回投与を比較したところ、25〜50mg週1回投与でも10〜25mg週2回投与と同様の有効性が認め
臨床成績
られたため、2010年2月に25〜50mgを1日1回、週1回の皮下注射の用法・用量が追加承認された。
関節破壊に関する国内第Ⅲ相試験（315-JA）において、10〜25mg週2回投与とメトトレキサート（MTX）投与
を比較したところ、MTX投与に比べ高い関節破壊の進展抑制が認められた。この結果から、
「関節の構造的損
傷の防止を含む」が2012年3月に追加承認された。
1. 関節リウマチに対する臨床成績
1-1. 臨床効果
（1）国内第Ⅱ相用量反応試験（凍結乾燥製剤のデータ）
（承認時評価資料：2005 年 1 月）
1）ACR 改善率（2 週後及び 3 カ月後）
DMARD で効果不十分な関節リウマチ患者にエンブレルを投与すると、2 週後にプラセボと比較し
有意に高い ACR 改善率を示し、
3 カ月後の ACR20 改善率は 10mg 週 2 回投与で 64.0％（32/50 例）
、
25mg 週 2 回投与で 65.3％（32/49 例）であった。また、3 カ月後の ACR50 改善率及び ACR70
改善率もプラセボ群に比較して有意に高かった。
■ 2 週後の ACR20 改善率
副次評価項目
（％）
50
38.0＊
（19例）
40
プラセボ
（48例）
エンブレル10mg週2回
（50例）
エンブレル25mg週2回
（49例）
36.7＊
（18例）
改善率
30
20
10
0
2.1
（1例）
＊ p＜0.05 vs プラセボ
（割合の差の信頼区間より判定）
ACR20（50、70）改善率
米国リウマチ学会が提唱する評価方法であり、治療前に対して治療後に圧痛関節数及び腫脹関節数がともに 20％
（50％、70％）以上改善し、かつ、以下の 5
項目のうち 3 項目以上が 20％
（50％、70％）以上改善した被験者の割合を表す：1. 患者による疼痛評価
（VAS による）
、2. 患者による疾患活動性の全般評
価（VAS による）
、3. 医師による疾患活動性の全般評価（VAS による）
、4. 患者による身体機能評価（HAQ による）
、5. 急性期反応物質（ESR 又は CRP）
。
20
■ 3カ月後のACR20/50/70改善率
主要および副次評価項目
（％）
80
60
64.0＊ 65.3
（32例）
（32例）
＊＊
改善率
プラセボ
（48例）
エンブレル10mg週2回
（50例）
エンブレル25mg週2回
（49例）
32.0＊
（16例）
26.5＊＊
（13例）
40
20
0
6.3
（3例）
12.0＊10.2
（6例）
（5例）
0
（0例）
ACR20
0
（0例）
ACR50
ACR70
＊p＜0.05、10mg vs プラセボ
（割合の差の信頼区間より判定）
＊＊p＜0.001、25mg vs プラセボ
（Fisherの直接確率法）
；ACR20
（3ヵ月後）
の25mg vs プラセボは主要解析とした。
DMARD で効果不十分な関節リウマチ患者に対しエンブレルを投与すると、CRP 及び ESR はプラセボと
比較して低下した。
■ CRP 及び ESR の投与開始時からの変化率
副次評価項目
（％）
20
17.3
6.8
10
0
変化率
‐10
‐20
‐30
‐32.0 ‐32.2
‐40
‐50
‐60
‐70
プラセボ
（48例）
エンブレル10mg週2回
（50例）
エンブレル25mg週2回
（49例）
‐47.9
CRP
‐65.4
ESR
3）安全性
安全性評価対象 103 例中 67 例（65.0％）に副作用が認められ、その主なものは、注射部位反応
30 例
（29.1％）
､ 感染症 25 例
（24.3％）
､ 発疹 7 例
（6.8％）
､ 頭痛 3 例
（2.9％）
､ めまい 3 例
（2.9％）
、
ALT（GPT）上昇 3 例（2.9％）､ 血中コレステロール増加 3 例（2.9％）等であった。
［試験方法］
目的：D MARD 無効の関節リウマチ患者を対象に、エンブレル 10mg、25mg またはプラセボ皮下投与時の有効性及び安全性
を検討した。また、米国人のデータと日本人の用量反応性について類似性を検討し、安全性については、外国臨床データ
が日本人に外挿可能であるかを検討した。
対象：DMARD で効果不十分な関節リウマチ患者 153 例
投与方法：無作為にエンブレル 10mg、25mg、あるいはプラセボに割り付け週 2 回、3 カ月間（12 週）皮下注射した（二重盲検比較）。
評価項目：
【主要評価項目】① 3 カ月後の ACR20 改善率、②数値化 ACR の時間積分値
【主な副次評価項目】① 2 週後の ACR20 改善率、② 3 カ月後の ACR50/70 改善率、③ 3 カ月後の RA 活動性指標の投与
開始時からの改善率（総疼痛関節数、総腫脹関節数、ESR、CRP など）
【試験解析計画】有効性の主要解析として、3 ヵ月後の各群の ACR20 改善率について、Cochran-Armitage 検定を実施し片側
有意水準 2.5% で有意であれば用量反応の増加傾向があるとした。3 群での検定結果が有意であった場合には、
プラセボ群と 25mg 群を Fisher の直接確率法を用いて両側有意水準 5% で比較した。さらに、群間の対比較は
2 群間の差の 95% 信頼区間を算出して検討した。また、副次解析として、2 週後の ACR20 改善率及び
3 ヵ月後の ACR50 及び 70 改善率について、同様の解析を行った。欠測の場合は無効例として取り扱った。
21
臨床成績
2）CRP 及び ESR の低下（3 カ月後）
（2）国内第Ⅲ相試験
— 週 2 回投与と週 1 回投与の比較 —（凍結乾燥製剤のデータ）
■ 321-JA 試験（25mg 週 2 回投与から 50mg 週 1 回投与に切り替えた場合）
（承認時評価資料：2010 年 2 月）
1）DAS28 の変化
4 週評価日（25mg 週 2 回投与終了時）と 12 週評価日（50mg 週 1 回投与終了時）の DAS28 の
平均値は類似していた。
主要評価項目
投与群
25mg週2回投与
50mg週1回投与（注）
50mg週1回投与
̶25mg週2回投与
平均値
3.26
3.13
−0.10
（注）50mg週1回に切り替えてから8週時点での評価
臨床成績
2）安全性
エンブレル 25mg 週 2 回投与の期間及び 50mg 週 1 回投与の期間で、それぞれ 4 例（9.5％）
及び 13 例（31.7％）に有害事象（感染症及び投与部位反応を除く）が認められた。2 例以上に
発現した有害事象は 25mg 週 2 回投与ではなかったが、50mg 週 1 回投与では浮動性めまい 、
鼻咽頭炎及び咽頭炎（各 3 例）、口内炎及び高血圧（各 2 例）が認められた。
［試験方法］
目的：日本人関節リウマチ患者にエンブレル 50mg 週 1 回投与したときの有効性及び安全性を検討した。
対象：市販後使用成績調査に参加し、エンブレル 25mg 週 2 回投与で疾患活動性が安定している関節リウマチ患者 42 例
投与方法：エンブレル 25mg 週 2 回、4 週間皮下注射した後、引き続きエンブレル 50mg 週 1 回に切り替え、8 週間皮下注射した。
評価項目：
【主要評価項目】DAS28
［ 0、4
（ 50mg週1回投与開始前）、8、12週評価日、25mg週2回投与
（4週評価日）と50mg
週1回投与
（8、12週評価日）のDAS28］
【副次評価項目】腫脹関節数、疼痛関節数、CRP、ESR など
【試験解析計画】有効性の主要解析として、DAS28 について、25mg 週 2 回投与（4 週評価日）と 50mg 週 1 回投与
（12 週評価日）を比較した。有効性の類似性評価の基準は、国内第Ⅱ相用量反応試験での 8 週評価日
のプラセボ投与群と 25mg 週 2 回投与群の DAS28 の変化量の差の 1/3 である 0.47 と設定し、
4 週評価日と 12 週評価日の差が− 0.47 ～ 0.47 の範囲内であった場合、エンブレル 25mg 週 2 回
投与と 50mg 週 1 回投与の有効性は、臨床的に類似していると判断した。欠測データの補完は
行わず、観察されたデータで評価した。
22
■ 3324-JA 試験（10mg 週 2 回投与と 25mg 週 1 回投与の比較）
（承認時評価資料：2010 年 2 月）
1）DAS28 の変化
12 週評価日のベースラインからの DAS28 の変化量の平均値は、10mg 週 2 回投与と 25mg 週 1 回
投与で類似していた。
主要評価項目
ベースラインからの
変化量
実測値
10mg
週2回投与
25mg
週1回投与
10mg
週2回投与
25mg
週1回投与
10mg週2回̶
25mg週1回の
平均値
ベースラインの平均値
6.43
6.45
̶
̶
̶
12週の平均値
4.36
4.19
2.07
2.25
−0.18
エンブレル10mg週2回投与群及び25mg週1回投与群で、
それぞれ23例
（48.9％）
及び25例
（52.1％）
に有害事象（感染症及び投与部位反応を除く）が認められた。多くみられた有害事象は、10mg 週 2 回
投与群では肝障害 4 例（8.5％）
、発疹 2 例（4.3％）であり、25mg 週 1 回投与群では ALT 増加及び
AST 増加（それぞれ 4 例［8.3％］
）
、肝障害、頭痛及び蕁麻疹（それぞれ 2 例［4.2％］
）であった。
［試験方法］
目的：日本人活動性関節リウマチ患者にエンブレルを 10mg 週 2 回又は 25mg 週 1 回投与したときの有効性及び安全性を検討した。
対象：少なくとも 1 剤の DMARD で効果不十分な活動性関節リウマチ患者 95 例
投与方法：無作為にエンブレル 10mg 週 2 回あるいは 25mg 週 1 回に割り付け、12 週間皮下注射した
（二重盲検比較）
。
評価項目：
【主要評価項目】 12 週評価日の DAS28 のベースラインからの変化
【主な副次評価項目】ACR20/50/70 改善率、腫脹関節数、疼痛関節数、CRP、ESR など
【試験解析計画】有効性の主要解析として、DAS28 について、10mg 週 2 回投与群と 25mg 週 1 回投与群の差を比較した。
有効性の類似性評価の基準は、EULAR の「DAS28 の変化量が 0.6 以下は、臨床的に意義のある変化で
はない」に基づき設定し、12 週評価日のベースラインからの変化量の差が、− 0.6 ～ 0.6 の範囲内に
あった場合、両投与群の臨床的有効性は同様であると判断した。欠測データは LOCF により補完した。
23
臨床成績
2）安全性
（3）国内第Ⅲ相試験（凍結乾燥製剤のデータ）
（承認時評価資料：2012 年 3 月）
■ 315-JA 試験
1）関節破壊の進展抑制（52 週後）
DMARD で効果不十分の関節リウマチ患者にエンブレルを投与すると、52 週後に MTX（販売名：
リウマトレックス）投与群と比較し有意に関節破壊の進展を抑制し、総 Sharp スコアの投与開始時
からの変化量（平均値）は MTX 投与で 9.82、エンブレル 10mg 週 2 回投与で 5.19、エンブレル
25mg 週 2 回投与で 3.33 であった。
■ 総 Sharp スコアの投与開始時からの変化 11）
主要評価項目
臨床成績
投与開始時からの変化
12
10
8
6
MTX
（171例）
エンブレル10mg週2回
（190例）
エンブレル25mg週2回
（181例）
平均値±標準誤差
4
5.11±0.58
投与開始時
＊
5.19±0.93
2.42±0.48
＊
2
0
9.82±1.16
3.33±0.73
＊
＊
1.74±0.45
24週
52週
＊ p＜0.0001 MTX vs エンブレル
（ANCOVA：mTSSのベースライン値を共変量とし、
治験実施医療機関、投与群及びMTX による前治療の有無を因子とした共分散分析）
2）安全性
エンブレル10mg 週 2 回投与群、25mg 週 2 回投与群及び MTX（販売名：リウマトレックス）投与群に
それぞれ、192 例中 150 例（78.1%）、182 例中 128 例（70.3%）及び 176 例中 125 例（71.0%）
に有害事象（感染症及び投与部位反応を除く）が認められた。各投与群で 5% 以上に発現した有害
事象は、エンブレル 10mg 週 2 回投与群では ALT 増加 12 例（6.3%）
、そう痒症 12 例（6.3%）及び
発疹 10 例（5.2%）
、エンブレル 25mg 週 2 回投与群では下痢 10 例（5.5%）、ALT 増加 10 例（5.5%）
及び発疹 10 例（5.5%）、MTX 投与群では ALT 増加 22 例（12.5%）
、AST 増加 18 例（10.2%）、便秘 9 例
（5.1%）及び不眠症 9 例（5.1%）であった。
［試験方法］
目的：日本人関節リウマチ患者を対象として、X 線所見をもとにエンブレルの関節破壊の進展遅延効果を評価した。
対象：DMARD で効果不十分の関節リウマチ患者 550 例
投与方法：無作為にエンブレル 10mg 週 2 回あるいは 25mg 週 2 回投与群、又は MTX（1 週間に 6 〜 8mg を 2 〜 3 回に分割
投与）投与群に割り付け、52 週間投与した（二重盲検比較）
。
評価項目：
【主要評価項目】投与開始時から 52 週後の modified Total Sharp スコア（mTSS）の変化
【副次評価項目】投与開始時から 24 週後の mTSS の変化、投与開始時から 24 週後及び 52 週後のびらんスコア、
関節裂隙狭小化スコアの変化、52 週後の関節破壊の非進行（TSS 変化 0.5 以下、3.0 以下及び
SDD 未満）率
【試験解析計画】有効性の主要解析として、投与開始時からの 52 週後の mTSS の変化量について、順位変換したデータ
により、投与開始時のスコアを共変量、治験実施医療機関、投与群及び MTX による前治療有無を
因子とした共分散分析モデルを用いて，投与群の効果を検定した（有意水準 0.05）
。投与群の効果が
有意であった場合、3 群間での対比較を行った。欠測の場合は最終投与評価時点からの線形補完に
よって 52 週時の値とした。
総 Sharp スコア（modified Sharp 法）
X 線画像から関節病変を Erosion（骨びらん）スコアと Joint Space Narrowing（関節裂隙狭小化）スコアとして点数化し、合計して総 Sharp スコアを
算出する。評価対象となる関節は、それぞれ、Erosion（骨びらん）スコア：左右の手 16 関節ずつ・左右の足 6 関節ずつ、Joint Space Narrowing
（関節裂隙狭小化）スコア：左右の手 15 関節ずつ・左右の足 6 関節ずつ、である。
24
（4）
海外
（米国）
第Ⅲ相二重盲検比較試験
（海外データ）
（凍結乾燥製剤のデータ）
承認時評価資料：2005年1月
Moreland, L. W. et al.：Ann Intern Med 130（6）
：478, 1999（承認時評価資料：2005年1月）
研究資金提供：Immunex 社
1）ACR 改善率（2 週後、3 カ月後及び 6 カ月後）
DMARD で効果不十分な関節リウマチ患者にエンブレルを投与すると、2 週目よりプラセボに比較し
有意に高い改善効果を示し、3 カ月後の ACR20 改善率は 10mg 週 2 回群で 45％、25mg 週 2 回群
