TPMT pharmacogenetics

副作用（薬害）
毒物学
医薬品開発
ファルマコゲノミクスと個別化医療
薬理学 五嶋良郎
ファルマコゲノミクス
• ゲノム多型と薬物感受性との相関
• →個別化
Principles of pharmacologyより
薬物応答の多様性
ー三つの側面ー
• 標的蛋白質（5-lipoxygenase, βadrenergic receptor)
• 薬物代謝酵素（N-acetyltranferase,
CYP1A2）
• 特異反応（glucose-6-phosphate
dehydrogenase）
抗喘息薬ジロートン
• 5-lipoxygenaseをコードする遺伝子
ALOX5のプロモーター領域にある
GGGCGGという反復配列→Sp1という転
写因子複合体が結合
• ５つの反復配列をもつ対立遺伝子を持つ
個体→高い5-lipoxygenase活性
• 喘息治療薬zileutonの効果の有無を判定
できる
β2ー受容体作動薬
• cSNP： G（グリシン）16, R（アルギニン）16
• G16 homo体ではアドレナリン作動薬の刺
激後の感受性低下が著しい
第V因子ライデン
• 第V因子 cSNP: R506Q (アルギニン→グ
ルタミン）→分解の抑制→プロトロンビンの
作用増強→血栓症
• プロトロンビン Non conding SNP:
G20210A→転写促進→血栓症、経口避
妊薬のリスク
ゲノム多型と薬物代謝
TPMT pharmacogenetics
Frequency distribution of
red blood cells thiopurine
S-methyltransferase (TPMT)
activity for 298 unrelated
Caucasian subjects. TPMTL
indicates an allele or alleles for
the trait of low activity, while
TPMTH refers to the “wild
type” (TMPT*1) allele for high
activity. The observed
trimodal frequency distribution
for RBC TPMT activity is due
mainly to the effect of TPMT*3A,
the most common variant allele
for low activity in a Caucasian
population. TMPT*1 and TPMT*
3A differ by two nonsynonymous
Signle nucleotide polymorphisms
SNPs), one in exon 7 and one in
Exon 10.
N-アセチルトランスフェラーゼ
• イソニアジド、サルファ剤、プロカインアミド
等の代謝
• cSNP: G191A, C282T, T341Cのホモ接
合体→アセチル化反応遅い
• cSNP:A803G→アセチル化反応速い
臨床でこそ薬理学の原則で臨め
• 時々刻々変化する患者さんの病態変化か
ら目をそらすな
• 自分の目で見たものを基本に考えろ
• 診断や治療の内容がベストかを常に疑え
• 治療の効果の有無と評価を自ら行え
• 患者や家族の幸福を念頭に良き導き手と
なれ
• 確固たる自分のスタイルを確立せよ
• 薬理学B６２７（オフィスアワー、夕方５時以
降, 2593,
email:[email protected]）
• http://pharmac.med.yokohama-cu.ac.jp/
• 副作用情報：医薬品医療機器総合機構
(PMDA, pharmaceuticals and medical
devices agency),
http://www.pmda.go.jp/