非定型的自己免疫性肝疾患をめぐる諸問題

慶 慮 医学 ・83(2):91∼96,2006
講
座
非定型 的 自己免疫 性肝疾患 をめ ぐる諸 問題
日本鋼 管病 院 内科 消化 器肝 臓病 セ ンター
いな がさ や す たか
稲 垣 恭 孝
Key words:非
定 型 的 自 己免 疫 性 肝 疾 患,自 己 免 疫 性 肝 炎,原 発 性 胆 汁 性 肝 硬 変,原
は じめ に
発性硬化性胆管 炎
的 な 自 己免 疫 性 肝 疾 患 の 診 断 治療 に は 注 意 を要 し一 般 医
家 や専 門 外 の 医 師 は も と よ り肝 臓 専 門 医 に と って も臨 床
上,重 要 な問 題 で あ る.こ れ ま で肝 臓 学 会 お よ び消 化 器
一 般 に 自 己 免 疫 性 以 外 の 肝 障 害 の 原 因 と し てA,B,
C,D, E型 肝 炎 ウ イ ル ス に よ る ウ イ ル ス 性 肝 炎,薬
性 肝 陣 害,ア
ル コ ー ル 性 肝 陣 害,代
性 肝 疾 患,非
ア ル コ ー ル性 脂 肪 肝(non liver disease:NAFLD)、
謝 性 肝 疾 患,肉
病 学 会 で も しば しば 取 り上 げ られ,ワ ー ク ン ヨ ップ な ど
芽腫
の テ ー マ と な って い るal.61,本 稿 で は通 常 非 定 型 例 と し
alcoholic fatty
非 ア ル コール性脂 肪性 肝 炎
(non alcoholic steatohepatitis:NASH),非
ル ス に よ る肝 炎,腫
物
瘍 性 肝 陳 害,循
て と り あ げ ら れ るPBC+A【H autoimmune cholangi[is(AIC)だ
overlap症
候 群 や
け で は な く診 断 あ
肝 炎 ウイ
る い は治 療 上 注 意 を要 す る 自 己免 疫 性 肝 疾 患 の 非 定 型 例
環 障 害 に 伴 う肝 障 害,
を 広 くと り あ げ以 下 各 々 につ き 当院 の症 例 に 一 部 言 及 し
種 々 の 全 身 怪 疾 患 に 伴 う肝 障 害 な ど が 挙 げ ら れ る.従
っ
っ っ概 説 す る.
て 目 己 免 疫 性 肝 疾 患 の 診 断 に は ま ず 十 分 こ れ ら を 鑑 別,
除 外 す る 必 要 が あ る.
非 定型 的 自 己免 疫 性 肝 疾 患(variants of autoimmune
目 己 免 疫 性 肝 疾 患 と し て は 自 己 免 疫 性 肝 炎(auto-
Ilver diseases.)と
immune 典型 例 と して の 症 候,血 液 生 化 学 的 所 見,自 己 抗 体,
hepatitis:AIH),原
発 性 胆 汁 性 肝 硬 変(pri-
mary biliary cirrhosis:PBC),原
(primary い る.病
発性 硬 化性 胆管 炎
sclerosing cholangitis:PSC)が
変 の 主 座 はAIHで
胆 管,PSCで
知 られ て
は 肝 細 胞PBCで
は
病 理 組 織 所 見,副 腎 皮 質 ステ ロ イ ドに対 す る治 療 反 応 性
な どに 合致 し な い症 例,診
断基準の除外項 目を併せ持つ
は小 葉 間
症 例 や2っ 以 上 の 自 己免 疫 性 肝 疾 患 の 病 像 を同 時 あ る い
は 肝 内 外 胆 管 で あ る こ とは わ か って お り
は異 時 性 に併 せ 持 っ 症 例 な ど が 挙 げ られ る,戸 田 らの 全
独 立 し た 疾 患 と考 え ら れ て い る が こ れ ら の 疾 患 の 病 因 お
国 ア ンケ ー ト集 計6〕
に よ る と 自己 免 疫 性 肝 疾 患640例
よ び発 症機 序 は 自己免 疫 機 序 が 想 定 され て い る もの の い
64例(10.0%)で
ま だ 不 明 と 言 わ ざ る を 得 な い.そ
設 病 理 医)に
第1表:日
例
本網 管病 院に おけ る各種 自己免疫性肝疾患 と非定型
が 国の 難治 性 の肝 炎 研究 班 の診 断 基
非定 型例
準1】'2}や国 際 診 断 基 準3⊃が 提 唱 さ れ て お り 典 型 例 の 診 断
2例
劇 症 化AIH
は そ れ ほ ど難 し く は な い.