で 62％であった。また、これらの改善効果は投与 6 カ月後まで持続し、6 カ月後の ACR50 改善率
（p<0.001、χ2 検定）
、ACR70 改善率
（10mg : p=0.031、25mg : p=0.001、Fisher の直接確率法）
もプラセボ群に比較し有意に高かった。
■ 2 週後の ACR20 改善率 12）
（％）
35
25
臨床成績
30
32＊
（25例）
プラセボ
（80例）
エンブレル10mg週2回
（76例）
エンブレル25mg週2回
（78例）
改善率
17＊
（13例）
20
15
10
1
（1例）
5
0
＊ p＜0.001 vs プラセボ
（χ2検定）
■ ACR20/50/70 改善率（3 カ月後）12）
主要および副次評価項目
（％）
80
60
改善率
40
20
0
プラセボ
（80例）
エンブレル10mg週2回
（76例）
エンブレル25mg週2回
（78例）
62＊＊
（48例）
45＊
（34例）
23
（18例）
＊＊
41
（32例）
＊＊＊
15
8 （12例）
4 （6例）
（3例）
13
8 （10例）
（6例）
ACR20
ACR50
ACR70
＊p=0.003 vs プラセボ
（χ2検定）
、
＊＊p＜0.001 vs プラセボ
（χ2検定）
、
＊＊＊p=0.015 vs プラセボ
（Fisherの直接確率法）
■ ACR20/50/70 改善率（6 カ月後）12）
副次評価項目
（％）
70
60
50
プラセボ
（80例）
エンブレル10mg週2回
（76例）
エンブレル25mg週2回
（78例）
59＊
（46例）
51＊
（39例）
＊
改善率
40
（31例）
40
＊
24
（18例）
30
20
10
0
11
（9例）
5
（4例）
ACR20
ACR50
＊＊＊
15
9 （12例）
1 （7例）
＊＊
（1例）
ACR70
＊p＜0.001 vs プラセボ（χ2検定）、
＊＊p=0.031 vs プラセボ（Fisherの直接確率法）、
＊＊＊p＝0.001 vs プラセボ（Fisherの直接確率法）
25
2）CRP 及び ESR の低下（3 カ月後）
DMARD で効果不十分な関節リウマチ患者に対しエンブレルを投与すると、CRP 及び ESR は
プラセボと比較し有意に低下した（p<0.001、CRP：Kruskal-Wallis 検定、ESR：ANOVA 検定）。
■ CRP 及び ESR の投与開始時からの変化率 12）
（％）
180
160
158
プラセボ
（80例）
エンブレル10mg週2回
（76例）
エンブレル25mg週2回
（78例）
140
120
変化率
100
80
60
40
臨床成績
14
20
0
-20
-40
＊
-15
-17＊
＊
-28
CRP
-20＊
ESR
＊ p<0.001 vs プラセボ
（ANOVA検定；ただしCRPは変化率を順位に変換してKruskal-Wallis検定）
3）安全性
安全性評価対象 154 例中に、感染症 88 例
（57.1％）
、注射部位反応 71 例
（46.1％）
、その他 118 例
（76.6％）の有害事象が認められた。感染症を除く有害事象のうち、本剤との因果関係が否定でき
ないものは、注射部位反応 70 例（45.5％）
、頭痛 8 例（5.2％）
、発疹 5 例（3.2％）
、咳嗽増加、鼻炎、
そう痒症、脱毛症各 4 例（2.6％）等であった。
10mg 週 2 回群で 1 例が試験を中止した 12)。死亡例についての記載はなかった12)。
［試験方法］
目的：関節リウマチ患者を対象に、エンブレル 10mg または 25mg を週 2 回 6 カ月間皮下投与し、3 カ月投与後の ACR20
改善率をプラセボと比較した。
対象：DMARD で効果不十分な関節リウマチ患者 234 例
投与方法：エンブレル 10mg、25mg、あるいはプラセボに無作為に割り付け週 2 回、6 カ月間皮下注射した。
評価項目：【主要評価項目】3 カ月後の ACR20 改善率
【副次評価項目】6 カ月後の ACR20 改善率、3カ月及び 6カ月後の ACR50 改善率
【その他の評価項目】① 3カ月及び 6 カ月後の各種活動性指標の改善（総疼痛関節数、CRP、ESR など）、②活動性
に関連した臨床検査項目の改善、③ QOL の改善率、④数値化 ACR 時間積分値など
【試験解析計画】有効性の主要評価項目及び副次評価項目である ACR20 及び ACR50 改善率は、時点毎にプラ
セボ群、エンブレル 10mg 週 2 回投与群及び 25mg 週 2 回投与群の 3 群について、尤度比 χ2 検定を
実施した（有意水準 5%）。3 群での検定結果が有意であった場合には、同様に 2 群間の比較を
実施した。また、ACR70 改善率については、Fisher の直接確率法により 2 群間の比較を実施した。
欠測の場合は無効例として取り扱った。
ACR の各コンポーネントの投与開始時からの変化率は、治療、治験実施医療機関及び治療と治
験実施医療機関の交互作用を含む分散分析（ANOVA）により治療効果を検定した（有意水準
5%）。3 群での検定結果が有意であった場合には、2 群間の比較を有意水準 5% で実施した。なお、
CRP については、Kruskal-Wallis 検定を用いた。欠測の場合は LOCF により補完した。
26
（5）海外（米国及びカナダ）第Ⅲ相二重盲検比較試験（海外データ）
— 週 2 回投与と週 1 回投与の比較 —（凍結乾燥製剤のデータ）
承認時評価資料：2010年2月
Keystone, E. C. et al.：Arthritis Rheum 50（2）
：353, 2004（承認時評価資料：2010年2月）
研究資金提供：Immunex 社
1）ACR20 改善率（8 週後）
エンブレル 50mg 週 1 回投与群の 8 週評価日の ACR20 改善率は 50％で、プラセボ群と比べて
有意差が認められた
（p＜0.0001、Cochran-Mantel-Haenszel 検定）
。また、50mg 週 1 回投与群
と 25mg 週 2 回投与群の 8 週評価日における ACR20 改善率の群間差の片側 95% 信頼区間下限
値が事前に設定した非劣性限界値＊を上回ったことから、50mg 週 1 回投与群の 25mg 週 2 回投
与群に対する非劣性が示された。
＊プラセボ群（19%）と 25mg 週 2 回投与群（49%）の差の 1/2（－ 15%）と設定
主要および副次評価項目
プラセボ
（53例）
エンブレル25mg週2回
（153例）
エンブレル50mg週1回
（214例）
（％）
60
49＊
（75例）
50
50＊
（107例）
改善率
40
30
20
19
（10例）
10
0
＊ p≦0.0001 vs プラセボ
（ベースライン時のMTX併用を層とする
Cochran-Mantel-Haenszel 検定）
；50mg 週1回 vs プラセボは主要解析とした。
2）安全性
8 週までにプラセボ投与群、エンブレル 25mg 週 2 回投与群及び 50mg 週 1 回投与群でそれぞれ
32 例（60.4％）
、103 例（67.3％）及び 141 例（65.9％）に有害事象が認められた。プラセボ投与群、
エンブレル 25mg 週 2 回投与群及び 50mg 週 1 回投与群の主な有害事象は、頭痛 5 例（9.4％）、
19 例（12.4％）
、27 例（12.6％）、注射部位反応 3 例（5.7％）、27 例（17.6％）
、38 例（17.8％）、
発疹 5 例（9.4％）、5 例（3.3％）、14 例（6.5％）であった。死亡例は報告されていない 15)。
［試験方法］
目的：活動性関節リウマチ患者にエンブレルを 50mg 週 1 回皮下投与したときの 8 週後の ACR20 改善率を、プラセボを
投与したときと比較した。
対象：少なくとも 1 剤の DMARD で効果不十分な活動性関節リウマチ患者 420 例
投与方法：無作為にエンブレル 25mg 週 2 回、50mg 週 1 回あるいはプラセボに割り付け、16 週間皮下注射した（二重盲検比較）。
評価項目：
【主要評価項目】50mg 週 1 回投与群及びプラセボ投与群の 8 週後の ACR20 改善率の統計学的有意差の有無
【副次評価項目】50mg 週 1 回投与群及び 25mg 週 2 回投与群の 8 週後の ACR20 改善率の比較
【その他の評価項目】16 週評価日の ACR20 改善率の投与群間比較、8 週及び 16 週評価日の各 ACR コンポーネント
のベースラインからの改善率（疼痛関節数、腫脹関節数、CRP、ESR など）
【試験解析計画】有効性の主要解析として、ACR20 改善率について、8 週評価日での 50mg 週 1 回投与群とプラ
セボ投与群をベースライン時の MTX 併用で層別し Cochran-Mantel-Haenszel 検定で比較した（有
意水準 0.05）。また、50mg 週 1 回投与群と 25mg 週 2 回投与群の差の片側 95% 信頼区間
下限値が、25mg 週 2 回投与群とプラセボ群の差の 1/2 を下回らない場合、50mg 週 1 回投与群の
25mg 週 2 回投与群に対する非劣性が認められたと判断した。欠測の場合は無効例として取り
扱った。
27
臨床成績
15）
■ ACR20 改善率（8 週）
（6）国内長期投与試験
（承認時評価資料：2005 年 1 月）
1）ACR 改善率
長期投与試験において、先行した国内第Ⅱ相用量反応試験の投与開始時測定値を基準値とした場合
の 52 週後の ACR20、
ACR50 及び ACR70 改善率は、
それぞれ 81.7％、
61.5％、
28.8％であった。
■ ACR20/50/70 改善率（78 週）
（％）
100
ACR20
ACR50
ACR70
90
80
改善率±95%信頼区間
81.7
（95/118例）
（97/122例）
70
（21/22例）
改善率
（90/126例）
（85/104例）
（86/110例）
（64/104例）
臨床成績
（52/110例）
0
（8/22例）
（47/118例）
30
10
（26/42例）
（71/127例）
40
20
（16/22例）
61.5
60
50
（34/42例）
28.8
（40/122例）
（40/
126例）
（30/104例）
（29/127例）
（12/ （11/
127例） 126例）
4
8
（20/118例）
（17/122例）
12
26
（12/42例）
（19/110例）
39
評価日
52
65
78 （週）
※ 国内第Ⅱ相用量反応試験の投与開始時を基準として算出
2）関節リウマチ活動性指標に対する改善効果（78 週）
DMARD で効果不十分な関節リウマチ患者に対するエンブレルの疼痛関節数、腫脹関節数、CRP、
ESR の改善効果は下図のとおりであった。
■ 疼痛関節数、腫脹関節数、CRP、ESR の推移
（個）
40
平均±標準偏差
（個）
40
総腫脹関節数
総疼痛関節数
30
20
20
10
10
0
0
-10
0 4 8 12
26
39
評価日
52
（mg/dL）
7
65
78
（週）
平均±標準偏差
6
-10
26
39
評価日
52
65
78
（週）
平均±標準偏差
90
80
70
4
ESR
CRP
0 4 8 12
（mm/hr）
100
5
3
2
60
50
40
1
30
0
-1
平均±標準偏差
30
20
0 4 8 12
26
39
評価日
52
65
78
（週）
28
10
0 4 8 12
26
39
評価日
52
65
78
（週）
3）身体機能改善効果（78 週）
DMARD で効果不十分な関節リウマチ患者に対するエンブレルの身体機能の改善効果は下図の
とおりであった。
■ HAQ スコアの推移
3
平均±標準偏差
HAQ
「衣類着脱及び身支度」
「起床」
「食事」
「歩行」
「衛生」
「伸展」
「握力」
「活動」の
8 つのカテゴリーに分類された 20 の質問から構成される。質問に対する
回答は、
「何の困難もない（0 点）
」
「いくらか困難である
（1 点）
」
「かなり困難
である
（2 点）
」
「できない（3 点）
」の 4 段階で得られる。各カテゴリーの中
の最高点をそのカテゴリーの点数とし、最高点総和 / 回答したカテゴリー
数で平均点数を算出する。
2
1
0
HAQ（Short HAQ）
0 4 8 12
26
39
評価日
52
65
78（週）
安全性評価対象 132 例中、127 例（96.2％）
に有害事象が発現した。そのうち本剤との因果関係が
否定できないものは 120 例（90.9％）
であった。
［試験方法］
目的：国 内第Ⅱ相用量反応試験終了患者に、エンブレル 25mg を週 2 回皮下投与し、長期投与での安全性及び有効性を
検討した。
対象：国 内第Ⅱ相用量反応試験を終了した（DMARD で効果不十分な関節リウマチ患者に対し、エンブレルが 12 週間投与
された）RA 患者 134 例
投与方法：エンブレル 25mg を週 2 回皮下注射した。
主な評価項目：① 3 カ月及び 6 カ月後の ACR20/50/70 改善率、
②各種活動性指標の改善率（疼痛関節数、腫脹関節数、HAQ、ESR、CRP など）
試験解析計画：有効性評価は、評価日ごとに ACR20、ACR50 及び ACR70 改善率とその 95% 信頼区間を算出した。
各評価日のデータが欠測の場合は、当該評価日の解析対象としないこととした。また、RA 活動性指標（総腫脹
関節数、総疼痛関節数、CRP、ESR 及び HAQ を含む）について、要約統計量を算出した。
29
臨床成績
4）安全性
1-2. 安全性
全製剤共通
関節リウマチ
〈国内臨床試験成績〉（凍結乾燥製剤のデータ）
本剤の 10mg 及び 25mg、週 2 回投与ならびに本剤の 25mg 及び 50mg 週１回投与を検討した
国内の臨床試験において、安全性評価対象 660 例中 448 例（67.9％）に副作用が認められ、その
主なものは、感染症（注２）282 例（42.7％）
、注射部位反応（注３）156 例（23.6％）
、発疹（注４）106 例
（16.1％）
、そう痒症 26 例（3.9％）
、頭痛 25 例（3.8％）
、浮動性めまい 21 例（3.2％）
、下痢 21 例
（3.2％）等であった。また臨床検査値異常変動は、ALT（GPT）上昇 34 例（5.2％）
、AST（GOT）
上昇 25 例（3.8％）等であった。
（週 2 回投与 2008 年 5 月集計時、一変承認時）
〈国内使用成績調査結果（全例調査）〉
（凍結乾燥製剤のデータ）
臨床成績
市販後の一定期間に投与症例の全例を登録して実施した調査において、安全性評価対象 13,894 例中
3,714 例（26.7％）に副作用が認められ、その主なものは、感染症（注 5）1,207 例（8.7％）、注射部位
反応 609 例（4.4％）、発疹（注 6）557 例（4.0％）、鼻咽頭炎 242 例（1.7％）、肝機能異常 228 例
（1.6％）、発熱 222 例（1.6％）等であった。
（2008 年 4 月集計時）
〈海外臨床試験成績〉（凍結乾燥製剤のデータ）
本剤の 10mg 及び 25mg、
週 2 回投与を検討した海外（米国）の第Ⅲ相二重盲検比較試験において、
安全性評価対象 154 例中、感染症 88 例（57.1％）
、注射部位反応 71 例（46.1％）
、その他 118 例
（76.6％）の有害事象（注 7）が認められた。感染症を除く有害事象のうち、本剤との因果関係が
