販売げっ歯類

表 1臨 床試 験 の 実施 に推 奨 され る反復投 与毒性試験 の期 間
臨床試験 の最長期間
臨床試験 を実施す るのに推 奨 され る
反復投 与毒性試験 の最短期間
非げつ歯類
げっ歯類
2 週 間 まで
2 週 間 を超 えて 6 ヶ 月 まで
6ヶ 月を超える
2週 間
a
臨床試験期間 と同 じ
6ヶ 月
2週 間
°
a
臨床試験期間 と同 じ
b'C
9ヶ 月
b
b'C'd
c)で も単
米国 で は、2週 間 の 毒性試 験 の代 わ りに拡張型 単回校 与 毒性 試験 (表3の 脚 注
の
試
回投 与 の 臨床試験 が 支持 され る。 14日未満 の 臨床試験 は臨床試 験 と同 じ期 間 毒性
験 に よ り支持 され る。
ば っ 歯類 の3ヶ 月段 与試 験 及 び非 げ っ歯類 の3ヶ 月投与試 験成績 が 得 られ てお り、臨床
の て のデ ー
投 与期 間 が3ヶ 月を超 える前 にげ つ歯類及 び非 げ っ歯類 の慢 性毒性 試 験 全
いて 、3ヶ 月 を
タが得 られ る場合 には、各極 の 臨床試 験実施 手順 に矛盾 しな い 限 りにお
超 え る臨床試 験 を開始す る こ とが で きる。
々の事例 に応 じ
生命 を脅 かす疾病 又は重篤 な疾病 を対象 に した臨床試 験 、 あ るい は個
て 、 げ っ歯類 の1実性 毒性試 験成績 並 び に非 げ つ 歯類 の 1曼性 毒性 試験 にお け る生存 中及
その
び剖 検 の デ ー タに基 づ き、上記 の 臨床試 験期間 の 延長 が認 め られ る こ とが あ る。
べ
る
きで
に
られ
の
歳器 の病 理組 織 学的検 査結果 はそ 後 3ヶ 月以内 得
際 、非 げ つ歯類 の 全丹
あ る。
C
d
い
主た る対象 患者 が小児 で あ り、す で に実施 した動物試 験 (毒性 学 ある は案理学)に
に
の
お いて 標 的器 官 の 発達 に対す る懸念 が示 され る場合 が あ る。 そ よ うな場合 、状況
が
こ
あ
と
な
して適
切
と
が
試
験
よ って は、幼若動物 を用 い た長期 間 の 毒性試 験 慢性 毒性
ろ う (第 12節)。
試験 を実
EUに お いては 、6ヶ 月間 の 非 げ つ 歯類 の毒性試験 によ つて6ヶ 月 を超 え る臨床
がす で に実施 され て い
施 で き る とされ て い る。た だ し、6ヶ 月 よ りも長期 間 の 毒性 試験
い
る場 合 には、別途 に6ヶ 月 の試 験 を実施 す る こ とは適切 では な 。
の
つ
験 が適 切
下記 の 例 では 、 日本及び米 国 にお いて も、6ヶ 月間 まで の非 げ 歯類 毒性試
で あ る と考 え られ る。
免疫原 性 あ る い は不耐性 の 問題 か ら、長期 間 の 毒性試験 が 困難 な場合
ヘ ペ
の
験 の期 間 と し
例 えば、 片頭痛 、勃起 不全 あ るい は単純 ル スの 治療 よ うに、臨床試
て は 6ヶ 月 を超 え るが、短期 間 の 栗物暴露 を繰 り返す場合
が ん再発 の リス クを低減す るた めに長期 間投 与 され る栗 の 場合
平均余命 が短 い と考 え られ る適用疾 患 に対す る栗 の場合
5 , 2 製 造販 売承 認
べ
ス
る対象患者 の数 が 多 く
製造販 売承認 後 は、臨床 試験 中 と比 て 、 リ クに曝 され
こ とか ら、製造販 売承
な る こと、及 び臨床現場 で の管 理 が相対 的に不十分 で あ る
用期 間 が 異 な
認 には よ り長期 の非臨床試 験 を実施 す る ことが重要 とな る。 臨床使
の 間 を表2 に示
る医薬 品に ついて 、製 造販 売承認 に必要 となる反復投 与毒性試 験 期
つて も、 これ ま で の多 く
した。 なお 、使 用期 間 が2 週間か ら3 ヶ月以内 の もので あ
る ことが
の経験 か ら、推奨 され る適用 を超 えて、幅 広 くあ るい は長期 間使 用 され
ー
疼痛) に は、非臨
想 定 され る場合 ( 例えば、不安症 、季節 性 ア レル ギ 性 鼻炎 、
9
床試 験 の 期 間 は 、3 ヶ 月 を超 え る医薬 品 に推 奨 され る期 間 と同等 とす る こ とが 、適
切 で あ ろ う。
表2製 造販 売承認 申請 に推奨 され る反復 投与毒性試 験 の期 間
臨床 適用 における使用期間
げ っ歯類
非げ つ歯類
2 週 間 まで
2 週 間 を超 えて l ヶ 月 まで
lヶ 月
lヶ 月
3ケ 月
3ヶ 月
lヶ 月を超 えて 3ヶ 月まで
6ヶ 月
3 ヶ 月 を超 え る
6ヶ 月
C
6ヶ 月
C｀
d
9ヶ 月
表 1の脚 注 c及びdを 参照.