11例
急性発症 型
治 療 もAIHに
中
よ り非 定
れ ゆ え現 時 点 で は 自 己
免 疫 性肝 疾 患 各 々 に真 に特 異 的 な診 断 方 法 や 根 本 的 治 療
法 は な い が,我
主 治 医(+施
っ い て は 我 が 国 のA田
の 治 療 指 針"も
A正H
48例
ANA(一)ASMA(一)AIHfcryptogenic hepa-
呈 示 さ れ て お り大 部 分 は 副 腎 皮 質 ス テ ロ イ ドに 対 す る 反
titis)
1例
応 は良 好 で あ る.し
HCV(+)AIH
1例
SLE+AIH
1例
か し本 稿 で と り あ げ る よ う な 非 定 型
的 な 自 己 免 疫 性 肝 疾 患 が 約10-15%存
す る 場 合 も少 な く な い.ま
たAIHで
在 し診 断 に苦 慮
PBC+plH も診 断 が 遅 れ 肝 硬
変 に進 展 して しま った例 や 劇 症 化 例 な どで は副 腎皮 質 ス
テ ロ イ ドの 効 果 が 不 良 で 予 後 不 良 で あ る.従
って非 定 型
一91一
PBC
31例
PSC
2例
overlap
AICfAMA(一)PBC)
1例
5例
慶慮医学 83巻2号(平
成IB年6月)
型 例 と診 断 され て い る.一 方 治療 上 問 題 とな る非 定 型 例
発 し1型
と して 副 腎 皮 質 ス テ ロ イ ド抵 抗 性 のAIH,自
と さ れ て い る が 本 邦 のAIHで
劇 症 肝 炎,C型
る.表1に
肝 炎 合 併AIH例
己免疫性
の治 療 な ど が 挙 げ られ
市 中 病 院 で あ る当 院 に お け る 自 己免 疫 性 肝 疾
糖 尿 病 や 自己 免疫 性 甲状 腺 炎 を高 率 に 合 併 す る
LKM1はP450・2D6を
標 的 抗 原 とす る こ とが わ か う
の 一 部 にC型
が 存 在 す る.AIH A.非
定 型 的AIH
1)自
(ASMA)と
核 抗 体(ANA).,抗
も に 陰 性 のAIH, 平 滑 筋 抗 体
cryptogenic 肝 炎 ウ イ ル ス との 分 子 相 同性
type IlbはHCV(+), の 症 例 で あ りIFN治
己 抗 体:抗
消失 す る と自己
抗 体 も消 失 す る こ とか ら真 の 自 己 免 疫 性 肝 炎 に は 含 め な
い の が 妥 当 で あ る.Anti・SLA(anti-solubl且e chronic
gen antibody)陽
Mannsら7}はAIHを
る が い ず れ に し て もLKM1もAnti・sLAも
同 定 さ れ る 自 己抗 体 の種 類 に よ
し て い る(表2).本
のAIH は95%がANA陽
type Iで あ り, ASMAは40-60%前
で あ る.ASMAは
liver anti・
牲 のAIH type III 1:つ い て は 後 述 す
本 邦AIH
で は 検 出 さ れ る こ と は ご く稀 で あ り 診 断 的 意 義 は 少 な い .
に亜 分 類 す る こ と を提 唱
邦 のAIHで
LKM1(+)
療 に よ りHCVが
hepatitis
りtype 1, IIa, Ilb., II]の3型
認 め られ る こ
と は 極 め て 稀 で あ る.