否定できないものは、注射部位反応 70 例（45.5％）
、頭痛 8 例（5.2％）、発疹 5 例（3.2％）、咳嗽
増加、鼻炎、そう痒症、脱毛症各 4 例（2.6％）等であった。
（承認時）
本剤の 25mg 週 2 回投与及び 50mg 週 1 回投与を検討した海外（米国及びカナダ）の第Ⅲ相二重盲
検比較試験において、安全性評価対象 367 例中 166 例（45.2％）に副作用が認められ、その主な
ものは、注射部位反応 67 例（18.3％）
、頭痛 21 例（5.7％）
、悪心 20 例（5.4％）
、発疹 17 例（4.6％）等で
あった。
（承認時）
なお、重大な副作用として、敗血症、肺炎（ニューモシスティス肺炎を含む）
、真菌感染症等の日和
見感染症、結核、重篤なアレルギー反応、重篤な血液障害、脱髄疾患、間質性肺炎、抗 dsDNA 抗
体の陽性化を伴うループス様症候群、肝機能障害、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal
Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson 症候群）、多形紅斑、抗好中球細胞質
抗体（ANCA）陽性血管炎、急性腎不全、ネフローゼ症候群、心不全が認められている。
（注 2）鼻咽頭炎、上気道感染、咽頭炎、膀胱炎、気管支炎、帯状疱疹、肺炎、口腔ヘルペス、歯周炎等
（注 3）注射部位の紅斑、そう痒感、腫脹等
（注 4）湿疹、皮膚炎、紅斑等
（注 5）鼻咽頭炎、気管支炎、肺炎、帯状疱疹等
（注 6）紅斑、湿疹、皮膚炎等
（注 7）本剤との因果関係の有無にかかわらず発現した事象
30
■ 国内臨床試験（関節リウマチ）
における副作用（臨床検査値異常を含む）
安全性評価対象例数
660
副作用の種類
発現例数
（%）
敗血症
1
（0.2）
皮下組織膿瘍
1
（0.2）
発現例数
（%）
外陰部腟カンジダ症
1
（0.2）
感染症
282 （42.7）
副鼻腔気管支炎
1
（0.2）
感染症及び寄生虫症
270 （40.9）
四肢膿瘍
1
（0.2）
鼻咽頭炎
142 （21.5）
皮膚カンジダ
1
（0.2）
副作用発現症例数
（%）
副作用の種類
448（67.9）
67 （10.2）
無症候性細菌尿
1
（0.2）
咽頭炎
37
（5.6）
マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス感染
1
（0.2）
膀胱炎
23
（3.5）
感染性小腸結腸炎
1
（0.2）
気管支炎
17
（2.6）
感染性腸炎
1
（0.2）
帯状疱疹
17
（2.6）
感染性関節炎
1
（0.2）
肺炎
15
（2.3）
感染性滑液包炎
1
（0.2）
口腔ヘルペス
15
（2.3）
真菌性性器感染
1
（0.2）
胃腸炎
12
（1.8）
非定型マイコバクテリア感染
1
（0.2）
インフルエンザ
12
（1.8）
胃腸障害
31
（4.7）
麦粒腫
9
（1.4）
歯周炎
15
（2.3）
副鼻腔炎
9
（1.4）
齲歯
11
（1.7）
白色癬
9
（1.4）
歯肉炎
2
（0.3）
蜂巣炎
8
（1.2）
口内炎
2
（0.3）
ヘルペスウイルス感染
6
（0.9）
下痢
1
（0.2）
爪真菌症
6
（0.9）
腸炎
1
（0.2）
足部白癬
6
（0.9）
歯周病
1
（0.2）
感染性結膜炎
5
（0.8）
呼吸器、胸郭及び縦隔障害
9
（1.4）
爪感染
5
（0.8）
咳嗽
5
（0.8）
腎盂腎炎
4
（0.6）
鼻漏
2
（0.3）
尿路感染
4
（0.6）
上気道の炎症
2
（0.3）
皮膚感染
3
（0.5）
肺嚢胞
1
（0.2）
歯感染
3
（0.5）
眼障害
5
（0.8）
細菌性関節炎
3
（0.5）
結膜炎
3
（0.5）
体部白癬
2
（0.3）
瞼板腺炎
1
（0.2）
慢性副鼻腔炎
2
（0.3）
霰粒腫
1
（0.2）
感染性下痢
2
（0.3）
良性、悪性及び詳細不明の新生物（嚢胞及びポリープを含む）
3
（0.5）
毛包炎
2
（0.3）
皮膚乳頭腫
2
（0.3）
ウイルス性胃腸炎
2
（0.3）
脂肪腫
1
（0.2）
単純ヘルペス
2
（0.3）
皮膚及び皮下組織障害
3
（0.5）
口腔カンジダ症
2
（0.3）
ざ瘡
1
（0.2）
外耳炎
2
（0.3）
水疱
1
（0.2）
中耳炎
2
（0.3）
汗腺炎
1
（0.2）
爪囲炎
2
（0.3）
一般・全身障害及び投与部位の状態
1
（0.2）
扁桃炎
2
（0.3）
発熱
1
（0.2）
歯膿瘍
2
（0.3）
注射部位反応
156 （23.6）
創傷感染
2
（0.3）
一般・全身障害及び投与部位の状態
156 （23.6）
歯肉感染
2
（0.3）
注射部位紅斑
97 （14.7）
白癬感染
2
（0.3）
注射部位そう痒感
68 （10.3）
気道感染
2
（0.3）
注射部位反応
41
（6.2）
トリコフィトン感染症
2
（0.3）
注射部位腫脹
25
（3.8）
膿瘍
1
（0.2）
注射部位出血
8
（1.2）
細菌性膿瘍
1
（0.2）
注射部位疼痛
6
（0.9）
急性扁桃炎
1
（0.2）
注射部位発疹
5
（0.8）
気管支肺炎
1
（0.2）
注射部位血腫
2
（0.3）
カンジダ症
1
（0.2）
注射部位熱感
1
（0.2）
せつ
1
（0.2）
その他
313 （47.4）
陰部ヘルペス
1
（0.2）
皮膚及び皮下組織障害
127 （19.2）
膿痂疹
1
（0.2）
発疹
48
（7.3）
感染
1
（0.2）
湿疹
31
（4.7）
鼻膿瘍
1
（0.2）
そう痒症
26
（3.9）
歯周感染
1
（0.2）
紅斑
14
（2.1）
クラミジア性腹膜感染
1
（0.2）
蕁麻疹
9
（1.4）
マイコプラズマ性肺炎
1
（0.2）
皮膚炎
8
（1.2）
31
臨床成績
上気道感染
副作用の種類
発現例数
（%）
副作用の種類
発現例数
（%）
臨床成績
紫斑
5
（0.8）
過敏性腸症候群
1
（0.2）
円形脱毛症
4
（0.6）
慢性膵炎
1
（0.2）
皮脂欠乏性湿疹
4
（0.6）
耳下腺腫大
1
（0.2）
過角化
4
（0.6）
歯周病
1
（0.2）
接触性皮膚炎
3
（0.5）
逆流性食道炎
1
（0.2）
水疱
2
（0.3）
歯の知覚過敏
1
（0.2）
アレルギー性皮膚炎
2
（0.3）
小腸潰瘍
1
（0.2）
貨幣状湿疹
2
（0.3）
舌苔
1
（0.2）
扁平苔癬
2
（0.3）
歯の障害
1
（0.2）
点状出血
2
（0.3）
胃十二指腸炎
1
（0.2）
脂漏性皮膚炎
2
（0.3）
口蓋障害
1
（0.2）
全身性そう痒症
2
（0.3）
痔出血
1
（0.2）
温熱蕁麻疹
2
（0.3）
口の感覚鈍麻
1
（0.2）
ざ瘡
1
（0.2）
口の錯感覚
1
（0.2）
アトピー性皮膚炎
1
（0.2）
神経系障害
57
（8.6）
薬疹
1
（0.2）
頭痛
25
（3.8）
皮膚乾燥
1
（0.2）
浮動性めまい
21
（3.2）
多形紅斑
1
（0.2）
坐骨神経痛
6
（0.9）
皮下出血
1
（0.2）
感覚鈍麻
5
（0.8）
嵌入爪
1
（0.2）
体位性めまい
2
（0.3）
爪変色
1
（0.2）
傾眠
2
（0.3）
爪の障害
1
（0.2）
手根管症候群
1
（0.2）
光線過敏性反応
1
（0.2）
異常感覚
1
（0.2）
膿疱性乾癬
1
（0.2）
味覚異常
1
（0.2）
全身性皮疹
1
（0.2）
頭部不快感
1
（0.2）
そう痒性皮疹
1
（0.2）
神経痛
1 （0.2）
皮膚病変
1
（0.2）
錯感覚
1
（0.2）
皮膚潰瘍
1
（0.2）
嗅覚錯誤
1
（0.2）
顔面腫脹
1
（0.2）
失神
1
（0.2）
コリン性蕁麻疹
1
（0.2）
緊張性頭痛
1
（0.2）
光線性皮膚症
1
（0.2）
振戦
1
（0.2）
三叉神経痛
1
（0.2）
胃腸障害
103 （15.6）
下痢
21
（3.2）
呼吸器、胸郭及び縦隔障害
53
（8.0）
口内炎
17
（2.6）
咳嗽
12
（1.8）
便秘
13
（2.0）
アレルギー性鼻炎
6
（0.9）
上腹部痛
12
（1.8）
鼻漏
6
（0.9）
（0.9）
悪心
11
（1.7）
口腔咽頭痛
6
嘔吐
10
（1.5）
間質性肺疾患
5
（0.8）
腹痛
8
（1.2）
鼻出血
4
（0.6）
腹部不快感
7
（1.1）
湿性咳嗽
4
（0.6）
口唇炎
7
（1.1）
口腔咽頭不快感
4
（0.6）
胃炎
6
（0.9）
発声障害
3
（0.5）
レッチング
5
（0.8）
肺臓炎
3
（0.5）
腹部膨満
4
（0.6）
喘息
2
（0.3）
消化不良
3
（0.5）
鼻茸
2
（0.3）
胃潰瘍
3
（0.5）
痰貯留
2
（0.3）
十二指腸潰瘍
2
（0.3）
アレルギー性胞隔炎
1
（0.2）
びらん性胃炎
2
（0.3）
気管支肺異形成症
1
（0.2）
歯肉炎
2
（0.3）
呼吸困難
1
（0.2）
歯痛
2
（0.3）
喀血
1
（0.2）
腹腔内出血
2
（0.3）
鼻閉
1
（0.2）
腹部圧痛
1
（0.2）
閉塞性細気管支炎
1
（0.2）
肛門直腸障害
1
（0.2）
喀痰増加
1
（0.2）
腸憩室
1
（0.2）
咽喉刺激感
1
（0.2）
口内乾燥
1
（0.2）
気管狭窄
1
（0.2）
胃ポリープ
1
（0.2）
咽頭障害
1
（0.2）
胃腸障害
1
（0.2）
上気道閉塞
1
（0.2）
歯肉腫脹
1
（0.2）
口腔咽頭水疱形成
1
（0.2）
痔核
1
（0.2）
32
副作用の種類
発現例数
（%）
副作用の種類
発現例数
（%）
一般・全身障害及び投与部位の状態
50
（7.6）
四肢不快感
1
（0.2）
発熱
18
（2.7）
血管障害
18
（2.7）
7
（1.1）
高血圧
14
（2.1）
（0.2）
胸部不快感
7
（1.1）
潮紅
1
胸痛
6
（0.9）
静脈炎
1
（0.2）
5
（0.8）
出血
1
（0.2）
顔面浮腫
3
（0.5）
ほてり
1
（0.2）
疲労
3
（0.5）
心臓障害
17
（2.6）
悪寒
2
（0.3）
動悸
8
（1.2）
異常感
2
（0.3）
心室性期外収縮
4
（0.6）
口渇
2
（0.3）
不整脈
1
（0.2）
無力症
1
（0.2）
うっ血性心不全
1
（0.2）
熱感
1
（0.2）
洞性頻脈
1
（0.2）
全身性浮腫
1
（0.2）
上室性期外収縮
1
（0.2）
肉芽腫
1
（0.2）
上室性頻脈
1
（0.2）
注射部位出血
1
（0.2）
頻脈性不整脈
1
（0.2）
浮腫
1
（0.2）
腎及び尿路障害
17
（2.6）
潰瘍
1
（0.2）
蛋白尿
6
（0.9）
眼障害
32
（4.8）
血尿
3
（0.5）
結膜炎
5
（0.8）
頻尿
3
（0.5）
白内障
4
（0.6）
尿管結石
2
（0.3）
結膜出血
3
（0.5）
排尿困難
2
（0.3）
アレルギー性結膜炎
3
（0.5）
尿閉
2
（0.3）
眼乾燥
3
（0.5）
増殖性糸球体腎炎
1
（0.2）
結膜充血
3
（0.5）
腎結石症
1
（0.2）
眼精疲労
2
（0.3）
感染症及び寄生虫症
15
（2.3）
角膜びらん
2
（0.3）
細菌尿
9
（1.4）
網膜剥離
2
（0.3）
鼻炎
5
（0.8）
硝子体浮遊物
2
（0.3）
気管支拡張症
1
（0.2）
潰瘍性角膜炎
2
（0.3）
乳腺炎
1
（0.2）
乱視
1
（0.2）
精神障害
15
（2.3）
眼出血
1
（0.2）
不眠症
11
（1.7）
眼痛
1
（0.2）
不安
1
（0.2）
眼瞼浮腫
1
（0.2）
パニック障害
1
（0.2）
緑内障
1
（0.2）
抜毛癖
1
（0.2）
水晶体混濁
1
（0.2）
燃え尽き症候群
1
（0.2）
眼充血
1
（0.2）
良性、悪性及び詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）
14
（2.1）
網膜裂孔
1
（0.2）
脂肪腫
3
（0.5）
閃輝暗点
1
（0.2）
乳癌
2
（0.3）
眼そう痒症
1
（0.2）
乳房新生物
2
（0.3）
嚢胞様黄斑浮腫
1
（0.2）
聴神経腫
1
（0.2）
動脈硬化性網膜症
1
（0.2）
胃の良性新生物
1
（0.2）
19
（2.9）
胃癌
1
（0.2）
背部痛
2
（0.3）
下咽頭癌
1
（0.2）
筋痙縮
2
（0.3）
乳管内乳頭腫
1
（0.2）
筋肉痛
2
（0.3）
脂肪肉腫
1
（0.2）
骨粗鬆症
2
（0.3）
メラノサイト性母斑
1
（0.2）
シェーグレン症候群
2
（0.3）
皮膚の新生物
1
（0.2）
椎間板突出
2
（0.3）
皮膚乳頭腫
1
（0.2）
関節痛
1
（0.2）
子宮平滑筋腫
1
（0.2）
腰部脊柱管狭窄症
1
（0.2）
肝胆道系障害
12
（1.8）
筋骨格痛
1
（0.2）
肝機能異常
8
（1.2）
頚部痛
1
（0.2）
肝障害
3
（0.5）
関節リウマチ
1
（0.2）
胆嚢ポリープ
1
（0.2）
変形性脊椎症
1
（0.2）
傷害、中毒及び処置合併症
12
（1.8）
滑液嚢腫
1
（0.2）
挫傷
4
（0.6）
滑膜炎
1
（0.2）
節足動物咬傷
1
（0.2）
筋骨格硬直
1
（0.2）
節足動物刺傷
1
（0.2）
靱帯障害
1
（0.2）
転倒
1
（0.2）
怠感
筋骨格系及び結合組織障害
33
臨床成績
末梢性浮腫
副作用の種類
発現例数
（%）
副作用の種類
発現例数
（%）
関節脱臼
1
（0.2）
血中アルカリホスファターゼ増加
11
（1.7）
関節捻挫
1
（0.2）
血中コレステロール増加
10
（1.5）
筋損傷
1
（0.2）
血圧上昇
10
（1.5）
腱断裂
1
（0.2）
トランスアミナーゼ上昇
8
（1.2）
脛骨骨折
1
（0.2）
血中乳酸脱水素酵素増加
7
（1.1）
肉離れ
1
（0.2）
血中尿素増加
7
（1.1）
11
（1.7）
尿中赤血球陽性
7
（1.1）
食欲減退
6
（0.9）
血中アルブミン減少
6
（0.9）
高脂血症
3
（0.5）
ヘモグロビン減少
6
（0.9）
糖尿病
2
（0.3）
白血球数減少
6
（0.9）
脱水
1
（0.2）
尿中血陽性
5
（0.8）
血液及びリンパ系障害
9
（1.4）
赤血球数減少
5
（0.8）
貧血
3
（0.5）
白血球数増加
5
（0.8）
鉄欠乏性貧血
3
（0.5）
ヘマトクリット減少
4
（0.6）
白血球減少症
2
（0.3）
尿沈渣陽性
4
（0.6）
好中球増加症
1
（0.2）
肝酵素上昇
3
（0.5）
生殖系及び乳房障害
9
（1.4）
血中ビリルビン増加
2
（0.3）
性器出血
4
（0.6）
胸部Ｘ線異常
2
（0.3）
不規則月経
2
（0.3）
好酸球数増加
2
（0.3）
外陰腟痛
2
（0.3）
γ−グルタミルトランスフェラーゼ増加
2
（0.3）
乳房腫瘤
1
（0.2）
尿中ブドウ糖陽性
2
（0.3）
子宮内膜増殖症
1
（0.2）
肝機能検査異常
2
（0.3）
子宮内膜症
1
（0.2）
総蛋白増加
2
（0.3）
陰部そう痒症
1
（0.2）
血中クレアチニン増加
1
（0.2）
耳及び迷路障害
7
（1.1）
血中カリウム増加
1
（0.2）
耳鳴
2
（0.3）
カルジオリピン抗体陽性
1
（0.2）
感音性難聴
1
（0.2）
白血球百分率数異常
1
（0.2）