6. ヒ
ト初 回 臨 床 投 与 量 の 算 出
ヒ トヘ の 初回投 与量 の 算 出 は、初 めて ヒ トに投与す る臨床試験 に参 加す る被験者
の 安全 を確保 す るた めの 重要 な要件 で あ る。推奨 され る ヒ ト初 回投 与量 の 決定 に
あた っては 、薬 理学的 な用量反応 性や 、薬 理 学的/ 毒 性学的 プ ロ フ ァイル 及び薬
ー
べ
物動態 を含 む、関連す る全 て の 非臨床試 験 デ タを考慮す きで あ る。
一般 的 に、最適 な動物 種 で 実施 された非 臨床 安全性 試験 で求め られ た無 毒性 量 が 、
最 も重 要 な情報 とな る。 また、臨床試 験 の 開始用量 は、薬力学 、分子 と して の特
性 、及 び臨床試 験 のデ ザイ ン とい つた さま ざまな要因 を考慮 して設 定 され る。 利
用可能 な アプ ロー チ の 各 々 につい ては、各極 の ガイ ダ ンスが参考 とな る。
ヒ トにお け る早期探 索 的臨床試 験 ( 第7 節) は 、臨床 開発 ( 第5 , 1 節) で 通常求 め ら
ー
れ る もの よ りも少 な い 、 も しくは異な る種類 の非臨床デ タに基 づ い て 開始 で き
るた め 、臨床試 験 の 開始用量 ( 及び最 高用 量) の 算 出方法 も異 な る。表3 に 、種 々
の 早期 探索的臨床 試験 のデザイ ン に推奨 され る開始用量 の 基準 を示す。
7. 早
期 探 索 的 臨床 試 験
ヒ トに栗物 を投 与 した ときのデ ー タを よ り早 く入手す る こ とに よ り、 ヒ トにお け
る生理 学/ 薬 理学 に 関す るよ り深 い理解 や 、候補栗物 の特性及 び疾病 に対す る適
切 な治療標 的につ いての知見が得 られ る場合 が ある。合理 的な早期 の探 索的 ア プ
ロー チ に よ り、 この 目的 は達成 で きる。 この ガイ ダ ンスが 目的 とす る早期探 索 的
臨床試 験 は、第 I 相 試 験 の初期 に実施 され る ことを意 図 してお り、限定的 な ヒ ト
ヘ の 暴 露 で 、治療 を 目的 とせず 、かつ ヒ トにお ける忍容性 を求 める もので はな い。
ー
早期探 索的 臨床試 験 は 、例 えば 、薬物動 態や 薬力学 に関す る様 々 なパ ラメ タを
調 べ るため に、また、P E T リ ガ ン ドの受容 体 へ の結合や置換 、そ の他 の診 断的手法
ー ー
な どの バ イ オマ カ な どを調 べ るた めに利 用 で きる。 これ らの試 験 は 、選 ばれ
た集 団 か らの患者 、 も しくは健 常人 を被 験者 として組み入れて実施 され る。
ー
この よ うな場合 に臨床試 験実施 のために必 要 とされ る非臨床試験 の デ タの量及
び種類 は、最高臨床用量 や投与期 間 の観 点 か らみた、 ヒ トで計画 され てい る暴 露