て お り,そ
患 数 と非 定 型 例 を 示 す,
はLKM1が
性
しか し他 の 肝 疾 患 が 除 外 診 断 に よ り 否 定 的 で あ り 通 常
後 で陽性
のAIHの
な ぜ か未 だ に健 康 保 険 適 応 とな って
診 断 基 準 は 満 た さ な い がAIHと
例 が 存 在 す る.そ
の 場 合,経
考 え られ る症
過 を 追 跡 して い る と 定 型 的
い な い た め 検 索 さ れ る 率 が 低 い と推 測 さ れ る.し
か し本
な 自 己 抗 体 が 出 現 し た り,血
邦 のAIHの
後存在
以 上 に 上 昇 して き て 診 断 基 準 を み た す よ う に な る 症 例 と
集 計 で はANA陰
し そ の う ちASMAの
try IVと
ASMAも
性 のAIHは5%前
み 陽 性 の 症 例 が あ り 以 前 はAIH
さ れ て い た.従
っ て 特 にANA陰
測 定 す る こ と はAIHの
牲 例 で は
診 断 上 重 要 で あ る.し
知 の 定 型 的 自 己抗 体 はす べ て 陰 性 の ま まで あ る
が 肝 組 織 所 見,副
腎 皮 質 ス テ ロ イ ドや 免 疫 抑 制 剤 が 有 効
で あ る こ と な ど か ら非 定 型 的AIHと
病 状,副
腎 皮 質 ス テ ロ イ ドな ど の
み ら れ る.全
性 のAIH type 1と 変 わ ら な い と さ
患640例
か しAIH type IVは
治 療 効 果 はANA陽
終 始,既
清 γ グ ロ ブ リ ン が2.Og/d且
考 え られ る症 例 が
国 ア ン ケ ー トt-IPI61によ る 自 己 免 疫 性 肝 疾
中30例(4.7%)の
その他 の分類 に含 まれ る
れ て お り 独 立 し て 分 類 す る意 義 は 少 な く 今 日 で はtype I
症 例 で あ る.
に 包 含 し て 扱 わ れ て い る.当
既 知 の 肝 炎 ウ イ ル ス マ ー カ ー 陰 牲,自
(+)のAIHを2例
院 で もANA(一)ASMA
経 験 して い る が い ず れ も副 腎 皮 質 ス
テ ロ イ ドに 対 す る反 応 は 良 好 で あ っ た.
一 方ANA陰
性 か っASMA陰
て い る 症 例 も413例
炎,NAFLD, 性 でAIHと
中 の5例(12%)で
報 告 さ れ て い る8).両
認 め られ た と
性 か っASMA陰
性 の 症 例5例
例(60%)は
後 述 す る 急 性 発 症 型AIHで
の う ち の3
い しNASHの20%にANAが
AsMAやANAと
米 で はAIH 第2表:自
1型
:la型
Ilb型
m型
年 令,性
別,副
microsome い 陽 性 率 を 示 す こ と,ま
antibody)
はHLADR3が60%に
type Ilaは 小 児 や 若 年 女 性 に 好
己免 疫 性 肝 炎 の 自 己抗 体 に よ る亜 分 類
腎 皮 質 ス テ ロ イ ドに
ANA and/or
antiLKMI
antiSLA
低 くANAま
HCV
ASMA
の7例(6.7%)の
十
-
幽
一
一
十
一
一
一 1 十
! 1
憎 P
一
十
の3例
antibody)が40%と
たanti・SLA/anti・LP陽
た はanti・LPに
た はASMA陽
性 のAIH 中
hepatitis
報 告 して い る .
他 に もanti-LCI, anti-sulfatideな
陽 牲率 は
type lの75例
み で 陽 性 で,cryptogenic で は 認 め られ な か っ た(0%)と
anti・ASGPR, 高
性例 で
っ い て は
日 本 人 で はanti-SLA/LPの
anti・SLAやanti・LPの
十
変 わ ら な い こ と,
み られ る こ と を 報 告 して い る.