メニエール病
1
（0.2）
尿中ブドウ糖
1
（0.2）
混合性難聴
1
（0.2）
顆粒球数減少
1
（0.2）
耳不快感
1
（0.2）
リンパ球数減少
1
（0.2）
突発難聴
1
（0.2）
リンパ球数増加
1
（0.2）
免疫系障害
6
（0.9）
好中球数減少
1
（0.2）
季節性アレルギー
5
（0.8）
好中球数増加
1
（0.2）
アナフィラキシー反応
1
（0.2）
血小板数異常
1
（0.2）
外科及び内科処置
3
（0.5）
血小板数減少
1
（0.2）
脱毛術
3
（0.5）
網状赤血球数増加
1
（0.2）
内分泌障害
2
（0.3）
体重減少
1
（0.2）
甲状腺腫
1
（0.2）
尿中蛋白陽性
1
（0.2）
亜急性甲状腺炎
1
（0.2）
血中ヒト絨毛性ゴナドトロピン増加
1
（0.2）
妊娠、産褥及び周産期の状態
1
（0.2）
血中アルカリホスファターゼ減少
1
（0.2）
流産
1
（0.2）
補体因子減少
1
（0.2）
ＤＮＡ抗体陽性
1
（0.2）
代謝及び栄養障害
臨床成績
臨床検査
117 （17.7）
アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加
34
（5.2）
便潜血
1
（0.2）
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
25
（3.8）
赤血球形態異常
1
（0.2）
尿中白血球陽性
15
（2.3）
抗核抗体増加
1
（0.2）
（2012 年 3 月　承認時社内集計）
本表は、国内における本剤の10mg及び25mg、週2回投与ならびに本剤の25mg及び50mg、週1回投与を検討した臨床試験の結果を合算し
て集計したものである。
なお、副作用は、
「感染症」、
「注射部位反応」、
「その他（感染症、注射部位反応以外の自他覚的副作用、及び臨床検査値異常）」に分類して
報告された。
「その他」として報告された事象の中には、器官別大分類として「感染症及び寄生虫症」に区分される事象が含まれているが、報
告されたまま「その他」の副作用として集計している。
34
■ 海外臨床試験（関節リウマチに対する米国第Ⅲ相二重盲検比較試験）
における有害事象
全体（注1）
本剤との因果関係
が否定できない
有害事象（注2）
154
154
有害事象
安全性評価対象例数
有害事象
発現症例数
（%）
感染症（注3）
注射部位反応
その他
有害事象の種類
88 （57.1）
−
− 71 （46.1）
70 （45.5）
118 （76.6）
42 （27.3）
発現例数
（%）
有害事象の種類
筋骨格系
発現例数
（%）
−
−
発現例数
（%）
発現例数
（%）
滑液包炎
4
（2.6）
0
腱鞘炎
4
（2.6）
0
下肢痙攣
3
（1.9）
1
病的骨折
3
（1.9）
0
関節滲出液
3
（1.9）
0
骨障害
2
（1.3）
0
筋痛
2
（1.3）
0
関節痛
1
（0.6）
0
関節障害
1
（0.6）
0
（0.6）
感染症（注3）
88 （57.1）
注射部位反応
71 （46.1）
70 （45.5）
骨痛
1
（0.6）
0
118 （76.6）
42 （27.3）
浮動性めまい
6
（3.9）
2
（1.3）
錯感覚
5
（3.2）
2
（1.3）
不眠症
4
（2.6）
0
振戦
4
（2.6）
0
神経過敏
2
（1.3）
1
うつ病
2
（1.3）
0
口周囲異常感覚
1
（0.6）
1
激越
1
（0.6）
0
その他
頭痛
心血管系
消化器系
血液及びリンパ系
代謝及び栄養
8
（5.2）
事故による外傷
8
（5.2）
0
無力症
7
（4.5）
1
疼痛
7
（4.5）
0
背部痛
6
（3.9）
1
（0.6）
腹痛
4
（2.6）
1
（0.6）
粘膜障害
3
（1.9）
2
（1.3）
顔面浮腫
2
（1.3）
0
不安
1
（0.6）
0
発熱
2
（1.3）
0
複視
1
（0.6）
0
胸痛
2
（1.3）
0
末梢神経炎
1
（0.6）
0
腹部腫脹
1
（0.6）
1
（0.6）
眼振
1
（0.6）
0
疾患進行
1
（0.6）
1
（0.6）
睡眠障害
1
（0.6）
0
光線過敏反応
1
（0.6）
1
（0.6）
回転性眩暈
1
（0.6）
0
新生物
1
（0.6）
0
鼻炎
17 （11.0）
4
（2.6）
頸部痛
1
（0.6）
0
咳嗽増加
9
（5.8）
4
（2.6）
血管拡張
3
（1.9）
1
（0.6）
咽頭炎
4
（2.6）
1
（0.6）
低血圧
2
（1.3）
1
（0.6）
呼吸困難
3
（1.9）
0
うっ血性心不全
1
（0.6）
0
喀血
2
（1.3）
1
（0.6）
高血圧
1
（0.6）
0
音声変調
2
（1.3）
1
（0.6）
片頭痛
1
（0.6）
0
鼻出血
2
（1.3）
0
下痢
12
（7.8）
3
（1.9）
喘息
1
（0.6）
1
（0.6）
嘔気
10
（6.5）
3
（1.9）
呼吸障害
1
（0.6）
1
（0.6）
便秘
6
（3.9）
0
副鼻腔炎
1
（0.6）
0
消化不良
6
（3.9）
0
12
（7.8）
5
（3.2）
口内乾燥
3
（1.9）
1
（0.6）
脱毛症
4
（2.6）
4
（2.6）
嘔吐
3
（1.9）
1
（0.6）
そう痒症
4
（2.6）
4
（2.6）
歯の障害
3
（1.9）
0
斑状丘疹状皮疹
2
（1.3）
1
（0.6）
口腔内潰瘍
3
（1.9）
0
皮膚肥厚
2
（1.3）
0
舌炎
2
（1.3）
1
皮膚乾燥
2
（1.3）
0
胃腸出血
2
（1.3）
0
紫斑性皮疹
1
（0.6）
1
食欲亢進
1
（0.6）
1
（0.6）
湿疹
1
（0.6）
0
嚥下障害
1
（0.6）
1
（0.6）
小水疱水疱性皮疹
1
（0.6）
0
舌障害
1
（0.6）
1
（0.6）
皮膚潰瘍
1
（0.6）
0
胆囊炎
1
（0.6）
0
蕁麻疹
1
（0.6）
0
大腸炎
1
（0.6）
0
眼の障害
3
（1.9）
1
食道炎
1
（0.6）
0
眼乾燥
2
（1.3）
0
歯肉炎
1
（0.6）
0
強膜炎
1
（0.6）
1
（0.6）
直腸出血
1
（0.6）
0
味覚倒錯
1
（0.6）
1
（0.6）
耳下腺腫大
1
（0.6）
0
弱視
1
（0.6）
0
食道狭窄
1
（0.6）
0
耳の障害
1
（0.6）
0
斑状出血
5
（3.2）
1
眼出血
1
（0.6）
0
点状出血
1
（0.6）
0
流涙障害
1
（0.6）
0
末梢性浮腫
5
（3.2）
1
（0.6）
視覚異常
1
（0.6）
0
体重増加
1
（0.6）
1
（0.6）
排尿障害
1
（0.6）
0
脱水
1
（0.6）
0
月経障害
1
（0.6）
0
高コレステロール血症
1
（0.6）
0
不正子宮出血
1
（0.6）
0
高血糖
1
（0.6）
0
頻尿
1
（0.6）
0
（0.6）
神経系
呼吸器系
発疹
（0.6）
皮膚
特殊感覚
（0.6）
泌尿生殖器系
（0.6）
（0.6）
（0.6）
（0.6）
0
1 （0.6）
（2005 年 1 月　承認時社内集計）
本表は、米国における本剤の 10mg 及び 25mg、週 2 回投与を検討した臨床試験の結果を集計したものである。
（注１）本剤との因果関係が「明らかに関連あり」「多分関連あり」「関連ないともいえない」「関連なし」とされたもの。
（注２）本剤との因果関係が「明らかに関連あり」「多分関連あり」「関連ないともいえない」とされたもの。
（注３）感染症については因果関係の判定は行っていないため、有害事象全体での結果のみ表示。
腟炎
35
臨床成績
全身
26 （16.9）
■海外臨床試験（関節リウマチに対する米国及びカナダ第Ⅲ相二重盲検比較試験）における副作用
安全性評価対象症例数
367
副作用発現症例数
（%）
166 （45.2）
副作用の種類
全身
副作用の種類
発現例数
（%）
101 （27.5）
臨床成績
注射部位反応
67 （18.3）
頭痛
21
（5.7）
注射部位出血
10
（2.7）
無力症
6
（1.6）
注射部位疼痛
4
（1.1）
腹痛
4
（1.1）
インフルエンザ症候群
2
（0.5）
疼痛
2
（0.5）
顔面浮腫
1
（0.3）
胸痛
1
（0.3）
光線過敏
1
（0.3）
細菌感染
1
（0.3）
発熱
1
（0.3）
消化器系
36
（9.8）
悪心
20
（5.4）
下痢
9
（2.5）
消化不良
4
（1.1）
口内乾燥
3
（0.8）
胃腸炎
2
（0.5）
便秘
2
（0.5）
嘔吐
2
（0.5）
胃腸出血
1
（0.3）
肝腫大
1
（0.3）
鼓腸
1
（0.3）
歯肉炎
1
（0.3）
耳下腺腫大
1
（0.3）
食道炎
1
（0.3）
直腸障害
1
（0.3）
29
（7.9）
17
（4.6）
そう痒症
6
（1.6）
単純ヘルペス
3
（0.8）
帯状疱疹
2
（0.5）
皮膚乾燥
2
（0.5）
蕁麻疹
2
（0.5）
湿疹
1
（0.3）
真菌性皮膚炎
1
（0.3）
脱毛症
1
（0.3）
皮膚潰瘍
1
（0.3）
27
（7.4）
上気道感染
9
（2.5）
副鼻腔炎
9
（2.5）
咽喉刺激感
4
（1.1）
気管支炎
4
（1.1）
呼吸困難
2
（0.5）
肺炎
2
（0.5）
鼻炎
1
（0.3）
皮膚及び付属器
発疹
呼吸器系
発現例数
（%）
18
（4.9）
浮動性めまい
5
（1.4）
不眠症
3
（0.8）
うつ病
2
（0.5）
錯乱
2
（0.5）
神経過敏
2
（0.5）
不安
2
（0.5）
ニューロパシー
1
（0.3）
会話障害
1
（0.3）
回転性めまい
1
（0.3）
健忘
1
（0.3）
錯感覚
1
（0.3）
思考異常
1
（0.3）
振戦
1
（0.3）
特殊感覚
8
（2.2）
結膜炎
2
（0.5）
眼乾燥
1
（0.3）
弱視
1
（0.3）
中耳炎
1
（0.3）
味覚消失
1
（0.3）
味覚倒錯
1
（0.3）
羞明
1
（0.3）
筋骨格系
6
（1.6）
腱鞘炎
2
（0.5）
下肢痙攣
1
（0.3）
滑液包炎
1
（0.3）
筋痛
1
（0.3）
全身痙縮
1
（0.3）
泌尿生殖器系
6
（1.6）
腟モニリア症
2
（0.5）
乳房痛
1
（0.3）
膿尿
1
（0.3）
肥大性子宮類線維症
1
（0.3）
腟炎
1
（0.3）
心血管系
4
（1.1）
狭心症
1
（0.3）
心房細動
1
（0.3）
静脈炎
1
（0.3）
動悸
1
（0.3）
末梢血管障害
1
（0.3）
血液及びリンパ系
3
（0.8）
斑状出血
2
（0.5）
リンパ節症
1
（0.3）
好中球減少症
1 （0.3）
白血球減少症
1
（0.3）
2
（0.5）
アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加
1
（0.3）
末梢性浮腫
1
（0.3）
神経系
代謝及び栄養
（2010 年 2 月　承認時社内集計）
本表は、米国及びカナダにおける本剤の 25mg、週 2 回投与及び 50mg、週 1 回投与を検討した臨床試験の結果を集計したものである。
重大な副作用及びその他の副作用については p.15 〜 17 をご参照ください。
36
2. 多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎に対する臨床成績
（注意：エンブレル皮下注 25mg シリンジ 0.5mL・50mg シリンジ 1.0mL・50mg ペン 1.0mL については本疾患に
対する効能・効果は認められていません。）
国内における若年性特発性関節炎患者を対象とした第Ⅱ相臨床試験（204試験、多関節型22例、オープン
試験）で、1回0.4mg/kg（25mg/回を上限とする）週2回皮下注射した12週間投与において、海外の若年性
特発性関節炎患者を対象とした臨床試験（16.0016試験）と同様な忍容性及び高い臨床効果が認められた。
若年性特発性関節炎患者の見かけのクリアランスは関節リウマチ患者に比較して低かったが、平均血清中
エタネルセプト濃度は、成人関節リウマチ患者と同様な値を示した。一方、成人関節リウマチ患者を対象と
したブリッジング試験（202-JA試験）における有効性及び安全性に関し、国内の関節リウマチ患者と欧米の
関節リウマチ患者との間に相違は認められなかった。また、海外臨床試験（16.0016試験）において、有効性に
関して成人関節リウマチ患者と類似した成績が得られ、安全性についても成人と小児で大きな差は認められ
なかった。これらの結果から、米国人の若年性特発性関節炎患者データを日本人の若年性特発性患者に外挿
盲検臨床試験（206-JA試験）、第Ⅱ相低用量投与オープン試験（208-JA試験）及び第Ⅱ相長期投与オープン
試験（207-JA試験）を実施し、エタネルセプトとして0.2mg/kgから0.4mg/kgの投与は日本人の若年性
特発性関節炎患者に対し、高い有効性と安全性が期待できるものと判断され、承認された。
2-1. 臨床効果
（1）-1 国内第Ⅱ相試験：208-JA 試験
承認時評価資料：2009年7月
Mori, M. et al.：Mod Rheumatol 21（6）
：572, 2011（承認時評価資料：2009年7月）
研究資金提供：ワイス（株）、ファイザー（株）
1）JIA 改善率（2 週後及び 12 週後）
MTX で効果不十分な活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者にエンブレルを投与すると、2 週後より
高い JIA 改善率を示し、12 週後の JIA30 改善率は 92.3％（12/13 例）であった。
■ 2 週後及び 12 週後の JIA30/50/70 改善率
エンブレル0.2mg/kg週2回
（13例）
（％）
100
80
主要および副次評価項目
92.3
12例
92.3
12例
69.2
改善率
84.6
11例
84.6
11例
JIA50
JIA70
9例
60
40
23.1
3例
20
0
JIA30
JIA50
JIA70
2週
JIA30
（主要評価項目）
12週
16)
JIA30（50、70）改善率 ※
JIAコアセット4）の6項目のうち3項目以上でベースラインから30％（50％、70％）以上の改善を認め、ベースラインからの30％以上の悪化が6項目中
1項目までであった被験者の割合を表す。
JIAコアセット：（1）医師による全般評価、
（2）被験者または保護者による全般評価、
（3）身体機能評価、
（4）活動関節数、
（5）動作制限に疼痛、圧痛
または熱感のいずれかをともなう、または、疼痛、圧痛または熱感のいずれかをともなわない関節数、
（6）ESR
※JRA30（50、70）％DOI、JRA30（50、70）改善率、ACR Pedi30（50、70）改善率などと表記される場合がある。
37
臨床成績
可能と考えられた。さらに、国内における追加試験として若年性特発性関節炎患者を対象とした第Ⅱ相二重
2）DAS28 の推移
MTX で効果不十分な活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者に対し、
エンブレル投与 2 週後よりDAS28 の改善を示した。
■ DAS28（中央値）
の推移
6
5.7
5
エンブレル0.2mg/kg週2回
（13例）
4.1
4
3.7
3.6
4
8
3.7
3
2
1
臨床成績
0
0
2
12
（週）
3）CRP 及び ESR の推移