の程度 に よ つて 異 な る。5 つの異 な る探 索的 臨床試 験 の例 を以下 にま とめ 、そ れ ぞ
れ の アプ ロー チで推 奨 され る非臨床試 験 プ ロ グラ ム を含 めて表3 に詳細 を示 した。
一 方 、 バ イ オテ ク ノ ロ ジー応用 医薬 品 の 早期探 索的 臨床試 験の戦略 を含 め、本 ガ
10
ー
これ ら別 の
イ ダ ンス に記 載 され て い な い 他 の ア プ ロ チ もま た利 用 可能 で あ る。
べ
これ らアプ
アプ ロー チ は 、 しか るべ き規 制 当局 と討議 、 同意 され る き で あ る。
減でき
ロー チ を用 い る こ とに よ り、全 体 と して新 薬 開発 にお け る動 物 の使 用 を肖」
る。
いず
5 つ の ア プ ロー チ にお い て推 奨 され る初 回投 与量 及 び 最 高用 量 を表 3 に 示す。
ン ビボ な い しイ ン ビ
れ の 場 合 にお い て ( ) 、表 3 及び 第 2 節 に書 かれ て い る よ うな イ
ヒ トにお け
トロモ デ ル を利 用 した 栗 力学及 び 薬 理 学 的特性 の解 析 が重 要 で あ り、
る用 量設 定 の た めに利 用 され るべ きで あ る。
7 . 1 マ イ ク ロ ド ズ 臨床試 験
ー
マ イ ク ロ ド ズ 試 験 と して 、2 つ の 異 な つた ア プ ロ チ が 以 下 に記 載 され て い る。
表 3 に詳 細 を示 す 。
ー
の
) 単回投 与 あ
第 1 のア プ ロ チ は 、総 投 与 量 を 1 0 0 , g 以 下 と し、 い ず れ 被 験 者 に く
への
る い は 分割 して 投 与す る もの で あ る。 これ は 、P E T 試 験 にお いて 、標 的 受 容 体
一
結 合 や 組 織 分 布 を検討 す る こ とに役 立 つ 。 も う つ の利 用 法 と して 、 同位 体標識
い こ とが あ る。
薬物 を使 用 した 、あ る い は これ を使 用 しな い 薬 物 動 態 の評 価 に用 る
ー
第 2 の アプ ロ チ は 、 1 回あた りの 最 高用 量 が 1 0 0 μg で投 与 回数 が5 回 以 下 ( 被験者
ロー チで は 、前 述 した
あた りの 総 投 与 量 は5 0 0 μg 以下) の 試 験 で あ る。 この アプ
ズ 試 験 と同様 な 目的 に利 用 で き るが 、 比 較 的活性 の 低 いP E T リ
第 1 のマ イ ク ロ ド
ガ ン ドを用 い る場合 に有 用 で あ る。
臨床 適 用 経 路 が 経 口投 与 で 、既 に経 口投 与 に よる非 臨床 毒性試 験成 績 が 得 られ て
ズ 試 験 を実施 す る状 況 が あ り得 る。
い る菜 物 に つ い て 、静脈 内投 与 で マ イ ク ロ ド
ー
この 場合 、表 1 あ るい は表 3 の ア プ ロ チ3 に記 載 され て い る既 に実施 済 み の 経 口投
