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VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 2 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 3 「使 はじめに ® ベクティビックス 点滴静注100mg（一般名パニツムマブ（遺伝子組換え） ： 以下、本剤）は、米国 Amgen社で開発された上皮細胞増殖因子受容体（Epidermal growth factor receptor : EGFR） をターゲットとする抗体医薬品で、 ヒト型抗EGFRモノクローナル抗体です。 本剤の結腸・直腸癌に対する海外での承認状況等は、2009年12月1日時点で、米国、カナダ、 1. 及びEU各国を含む34ヵ国で承認を取得しています。 本冊子では、国内外の臨床試験及び使用経験に基づき、 ご使用に際しての注意事項を各項目ごと に解説しました。つきましては、本剤をご使用頂く前にご精読の上、適正使用にご留意くださいま すようお願いします。 ® なお、本剤のご使用に際しては、 「適正使用ガイド」、 「ベクティビックス に関連する皮膚障害と対処 法」もご参照ください。 2. 目次 「使用上の注意」全文 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 1 PART Ⅰ.（複数の項にわたって記載されている重大な副作用について、本項でまとめて解説します） 1. 皮膚障害 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 8 2. 間質性肺疾患（間質性肺炎、肺線維症、肺臓炎、肺浸潤） ・・・・・・・・・・・・・13 3. 3. Infusion reaction ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・18 PART Ⅱ.（【使用上の注意】の項目順にそって解説します） ◆ 効能・効果に関連する使用上の注意 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・26 ◆ 用法・用量に関連する使用上の注意 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・28 ◆ 警告 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・32 ◆ 禁忌 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・34 ◆ 使用上の注意 1. 慎重投与 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・36 2. 重要な基本的注意 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・38 3. 副作用 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・44 （1）重大な副作用 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・46 本剤 患者 （2）その他の副作用 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・52 4. 高齢者への投与 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・54 5. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・56 KR の結 6. 小児等への投与 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・60 7. 過量投与 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・62 8. 適用上の注意 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・64 （1 9. その他の注意 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・68 PART Ⅲ. （2 承認時までの副作用プロファイル 1. 本剤単独投与試験におけるGrade別副作用 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・74 2. 本剤とFOLFOX4併用試験におけるKRAS遺伝子野生型集団のGrade別副作用・・・80 3. 本剤とFOLFIRI併用試験におけるKRAS遺伝子野生型集団のGrade別副作用・・・・88 （3 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 4 「使用上の注意」全文 【用法・用量】 【警告】 1. 本剤を投与する場合は、緊急時に十分対応で きる医療施設において、がん化学療法に十分 な知識と経験を持つ医師のもとで、本剤が適 切と判断される症例についてのみ投与すること。 また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に 通常、成人には2週間に1回、パニツムマブ（遺伝 子組換え）として1回6mg/kg（体重）を60分以 上かけて点滴静注する。なお、患者の状態に応じ て適宜減量する。 ＜用法・用量に関連する使用上の注意＞ 有効性及び危険性を十分説明し、同意を得て から投与すること。 2. 間質性肺疾患があらわれることがある。また、 本剤の臨床試験で間質性肺疾患の既往歴のあ る患者において死亡例も認められているので、 異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、 副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を 行うこと。 （「慎重投与」、 「重大な副作用」の 項参照） （1）本剤と併用する他の抗悪性腫瘍剤は、 【臨床 成績】及び「その他の注意」の項の内容を熟 知し、選択すること。 （2）重度（Grade 3以上）の皮膚障害があらわれ た場合は、下表を目安に本剤の用量を調節 すること。 （「重大な副作用」の項参照） ＜重度（Grade 3以上）の皮膚障害発現時の用量調節の目安＞ 皮膚障害発現時の 本剤の投与量 本剤の 投与 6mg/kg 投与延期 6週間以内に 6mg/kg又は 注4） Grade 2以下に回復 4.8mg/kg ラキシー様症状、血管浮腫、気管支痙攣、発熱、 4.8mg/kg 投与延期 6週間以内に 注4） Grade 2以下に回復 悪寒、呼吸困難、低血圧等があらわれることが 3.6mg/kg 投与中止 ある。重度のInfusion reactionがあらわれ 注4）6週間以内にGrade 2以下に回復しなかった場合は,本剤の投与を中止する。 3. 重度のInfusion reactionが発現し、死亡に 至る例が報告されている。症状としては、 アナフィ 投与延期後の状態 本剤の用量調節 3.6mg/kg た場合には、本剤の投与を中止し、以降、本剤 を再投与しないこと。 （【禁忌】、 「重要な基本 的注意」、 「重大な副作用」の項参照） （3）重度（Grade 3以上）のInfusion reaction があらわれた場合、 本剤の投与を中止し、 以降、 本剤を再投与しないこと。また、Grade 2以 下のInfusion reactionがあらわれた場合は、 【禁忌】 （次の患者には投与しないこと） 本剤の成分に対し重度の過敏症の既往歴のある 患者（【警告】、 「重大な副作用」の項参照） 【効能・効果】 KRAS遺伝子野生型の治癒切除不能な進行・再発 の結腸・直腸癌 投与速度を減じて慎重に投与すること。 （「重 要な基本的注意」、 「重大な副作用」の項参照） （4）本剤の投与にあたっては、インラインフィル ター（0.2又は0.22ミクロン）を使用すること。 （5）注射液の調製法及び点滴時間（「適用上の 注意」の項参照） 1）本剤の投与時には1回投与量として6mg/kg ＜効能・効果に関連する使用上の注意＞ となるように必要量を抜き取り、日局生理食 （1）術後補助化学療法として本剤を使用した場 塩液に添加して全量を約100mLとする。なお、 合の有効性及び安全性は確立していない。 （2）KRAS遺伝子変異を示す患者での有効性は 確立していない。 日局生理食塩液で希釈後の点滴溶液中の本 剤の最終濃度は10mg/mLを超えないこと。 2）本剤は、60分以上かけて点滴静注すること。 （3） 【臨床成績】の項の内容を熟知し、本剤の有 ただし、1回投与量として1,000mgを超える 効性及び安全性を十分に理解した上で、適 場合は、日局生理食塩液で希釈し約150mL 応患者の選択を行うこと。 とし、90分以上かけて点滴静注すること。 1 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 5 「使用上の注意」全文 【使用上の注意】 疹36例（55％）、 痒27例（42％）、爪囲炎23 1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） 例（35％）、低マグネシウム血症18例（28％）、 （1）間質性肺炎、肺線維症の患者又はその既往歴 疲労17例（26％）、口内炎16例（25％）及び食 のある患者［間質性肺疾患を増悪するおそれ 欲不振13例（20％）であった。海外臨床試験では、 がある。 （【警告】、 「重大な副作用」の項参照）］ 本剤が単独投与された転移性結腸・直腸癌患者 （2）妊婦又は妊娠している可能性のある婦人（「妊 987例中925例（94％）に副作用が認められた。 婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照） 主な副作用（20％以上）は、 ざ瘡様皮膚炎526例 2 （53％）、 痒521例（53％）、紅斑519例（53 2. 重要な基本的注意 ％）及び発疹359例（36％）であった（承認時）。 3 （1）Infusion reactionとして、アナフィラキシー 様症状、血管浮腫、気管支痙攣、発熱、悪寒、呼 吸困難、 低血圧等があらわれることがあるので、 ＜併用投与時＞ （FOLFIRI又はFOLFOX4との併用） 本剤の投与は重度のInfusion reactionに備 本剤と化学療法との併用による国際共同試験 えて緊急時に十分な対応のできる準備を行っ （FOLFIRI併用302例、日本を含む）及び海外臨 た上で開始すること。2回目以降の本剤投与 床試験（FOLFOX4併用322例）において、本剤 時に初めて重度のInfusion reactionを発現 が併用投与されたKRAS遺伝子野生型の転移性 することもあるので、本剤投与中は毎回患者 結腸・直腸癌患者624例中620例（99％）に副 の状態に十分注意すること。本剤投与中及び 作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、 本剤投与終了後少なくとも1時間は観察期間 下痢371例（59％）、発疹332例（53％）、好中 （バイタルサインをモニターするなど）を設け 球減少症301例（48％）、悪心274例（44％）、 ること。Infusion reactionを発現した場合に 疲労196例（31％）、ざ瘡様皮膚炎186例（30 は、全ての徴候及び症状が完全に回復するま ％）、食欲不振160例（26％）、低マグネシウム で患者を十分に観察すること。 （【警告】、＜ 血症156例（25％）、口内炎152例（24％）、嘔 用法・用量に関連する使用上の注意＞、 「重大 吐146例（23％）、粘膜の炎症141例（23％）、 な副作用」の項参照） 皮膚乾燥122例（20％）及び 痒122例（20％） （2）低マグネシウム血症、低カリウム血症及び低 4 であった（承認時）。 カルシウム血症があらわれることがあるので、 本剤投与開始前、また、本剤投与中及び投与 終了後も血清中電解質（マグネシウム、カリウ （1）重大な副作用 注5） 1）重度の皮膚障害 ム及びカルシウム）をモニタリングすること。 重度のざ瘡様皮膚炎（5％）、紅斑（5％）、発 電解質異常が認められた場合には、必要に応 疹（3％）、 痒（2％）、爪囲炎（1％）、皮膚剥 じ電解質の補給等の適切な処置を行うこと。 脱（1％未満）、皮膚亀裂（1％未満）及び皮膚 （2 乾燥（1％未満）があらわれることがあるので、 2 3. 副作用 重度の皮膚障害があらわれた場合は、投与を ＜単独投与時＞ 一時中止し、適切な処置を行うこと。なお、続 国内の臨床試験（第1相臨床試験13例、第2相臨 発する炎症性又は感染性の症状の発現に十 床試験52例）において、本剤が単独投与された転 分注意し、これらの症状に対する適切な処置 移性結腸・直腸癌患者65例中64例（98％）に副 を行うこと。また、必要に応じて皮膚科を受診 作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、 するよう患者に指導すること。 （＜用法・用量 ざ瘡42例（65％）、皮膚乾燥39例（60％）、発 に関連する使用上の注意＞の項参照） 1）精 神 2）消 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 6 2）間質性肺疾患（間質性肺炎、肺線維症、肺臓炎、 鼻出血、 呼吸困難 3）呼吸器 肺浸潤） （頻度不明） 間質性肺疾患があらわれることがあるので、 患者の状態を十分に観察し、異常が認められ 4）皮膚 た場合は、本剤の投与を中止し、副腎皮質ホ ルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。 痒（52％）、 ざ瘡様皮膚炎（51 ％） 、 紅斑 （50％） 、 発疹（38％）、 爪囲炎（20％）、 皮膚乾燥（19％）、 皮膚亀裂（15％） 咳嗽、鼻乾燥、 肺塞栓 皮膚剥脱、爪 の障害（爪破 損、爪甲離床 男性型多毛症 症）、多毛症、 脱毛症 （【警告】、 「慎重投与」の項参照） 3）重度のInfusion reaction（1％未満） 5）眼 結膜炎、睫毛 の成長、流涙 増加、眼充血、 眼乾燥、眼の 炎症、眼 痒 6）代謝異常 低マグネシウ ム血症、低カ ルシウム 血 症 、脱 水 、低 カリウム血症 注6) 重度のInfusion reactionとして、アナフィ ラキシー様症状、血管浮腫、気管支痙攣、発熱、 悪寒、呼吸困難、低血圧等があらわれること があるので、重度のInfusion reactionを認 めた場合、本剤の投与を中止し、薬物治療（ア ドレナリン、副腎皮質ステロイド剤、抗ヒスタ ミン剤等）等の適切な処置を行うとともに、 以降、本剤を再投与しないこと。 （【警告】、 【禁 忌】、 「重要な基本的注意」、＜用法・用量に 関連する使用上の注意＞の項参照） 7）その他 疲労（15％） 粘膜の炎症、 注入に伴う反 発熱、悪寒 応 注6）眼の異常があらわれた場合には、直ちに眼科的検査を 行い、必要な処置を行うこと。 注7）自発報告にて報告された副作用については、頻度不明と した。 注8） ＜併用投与時＞（FOLFIRI又はFOLFOX4との併用） 10％以上 4）重度の下痢（1％未満） 5％以上 10％未満 重度の下痢及び脱水があらわれることがある。 重度の下痢及び脱水により急性腎不全に至っ た症例も報告されていることから、患者の状 1）精神・ 神経系 態を十分に観察し、このような症状があらわ 味覚異常、 錯感覚（18％）、 末梢性感覚 末 梢 性 ニュー ロ ニュー ロ パ パチー（11％） チー 下痢（59％）、 悪心（44％）、 口内炎（24％）、 消化不良 嘔吐（23％）、 便秘（13％）、 腹痛（11％） 口内乾燥、上 腹部痛、口唇 炎 、アフタ性 口内炎、口腔 内潰瘍形成、 口腔内痛、胃 食道逆流性疾 患、口唇のひ び割れ、口唇 乾燥 補液等の適切な処置を行うこと。 2）消化器 （2）その他の副作用 以下のような副作用が認められた場合には、 鼻出血 呼吸困難、肺 塞栓、口腔咽 頭痛、咳嗽、発 声障害、鼻漏 手掌・足底発 赤知覚不全 症候群、爪の 障害 皮膚剥脱、皮 膚毒性、多汗 症、皮膚潰瘍、 皮膚色素沈 着 、多 毛 症 、 皮膚炎、皮膚 病変 症状に応じて適切な処置を行うこと。 3）呼吸器 ＜単独投与時＞ 10％以上 1）精神・ 神経系 2）消化器 1％以上 10％未満 0.1％以上 1％未満、又は 頻度不明注7) 頭痛 4）皮膚 下痢（13％） 悪心、口内炎、 口唇 のひび 嘔吐、 割れ 口内乾燥 1％以上 5％未満、又は 頻度不明注7) 嗜眠、異常感 覚、浮動性め まい 、神経毒 性 、不 眠 症 、 感覚鈍麻、頭 痛、 多発ニュー ロパチー れた場合には、 止しゃ薬（ロペラミド等）の投与、 注5）本剤の単独投与による臨床試験（国内及び海外）で 認められた副作用に基づき発現頻度を記載した。 眼 瞼 炎 、眼・ 眼瞼感染、角 膜炎・角膜潰 注7) 瘍 発疹 （53％） 、 ざ瘡 様皮膚炎（30％） 、 皮膚乾燥（20％） 、 痒（20％） 、 爪囲炎（19％ ）、 脱毛症（18％ ）、 皮膚亀裂 （17％） 、 紅斑（15％） 3 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 7 「使用上の注意」全文 注6) 5）眼 6） 血液／ リンパ系 結膜炎（15％） 好中球減少症（48 ％）、 貧血（11％）、 血小板減少症（11 ％）、白血球減少 症（11％） 流涙増加、眼 乾燥、睫毛の 成 長 、霧 視 、 眼瞼炎、眼痛、 角膜炎・角膜 注7) 潰瘍 断される場合にのみ投与すること。やむを得 ず投与する場合は、本剤投与による胎児へ の危険性（流産又は胎児毒性）について患者 発熱性好中球 減少症 娠カニクイザル（器官形成期）に投与したと ころ、 流産及び胎児死亡の増加が認められた。］ （2）妊娠する可能性のある婦人には、本剤投与中、 又は本剤投与終了後も最低6ヵ月間は適切 クイザルにおいて、本剤投与により月経周期 脱水、低カル シウム血症、 低リン酸血症 9）肝臓 高ビリルビン 血 症 、A L T 増加 授乳しないよう指導すること。 ［本剤のヒト 毛包炎、皮膚 感染、限局性 感染、爪感染、 蜂巣炎、潰瘍、 乾 燥 症 、カ テーテル関 連感染、尿路 感 染 、鼻 炎 、 上気道感染、 口腔カンジダ 症 、悪 寒 、過 敏症、注入に 伴う反応、末 梢性浮腫、四 肢 痛 、疼 痛 、 温度変化不 耐症 IgGは乳汁中に移行するので、本剤も移行す の延長、妊娠率の低下が認められた。］ 注6）眼の異常があらわれた場合には、直ちに眼科的検査を行 い、必要な処置を行うこと。 注7）自発報告にて報告された副作用については、頻度不明と した。 注8）本剤とFOLFIRI又はFOLFOX4の併用群で認められた 副作用（本剤、FOLFIRI又はFOLFOX4のいずれかとの 因果関係が否定されない有害事象）に基づき、発現頻度 を記載した。 る可能性がある。］ 8 6. 小児等への投与 低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対 する安全性は確立していない。 7. 過量投与 臨床試験では、本剤9mg/kgまでの用量が投与 されている。また、承認用量（1回6mg/kg）の2 倍相当（1回12mg/kg）の過量投与例も報告さ れている。本剤の過量投与時にみられる主な症 状は、皮膚障害、下痢、脱水、疲労等であったが、 これらは本剤の承認用量で認められたものと同 様であった。 （1）調製時 一般に高齢者では生理機能が低下していること 1）バイアルを振盪せず、激しく攪拌しないこと。 が多いので、患者の状態を観察しながら投与する 2）本剤は日局生理食塩液に希釈し使用すること。 こと。 3）本剤は無色の溶液で、半透明∼白色の微粒 子をわずかに認めることがある。微粒子はイ 5. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与 （1）妊婦又は妊娠している可能性のある婦人に 4 7 乳汁中への移行は検討されていないが、 ヒト 8. 適用上の注意 4. 高齢者への投与 6 （3）授乳婦に投与する場合は、授乳を中止させる こと。また、本剤投与終了後も最低8週間は 10） その他 5 な避妊法を用いるよう指導すること。 ［カニ 食欲不振（26％）、 低 マ グ ネシウム 8）代謝異常 血症（25％）、 低 カリウム 血 症 （12％） 疲労（31％）、粘 膜の炎症（23％）、 体重減少 無力症（17％）、 発熱（10％） 4 に十分説明すること。 ［本剤30mg/kgを妊 静脈炎、潮紅、 低血圧、 高血圧 7）心血管系 は、治療上の有益性が危険性を上回ると判 ンラインフィルターにより除去されるが、バイ アルに変色がみられた場合は使用しないこと。 9 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 8 4）本剤の投与時には1回投与量として6mg/kg となるように、次式に従い算出した必要量を 抜き取り、日局生理食塩液に添加して全量を 約100mLとする。最終濃度として10mg/mL を超えないこと。 必要量（mL）=体重（kg）× （2）投与時 1）本剤は、インラインフィルター（0.2又は0.22 ミクロン）を用いて投与すること。 2）本剤は点滴静注用としてのみ用い、急速静注 は行わないこと。 （【用法・用量】の項参照） 6（mg/kg） 20（mg/mL） 3）本剤は、60分以上かけて点滴静注すること。 ただし、1回投与量として1,000mgを超える 場合は、90分以上かけて点滴静注すること。 5）1回投与量として1,000mgを超える場合は、 日局生理食塩液で希釈し約150mLとする こと。 6）希釈後溶液は静かに混和し、急激な振盪は 避けること。 9. その他の注意 （1）海外において、化学療法未治療の転移性結腸・ 直腸癌患者を対象に、多施設共同無作為化 非盲検試験が実施され、オキサリプラチン又 7）本剤は保存剤を含有していないため、希釈後 はイリノテカン塩酸塩水和物を含む化学療 は6時間以内に使用すること。やむを得ず希 法とベバシズマブの併用療法に本剤を併用 釈後すぐに投与開始しない場合は溶液を冷 投与したとき、本剤併用群で無増悪生存期間 蔵保存（2∼8℃）し、24時間以内に投与開 の短縮及び死亡率の増加が認められ、また、 始することが望ましい。 本剤併用群で肺塞栓、感染症（大部分は皮膚 8）本剤の投与前後には日局生理食塩液を用い て点滴ラインを洗浄し、本剤と他の注射剤又 は輸液との混合を避けること。 9）未使用の調製後溶液及び使用後の残液は廃 障害の合併症）、下痢及び脱水の発現頻度が 1） 高く認められたとの報告がある。 （2）海外において本剤に対する中和抗体の産生 が報告されている。 棄すること。 1）Hecht JR. et al.: J Clin Oncol., 27: 672, 2009 5 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 9 「使用上の注意」主な改訂内容 6 改訂年月 改訂箇所 2010年12月 その他の副作用 改訂内容 追記 角膜炎・角膜潰瘍 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 10 PARTⅠ. 複数の項にわたって記載されている重大な副作用について、本項でまとめて解説します。 1. 皮膚障害 2. 間質性肺疾患 （間質性肺炎、肺線維症、肺臓炎、肺浸潤） 3. Infusion reaction VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 11 PARTⅠ. ■本 1. 皮膚障害 国内 持続 にな 海外 障害 例）で 主な皮膚障害として、ざ瘡様皮膚炎、皮膚乾燥、爪囲炎、 痒等が認められています。 本剤による治療にあたっては、皮膚障害の発現早期段階から適切な処置を行い、皮膚障害を増悪 させないことが重要です。 ■E 必要に応じて、皮膚科医と連携しながら、適切な処置を行ってください。 本剤 EGF ロイド ■発現機序 せて EGFR阻害剤による皮膚障害の発現機序は十分に解明されていないものの、EGFRは表皮ケラチノサイト （角化 細胞）や脂腺細胞などの結合組織に分布し、 皮膚の形成・維持に関与していると考えられていることから、 EGFR の阻害によって角化異常及び不全角化などが起こり、 更に毛包の炎症が起こることが一因とされています。 重 症 度 ■本剤単独投与試験における皮膚障害の発現頻度 本剤単独投与試験において、 国内・海外ともに皮膚障害の発現率は高く、 国内臨床試験では65例中64例（98%）、 海外臨床試験では987例中898例（91%）で皮膚障害の発現が認められました。以下にGrade別発現頻度を示 します。 すべ Gra 国内臨床試験 （N=65） 全Grade 海外臨床試験 （N=987） Grade 3以上 全Grade 総計 （N=1,052） Grade 3以上 全Grade Grade 3以上 Gra 副作用 N（%） ざ瘡 42（ 65% ） 1（ 1.5%） 64（ 6%） 6（0.6%） 106（ 10% ） 7（0.7%） ざ瘡様皮膚炎 11（ 17% ） 0 526（ 53% ） 56（5.7%） 537（ 51% ） 56（5.3%） 痒 27（ 42% ） 0 521（ 53% ） 23（2.3%） 548（ 52% ） 23（2.2%） 紅斑 9（ 14% ） 0 519（ 53% ） 48（4.9%） 528（ 50% ） 48（4.6%） 発疹 36（ 55% ） 1（ 1.5%） 359（ 36% ） 29（3.0%） 395（ 38% ） 30（2.9%） Gra 皮膚乾燥 39（ 60% ） 0 157（ 16% ） 1（0.1%） 196（ 19% ） 1（0.1%） 本剤 皮膚亀裂 9（ 14% ） 0 151（ 15% ） 8（0.8%） 160（ 15% ） 8（0.8%） 0 148（ 15% ） 14（1.4%） 148（ 14% ） 14（1.3%） 剥脱性発疹 ベク 皮膚剥脱 1（1.5%） 0 102（ 10% ） 4（0.4%） 103（ 10% ） 4（0.4%） による 爪囲炎 23（ 35% ） 1（ 1.5%） 191（ 19% ） 11（1.1%） 214（ 20% ） 12（1.1%） の用 爪の障害 8（ 12% ） 0 71（7.2%） 0 79（7.5%） 皮膚潰瘍 1（1.5%） 0 42（4.3%） 0 23（2.3%） 睫毛の成長 8 0 一時 （10ペ 0 1（0.1%） 0 43（4.1%） 23（2.2%） 0 1（0.1%） 0 ※1 ※2 ※3 ※4 Gr Gr 刺 C VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 12 ■本剤単独投与試験における皮膚障害の発現時期 国内臨床試験（65例）では、 初回投与時からの皮膚障害の発現時期（中央値） は6日 （95%CI：5, 7）、 皮膚障害の 持続期間は最短15日、 最長284日でした。 また、 Grade 3以上の皮膚障害を発現した症例（3例） で、 Grade 3以上 になるまでの期間の中央値は14日 （範囲：13∼42） でした。 海外臨床試験（987例）では、 初回投与時からの皮膚障害の発現時期（中央値） は10日 （95%CI：9, 12）で、 皮膚 障害の持続期間の中央値は149日 （95%CI：129, 178） でした。 また、 Grade 3以上の皮膚障害を発現した症例（131 例）で、 Grade 3以上になるまでの期間の中央値は15日 （範囲：0∼519） でした。 ■EGFR阻害剤による典型的な皮膚障害の臨床経過及び対処法について 本剤を含むEGFR阻害剤による典型的な皮膚障害の臨床経過、 及びその対処法を以下に示します。 EGFR阻害剤によるざ瘡様皮膚炎は、 細菌感染を伴わない炎症性皮疹であることから、 発現早期段階からのステ ® もあわ ロイド （外用） による治療が有効と考えられています（別冊「ベクティビックス に関連する皮膚障害と対処法」 せてご参照ください）。 