MTX で効果不十分な活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者に対し、エンブレル投与 2 週後より
CRP 及び ESR の低下を示した。
■ CRP（中央値）
の推移
■ ESR（中央値）
の推移
エンブレル0.2mg/kg週2回
（13例）
（mg/dL）
3
（mm/hr）
60
53.0
2.40
2
40
1
20
0
副次評価項目
エンブレル0.2mg/kg週2回
（13例）
39.0
32.0
29.0
0.60
0 2
0.41
4
0.37
8
30.0
0.34
0
12（週）
0 2
4
8
12（週）
4）安全性16)
全 13 例（100％）に有害事象が認められ、主なものは感染症が 8 例（61.5％）、投与部位反応が
8 例（61.5％）、頭痛が 3 例（23.1％）であった。重篤な有害事象は認められなかった。なお、投与
期間中に死亡例、有害事象のために中止した症例はなかった。
［試験方法］
目的：活動性多関節型若年性特発性関節炎患者に対するエンブレル 0.2mg/kg 週 2 回、12 週間投与における有効性と安全性
を検討した。
対象：MTX 治療抵抗性または忍容性不良の活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者 13 例
投与方法：エンブレル 0.2mg/kg を週 2 回、12 週間皮下投与した。
評価項目：
【主要評価項目】12 週時の JIA30 改善率
【副次評価項目】JIA30/50/70 改善率及び JIA コアセット
【試験解析計画】有効性の主要解析として、12 週評価日までの評価日ごとに JIA30 改善率を算出した。中止または欠測
により JIA30 の評価できない症例は無効例として取り扱った。また、JIA50 及び JIA70 改善率について
同様の解析を行った。
JIA コアセット、その他の活動性評価項目及び DAS28 について、12 週評価日までの各評価日ごとに、
要約統計量を算出した。中止または欠測等の場合、LOCF によりデータを補完した。
38
（1）-2 国内第Ⅱ相試験：204 試験
承認時評価資料：2009年7月
Mori, M. et al.：Mod Rheumatol 15（6）
：397, 2005（承認時評価資料：2009年7月）
研究資金提供：ワイス（株）、ファイザー（株）
1）JIA 改善率（2 週後及び 12 週後）
MTX で効果不十分な活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者にエンブレルを投与すると、
2 週後より高い JIA 改善率を示し、12 週後の JIA30 改善率は 90.9％（20/22 例）であった。
■ 2 週後及び 12 週後の JIA30/50/70 改善率 17）
主要および副次評価項目
エンブレル0.4mg/kg週2回
（22例）
（％）
100
81.8
80
18例
90.9
20例
68.2
改善率
68.2
15例
15例
60
臨床成績
90.9
20例
40
36.4
8例
20
0
JIA30
（主要評価項目）
JIA50
JIA70
2週
JIA30
（主要評価項目）
JIA50
JIA70
12週
2）DAS28 の推移
MTX で効果不十分な活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者に対し、エンブレル投与 2 週後より
DAS28 の改善を示した。
■ DAS28（中央値）
の推移
エンブレル0.4mg/kg週2回
（22例）
6
5.7
5
4
3.5
3.6
2.9
3
2.6
2
1
0
0
2
4
8
39
12
（週）
3）CRP 及び ESR の推移
MTX で効果不十分な活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者に対し、エンブレル投与 2 週後より
CRP 及び ESR の低下を示した。
■ CRP（中央値）
の推移 17）
（mg/dL）
3
2
■ ESR（中央値）
の推移 17）
エンブレル0.4mg/kg週2回
（22例）
エンブレル0.4mg/kg週2回
（22例）
（mm/hr）
60
1.70
40
26
1
臨床成績
0.18
0
0.11
0 2
4
17
20
0.61
8
15
15
14
0.17
12（週）
0
0 2
4
8
12（週）
4）安全性17）
全 22 例（100％）に有害事象が認められ、
感染症が 16 例（72.7％）、
投与部位反応が 15 例（68.2％）、
臨床検査値異常が10 例（45.5％）、その他事象が19 例（86.4％）であった。なお、1 例に重篤な
有害事象（関節拘縮）が認められ、投与を中止した。死亡例に関する記載はなかった。
［試験方法］
目的：活動性多関節型若年性特発性関節炎患者に対するエンブレル 0.4mg/kg 週 2 回、12 週間投与における安全性、有効性
及び薬物動態を検討した。
対象：MTX 治療抵抗性または忍容性不良の活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者 22 例
投与方法：エンブレル 0.4mg/kg を週 2 回、12 週間皮下投与した。
評価項目：
【主要評価項目】JIA30 改善率
【副次評価項目】JIA50/70 改善率
【試験解析計画】有効性の主要解析として、12 週評価日までの評価日ごとに JIA30 改善率を算出した。中止または 欠測により JIA30 の評価できない症例は無効例として取り扱った。また、JIA50 及び JIA70
反応率について同様の解析を行った。
JIA コアセット、その他の活動性評価項目及び DAS28 について、12 週評価日までの各評価
日ごとに、要約統計量を算出した。中止または欠測等の場合、LOCF によりデータを補完した。
40
（2）米国第Ⅱ / Ⅲ相試験（海外データ）
Lovell, D. J. et al.：N Engl J Med 342（11）
：763, 2000（承認時評価資料：2009年7月）
研究資金提供：Immunex 社
承認時評価資料：2009年7月
1）JIA 改善率（3 カ月後及び 7 カ月後）
MTXで効果不十分な活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者に対し、オープン試験において
エンブレル投与3カ月後のJIA30改善率は74％（51/69例）
であった。また、無作為化二重盲検試験に
おいてはエンブレル投与後7カ月までのJIA30改善率は80％（20/25例）で、プラセボ群に比べ
効果の持続性が認められた。
■ 3 カ月後の JIA30/50/70 改善率（パート 1：オープン試験）13）
（％）
100
60
74
51例
エンブレル0.4mg/kg週2回
（69例）
64
44例
36
40
25例
20
0
JIA30
JIA50
JIA70
■ 7 カ月後の JIA30/50/70 改善率（パート 2：無作為化二重盲検試験）13）
（％）
100
p＜0.01＊
80
20例
80
プラセボ
（26例）
改善率
20
0
主要評価項目
エンブレル0.4mg/kg週2回
（25例）
72
18例
60
40
臨床成績
改善率
80
44
35
9例
23
6例
JIA30
JIA50
19
＊ Mantel-Haenszel 法
（層別因子：治験実
施医療機関及び活
動性を有する関節
数）
11例
5例
JIA70
2）安全性
パート 1 試験の安全性評価対象 69 例中、
感染症が 43 例（62.3％）
、
投与部位反応が 27 例（39.1％）
、
非感染性有害事象が 51 例（73.9％）認められた。パート 2 試験の安全性評価対象 51 例中
（プラ
セボ群 26 例、エンブレル 0.4mg/kg 群 25 例）
、感染症はプラセボ群で 8 例
（30.8％）
、エンブレル
0.4mg/kg 群で 15 例
（60.0％）
、投与部位反応は各群で 1 例ずつ認められた。重篤な有害事象は、
パート 1 試験で 1 例（胃腸炎）
、パート 2 試験で 1 例（行動障害）認められたが、いずれもエンブ
レルとの因果関係は認められなかった。なお、投与期間中に死亡例はなかった。
［試験方法］
目的：パート 1で、エンブレル0.4mg/kgを非盲検下で90日間反復投与し、有効性を示した患者を対象に、パート 2で二重盲検下プ
ラセボ又はエンブレルを継続投与したときの疾患再燃症例数より、有効性を検討した。
対象：MTX治療抵抗性または忍容性不良の活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者69例
投与方法：
【パート1：オープン試験】エンブレル0.4mg/kgを週2回、90日間皮下投与した。
【パート 2：無作為化二重盲検試験】パート 1 で有効性を示した患者をプラセボ群とエンブレル 0.4mg/kg 群に無作為
に割り付け、週 2 回皮下投与した。
評価項目：
【主要評価項目】無作為化二重盲検試験期間のJIAコアセット
【試験解析計画】パート 1：3 ヵ月後の JIA30、JIA50 及び JIA70 改善率を算出した。
パート 2：有効性の主要解析として、疾患が再燃した症例数の割合について、Mantel-Haenszel
検定（層別因子：治験実施医療機関及び活動性を有する関節数）により、エンブレル群とプラ
セボ群を比較した（有意水準 5%）。再燃（3 ヵ月後時点からの有意な疾患の悪化）は、JIA コア
セットの 6 項目中、3 項目以上で 30% 以上の悪化、1 項目以下で 30% 以上の改善、活動性を有する
関節が最低 2 ヵ所あることと定義した。全般評価を用いて再燃を確立するには、スケール上で少なく
とも 2 段階以上悪化が認められる場合とした。中止または欠測により JIA30 の評価できない症例は
無効例として取り扱った。また、各評価時点の JIA30、JIA50 及び JIA70 の改善率を評価した。
41
（3）-1 長期投与試験：国内第Ⅱ相
（承認時評価資料：2009 年 7 月）
1）JIA 改善率
MTX で効果不十分な活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者に対する国内の長期投与試験に
おいて、エンブレルの投与 48 週後には JIA30 改善率、JIA50 改善率がそれぞれ 100％に達し、
その後 120 週まで有効性の維持が示唆された。
■ JIA30/50/70 改善率の推移（120 週）
副次評価項目
（％）
100
80
改善率
臨床成績
60
40
JIA 30
JIA 50
JIA 70
20
0
0
12
24
36
48
（32例）
（32例）
（31例）
（31例）
（28例）
72
（28例）
96
（25例）
（週）
120
（11例）
2）安全性
全 32 例（100％）に有害事象が認められ、感染症が 31 例（96.9％）
、臨床検査値異常が 8 例
（25.0％）
、投与部位反応が 8 例（25.0％）
、その他の事象が 31 例（96.9％）であった。重篤な
有害事象は 5 例に認められ、うち 1 例が投与を中止した。なお、試験期間を通して、死亡例は
認められなかった。
［試験方法］
目的：活動性多関節型若年性特発性関節炎患者に対する、エンブレルの長期投与における安全性及び有効性を検討した。
対象：国 内のオープン試験または無作為化二重盲検試験に参加した患者（MTX 治療抵抗性または忍容性不良の活動性の多関
節型若年性特発性関節炎患者）のうち、長期投与試験への移行が適切と判断された患者 32 例
投与方法：エンブレル 0.2mg/kg または 0.4mg/kg を週 2 回皮下投与した。
評価項目：
【主要評価項目】JIAコアセット及びその他の活動性評価項目
【副次評価項目】JIA30/50/70改善率、JIAコアセット及び痛みの程度、CRPなどの活動性評価項目の改善率（リウマ
トイド因子を除く）
【試験解析計画】有効性評価は、評価日ごとに、J I Aコアセット及びその他の活動性評価項目について要約統計量を
算出し、JIA30、JIA50及びJIA70改善率を算出した。なお、0週評価時は本試験以前に登録されてい
た国内のオープン試験または無作為化二重盲検試験で最初にエンブレルの投与を受けた時点とし
た。中止または欠測等により評価できない症例は解析対象症例に含めなかった。
42
（3）-2 長期投与試験（海外データ）
Lovell, D. J. et al.：Arthritis Rheum 58（5）：1496, 2008
研究資金提供：Immunex社、ワイス（株）
1）JIA 改善率
MTX で効果不十分な活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者に対する海外の長期投与試験に
おいて、エンブレルの投与後 8 年まで高い JIA 改善率の維持が示唆された。
■ JIA30/50/70 改善率の推移（8 年）18）
（％）
100
80
臨床成績
改善率
60
40
JIA 30
JIA 50
JIA 70
20
0
1
2
3
4
5
6
7
8 （年）
（51例） （47例） （39例） （32例） （31例） （27例） （21例） （11例）
2）安全性
全体で69例中16例（23％）に重篤な有害事象が認められたが、長期投与にともなう発現率の増加は
みられなかった。医学的に重要な感染症の発現率は0.03患者・年であった。結核、日和見感染症、
悪性腫瘍、リンパ腫、ループス、脱髄疾患、死亡の報告はなかった。
［試験方法］
目的：活動性多関節型若年性特発性関節炎患者を対象とし、エンブレルを 8 年間投与による安全性と有効性を評価した。
対象：MTX 治療抵抗性または忍容性不良の活動性の多関節型若年性特発性関節炎患者 69 例
投与方法：エンブレル 0.4mg/kg を週 2 回皮下投与した。
評価項目：JIA30/50/70/90/100 改善率
試験解析計画：有効性評価は、評価日ごとに、JIA コアセット及びその他の活動性評価項目について要約統計量を算出し、
JIA30、JIA50 及び JIA70 改善率を算出した。中止または欠測等により評価できない症例は解析対象症例に
含めなかった。
43
2-2. 安全性
エンブレル皮下注用 10mg・25mg
若年性特発性関節炎
〈国内臨床試験成績〉
国内の若年性特発性関節炎に対する臨床試験において、安全性評価対象 35 例中 35 例（100％）に
副作用が認められ、その主なものは、感染症（注 8）34 例（97.1％）、注射部位反応（注 9）27 例（77.1％）、
発疹（注 10）18 例（51.4％）、頭痛 17 例（48.6％）、便秘 13 例（37.1％）、腹痛 12 例（34.3％）等で
あった。また、臨床検査値異常変動は、白血球増加 8 例（22.9％）
、ヘモグロビン減少 6 例（17.1％）等で
あった。
（2010 年 4 月集計時）
〈海外臨床試験成績〉
臨床成績
海外（米国）の若年性特発性関節炎に対する臨床試験において、安全性評価対象 69 例中 60 例
（87.0％）に副作用が認められ、その主なものは、感染症（注 11）47 例（68.1％）
、注射部位反応 26 例
（37.7％）、頭痛 11 例（15.9％）、鼻炎 9 例（13.0％）、嘔吐 6 例（8.7％）等であった。（承認時）