与毒性 試 験 にお いて 暴露 レベ ル で適 切 な安 全 域 が 確認 され て い れ ば 、静 脈 内投 与
ズ 試 験 の 実施 は 、実施 済 み の 経 口投 与毒性試 験 に よ つて認 め
に よ るマ イ ク ロ ド
られ る。 被 験 薬 物 の 局所 刺激性 の検 討 は 、投 与量 が微 量 ( 最高 用量 1 0 0 μg ) で あ
る こ とか ら、推 奨 され な い 。新 規 の 静脈 内投 与用 の 媒 体 が使 用 され る場 合 は 、そ
の 媒 体 の 局所 刺 激性 を評 価 す べ き で あ る。
7 . 2 準 薬効 用 量 又 は推 定薬 効 域 で の 単回投 与試 験
‐
ー
めて 、
か
第 3 の ア プ ロ チ は、典 型 的 に は、臨床 開始 用 量 と して栗効 用 量以 下 ら始
で る
薬 理 作 用発 現 域 あ るい は推 定栗 効域 まで の 増 量 が可能 な単 回投 与 臨床 試 験 あ
ば
( 表3 参 照) 。 容認 され 得 る最 高用 量 は、非 臨床試 験 の 結果 か ら算 出 され な けれ
があ
な らな い が 、臨 床試 験 中 に得 られ た新 た な臨床 情 報 に基 づ き制 限 され る場合
の
ー
る。 このア プ ロ チで は 、例 えば 、薬 力学 的 に活性 を示す と され る用 量 又 はそ
こ
付 近 の 用 量 にお いて 、薬 物 動 態 指標 の評 価 を非標 識 化 合物 を用 いて 行 う とが可
へ
い
能 とな る。 他 の 例 と して は、単 回投 与後 にお け る標 的分子 の 結合 あ る は薬理
ー
ので は
作用 の 評価 が あ る。 この ア プ ロ チ は 、臨 床 最 大 耐 量 の検 討 を意 図す る も
な い ( 例外 は表 1 脚注a を参 熙) 。
7 . 3 反 復 投 与 臨床試 験
ロー チ ( アプ ロー チ4
反 復 投 与 の 臨床試 験 を支持 す る2 つ の 異 な る非 臨床試 験 アプ
ー
及 び5 ) を 表3 に示す。 これ らの ア プ ロ チ は 、薬 効 用 量域 にお け る と 卜で の 薬 物
動 態 及 び薬 力 学 の 測 定 の た めに 、最 長 1 4 日間 まで の 投 与 を支持 で き るが 、 臨床 最
大 耐 量 の 検討 を意 図す る も ので は な い 。
ア プ ロー チ4 に は 、最 高 臨床 用量 で の 推 定 A U C の 数 倍 の 暴露 が 得 られ る よ うに用 量
を設 定 した 、 げ つ歯類 及 び非 げ つ歯 類 に よる2 週 間反 復 投 与 毒性 試 験 が 必 要 で あ
る。
ア プ ロー チ5 に は 、げ つ歯 類 にお け る2 週 間反 復投 与毒性試 験 と、 げ つ 歯 類 で の 無
毒 性 量 が 非 げ つ歯類 にお い て も毒性 発 現 用 量 で な い こ とを 検討 す るた め の 、非 げ