爪囲炎 ざ瘡様皮膚炎 重 症 度 皮膚乾燥 1 2 3 4 ざ瘡様皮膚炎 ※1、 2 すべての Grade 症 状 Grade 3以上 本剤の投与を 症 状 一時中断 ※4 （10ページ ® ベクティビックス による皮膚障害時 の用量調節参照） ※1 ※2 ※3 ※4 対 処 法 痒 7 8 9 皮膚乾燥 ※3 10 11 12（週） 爪囲炎 痒誘因 の除去 保湿剤 保湿剤 抗ヒスタミン薬 （外用、 内服） 抗アレルギー薬 ステロイド （外用） 洗浄 ガーゼ保護 テーピング 痛み・痒みを伴う紅色 小丘疹と膿疱が散在 激しいまたは広範囲の 乾燥が顕著／亀裂が生 痒 じる 掻破痕がある 発赤、 腫脹により痛みを生じる 爪の陥入に伴い肉芽形成も 認める ※4 対 処 法 6 ステロイド （外用） 対 処 法 Grade 2 5 抗生剤（内服） を 追加 激しい疼痛／灼熱 感 ／ 腫 脹を伴う紅 色小丘疹と膿疱が 集簇（ぞく）、 散在 ステロイド （内服） を 短期間追加 局所ステロイド （塗布） を 皮膚亀裂に対し、 疼痛な どの症状緩和を目的とし て使用する （strongest） ステロイド （外用） 凍結療法（液体窒素） 抗生剤（内服） 冷却 発赤が生じ、 これ 激しいまたは広 範 囲な 高度の亀裂が生じ、激 高度の腫脹、 痒で日常生活に支障 しい痛みで、 日常生活に らによる肉芽形成も認める／激 しい痛みを伴い日常生活 （歩行、 あり （不眠または睡眠障 支障あり 手先の作業等） に支障を来す 害がある） 局所ステロイド （塗布） を 皮膚亀裂に対し、 疼痛な どの症状緩和を目的とし て使用する （strongest） 外科的処置（爪形成術［部 分抜爪］、 人工爪） Grade 2以下の場合：頭皮：strong（ローションタイプ推奨） 顔面：medium 体幹および四肢：very strong又はstrong Grade 3以上の場合：頭皮：strongest又はvery strong（ローションタイプ推奨） 顔面：medium 体幹および四肢：strongest 刺激物（香辛料、 アルコール、 コーヒーなど）、 熱いお湯での入浴、 洗剤、 しめつけが強い衣服・靴など 監修：独立行政法人 国立がん研究センター中央病院 皮膚科 CTC AE v4.0-JCOGを参考に一部改変 三重大学 医学部 皮膚科学講座 9 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 13 PARTⅠ. 1. 皮膚障害 Grade 3以上の重度の皮膚障害があらわれた場合は、下表を目安に本剤の用量調節を行ってください。 有害 （＜用法・用量に関連する使用上の注意＞、 「重大な副作用」の項参照）。 性別 原疾 Grade 3以上の重度の皮膚障害があらわれた場合は、 本剤の投与を延期してください。 併用 6週間以内にGrade 2以下に症状が回復した場合には、 下表を目安に本剤の用量調節を行い、 本剤の投与を再開 症状 してください。 なお、 6週間以内にGrade 2以下に回復しなかった場合は、 本剤の投与を中止してください。 本剤 （別冊「適正使用ガイド」 もあわせてご参照ください。） 本剤 ＜重度（Grade 3以上）の皮膚障害発現時の用量調節の目安＞ 約3 皮膚障害発現時の 本剤の投与量 本剤の投与 投与延期後の状態 本剤の用量調節 6mg/kg 投与延期 6週間以内に 注4） Grade 2以下に回復 6mg/kg又は 4.8mg/kg 4.8mg/kg 投与延期 6週間以内に 注4） Grade 2以下に回復 3.6mg/kg 3.6mg/kg 投与中止 本剤 約4 注4）6週間以内にGrade 2以下に回復しなかった場合は、 本剤の投与を中止する。 皮膚障害を発現した患者では、続発する炎症性又は感染性の症状の発現に十分注意し、これらの 症状に対する適切な処置を行ってください。 （「重大な副作用」の項参照） 本剤 約5 ■皮膚障害が発現した患者における合併症の注意 海外臨床試験において、 口内炎を含む重度の皮膚障害の発現後、敗血症等の感染症を合併し、 まれにではあり ますが死亡に至った症例や、切開及び排膿を必要とする限局性膿瘍を認めた症例が報告されています。本剤 の投与中に重度の皮膚障害の発現又は症状の増悪が認められた場合は、炎症性疾患又は感染症等を合併 することがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合は、速やかに適切な処置を行うように してください。 次に、本剤投与中に皮膚障害が悪化し、重篤な蜂巣炎を合併した症例概要（海外臨床試験） を示します。 10 本剤 約6 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 14 有害事象名 壊死性筋膜炎、 メチシリン耐性黄色ブドウ球菌性蜂巣炎、 壊死性蜂巣炎 性別、年齢 70歳代、 女性 原疾患、合併症 転移性結腸・直腸癌、 乳癌 併用薬 オキサリプラチン、 ベバシズマブ、 フルオロウラシル、 ホリナートカルシウム 症状経過 本剤投与開始 本剤（6mg/kg/2週）及びオキサリプラチン、 ベバシズマブ、 フルオロウラシル、 ホリナート カルシウム投与開始。 本剤投与から 重度の疲労感のため、 本剤及び併用薬投与中止。 約3ヵ月後 約1週間後、 胸部・腕・顔面にざ瘡様皮膚炎（Grade 2） を認めた。 クリンダマイシン （外用） にて治療するが、 約1週間後、 皮膚障害は悪化。 本剤投与中止から 皮疹はGrade 3と診断され、 セフトリアキソンナトリウム （静注、 2g） にて治療開始。 約4週間後 翌日、 蜂巣炎、 低血圧、 全身状態悪化のため入院。顔面及び胸部に多数の小さな病変 を伴う発疹、 左右の腕に蜂巣炎を認めた。 右上肢に水疱、 右上腕の水疱はつぶれて皮膚が剥けたまま露出、 胴上部・腹部・両上肢・ 両下肢を含めた部位には多数の膿疱性病変あり。 胸部・顔面の皮膚障害及び腕の蜂巣炎は悪化し、 セフトリアキソンナトリウム、 リネゾリド 等にて治療。 本剤投与中止から 開放性、 潰瘍性、 湿潤性、 及び壊死性の病巣が認められ、 右前腕の筋膜腔にまで到達。 約5週間後 同日、右前腕と上腕の壊死した筋膜と蜂巣炎の広範囲な外科的デブリドマン、右上腕 のドレナージを実施。 生検等により、 メチシリン耐性黄色ブドウ球菌性蜂巣炎、 壊死性筋膜炎、 壊死性蜂巣炎 と診断されたが、 悪性所見は認めず。 さらに3日後、 右腕、 左肘、 及び左乳房の洗浄及びデブリドマンを実施。 本剤投与から 約6週間後 家族の意向により、 介入的処置は中断され、 患者は死亡。剖検は未実施。 11 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 15 PARTⅠ. PART 1. 皮膚障害 2 皮膚障害の発現及び悪化予防として、 スキンケア及び日焼け対策を行ってください。 正常皮膚及び皮膚付属器（毛包、 脂腺、 爪等） におけるEGFRを標的とすることにより起こる皮膚障害の発現は、 EGFR阻害剤である本剤による治療上避けては通れない問題です。一方、 複数の抗EGFR抗体における検討か ら皮膚障害の発現と抗EGFR抗体の治療効果が相関することが示唆されています。本剤による治療にあたっては、 治療早期から適切なマネジメントを行うとともに、 患者に対しても日常生活上のスキンケア指導及び日焼け対策を指 ® 導していただき、 それを徹底していくことが治療継続へつながると考えられます（別冊「ベクティビックス に関連す EGF る皮膚障害と対処法」 もあわせてご参照ください）。 剤で 間質 ■スキンケア また、 EGFR阻害剤によるざ瘡様皮膚炎は、毛穴の角栓及び変性した角質による毛包の炎症が本症状の発症及 化学 び悪化の一因と考えられます。 洗顔・入浴にて皮膚を清潔な状態に保った上で、 保湿クリームにて乾燥を防ぐよう指導してください。 投 ■日焼け対策 日光により皮膚の副作用が悪化することがあるので、本剤投与中に皮膚の副作用を発現した患者には、 日 光への皮膚の露出を避けるよう説明し、 日焼け止めの使用や帽子の着用等を指導してください。 FO 併 ― 皮膚障害に関する使用上の注意事項 抜粋 ― 2例 ＜用法・用量に関連する使用上の注意＞ （2）重度（Grade 3以上）の皮膚障害があらわれた場合は、下表を目安に本剤の用量を調節すること。 （「重大な副作用」の項参照） ＜重度（Grade 3以上）の皮膚障害発現時の用量調節の目安＞ 皮膚障害発現時の 本剤の投与量 本剤の投与 投与延期後の状態 本剤の用量調節 6mg/kg 投与延期 6週間以内に 注4） Grade 2以下に回復 6mg/kg又は 4.8mg/kg 4.8mg/kg 投与延期 6週間以内に 注4） Grade 2以下に回復 3.6mg/kg 3.6mg/kg 投与中止 注4）6週間以内にGrade 2以下に回復しなかった場合は、 本剤の投与を中止する。 （1）重大な副作用 1）重度の皮膚障害 重度のざ瘡様皮膚炎（5%）、 紅斑（5%）、 発疹（3%）、 痒（2%）、 爪囲炎（1%）、 皮膚剥脱（1%未満）、 皮膚 亀裂（1%未満）及び皮膚乾燥（1%未満）があらわれることがあるので、 重度の皮膚障害があらわれた場合は、 投与を一時中止し、 適切な処置を行うこと。なお、 続発する炎症性又は感染性の症状の発現に十分注意し、 これらの症状に対する適切な処置を行うこと。 また、 必要に応じて皮膚科を受診するよう患者に指導すること。 （＜用法・用量に関連する使用上の注意＞の項参照） 12 F 併 2例 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 16 PARTⅠ. 2. 間質性肺疾患 （間質性肺炎、肺線維症、肺臓炎、肺浸潤） EGFR阻害剤による間質性肺疾患の発現機序は十分に解明されておりませんが、EGFRチロシンキナーゼ阻害 剤であるゲフィチニブやエルロチニブ、 及び抗EGFRモノクローナル抗体であるセツキシマブでは、 日本人における 間質性肺疾患が報告されています。 また、転移性結腸・直腸癌患者を対象に本剤と化学療法（FOLFOX4、又はFOLFIRI） を併用した試験では、 ※ 化学療法と本剤の併用群にて、 4例の間質性肺疾患が副作用 として報告されています。 投与群 本剤 ＋ FOLFOX4 併用群 喫煙 歴 本剤 総投与 回数 本剤投与開 始から有害 事象発現 までの期間 転帰 因果関係評価 （報告医） 女性 50歳代 不明 13回 約6ヵ月 死亡 （死因：肺臓炎） 本剤：関連あり FOLFOX4：関連なし 間質性肺疾患 女性 60歳代 不明 20回 約13ヵ月 死亡 （死因：間質性 肺疾患） 本剤：関連なし FOLFOX4：関連あり 3 肺臓炎 男性 60歳代 あり 5回 約9週間 4 間質性肺疾患 男性 50歳代 不明 6回 約2ヵ月 症 例 No. 有害事象名 性別 年齢 1 肺臓炎 2 2例/585例 本剤 ＋ FOLFIRI 併用群 2例/587例 死亡 （死因：詳細不明、 本剤：関連なし CT所見では、 FOLFIRI：関連あり 肺臓炎軽快） 未回復 本剤：関連あり FOLFIRI：関連なし ※本剤とFOLFIRI又はFOLFOX4の併用群で認められた副作用（本剤、 FOLFIRI又はFOLFOX4のいずれかとの因果関係が否定されない有害事象） 13 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 17 PARTⅠ. 2. 間質性肺疾患（間質性肺炎、肺線維症、肺臓炎、肺浸潤） 以下に、 本剤との関連性が疑われた間質性肺疾患の症例概要（前述症例番号 No.1：本剤＋FOLFOX4併用群） を記載します。 本 本 有害事象名 肺臓炎 性別、年齢 女性、 50歳代 原疾患、合併症 転移性結腸・直腸癌 喫煙歴 不明 本剤総投与回数 13回 有害事象発現までの期間 本剤投与開始から約6ヵ月 症状経過 確 非小 を併 の臨 認め 本剤 本剤 本剤投与開始から CT所見にて両側に感染又は炎症を示唆するスリガラス様の多発石灰化が 約6ヵ月後 認められ、 本剤投与を中止。FOLFOX療法は継続。 さい。 悪の 上、 本 本剤投与開始から 携帯型精密輸液ポンプ （CADD） を用いてモルヒネを投与。 約8ヵ月後 次の日、 息切れ、 嗜眠、 発熱及び意識レベルの低下を呈して入院。入院時の胸部 X線検査では肺水腫が顕著であり、1.5ヵ月前の胸部X線検査では認められな かった右肺門部のコンソリデーションが見られた。胸部CTスキャンは、 両側性の 上肺野に著明な間質及び肺胞腔の病変を認めた。モルヒネ投与を中止し、 意識 回復。入院6日目、 肺臓炎は軽快し退院。 次に 有害 性別 原疾 退院2日後、 呼吸困難の増悪により再入院。胸部X線検査では新生物による肺炎 既往 が疑われる両側の肺胞腔病変の進行が顕著であった。肺塞栓症の可能性も 併用 考慮しダルテパリンにて治療、並びに肺炎に対する抗生物質投与も実施。家族 喫煙 の要請により蘇生術は中止し、 緩和ケアを開始。 再入院から2日後に死亡。死因は、 感染又は薬剤性の肺臓炎と報告された。剖検 は実施されず。 本剤 有害 症状 投与 投与 投与 投与 投与 14 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 18 本剤の臨床試験で、間質性肺疾患の既往歴のある患者において死亡例が認められています。 本剤を投与する場合は、問診を行い、間質性肺炎、肺線維症の合併又はその既往歴がないことを 確認してください。 （【警告】、 「慎重投与」の項参照） 非小細胞肺癌患者を対象とした海外臨床試験において、本剤とカルボプラチン及びパクリタキセルの化学療法 を併用中に既往の肺線維症が悪化し、 その後死亡に至った症例が報告されました。このため、 それ以降の本剤 の臨床試験では間質性肺疾患（間質性肺炎又は肺線維症など）の既往又は画像にて間質性肺疾患の所見が 認められる症例の登録を除外したことから、臨床試験における間質性肺疾患又はその既往歴のある患者への 本剤使用経験は限られています。 本剤を投与する場合は、問診を行い、間質性肺炎、肺線維症の合併又はその既往歴がないことを確認してくだ さい。間質性肺炎、肺線維症の患者又はその既往歴のある患者への本剤投与に関しては、間質性肺疾患の増 悪のおそれがあるため、 原則として使用を推奨できません。本剤による治療効果とのリスクベネフィットを十分考慮の 上、 本剤を投与する場合は慎重に経過観察を行い、 間質性肺疾患の発現には十分注意してください。 次に、 本剤投与中に既往の肺線維症が悪化した症例概要（海外臨床試験） を示します。 有害事象名 肺線維症 性別、年齢 男性、 40歳代 原疾患、合併症 非小細胞肺癌、 転移（肝、 副腎、 骨盤、 脊椎） あり 既往歴 高血圧、 関節リウマチ、 特発性肺線維症 併用薬 カルボプラチン、 パクリタキセル 喫煙歴 なし 本剤総投与回数 4回 有害事象発現までの期間 31日 症状経過 非小細胞肺癌患者を対象とした本剤の治験に参加。 特発性肺線維症の状態は安定していた。 投与開始1日目 カルボプラチン （900mg/3週）、 パクリタキセル （475mg/3週）、 本剤（2.5mg/kg/週）の投与を開始。 投与開始から2∼3週目 本剤3∼4回目投与後、 息切れを訴える。 投与開始から4週目 発疹（Grade 2）のため、 本剤5回目の投与を保留。 投与開始から5週目 息切れ増悪し、 ベッドから動けなくなる。 入院し、 静注用ステロイド剤、 抗生剤（アジスロマイシン、 ピペラシリン・タゾバクタム ナトリウム）、 気管支拡張剤及び酸素療法にて治療。 胸部CT所見にて肺線維症の悪化を認めたが、 肺塞栓所見は認めず。 治験薬は投与中止。 投与開始から52日目 死亡（死因：肺線維症） 15 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 19 PARTⅠ. 2. 間質性肺疾患（間質性肺炎、肺線維症、肺臓炎、肺浸潤） 間質性肺疾患は、早期に発見し、治療することが重要です。 ○息切れ、呼吸困難、乾性咳嗽、発熱等があらわれた場合には、主治医に速やかに連絡するよう患者 2 に説明してください。 ○急性かつ重篤化する症例や、診断が困難な症例も少なくないことから、薬剤性間質性肺疾患が 疑われたら、早めに呼吸器内科医等に相談してください。 （【警告】、 「重大な副作用」の項参照） （別冊「適正使用ガイド」 もあわせてご参照ください。） 1. 慎 （1） 告 間質性肺疾患の診断フローチャート 3. 副 患者の主訴： 観察所見： ・呼吸困難（息切れ） ・乾性咳嗽 ・発熱 ・捻髪音 ・SpO2低下 ・PaO2低下 （1） 2） 投与中止 呼吸器内科医等へ相談 これ以降の診断・治療は、結果に従って進める 胸部X線・胸部CT（HRCT）による評価： スリガラス状陰影や網状陰影などの間質性肺疾患が疑われる所見があった場合 重症度によっては、検査結果を待たず治療開始 鑑別診断のための検査を実施 感染症検査： 血液検査： 気管支鏡検査： 生化学検査： 血栓症検査： ・喀痰、血液、尿の微生物学 的検査（細菌/抗酸菌塗抹、 培養、各種抗原検査、PCR） ・β-D-グルカン ・サイトメガロウイルス抗原 血算、血液像、CRP ・BAL ・肺生検 ・心電図 ・心エコー検査 ・BNP ・胸部造影CT ・D dimer など 肝機能 KL-6、SP-D、SP-A lgE、LDH、DLST など 感染症の併発 原疾患・合併症の悪化 除外された場合 薬剤性間質性肺炎の診断 間質性肺炎の治療開始 16 心疾患 肺塞栓症 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 20 ― 間質性肺疾患に関する使用上の注意事項 抜粋 ― 【警告】 2.間質性肺疾患があらわれることがある。また、本剤の臨床試験で間質性肺疾患の既往歴のある患 者において死亡例も認められているので、異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、副腎 皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。 （「慎重投与」、 「重大な副作用」の項参照） 1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） （1）間質性肺炎、肺線維症の患者又はその既往歴のある患者［間質性肺疾患を増悪するおそれがある。 （【警 告】、 「重大な副作用」の項参照）］ 3. 副作用 （1）重大な副作用 2）間質性肺疾患（間質性肺炎、肺線維症、肺臓炎、肺浸潤） （頻度不明） 間質性肺疾患があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合は、本剤 の投与を中止し、 副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。 （【警告】、 「慎重投与」の項参照） 17 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 21 PARTⅠ. ■G 3. Infusion reaction 速や 行っ なお ■G 重度のInfusion reactionによる死亡例が報告されています。 本剤 本剤の投与時には、重度のInfusion reactionに備えて、緊急時に十分な対応のできる準備を行った 上で、本剤を投与してください。 （【警告】、 「重要な基本的注意」の項参照） ださい 症状 本剤 一般に、 モノクローナル抗体製剤を点滴静注する際には、 Infusion reaction（アナフィラキシー様症状、 血管浮腫、 なお 気管支痙攣、 発熱、 悪寒、 呼吸困難、 低血圧等の症状） を発症する可能性があります。 モノクローナル抗体によるInfusion reactionの発現機序は十分に解明されていないものの、 免疫グロブリンを介した サイトカイン放出によって引き起こされる臨床症状と報告されています 。 ■G Grade 3以上の重度のInfusion reactionを生じることがあり、 まれに死亡例（0.01%未満） も報告されておりますの 患者 で、 重度のInfusion reactionに備えて、 緊急時に十分な対応のできる治療環境（蘇生機器［AED等］、 酸素吸入、 なお、 ※ アドレナリン・副腎皮質ホルモン剤・抗ヒスタミン剤・気管支拡張薬等の薬剤） を整えた上で、 本剤を投与してください。 （別冊「適正使用ガイド」 もあわせてご参照ください） ※ Cheifetz A. et al.: Mt Sinai J Med., 72（ 4）: 250-256, 2005. 参 有 2回目以降の本剤投与時に初めて重度のInfusion reactionを発現することもありますので、本剤 注 投与中は毎回患者の状態に十分注意してください。 本剤投与中及び本剤投与終了後少なくとも1時間は観察期間を設けてください。 （「重要な基本的注意」の項参照） 本剤投与に伴うInfusion reactionの多くは、 初回投与中に観察されていますが、2回目以降の投与でも発現する 可能性がありますので、 本剤投与中は毎回患者の状態に十分注意してください。 また、 本剤投与中及び本剤投与終了後少なくとも１時間は観察期間（バイタルサインをモニターするなど） を設けてください。 薬物 有 アレ Grade 3以上の重度のInfusion reactionを認めた場合は、速やかに本剤の投与を中止し、薬物 治療等の適切な処置を行うとともに、以降、本剤を再投与しないでください。 また、Infusion reactionを発現した場合には、全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を 十分に観察してください。 抗原 有 （【警告】、 【禁忌】、＜用法・用量に関連する使用上の注意＞、 「重大な副作用」の項参照） Infusion reactionが発現した場合には、 症状・重症度に応じて次のような処置を行ってください。 サ 放 C s また、 全ての徴候及び症状が完全に回復するまで、 患者を十分に観察してください。 （別冊「適正使用ガイド」 もあわせてご参照ください） 悪心 18 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 22 ■Grade 3以上の重度のInfusion reaction 速やかに本剤の投与を中止し、症状に応じてアドレナリン、副腎皮質ステロイド剤、抗ヒスタミン剤等による治療を 行ってください。 なお、 Grade 3以上の重度のInfusion reactionを発症した患者には、 本剤を再投与しないでください。 ■Grade 2のInfusion reaction 本剤の投与を中断し、症状に応じてアドレナリン、副腎皮質ステロイド剤、抗ヒスタミン剤等による治療を行ってく ださい。 症状軽快後は、 患者の様子を慎重に観察し、 投与再開の可否を検討してください。 ※ 本剤投与を再開する場合は、 投与速度を減じて 慎重に投与してください。 なお、 次回以降の本剤投与時には、 Infusion reaction予防のためのプレメディケーションを強化してください。 ■Grade 1のInfusion reaction ※ 患者の様子を観察しながら、 投与速度を減じて 慎重に投与してください。 なお、 次回以降の本剤投与時には、 Infusion reaction予防のためのプレメディケーションの実施を考慮してください。 ※米国のベクティビックス®添付文書には、 「本剤投与中に、 軽度又は中等度（Grade 1又は2） の Infusion reactionが発現した場合には、 投与速度を50％減速する」 と記載しています。 参考 CTC AE v4.0-JCOG（抜粋） 有害事象 Grade 1 注入に伴う 反応 Infusion related reaction 軽度で一過性 の 反 応；点 滴 の 中 断を要さ ない；治療を要 さない Grade 2 Grade 3 治療または点滴の中断 遷延（ 例：症状に対す が必要、 ただし症状に る治療および/または短 対する治療（例：抗ヒス 時間の点滴中止に対 タミン薬、 NSAIDs、 麻薬 して速やかに反応しな 性薬剤、静脈内輸液） い） ；一度改善しても再 には速やかに反応する； 発する；続発症により入 ≦24時間の予防的投 院を要する 薬を要する Grade 4 生命を脅かす； 緊 急 処 置を要 する Grade 5 死亡 薬物または生物製剤の輸注に対する有害反応 有害事象 Grade 1 アレルギー反応 Allergic reaction 一過性の潮紅 または皮疹； ＜38℃ （100.4° Ｆ）の薬 剤 熱； 治療を要さない Grade 2 Grade 3 治 療または点 滴の中 遷延（ 例：症状に対す 断が必要、 ただし症状 る治療および/または短 に対する治療（例：抗ヒ 時間の点滴中止に対 スタミン薬、NSAIDs、 して速やかに反応しな 麻薬性薬剤） には速や い） ；一度改善しても再 かに反応する；≦24時 発する；続発症（例：腎 間の予防的投薬を要 障害、 肺浸潤） により入 する 院を要する 抗原物質への暴露により生じる局所あるいは全身の有害反応。 Grade 2 有害事象 Grade 1 Grade 3 サイトカイン 放出症候群 Cytokine release syndrome 軽 度 の 反 応； 点 滴の中 断を 要さない；治療 を要さない 治療または点滴の中断 遷延（ 例：症状に対す が必要、 ただし症状に る治療および/または短 対する治療（例：抗ヒス 時間の点滴中止に対 タミン薬、 NSAIDs、 麻薬 して速やかに反応しな 性薬剤、静脈内輸液） い） ；一度改善しても再 には速やかに反応する； 発する；続発症（例：腎 ≦24時間の予防的投 障害、 肺浸潤） により入 薬を要する 院を要する Grade 4 生命を脅かす； 緊 急 処 置を要 する Grade 4 生命を脅かす； 陽 圧 呼 吸また は人 工 呼 吸を 要する Grade 5 死亡 Grade 5 死亡 悪心、頭痛、頻脈、血圧低下、皮疹、呼吸促迫。細胞からのサイトカインの放出により引き起こされる。 19 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 23 PARTⅠ. 3. Infusion reaction ■本剤単独投与試験におけるInfusion reaction※の発現頻度 頭頸 本剤単独投与試験におけるInfusion reactionの発現頻度（Grade別） について示します。 患者 以下 有害事象名 全Grade Infusion ※ reaction 海外臨床試験 （N=987） 国内臨床試験 （N=65） Grade 3以上 全Grade ※※ 1 （1.5%） Grade 3以上 34 （3.4%） 0 総計 （N=1,052） ※※※ 5 （0.5%） 有害 全Grade Grade 3以上 性別 35 （3.3%） 5 （0.5%） 原疾 ※本剤の米国添付文書に基づき、 下記の事象をInfusion reactionと定義： アレルギー反応及びアナフィラキシー様反応、 並びに初回投与から24時間以内に 発現した悪寒、 発熱及び呼吸困難として報告された事象 ※※国内臨床試験でみられたInfusion reactionについて、 以下に症例概要を示します。 既往 併用 症状 有害事象名 発熱［Grade 1］ 性別、年齢 女性、 50歳代 本剤初回投与時 本剤投与開始30分前:血圧108/71mmHg、 心拍数94bpm、 プレメディケーション 本剤 （前投薬） なし。 投与開始から30分後に発熱 （35.7℃→38.1℃） 、 血圧106/65mmHg、 心拍数84bpm。 本剤 3週 本剤投与中断することなく、 75分かけて点滴静注。特に処置なく、 同日回復。 本剤2∼4回目投与時 Infusion reactionに関連する症状は認められず。 本剤5回目投与時 プレメディケーション （前投薬） なし。 本剤 約6 投与開始から30分後に発熱（38.2℃）。血圧、 心拍数は安定。本剤投与中断す ることなく、 77分かけて点滴静注。アセトアミノフェン投与にて、 同日回復。 その後、 患者は原疾患進行のため、 本剤8回目投与にて終了。 ※※※海外臨床試験でみられたGrade 3以上のInfusion reaction総計5例の内訳 呼吸困難［Grade 3］ ：2例、 呼吸困難［Grade 4］ ：2例、 過敏症［Grade 3］ ：1例 ■Infusion reaction予防のためのプレメディケーション（前投薬）について 注） 本剤の単独投与試験では、投与時のプレメディケーションを必須としていなかった にもかかわらず、本剤投与に 伴うInfusion reactionの発現は3.3%（35/1,052例）、 またGrade 3以上のInfusion reactionは0.5%（5/1,052例） で 本剤 あったことから、本剤投与患者全例にプレメディケーションを必須とする必要はないと考えます。 約1 しかしながら、本剤もしくは類薬による軽度∼中等度のInfusion reactionの既往のある患者等に本剤を投与 する場合は、必要に応じてプレメディケーションの実施を考慮してください。 また、本剤に対する重度の過敏症の既往のある患者への再投与により死亡に至った症例が報告されていること から （次ページ参照）、Grade 3以上の重度のInfusion reactionを発症した患者には、本剤を再投与しないで ください。 注）但し、 Infusion reactionが認められた場合には、 次回以降の本剤投与時に必要に応じてプレメディケーション （処置例：ジフェンヒドラミン、 クロルフェニラミン、 デキサメタゾン、 アセトアミノフェン） を実施していました。 20 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 24 頭頸部扁平上皮癌患者を対象とした本剤の海外臨床試験において、 本剤に対する重度の過敏症の既往のある 患者への再投与にて血管浮腫を発症し、 死亡に至った症例が報告されています。 以下に症例概要を示します。 