なお、重大な副作用として、敗血症、肺炎（ニューモシスティス肺炎を含む）
、真菌感染症等の日和
見感染症、結核、重篤なアレルギー反応、重篤な血液障害、脱髄疾患、間質性肺炎、抗 dsDNA
抗体の陽性化を伴うループス様症候群、肝機能障害、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal
Necrolysis：TEN）
、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson 症候群）
、多形紅斑、抗好中球細胞質
抗体（ANCA）陽性血管炎、急性腎不全、ネフローゼ症候群、心不全が認められている。
（注 8）　鼻咽頭炎 ､ 胃腸炎、インフルエンザ、上気道感染 ､ 咽頭炎、気管支炎 ､ 麦粒腫、膿痂疹等
（注 9）　注射部位出血を含む
（注 10）湿疹、紅斑、皮膚炎等
（注 11）上気道感染、咽頭炎、胃腸炎、耳炎、インフルエンザ症候群、皮膚感染、副鼻腔炎、感染性結膜炎等
■国内臨床試験（若年性特発性関節炎）
における副作用（臨床検査値異常を含む）
安全性評価対象例数
副作用発現症例数
（%）
35
副作用の種類
35 （100）
発現件数
449
副作用の種類
発現例数
（%）
発現例数
（%）
口腔カンジダ症
1
（2.9）
鼻炎
1
（2.9）
皮下組織膿瘍
1
（2.9）
気管気管支炎
1
（2.9）
感染症
34 （97.1）
マイコプラズマ性気管気管支炎
1
（2.9）
感染症及び寄生虫症
34 （97.1）
口腔感染
1
（2.9）
鼻咽頭炎
30 （85.7）
皮膚カンジダ
1
（2.9）
胃腸炎
16 （45.7）
癜風
1
（2.9）
インフルエンザ
13 （37.1）
感染性腸炎
1
（2.9）
上気道感染
10 （28.6）
咽喉頭炎
1
（2.9）
咽頭炎
6 （17.1）
爪感染
1
（2.9）
齲歯
3
（8.6）
細菌性リンパ節炎
1
（2.9）
麦粒腫
3
（8.6）
呼吸器、胸郭及び縦隔障害
1
（2.9）
膿痂疹
3
（8.6）
咳嗽
1
（2.9）
扁桃炎
3
（8.6）
皮膚及び皮下組織障害
1
（2.9）
気管支炎
2
（5.7）
ざ瘡
1
（2.9）
感染性結膜炎
2
（5.7）
血液及びリンパ系障害
1
（2.9）
ウイルス性胃腸炎
2
（5.7）
リンパ節炎
1
（2.9）
中耳炎
2
（5.7）
胃腸障害
1
（2.9）
マイコプラズマ性肺炎
2
（5.7）
腸炎
1
（2.9）
尿路感染
2
（5.7）
注射部位反応
27 （77.1）
レンサ球菌感染
2
（5.7）
注射部位反応
26 （74.3）
化膿
2
（5.7）
注射部位出血
急性気管支炎
1
（2.9）
その他
35（100.0）
カンピロバクター胃腸炎
1
（2.9）
胃腸障害
24 （68.6）
蜂巣炎
1
（2.9）
便秘
13 （37.1）
皮膚真菌感染
1
（2.9）
腹痛
12 （34.3）
単純ヘルペス
1
（2.9）
下痢
9 （25.7）
帯状疱疹
1
（2.9）
口内炎
6 （17.1）
爪白癬
1
（2.9）
嘔吐
3
44
6 （17.1）
（8.6）
副作用の種類
副作用の種類
発現例数
（%）
発現例数
（%）
上腹部痛
2
（5.7）
痒疹
1
（2.9）
胃炎
2
（5.7）
紫斑
1
（2.9）
悪心
2
（5.7）
皮膚びらん
1
（2.9）
胃不快感
2
（5.7）
神経系障害
20 （57.1）
腹部不快感
1
（2.9）
頭痛
17 （48.6）
下腹部痛
1
（2.9）
浮動性めまい
2
（5.7）
口唇炎
1
（2.9）
感覚鈍麻
2
（5.7）
胃潰瘍
1
（2.9）
手根管症候群
1
（2.9）
歯痛
1
（2.9）
脳梗塞
1
（2.9）
蛋白漏出性胃腸症
1
（2.9）
体位性めまい
1
（2.9）
臨床検査
24 （68.6）
全身障害及び投与局所様態
19 （54.3）
7 （20.0）
胸痛
4 （11.4）
ヘモグロビン減少
6 （17.1）
発熱
4 （11.4）
アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加
4 （11.4）
3
（8.6）
ヘマトクリット減少
4 （11.4）
顔面浮腫
2
（5.7）
尿中白血球陽性
4 （11.4）
疲労
2
（5.7）
血中尿素増加
3
（8.6）
ヘルニア
2
（5.7）
好酸球数増加
3
（8.6）
胸部不快感
1
（2.9）
赤血球数減少
2
（5.7）
異常感
1
（2.9）
血小板数増加
2
（5.7）
注射部位出血
1
（2.9）
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
1
（2.9）
浮腫
1
（2.9）
血中アルブミン減少
1
（2.9）
末梢性浮腫
1
（2.9）
血中コレステロール増加
1
（2.9）
疼痛
1
（2.9）
血中クレアチンホスホキナーゼ増加
1
（2.9）
筋骨格系及び結合組織障害
C-反応性蛋白増加
1
（2.9）
筋痛
3
（8.6）
顆粒球数減少
1
（2.9）
背部痛
2
（5.7）
リンパ球数増加
1
（2.9）
ガングリオン
2
（5.7）
総蛋白減少
1
（2.9）
四肢不快感
2
（5.7）
総蛋白増加
1
（2.9）
関節痛
1
（2.9）
尿中赤血球陽性
1
（2.9）
筋痙縮
1
（2.9）
体重減少
1
（2.9）
四肢痛
1
（2.9）
体重増加
1
（2.9）
顎関節症候群
1
（2.9）
白血球数減少
1
（2.9）
腱鞘炎
1
（2.9）
血沈亢進
1
（2.9）
殿部痛
1
（2.9）
CSF 白血球数増加
1
（2.9）
筋骨格硬直
1
（2.9）
尿中細菌
1
（2.9）
趾変形
1
（2.9）
赤血球形態異常
1
（2.9）
眼障害
怠感
15 （42.9）
12 （34.3）
呼吸器、胸郭及び縦隔障害
21 （60.0）
アレルギー性結膜炎
3
（8.6）
鼻漏
10 （28.6）
眼精疲労
2
（5.7）
鼻出血
6 （17.1）
眼そう痒症
2
（5.7）
アレルギー性鼻炎
4 （11.4）
眼の異常感
1
（2.9）
鼻閉
3
（8.6）
白内障
1
（2.9）
咳嗽
2
（5.7）
結膜炎
1
（2.9）
喘息
1
（2.9）
眼乾燥
1
（2.9）
咽喉頭疼痛
1
（2.9）
眼瞼紅斑
1
（2.9）
扁桃肥大
1
（2.9）
眼痛
1
（2.9）
声帯ポリープ
1
（2.9）
緑内障
1
（2.9）
アレルギー性気管支炎
1
（2.9）
虹彩毛様体炎
1
（2.9）
皮膚及び皮下組織障害
21 （60.0）
虹彩炎
1
（2.9）
発疹
10 （28.6）
眼充血
1
（2.9）
蕁麻疹
6 （17.1）
視神経乳頭浮腫
1
（2.9）
皮膚乾燥
4 （11.4）
ブドウ膜炎
1
（2.9）
湿疹
4 （11.4）
傷害、中毒及び処置合併症
7 （20.0）
そう痒症
4 （11.4）
節足動物刺傷
2
（5.7）
紅斑
3
（8.6）
凍瘡
2
（5.7）
脱毛症
2
（5.7）
損傷
1
（2.9）
アトピー性皮膚炎
2
（5.7）
擦過傷
1
（2.9）
皮膚炎
1
（2.9）
靱帯損傷
1
（2.9）
アレルギー性皮膚炎
1
（2.9）
生殖系及び乳房障害
5 （14.3）
嵌入爪
1
（2.9）
月経困難症
1
45
（2.9）
臨床成績
白血球数増加
副作用の種類
発現例数
（%）
性器発疹
1
乳房肥大
1
（2.9）
（2.9）
副作用の種類
発現例数
（%）
精神障害
2
（5.7）
うつ病
1
（2.9）
（2.9）
不規則月経
1
（2.9）
不快気分
1
子宮ポリープ
1
（2.9）
適応障害
1
（2.9）
乳頭腫脹
1
（2.9）
心臓障害
1
（2.9）
免疫系障害
4 （11.4）
心室性期外収縮
1
（2.9）
季節性アレルギー
4 （11.4）
耳及び迷路障害
1
（2.9）
血液及びリンパ系障害
3
（8.6）
ろう
1
（2.9）
貧血
2
（5.7）
代謝及び栄養障害
1
（2.9）
鉄欠乏性貧血
1
（2.9）
食欲不振
1
（2.9）
2
（5.7）
2
（5.7）
良性、悪性及び詳細不明の新生物
（嚢胞及びポリープを含む）
皮膚乳頭腫
（2009 年 7 月　承認時社内集計）
本表は、国内における第Ⅱ相試験結果、並びに長期投与試験の中間結果を合算して集計したものである。
なお、副作用は、
「感染症」
、
「注射部位反応 ｣、
「その他（感染症、注射部位反応以外の自他覚的副作用、及び臨床検査値異常）
」に分類して報告された。
臨床成績
■海外（米国）臨床試験（若年性特発性関節炎）
における有害事象
有害事象全体(注1）
安全性評価対象例数
有害事象発現症例数
（%）
有害事象発現件数
有害事象の種類
本剤との因果関係が
否定できない
有害事象(注2）
69
69
64 （92.8）
60 （87.0）
245
173
発現例数
（%）
発現例数
（%）
下痢
有害事象の種類
6 （8.7）
3 （4.3）
口腔内潰瘍
4 （5.8）
3 （4.3）
食欲不振
2 （2.9）
1 （1.4）
口唇炎
1 （1.4）
1 （1.4）
口内乾燥
1 （1.4）
1 （1.4）
消化不良
1 （1.4）
1 （1.4）
アフタ性口内炎
1 （1.4）
1 （1.4）
0 （0.0）
発現例数
（%）
発現例数
（%）
感染症(注3）
47 （68.1）
ー ー 黄疸
1 （1.4）
上気道感染
29 （42.0）
29 （42.0）
直腸障害
1 （1.4）
0 （0.0）
咽頭炎
12 （17.4）
12 （17.4）
呼吸器系
18 （26.1）
11 （15.9）
胃腸炎
鼻炎
13 （18.8）
9 （13.0）
5 （7.2）
3 （4.3）
10 （14.5）
10 （14.5）
耳炎
7 （10.1）
7 （10.1）
咽頭炎
皮膚感染
5 （7.2）
5 （7.2）
咳嗽増加
インフルエンザ症候群
4 （5.8）
4 （5.8）
皮膚及び付属器
感染性結膜炎
3 （4.3）
3 （4.3）
副鼻腔炎
2 （2.9）
気管支炎
5 （7.2）
2 （2.9）
13 （18.8）
5 （7.2）
発疹
7 （10.1）
3 （4.3）
2 （2.9）
皮膚障害
2 （2.9）
1 （1.4）
1 （1.4）
1 （1.4）
脱毛症
1 （1.4）
1 （1.4）
唾液腺感染
1 （1.4）
1 （1.4）
膿疱性皮疹
1 （1.4）
1 （1.4）
腟炎
1 （1.4）
1 （1.4）
ざ瘡
1 （1.4）
0 （0.0）
27 （39.1）
26 （37.7）
湿疹
1 （1.4）
0 （0.0）
斑状丘疹状皮疹
1 （1.4）
0 （0.0）
注射部位反応
その他
全身
37 （53.6）
19 （27.5）
蕁麻疹
1 （1.4）
0 （0.0）
頭痛
17 （24.6）
11 （15.9）
皮膚変色
0 （0.0）
0 （0.0）
腹痛
11 （15.9）
5 （7.2）
神経系
4 （5.8）
2 （2.9）
事故による外傷
7 （10.1）
0 （0.0）
浮動性めまい
2 （2.9）
1 （1.4）
無力症
5 （7.2）
4 （5.8）
傾眠
1 （1.4）
1 （1.4）
発熱
4 （5.8）
4 （5.8）
人格障害
1 （1.4）
0 （0.0）
注射部位出血
3 （4.3）
0 （0.0）
筋骨格系
4 （5.8）
0 （0.0）
顔面浮腫
2 （2.9）
2 （2.9）
特発性骨折
4 （5.8）
0 （0.0）
疼痛
2 （2.9）
0 （0.0）
代謝及び栄養
1 （1.4）
0 （0.0）
アレルギー反応
1 （1.4）
1 （1.4）
末梢性浮腫
1 （1.4）
0 （0.0）
怠感
1 （1.4）
1 （1.4）
特殊感覚
1 （1.4）
0 （0.0）
背部痛
1 （1.4）
1 （1.4）
結膜炎
1 （1.4）
0 （0.0）
胸痛
1 （1.4）
0 （0.0）
泌尿生殖器系
1 （1.4）
0 （0.0）
消化器系
23 （33.3）
12 （17.4）
尿失禁
1 （1.4）
0 （0.0）
嘔吐
12 （17.4）
6 （8.7）
心血管系
1 （1.4）
0 （0.0）
悪心
8 （11.6）
4 （5.8）
血管炎
1 （1.4）
0 （0.0）
（2009 年 7 月　承認時社内集計）
（注１）本剤との因果関係が「明らかに関連あり」
「多分関連あり」
「関連ないともいえない」
「関連なし」
とされたもの。
（注２）本剤との因果関係が「明らかに関連あり」
「多分関連あり」
「関連ないともいえない」
とされたもの。
（注３）感染症については因果関係の判定は行っていないため、有害事象全体での結果のみ表示。
重大な副作用及びその他の副作用については p.15 〜 17 をご参照ください。
46
薬物動態
­1. 血中濃度
（1）単回投与による血中濃度（健康成人）
健康成人男子を対象に、エタネルセプト10mg、25mg 及び 50mg を単回皮下投与した場合、10mg 群
では 44 時間後に平均最高血清中薬物濃度 474ng/mL に、25mg 群では 53 時間後に平均最高血清中
薬物濃度 1,415ng/mL に、50mg 群では 50 時間後に平均最高血清中薬物濃度 2,668ng/mL に達した。
■単回投与後の血清中薬物濃度推移
血清中エタネルセプト濃度
（ng/mL）
50mg
25mg
10mg
3000
2000
平均値±標準偏差
（8例）
1000
0
0
100
薬物動態パラメータ（8 例）5）
400
25mg投与
1415 ± 761
52.5 ± 16.9
86.3 ± 22.5
222.3 ± 91.9
227.3 ± 91.9
134.5 ± 78.1
500
50mg投与
2668 ± 684
49.5 ± 16.3
77.9 ± 10.3
412.0 ± 95.7
419.6 ± 98.7
125.0 ± 28.6
平均値 ± 標準偏差
（外国人データ）
米国での薬物動態パラメータ 6）7）
10mg投与
（6例）
425 ± 205
66 ± 22
92 ± 8
79.0 ± 24.4
81.7 ± 24.6
132 ± 41
パラメータ
（単位）
Cmax
（ng/mL）
（hr）
Tmax
t1/2
（hr）
（μg・hr/mL）
AUC0-480
（μg・hr/mL）
AUC0-∞
CL/F
（mL/hr）
25mg投与
（26例）
1650 ± 660
49 ± 17
72.1 ± 13.6
241.7 ± 76.0
245.2 ± 76.6
113.8 ± 42
50mg投与
（28例）
3440 ± 1920
48 ± 21
78.0 ± 17.4
460 ± 179
502 ± 196
118 ± 52
平均値 ± 標準偏差
生物学的同等性試験 8）
（外国人データ）
米国の健康成人 33 例に、エタネルセプト 50mg（エンブレル皮下注用 25mg を 2 バイアル又はエンブレル
皮下注 50mg シリンジ 1mL）をクロスオーバー法により単回皮下投与したときの薬物動態パラメータは以下
のとおりで、両製剤は生物学的に同等であることが確認された。
薬物動態パラメータ（33 例）
パラメータ
（単位）
AUC0-t
（mg・hr/L）
AUC0-∞
（mg・hr/L）
Cmax
（mg/L）
エンブレル皮下注50mg
シリンジ 1mL
エンブレル皮下注用 25mg
535
（192）
590
（208）
566
（205）
3.90
（1.49）