しanti・SLAま
Miyakawaら91は
chronic
は 別 の 自 己 抗 体 で あ るanti-SLAま
た はanti・LP(anti・pancreas し か
AIH
よ れ ば 原 因 不 明 のcryptogenic active hepatitisは
あ った と報 告
高 力 価 に 出現 す る と され て い る
l liver/kidney お 逆 に
陽 性,3%に
性 で あ る と の報 告 も あ り この 場 合 肝 生 検 を 施
Czajaらelに
外 の 自己 免 疫 性 肝 炎 関 連 の 自 己抗 体
type naで
LKMI(type subtype
定 型 的 自己免 疫性
対 す る 反 応 性 な ど で 通 常 のAIHと
AK'A, ASMA以
が あ る.欧
ど の 他,非
行 しな い と 鑑 別 は 難 し く 注 意 を 要 す る.
さ れ て い る.
と し てAIH NAFLDな
ASMA陽
と して 治 療 す べ き と 考 え ら れ る.
ま たANA陰
NASHな
ウ イ ル ス性 肝
肝 疾 患 の 可 能 性 も 考 慮 す る 必 要 が あ る.な
診 断 され
者 陰 牲 で も 国 際 診 断 基 準 でAIH
と 診 断 で き れ ばA田
己 抗 体 陰 性 の原
因 不 明 の 肝 陣 害 を み た 場 合,非B非C型
p・ANCA,
ど 種 々 の 自 己抗 体 と
"
AIHと
一92一
の 関 連 が 報 告 さ れ て お りAIH非
定 型 例 で は検 討
稲垣:非 定型的 目己免好性肝疾息
す る必 要 が あ る.未 だ 真 に疾 患特 異 的 なマ ー カ ー は 見っ
か って お らず 更 に検 討 を 要 す るが,通
己抗 体 が 陰 性 のAlHが
常 のAIH関
連自
非 定 型 例 と して 存 在 す る こ と は
知 って お く必 要 が あ る.
2)急
性 発 症 型A田
AST/ALTの
るAmは
著 明 な 上 昇 を 呈 し急 性 肝 炎 様 に 発 症 す
急 性 発 症 型AIH(acute・onset AIH)と
or acute type
呼 ば れ て お り,肝 組 織 所 見 は慢 性 肝 炎 の急 性 増
悪 で あ る症 例 の 他 に 肝組 織 像 で み て も急 性 肝 炎 像 を示 す
症 例 が 存 在 す る と さ れ て い る.我 が 国 のA田
の診断指
針 に も組 織 学 的 所 見 に っ い て時 に急 性 肝 炎 像 を 呈 す る と
記 載 さ れ て い る.急 性 発 症 型AIHで
は 当初 は 自己 抗 体
陰 性 な い し低 値 陽 性,γ グ ロ ブ リ ン2.Og/d1以
も多 く,AIHス
コ ア も低 値 でAIHと
下の こと
第1図 自己免疫性 肝炎 劇症化(亜 急性肝 炎)の 剖検時肝
組 織所見
確 定診 断で きない
ことが 少 な くない.そ の後 経 過 を追 う と自 己抗 体 の 出 現,
数 認 め て い る.
Yグ ロ ブ リ ンの2,0g/d1以
4)副
上 へ 上 昇 を み る こ と も多 いが
腎皮 質 ス テ ロ イ ド抵 抗 性 あ るい は無 効 のAIH
重 症 型 で は その 頃 に な り治 療 を開 始 した の で は遅 い場 合
わ が 国 のAIHの
もあ り注 意 を 要 す る.ま
性 が 多 く副 腎 皮 質 ホ ル モ ン に対 す る反 応 牲 が 良 好 で90
AIHよ
た急 性 発 症 重 症 型 で は通 常 の
り若 年 発 症 が 多 い と す る報 告 も あ る.原
の急 性 肝 炎,急 性 肝 障 害 を 見 た場 合 常 にA田
約90%はHLADR4が
陽性で 中年女
因不明
%以 上 で 副 腎 皮 質 ス テ ロイ ドが 有 効 で あ る.国 際 診 断 基
も鑑 別 診
準 に副 腎皮 質 ス テ ロ イ ドの有 効 性 の 項 目が あ る く ら いで
断 に 入 れ て お く必 要 が あ る.ま た あ る 時 点 でA田
の診
あ るが前 項 で 述 べ た ご と く治 療 開 始 が 遅 れ た例 や 重 症 化
可能 性 を完全 には
劇 症 化 例 な ど で副 腎 皮 質 ス テ ロ イ ド無 効 例 が あ り注 意 を
除 外 せ ず慎 重 に経 過 を フ ォ ロー ア ップ す る必 要 が あ る.