有害事象名 血管浮腫、 過敏症 性別、年齢 女性、 70歳代 原疾患、合併症 頭頸部扁平上皮癌 既往歴 薬剤アレルギー歴なし 併用薬 ドキシサイクリン 症状経過 本剤初回投与日 本剤初回投与から 3週間後 本剤初回投与（457.2mg/回/3週）。急性又は遅延性過敏症反応は見られず。 本剤2回目を投与。急性又は遅延性過敏症反応は見られず。 本剤初回投与から ドキシサイクリン投与。 約6週間後 その4日後、 本剤3回目を投与。 本剤3回目投与から6日後、 顔面の発赤腫脹及び眼窩周囲の浮腫を特徴とする 血管浮腫が発現し、 その翌日には呼吸困難及び嚥下困難のため入院。入院時、 血圧131/66mmHg、脈拍数73、体温36.6℃、呼吸数30。培養検査では、 メチシ リン耐性黄色ブドウ球菌陰性。 ヒドロコルチゾン、 フェンタニル、 モルヒネ、 ナイスタチン、 プレドニゾン、 アセトアミノフェン 等にて治療し、 症状は急速に回復し、 退院。 ドキシサイクリンは投与中止。 本剤初回投与から 舌痛のため、 予定より１週間延期して本剤4回目を投与。 約10週間後 本剤4回目投与から2日後に、 過敏症（血管浮腫） を発現し、 翌日再入院。過敏症 は、嚥下及び呼吸困難の症状を呈し、顔面及び舌に浮腫、眼窩周囲に浮腫／ 紅斑、 傾眠状態及び不安定歩行が認められていた。 ヒドロコルチゾン、 プロメタジン、 エピネフリン、 サルブタモール、 アトロピン、 酸素療法 等にて治療が行われたにも関わらず、 改善は認められず、 緩和ケアが実施された。 蘇生処置をしない旨の申請があり、患者は死亡。剖検にて、死因は血管浮腫と 報告された。 21 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 25 PARTⅠ. 3. Infusion reaction また、 海外市販後において、 本剤投与後にInfusion reactionを発症し、 死亡に至った症例が2例報告されています。 有害 以下に症例概要を示します。 性別 有害事象名 Infusion reaction、 低血圧、 徐呼吸、 多汗症、 アナフィラキシー反応 原疾 性別、年齢 男性、 50歳代 既往 原疾患、合併症 結腸直腸癌 併用 既往歴 オキサリプラチンに対する過敏症歴あり （以降、 オキサリプラチン投与時には減量 を要した） 併用薬 オキサリプラチン、 フルオロウラシル、 ロイコボリンカルシウム、 オンダンセトロン塩酸塩、 症状 アセトアミノフェン、 プロクロルペラジン 本剤 症状経過 本剤投与開始 本剤を投与（350mg/回/2週。投与開始日及び投与サイクル数は不明）。その際、 過敏症等の反応はみられず。 約7週間後 オキサリプラチンを投与。その後、 オキサリプラチンに対するアナフィラキシー反応 を発症し、 集中治療室に入院。 ■セ 昇圧剤（詳細不明）等にて治療。オキサリプラチンは投与中止。 上述 オキサリプラチンに対する 前投薬として、 オンダンセトロン塩酸塩、 アセトアミノフェン、 プロクロルペラジンを投与。 アナフィラキシー反応発症 ロイコボリンカルシウム及びフルオロウラシル投与に続き、 １時間以上かけて本剤 から2週間後 を投与（但し、 フルオロウラシル投与終了から本剤投与開始までの時間不明）。 本剤投与終了後、 患者は虚脱状態となった。 無呼吸及び無脈状態となり、 ヒドロコルチゾン、 ジフェンヒドラミン、 アドレナリン、 アト ロピン、 重曹にて治療が行われた。心肺蘇生を施すも蘇生せず、 死亡。 剖検：未実施、 死因：不明。 22 ところ その Infu しか reac VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 26 有害事象名 Infusion reaction、 心肺停止 性別、年齢 男性、 60歳代 原疾患、合併症 咽頭癌 既往歴 冠動脈バイパス術、 セツキシマブに対する過敏症歴あり 併用薬 ボセンタン、 フロセミド、 塩化カリウム、 プレドニゾロン、 クロピドグレル、 バルサルタン、 チオトロピウム、 ホルモテロール、 アセトアミノフェン等を長期的治療薬剤として投与 （詳細不明） 症状経過 本剤初回投与日 プレメディケーションとしてメチルプレドニゾロン、 メトクロプラミド、 グラニセトロンの 投与に続き、 本剤を4分の3ほど投与したところ、 重度のショック状態を発症。 挿管、 換気、 心臓マッサージ、 アドレナリン及びソルメドロール投与等による蘇生術 を施しても回復せず、 死亡。 ■セツキシマブで重度のInfusion reactionを発現した患者への本剤投与について 上述のとおり、 セツキシマブに対する過敏症歴のある患者に対し、 プレメディケーションを実施後、本剤を投与した ところ、 重度のショック状態を発症し、 死亡に至った症例が報告されています。 その一 方で「セツキシマブによる重 度の過 敏 症 反 応の既 往を有 する患 者に対して本 剤が投 与された際 、 ※ Infusion reactionの発現を認めなかった」 との報告 もあります。 しかしながら、現 時 点で本 安 全 性に関する情 報は限られていることから、セツキシマブで重 度のI n f u s i o n reactionを発現した患者に対して、 本剤を投与することは推奨できません。 ※Heun J et al.: Clin Colorectal Cancer, 6（ 7）: 529-531, 2007 Saif MW et al.: Cancer Chemother Pharmacol., 63（ 6）: 1017-1022, 2009 23 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 27 PARTⅠ. 3. Infusion reaction ― Infusion reactionに関する使用上の注意事項 抜粋 ― 【警告】 3. 重度のInfusion reactionが発現し、死亡に至る例が報告されている。症状としては、アナフィラ キシー様症状、血管浮腫、気管支痙攣、発熱、悪寒、呼吸困難、低血圧等があらわれることがある。 重度のInfusion reactionがあらわれた場合には、本剤の投与を中止し、以降、本剤を再投与 しないこと。 （【禁忌】、 「重要な基本的注意」、 「重大な副作用」の項参照） 【禁忌】 （次の患者には投与しないこと） 本剤の成分に対し重度の過敏症の既往歴のある患者（【警告】、 「重大な副作用」の項参照） ＜用法・用量に関連する使用上の注意＞ （3）重度（Grade 3以上）のInfusion reactionがあらわれた場合、本剤の投与を中止し、以降、本剤 を再投与しないこと。また、Grade 2以下のInfusion reactionがあらわれた場合は、投与速度を 減じて慎重に投与すること。 （「重要な基本的注意」、 「重大な副作用」の項参照） 2. 重要な基本的注意 （1）Infusion reactionとして、 アナフィラキシー様症状、 血管浮腫、 気管支痙攣、 発熱、 悪寒、 呼吸困難、 低血圧等 があらわれることがあるので、 本剤の投与は重度のInfusion reactionに備えて緊急時に十分な対応のできる 準備を行った上で開始すること。2回目以降の本剤投与時に初めて重度のInfusion reactionを発現すること もあるので、 本剤投与中は毎回患者の状態に十分注意すること。本剤投与中及び本剤投与終了後少なくとも 1時間は観察期間（バイタルサインをモニターするなど） を設けること。Infusion reactionを発現した場合には、 全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を十分に観察すること。 （【警告】、 ＜用法・用量に関連す る使用上の注意＞、 「重大な副作用」の項参照） 3. 副作用 （1）重大な副作用 3）重度のInfusion reaction（1％未満） 重度のInfusion reactionとして、 アナフィラキシー様症状、血管浮腫、気管支痙攣、発熱、悪寒、呼吸困難、 低血圧等があらわれることがあるので、重度のInfusion reactionを認めた場合、本剤の投与を中止し、 薬物 治療（アドレナリン、 副腎皮質ステロイド剤、 抗ヒスタミン剤等）等の適切な処置を行うとともに、 以降、 本剤を再 投与しないこと。 （【警告】、 【禁忌】、 「重要な基本的注意」、＜用法・用量に関連する使用上の注意＞の 項参照） 24 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 28 PART Ⅱ. 【使用上の注意】の項目順にそって解説します。 ◆効能・効果に関連する使用上の注意 ◆用法・用量に関連する使用上の注意 ◆警告 ◆禁忌 ◆使用上の注意 1. 慎重投与 2. 重要な基本的注意 3. 副作用 （1）重大な副作用 （2）その他の副作用 4. 高齢者への投与 5. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与 6. 小児等への投与 7. 過量投与 8. 適用上の注意 9. その他の注意 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 29 PART Ⅱ. 効能・効果に関連する 使用上の注意 【効能・効果】 KRAS遺伝子野生型の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌 〈効能・効果に関連する使用上の注意〉 （1）術後補助化学療法として本剤を使用した場合の有効性及び安全性は確立していない。 （2）KRAS遺伝子変異を示す患者での有効性は確立していない。 （3） 【臨床成績】の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者 の選択を行うこと。 26 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 30 解説 （1） 進行・再発の結腸・直腸癌に対する術後補助療法としての臨床試験は実施していない ため、 術後補助療法として本剤を使用した場合の有効性及び安全性に関するデータ はありません。 解説 （2） 本剤とFOLFOX4又はFOLFIRIとの併用試験において、KRAS遺伝子変異を示す 患者では、 無増悪生存期間及び全生存期間の延長が認められませんでした。 なお、 本剤単独投与試験におけるレトロスペクティブ解析でも、 同様の傾向が認められ ています。 解説 本剤の添付文書の【臨床成績】の項の内容を熟知し、 （3） 本剤の適応患者については、 本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、 適切に選択してください。 27 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 31 PART Ⅱ. 【用法・用量】 用法・用量に関連する使用上の注意 通常、 成人には2週間に1回、 パニツムマブ（遺伝子組換え） として1回6mg/kg（体重） を60分以上かけて点滴静 注する。なお、 患者の状態に応じて適宜減量する。 〈用法・用量に関連する使用上の注意〉 （1）本剤と併用する他の抗悪性腫瘍剤は、 【臨床成績】及び「その他の注意」の項の内容を熟知し、 選択すること。 （2）重度（Grade 3以上）の皮膚障害があらわれた場合は、下表を目安に本剤の用量を調節するこ と。 （「重大な副作用」の項参照） ＜重度（Grade 3以上）の皮膚障害発現時の用量調節の目安＞ 皮膚障害発現時の 本剤の投与量 本剤の投与 投与延期後の状態 本剤の用量調節 6mg/kg 投与延期 6週間以内に 注4） Grade 2以下に回復 6mg/kg又は 4.8mg/kg 4.8mg/kg 投与延期 6週間以内に 注4） Grade 2以下に回復 3.6mg/kg 3.6mg/kg 投与中止 注4）6週間以内にGrade 2以下に回復しなかった場合は、 本剤の投与を中止する。 （3）重度（Grade 3以上）のInfusion reactionがあらわれた場合、本剤の投与を中止し、以降、本剤 を再投与しないこと。また、Grade 2以下のInfusion reactionがあらわれた場合は、投与速度 を減じて慎重に投与すること。 （「重要な基本的注意」、 「重大な副作用」の項参照） 28 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 32 解説 【 臨床成績】及び「その他の注意」の （1） 本剤を他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、 項の内容を熟知し、有効性及び安全性を十分に理解した上で、適切に選択してくだ さい。 解説 （2） Grade 3以上の重度の皮膚障害があらわれた場合は、本剤の投与を延期し、左表 ＜重度（Grade 3以上）の皮膚障害発現時の用量調節の目安＞を参考に、本剤の 用量調節を行ってください。なお、 6週間以内にGrade 2以下に回復しなかった場合は、 本剤の投与を中止してください。 ⇒皮膚障害に関する解説（8∼12ページ） もあわせてご参照ください。 解説 （3） Infusion reactionが発現した場合には、症状・重症度に応じて次のような処置を 行ってください。 ■Grade 3以上の重度のInfusion reaction 速やかに本剤の投与を中止し、 症状に応じてアドレナリン、 副腎皮質ステロイド剤、 抗ヒ スタミン剤等による治療を行ってください。 なお、 Grade 3以上の重度のInfusion reactionを発症した患者には、 本剤を再投与 しないでください。 29 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 33 PART Ⅱ. 用法・用量に関連する使用上の注意 （4）本剤の投与にあたっては、インラインフィルター（0.2又は0.22ミクロン）を使用すること。 （5）注射液の調製法及び点滴時間（「適用上の注意」の項参照） 1）本剤の投与時には1回投与量として6mg/kgとなるように必要量を抜き取り、日局生理食塩液 に添加して全量を約100mLとする。なお、日局生理食塩液で希釈後の点滴溶液中の本剤の 最終濃度は10mg/mLを超えないこと。 2）本剤は、60分以上かけて点滴静注すること。ただし、1回投与量として1,000mgを超える 場合は、日局生理食塩液で希釈し約150mLとし、90分以上かけて点滴静注すること。 30 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 34 ■Grade 2のInfusion reaction 本剤の投与を中断し、症状に応じてアドレナリン、副腎皮質ステロイド剤、抗ヒスタミン 剤等による治療を行ってください。 症状軽快後は、 患者の様子を慎重に観察し、 投与再開の可否を検討してください。 ※ 本剤投与を再開する場合は、 投与速度を減じて 慎重に投与してください。 なお、 次回以降の本剤投与時には、 Infusion reaction予防のためのプレメディケー ションを強化してください。 ■Grade 1のInfusion reaction ※ 患者の様子を観察しながら、 投与速度を減じて 慎重に投与してください。 なお、 次回以降の本剤投与時には、 Infusion reaction予防のためのプレメディケー ションの実施を考慮してください。 ® ※米国のベクティビックス 添付文書には、 「本剤投与中に、 軽度又は中等度（Grade 1又は2）のInfusion reactionが 発現した場合には、 投与速度を50％減速する」 と記載しています。 ⇒Infusion reactionに関する解説（18∼24ページ） もあわせてご参照ください。 解説 （4） 本剤は無色の溶液ですが、 本剤の品質特性の一つとして、 バイアル中に半透明∼白色 のたん白性の微粒子をわずかに認めることがあるため、 0.2又は0.22ミクロンのたん白結 合性が低いインラインフィルター （ポリエーテルスルフォン製等） を用いて、 点滴静注を行っ てください。 解説 （5） 注射液の調製法及び点滴時間（「適用上の注意」の項参照） 1） 本剤の投与時には、 未使用のバイアルから1回投与量として6mg/kgとなるように必要 量を抜き取り、 日局生理食塩液にて全量を約100mLに調製してください。 本剤の必要抜き取り量は、 以下の計算式に準じてください。 必要量（mL）=体重（kg） × 6（ mg/kg） 20（ mg/mL） 日局生理食塩液で希釈後の点滴溶液中の本剤の最終濃度は10mg/mLを超えない ようにしてください。 なお、 本剤との混合時に物性の変化がないことが確認されている調製液は、 日局生理 食塩液のみです。本剤の希釈時には、 日局生理食塩液のみをご使用ください。 2） 本剤は、 60分以上かけて点滴静注してください。ただし、 1回の投与量が1,000mg （50mL） を超える場合には、 日局生理食塩液で約150mLに希釈し、90分以上かけて点滴静 注するようにしてください。 31 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 35 PART Ⅱ. 警告 1. 本剤を投与する場合は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な 知識と経験を持つ医師のもとで、本剤が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、 治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与 すること。 2.間質性肺疾患があらわれることがある。また、本剤の臨床試験で間質性肺疾患の既往歴のある患 者において死亡例も認められているので、異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、副腎 皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。 （「慎重投与」、 「重大な副作用」の項参照） 3. 重度のInfusion reactionが発現し、死亡に至る例が報告されている。症状としては、アナフィラ キシー様症状、血管浮腫、気管支痙攣、発熱、悪寒、呼吸困難、低血圧等があらわれることがある。 重度のInfusion reactionがあらわれた場合には、本剤の投与を中止し、以降、本剤を再投与 しないこと。 （【禁忌】、 「重要な基本的注意」、 「重大な副作用」の項参照） 32 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 36 解説 1. 他のがん化学療法に使用される薬剤と同様に、 本剤についても緊急時（ショック等の 発現時） に十分対応ができる医療施設において、 がん化学療法に十分な知識・経験 を持つ医師のもと、 本療法が適切と判断される症例についてのみ投与してください。 また、治療開始前には、患者又はその家族に対して、副作用発現の可能性も含め、 本剤の治療による有効性及び危険性について十分説明し理解を得た上で、同意を 得られた患者に対して本剤を投与してください。 解説 2. 本剤投与中の患者において、 間質性肺疾患による死亡例が認められています。 間質性肺疾患は、 早期に発見し、 治療することが重要です。 急性かつ重篤化する症例や、 診断が困難な症例も少なくないことから、 薬剤性間質性 肺疾患が疑われたら、 早めに呼吸器内科医等に相談してください。 ⇒間質性肺疾患に関する解説（13∼17ページ） もあわせてご参照ください。 解説 3. 海外（市販後）では、 本剤投与中の患者において、 重度のInfusion reactionによる 死亡例が報告されています。また、 本剤の頭頸部扁平上皮癌患者を対象とした海外 の臨床試験では、 本剤に対する重度の過敏症の既往のある患者への再投与にて血 管浮腫を発症し、死亡に至った症例も報告されています。Grade 3以上の重度の Infusion reactionがあらわれた場合は、 ただちに本剤の投与を中止し、 症状に応じ てアドレナリン、副腎皮質ステロイド剤、抗ヒスタミン剤等による治療を行ってください。 また、 Grade 3以上の重度のInfusion reactionを発症した患者には、 本剤を再投与 しないでください。 ⇒Infusion reactionに関する解説（18∼24ページ） もあわせてご参照ください。 33 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 37 PART Ⅱ. 禁忌 【禁忌】 （次の患者には投与しないこと） 本剤の成分に対し重度の過敏症の既往歴のある患者（【警告】、 「重大な副作用」の項参照） 34 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 38 解説 投与前には十分な問診を行い、 過去に本剤の成分を含む製剤に対しGrade 3以上の重度の 過敏症の既往歴がないかを確認の上、 それら既往歴のある患者に対しては、 本剤を投与し ないようにしてください。 ⇒Infusion reactionに関する解説（18∼24ページ） もあわせてご参照ください。 なお、 本剤の組成は、 次のとおりです。 成分 有効成分 添加物 1バイアル（5mL）中の分量 注1） 100mg パニツムマブ （遺伝子組換え） 29mg 塩化ナトリウム 34mg 酢酸ナトリウム水和物 注2） その他、 添加物としてpH調節剤 を含有する。 剤形 注射剤（バイアル） 注1）本剤は遺伝子組換え技術によりチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて製造される。 注2）氷酢酸 35 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 39 PART Ⅱ. 使用上の注意 1. 慎重投与 1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） （1）間質性肺炎、肺線維症の患者又はその既往歴のある患者［間質性肺疾患を増悪するおそれがある。 （【警告】、 「重大な副作用」の項参照）］ （2）妊婦又は妊娠している可能性のある婦人（「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照） 36 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 40 解説 （1） 非小細胞肺癌を対象とした海外臨床試験で、本剤と化学療法併用中に既往の肺 線維症が悪化し、死亡に至った症例が報告されています。本剤を投与する場合は、 問診を行い、間質性肺炎、肺線維症の合併又はその既往歴がないことを確認して ください。 間質性肺炎、 肺線維症の患者又はその既往歴のある患者への本剤投与に関しては、 間質性肺疾患の増悪のおそれがあるため、原則として使用を推奨できません。本剤 による治療効果とのリスクベネフィットを十分考慮の上、 本剤を投与する場合は慎重に 経過観察を行い、 間質性肺疾患の発現には十分注意してください。 ⇒間質性肺疾患に関する解説（13∼17ページ） もあわせてご参照ください。 解説 （2） 本剤を妊婦に使用した場合の有効性及び安全性に関する十分なデータはありません。 妊娠カニクイザル（器官形成期） を用いた生殖毒性試験（胚及び胎児発生に関する 試験） において、 明らかな催奇形性作用は認められませんでしたが、 本剤投与群で胎児 流産又は胎児死亡が認められました。 以上のことから、 妊娠している患者では本剤の投与により重大な妊娠転帰が考えられ ます。 治療上の有益性を考えた上で、 妊婦又は妊娠している可能性のある患者にやむを得 ず本剤を投与する場合には、 本剤投与による胎児への危険性（流産又は胎児毒性） について患者に十分説明した上で、慎重に投与してください（「妊婦、産婦、授乳婦 等への投与」の項参照）。 37 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 41 PART Ⅱ. 使用上の注意 2. 重要な基本的注意 2. 重要な基本的注意 （1）Infusion reactionとして、アナフィラキシー様症状、血管浮腫、気管支痙攣、発熱、悪寒、呼吸困難、 低血圧等があらわれることがあるので、本剤の投与は重度のInfusion reactionに備えて緊急時に 十分な対応 のできる準備を行った上で開始すること。2回目以降 の 本剤投与時に初めて重度 の Infusion reactionを発現することもあるので、本剤投与中は毎回患者の状態に十分注意すること。 本剤投与中及び本剤投与終了後少なくとも1時間は観察期間（バイタルサインをモニターするなど） を設けること。Infusion reactionを発現した場合には、全ての徴候及び症状が完全に回復するま で患者を十分に観察すること。 （【警告】、＜用法・用量に関連する使用上の注意＞、 「重大な副作用」 の項参照） （2）低マグネシウム血症、低カリウム血症及び低カルシウム血症があらわれることがあるので、本剤投与 開始前、また、本剤投与中及び投与終了後も血清中電解質（マグネシウム、カリウム及びカルシウム） をモニタリングすること。電解質異常が認められた場合には、必要に応じ電解質の補給等の適切な処置 を行うこと。 38 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 42 解説 致死的な転帰に （1）まれにGrade 3以上の重度のInfusion reactionを生じることがあり、 至る可能性もありますので、 重度のInfusion reactionに備えて、 緊急時に十分な対応の できる治療環境（蘇生機器［AED等］、 酸素吸入、 アドレナリン・副腎皮質ステロイド剤・ 抗ヒスタミン剤・気管支拡張薬等の薬剤） を整えた上で、 本剤を投与してください。 本剤投与に伴うInfusion reactionの多くは、 初回投与中に観察されていますが、 2回 目以降の投与でも発現する可能性がありますので、 本剤投与中は毎回患者の状態に 十分注意してください。 また、 本剤投与中及び本剤投与終了後少なくとも1時間は観察期間（バイタルサインを モニターするなど） を設けてください。 ⇒Infusion reactionに関する解説（18∼24ページ） もあわせてご参照ください。 解説 （2） 電解質異常 ■発現機序 EGFR阻害剤投与中の患者において、低マグネシウム血症、低カリウム血症及び低 カルシウム血症が報告されています。 EGFR阻害剤による低マグネシウム血症の発現機序について十分には解明されてい ませんが、 腎臓（特に、 ろ過されたマグネシウムの70%が再吸収されるヘンレ係蹄上行 脚） にはEGFRが発現しており、 尿細管におけるEGFRの遮断により、 ろ過されたマグ ネシウムの再吸収が尿細管で可逆的に阻害されること、又は腸管でのEGFRの遮断 によりマグネシウムの吸収が阻害されることが、低マグネシウム血症の原因であると報 ※ 告されています 。 また、 マグネシウムは、 副甲状腺ホルモン （PTH）の正常な分泌及び標的臓器のPTH 活性に必要なため、低マグネシウム血症と低カルシウム血症が同時に認められるとの 報告もあります ※※ 。 ※ Schrag D, et al.: J Natl Cancer Inst., 97（ 16）: 1221-1224, 2005 ※※ Shils ME.: Ann. Rev. Nutr., 8: 429-460, 1988 39 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 43 PART Ⅱ. 使用上の注意 2. 重要な基本的注意 40 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 44 解説 ■本剤単独投与試験における電解質異常の発現状況 本剤単独投与試験における低マグネシウム血症、低カリウム血症及び低カルシウム 血症の発現時期及び発現頻度（Grade別） について、 以下に示します。 電解質異常発現時期（週） 国内臨床試験N＝65、海外臨床試験N＝987 副作用 発現 総数 （例） 国内 12週 ∼16週未満 16週 ∼20週未満 20週 ∼24週未満 海外 国内 海外 国内 海外 国内 海外 国内 海外 12週未満 24週以降 低マグネシウム血症 71 15 33 0 7 1 4 0 1 2 8 血中マグネシウム減少 8 2 2 0 1 0 1 0 1 0 1 低カリウム血症 10 0 8 0 1 0 0 0 1 0 0 低カルシウム血症 11 1 4 0 1 0 1 0 0 0 4 海外臨床試験 （N=987） 国内臨床試験 （N=65） 副作用 全Grade Grade 3以上 低マグネシウム血症 18（28%） 0 血中マグネシウム減少 2（3.1%） 低カリウム血症 0 低カルシウム血症 1（1.5%） 全Grade Grade 3以上 53（5.4%） 20（2.0%） 0 6（0.6%） 0 10（1.0%） 0 10（1.0%） 総計 （N=1,052） 全Grade Grade 3以上 71（6.7%） 20（1.9%） 2（0.2%） 8（0.8%） 2（0.2%） 3（0.3%） 10（1.0%） 3（0.3%） 5（0.5%） 11（1.0%） 5（0.5%） ■定期的な血清中電解質モニタリングの推奨 低マグネシウム血症、低カリウム血症及び低カルシウム血症に伴う代表的な症状は、 以下のとおりです。 