っ 歯 類 を用 い た確認 試 験 が必 要 で あ る。 げ つ歯類 の 無 毒性 量 で の 暴 露 量 にお い て 、
非 げ つ 歯類 で 毒性 所 見 が観 察 され た場 合 、非 げ つ歯類 での追加 の 非 臨床 試 験 ( 通
べ
ヘ
常 、標 準的 な毒性 試 験 ( 第5 節参 照) ) が 実施 され るま で ヒ ト の 投 与は延 期 す
き で あ る。
９一
”
抵還米
０
や
︱
圏田＝侍︱協ドー
獣 刷 撤 円 日 ︱〓
怒 経 抵 聾 体 ゃミ 鞄黙翠 逆Ｃ楔Ｑ螺黙 Ｇ懸経 抵 聾 ｇ紙慈 無叶
∞照
卜 本 ｏ曾と Ｇ瑚 ぶ熙 ゎ 悪 卜
船 厳 連咽 眠贈
本 ８ こ Ｇ瑚翌ヽ
Ｑ弱
卜 本 的ミ８ 一連硼 眠贈
Ｑ叫
′
引
回 りよ は Ｖ む謡 抱 ︵
本 挫 ︺Ｑ 銀墳 斗 やミ 約単 博
連 ﹀Ｄ や 埜 ば ︶橿 駅無去 坦 叶
′
部 卜 本 的ミ８ い壇咽 叶軽 整
瓜ふ Ｉ Ｂト ト
︵
賦黙 樫 旧照終 迎ゃ叶部 回鯉
′
賦黙 側 終 坦ゃ叶軽 遅基維︶
卜本 ８ ミ中Ｇ硼 ぶ熊わ パト本
ｏ？と Ｇ劇翠服歓坦酬叶軽黎
Ｑ弱
Ｄ 樽 墓 再 Ｇ墜 駆叶
︵
瑚 眠叶黙
〓 ふ ︱ 巴ヽ ト
ミ
部 ︶ 卜 本 的 ８ 一坦岬 叶軽鯉
¨
よ聾
斌革 裡
杓︶ 後 対り ゃ■ 対 ︵
′
慢 照 せ 空 ︶ 叶 部 □蝉 賦黙 劇
終 連 や 叶 軽 電蚤 維︶ 些 ８ 貿
０
Ｇ瑚 叶 黙 Ｋ 遥 坦則 眠恒哨
郎
。
れて■ 投 絡 Ｎ瑚 叶 軽 Ｋ
耳 日 やミ ヽ何
塩 徒投翠 Ｇ瑚 眼 昧 軽 系 終 判
′
ふ∼体 朴 珊 瞑 釜 翌 ゎ 巡 筆 撃 Ｖ二ぐ熙 逆導 枯 ゃ Ｓ掴 Ｇ
還朴 樽 耐 尽無 ゃ Ｓ 押 革 ↓ 終′
特 担ヽ
。
′
Ｑ
Ｒぶ字 上 選 眠尊 ︶
悪へ 、 ハ ー ＼ ゃ 再 朴 翌 対 軽 唱 朴 軽 増 叶 Ｖ二 逆 ︵
逆や ぶ Ｇ ︵
／
眠革 熙熊 懇繋 や士 堤 逆ミ 体
捜 察 終 忙 革 電蚤 緯迪 畳 やく ゃゃ■ 判
■口与 笹 尺 悪 ︶巡 墨翌ヽ
。
中 やく Ｇ翌 姓 煮 逆 還朴 ミ無
選 蝉 Ｋ 輩 投 情 ︶ 杓セ 、 本 、
利用 や■
卜 特 日ヽ 特 ェ坦 蟹 蝉 叶 軽
ヽ
ヨ蝶 逆世 経 岳さ 規 廼 ミ ミ 粂
。
０
て
約
■
螺
さ
′
韓 些 Ｇ駆 堅翌 鯉 押 撃 連 二 ゃ
卜 本 的ミ８ 一 後 ゃ 杓や 対全
駅 抱蜂叢 Ｇミ ヽトト Ｂ卜 ●
経 翌 冊 叶 翠 鰹 区 歴 匝 ぃやむ
食鰹 経 Ｇミ 趙こ メデ かヽ ゃＶ
′
悪 田 Ｑ士 旺 製 ︶赳 一 把 モ 熙 ば＼ 還雄 Ｂ工御 卜 、 匝連瑚 眠回罵 対瑚 眠 恒 哨 匝
黒望 ︵
﹀筆 Ｄ螺駅 連怒 経 翠 冊 蛭 岬 ︲
︱ｌ ｏ
や
遮慈 樫
杓︶ 終 利用 や■ 判 ︵
′
０
郎 胆照 終 連 や 叶 部 回翌 賦黙 田
。
８２
鞄て■ 投謡 抱硼 叶 部 Ｋ
誨 役投翠 Ｇ咽 腿 昧 達 系 ミ 対 せ 坦 ︶ 叶 軽 電基 盤︶ 雌
′
