ナノ技術を利用した抗 Stat3 最適化戦略による肺がん治療の改善

ナノ技術を利用した抗 Stat3
最適化戦略による肺がん治療の改善
蘇五洲（Su, Wu-Chou）
国立成功大学附属病院がんセンタ－ 主任
Abstract
シグナル伝達物質及び転写因子 3 (Stat3) の常軌を逸した活性化は、多くのがんに
生じ、悪性転換と腫物進行に重大な役割を果たしている。上皮機能障害に加え、腫
瘍内微小環境における主要な機能障害もまた発がんには重要である。腫瘍内微小環
境は、内皮細胞、炎症細胞及び間質細胞を含む多数のセルタイプによる複合システム
である。活性化された Stat3 は、特に腫物の侵略状況における腫瘍細胞と炎症細胞に
見られ、Stat3 が微環境中腫物進行にとって重要なプロセスを規制することを示唆してい
る。従って、Stat3 が有望な制がん剤目標となる。腫瘍内微小環境のがん細胞及び細
胞中の IL-6/Jak2/Stat3 経路を抑制するため、私たちは新たなナノテクノロジーの助けを
借りて効果的な反 Stat3 治療学を開発している。
私たちは、腫瘍薬物耐性を克服可能な PLGA ナノ粒子 (NP) 共同デリバリーパク
リタクセル及び Stat3 siRNA (PLGA-PEI-TAX-S3SI) システムを開発した。第一に、
PLGA-PEI NP (PLGA-PEI-TAX) を含むパクリタクセルは、A549 とそのパクリタキセル
耐 性 A549/T12 肺 がん細 胞 によって、フリーのパクリタクセルに比 べより回 復 した。
PLGA-PEI-TAX NP は、2 つのがん細胞で凝縮微小管束と細胞死を顕かに誘導した。
次に、私たちは Stat3 発現抑制に成功し、A549 及び A549/T12 細胞で重要な細胞ア
ポトーシスを誘導する PLGA-PEI-TAX-S3SI NP を製造した。
私たちは、NRP1 (ニューロピリン 1) 発現が肺がん細胞における Stat3 で発現上昇
することを発見したものである。ペプチド (DG1 と DG2) を結合する NRP1 はナノ粒子を
導くことが可能で、NRP1 の高度発現したがん細胞を特に目標としている。その抗炎症
性活動に加え、私たちは FTY720 (S1PR1 抑制剤) が肺がん細胞における JAK1 燐
酸化、Stat3 活性化及び IL-6 産生の抑制に優れていることを発見した。さらに、AG490
(JAK2 抑制剤) 及び FTY720 のコンビネーションが Stat3 活性化と肺がん細胞増殖
を相乗的に抑制することを実証した。Kras4bG12D 誘導の de novo 肺がん動物モデル
においては、肺腫瘍のがん細胞が燐酸化 Stat3 及び NRP1 を本質的に発現させること
を観測したものである。AG490 或は FTY720 を伴った治療では、著しく肺がん結節の数を
減少させた。詳細な研究では、PLGA NP 結合 AG490 或は FTY720 が肺腫瘍増殖を
自由形式に比べより効果的に抑制し、現在のアプローチが有望であることを実証したも
のである。さらに、私たちのナノ素子ががん細胞及び腫瘍内微小環境中の細胞を目標
に出来ることを明らかにした。
反 Stat3 ストラテジーの最適化は、ナノテクノロジーのお陰で効果的に腫瘍内微小
環境のがん細胞及び細胞中の Stat3 活性化を抑制し、肺がん治療改善に有望なア
プローチである。