電解質異常 低マグネシウム血症 低カリウム血症 低カルシウム血症 症 状 嘔気、 嘔吐、 食欲不振、 脱力感、 眠気、 筋肉の痙攣、 ふるえ、 不整脈 など 筋力の低下、 筋肉痛、 筋肉の痙攣、 麻痺、 自律神経失調 など 嘔吐、 下痢、 手指のしびれ、 くちびるのしびれ、 全身痙攣、 せん妄、 幻覚、 不整脈 など 電解質異常の初期段階には症状が観察されないこともあり、本剤投与前に症状を 伴わない血清中マグネシウム減少等の電解質異常を有する患者では、本剤投与に より電解質異常を悪化させる可能性があります。 また、 低マグネシウム血症を発症した症例のうち、 本剤投与終了から4週後の時点でも 症状が回復していない症例も認められました。 以上のことから、本剤治療開始前、 また、本剤投与期間中及び投与終了後も最低 8週間は定期的に血清中電解質（マグネシウム、 カリウム及びカルシウム） をモニタリング してください。 41 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 45 PART Ⅱ. 使用上の注意 2. 重要な基本的注意 42 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 46 解説 ■電解質異常発現時の対応 血清中マグネシウムをはじめ、各種電解質値に異常が認められた場合には、必要に 応じマグネシウム等の不足した電解質の補充治療を行ってください。 なお、 電解質の補充治療も奏効せず、 症状が重度の場合は本剤投与の減量もしくは 中断を検討してください。症状に改善がみられた場合は、慎重に投与を再開して ください。 参考 CTC AE v4.0-JCOG（抜粋） 有害事象 Grade 1 Grade 2 ＜LLN1.2mg/dL； ＜1.2−0.9mg/dL； 低マグネシウム血症 ＜LLN−0.5mmol/L ＜0.5−0.4mmol/L Hypomagnesemia 有害事象 低カリウム血症 Hypokalemia Grade 1 ＜0.9−0.7mg/dL； ＜0.4−0.3mmol/L Grade 3 Grade 4 ＜0.7mg/dL； ＜0.3mmol/L； 生命を脅かす Grade 4 ＜LLN−3.0mmol/L ＜LLN−3.0mmol/L； ＜3.0−2.5mmol/L； ＜2.5mmol/L； 症状がある； 入院を要する 生命を脅かす 治療を要する 有害事象 低カルシウム血症 Hypocalcemia Grade 2 Grade 3 Grade 1 Grade 2 Grade 3 ＜LLN−8.0mg/dL； ＜LLN−2.0mmol/L； イオン化カルシウム ＜LLN−1.0mmol/L ＜8.0−7.0mg/dL； ＜2.0−1.75mmol/L； イオン化カルシウム ＜1.0−0.9mmol/L； 症状がある ＜7.0−6.0mg/dL； ＜1.75−1.5mmol/L； イオン化カルシウム ＜0.9−0.8mmol/L； 入院を要する Grade 4 ＜6.0mg/dL； ＜1.5mmol/L； イオン化カルシウム ＜0.8mmol/L； 生命を脅かす Grade 5 死亡 Grade 5 死亡 Grade 5 死亡 LLN： （施設）基準値下限 43 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 47 PART Ⅱ. 使用上の注意 3. 副作用 3. 副作用 ＜単独投与時＞ 国内の臨床試験（第1相臨床試験13例、第2相臨床試験52例）において、本剤が単独投与された転移性 結腸・直腸癌患者65例中64例（98％）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、ざ瘡42例 （65％）、皮膚乾燥39例（60％）、発疹36例（55％）、 痒27例（42％）、爪囲炎23例（35％）、低 マグネシウム血症18例（28％）、疲労17例（26％）、口内炎16例（25％）及び食欲不振13例（20％） であった。 海外臨床試験では、本剤が単独投与された転移性結腸・直腸癌患者987例中925例（94％）に副作用 が認められた。主な副作用（20％以上）は、ざ瘡様皮膚炎526例（53％）、 痒521例（53％）、紅斑 519例（53％）及び発疹359例（36％）であった（承認時）。 ＜併用投与時＞（FOLFIRI又はFOLFOX4との併用） 本剤と化学療法との併用による国際共同試験（FOLFIRI併用302例、日本を含む）及び海外臨床試験 （FOLFOX4併用322例）において、本剤が併用投与されたKRAS遺伝子野生型の転移性結腸・直腸癌患 者624例中620例（99％）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、下痢371例（59％）、 発疹332例（53％）、好中球減少症301例（48％）、悪心274例（44％）、疲労196例（31％）、ざ瘡様 皮膚炎186例（30％）、食欲不振160例（26％）、低マグネシウム血症156例（25％）、口内炎152例 （24％）、嘔吐146例（23％）、粘膜の炎症141例（23％）、皮膚乾燥122例（20％）及び 痒122例（20 ％）であった（承認時）。 44 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 48 解説 ＜単独投与時＞ 本剤の単独投与試験、 計11試験1,052例［国内臨床試験としては第1相臨床試験（13例） 及び第2相試験（52例） の2試験65例、 海外臨床試験としては計9試験987例］で認められた 主な副作用を記載しました。 単独投与試験： フッ化ピリミジン系薬剤、 オキサリプラチン及びイリノテカン塩酸塩水和物の治療中又は 治療後に病勢の進行が認められた転移性結腸・直腸癌患者を対象に、本剤と最良の 支持療法（本剤群）、又は最良の支持療法単独の有効性及び安全性を比較検討した 試験。 解説 ＜併用投与時＞（FOLFIRI又はFOLFOX4との併用） 本剤と化学療法との併用による国際共同試験（FOLFIRI併用302例、 日本を含む）及び 海外臨床試験（FOLFOX4併用322例） において、本剤が併用投与されたKRAS遺伝子 野生型の転移性結腸・直腸癌患者624例中620例（99%） に認められた主な副作用を記載 しました。 FOLFIRIとの併用試験： 日本が参加した国際共同試験で、 フッ化ピリミジン系薬剤を含む化学療法既治療の転移 性結腸・直腸癌患者を対象に、 フルオロウラシル、 ロイコボリンカルシウム及びイリノテカン 塩酸塩水和物を含む化学療法（FOLFIRI） に本剤を併用投与したときの有効性及び 安全性を比較検討した試験。 FOLFOX4との併用試験： 化学療法未治療の転移性結腸・直腸癌患者を対象に、 フルオロウラシル、 ロイコボリンカル シウム及びオキサリプラチンを含む化学療法（FOLFOX4） に本剤を併用投与したときの 有効性及び安全性を比較検討した試験。 45 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 49 PART Ⅱ. 使用上の注意 3. 副作用 （1）重大な副作用注5） 1）重度の皮膚障害 重度のざ瘡様皮膚炎（5％）、紅斑（5％）、発疹（3％）、 痒（2％）、爪囲炎（1％）、皮膚剥脱（1％未 満）、皮膚亀裂（1％未満）及び皮膚乾燥（1％未満）があらわれることがあるので、重度の皮膚障害が あらわれた場合は、投与を一時中止し、適切な処置を行うこと。なお、続発する炎症性又は感染性の 症状の発現に十分注意し、 これらの症状に対する適切な処置を行うこと。また、必要に応じて皮膚科を 受診するよう患者に指導すること。 （＜用法・用量に関連する使用上の注意＞の項参照） 2）間質性肺疾患（間質性肺炎、肺線維症、肺臓炎、肺浸潤） （頻度不明） 間質性肺疾患があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合は、 本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。 （【警告】、 「慎重投与」 の項参照） 3）重度のInfusion reaction（1％未満） 重度のInfusion reactionとして、アナフィラキシー様症状、血管浮腫、気管支痙攣、発熱、悪寒、呼吸 困難、低血圧等があらわれることがあるので、重度のInfusion reactionを認めた場合、本剤の投与 を中止し、薬物治療（アドレナリン、副腎皮質ステロイド剤、抗ヒスタミン剤等）等の適切な処置を行う とともに、以降、本剤を再投与しないこと。 （【警告】、 【禁忌】、 「重要な基本的注意」、＜用法・用量に 関連する使用上の注意＞の項参照） 注5）本剤の単独投与による臨床試験（国内及び海外）で認められた副作用に基づき発現頻度を記載した。 46 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 50 解説 1） Grade 3以上の重度の皮膚障害が発現した場合には、本 剤 の 投与を延期し、本 剤の用量調節の目安（＜用法・用量に関連する使用上の注意＞の項参照） を参考 に、本剤の用量を調節してください。皮膚障害を発現した患者では、続発する炎症 性又は感染性の症状の発現に十分注意してください。必要に応じて、 皮膚科医と連 携しながら、 適切な処置を行ってください。 ⇒皮膚障害に関する解説（8∼12ページ） もあわせてご参照ください。 解説 2） 間質性肺疾患は、 早期に発見し、 治療することが重要です。 急性かつ重篤化する症例や、 診断が困難な症例も少なくないことから、 薬剤性間質性 肺疾患が疑われたら、 早めに呼吸器内科医等に相談してください。 なお、 本剤の単独投与試験では、 本剤との関連性が疑われる間質性肺疾患の報告は なかったため、 発現頻度は「頻度不明」 と記載しています。 ⇒間質性肺疾患に関する解説（13∼17ページ） もあわせてご参照ください。 解説 3） Grade 3以上の重度のInfusion reactionがあらわれた場合は、 ただちに本剤の投与 を中止し、 症状に応じてアドレナリン、 副腎皮質ステロイド剤、 抗ヒスタミン剤等による治 療を行ってください。 また、 Grade 3以上の重度のInfusion reactionを発症した患者に は、 本剤を再投与しないでください。 ⇒Ｉnfusion reactionに関する解説（18∼24ページ） もあわせてご参照ください。 注5）重大な副作用の項で注意喚起している各事象の発現頻度は、 本剤の単独投与試験（計11試験1,052 例） で認められた副作用に基づき、 記載しています。 47 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 51 PART Ⅱ. 使用上の注意 3. 副作用 4）重度の下痢（1％未満） 重度の下痢及び脱水があらわれることがある。重度の下痢及び脱水により急性腎不全に至った症例も 報告されていることから、患者の状態を十分に観察し、 このような症状があらわれた場合には、止しゃ薬 （ロペラミド等）の投与、補液等の適切な処置を行うこと。 48 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 52 解説 4） EGFR阻害剤投与中の患者において下痢が報告されており、本剤単独投与、及び 本剤と化学療法併用患者においても、 重度の下痢及び脱水により急性腎不全を発症 した症例が報告されています。 下痢及び脱水症状があらわれた場合には、止しゃ薬（ロペラミド等）の投与、補液等 の適切な処置を行うとともに、症状が重度の場合は本剤の減量又は休薬を考慮して ください。 本剤単独投与試験及び本剤と化学療法との併用試験〔KRAS遺伝子野生型集団〕 における下痢・脱水・急性腎不全の発現状況について、 次に示します。 ■本剤単独投与試験における下痢・脱水・急性腎不全の発現率（Grade別） 国内臨床試験 （N=65） 副作用 全Grade 下痢 海外臨床試験 （N=987） Grade 3以上 10（ 15% ） 全Grade 総計 （N=1,052） Grade 3以上 8（0.8%） 全Grade Grade 3以上 0 130（ 13% ） 処置後下痢 0 0 1（0.1%） 140（ 13% ） 8（0.8%） 脱水 0 0 10（1.0%） 4（0.4%） 10（1.0%） 4（0.4%） 急性腎不全 0 0 1（0.1%） 1（0.1%） 1（0.1%） 1（0.1%） 1（0.1%） 0 0 ■FOLFOX4と本剤併用試験〔KRAS遺伝子野生型集団〕における 下痢・脱水・急性腎不全の発現率（Grade別） 副作用 本剤＋FOLFOX4併用群 （N=322例） 全Grade Grade 3以上 FOLFOX4単独群 （N=327例） 全Grade Grade 3以上 下痢 181（ 5 6 % ） 53（ 1 6 % ） 149（ 4 6 % ） 26（8.0%） 脱水 16（5.0%） 6（1.9%） 5（1.5%） 2（0.6%） 腎不全 3（0.9%） 2（0.6%） 4（1.2%） 2（0.6%） 急性腎不全 1（0.3%） 1（0.3%） 1（0.3%） 1（0.3%） ■FOLFIRIと本剤併用試験〔KRAS遺伝子野生型集団〕における 下痢・脱水・急性腎不全の発現率（Grade別） 副作用 本剤＋FOLFIRI併用群 （N=302例） 全Grade 下痢 190（ 6 3 % ） Grade 3以上 40（ 1 3 % ） FOLFIRI単独群 （N=294例） 全Grade 149（ 5 1 % ） Grade 3以上 26（8.8%） 血性下痢 1（0.3%） 脱水 14（4.6%） 7（2.3%） 6（2.0%） 2（0.7%） 腎不全 1（0.3%） 1（0.3%） 2（0.7%） 1（0.3%） 急性腎不全 0 0 0 0 1（0.3%） 0 0 49 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 53 PART Ⅱ. 使用上の注意 3. 副作用 50 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:31 ページ 54 解説 ■本剤とIFL療法との併用は避けること 海外臨床試験において、本剤とイリノテカン塩酸塩水和物・5 -フルオロウラシル（急速 静注） ・ホリナートカルシウム療法（IFL療法） の併用投与を受けた転移性結腸・直腸癌 患者19例中17例（89%） に下痢が発現し、 そのうち11例（58%） に重度の下痢（Grade 3： ※ 10例、 Grade 4：1例） が報告 されたことから、 本剤とIFL療法の併用は避けるようにして ください。 ※ Berlin J. et al.: Clin Colorectal Cancer, 6（6）: 427-432, 2007 次に、 重度の下痢を発症後、 急性腎不全に至った症例概要（海外臨床試験） を示し ます。 有害事象名 急性腎不全、 敗血症 性別、年齢 男性、 60歳代 原疾患 合併症 転移性結腸直腸癌 糖尿病、 高血圧、 認知症、 裂孔ヘルニア、 消化性潰瘍、 COPD、 冠動脈疾患 既往歴 扁桃切除術、 噴門部固定術、 結腸切除術、 大動脈瘤 併用薬 イリノテカン、 フルオロウラシル、 ロイコボリンカルシウム、 インスリン、 ドネペジル 症状経過 本剤投与開始 本剤（6mg/kg/2週）及びFOLFIRI併用開始。 ［最終投与日］から25日後）3日間にわたる下痢のため入院。 本剤投与開始から約5ヵ月後 （本剤投与日 縮瞳、 無反応、 粘膜乾燥、 呼吸音減少、 血圧49/37。 重度の代謝性アシドーシス、 急性腎不全を認め、 アシドーシス治療を行うも、 腎機能改善 みられず、 集中治療室へ移された。培養検査の結果、 グラム陰性菌による敗血症と診断。 数日間にわたる支持療法後、 家族の意向により生命維持を中止。 患者は死亡（死因：急性腎不全及び敗血症）。剖検は実施されず。 参考 CTC AE v4.0-JCOG（抜粋） 有害事象 脱水 Dehydration Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 経口水分補給の増 ＜24時間の静脈内 ≧24時間の静脈内 生命を脅かす; 輸 液または入 院を 緊急処置を要する 加を要する;粘膜の 輸液を要する 乾燥;皮膚ツルゴー 要する ルの低下 Grade 5 死亡 体から過度に水分が失われた状態。通常、高度の下痢、嘔吐、発汗により起こる 有害事象 Grade 1 Grade 2 下痢 Diarrhea ベースラインと比べ て＜4回/日の排便 回数増加;ベースラ インと比べて人工肛 門からの排泄量が 軽度に増加 ベースラインと比べ て4−6回/日の排便 回数増加;ベースラ インと比べて人工肛 門からの排泄量が 中等度増加 Grade 3 Grade 4 ベースラインと比べ 生命を脅かす; て7回/日以上の排 緊急処置を要する 便回数増加;便失禁; 入院を要する;ベー スラインと比べて人 工肛門からの排泄 量が高度に増加;身 の 回りの日常 生 活 動作の制限 Grade 5 死亡 頻回で水様の排便 51 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 55 PART Ⅱ. 使用上の注意 3. 副作用 （2）その他の副作用 以下のような副作用が認められた場合には、症状に応じて適切な処置を行うこと。 ＜単独投与時＞ 10％以上 1）精神・神経系 2）消化器 0.1％以上1％未満、又は頻度不明 注7) 頭痛 下痢（13%） 3）呼吸器 4）皮膚 1％以上10％未満 悪心、 口内炎、 嘔吐、 口内乾燥 口唇のひび割れ 鼻出血、 呼吸困難 咳嗽、 鼻乾燥、 肺塞栓 爪の障害（爪破損、 爪甲離床症）、 男性型多毛症 痒 （52%） 、 ざ瘡様皮膚炎 （51%） 、 紅斑 （50%） 、 皮膚剥脱、 脱毛症 発疹（38%）、 爪囲炎（20%）、 皮膚乾燥（19%）、 多毛症、 皮膚亀裂（15%） 5）眼注6) 結膜炎、睫毛の成長、流涙増加、眼充血、眼 眼瞼炎、眼・眼瞼感染、角膜炎・角膜潰瘍注7) 乾燥、眼の炎症、眼:痒 6）代謝異常 低マグネシウム血症、 低カルシウム血症、 脱水、 低カリウム血症 7）その他 疲労（15%） 粘膜の炎症、 発熱、 悪寒 注入に伴う反応 注6）眼の異常があらわれた場合には、直ちに眼科的検査を行い、必要な処置を行うこと。 注7）自発報告にて報告された副作用については、頻度不明とした。 ＜併用投与時＞（FOLFIRI又はFOLFOX4との併用）注8） 10％以上 5％以上10％未満 1％以上5％未満、又は頻度不明注7) 末梢性感覚ニューロパチー 1）精神・神経系 錯感覚（18%）、 末梢性ニューロパチー （11%） 味覚異常、 嗜眠、 異常感覚、 浮動性めまい、 神経毒性、 不眠症、 感覚鈍麻、 頭痛、 多発ニューロパチー 2）消化器 消化不良 口内乾燥、 上腹部痛、 口唇炎、 アフタ性口内炎、 口腔内潰瘍形成、 口腔内痛、 胃食道逆流性 疾患、 口唇のひび割れ、 口唇乾燥 鼻出血 呼吸困難、肺塞栓、 口腔咽頭痛、咳嗽、発声 障害、 鼻漏 下痢（59%）、 悪心（44%）、 口内炎（24%）、 嘔吐（23%）、 便秘（13%）、 腹痛（11%） 3）呼吸器 4）皮膚 5）眼 注6) 6）血液／ リンパ系 爪の障害 発疹（53%）、 ざ瘡様皮膚炎（30%）、 皮膚乾燥 手掌・足底発赤知覚不全症候群、 （20%）、 痒（20%）、 爪囲炎（19%）、 脱毛症 （18%）、 皮膚亀裂（17%）、 紅斑（15%） 結膜炎（15%） 流涙増加、眼乾燥、睫毛の成長、霧視、眼瞼炎、 眼痛、角膜炎・角膜潰瘍注7) 好中球減少症（48%）、 貧血（11%）、 血小板減 少症（11%）、 白血球減少症（11%） 発熱性好中球減少症 静脈炎、 潮紅、 低血圧、 高血圧 7）心血管系 8）代謝異常 食欲不振（26%）、 低マグネシウム血症（25%）、 低カリウム血症（12%） 脱水、 低カルシウム血症、 低リン酸血症 9）肝臓 10）その他 皮膚剥脱、 皮膚毒性、 多汗症、 皮膚潰瘍、 皮膚色素沈着、 多毛症、 皮膚炎、 皮膚病変 高ビリルビン血症、 ALT増加 疲労（31%）、 粘膜の炎症（23%）、 無力症（17%）、 発熱（10%） 体重減少 毛 包 炎 、皮 膚 感 染 、限局性 感 染 、爪 感 染 、 蜂巣炎、 潰瘍、 乾燥症、 カテーテル関連感染、 尿路感染、 鼻炎、 上気道感染、 口腔カンジダ症、 悪寒、 過敏症、 注入に伴う反応、 末梢性浮腫、 四肢痛、 疼痛、 温度変化不耐症 注6）眼の異常があらわれた場合には、直ちに眼科的検査を行い、必要な処置を行うこと。 注7）自発報告にて報告された副作用については、頻度不明とした。 注8）本剤とFOLFIRI又はFOLFOX4の併用群で認められた副作用（本剤、FOLFIRI又はFOLFOX4のいずれかとの因果関係が否定されない有害事象） に基づき、発現頻度を記載した。 52 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 56 解説 ＜単独投与時＞ 本剤の単独投与試験において1%以上で発現した副作用について記載しました。また、 本剤の単独投与試験において1%未満で認められた副作用については、 本剤の薬理作用 から考えられる事象、 又はその他の海外臨床試験及び海外市販後で報告されている事象 について記載しました。 解説 ＜併用投与時＞ 本剤と化学療法との併用による国際共同試験 （FOLFIRI併用） 及び海外臨床試験 （FOLFOX4 併用） において、 本剤が併用投与されたKRAS遺伝子野生型の転移性結腸・直腸癌患者 624例中620例で認められた1%以上の副作用（本剤、 FOLFIRI又はFOLFOX4のいずれ かとの因果関係が否定されない有害事象） に基づき記載しました。 詳細な副作用については、 「PARTⅢ． 承認時までの副作用プロファイル」を参照してください。 解説 ＜眼症状に対する注意＞ 海外自発報告にて、 重篤な角膜炎・角膜潰瘍の症例が集積されたため、 「その他の副作用」 欄に、 頻度不明の副作用として「角膜炎・角膜潰瘍」を追記しました。 ※ ベクティビックス投 EGFRは、損傷角膜の修復に関与していると報告されていることから 、 与により、 通常は自然修復可能な微細な角膜の創傷が、 適切に修復されないことにより、 角 膜炎・角膜潰瘍が引き起こされるという機序が考えられています。 角膜炎が高度な角膜障害に進展した場合、 視力障害や失明に至る可能性があるため、 患 者さんの状態を十分に観察し、 異常が認められた場合には速やかに眼科を受診して頂き、 適切な処置を行って下さい。眼科の先生には、 角膜炎の発症有無についても確認していた だいて下さい。本剤の投与継続の可否については、 主治医と眼科の先生とでご判断下さい。 患者さんに対しては、 眼の違和感、 眼がかすむ、 充血、 視力低下、 羞明（光に対して眼が過 敏になる）等、何らかの自覚症状が見られた場合には、速やかに主治医に連絡し、直ちに 眼科を受診し検査を受けるよう、 予め注意喚起を行ってください。 ※ Rao K. et al.: Invest Ophthalmol Vis Sci, 51（ 2）: 844-849, 2010 53 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 57 PART Ⅱ. 使用上の注意 4. 高齢者への投与 4. 高齢者への投与 一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので、患者の状態を観察しながら投与すること。 54 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 58 解説 本剤臨床試験において、 65歳以上と65歳未満の患者で安全性に差は認められていません。 しかしながら、一般に高齢者では生理機能が低下していることから、患者の状態を十分に 観察しながら、 投与を行うようにしてください。 本剤単独投与試験における年齢別副作用発現率（Grade別） 65歳未満 国内臨床試験 （N=46） 65歳以上 海外臨床試験 （N=621） 国内臨床試験 （N=19） 海外臨床試験 （N=366） 全副作用 46（100%） 581（ 94% ） 18（ 95% ） 344（ 94% ） Grade 3 5（ 11%） 113（ 18% ） 2（ 11% ） 75（ 20% ） Grade 4 0 10（1.6%） 0 4（1.1%） Grade 5 0 1（0.2%） 0 1（0.3%） 55 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 59 PART Ⅱ. 使用上の注意 5. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与 5. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与 （1）妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合 にのみ投与すること。やむを得ず投与する場合は、本剤投与による胎児への危険性（流産又は胎児 毒性）について患者に十分説明すること。 ［本剤30mg/kgを妊娠カニクイザル（器官形成期）に投与 したところ、流産及び胎児死亡の増加が認められた。］ 56 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 60 解説 （1） 本剤を妊婦に使用した場合の有効性及び安全性に関する十分なデータはありません。 ※ EGFRは胎盤や胎児の成長に重要な役割を果たすことが知られており 、 ヒトIgGは ※※ 胎盤を通過することも報告されている ことから、 本剤は母親から胎児に移行し、 胎児 に悪影響を及ぼす可能性があります。 また、妊娠カニクイザル（器官形成期） を用いた生殖毒性試験（胚及び胎児発生に 関する試験 ）において、本剤（ 0mg/kg〔溶媒〕群、7.5mg/kg群、15mg/kg群、 30mg/kg群） を5回にわたり週1回静脈内投与したところ、 明らかな催奇形性作用は認 められませんでしたが、 本剤30mg/kg群で胎児流産及び胎児死亡の増加が認めら れました。 以上のことから、 妊娠している患者では本剤の投与により重大な妊娠転帰が考えられ ます。 治療上の有益性を考えた上で、妊婦又は妊娠している可能性のある患者にやむを 得ず本剤を投与する場合には、 本剤投与による胎児への危険性（流産又は胎児毒性） について患者に十分説明した上で、 慎重に投与してください。 ※ Miettinen PJ. et al.: Nature., 376（ 27）: 337-341, 1995. ※※ Garty BZ. et al.: Clin Diagn Lab Immunol. 1（ 6）: 667-669, 1994. 57 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 61 PART Ⅱ. 使用上の注意 5. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与 （2）妊娠する可能性のある婦人には、本剤投与中、又は本剤投与終了後も最低6ヵ月間は適切な避妊法 を用いるよう指導すること。 ［カニクイザルにおいて、本剤投与により月経周期の延長、妊娠率の低下 が認められた。］ （3）授乳婦に投与する場合は、授乳を中止させること。また、本剤投与終了後も最低8週間は授乳しない よう指導すること。 ［本剤のヒト乳汁中への移行は検討されていないが、 ヒトIgGは乳汁中に移行する ので、本剤も移行する可能性がある。］ 58 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 62 解説 （2） 雌カニクイザルを用いた受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験では、 パニ ツムマブを投与した結果、 血清中ホルモン濃度（17β-エストラジオール及びプロゲステ ロン） に変化がみられ、 月経周期の延長、無月経となったサルも認められました。月経 周期の延長／無月経及び血清中ホルモン濃度の変化は、 食欲不振と体重減少による 二次的変化であるとみなされましたが、 これらは受胎能に影響を及ぼす可能性がある と考えられます。 したがって、 パニツムマブは、 投与期間中に妊娠する女性の受胎能に、 二次的な作用を通じて影響を及ぼす可能性があります。 一部のカニクイザルでは、 投与期間中又は投与終了後に月経が戻ったことから、 月経 周期に対するパニツムマブの間接的な作用は、可逆的であることが示唆されました。 