Ｇ瑚 ■ 革 ｋ 選 坦 瑚 眠柾は 聾 Ｖ昼ぐ報 逆導 品 ゃ Ｓ押 Ｇ
ヽ
韓■一
還朴 捜 耐 尽熊 ゃ Ｓ 掴 、 一
０
叶 Ｖ生 Ｑ 逆 ︵
ミ懇ヤ 止 翠 畷尊 ︶
飛へ 、 外 十 六 ヽ
逆ぐ ぶ く ︵
／
眠革智 採 ぶ熊 ゃ士報 逆ミ 体
■口与 笹 尺 悪︶甑 墨翌 理 系 終 に 軽 モ茎 推坦 二 やく ｔや■ 対
中 やミ Ｇぎ 壁 煮 逆 還■ ミ紫
菫 翌 抵 輩 投 博 ︶ 杓〓 、 ふ 、
ヽ 日 や＋
卜 ヽ 十 日ヽ 十 二坦 巡 蝉 ヰ筆
ヨ蝶 逆甘 維 Ｉさ 規 廼 ミ 縄 後
。
。
本 的ミ８ 一
卜
て
杓
■
螺
︵
望 恭 抱 Юわ ぷ ｏ理 雲 ︶ 饉
竿 埋 Ｇ 極 早翌建 判 控 連 生 ゃ
ゃ
駅 抱忘蛍 Ｇミ ヽトト 出卜 ぐ 坦瑚 叶 部 樫 駄黎 メ長時 抱 判
惜 ぶ 部 回＝ 副 思 単 ゃ士
だ 翌ヽ
ミぷ 経 Ｇ穐 でこ メデ かヽ ゃ︶
′
Ｂ
ヽ
０匝担 岬 眠 回罵 対瑚 眠忙 軽
罫 坦 ＱЪ 荘 円︶ 樫 一 進進 ぐ ば＼ 翌基 二御 ヽ
報里 ︵
瑚 眠恒は 各 螺 回 慕
卦ぽに
押而禅Ｋ︶
剖
／略ヽめ ヨミ”
Ｋ 再車
ウ
∞
。
答
︵
経 純 ゼ Ｇ 翌 Ｇ ゃ 避 ゃぶ や 刈
Ｆ
掴 く 無釜 経 む 壬 逆 ６ヽ Ｇ 柿
′
縁Ｆ
貨
正 掴ぷ 笹 尺 悪︶ 釜 経
ｏ翌 僻単廻
沖討 熙
∞照
瑚 眠柾蝶わ ば 回罵
盛経 抵遥 恭 ゃミ 鞄黙 翠 逆 食 楔 Ｇ螺 駅 Ｇ饉経 抵 韻 還厳慈 察叶
高に耐壁﹂ふ
搬整 ︱
毎盛経型ヽ
”
抵遥
。
やミ 約熙 維 後や ”
冊 ま やむ
べ一Ｇ購 昧 Ｇゃ 瑚 翌ヽ
ば 笹 きヽ 革 ↓
報 逆樫 畳 延 Ｇ翌ヽ
′
国
瑚 眠肛暉 坦 里 くぶ やミ 鞄
０
熙 に 対Ｇ やや 還 剰 Ｆゃ 翠 ド
や
雛 恭 Ｎ近 、悪︶ ︱ ︵
︵
︱
後へ ヽ ふふ ︱中 Ｖ二 堤 逆 エ
監 恭 抱近 吟一
剣思
くや 杓て ■ 対 ︵
卜 ヽＫ 卜 日答経 熙 熊型ヽ
コ後翌ヽ
暇 楔ミ 想貧終 や Ｓ 耐
悪︶瑚 昧 墓 担 区 さ ﹂Σ さ ぃΣ
。
′
′
杓て ■ 投 謡 Ｎ瑚 叶 軽 Ｋ
控 瑚 駅旺峠 建 ︶ 主 憩 Ｇ 日
。
。
′
やく︶ 抱て ■ 逆Ｎ
対日 やミ 醤 Ｖ畳 や 照 逆導 誰 ゃＳ 廻 Ｇ
Ｖ
ヽふへ ヽへ Ｇ蝉 贈 革 ↓
ミぶ字 止謎 眠尊 ︶ 恭 抱
ヽ何 終 ふ︱体 朴 甜 曝建翌 ゎ Ｖ 畳 Ｑ 里 ︵
′
′
畳 Ｑ 型暉 帥 Ｇ翌 Ｇ や 杓て ■
眠尊 討 採 ぶ 無 ゃ企 報逆ミ 体
ば筆 雨 朴翠 封 軽増 ホ 軽 卓
′
。
Ｖ Ｄ巫 逆酬 眠回 罵 Ｇゃ
中
やく Ｇ翠 些 煮 逆 還ホ ミ熊 蛭 せ 。
巡 蝉 Ｋ 遷 把 ド ゃ 約こ 、 ふ 、
ユ コ やく︶ 杓て ヽ 不 幽 ＶＤ
卜 ヽ 十 日ヽ 中 ュ堂 選 翌 叶 軽
。
。
理 Ｗ 抱瑚 喪ぶ 無 竹 卜 、ふＧ
杓て ■ 螺
妥 終 抱 ｏ卓 垂 ︶ 蛋 経
︵
コ
ヽ や 報 逆 墨 耐ニ
瑠
士
Ｒ
忘
迎
服
駅 抱暮 ミ Ｑ ミ ヽトト Ｂ卜 く