一 時 的 に 自然 寛 解 しそ の 後 しば ら く して 急 性 増 悪 し重 症
要 す る.副 腎 皮 質 ス テ ロイ ド無 効 例 で は ス テ ロイ ドパ ル
化 す る場 合 もあ り慎 重 な対 応 が求 め られ る.
ク ロ リム スの 投 与 も試 み られ て い る,し か し劇 症 化 例 で
3)自
は経 過 に よ り適 切 な 時期 に肝 移 植 を 考 慮 す べ きで あ る.
断 基 準 を 満 た して い な くて もAIHの
己免 疫 性 劇 症 肝 炎急 性 型,亜 急 性 型,遅 発 性 肝 不
全(late onset hepatic failure:LOHF)
目 己 免 疫 性 肝 炎 は劇 症 肝 炎,LOHFの
ス療 法 。 アザ チ オ プ1」ンの併 用 や サ イ ク ロ ス ポ リ ン,タ
欧 米 のAIHで
原 因 と して も
最 近 注 目 を築 めて お り,劇 症 化 例 で は 早 期 に ス テ ロイ ド
られ,DR3陽
はHLAはDR3とDR4の
性 のAIHは
両 方が 認 め
若 年 者 に 多 く,そ の一 部 は副
腎皮 質 ホ ル モ ン抵 抗 性 で あ る と いわ れ て い る.
パ ル ス療 法 な ど積 極 的 治療 が必 要 で あ るが 肝 不 全 が進 行
した あ とで は 副 腎皮 質 ステ ロイ ドも必 ず し も有 効 で は な
B,自
く予 後 不 良 で あ る.肝 移 植 が 必 要 とな る場 合 も少 な くな
AIC), AMA陰
い.原
Brunnerらmは1987年
因 不 明 の劇 症 肝 炎,LOHFで
は 自己免疫 牲 の可
己 免 疫 性 胆 管 炎(autoimmune cholangitis:
性 原 発 性 胆 汁 性 肝 硬 変.
に抗 ミ トコ ン ド リア抗 体 陰 性
能 姓 も念 頭 に お いて 診 療 に 当 た る必 要 が あ る.
で あ るが 臨 床 生 化 学 的、 肝 組 織 学 的 に慢 性 非 化 膿 性 破 壊
藤 原 ら に よ る1998-2003年
性 胆 管 炎 を 認 め 抗 核 抗 体 陽 性 で ス テ ロ イ ドや 免 疫 抑 制 剤
は1。1劇
症 肝炎+LOHFの
は698例
うち 自 己 免 疫 性 と考 え られ るの
中48例(6.9%)と
報 告 さ れ て い る.ま
己 免 疫 性 例 は急 性 型 で は316例
し亜 急 性 型 の318例
例 巾 の9例(14.1%)を
の劇症肝 炎 の全国集計 で
中 の5例(1.6%)に
た自
対
中 の34例(10。7%),LOHFの64
が 著 効 す る 症 例 を 報 告 しimmunocholangitisと
た.そ
の 後1992年Michielettiらiwも
核 抗 体 陽 性 で 特 に8例
自 己免 疫 性 例 は劇 症 肝 炎 亜 急 性 型,遅 発 性 肝 不 全 の経 過
immune を と る場 合 が 多 い こ とが わ か る,図1に
1993年Ben-Ari, 当院 の 自 己 免疫
性 亜 急 性 肝 炎 例 の剖 検 時 肝組 織 所 見 を 示 す.亜 広 範壊 死
しPSLの
を呈 し形 質 細 胞 を伴 う多 数 の リンパ 球 浸 潤 が み られ る.
immune な お 免 疫 組 織 染 色 で は細 胞 障 害 性T細
subgroupと
胞(CTL)を
多
一93一
臨 床 生 化 学 的.肝
組 織 学 的 に は原 発性 胆 汁 性 肝 硬 変 に 合 致 す るが 抗 ミ トコ
ン ド リア 抗 体 が 陰 性 の13例
占 め て い た と報 告 され て お り,
名付 け
に っ い て 検 討 し い ず れ も抗
は 高 抗 体 価 を 呈 し た と しauto
cholangitis(AIC)と
い う 名 称 を 提 唱 し た.