また、 この試験でパニツムマブを投与した数匹のカニクイザルが妊娠したことから、 月経 周期が正常に保たれていれば、 パニツムマブは受胎能と着床に対して、 直接的な作用 を及ぼさないことが示唆されましたが、 パニツムマブ投与群全体の妊娠率は対照群より 低くなりました。 本剤の血中半減期は約10日であり、反復投与による蓄積性は認められていません。 しかしながら、動物試験結果から、本剤は受胎能や妊娠に影響し、 さらにIgGである ことから胎盤を経て胎児に悪影響を及ぼす可能性があります。 以上を考慮し、本剤投与終了後の月経周期の十分な回復期間を見込んで、6ヵ月間 の避妊期間を設定しています。 ヒトIgGは乳汁中に移行する （3） 本剤のヒト乳汁中への移行は検討されておりませんが、 ※ ことが知られており 、本剤も移行する可能性があります。本剤の乳児に対する影響 は十分に検討されていないため、 授乳婦に投与する場合は、 授乳を中止させるように してください。 また、 本剤投与終了後も最低8週間は授乳しないよう指導してください。 ※ McLean B. et al.: J Clin Microbiol., 12（ 3）: 320-325, 1980. Elitsur Y et al.: J Clin Microbiol., 25（ 12）: 2322-2326, 1987. 59 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 63 PART Ⅱ. 使用上の注意 6. 小児等への投与 6. 小児等への投与 低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。 60 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 64 解説 低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する本剤の安全性及び有効性の検討 は行っていません。 61 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 65 PART Ⅱ. 使用上の注意 7. 過量投与 7. 過量投与 臨床試験では、本剤9mg/kgまでの用量が投与されている。また、承認用量（1回6mg/kg）の2倍相当 （1回12mg/kg）の過量投与例も報告されている。本剤の過量投与時にみられる主な症状は、皮膚障害、 下痢、脱水、疲労等であったが、 これらは本剤の承認用量で認められたものと同様であった。 62 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 66 解説 本剤は、EGFRに対するモノクローナル抗体であることから、一部は細胞表面のEGFRに 結合後細胞内に取り込まれて分解され、 残りは一般のIgG同様に網内皮系に取り込まれる と考えられています。 本剤の承認用量（1回6mg/kg）の2倍相当（1回12mg/kg）の過量投与例が報告されて いますが、 本剤の過量投与時にみられた主な症状は皮膚障害、 下痢、 脱水、 及び疲労など 承認用量で発現した事象と同様でした。これらの副作用に対しては対症療法を行うように してください。 63 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 67 PART Ⅱ. 使用上の注意 8. 適用上の注意 8. 適用上の注意 （1）調製時 1）バイアルを振盪せず、激しく攪拌しないこと。 2）本剤は日局生理食塩液に希釈し使用すること。 3）本剤は無色の溶液で、半透明∼白色の微粒子をわずかに認めることがある。微粒子はインラインフィ ルターにより除去されるが、バイアルに変色がみられた場合は使用しないこと。 4）本剤の投与時には1回投与量として6mg/kgとなるように、次式に従い算出した必要量を抜き取り、日 局生理食塩液に添加して全量を約100mLとする。最終濃度として10mg/mLを超えないこと。 必要量（mL）=体重（kg） × 64 6（mg/kg） 20（mg/mL） VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 68 解説 （1） 調製時 1） 一般的に、 振盪がたんぱく質の立体構造に影響を与えることが知られており、 本剤の 生物活性への影響が懸念されることから、 本剤を振盪したり、 激しく攪拌しないでくだ さい。 2） 本剤との混合時に物性の変化がないことが確認されている調製液は、 生理食塩液の みです。本剤の希釈時には、 日局生理食塩液のみをご使用ください。 3） 本剤は無色の溶液ですが、 本剤の品質特性の一つとして、 バイアル中に半透明∼白 色の微粒子をわずかに認めることがあります。微粒子はインラインフィルター（0.2又は 0.22ミクロン） により除去されますが、 バイアルに変色がみられた場合は使用しないで ください。 4） 本剤は、 投与時にその都度、 未使用のバイアルから1回投与量として6mg/kgとなるよ うに、次式に従い算出した必要量を抜き取り、 日局生理食塩液にて全量を100mLに 調製してください。 必要量（mL）=体重（kg） × 6（ mg/kg） 20（ mg/mL） なお、 日局生理食塩液で希釈後の点滴溶液中の本剤の最終濃度は10mg/mLを 超えないようにしてください。 ® ■ベクティビックス 体重換算表 ® 体重（kg） ベクティビックス 投与量（mL） 35 10.5 40 12.0 45 13.5 50 15.0 55 16.5 60 18.0 65 19.5 70 21.0 75 22.5 80 24.0 85 25.5 90 27.0 65 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 69 PART Ⅱ. 使用上の注意 8. 適用上の注意 5）1回投与量として1， 000mgを超える場合は、日局生理食塩液で希釈し約150mLとすること。 6）希釈後溶液は静かに混和し、急激な振盪は避けること。 7）本剤は保存剤を含有していないため、希釈後は6時間以内に使用すること。やむを得ず希釈後すぐ に投与開始しない場合は溶液を冷蔵保存（2∼8℃）し、24時間以内に投与開始することが望ましい。 8）本剤の投与前後には日局生理食塩液を用いて点滴ラインを洗浄し、本剤と他の注射剤又は輸液との 混合を避けること。 9）未使用の調製後溶液及び使用後の残液は廃棄すること。 （2）投与時 1）本剤は、インラインフィルター（0． 2又は0． 22ミクロン）を用いて投与すること。 2）本剤は点滴静注用としてのみ用い、急速静注は行わないこと。 （【用法・用量】の項参照） 3）本剤は、60分以上かけて点滴静注すること。ただし、1回投与量として1， 000mgを超える場合は、 90分以上かけて点滴静注すること。 66 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 70 解説 5） 1回投与量として1,000mg（50mL） を超える場合は、 日局生理食塩液で約150mLに 希釈してください。 6） 急激な振盪は避け、 希釈後溶液は静かに混和してください。 7） 本剤は保存剤を含有していないため、 希釈後は6時間以内に使用してください。やむ を得ず希釈後すぐに投与開始しない場合は溶液を冷蔵保存（2∼8℃） し、24時間 以内に投与開始するようにしてください。 8） 本剤と他の注射剤又は輸液とを混合した場合の有効性及び安全性に関するデータは ありません。本剤の投与前後には日局生理食塩液を用いて点滴ラインを洗浄し、 本剤 と他の注射剤又は輸液との混合を避けてください。 9） 未使用の調製後溶液、 及び使用後の残液は再使用せず、 各医療機関における医療 廃棄物の手順に準じて廃棄してください。 解説 （2） 投与時 1） 本剤は無色の溶液ですが、 本剤の品質特性の一つとして、 バイアル中に半透明∼白色 のたん白性の微粒子をわずかに認めることがあるため、0.2又は0.22ミクロンのたん白 結合性が低いインラインフィルター（ポリエーテルスルフォン製等） を用いて、点滴静注 を行ってください。 2） 本剤は点滴静注用としてのみ用い、 急速静注は行わないでください。 3） 本剤は、 60分以上かけて点滴静注してください。ただし、 1回の投与量が1,000mg （50mL） を超える場合には、 日局生理食塩液で約150mLに希釈し、 90分以上かけて点滴静注 するようにしてください（＜用法・用量に関連する使用上の注意＞の項参照）。 67 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 71 PART Ⅱ. 使用上の注意 9. その他の注意 9．その他の注意 （1）海外において、化学療法未治療の転移性結腸・直腸癌患者を対象に、多施設共同無作為化非盲検試験 が実施され、オキサリプラチン又はイリノテカン塩酸塩水和物を含む化学療法とベバシズマブの併用 療法に本剤を併用投与したとき、本剤併用群で無増悪生存期間の短縮及び死亡率の増加が認められ、 また、本剤併用群で肺塞栓、感染症（大部分は皮膚障害の合併症）、下痢及び脱水の発現頻度が高く認 1） められたとの報告がある。 1）Hecht JR. et al.: J Clin Oncol., 27: 672, 2009 68 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 72 解説 （1） 化学療法未治療の転移性結腸・直腸癌患者1,053例を対象に、多施設共同無作為 化非盲検試験を実施し、 オキサリプラチン又はイリノテカン塩酸塩水和物を含む化学 療法とベバシズマブの併用療法に、 本剤を併用投与したときの安全性及び有効性を 検討しました。 患者はオキサリプラチン又はイリノテカンを含む化学療法とベバシズマブの併用療法 に本剤（6mg/kg、2週に1回投与）の併用を行った群（下図①群と③群）、本剤の併 用を行わなかった群（下図②群と④群） に無作為に割り付けられ、主要評価項目を、 オキサリプラチンを含む化学療法群の無増悪生存期間としました。 対象患者 N=1,053 イリノテカンを含む 化学療法群 （N=230） オキサリプラチンを含む 化学療法群 （N=823） ①本剤＋ベバシズマブ＋ オキサリプラチンを含む 化学療法群に無作為に割付 （N=413） ②ベバシズマブ＋ オキサリプラチン含む 化学療法群に無作為に割付 （N=410） ③本剤＋ベバシズマブ＋ イリノテカンを含む 化学療法群に無作為に割付 （N=115） ④ベバシズマブ＋ イリノテカンを含む 化学療法群に無作為に割付 （N=115） オキサリプラチンを含む化学療法群の中間解析（812例） により、 オキサリプラチンを含 む化学療法とベバシズマブの併用療法群（上図②群） に対し、 本剤併用群（上図①群） では有効性の悪化が認められたため、 本剤の使用を中断することとなりました。 最終解析の結果、無増悪生存期間の中央値は本剤併用群（上図①群）で10.0ヵ月 であったのに対し、 本剤を併用しなかった群（上図②群） で11.4ヵ月 〔ハザード比（HR） ： 1.27、95%信頼区間（CI） ：1.06∼1.52〕、全生存期間の中央値は本剤併用群（上図 ①群） で19.4ヵ月であったのに対し、 本剤を併用しなかった群（上図②群） で24.5ヵ月 〔HR： 1.43、 95％CI：1.11∼1.83〕でした。 さらに、 Grade 3及び4の副作用の発現頻度についても、 オキサリプラチンを含む化学 療法群で本剤併用群（上図①群） と本剤を併用しなかった群（上図②群）で比較す ると、 皮膚障害（36%対1%）、 下痢（24%対13%）、 脱水（18%対6%）、 感染症（19%対 10%）、 肺塞栓症（6%対4%） など、 本剤併用群（上図①群）でGrade 3及び4の副作 用の発現頻度が高いことが明らかになりました。 また、 イリノテカン塩酸塩水和物を含む化学療法群でも同様に、 本剤を併用しなかった 群（上図④群） に対し、 本剤併用群（上図③群）では有効性においてベネフィットは得 られず、 Grade 3及び4の副作用の発現頻度の上昇が認められました。 以上のことから、 オキサリプラチン又はイリノテカン塩酸塩水和物を含む化学療法とベ バシズマブの併用療法に、 本剤を併用投与することは避けるようにしてください。 69 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 73 PART Ⅱ. 使用上の注意 9. その他の注意 （2）海外において本剤に対する中和抗体の産生が報告されている。 70 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 74 解説 （2） 他のタンパク製剤同様、 本剤も免疫原性を誘発する可能性があります。 本剤の免疫原性については、抗パニツムマブ抗体の検出を目的とした二つの異なる 免疫測定法（高親和性抗体の検出には酵素免疫測定法〔ELISA〕 を、 高・低親和性 抗体の検出にはBiacore®バイオセンサー免疫測定法） を用いて評価しました。 パニツムマブに対する結合抗体は、 本剤投与前の検体が陽性の患者及び抗体陽性 が一過性であった患者を除くと、ELISAでは測定した613例中3例（ 1%未満 ）、 Biacore®による免疫測定法では613例中28例（4.6%） でした。 いずれかのスクリーニングアッセイにより抗体陽性と判定された患者では、 本剤に対する 中和抗体の発現を確認するため、 in vitroバイオアッセイが実施されました。 本剤に対する中和抗体は、 本剤投与後の検体では613例中10例（1.6%） に確認され ましたが、 投与終了後の追跡症例から得られた検体では356例中3例（0.8%） でした。 なお、 本剤投与後に抗パニツムマブ抗体を発現した患者と、 抗体産生を認めなかった 患者とを比較した際、本剤の薬物動態及び安全性に影響を与えたとのデータは得ら れておりません。 71 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 75 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 76 PART Ⅲ. 承認時までの副作用プロファイル 1. 本剤単独投与試験におけるGrade別副作用 2. 本剤とFOLFOX4併用試験における KRAS遺伝子野生型集団のGrade別副作用 3. 本剤とFOLFIRI併用試験における KRAS遺伝子野生型集団のGrade別副作用 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 77 PART Ⅲ. 1. 本剤単独投与試験における Grade別副作用 器官別大分類 血液およびリンパ系障害 副作用名（PT） 貧血 血液障害 白血球減少症 血小板減少症 血液およびリンパ系障害合計 心臓障害 急性心筋梗塞 狭心症 徐脈 心室障害 心筋症 チアノーゼ 心筋梗塞 動悸 頻脈 心臓障害合計 先天性、家族性および 魚鱗癬 遺伝性障害 長睫毛症 先天性、家族性および遺伝性障害合計 耳および迷路障害 耳介腫脹 耳出血 耳痛 耳鳴 回転性めまい 耳および迷路障害合計 内分泌障害 男性化 内分泌障害合計 眼障害 眼の異常感 眼瞼炎 結膜充血 結膜刺激 結膜血管障害 結膜炎 アレルギー性結膜炎 後天性涙道狭窄 複視 眼乾燥 眼瞼外反 上強膜炎 眼瞼紅斑 眼脂 眼の障害 眼出血 眼刺激 眼痛 眼 痒症 眼瞼刺激 眼瞼縁痂皮 眼瞼浮腫 眼瞼痛 眼の異物感 睫毛の成長 角膜炎 乾性角結膜炎 流涙増加 眼充血 眼窩周囲障害 強膜充血 霧視 視力低下 視覚障害 眼障害合計 74 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 5 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 1 0 8 国内（n＝65） Grade 2 3 4 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 2 0 2 1 5 0 1 1 1 0 0 0 1 0 4 2 0 2 1 1 2 1 1 5 1 1 0 4 3 0 1 17 0 1 2 4 0 0 1 3 0 1 10 3 7 2 1 0 0 1 20 2 4 15 11 1 0 2 0 1 81 海外（n＝987 Grade 2 3 2 0 0 1 0 0 0 0 2 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 1 0 1 0 3 1 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 1 0 5 0 0 0 1 0 0 0 11 3 1 0 0 0 0 0 5 0 3 1 0 0 2 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0 0 4 0 3 0 2 0 1 1 1 1 0 0 3 0 1 0 1 0 1 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 37 4 ) 4 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 2 0 2 1 5 0 1 1 1 0 0 0 1 0 4 2 0 2 1 1 3 1 1 6 1 1 0 4 3 0 1 22 0 1 2 5 0 0 1 4 0 1 10 3 7 2 1 0 0 1 20 2 4 15 13 1 0 2 1 1 89 全体（n＝1,052） Grade 4 2 3 0 2 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 2 2 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 1 3 1 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 5 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 12 3 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 5 0 0 3 1 0 1 0 0 2 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 4 0 0 3 0 0 2 0 0 1 1 0 1 1 0 0 0 0 3 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 40 4 器 胃腸障 合計 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 1 2 1 9 1 1 1 1 1 1 1 2 1 10 2 1 3 1 1 3 1 2 7 1 1 1 9 3 1 1 37 1 1 2 10 4 1 3 4 1 1 12 3 11 5 3 2 2 1 23 3 5 16 13 1 2 3 1 1 133 胃腸障 全身障 投与局 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 78 器官別大分類 胃腸障害 胃腸障害合計 全身障害および 投与局所様態 副作用名（PT） 腹部不快感 腹部膨満 腹痛 上腹部痛 アフタ性口内炎 口唇のひび割れ 口唇炎 口唇症 結腸瘻 便秘 便意切迫 下痢 口内乾燥 消化不良 嚥下障害 おくび 鼓腸 排便回数増加 胃炎 消化器痛 胃食道逆流性疾患 歯肉出血 歯肉痛 舌炎 舌痛 吐血 痔核 胃排出不全 腸閉塞 口腔内白斑症 口唇水疱 口唇障害 口唇乾燥 口唇出血 口唇潰瘍 口腔内潰瘍形成 悪心 食道痙攣 口腔知覚不全 口腔粘膜水疱形成 口腔粘膜剥脱 口腔内痛 口腔内軟部組織障害 膵炎 直腸分泌物 直腸出血 唾液腺障害 小腸閉塞 口内炎 舌腫脹 舌変色 舌障害 嘔吐 無力症 腋窩痛 カテーテル留置部位紅斑 胸痛 悪寒 嚢胞 顔面浮腫 顔面痛 疲労 冷感 熱感 肉芽腫 炎症 インフルエンザ様疾患 注入に伴う反応 注入部位反応 局所腫脹 倦怠感 粘膜乾燥 粘膜の炎症 粘膜潰瘍 浮腫 末梢性浮腫 1 0 0 2 0 0 0 0 0 0 2 0 10 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 13 0 0 0 6 22 0 0 0 0 0 0 0 0 12 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 国内（n＝65） Grade 2 3 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 8 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 3 14 2 1 7 11 4 0 15 1 92 14 6 1 1 5 2 0 1 1 2 1 2 4 0 1 1 0 1 1 1 2 1 1 2 64 1 0 2 0 7 1 1 1 3 1 0 44 1 1 1 36 191 8 0 1 0 14 0 1 2 64 0 1 0 1 1 2 0 1 1 2 25 1 0 7 海外（n＝987 Grade 2 3 0 0 1 0 8 0 0 1 1 0 0 0 1 0 2 0 0 1 5 1 0 0 30 8 3 1 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 23 5 0 0 1 0 0 0 1 0 3 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 19 0 0 0 0 0 0 0 11 7 87 20 6 3 0 1 0 0 0 1 0 1 1 0 0 0 3 0 68 13 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 3 0 0 0 0 1 0 0 0 9 0 0 0 1 0 4 0 ) 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 3 16 2 1 7 11 4 0 17 1 102 14 6 1 1 5 2 0 1 1 2 1 2 4 0 1 1 0 1 1 1 2 1 1 2 67 1 0 2 0 7 1 1 1 3 1 0 57 1 1 1 42 213 8 0 1 0 14 0 1 2 76 0 1 0 1 1 2 1 1 2 2 25 1 0 7 全体（n＝1,052） Grade 4 2 3 0 0 0 0 1 0 0 8 0 0 1 1 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 2 0 0 0 1 1 8 1 0 0 0 0 30 8 0 3 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 24 5 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 3 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 22 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 12 7 1 95 20 0 6 3 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 3 0 1 73 13 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 9 0 0 0 0 0 1 1 0 4 0 合計 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 4 24 4 2 7 12 6 1 27 1 140 18 7 1 1 6 2 1 1 1 2 1 2 5 1 1 1 1 1 2 1 2 1 2 3 96 1 1 2 1 10 2 1 1 3 1 1 79 1 1 1 61 329 17 1 1 1 15 1 1 5 163 1 1 1 2 1 5 1 1 3 2 34 1 2 11 75 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 79 PART Ⅲ. 1. 本剤単独投与試験におけるGrade別副作用 器官別大分類 副作用名（PT） 疼痛 末梢冷感 発熱 苦悶感 口渇 潰瘍 全身障害および投与局所様態合計 肝機能異常 肝胆道系障害 肝臓痛 肝腫大 高ビリルビン血症 黄疸 肝胆道系障害合計 過敏症 免疫系障害 季節性アレルギー 免疫系障害合計 虫垂炎 感染症および寄生虫症 カンジダ症 カテーテル留置部位感染 蜂巣炎 感染性結膜炎 膀胱炎 耳感染 眼感染 眼瞼毛包炎 眼瞼感染 毛包炎 真菌感染 真菌性皮疹 皮膚真菌感染 せつ 単純ヘルペス 麦粒腫 膿痂疹 感染性皮膚潰瘍 感染 インフルエンザ 限局性感染 爪床感染 爪感染 鼻咽頭炎 食道カンジダ症 爪真菌症 口腔カンジダ症 口腔真菌感染 口腔感染 外耳炎 中耳炎 爪囲炎 肛門周囲膿瘍 咽頭炎 膿疱性皮疹 鼻炎 皮膚細菌感染 皮膚カンジダ 皮膚感染 ブドウ球菌感染 足部白癬 尿路感染 創傷感染 感染症および寄生虫症合計 節足動物咬傷 傷害、中毒および 挫傷 処置合併症 焼痂 擦過傷 裂傷 処置後下痢 処置後出血 皮膚裂傷 傷害、中毒および処置合併症合計 アラニン・アミノトランス 臨床検査 フェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノト ランフェラーゼ増加 血中アルカリフォスファターゼ 血中マグネシウム減少 血中マグネシウム増加 76 1 0 1 4 0 0 0 15 1 0 0 0 0 1 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 9 0 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 10 0 0 0 0 0 0 0 0 0 国内（n＝65） Grade 2 3 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 13 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 14 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7 1 22 1 2 0 110 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 2 0 1 1 1 0 4 0 0 7 0 1 0 1 3 0 1 0 0 0 1 3 2 4 0 1 3 0 1 0 0 121 0 2 30 1 0 0 2 1 1 0 0 144 1 2 0 3 1 1 0 1 9 海外（n＝987 Grade 2 3 2 0 1 0 4 0 0 0 1 0 1 0 93 20 0 0 1 0 1 0 1 0 1 0 4 0 4 1 0 0 4 1 0 0 0 0 2 0 2 2 1 0 0 0 2 0 2 0 2 0 1 0 3 2 1 0 1 0 2 0 1 0 1 0 1 1 2 0 1 0 1 0 1 1 4 1 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 59 11 0 0 1 0 29 5 0 0 1 0 1 0 0 0 2 0 0 0 1 0 1 0 106 21 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 2 1 ) 4 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7 2 26 1 2 0 125 1 0 0 0 0 1 0 1 1 1 2 0 1 1 1 0 4 0 0 7 0 1 0 1 3 0 1 0 0 0 1 3 2 5 0 1 3 0 1 1 0 130 0 3 30 1 0 0 2 1 2 0 0 154 1 2 0 3 1 1 0 1 9 全体（n＝1,052） Grade 4 2 3 0 2 0 0 1 0 0 4 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 1 99 21 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 4 0 0 4 1 0 0 0 0 4 1 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 2 2 0 1 0 0 0 0 0 2 0 0 2 0 0 2 0 0 1 0 0 3 2 0 1 0 0 1 0 0 2 0 0 1 0 0 1 0 0 1 1 0 2 0 0 1 0 0 1 0 0 1 1 0 4 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 72 12 0 1 0 0 1 0 0 29 5 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 