ぎ 惜 叶 部 亘汁 副 事 革 ゃ士 報
側 雲回悪
ば撻 やは 、 ↓
把 壁 ぐ ポ ＼軍 輩 田 十 コヽ ヽ 恒 Ｇ翌ヽ
逆雲 壌 Ｑ士 米わ 基悪 麹 Ｑ士
W
盤 経 叶 黙 回対 Ｇ ︶
答 懇 態 投 翠 連 区 刺 眠ぶ 潔 鞘
高 ふ Ｉ Ｂヽ ト
咽 眠叶 軽
′
の
笹 尺 悪︶ 遷 経 ぼｋ
。
／
︵
後 御 、 ゃ迪 区 出 一御
人 ヽ︶饉 経 収 二 眼 抱 К怒 紙
Ｇ照 辞 些 Ｇ 盆 楔 Ｇ コ筆ぶ
釜経神ゼ Ｇ
率 終 劇 黙ゎ 基 ︵
口
翌 Ｇ や連 くぶ ゃ 却掴 く 無
解．
＜ 里 ６葛Ｑ 廿 正
釜経 ∽
胆ぷ
服 単押
ｏ翌ヽ
。
や■ 捜 絡 逆剖 Ｎは 熊 Ｑ挫 慈
Ｑ ｏＤ＜Ｋ 重 ゃミ 約裏卜 ︶ 瑚
′
喪Ｋ 輩 旺軽 壇岬 喪 ミ 約運 椛
堅
Ｖ二 Ｑ 逆 正耳 細 革 ゃ Ｅ鞘０
蛋
経 翌 や や 革 運 区 堅 珂 ぃゃ士報
。
一
︱′
′
ゴ 瑚 田 習 醤 恒 旺 ぐ ぶ ゃ曇
Ｖミ 地に 続翌 服 持 Ｇ Ｖ畳 報 逆樫
釧欄
盤
韻
征漏
岬グ
。
やミ 約黙 翠 終瑚 眠畳 筆 尺瑠 抱
ｏ⊃こ 暇熊 Ｇぺ 二遵 Ｇ Ｖ
２と Ｇ ︵
鋼
０
や
く や 杓て ■ 逆 Ｎ ぶ 抱 く 、 気 ゃ役
′
Ｇ 増 韓 空 Ｖ 二 Ｑ 逆郎 冊 Ｇ 翌 Ｇ ゃ
尺
介
熙
酬
岬
環
駅
的
栄
脚
斡
岬
き
紹
帥
撃恭 Ｎ
︵
、
ロ
︱
近 い巡︶ ︵卜 Ｋ ト
細 息 足二 眠抱
答経 調採 割一
瑚 叶 軽 や準 匝 対答福 翌 僻
。
Ｇ た コ ゃ食︶ 抱て ゃミ 鞄投 絡 里
６葛 やや 逆 Ｒと 遅 Ｇ ｏＤく ゃむ報
紺 難 Ｇ騨 § 蕊 翌 Ｄ に 抱暇昧
逆瑚 翌ヽ
′
昼尊 金ヽ 役 ︵﹀ゃＮ 逆ミ ミ 年 生
Ｇ 賦黙 樫 旧 照 せ 坦 畳 ゃく へ 、 ふ体
中韻 繍 墨熊 Ｇ 歴樫 ︶瑚 購 昧 投 翠 Ｇ
′
′
Ｑ
や 坦 岬 眠回 罵 ぐぶ 楔 糸 ゃミ
、
想も ミ Ｄ︶ 潤 尽 耐 Ｇ碑 一役型 植字
瑚 啜 恒眠わ ば旧 隠
′
ぐ ぶ 世 ミ 憑持 に Ⅳ 榊 膨 牌 尽 億 に
憩樽 Ｓ 掴坦 瑚 眠回尽
ヽ へ ヽ代 Ｇい一
ポ 遵 日Ｋ
／
沖
ヽ
唯
噂
陣
暇
鯉
抵
﹂
ラ
蜘
を
吟
券
羊
母
６
ヽ
梨
呉
隠
御
軒
諏
擦
輪
嗣
即
悔
蜘
軽
眠
製
。
杓て ■ 投 謡
′
抱則 叶部 Ｋ 撃 Ｖ生 ぐ 関
逆軍 枯 や Ｓ 揮 Ｇ ︶二 Ｑ 逆
長ぶ竹 止翠 喪尊 ︶ 眠革
︵
穀 潔 怠蝶 や士報 里ミ 体 中
やミ Ｑ翌 堵 ま せ 遅朴 Ｒ採
Ｂェ ｈト
︲陶
。
杓て ■ 螺 駅 抱
基 蛍 Ｑミ ヽトト 出、 知 越
きく ば＼ 運撃
Ｇ 経Ｋ還紀紙慈察叶 ∞照
懸経抵韻米 ゃミ 鞄黙翠逆倉程Ｇ螺駅 ぷ
逆照 抱 Ｑ笹 米 ゎ 基 杯隠 博 に
ヽ
0
叶 部 Ｇ︶ 邦 匝 〓
﹂ Ｄ 判軍 匝抱導 能 Ｑ瑚 虐
黎
′
後 ゃ食 ︶ 答 懇 黙
く眠 抵 醤
↓寸ふ ︱ 出ヽ ト
。
や 杓や 厳 態
田