Sherlockら13)も
同 様 の4例
を報 告
有 効 な 例 が 多 い 点 な ど よ り 当 初 はautocholangiopathyと
呼 ぷ こ と を 提 唱 しAIHの
位 置 付 け 注 目 を 集 め た.我
々 もRAに
合併
慶晦医学 83巻2号(平
成18年6月)
し た,AMA陰
性 で あ る が 肝 組 織 学 的 に はPBCに
合致
PBC+AIH す る 肉 芽 腫,非
化 膿 性 破 壊 性 胆 管 炎(CNSDC)な
どを
PouponらItllに
呈 しAICに
相 当 す るPSLが
る1.レ.PBCの
う ちANA陽
本 邦 で は2.6%,Bergら
る.但
有 効 な 症 例 を 報 告 して い
しAMAの
性 か っAMA陰
性 の症 例 は
に よ れ ば2.5%と
報 告 され て い
陽 性 率 は 測 定 法 に よ り 異 な る.通
の 蛍 光 抗 体 間 接 法 に よ るAMAで
陽 性 で あ る.一
pyruvate 方ELISA法
はPBCの
に よ るlgGク
dehydrogenase(PDH)抗
ン ド リ アM2抗
常
overlap症
候 群 の 頻 度 は 欧 米 で は
よ る とPBCの9.2%に, CzajaらIWに
AIHの5%に
み られ る と報 告 され
る とPBCの19%, て い る.
一 般 にPBCの30-70%で
の5-10%で
抗 核 抗 体 が 陽 性,一
単 に 自 己 抗 体 の パ タ ー ン で 診 断 す る とoverlap症
ラ ス の抗
は 過 剰 診 断 と な る.
体 測 定 が ミ トコ
中 沼 ら に よ る とxoi病理 学 的 に はPBCで
性 変 化 が 顕 著 な 古 典 的PBcに
変 化 が 同 時 に 見 ら れ る 症 例 が 約30%程
そ れ に 対 しWestern face hepatitisと
ン ド リ ア 抗 原 で あ るPDH・E2, OGDHE2に
を用 い 各種 ミ トコ
protein X, BCKD・E2,
対 す る1gG,1gM,1gA classの
時 測 定 す る と 陽 性 率 は 高 率 で 真 のAMA陰
抗体 を同
性PBCは
稀
17-13%程
も 胆 汁 う っ滞
度 あ り,inter・
し てpeace meal necrosisが
度 に 出 現 し,そ
候 群
加 え種 々 の 程 度 で肝 炎 性
に も 加 え られ て い る が 陽 性 率 は 蛍 光 抗 体 法 よ り や や 低 い.
immunoblot法
方AIH
抗 ミ トコ ン ド リア抗 体 が 陽 性 と され て お り
約90%で
体 と し て 検 査 機 関 に て.普及 し診 断 基 準
よ
の 他 に肝 実 質 炎(lobolar 種 々の程
hepatitis)が
度 み られ る と 報 告 し て い る,従
っ てPBCで
肝 炎 性 変 化 が 特 に 高 度 の 場 合 の みoverlapと
診 断 すべ
と 報 告 さ れ て い る.
き と して い る.逆
結 局 そ の 後 梗 々 の 議 論 が な さ れ た が 諸 家 の検 討 で は
み ら れ,肝
AMA陽
害 を 示 す も の も少 数 あ る がPBC合
併 の 診 断 は胆 管 障 害
に 加 え 胆 管 消 失 や 肉 芽 腫 の 有 無,胆
汁 う っ滞 な どの 所 見
性 のPBCとAMA陰
わ ゆ るAICに
性,抗
核抗 体強陽性 の い
本 質 的 差 異 は 認 め ら れ ず 現 在 で はAICは
独 立 した 疾 患 概 念 と い う よ りAMA陰
性 のPBC, PBC
にAlHで
も種 々の 程 度 の 胆 管 陳 害 が
炎 性 胆 管 障 害 に 加 えPBC型
の破壊性胆管 障
を 総 合 し て 評 価 す る必 要 が あ る と して い る.Czajaら
の 亜 型 と 考 え る 見 解 が 大 勢 を 占 め て い る161.