120 22 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 2 1 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 9 3 30 1 3 1 246 1 1 1 1 1 5 5 1 6 1 2 2 5 2 1 2 6 2 1 12 1 2 2 2 4 2 3 1 1 2 6 4 2 5 1 1 3 1 1 1 1 214 1 4 64 1 1 1 2 3 2 1 1 296 1 2 1 4 1 1 1 1 12 合計 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 2 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 2 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 2 1 0 2 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 1 4 1 0 2 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 1 8 1 器 臨床検 代謝お 代謝お 筋骨格 結合組 筋骨格 良性、 明の新 ポリー 良性、 （嚢胞 神経系 神経系 精神障 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 80 器官別大分類 血圧上昇 血中尿酸増加 尿中血陽性 呼吸音異常 ヘモグロビン減少 ＩＮＲ増加 血小板数減少 尿中蛋白陽性 プロトロンビン時間延長 トランスアミナーゼ上昇 尿検査異常 体重減少 体重増加 白血球数減少 白血球数増加 臨床検査合計 代謝および栄養障害 食欲不振 食欲減退 脱水 糖尿病 体液貯留 高血糖 低カルシウム血症 低カリウム血症 低マグネシウム血症 低リン酸血症 体重変動 代謝および栄養障害合計 関節痛 筋骨格系および 背部痛 結合組織障害 骨痛 殿部痛 側腹部痛 関節硬直 関節腫脹 四肢不快感 筋痙縮 筋攣縮 筋力低下 筋骨格系胸痛 筋骨格痛 筋骨格硬直 筋肉痛 頚部痛 四肢痛 肩痛 筋骨格系および結合組織障害合計 良性、悪性および詳細不 頭蓋内腫瘍出血 明の新生物（嚢胞および 皮膚乳頭腫 ポリープを含む） 良性、悪性および詳細不明の新生物 （嚢胞およびポリープを含む）合計 神経系障害 神経系障害合計 精神障害 国内（n＝65） Grade 2 3 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 6 0 0 4 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 1 1 0 0 0 0 7 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 1 1 0 0 0 0 0 1 0 13 2 0 0 22 45 7 1 0 0 0 3 6 16 0 1 63 4 0 1 1 0 1 0 1 8 1 1 1 2 0 4 1 14 0 35 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 3 3 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 2 0 1 1 13 11 16 1 5 0 0 1 3 8 4 1 1 1 0 61 0 8 1 2 副作用名（PT） 反射消失 灼熱感 脳血管発作 認知障害 協調運動異常 浮動性めまい 味覚異常 頭痛 知覚過敏 感覚鈍麻 神経圧迫 神経痛 ニューロパチー 末梢性ニューロパチー 錯感覚 末梢性感覚ニューロパチー 下肢静止不能症候群 傾眠 振戦 声帯麻痺 激越 不安 抑うつ気分 うつ病 1 2 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0 3 1 1 1 14 8 0 0 0 0 0 1 0 16 0 0 19 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 海外（n＝987 Grade 2 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 3 0 1 0 0 0 0 0 7 4 16 2 4 0 5 4 1 0 0 1 0 1 2 4 1 3 17 15 0 0 0 0 41 25 1 1 2 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 2 0 1 1 1 0 1 0 10 2 ) 全体（n＝1,052） Grade 4 2 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0 0 0 2 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 5 0 0 2 0 0 1 0 0 0 0 1 13 4 0 20 3 0 4 0 0 5 4 0 1 0 0 0 1 0 0 1 1 2 4 0 1 3 5 19 15 0 1 1 0 0 0 5 48 27 0 1 1 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 2 0 0 1 1 0 1 0 0 1 0 0 10 2 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 1 1 1 1 2 3 2 1 1 1 21 5 2 1 54 76 11 10 1 1 1 11 10 71 2 1 162 6 2 1 1 1 1 1 1 8 1 1 1 2 2 6 3 15 1 47 合計 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 0 5 0 0 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 2 1 1 1 0 0 3 0 0 1 0 16 3 1 1 36 53 7 1 0 0 0 4 6 32 0 1 82 4 0 1 1 0 1 0 1 8 1 1 1 2 0 4 1 14 0 35 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 2 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 2 1 4 0 1 0 1 0 2 1 1 0 1 0 0 12 1 3 0 1 0 0 0 0 0 1 0 2 0 0 1 1 1 0 1 0 0 0 0 1 8 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 2 2 0 1 1 13 14 19 2 5 0 0 1 3 8 4 1 1 1 0 68 0 8 1 2 0 0 0 0 0 2 1 4 0 1 0 1 0 2 1 1 0 1 0 0 12 1 3 0 1 0 0 0 0 0 1 0 2 0 0 1 1 1 0 1 0 0 0 0 1 8 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 2 2 1 1 1 16 15 25 2 6 1 2 2 5 10 5 1 2 1 1 89 1 11 1 4 77 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 81 PART Ⅲ. 1. 本剤単独投与試験におけるGrade別副作用 器官別大分類 副作用名（PT） 不眠症 気分動揺 落ち着きのなさ 精神障害合計 腎および尿路障害 腎および尿路障害合計 生殖系および乳房障害 着色尿 排尿困難 血尿 腎結石症 夜間頻尿 頻尿 急性腎不全 腎機能障害 亀頭炎 勃起不全 血精液症 性器浮腫 外陰膣不快感 生殖系および乳房障害合計 慢性閉塞性肺疾患 呼吸器、胸郭および 咳嗽 縦隔障害 咽喉乾燥 発声障害 呼吸困難 労作性呼吸困難 鼻出血 鼻閉 鼻部不快感 鼻乾燥 鼻潰瘍 咽頭紅斑 咽喉頭疼痛 後鼻漏 肺塞栓症 肺水腫 ラ音 鼻痛 鼻漏 咽喉刺激感 喘鳴 呼吸器、胸郭および縦隔障害合計 皮膚および皮下組織障害 ざ瘡 膿疱性ざ瘡 脱毛症 水疱 冷汗 面皰 皮膚嚢腫 皮膚炎 ざ瘡様皮膚炎 水疱性皮膚炎 接触性皮膚炎 剥脱性皮膚炎 皮膚描記症 皮膚乾燥 斑状出血 湿疹 紅斑 多形紅斑 過剰肉芽組織 剥脱性発疹 毛髪変色 毛髪障害 毛髪成長異常 毛質異常 逆むけ 男性型多毛症 多汗症 多毛症 挫傷発生の増加傾向 嵌入爪 さじ状爪 稗粒腫 爪床出血 爪床の炎症 爪床圧痛 爪変色 78 1 1 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 1 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 6 0 0 0 0 0 0 1 4 0 0 0 0 27 0 0 5 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 7 0 0 0 0 0 0 0 0 国内（n＝65） Grade 2 3 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 35 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 12 0 0 0 0 0 0 0 0 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 5 1 1 15 1 2 1 0 1 4 0 0 8 1 1 1 0 1 4 0 8 1 3 3 2 19 1 5 4 1 1 1 1 0 0 2 1 2 0 2 49 26 0 8 3 1 1 0 0 180 0 0 5 1 114 1 2 283 0 1 76 4 6 12 3 1 6 2 9 1 0 1 1 2 1 3 5 海外（n＝987 Grade 2 3 2 0 0 0 0 0 6 1 0 0 0 0 2 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 4 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 2 0 1 0 0 0 0 0 0 0 4 2 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 9 2 32 6 0 0 4 0 0 0 0 0 2 0 1 0 2 0 290 56 1 0 1 0 3 0 0 0 42 1 1 0 2 0 188 47 0 1 0 0 58 14 0 0 1 0 2 0 1 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 ) 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 3 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 6 1 1 16 1 2 1 0 1 5 0 1 10 1 1 1 0 1 4 0 8 1 3 3 2 19 1 5 4 1 1 2 1 0 0 2 1 2 0 2 50 32 0 8 3 1 1 0 1 184 0 0 5 1 141 1 2 288 0 1 76 4 7 12 3 1 6 2 16 1 0 1 1 2 1 3 5 全体（n＝1,052） Grade 4 2 3 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 6 1 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 2 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 4 2 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 3 9 2 0 67 7 1 0 0 0 4 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 1 0 0 2 0 0 297 56 0 1 0 0 1 0 0 3 0 0 0 0 0 54 1 0 1 0 0 2 0 1 192 47 0 0 1 0 0 0 0 58 14 0 0 0 0 1 0 0 2 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 合計 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 8 1 1 23 1 2 4 1 2 5 1 1 16 1 1 1 1 2 6 1 8 1 3 10 2 20 1 5 4 3 1 2 1 2 1 2 1 2 1 3 65 106 1 12 3 1 3 1 3 537 1 1 8 1 196 2 4 528 1 1 148 4 8 14 4 1 7 2 18 1 2 1 1 2 2 3 5 器 皮膚お 血管障 血管障 合計 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 82 器官別大分類 1 0 4 0 0 0 0 0 0 0 0 国内（n＝65） Grade 2 3 4 0 0 0 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 52 0 1 1 23 4 2 7 1 4 1 0 0 0 3 2 0 0 0 1 20 12 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 13 0 0 2 1 1 0 0 0 0 3 8 0 0 0 0 7 23 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 49 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 49 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 2 1 1 312 164 15 1 21 14 1 24 18 3 1 15 1 0 1 3 18 70 100 2 6 1 1 5 0 2 1 2 17 1 1 5 282 0 0 3 3 0 1 0 1 1 9 223 0 0 1 0 186 166 10 1 10 9 0 20 5 0 0 15 0 1 0 0 5 28 43 0 1 0 0 4 1 0 0 3 24 0 0 0 495 0 0 0 0 2 1 1 0 0 3 498 副作用名（PT） 爪の不快感 爪の障害 爪ジストロフィー 爪色素沈着 寝汗 爪破損 爪甲離床症 爪甲脱落症 皮膚疼痛 手掌紅斑 手掌・足底発赤知覚不全 症候群 眼窩周囲浮腫 点状出血 光線過敏性反応 色素沈着障害 痒 発疹 紅斑性皮疹 毛孔性皮疹 斑状皮疹 斑状丘疹状皮疹 斑水疱性皮疹 丘疹 痒性皮疹 小水疱性皮疹 酒さ 痂皮 瘢痕 脂漏性皮膚炎 皮膚灼熱感 皮膚変色 皮膚障害 皮膚剥脱 皮膚亀裂 皮膚出血 皮膚色素過剰 皮膚色素減少 皮膚刺激 皮膚病変 皮膚軟化 皮膚小結節 皮膚反応 皮膚毒性 皮膚潰瘍 顔面腫脹 毛細血管拡張症 蕁麻疹 皮膚および皮下組織障害合計 深部静脈血栓症 血管障害 四肢壊死 潮紅 ほてり 高血圧 低血圧 表在性血栓性静脈炎 血管炎 創傷出血 血管障害合計 合計 海外（n＝987 Grade 2 3 0 0 19 0 1 0 0 0 1 0 2 0 1 0 1 0 7 0 0 0 ) 全体（n＝1,052） Grade 4 2 3 0 0 0 0 23 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 2 0 0 1 0 0 1 0 0 7 0 0 0 0 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 79 1 1 2 25 5 3 14 1 合計 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 56 0 1 1 23 4 2 7 1 0 0 0 7 3 0 0 0 10 0 0 0 0 23 29 1 0 0 1 0 3 0 1 0 4 0 0 0 0 0 4 8 0 0 0 0 0 0 0 0 3 1 0 0 0 127 1 1 1 0 0 0 0 0 0 3 188 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 14 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 5 2 1 2 332 176 15 1 21 14 1 24 18 3 1 15 1 0 1 3 18 71 107 2 6 1 1 5 0 2 1 2 17 2 1 5 295 0 0 5 4 1 1 0 1 1 12 231 0 0 1 0 193 189 10 1 10 9 0 20 5 0 0 15 0 1 0 0 5 28 45 0 1 0 0 4 1 0 0 3 25 0 0 0 544 0 0 0 0 2 1 1 0 0 3 547 0 0 0 0 23 30 1 0 0 1 0 3 0 1 0 4 0 0 0 0 0 4 8 0 0 0 0 0 0 0 0 3 1 0 0 0 129 2 1 1 0 0 0 0 0 0 4 195 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 14 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 5 2 2 2 548 395 26 2 31 24 1 47 23 4 1 34 1 1 1 3 23 103 160 2 7 1 1 9 1 2 1 8 43 2 1 5 969 2 1 6 4 3 2 1 1 1 19 989 79 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 83 PART Ⅲ. 2. 本剤とFOLFOX4併用試験における KRAS遺伝子野生型集団の Grade別副作用 器官別大分類 血液およびリンパ系障害 副作用名（PT） 貧血 発熱性好中球減少症 顆粒球減少症 特発性血小板減少性紫斑病 白血球増加症 白血球減少症 リンパ球減少症 好中球減少症 汎血球減少症 血小板減少症 血液およびリンパ系障害合計 心臓障害 冠動脈攣縮 心房細動 チアノーゼ 拡張機能障害 動悸 上室性頻脈 頻脈 心臓障害合計 先天性、家族性、 包茎 遺伝性障害 長睫毛症 先天性、家族性、遺伝性障害合計 耳および迷路障害 聴力低下 耳鳴 回転性めまい 頭位性回転性めまい 耳および迷路障害合計 内分泌障害 抗利尿ホルモン不適合分泌 内分泌障害合計 眼障害 眼精疲労 眼瞼炎 結膜充血 結膜炎 アレルギー性結膜炎 眼沈着物 眼乾燥 眼瞼紅斑 眼の障害 眼の炎症 眼刺激 眼痛 眼部腫脹 眼瞼刺激 眼瞼浮腫 眼瞼痛 睫毛の成長 角膜炎 流涙増加 オキュラーサーフェス疾患 ブドウ膜炎 霧視 視力低下 眼球乾燥 眼障害合計 胃腸障害 腹部不快感 腹部膨満 腹痛 下腹部痛 上腹部痛 空気嚥下 痔瘻 80 1 10 0 0 0 0 9 0 9 0 23 16 0 0 1 0 1 0 1 3 1 1 2 0 2 1 0 3 0 0 1 2 1 26 0 1 7 1 1 1 2 2 0 0 0 1 8 1 11 1 0 9 1 1 52 5 1 19 0 8 1 1 パニツムマブ＋FOLFOX4（n＝322） Grade 2 3 4 5 不明 18 7 0 0 0 0 6 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 9 7 2 0 0 1 1 0 0 0 51 89 40 0 0 0 0 0 0 0 26 5 3 0 0 58 99 44 0 0 0 1 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 2 1 0 0 0 0 0 0 0 0 18 4 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 32 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 11 6 0 0 0 1 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 合計 35 8 0 1 0 27 2 189 0 57 217 1 2 1 0 1 1 1 7 1 1 2 0 3 2 0 5 1 1 1 5 1 48 1 1 10 1 1 1 2 2 1 1 0 1 9 2 16 1 1 10 1 1 88 5 1 36 1 11 1 1 1 12 0 0 0 1 5 1 13 0 27 19 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 2 2 3 1 7 0 0 0 0 0 5 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 19 0 0 6 0 0 29 0 1 9 0 5 0 0 FOLFOX4単独群（n＝327） Grade 2 3 4 5 不明 17 6 0 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 17 3 2 0 0 0 0 0 0 0 58 94 35 0 0 1 0 0 0 0 47 11 2 0 0 76 103 42 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 5 1 0 0 1 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 器 合計 35 7 2 0 1 27 1 200 1 87 240 0 1 0 1 1 0 0 3 0 0 0 2 2 4 1 8 0 0 0 0 0 5 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 21 0 0 6 0 0 31 0 1 18 1 8 0 0 胃腸障 全身障 投与局 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 84 器官別大分類 副作用名（PT） 肛門の炎症 肛門 痒症 肛門直腸不快感 アフタ性口内炎 腹水 口唇のひび割れ 口唇炎 便秘 下痢 口内乾燥 消化不良 嚥下障害 小腸炎 鼓腸 胃炎 胃腸障害 胃腸出血 胃腸の炎症 胃腸音異常 胃腸毒性 胃食道逆流性疾患 歯肉出血 歯肉痛 舌炎 舌痛 吐血 血便排泄 痔出血 痔核 胃酸過多 口の感覚鈍麻 腸管虚血 腸閉塞 腸管穿孔 大腸穿孔 口唇乾燥 口唇上皮剥脱 口唇浮腫 口唇痛 口唇潰瘍 メレナ 口腔内潰瘍形成 悪心 嚥下痛 食道痙攣 食道炎 口腔内不快感 口腔障害 口腔知覚不全 口腔粘膜剥脱 口腔内痛 口の錯感覚 歯周炎 肛門周囲痛 直腸炎 直腸出血 直腸しぶり 流涎過多 口内炎 亜イレウス 舌潰瘍 嘔吐 胃腸障害合計 全身障害および 投与局所様態 医薬品副作用 無力症 カテーテル留置部位紅斑 カテーテル留置部位疼痛 カテーテル留置部位 関連反応 カテーテル関連血栓 胸部不快感 胸痛 悪寒 早期満腹 溢血 顔面浮腫 顔面痛 1 0 0 1 7 1 1 7 39 62 11 24 1 0 2 1 0 0 0 1 0 1 1 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 1 0 1 1 0 0 3 84 0 0 0 1 0 1 1 6 3 0 0 0 4 1 2 36 0 1 45 76 0 24 1 0 パニツムマブ＋FOLFOX4（n＝322） Grade 2 3 4 5 不明 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 1 0 0 0 66 48 5 0 0 4 0 0 0 0 4 0 0 0 0 3 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 35 14 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 4 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 33 15 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 30 7 0 0 0 107 76 8 0 0 2 0 0 0 0 32 10 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 合計 1 0 1 7 1 2 7 43 181 15 28 4 1 3 5 0 1 1 1 0 5 1 0 0 0 0 0 1 0 1 0 1 1 1 1 1 1 1 1 2 0 4 133 0 0 0 1 0 1 1 8 3 1 4 1 4 1 2 84 0 1 82 267 2 67 1 0 1 0 1 1 1 0 0 1 34 76 10 21 4 0 7 1 1 0 0 0 0 2 0 1 1 1 0 1 0 1 0 3 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 2 95 1 1 1 0 0 0 0 5 5 0 0 0 1 0 1 30 0 0 48 107 0 28 1 1 FOLFOX4単独群（n＝327） Grade 2 3 4 5 不明 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 8 0 0 0 0 47 24 2 0 0 3 0 0 0 0 3 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 57 2 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 10 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 31 3 4 0 0 105 33 4 0 0 1 1 0 0 0 18 9 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 合計 0 1 1 1 0 0 1 42 149 13 24 5 1 9 1 1 0 0 0 2 3 0 1 1 1 1 1 0 1 1 3 0 1 0 0 0 0 1 0 0 1 3 154 2 1 1 0 1 1 0 5 5 0 1 0 2 0 1 41 1 0 86 249 2 55 2 2 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 1 2 7 0 0 4 1 0 0 1 1 0 0 1 1 1 0 2 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 5 9 0 0 5 2 0 0 1 8 1 3 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 9 1 3 1 0 81 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 85 PART Ⅲ. 2. 