635
（216）
4.09
（1.65）
点推定値
（％）
＊
［90％信頼区間］
91.3
［80.9,103.1］
89.1
［80.3,98.7］
96.8
［84.1,111.3］
平均値（標準偏差）
AUC0-t：血清中濃度 − 時間曲線下面積（0 〜血清中濃度を最終的に定量可能な時点）
＊各製剤の平均値の差の 90％信頼区間が 80％〜 125％の範囲内にあるとき、両製剤は生物学的に同等であると判断した。
（承認時評価資料 :2010 年 2 月）
関節リウマチ患者に対する国内の承認用法・用量は1日1回10〜25mgを週に2回、又は1日1回25〜50mgを週に1回、皮下注射です。
47
薬物動態
10mg投与
474 ± 230
43.5 ± 19.2
87.6 ± 18.1
76.5 ± 33.4
78.6 ± 33.7
153.1 ± 73.5
パラメータ
（単位）
Cmax
（ng/mL）
（hr）
Tmax
t1/2
（hr）
（μg・hr/mL）
AUC0-480
（μg・hr/mL）
AUC0-∞
CL/F
（mL/hr）
200
300
投与後時間（hr）
（2）反復投与時の血中濃度
関節リウマチ患者
●週 2 回投与
日本人関節リウマチ患者 99 例に 10mg 又は 25mg のエタネルセプトを 1 週間に 2 回 12 週間皮下
投与したときの血清中エタネルセプト濃度（トラフ値）は ､ 投与開始１カ月後には定常状態に達し ､
以後ほぼ一定の濃度を維持していた。また、52 週間投与したときの血清中濃度も 12 週間投与時と
同様であり、長期投与による薬物動態への影響はみられなかった。
●週 1 回投与
日本人関節リウマチ患者に 50mg のエタネルセプトを 1 週間に 1 回皮下投与したときのエタネル
セプトの曝露量は、25mg のエタネルセプトを 1 週間に 2 回皮下投与したときと同様であり 9）、
また 25mg のエタネルセプトを 1 週間に 1 回皮下投与したときのエタネルセプトの曝露量は、
10mg のエタネルセプトを 1 週間に 2 回皮下投与したときとほぼ同様であった 10）。
若年性特発性関節炎患者
日本人若年性特発性関節炎患者 13 例に 0.2mg/kg、21 例に 0.4mg/kg のエタネルセプトを 1 週間
に 2 回、12 週間皮下投与したときの血清中エタネルセプト濃度（トラフ値）は、投与開始 2 週間後
には定常状態に達し、以後ほぼ一定の濃度を維持しており、反復投与による薬物動態への影響はみら
れなかった。
0.2mg/kg 又は 0.4mg/kg 投与における日本人若年性特発性関節炎患者の血清中エタネルセプト
薬物動態
濃度のトラフ値の範囲は、それぞれ関節リウマチ患者の 10mg 及 び 25mg 投与とほぼ同様であった。
0.2mg/kg 週 2 回投与におけるトラフ濃度は 0.4mg/kg 週 2 回投与のほぼ 1/2 であった。
■反復投与時の血清中エタネルセプト濃度（トラフ値）
若年性特発性関節炎患者
関節リウマチ患者
25mg
0.4mg/kg
10mg
平均値±標準偏差
（ng/mL）
4000
血清中エタネルセプト濃度
︵トラフ値︶
血清中エタネルセプト濃度
︵トラフ値︶
（ng/mL）
4000
3500
3000
2500
2000
（48例）
（47例）
（47例）
1500
1000 （48例）
500
0
4
（45例）
8
評価日
（週）
（45例）
12
（週）
（承認時評価資料：2009年7月）
48
0.2mg/kg
平均値±標準偏差
（21例）
3000
2000
（20例）
（21例）
1000 （12例）
0
4
（12例）
8
評価日
（週）
（11例）
12
（週）
（承認時評価資料：2009年7月）
2. 分布
（1）乳汁への移行（ラット）
分娩 14 日目の哺乳雌性ラットに 3mg/kg の 125I- エタネルセプトを単回皮下投与したところ、
授乳乳児の血清中に、母血清中エタネルセプト濃度以下ではあるが、エタネルセプトが検出され
たことから、エタネルセプトは未変化体のまま乳汁中に分泌され、乳児の消化管から吸収される
ことが示唆された。
（承認時評価資料：2005 年 1 月）
（2）滑液中濃度（外国人データ）
関節リウマチ患者にエタネルセプトを 1 回 50mg/2 週又は 1 回 50mg/ 週投与したときの滑液中の
エタネルセプト濃度は血清中濃度と同程度であった。
（承認時評価資料：2005 年 1 月）
3. 代謝・排泄
エタネルセプトを単回皮下投与した場合、エタネルセプトの尿中への排泄はほとんど認められ
なかった。
（承認時評価資料：2005 年 1 月）
4. 生物学的利用率（外国人データ）
（承認時評価資料：2005 年 1 月）
49
薬物動態
海外ポピュレーション薬物動態（PPK）解析により、エタネルセプトの皮下投与後の生物学的利用
率は 76％と推定された。
薬効薬理
1. 臨床薬理試験
（1）IL-6 に及ぼす影響（海外データ）
DMARD で効果不十分な関節リウマチ患者にエンブレルを投与すると、関節リウマチ活動性に関連
した臨床検査項目 IL-6 が低下した。
■ IL-6 の投与開始時からの変化（中央値）
プラセボ
エンブレル
10mg週2回
エンブレル
25mg週2回
（73例）
（86例）
（94例）
投与開始時
68
82
110
投与終了時
61
28
42
5
32
57＊
IL-6
変化値
＊
＊ p ≦ 0.05 vs プラセボ（Kruskal-Wallis 検定）
有害事象：安全性評価対象 454 例に、感染症及び投与部位反応を含む 325 例（72％）の有害事象が
認められた。
［試験方法］
対象：DMARD で効果不十分な関節リウマチ患者 559 例
投与方法：エンブレル 10mg、25mg あるいはプラセボを週 2 回皮下注射した。
判定基準：IL-6
薬効薬理
（承認時評価資料：2005 年 1 月）
50
2. 非臨床試験
（1）作用機序
エンブレルは、ヒト TNF 可溶性レセプター 2 分子とヒト IgG1 の Fc 部分を融合させた製剤です。
TNFα 及び LTα に対するおとりレセプターとしてこれらを捕捉することで
（レセプター結合反応）
、
関節リウマチ及び多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎の炎症や関節破壊に関与する過剰
に産生された TNFα 及び LTα と細胞表面のそれらの受容体との結合を阻害し、抗リウマチ作用、
抗炎症作用を発揮します。
関節リウマチ/多関節に活動性を有する
若年性特発性関節炎の場合
エンブレルの作用機序
TNF産生細胞
２ TNF産生細胞上のTNFと結合
可溶性
TNFレセプター
薬効薬理
TNF
１ TNFと結合
細胞表面の
TNFレセプター
炎症シグナルの伝達
炎症シグナルの伝達なし
① TNF（TNF α 及び LTα）と結合
・エンブレルは、人体に存在するモノマーの可溶性 TNF レセプターと比較し、50 倍の TNF との結合
親和性を有します 14）。
・TNFα 及び LTα のいずれにも結合し、その結合は可逆的です。
② TNF 産生細胞上の TNFと結合
・TNF 産生細胞上の TNF に結合しても補体依存性の細胞傷害活性を誘導しません。
51
参考 関節リウマチの病態と TNF
TNF は関節リウマチにおけるサイトカインカスケードの最も上位に位置し、関節を構成する種々の
細胞に作用することにより関節リウマチにおける炎症や関節組織破壊過程の主な原因となります。
TNF 産生細胞の活 性化
（マクロファージ など）
滑膜細胞の
増殖促進
血管内皮細胞
接着分子発現誘導
TNF
破骨細胞の
分化誘導
薬効薬理
軟骨細胞からの
MMP分泌促進
マクロファージからの
炎症性サイトカイン産生
MMP：matrix metalloproteinase
（蛋白分解酵素）
TNF は、
血管内皮細胞、
滑膜細胞、
破骨細胞、
軟骨細胞など関節を構成するさまざまな細胞に作用し、
炎症や関節破壊といった関節リウマチの病態に深く関与します。
監修：慶應義塾大学医学部内科学教室 リウマチ内科 教授 竹内 勤 先生
52
（2）作用機序を裏付ける薬理作用
1）TNF 活性抑制作用（in vitro ）
エタネルセプトは、TNF に対して高い親和性を示し、濃度依存的に TNF 活性を抑制した。
■ TNF 細胞傷害作用に対する抑制作用
1
遺伝子組換えヒトTNF
←無処置レベル
生細胞数
︵吸光度︶
0.1
：sTNFRモノマー
0.01
0.01
0.1
1
：エタネルセプト
10
100
：ヒトIgG
1000
10000
100000（ng/mL）
濃度
［試験方法］
5×104 個の L929 細胞 ※（マウス線維芽細胞）
と遺伝子組換えヒト TNF（1ng/mL）及びエタネルセプト、
ｐ 75
可溶性 TNF レセプター（sTNFR）モノマー又はヒト IgG（各々 0.01ng/mL 〜 100μg/mL）を培養プレートに
添加し、
培養液中 37℃で 1 晩培養した。培養液を除去した後、
生細胞を 0.5％クリスタルバイオレットで染色し、
マイクロプレートリーダーで吸光度（570nm）
を測定し生細胞率を求めた。
（承認時評価資料：2005 年 1 月）
53
薬効薬理
※：TNF 感受性が高く、TNF がレセプターに結合するとアポトーシスが起こり細胞死が誘導される。
（3）
）関節炎に対する作用
1）トリⅡ型コラーゲン関節炎
〈関節炎病変に及ぼす作用（マウス）
〉
エタネルセプトは、関節炎病変の進展を用量依存的に抑制し、1.0μg/body/ 日以上で対照群に比べ
有意であった。
■ トリⅡ型コラーゲン関節炎マウスの関節炎病変に対する作用
10
関節炎スコア
ヒトIgG（対照群） 50μg/body/日
エタネルセプト 0.1μg/body/日
エタネルセプト 1.0μg/body/日
エタネルセプト 10μg/body/日
エタネルセプト 50μg/body/日
7.5
＊
5
＊
2.5
＊
＊
＊
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
投与開始後日数
10
＊
＊
＊
＊
＊
11
12
13
＊
＊
14 （日）
1群11∼15匹の平均値
＊ p＜0.05 vs ヒトIgG
（Dunnettの多重比較検定）
薬効薬理
［試験方法］
DBA/1マウスに一次感作日にトリⅡ型コラーゲン（100μg/body）をフロイントの完全アジュバントに懸濁し、
尾根部に皮内投与した。その21日後にトリⅡ型コラーゲン（100μg/body）をフロイントの不完全アジュバント
とともに尾根部に皮内投与して二次感作し関節炎を惹起した。エタネルセプト（0.1、1.0、10及び50μg/body/日）
又は対照としてヒトIgG（50μg/body/日）を二次感作日から14日反復腹腔内投与し、投与開始日から終了日まで
経日的に前後肢関節炎の病変の程度を肉眼所見によりスコア化※した。
※：関 節炎スコアは肉眼所見による四肢の紅斑及び浮腫の程度に応じて、0；無変化、1；軽度、2；中等度、
3；重篤、4；極めて重篤で評価し、その合計点を1個体の評点とした。
（承認時評価資料：2005年1月）
54
〈関節炎及び軟骨破壊に及ぼす作用（マウス）
〉
エタネルセプトは、関節炎病変及び軟骨破壊の進展を有意に抑制した。
■ トリⅡ型コラーゲン関節炎マウスの関節炎及び軟骨破壊に対する作用
14
ヒトIgG 150μg/body/日
（10匹）
エタネルセプト 150μg/body/日
（10匹）
12
平均値±標準誤差
10
スコ ア
8
6
＊
4
2
0
＊
＊
関節炎
（肉眼所見）
関節炎
（病理所見）
軟骨破壊
＊ p＜0.05 vs ヒトIgG
（Wilcoxonの順位和検定）
［試験方法］
D BA/1マウスに一次感作日にトリⅡ型コラーゲン（100μg/body）をフロイントの完全アジュバントに懸濁し、
尾根部に皮内投与した。その21日後にトリⅡ型コラーゲン（100μg/body）をフロイントの不完全アジュバント
と共に尾根部に皮内投与して二次感作し、関節炎を惹起した。エタネルセプト又はヒトIgG（いずれも150μg/
body/日）を二次感作日から10日反復腹腔内投与し、投与終了日に肉眼観察により関節炎スコア※1を、また病理
組織学的観察より病理所見スコア及び軟骨破壊スコア※2を各々測定した。
（承認時評価資料：2005年1月）
55
薬効薬理
※1：関 節炎スコアは肉眼所見による四肢の紅斑及び浮腫の程度に応じて、0；無変化、1；1あるいは2指に肉
眼所見による浮腫、紅斑、2；3指以上に浮腫、紅斑、3；肢全体に中等度の浮腫、紅斑、及び、4；肢全体に重
度の浮腫、紅斑を評価し、その合計点を1個体の評点とした。
※2：病理所見スコアは滑膜、関節腔、腱、靱帯、半月板、筋組織及び皮下組織の各々の病理組織標本について
炎症と浮腫の程度、範囲により0〜4点をつけ、その合計点を1個体の評点とした。軟骨破壊スコアも病理
組織標本について、その程度及び範囲により0〜4点をつけ、その合計点を1個体の評点とした。
3. 参考情報
（1）抗体産生に及ぼす影響（海外データ含む）
抗エタネルセプト抗体 ※1 は国内第Ⅱ相用量反応試験（3 カ月間投与）において 10mg 週 2 回群に
3.9％（2 例 /51 例）
、25mg 週 2 回群に 4.0％（2 例 /50 例）
、海外（米国）第Ⅲ相二重盲検試験
（6 カ月間投与）において 10mg 週 2 回及び 25mg 週 2 回群で 0.6％（1 例 /154 例）に認め
られたが、中和抗体 ※2 は検出されなかった。
※1：エタネルセプト投与で発現したエタネルセプトに対する抗体。
※2：製剤に対する中和作用を有する抗体。有効性等に影響を及ぼす可能性が考えられている。
（承認時評価資料：2005 年 1 月）
（2）悪性腫瘍発現に及ぼす影響（海外データ）
（凍結乾燥製剤のデータ）
米国における DMARD 無効関節リウマチ患者を対象とした長期試験での 5 年間の安全性報告に
おいて、本剤を投与した 783 例のうち、悪性リンパ腫、乳癌、肺癌、前立腺癌、黒色腫等が 26 例、
非黒色腫皮膚癌が 15 例報告されている。
1）悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌は除く）
本剤投与と悪性腫瘍発現との関連性を検討するため、実際に悪性腫瘍が観察された例数と一般
集団の大規模データベースから推定した予測例数を下表に示した。これらの予測例数は、症例毎の性、
年齢をもとに National Cancer Institute SEER（Surveillance, Epidemiology, and End
Results）
データベース（SEER1992 〜 1999 年；2002 年 4 月版）から推定した値を用いた。
その結果、本剤投与群での非黒色腫皮膚癌を除く悪性腫瘍の観察例数は、予測例数 23.594 例に対し
26 例であり、そのうち悪性リンパ腫の観察例数は、予測例数 0.914 例に対し 5 例であった。
薬効薬理
■ 悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の観察例数及び予測例数
エンブレル投与群（注1）
全例の
追跡期間
（人・年）
観察例数
予測例数
悪性リンパ腫
2855
5
0.914
悪性リンパ腫 以外
2855
21
22.680
悪性腫瘍合計
2855
26
23.594