終瑚蓬 ＜ 哨 Ｋ 聾 連 逆 くぶ や 慈 士 Ｇ
′
日 野代 ︶ 杓て ﹀ぐ 悶 望 典 代 導 枯
′
ふヽ ふや 紀 鞘 難 空 酬 眠 Ｋ 聾 に哨
′
情 や 樫 尽 遇恒
Ｇ ぶ やミ β終 終翌ヽ
。
畳 筆 連 ︶ 杓て ゃ 尺 型
Ｎ 代 畳 尊 ミ ミ 年 二 Ｇ ミ ︻Ｇ ｏＤ＜ Ｇ
や士報 逆摺 墨 耐 楔 Ｑミ
や
娘
則
硬
恒
憎 建 区 ｏＤ＜ Ｇ ︶ 劇 翌
や 地に や翌ヽ
∞照
憎ま足ミ 想せ い糸 鰹 尽 耐 翌 Ｄに抱
韻経 Ｋ 聾 本 時ミ 地球翠 逆 倉程Ｑ螺駅 Ｇ鰹経 ｋ還 紀紙慈 察叶
〇
︱
¨
Ｋ聾
。
。
︵
望 恭 Ｎ ｏ規 蚤 ︶ と や 連
滋恭 抱
︵
や 杓て や尺理 的ぺ 畳尊ミ ミ
、
撮 へ巡 ︶ ∼ ふ卜 Ｋ 卜 品
牛 畳 Ｇ ミ 一Ｇ ＯＤ＜ Ｇ や 瑚 翌
饉 経 智 熊 翌細 ぷ 翌畳 眠ゃ
Ｇゃ 悪 将 Ｑ告 連 区 ｏＤ＜
瑚 叶 軽 冬準 匝 対窓経 ぎ 服 服ま
ＧＶ瑚 翌 服 厳 Ｇ照 麹 Ｑ笹
′
。
杓て ■捜 絡 米 坦 瞳昧 ＜ は ゃ士 報 逆 た コ
′
Ｎ瑚 叶 軽 抵輩 ︶二ぐ照
。
やく︶ 杓て ■ 逆Ｎ 恭 Ｎ Ｋ
逆 導 枯 や Ｓ掴 Ｇ ︶二 Ｑ 逆
Ｖ二 Ｑ せ
ヽＲ ヽ代 Ｇ蝉 韓 革 ↓
︵
長ぶ字 止選 喪革 ︶ 喪尊
′
。
て 、理 や Ｖ
叶黙 Ｇ や 邦 匝 三 二
Ｇ Ｇ
智 採 ぶ 無 や士 報 里ミ 体 中 暉 冊 翌 や れ 。
Ｑ
や 尺 瑠 抱 臣 蚕叶 黙 Ｇ照 埴
Ｄ巫 逆瑚 吹回罵 や代︶ 杓
やべ Ｇ彗 婚 ま 逆雷朴 く無
′
符 や 判還 匝ゃ 導 枯 Ｇ側
て■ 利卜 本 日と Ｇ瑚 ぎ 冊 ま 笹 米 力
。
ぐ士 堤 逆樫 尽 蕊 生 恒 Ｇ翌 ば に よ は く 還 メ長ゃく ゃ 答 ぶ 熙
的て■ 螺駅 Ｎ
′
一
忘 撃 Ｇミ ヽトト 出不 ぐ 鯉 笹 ３﹁ ︶ 賦黙 樫 旧 照 終 ヽ
一崎ふ ∼ Ｂト ト
′
岬 眠回罵 投 Ｄ理 Ｎ 抱瑚 贈 昧
進 や ば＼ 翌雄 巴 一御 卜 ヽ
瑚 眠叶 黙
醐 眠恒峠わ 悪 回黒
沖調熙
叶 ∞照
饉経 抵 聾米 ゃミ 地球 翠 逆 Ｃ 楔 Ｇ螺駅 Ｇ饉経 ｋ聾還紙難 察
ぃ
ｋ 韻米
t―
。
やミ
理
熱蜘
綴鎌
艘
限
暇
鰯
緩無
難押
︱塩強ゾ 畢軸報はそが
、ふ
ふ
Ｅ
な
へ
に
Ｓ理
Ｑ
ｒｓ
Ｒ
料
こ
Ｏ
轡
Ｇ
や
巡
や
や
謎く
ｐ
双
太
﹄
迎
鉗
牛
鎖
鱒
鉢
嗣
翻
製
蒻
部
膜
酬
瞭
艘
隠
雑
斡
悔
糸
鯉
艶
饂
徹
眼
抑時
陣
端
蛭
軽
蝶
端
触
肉
ヲ
障
謀
ギ
製
ぱ
Ｇ
略
端
一
噴
瑚
稿
二
︶
眼
岬
、
Ｇ
や。
Ｇ
収
貧
無叶 ∞照
。
ヽ 、牛 体 Ｇ ぷ 経 翌 柑 蝉 製
Ｑ
剣 日 Ｇ 望 恭 抱 Ｐ 廷 Ｘ Ｗ 総 坦 ︶生 里捜 経 明 雲 判
︱
。
や く Ｖ 杓て や ミ 鞄螺 駅 ゃ 卜 住ョｏ空 釜 経 翌 増 整
饉経 抵聾体 ゃミ 鞄黙翠 里食 楔 Ｇ螺 駅 Ｇ懸 経 抵 遥 紀 厳 難
0
0
0
毎
∞