本剤とFOLFOX4併用試験におけるKRAS遺伝子野生型集団のGrade別副作用 器官別大分類 副作用名（PT） 疲労 異常感 冷感 全身健康状態低下 全身症状 肉芽腫 炎症 インフルエンザ様疾患 注入に伴う反応 注入部位血管外漏出 注入部位疼痛 注入部位 痒感 注射部位反応 倦怠感 粘膜変色 粘膜乾燥 粘膜出血 粘膜の炎症 多臓器不全 浮腫 末梢性浮腫 疼痛 ポリープ 発熱 温度変化不耐症 潰瘍 血管穿刺部位疼痛 乾燥症 全身障害および投与局所様態合計 急性胆嚢炎 肝胆道系障害 胆汁うっ滞 肝不全 肝機能異常 肝腫大 高ビリルビン血症 高トランスアミナーゼ血症 肝胆道系障害合計 アレルギー性浮腫 免疫系障害 アナフィラキシー反応 薬物過敏症 過敏症 免疫系障害合計 腹部膿瘍 感染症および寄生虫症 腹壁膿瘍 膿疱性ざ瘡 肛門膿瘍 真菌性肛門感染 肛門直腸感染 気管支炎 気管支肺炎 カンジダ症 カテーテル関連感染 カテーテル留置部位感染 蜂巣炎 感染性結膜炎 ウイルス性結膜炎 膀胱炎 耳感染 眼感染 毛包炎 真菌感染 胃腸炎 歯肉膿瘍 鼡径部膿瘍 ヘルペスウイルス感染 帯状疱疹 麦粒腫 膿痂疹 感染 インフルエンザ 喉頭炎 大葉性肺炎 限局性感染 下気道感染 肺感染 粘膜感染 爪床感染 82 1 42 1 1 0 1 1 1 0 2 0 1 3 0 1 0 0 1 35 0 2 6 3 0 29 8 0 0 3 62 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 4 6 0 0 0 1 1 0 1 0 1 0 0 0 0 1 0 2 0 2 0 1 1 0 1 1 0 0 0 2 0 0 4 1 0 1 1 パニツムマブ＋FOLFOX4（n＝322） Grade 2 3 4 5 不明 41 23 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 32 14 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 8 1 0 0 0 0 0 0 0 0 2 1 0 0 0 0 0 0 0 0 3 1 0 0 0 94 53 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 1 0 0 0 2 1 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 3 0 0 0 4 2 1 0 0 8 5 1 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 3 1 0 0 0 1 0 0 0 0 2 1 0 0 0 1 3 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0 4 4 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 5 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 合計 106 1 1 1 1 1 1 0 7 0 1 3 0 1 0 0 1 81 0 2 8 5 0 38 8 3 0 7 210 0 0 1 0 0 2 1 4 1 0 9 11 20 0 1 1 1 1 1 1 0 2 4 1 3 4 1 2 2 3 11 0 1 1 1 1 1 0 1 1 2 1 1 10 1 0 1 2 1 41 0 1 1 0 0 0 1 3 1 0 0 2 1 0 1 0 38 0 1 8 1 1 35 13 0 1 0 94 0 0 0 0 1 1 0 2 0 1 1 6 7 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 5 1 0 0 2 0 0 0 FOLFOX4単独群（n＝327） Grade 2 3 4 5 不明 48 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 7 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 13 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 11 1 2 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 89 17 2 1 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 1 0 0 0 9 1 0 0 0 14 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 合計 92 0 1 2 0 0 0 1 12 1 0 0 4 1 1 1 0 52 1 1 9 1 1 49 15 0 1 0 203 1 1 2 1 1 4 0 9 0 1 7 16 23 1 0 0 0 0 0 0 1 1 2 0 0 0 0 0 0 2 1 1 0 0 0 0 0 1 0 2 5 1 0 0 2 1 0 0 器 感染症 傷害、 処置合 傷害、 臨床検 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 86 器官別大分類 副作用名（PT） 爪感染 鼻咽頭炎 好中球減少性敗血症 爪真菌症 口腔カンジダ症 口腔真菌感染 口腔ヘルペス 口腔感染 中咽頭カンジダ症 外耳炎 中耳炎 爪囲炎 陰茎感染 咽頭炎 肺炎 シュードモナス性敗血症 膿疱性皮疹 気道感染 鼻炎 敗血症 敗血症性ショック 皮膚カンジダ 皮膚感染 ブドウ球菌性菌血症 皮下組織膿瘍 扁桃炎 上気道感染 尿路感染 細菌性尿路感染 腟感染 ウイルス性上気道感染 外陰腟真菌感染 創傷感染 感染症および寄生虫症合計 眼部化学的損傷 傷害、中毒および 挫傷 処置合併症 焼痂 擦過傷 転倒・転落 瘢痕ヘルニア 関節損傷 四肢損傷 処置後出血 処置後局所反応 サンバーン 静脈損傷 創合併症 傷害、中毒および処置合併症合計 アラニン・アミノトランス 臨床検査 フェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノ トランフェラーゼ増加 血中アルカリホス ファターゼ増加 血中ビリルビン増加 血中カルシウム減少 血中クロール増加 血中クレアチニン増加 血中鉄減少 血中乳酸脱水素酵素増加 血中マグネシウム減少 血中リン減少 血中カリウム減少 体温上昇 胸部Ｘ線異常 腎クレアチニン・ クリアランス減少 γ−グルタミルトランス フェラーゼ増加 ヘモグロビン ヘモグロビン減少 肝酵素上昇 ＩＮＲ増加 肝機能検査異常 好中球数 好中球数減少 血小板数減少 1 2 1 0 0 0 0 1 1 0 1 0 31 0 0 0 0 2 0 2 0 0 2 1 0 0 0 2 1 0 0 0 0 0 39 0 1 0 1 1 0 0 0 2 1 1 0 0 7 パニツムマブ＋FOLFOX4（n＝322） Grade 2 3 4 5 不明 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 21 11 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 1 0 0 0 1 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 4 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 52 25 6 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 2 1 0 0 0 合計 3 1 0 1 1 1 1 1 1 1 0 63 1 0 3 1 4 0 3 2 0 2 7 0 0 0 3 5 1 0 0 1 1 123 0 1 1 1 1 0 0 0 2 1 1 1 1 10 1 0 5 0 0 1 0 5 0 0 0 1 0 0 3 0 0 0 1 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 18 1 0 0 0 1 1 1 1 1 0 0 0 0 5 FOLFOX4単独群（n＝327） Grade 2 3 4 5 不明 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 3 0 0 0 0 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 15 8 3 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 合計 0 6 1 0 3 0 5 1 0 0 1 0 0 3 5 0 0 4 5 2 1 0 0 1 1 1 3 5 0 2 1 0 0 46 1 0 0 0 1 2 1 1 1 1 0 0 0 7 0 3 1 0 0 0 4 3 1 0 0 0 0 4 1 3 0 0 0 0 4 3 2 0 0 0 0 5 1 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 1 0 0 1 1 1 0 2 1 1 1 0 1 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 1 1 0 5 1 1 1 1 1 1 0 1 1 1 0 1 0 2 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 1 0 1 1 1 0 1 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 1 1 2 0 0 0 0 2 6 0 0 1 2 0 1 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 3 1 2 0 2 3 7 0 0 0 0 0 0 0 7 1 2 0 0 0 1 2 3 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 2 0 0 1 1 3 10 83 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 87 PART Ⅲ. 2. 本剤とFOLFOX4併用試験におけるKRAS遺伝子野生型集団のGrade別副作用 器官別大分類 副作用名（PT） プロトロンビン量減少 トランスアミナーゼ上昇 体重減少 白血球数減少 臨床検査合計 代謝および栄養障害 食欲不振 食欲減退 脱水 糖尿病 体液貯留 痛風 高カルシウム血症 高血糖 高カリウム血症 高尿酸血症 低アルブミン血症 低カルシウム血症 低クロール血症 低カリウム血症 低マグネシウム血症 低ナトリウム血症 過小食 低リン酸血症 低蛋白血症 ケトアシドーシス 腫瘍崩壊症候群 体重変動 代謝および栄養障害合計 関節痛 筋骨格系および 関節炎 結合組織障害 背部痛 骨痛 尾骨痛 関節硬直 関節腫脹 咀嚼障害 筋肉疲労 筋痙縮 筋力低下 筋骨格系胸痛 筋骨格痛 筋肉痛 頚部痛 四肢痛 顎痛 腱炎 開口障害 筋骨格系および結合組織障害合計 良性、悪性および詳細不 骨髄増殖性疾患 明の新生物（嚢胞および 化膿性肉芽腫 皮膚乳頭腫 ポリープを含む） 良性、悪性および詳細不明の新生物 （嚢胞およびポリープを含む）合計 味覚消失 神経系障害 運動失調 平衡障害 灼熱感 脳血管発作 脳血管不全 注意力障害 浮動性めまい 異常感覚 構語障害 味覚異常 頭痛 知覚過敏 反射亢進 筋緊張亢進 感覚鈍麻 舌下神経障害 反射減弱 嗜眠 記憶障害 髄膜症 末梢性ニューロパチー 神経毒性 錯感覚 84 1 0 0 12 1 19 55 4 5 0 0 1 1 0 0 0 0 5 1 24 47 1 0 1 0 0 0 1 74 1 1 0 0 0 0 1 0 2 3 0 0 0 0 0 5 4 0 0 17 0 0 0 パニツムマブ＋FOLFOX4（n＝322） Grade 2 3 4 5 不明 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 16 2 0 0 0 2 0 0 0 0 33 10 1 0 0 31 11 1 0 0 2 0 0 0 0 5 5 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 1 0 0 0 6 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 21 6 0 0 18 16 3 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 1 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 43 45 11 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 10 2 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 合計 0 1 30 3 63 98 6 16 0 0 2 1 2 1 0 4 14 1 51 84 3 0 5 0 0 0 1 173 1 1 4 0 1 0 1 0 2 3 2 0 3 0 1 7 4 0 0 29 0 1 0 1 0 0 6 0 17 51 5 1 0 1 0 0 0 0 2 1 1 0 17 12 0 0 1 1 0 0 0 73 4 0 6 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 2 0 2 6 1 2 21 1 0 1 FOLFOX4単独群（n＝327） Grade 2 3 4 5 不明 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 20 2 0 0 0 14 3 1 0 0 1 0 0 0 0 2 2 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7 2 0 0 2 1 0 0 0 0 2 0 0 0 1 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 23 15 3 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 9 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 合計 1 0 13 0 39 69 6 5 1 1 1 0 1 0 2 3 2 0 27 15 2 1 3 1 1 1 0 114 6 0 9 1 0 1 0 1 0 1 1 1 0 4 1 4 6 1 2 31 1 0 1 0 1 0 0 0 0 1 2 0 0 0 0 0 2 3 0 0 2 0 0 0 5 15 0 39 6 0 1 0 6 0 0 3 0 0 25 11 52 0 0 0 0 0 0 0 1 4 0 7 0 0 0 1 1 0 0 8 0 0 19 3 23 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 3 0 0 17 2 27 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 2 1 1 0 6 19 0 46 6 0 1 1 9 0 0 14 0 0 61 16 102 0 0 2 0 0 0 0 12 18 0 44 16 2 0 0 3 1 2 6 1 1 43 8 63 0 1 1 0 0 0 1 1 3 1 3 2 0 0 0 3 0 0 5 0 0 18 8 27 0 0 0 0 0 0 0 0 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 17 0 20 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 3 0 0 0 1 13 25 1 47 18 2 0 0 6 1 2 14 1 1 79 16 110 器 神経系 妊娠、 の状態 妊娠、 精神障 精神障 腎およ 腎およ 生殖系 生殖系 呼吸器 縦隔障 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 88 器官別大分類 副作用名（PT） 嗅覚錯誤 末梢性運動ニューロパチー 末梢性感覚運動ニューロパチー 末梢性感覚ニューロパチー 多発ニューロパチー 傾眠 失神 緊張性頭痛 振戦 神経系障害合計 妊娠、産褥および周産期 会陰裂傷 の状態 妊娠、産褥および周産期の状態合計 不安 精神障害 神経性過食症 錯乱状態 抑うつ気分 うつ病 錯覚 不眠症 精神障害合計 肋骨脊柱角圧痛 腎および尿路障害 排尿困難 尿意切迫 夜間頻尿 頻尿 腎不全 急性腎不全 腎臓痛 排尿躊躇 尿失禁 尿閉 腎および尿路障害合計 無月経 生殖系および乳房障害 亀頭炎 精巣上体炎 勃起不全 性器発疹 月経過多 不規則月経 骨盤痛 陰茎痛 陰部 痒症 腟の炎症 外陰腟乾燥 生殖系および乳房障害合計 急性呼吸窮迫症候群 呼吸器、胸郭および 誤嚥 縦隔障害 無気肺 慢性閉塞性肺疾患 咳嗽 咽頭知覚不全 発声障害 呼吸困難 労作性呼吸困難 鼻出血 喀血 しゃっくり 間質性肺疾患 喉頭痙攣 鼻閉 鼻部不快感 鼻乾燥 鼻粘膜障害 鼻潰瘍 口腔咽頭水疱形成 口腔咽頭痛 咽頭の炎症 咽頭浮腫 胸水 肺臓炎 後鼻漏 湿性咳嗽 肺塞栓症 肺線維症 肺梗塞 肺水腫 1 0 0 0 27 4 0 0 0 2 103 パニツムマブ＋FOLFOX4（n＝322） Grade 2 3 4 5 不明 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 1 0 0 0 16 4 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 64 57 1 0 0 合計 0 1 2 47 7 0 2 0 3 225 1 1 0 1 36 1 1 0 1 3 125 FOLFOX4単独群（n＝327） Grade 2 3 4 5 不明 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 10 6 0 0 0 0 2 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 68 51 2 0 0 合計 1 1 2 52 3 3 0 1 4 246 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 1 1 8 10 0 1 1 1 4 0 0 0 1 1 1 8 1 2 0 0 1 1 1 0 1 1 0 0 7 0 0 1 0 4 5 3 7 0 30 0 3 0 1 0 1 1 3 1 0 4 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 1 1 3 0 4 0 1 0 0 1 0 2 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 0 2 1 8 13 0 1 1 1 4 3 1 0 1 1 1 12 1 3 0 0 1 1 2 0 1 1 0 0 9 1 0 1 0 4 6 4 14 0 34 0 4 1 1 1 1 3 3 1 0 5 0 1 1 1 0 0 5 0 1 0 0 6 0 0 1 2 0 10 17 0 0 0 0 2 1 0 1 0 0 0 2 1 0 0 1 0 0 0 1 0 0 1 1 5 0 0 0 0 10 3 0 6 0 16 1 4 0 0 1 0 1 1 0 1 3 0 0 0 0 1 2 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 1 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 3 1 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0 4 0 1 6 1 0 1 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 1 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 0 0 2 2 0 10 18 1 1 0 0 2 4 1 1 0 0 0 8 2 0 1 2 0 0 0 1 0 0 1 1 8 0 1 0 1 14 3 1 13 1 16 2 4 0 0 2 0 2 1 0 1 3 1 0 0 1 1 2 2 2 0 1 85 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 89 PART Ⅲ. 2. 本剤とFOLFOX4併用試験におけるKRAS遺伝子野生型集団のGrade別副作用 器官別大分類 副作用名（PT） 鼻痛 鼻漏 咽喉刺激感 咽喉絞扼感 上気道の炎症 呼吸器、胸郭および縦隔障害合計 皮膚および皮下組織障害 ざ瘡 肢端皮膚炎 脱毛症 頭部粃糠疹 皮膚嚢腫 皮膚炎 ざ瘡様皮膚炎 アレルギー性皮膚炎 剥脱性皮膚炎 皮膚症 薬疹 皮膚乾燥 湿疹 紅斑 剥脱性発疹 全身紅斑 毛髪成長異常 男性型多毛症 多汗症 多毛症 嵌入爪 間擦疹 睫毛眉毛脱落症 爪床の炎症 爪変色 爪の障害 爪ジストロフィー 爪毒性 寝汗 爪甲離床症 皮膚疼痛 手掌・足底発赤知覚不全 症候群 眼窩周囲浮腫 点状出血 痒 アレルギー性 痒症 全身性 痒症 紫斑 発疹 紅斑性皮疹 毛孔性皮疹 全身性皮疹 斑状皮疹 斑状丘疹状皮疹 丘疹 痒性皮疹 小水疱性皮疹 酒さ 痂皮 脂漏 皮膚灼熱感 ひび・あかぎれ 皮膚変色 皮膚障害 皮膚剥脱 皮膚亀裂 皮膚色素過剰 皮膚刺激 皮膚病変 皮膚反応 皮膚毒性 皮膚潰瘍 顔面腫脹 中毒性皮疹 蕁麻疹 皮膚および皮下組織障害合計 深部静脈血栓症 血管障害 塞栓症 潮紅 血腫 86 1 0 4 0 0 1 43 8 1 42 1 0 2 21 0 2 0 0 42 0 28 1 1 5 1 7 3 2 1 1 1 0 14 0 2 1 3 3 パニツムマブ＋FOLFOX4（n＝322） Grade 2 3 4 5 不明 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 15 2 6 2 0 24 10 0 0 0 0 0 0 0 0 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 2 1 0 0 0 51 30 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 15 5 0 0 0 0 1 0 0 0 14 6 0 0 0 5 2 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 13 4 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 1 0 0 0 合計 1 5 0 0 1 68 42 1 46 1 1 5 103 1 2 2 0 62 1 48 8 1 6 1 7 6 2 1 1 1 0 31 1 3 1 5 4 1 0 9 2 0 0 38 1 0 29 0 0 3 0 0 0 0 0 9 0 6 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 4 0 0 2 0 0 FOLFOX4単独群（n＝327） Grade 2 3 4 5 不明 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 14 2 3 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 合計 0 9 2 1 0 58 1 0 30 0 0 3 0 1 0 0 1 11 0 10 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 4 0 0 2 0 0 10 15 4 0 0 0 29 5 2 2 0 0 0 9 0 0 39 1 1 0 54 1 0 2 3 1 5 0 0 1 3 0 0 2 0 1 5 35 4 1 3 0 2 2 0 1 3 59 0 0 7 0 0 1 24 0 0 1 66 0 1 4 1 3 3 3 0 0 0 1 1 0 0 1 2 12 2 0 2 1 5 3 0 0 1 139 2 0 3 0 0 0 2 0 0 0 52 0 0 2 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 1 0 0 0 0 1 1 0 0 0 106 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 4 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 65 1 1 1 175 1 1 8 5 5 9 3 0 1 3 1 1 2 0 2 12 48 6 1 5 1 9 6 0 1 4 308 5 1 10 0 0 0 7 0 1 0 9 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 1 5 0 0 1 0 0 0 0 0 61 0 0 0 1 1 0 3 0 0 0 5 0 0 0 0 1 0 1 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 19 3 1 1 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 10 0 1 0 15 0 0 0 1 1 1 1 1 0 0 0 0 0 3 1 0 1 5 0 0 2 0 0 1 0 0 84 6 1 1 1 器 血管障 合計 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 90 器官別大分類 副作用名（PT） ほてり 高血圧 低血圧 起立性低血圧 蒼白 静脈炎 ショック 鎖骨下静脈血栓症 血栓性静脈炎 血栓症 静脈痛 静脈血栓症 四肢静脈血栓症 創傷出血 血管障害合計 合計 1 1 4 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 1 14 8 パニツムマブ＋FOLFOX4（n＝322） Grade 2 3 4 5 不明 1 0 0 0 0 3 0 0 0 0 2 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 14 11 2 0 0 45 191 73 4 0 合計 2 7 5 0 1 6 1 1 0 1 0 1 1 1 41 321 1 0 4 1 1 1 6 0 0 1 0 1 0 0 0 14 20 FOLFOX4単独群（n＝327） Grade 2 3 4 5 不明 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 12 6 0 0 0 84 159 48 4 0 合計 0 5 4 1 1 10 1 0 2 2 1 0 0 0 32 315 87 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 91 PART Ⅲ. 3. 