悪性腫瘍
（注 1）MTX 併用例を含む。
56
2）非黒色腫皮膚癌
本剤投与と非黒色腫皮膚癌発現との関連性を検討するため、実際にこれらの癌が観察された例数と
一般集団のデータから推定した予測例数を下表に示した。これらの予測例数は、症例毎の性、年齢
をもとに参照データから推定した値を用いた。なお参照データは、非黒色腫皮膚癌が National
Cancer Institute SEER データベースに含まれていないため、Southeastern Arizona Skin
Cancer Registry（Harris et al, 2001）の データを使用した。
その結果、本剤投与群での非黒色腫皮膚癌の観察例数は、予測例数 41.745 例に対し、15 例（皮膚
扁平上皮癌 4 例、基底細胞癌 11 例）であった。
■ 非黒色腫皮膚癌の観察例数及び予測例数
エンブレル投与群（注1）
全例の
追跡期間
（人・年）
観察例数
予測例数
皮膚扁平上皮癌
2618
4
8.221
基底細胞癌
2618
11
33.524
非黒色腫皮膚癌合計
2618
15
41.745
悪性腫瘍
（注 1）MTX 併用例を含む。
（承認時評価資料：2005 年 1 月）
薬効薬理
臨床試験及びその後 5 年間の長期試験で、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍の発現が報告されている。一般
に、慢性炎症性疾患のある患者に免疫抑制剤を長期間投与した場合、感染症や悪性リンパ腫の発現の
危険性が高まることが報告されている。また、本剤を含む抗 TNF 製剤を使用した小児や若年成人に
おいても、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍が報告されている。本剤に起因するか明らかでないが、悪性
腫瘍等の発現には注意すること。（添付文書、重要な基本的注意〈抜粋〉）
57
一般薬理試験及び毒性試験
1. 一般薬理
（1）一般薬理試験成績
エタネルセプトの一般薬理作用を各種動物を用いて検討した。
その結果、一般症状及び行動に関しては、150mg/kg をマウスに皮下投与しても影響は認められな
かった。中枢神経系、消化器系及び腎機能に関しては、50mg/kg をマウス又はラットに投与しても
影響は認められなかった。呼吸・循環器系に関しては、10mg/kg を麻酔ウサギに静脈内投与しても
血圧、心拍数、大腿動脈血流量、心電図及び呼吸数・呼吸深度に対して薬剤に起因すると考えられ
る影響は認められなかった。なお、30mg/kg を無麻酔ラットに、15mg/kg を無麻酔サルに各々皮下
投与しても、血圧、心拍数及び心電図に影響は認められなかった。
（承認時評価資料：2005 年 1 月）
（2）その他の一般薬理作用
マウス脳脊髄炎
自己免疫性脳脊髄炎のマウスモデルであるプロテオリピッド感受性 T 細胞移入実験的アレルギー性
脳脊髄炎（E A E モデル）マウスを用いてエタネルセプトの効果を検討した結果、エタネルセプト
（200μg/ 動物 / 日）の 3 回の隔日腹腔内投与によって、T 細胞移入から脳脊髄炎発症までの日数
が有意に延長した。
（承認時評価資料：2005 年 1 月）
一般薬理試験及び毒性試験
58
2. 毒性試験
（1）単回投与毒性試験
動 物
マウス
（雌雄）
ラット
（雌雄）
投与経路
概略の致死量
（mg/kg）
皮下
＞ 2,000
静脈内
500
皮下
＞ 2,000
静脈内
500
皮下投与ではマウス及びラットの 2,000mg/kg で自発運動の減少や運動失調等がみられ、静脈内
投与では 250mg/kg で運動失調、500mg/kg 以上のマウス及びラットではその他に呼吸困難等が
みられた。なお、これらの一般症状は皮下投与では 4 時間以内、静脈内投与では 1 時間以内に全て
消失した。
また、サル（雌雄）の 3 日間静脈内投与毒性試験（0、1.5、15mg/kg/ 日　静脈内）では、本剤に関連
する明らかな毒性は認められなかった。
（承認時評価資料：2005 年 1 月）
（2）反復投与毒性試験
動 物
雌
サ
ル
雌雄
雌雄
2週間間欠皮下投与
（2回/週×2週間）
4週間間欠皮下投与
（2回/週×4週間）
20日間連続皮下投与
（2週間回復）
26週間間欠皮下投与
（2回/週×26週間）
（4週間回復）
投与量
0, 15
mg/kg/回
0, 1, 5, 15
mg/kg/回
0, 0.2, 2
mg/kg/日
0, 1, 5, 15
mg/kg/回
結 果
中和抗体
陽性例
なし
1例/18例
ー
1∼3例/群
無毒性量
そ の 他
異なる施設で製造されたロット
間の毒性学的同等性を確認。
（mg/kg/回）
毒性変化なし。
15
15
（mg/kg/回）
2
（mg/kg/日）
15
（mg/kg/回）
毒性変化なし。
毒性変化なし。
投与部位の変化増加。†
†：肥厚の発現頻度増加（投与量に依存）、皮下組織の好酸球及びリンパ球浸潤頻度増加又は程度の増強が認められた。
サルの 2 週間間欠皮下投与試験では、薬物投与による毒性変化及び抗体・中和抗体は認められなかった。
4 週間間欠皮下投与試験においては、薬物投与による毒性変化は認められなかったが、中和抗体が
1mg/kg/ 回で 6 例中 1 例に認められた。また、20 日間連続皮下投与試験では、薬物投与による
毒性変化は認められなかったが、中和抗体が 0.2mg/kg/ 日で 6 例中 1 例と、2mg/kg/ 日で 6 例中
3 例の計 4 例に認められた。さらに、26 週間間欠皮下投与試験では、薬物投与による投与部位の
肥厚の発現頻度が投与量に依存して増加し、病理組織学的検査では投与部位の皮下組織の好酸球及び
リンパ球浸潤の頻度増加又は程度増加が認められた。
（承認時評価資料：2005 年 1 月）
59
一般薬理試験及び毒性試験
雌雄
投与回数・経路
（3）生殖発生毒性試験
結 果
投与量
無毒性量
（mg/kg/日）
（mg/kg/日）
次世代
母動物
試 験
動 物
投与期間等
胚・胎児発生
ラット
妊娠6∼20日、連続皮下、
妊娠21日解剖
0, 3, 10,
30
30
30
陽性なし
周産期及び出生後初期
発生並びに母体機能
ラット
妊娠6∼21日、連続皮下、
出生後4日解剖
0, 3, 10,
30
30
30
陽性なし
胚・胎児発生
ウサギ
妊娠6∼18日、連続皮下、
妊娠29日解剖
0, 4, 13,
40
40
40
3例/12例
中和抗体
ラットの試験において、妊娠（着床から妊娠末期）
、出産及び出産後初期の母動物に本剤による影響は
みられず、胚・胎児及び出生児毒性も認められなかった。
ウサギの試験においても、母動物に薬物投与による影響はみられず、胚・胎児毒性も認められな
かった。
（承認時評価資料：2005 年 1 月）
（4）
）その他の特殊毒性
1）遺伝毒性
細菌を用いた復帰突然変異試験、マウスリンフォーマ細胞を用いた突然変異試験、ヒトリンパ球を
用いた染色体異常試験及びマウス骨髄を用いた小核試験において、本剤は遺伝毒性を示さなかった。
（承認時評価資料：2005 年 1 月）
2）局所刺激性
一般薬理試験及び毒性試験
サルの 26 週間間欠投与毒性試験において、溶媒群を含めた全投与群に皮下投与部位の肥厚及び炎
症性変化がみられ、薬物投与群に用量に伴った皮下投与部位
（背部皮下）の肥厚の発現頻度の増加
及び皮下投与部位における組織学的な炎症性変化の頻度増加及び程度増強が認められた。しかしな
がら、これらの変化に性差はなく、いずれも 4 週間の回復期間により軽減及び消失するものであった。
（承認時評価資料：2005 年 1 月）
3）がん原性
本剤をマウス、ラット等のげっ歯類に投与すると中和抗体陽性化と薬理学的活性の消失が認められ、
十分な曝露量が得られない。このためがん原性試験は実施していない。
（承認時評価資料：2005 年 1 月）
60
製剤学的事項
●製剤の安定性
エンブレル皮下注用 10mg
保存条件
保存形態
保存期間
結果
5℃、暗所
透明ガラス瓶
36カ月
変化なし
エンブレル皮下注用 25mg
保存条件
保存形態
保存期間
結果
5℃、暗所
透明ガラス瓶
36カ月
変化なし
エンブレル皮下注 25mg シリンジ 0.5mL
保存条件
保存形態
保存期間
結果
5℃、暗所
透明ガラス製注射筒
36カ月
変化なし
エンブレル皮下注 50mg シリンジ 1.0mL
保存条件
保存形態
保存期間
結果
5℃、暗所
透明ガラス製注射筒
36カ月
変化なし
エンブレル皮下注 50mg ペン 1.0mL
保存条件
保存形態
保存期間
結果
5℃、暗所
キット
36カ月
変化なし
※
※ ：エンブレル皮下注 50mg シリンジ 1.0mL を医薬品・ワクチン用注入器にセットしたもの。
取扱い上の注意
規制区分：生物由来製品
劇薬
処方箋医薬品（注意—医師等の処方箋により使用すること）
光曝露を避けるため、本剤は外箱に入れて保存すること。また、外箱開封後も
光を遮り保存すること。
包　装
エンブレル皮下注用 10mg 〔バイアル〕10mg×4
エンブレル皮下注 25mg シリンジ 0.5mL 〔シリンジ〕25mg/0.5mL×4
エンブレル皮下注 50mg シリンジ 1.0mL 〔シリンジ〕50mg/1.0mL×2
エンブレル皮下注 50mg ペン 1.0mL 〔キット〕50mg ×2
61
装
エンブレル皮下注用 25mg 〔バイアル〕25mg×4
製剤学的事項 ー 取扱い上の注意 ー 包
貯　法： エンブレル皮下注用 10mg・25mg
凍結を避け、2 〜 8℃で保存
エンブレル皮下注 25mg シリンジ 0.5mL・50mg シリンジ 1.0mL・50mg ペン 1.0mL 遮光保存、凍結を避け 2 〜 8℃で保存
使用期限：表示の使用期限内に使用すること。
（表示の使用期限内であっても、開封後はなるべく速やかに使用すること。）
取扱い上の注意： エンブレル皮下注 25mg シリンジ 0.5mL・50mg シリンジ 1.0mL・50mg ペン 1.0mL
関連情報
エンブレル皮下注用 10mg
承認番号：22100AMX01835 販売開始年月日：2009 年 12 月 17 日
承認年月日：2009 年 7 月 7 日
効能追加年月日：2012 年 3 月 21 日
薬価基準収載年月日：2009 年 9 月 18 日
エンブレル皮下注用 25mg
承認番号：21700AMY00005
承認年月日：2005 年 1 月 19 日
薬価基準収載年月日：2005 年 3 月 18 日
販売開始年月日：2005 年 3 月 30 日
効能追加年月日：2012 年 3 月 21 日
エンブレル皮下注 25mg シリンジ 0.5mL
承認番号：22000AMX00942 販売開始年月日：2008 年 6 月 30 日
承認年月日：2008 年 3 月 14 日
効能追加年月日：2012 年 3 月 21 日
薬価基準収載年月日：2008 年 6 月 20 日
エンブレル皮下注 50mg シリンジ 1.0mL
承認番号：22200AMX00281 販売開始年月日：2010 年 10 月 13 日
承認年月日：2010 年 2 月 5 日　効能追加年月日：2012 年 3 月 21 日
薬価基準収載年月日：2010 年 9 月 24 日
エンブレル皮下注 50mg ペン 1.0mL
承認番号：22500AMX00866 販売開始年月日：2013 年 6 月 10 日
承認年月日：2013 年 3 月 22 日
薬価基準収載年月日：2013 年 5 月 31 日　関節リウマチ
承認条件：
1. 大規模な市販後調査を実施し、本剤の安全性について十分に検討するとともに、長期投与時の
安全性、結核をはじめとする感染症等の発現については、より重点的に検討すること。
2. 自己投与については、有効性が確認され、安全性上も問題がないと判断できる患者に対して
のみ実施されるよう、適切な措置を講じること。
再審査期間　関節リウマチ：8年（2005年1月19日〜2013年1月18日）
関節リウマチに対する用法・用量の追加：3年（2010年2月5日〜2013年1月18日）
関連情報
多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎
承認条件：
製造販売後、一定数の症例に係るデータが蓄積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査
を実施することにより、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使
用に必要な措置を講じること。
再審査期間：4 年（2009 年 7 月 7 日〜 2013 年 7 月 6 日）
本資材は「医療用医薬品製品情報概要等に関する作成要領」に則り作成しています。
62
主要文献
1） Fisher, C. J. et al.：N Engl J Med 334（26）
：1697, 1996
2） Mann, D. L. et al.：Circulation 109（13）
：1594, 2004
3） Chung, E. S. et al.：Circulation 107（25）
：3133, 2003
4） Giannini, E. H. et al.：Arthritis Rheum 40（7）
：1202, 1997
5） Kawai, S. et al.：J Clin Pharmacol 46（4）
：418, 2006
6） Korth-Bradley, J. M. et al.：Ann Pharmacother 34（2）
：161, 2000
7） 社内資料（生物学的同等性試験結果：20021643試験）
8） 社内資料（生物学的同等性試験結果）
9） 社内資料（50mg週1回投与試験結果：321-JA試験）
［承認時評価資料：2010年2月］
10） 社内資料（25mg週1回投与試験結果：3324-JA試験）
［承認時評価資料：2010年2月］
11） 社内資料（関節の構造的損傷に対する防止効果：315-JA試験）
［承認時評価資料：2012年3月］
12） Moreland, L. W. et al.：Ann Intern Med 130（6）
：478, 1999［承認時評価資料：2005年1月］
13） Lovell, D. J. et al.：N Engl J Med 342（11）
：763, 2000［承認時評価資料：2009年7月］
14） Mohler, K. M. et al.：J Immunol 151（3）
：1548, 1993
15） Keystone, E. C. et al.：Arthritis Rheum 50（2）
：353, 2004［承認時評価資料：2010年2月］
16） Mori, M. et al.：Mod Rheumatol 21（6）
：572, 2011［承認時評価資料：2009年7月］
17） Mori, M. et al.：Mod Rheumatol 15（6）
：397, 2005［承認時評価資料：2009年7月］
18） Lovell, D. J. et al.：Arthritis Rheum 58（5）
：1496, 2008
資料請求先
製品情報センター
〒151-8589　東京都渋谷区代々木 3-22-7
63
主要文献
ファイザー株式会社
資料請求先：製品情報センター
ENB65A003I
2016年6月作成
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