本剤とFOLFIRI併用試験における KRAS遺伝子野生型集団の Grade別副作用 器官別大分類 血液およびリンパ系障害 副作用名（PT） 貧血 発熱性好中球減少症 顆粒球減少症 高色素血 白血球増加症 白血球減少症 リンパ節炎 リンパ球減少症 好中球減少症 汎血球減少症 血小板減少症 血液およびリンパ系障害合計 心臓障害 心房細動 急性心不全 心肥大 心筋虚血 動悸 心嚢液貯留 洞性徐脈 頻脈 心臓障害合計 先天性、家族性および 形成不全 遺伝性障害 魚鱗癬 長睫毛症 先天性、家族性および遺伝性障害合計 耳および迷路障害 耳出血 耳鳴 回転性めまい 耳および迷路障害合計 眼障害 眼瞼炎 結膜出血 結膜炎 眼乾燥 眼瞼紅斑 眼脂 眼の障害 眼の炎症 眼球浮腫 眼痛 眼 痒症 眼瞼浮腫 眼瞼痛 眼の異物感 睫毛の成長 角膜炎 流涙増加 眼充血 羞明 瞳孔不同 霧視 眼球乾燥 眼障害合計 胃腸障害 腹部不快感 腹痛 下腹部痛 上腹部痛 裂肛 肛門潰瘍 肛門直腸不快感 アフタ性口内炎 口唇のひび割れ 88 1 10 0 0 1 0 6 0 0 9 0 7 15 2 0 1 0 2 1 0 0 5 0 1 3 4 1 0 1 2 1 1 21 10 0 1 1 2 1 3 4 1 0 1 9 0 8 4 1 0 1 1 46 1 20 0 9 1 0 0 4 6 パニツムマブ＋FOLFIRI（n＝302） Grade 2 3 4 5 不明 17 7 1 0 0 0 3 3 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 22 11 2 0 0 0 0 0 0 0 3 1 0 0 0 44 44 15 0 0 0 0 0 0 0 4 1 0 0 0 61 54 18 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 1 0 0 0 0 0 0 0 0 20 3 0 0 0 1 1 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 3 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 26 9 0 0 0 0 0 0 0 0 9 1 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 2 0 0 0 0 1 0 0 0 0 合計 35 6 1 1 1 41 0 4 112 0 12 148 2 0 1 0 2 1 1 0 6 1 2 3 6 1 0 1 2 5 1 44 12 1 2 1 2 1 5 4 2 1 1 10 1 11 5 2 0 2 1 81 1 30 0 12 2 1 1 6 7 1 19 0 0 0 0 8 0 0 8 1 15 17 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 2 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 6 0 0 1 1 0 12 0 14 1 4 0 0 0 1 1 FOLFIRI単独群（n＝294） Grade 2 3 4 5 不明 24 9 0 0 0 0 4 3 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 12 8 2 0 0 1 0 0 0 0 2 0 0 0 0 42 45 21 0 0 0 0 0 0 0 3 3 2 0 0 57 51 25 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 器 合計 52 7 1 0 0 30 1 2 116 1 23 150 0 1 0 1 0 0 0 1 3 1 0 0 1 0 1 1 2 0 0 3 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 6 0 0 1 1 0 13 0 21 1 6 0 0 1 1 1 胃腸障 全身障 投与局 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 92 器官別大分類 副作用名（PT） 口唇炎 大腸炎 結腸閉塞 便秘 下痢 血性下痢 口内乾燥 消化不良 嚥下障害 腸炎 心窩部不快感 おくび 便失禁 鼓腸 排便回数増加 胃腸障害 胃食道逆流性疾患 歯肉痛 歯肉炎 舌痛 血便排泄 痔出血 痔核 胃酸過多 イレウス 口唇水疱 口唇乾燥 口唇上皮剥脱 口唇出血 口唇痛 口唇潰瘍 口腔内潰瘍形成 悪心 好中球減少性大腸炎 食道炎 口腔障害 口腔内痛 膵炎 口の錯感覚 肛門周囲痛 直腸炎 直腸出血 直腸潰瘍 逆流性胃炎 レッチング 流涎過多 S状結腸炎 小腸閉塞 口内炎 舌苔 舌変色 舌乾燥 舌潰瘍 嘔吐 胃腸障害合計 全身障害および 投与局所様態 医薬品副作用 無力症 腋窩痛 カテーテル留置部位疼痛 カテーテル留置部位発疹 カテーテル留置部位 関連反応 カテーテル関連血栓 胸部不快感 胸痛 悪寒 溢血 顔面浮腫 顔面痛 疲労 熱感 体温変動感 歩行障害 全身健康状態低下 炎症 インフルエンザ様疾患 注入に伴う反応 1 5 0 0 31 80 1 9 11 2 0 0 0 0 2 1 0 5 1 1 3 1 1 1 0 0 1 4 1 1 2 2 7 96 0 1 1 4 0 1 1 0 1 1 0 0 2 0 0 33 1 0 0 0 34 79 0 19 1 0 3 パニツムマブ＋FOLFIRI（n＝302） Grade 2 3 4 5 不明 2 2 0 0 0 1 1 0 0 0 2 0 0 0 0 4 1 0 0 1 70 35 4 1 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 1 0 0 0 35 10 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 26 9 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 22 8 0 0 0 112 56 3 2 0 0 0 0 0 0 15 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 合計 9 2 2 37 190 1 11 14 2 0 0 0 0 3 1 0 6 1 1 4 1 1 1 0 1 2 6 1 1 2 3 9 141 0 1 1 4 0 1 1 0 1 1 1 0 2 0 1 68 1 1 0 0 64 252 0 39 1 0 4 1 2 0 0 21 65 0 3 7 1 0 0 0 2 1 1 0 3 1 1 1 0 0 0 1 0 1 1 0 0 2 1 7 83 0 1 0 1 0 0 2 0 1 0 0 0 0 0 0 21 0 1 1 2 42 92 0 12 0 1 0 FOLFIRI単独群（n＝294） Grade 2 3 4 5 不明 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 8 0 0 0 0 58 22 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 1 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 4 1 0 0 0 46 4 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 9 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 31 3 0 0 0 99 33 6 0 0 1 0 0 0 0 12 8 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 合計 2 0 1 29 149 0 3 10 2 1 1 1 2 1 1 1 3 1 2 1 0 0 1 1 0 1 1 0 0 2 2 12 133 1 1 0 3 1 0 2 2 2 0 0 1 0 1 0 35 0 1 1 2 76 230 1 32 0 1 0 0 2 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 2 1 3 0 1 1 35 2 0 0 0 1 0 1 1 0 0 3 1 0 1 39 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 16 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 2 1 6 1 1 2 90 2 0 0 1 3 0 2 0 1 0 2 1 1 0 37 0 1 1 1 0 1 1 0 0 2 2 0 0 0 31 0 0 0 0 0 0 1 2 0 0 0 0 0 0 8 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 1 2 4 1 1 0 76 0 1 1 3 0 1 3 89 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 93 PART Ⅲ. 3. 本剤とFOLFIRI併用試験におけるKRAS遺伝子野生型集団のGrade別副作用 器官別大分類 副作用名（PT） 注入部位炎症 注入部位反応 注射部位静脈炎 注射部位反応 注射部位小水疱 局所腫脹 倦怠感 粘膜乾燥 粘膜剥脱 粘膜の炎症 非心臓性胸痛 浮腫 末梢性浮腫 疼痛 発熱 温度変化不耐症 口渇 潰瘍 乾燥症 全身障害および投与局所様態合計 肝機能異常 肝胆道系障害 脂肪肝 高ビリルビン血症 肝胆道系障害合計 アナフィラキシー反応 免疫系障害 薬物過敏症 過敏症 免疫系障害合計 四肢膿瘍 感染症および寄生虫症 放線菌性肺感染 真菌性肛門感染 細菌尿 β溶血性レンサ球菌感染 気管支炎 カンジダ性敗血症 カンジダ症 カテーテル関連感染 カテーテル留置部位感染 蜂巣炎 クロストリジウム感染 膀胱炎 感染性皮膚炎 憩室炎 耳感染 眼感染 眼瞼毛包炎 熱性感染症 毛包炎 真菌感染 胃腸炎 鼡径部感染 手足口病 帯状疱疹 膿痂疹 感染性嚢腫 感染 インフルエンザ 注射部位感染 限局性感染 下気道感染 爪床感染 爪感染 好中球減少性敗血症 口腔カンジダ症 口腔真菌感染 口腔ヘルペス 口腔感染 口腔ウイルス感染 真菌性口腔咽頭炎 爪囲炎 咽頭炎 肺炎 膿疱性皮疹 気道感染 ウイルス性気道感染 鼻炎 敗血症 90 1 1 0 0 4 1 0 0 0 0 28 1 2 7 2 18 1 1 1 3 67 0 0 2 2 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 2 0 0 0 1 1 0 1 0 0 0 4 0 0 0 1 0 0 0 0 1 1 3 0 1 3 0 6 0 1 0 0 1 25 1 0 1 0 0 3 0 パニツムマブ＋FOLFIRI（n＝302） Grade 2 3 4 5 不明 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 18 14 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 1 0 0 0 2 0 0 0 0 6 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 2 0 0 0 4 0 0 0 0 75 37 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 1 0 0 0 2 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 5 1 0 0 0 1 0 0 0 0 2 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 2 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 24 9 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 2 1 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 2 1 0 0 合計 1 0 0 5 1 1 0 0 0 60 1 3 9 4 25 1 1 4 7 179 0 0 5 5 1 0 0 1 1 0 1 1 1 1 1 2 8 1 4 0 1 4 0 1 3 1 0 11 0 0 1 1 1 2 1 3 1 1 3 0 1 4 0 8 1 1 0 0 1 58 2 1 4 2 0 4 3 1 0 1 0 6 0 0 2 2 0 19 0 0 1 0 8 0 1 0 1 64 0 1 1 2 0 0 1 1 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 2 0 4 0 1 0 0 0 0 1 0 0 3 0 FOLFIRI単独群（n＝294） Grade 2 3 4 5 不明 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 17 4 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 2 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 59 22 1 1 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 2 0 0 0 2 2 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 1 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 合計 0 1 1 8 0 0 3 2 1 40 1 0 2 2 10 0 1 1 1 147 1 2 3 6 0 2 2 4 0 1 0 0 0 2 0 1 2 0 1 1 1 0 1 0 0 0 1 1 1 2 0 0 2 0 0 1 0 0 0 3 0 0 1 2 0 5 1 1 0 1 1 1 1 1 1 3 2 器 感染症 傷害、 処置合 傷害、 臨床検 臨床検 代謝お 代謝お 筋骨格 結合組 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 94 器官別大分類 副作用名（PT） 敗血症性ショック 皮膚感染 ブドウ球菌感染 ブドウ球菌性敗血症 上気道感染 尿路感染 尿路性敗血症 腟感染 細菌性腟炎 創傷感染 感染症および寄生虫症合計 吻合部潰瘍 傷害、中毒および 眼部化学的損傷 処置合併症 挫傷 焼痂 転倒・転落 上腕骨骨折 腎周囲液貯留 処置後局所反応 熱傷 創傷 創合併症 傷害、中毒および処置合併症合計 アラニン・アミノトランス 臨床検査 フェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノ トランスフェラーゼ増加 血中ビリルビン増加 血中カルシウム減少 血中クレアチニン 血中クレアチニン減少 血中クレアチニン増加 血中乳酸脱水素酵素増加 血中マグネシウム減少 血中カリウム減少 血中尿素増加 体温低下 体温上昇 凝固時間短縮 γ−グルタミルトランス フェラーゼ増加 ヘモグロビン ヘモグロビン減少 好中球数 好中球数減少 血小板数減少 体重減少 体重増加 白血球数減少 白血球数増加 臨床検査合計 食欲不振 代謝および栄養障害 食欲減退 脱水 高クレアチニン血症 高血糖 高カリウム血症 高マグネシウム血症 高尿酸血症 低アルブミン血症 低カルシウム血症 低クロール血症 低カリウム血症 低マグネシウム血症 低ナトリウム血症 過小食 低リン酸血症 低蛋白血症 多飲症 体重変動 代謝および栄養障害合計 関節痛 筋骨格系および 背部痛 結合組織障害 骨痛 瘻孔 側腹部痛 鼡径部痛 1 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 37 1 0 0 1 0 0 0 1 2 0 1 4 パニツムマブ＋FOLFIRI（n＝302） Grade 2 3 4 5 不明 0 0 0 0 0 3 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 4 1 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 43 29 2 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 2 0 0 0 合計 0 4 1 1 4 5 1 1 1 1 111 1 1 0 1 0 0 1 2 2 1 1 7 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 16 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 2 FOLFIRI単独群（n＝294） Grade 2 3 4 5 不明 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 17 9 3 2 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 合計 2 0 1 0 4 2 1 1 0 0 47 1 0 1 0 1 1 0 0 0 0 0 4 1 1 1 0 0 0 3 1 0 0 0 0 0 1 2 0 0 0 0 0 2 1 0 0 0 0 0 1 0 2 0 0 1 0 2 0 1 1 0 0 1 1 0 1 1 0 3 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 4 0 1 2 0 5 1 1 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 1 1 0 0 0 1 1 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 3 10 0 2 0 16 43 2 5 0 0 2 0 1 1 6 1 14 47 1 1 1 1 1 1 66 0 2 1 0 1 0 0 2 0 2 0 9 1 2 1 21 18 1 2 0 0 1 0 0 0 4 0 1 17 0 0 2 0 0 0 32 1 0 1 2 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 3 1 0 6 0 2 0 1 0 0 0 0 7 2 0 0 1 0 0 0 18 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 2 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 2 6 0 0 0 0 0 0 9 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 3 3 3 19 1 4 1 42 62 3 14 0 2 3 1 1 1 10 1 24 72 1 1 4 1 1 1 125 1 2 2 2 1 1 0 0 0 0 0 4 0 0 0 8 29 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 3 0 0 0 0 0 0 38 0 2 1 0 0 0 0 3 0 1 2 5 1 1 0 14 5 0 4 1 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 10 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 1 0 0 0 0 1 2 0 2 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 2 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 4 0 1 3 9 1 2 0 25 37 5 6 1 0 0 1 2 0 0 0 8 3 0 0 0 0 0 0 56 0 2 1 0 0 0 91 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 95 PART Ⅲ. 3. 本剤とFOLFIRI併用試験におけるKRAS遺伝子野生型集団のGrade別副作用 器官別大分類 副作用名（PT） 四肢不快感 筋痙縮 筋力低下 筋骨格不快感 筋骨格痛 筋肉痛 ミオパチー 四肢痛 重感 筋骨格系および結合組織障害合計 良性、悪性および詳細不 明の新生物（嚢胞および 化膿性肉芽腫 ポリープを含む） 良性、悪性および詳細不明の新生物 （嚢胞およびポリープを含む）合計 味覚消失 神経系障害 健忘 脳梗塞 コリン作動性症候群 舞踏病 不器用 浮動性めまい 異常感覚 味覚異常 不全失語症 頭痛 片麻痺 知覚過敏 筋緊張亢進 感覚鈍麻 運動低下 筋緊張低下 嗜眠 記憶障害 神経痛 末梢性ニューロパチー 神経毒性 錯感覚 末梢性運動ニューロパチー 末梢性感覚ニューロパチー 腓骨神経麻痺 多発ニューロパチー 感覚消失 失神 神経系障害合計 激越 精神障害 不安 抑うつ気分 うつ病 不眠症 気力低下 気分変化 パニック発作 パニック反応 睡眠障害 精神障害合計 膀胱痛 腎および尿路障害 排尿困難 血尿 多尿 腎不全 急性腎不全 腎臓痛 尿失禁 尿異常 腎および尿路障害合計 性器発疹 生殖系および乳房障害 生殖器の炎症 性器潰瘍形成 血精液症 不正子宮出血 陰嚢障害 外陰腟痛 生殖系および乳房障害合計 喘息 呼吸器、胸郭および 咳嗽 縦隔障害 発声障害 92 1 1 1 0 1 1 1 0 6 0 11 パニツムマブ＋FOLFIRI（n＝302） Grade 2 3 4 5 不明 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 1 0 0 0 0 0 0 0 0 9 2 0 0 0 合計 2 2 1 1 1 1 0 9 0 22 1 0 1 3 0 1 0 0 2 1 10 FOLFIRI単独群（n＝294） Grade 2 3 4 5 不明 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 合計 器 0 1 3 0 2 0 1 2 1 12 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 2 1 0 1 0 0 9 0 11 0 3 0 2 0 2 1 0 7 0 0 5 0 7 0 0 0 2 1 1 45 0 3 0 1 4 1 0 0 0 1 7 0 2 2 1 0 0 0 0 0 5 1 0 0 1 1 1 0 4 0 5 3 0 0 0 4 0 0 2 1 2 0 1 0 0 1 1 0 1 4 0 1 0 0 2 0 1 1 1 0 1 21 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 1 0 5 1 0 11 1 13 0 4 1 2 1 3 1 1 11 0 1 6 0 9 0 1 1 3 1 2 69 0 3 0 1 5 1 1 0 0 1 9 0 2 2 1 1 0 0 0 0 6 1 0 1 1 1 1 1 5 1 5 3 1 0 0 0 0 1 4 1 13 1 2 0 0 0 0 0 1 7 1 0 6 0 6 0 8 0 3 0 0 39 1 1 1 0 1 0 0 0 0 0 3 1 1 1 0 0 0 1 1 1 4 0 1 0 0 0 0 0 1 0 4 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 2 0 0 0 0 0 0 6 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 1 1 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 1 0 1 1 0 0 0 0 1 8 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 1 6 1 13 1 4 0 0 0 0 0 1 9 1 0 8 1 9 1 8 0 3 0 1 53 1 2 2 0 1 0 0 1 1 0 5 1 1 1 0 2 1 1 1 1 7 0 1 0 0 0 0 0 1 0 4 0 呼吸器 皮膚お VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 96 器官別大分類 1 8 2 22 1 1 0 0 1 0 3 3 1 0 5 0 1 1 0 0 1 0 0 0 1 2 39 12 42 0 2 0 0 3 23 0 0 0 27 1 0 24 0 5 1 1 2 3 4 0 1 1 1 9 0 1 5 2 0 パニツムマブ＋FOLFIRI（n＝302） Grade 2 3 4 5 不明 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 3 7 0 0 20 9 0 0 0 26 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 2 1 0 0 0 32 28 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 30 3 0 0 0 2 1 0 0 0 1 0 0 0 0 18 5 0 0 0 2 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 5 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 4 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 11 12 4 0 0 1 1 35 0 0 60 1 1 0 2 2 2 1 2 0 1 1 0 0 15 1 0 51 4 3 1 2 4 0 2 0 1 0 2 0 0 7 0 0 45 0 2 0 1 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 副作用名（PT） 呼吸困難 労作性呼吸困難 鼻出血 喀血 しゃっくり 低酸素症 間質性肺疾患 喉頭の炎症 肺浸潤 鼻部不快感 鼻乾燥 鼻潰瘍 口腔咽頭水疱形成 口腔咽頭痛 咽頭潰瘍 胸水 胸膜痛 肺臓炎 後鼻漏 湿性咳嗽 肺塞栓症 ラ音 呼吸不全 鼻痛 鼻漏 呼吸器、胸郭および縦隔障害合計 皮膚および皮下組織障害 ざ瘡 脱毛症 血管浮腫 水疱 冷汗 皮膚嚢腫 皮膚炎 ざ瘡様皮膚炎 接触性皮膚炎 剥脱性皮膚炎 薬疹 皮膚乾燥 湿疹 皮脂欠乏性湿疹 紅斑 多形紅斑 剥脱性発疹 全身紅斑 毛髪成長異常 男性型多毛症 多汗症 多毛症 顔面感覚鈍麻 嵌入爪 間擦疹 睫毛眉毛脱落症 爪の障害 爪ジストロフィー 寝汗 爪破損 皮膚疼痛 手掌紅斑 手掌・足底発赤知覚不全 症候群 点状出血 痒疹 痒 全身性 痒症 乾癬 発疹 紅斑性皮疹 全身性皮疹 斑状皮疹 斑状丘疹状皮疹 丘疹 痒性皮疹 痂皮 瘢痕 皮膚萎縮 ひび・あかぎれ 皮膚変色 合計 FOLFIRI単独群（n＝294） Grade 2 3 4 5 不明 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 1 2 0 0 0 0 0 0 0 16 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 合計 10 2 22 1 1 1 1 1 0 3 3 1 0 5 0 1 1 1 0 2 7 0 0 1 2 52 41 68 1 2 0 1 6 83 1 1 0 60 4 1 47 2 6 1 1 3 9 5 0 1 1 1 18 1 1 5 3 0 1 4 1 10 0 4 0 0 0 0 0 0 1 1 3 1 0 0 0 1 0 0 1 0 0 2 24 0 46 0 0 0 0 1 0 0 0 0 10 0 0 3 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 2 0 2 1 0 1 0 27 8 2 1 0 0 0 11 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 57 1 0 157 5 6 1 5 7 3 4 2 1 1 3 0 0 5 0 1 10 0 0 1 0 1 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 3 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 6 0 1 13 0 0 2 0 1 2 0 0 0 0 0 5 1 10 0 7 0 0 0 1 0 0 1 1 4 1 0 0 0 1 0 1 1 1 0 2 32 0 63 0 0 1 0 1 1 0 0 1 10 0 0 4 0 0 0 0 0 2 0 1 0 0 0 2 0 2 1 0 1 93 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 97 PART Ⅲ. 3. 本剤とFOLFIRI併用試験におけるKRAS遺伝子野生型集団のGrade別副作用 器官別大分類 副作用名（PT） 皮膚障害 皮膚剥脱 皮膚亀裂 皮膚脆弱性 皮膚出血 皮膚色素過剰 皮膚刺激 皮膚病変 皮膚反応 皮膚毒性 皮膚潰瘍 皮膚熱感 顔面腫脹 中毒性皮疹 蕁麻疹 コリン性蕁麻疹 皮膚および皮下組織障害合計 循環虚脱 血管障害 深部静脈血栓症 潮紅 出血 ほてり 高血圧 低血圧 頚静脈血栓症 リンパ浮腫 静脈炎 血栓症 静脈血栓症 血管障害合計 合計 94 1 0 7 34 1 0 4 1 1 0 3 0 1 2 0 0 2 74 0 0 0 0 3 0 3 0 0 1 0 0 7 12 パニツムマブ＋FOLFIRI（n＝302） Grade 2 3 4 5 不明 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 15 6 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 5 0 0 0 3 4 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 104 99 2 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 6 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 10 3 0 0 0 81 162 42 2 0 合計 1 8 55 1 1 5 1 3 1 9 7 1 3 1 1 2 279 1 1 1 1 3 0 4 0 1 7 1 1 20 299 1 0 2 1 0 0 2 0 2 1 0 0 0 0 0 1 0 64 0 0 3 0 4 2 1 0 0 5 0 0 13 50 FOLFIRI単独群（n＝294） Grade 2 3 4 5 不明 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 28 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 4 3 0 0 0 97 92 34 4 0 合計 0 2 2 0 0 2 0 2 2 0 0 0 0 0 1 0 95 0 0 3 0 5 3 3 1 0 5 1 1 20 277 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 98 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 99 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:32 ページ 100 VCT使用上の注意解説 10.12.2 18:30 ページ 1