AIHで
破 壊 性 胆 管 炎 は7%,胆
管 消 失 は5%に
る と して い る が 木 下 ら は い ず れ も0%と
C.overlap症
候群
1)PBC+AIH 候 群, AIH十PBC mixed
ト集 計61に よ る とPBC+AIH form
ン(PSL)単
overlap症
候 群 は1970年Popperら
最 初 に 報 告 した 概 念 で あ り病 理 組 織 学 的 に はPBCに
致 す る 非 化 膿 性 破 壊 性 胆 管 炎 を 認 め,AMA陽
が 組 織 学 的 に 肝 炎 像 も あ りASMA陽
が 優 位 な 病 態 で あ る と し た.そ
の 後Kloppel らIBIは同 様 の 症 例 を 報 告 しCAH-PBC, formと
が 必 要 と した.一
ら1"はPBCに
合
症 例14例
で 最 も 改 善 率 が 高 い と 報 告 し て い る.
化
臨床 像
G, Berg
PouponらY11も
症 候 群17例
厳 密 に 診 断 さ れ たPBC+AIH でUDCA単
制 剤 投 与 の6例
績 を 報 告 し て い る.し
Meyer zum BGshenfelde
一 般 にPBCで
病 像 を同 時 に併 せ 持 つ
候 群 と 診 断 さ れ て い る症 例 は 本
邦 で は 戸 田 ら の 全 国 ア ン ケ ー ト集 計6)に よ る と640例
37例(5.8%)で
れ て い る.し
主 治 医(+施
設 病 理 医)に
で は7例
AIH+PSC はPBCと
候群 の
はAIH,
が 前 景 に た つ 症 例 やAIH像
使用 に
が高度 な
使 用 す る こ と が 無 難 と思 わ れ る.
診 断 そ の もの に 混 乱 が み ら
患 概 念,治
療 法 と予 後 な ど 臨 床 的 意 義
患640例
overlap症
中i例
候群
候 群 は本邦 の 自己免疫 性肝 疾
で 報 告 され て い るの み で 本 邦 で は極 め
し ろPSCは
濃瘍 性 大 腸 炎 を合 併 す る頻
度 が 高 く そ の 点 の 精 査 が 必 要 で あ る.
一94一
集
るい は べ ザ フ ィ ブ ラ ー ト
overlap症
て 稀 で あ るBI.む
診 断 さ れ て い る.
か し い ず れ もretrospectiveな
を 更 に 明 ら か に す る 必 要 が あ る.
2)AIH+PSC の み がoverlap症
疫 抑
独 群 よ り勝 って い る と の 成
overlapの
れ る た め 今 後,疾
に よ る見
可 能 性 が あ る と診 断 さ れ た に と ど ま り 残 り6例
13例
ま たPBC+AIH よ り診 断 さ
か し こ の う ち肝 臓 病 理 専 門 医3名
直 し が 行 わ れ た26例
中
とUDCA+免
は 骨 粗 繧 症 を 来 た し易 くPSLの
時 期 に 限 定 し てPSLを
overlap症
overlap
追 跡 した検 討 で線 維 化 の進 展 抑
は 慎 重 を 要 す る た めUDCAあ
overlapで
呼 称 し た.
用投 与
計 で あ る.
を 基 本 と しA【H像
PBC+AIH 独 の11例
を7.5年
く呈 す る素 質 を 持 っ 者 が これ らの 症 例 に あ た る と し
こ の よ う なPBCとAIHの
に 比 べPSL+UDCA併
制 に 併 用 投 与 群 がUDCA単
mixed type,
hepatitic formと
は プ レ ドニ ゾ ロ
独 投 与23例
罹 患 した 患 者 の う ち遺 伝 的 に 肝 炎 像 を 強
は な くPBC, overlapで
あ るい は ウ ル ソ デ オ キ シ コ ー ル 酸
(UDCA)単
呼 称 し 副 腎 皮 質 ス テ ロ イ ドの 投 与
方,Lohse, 独10例
が
性 であ る
性 で 臨 床 像,生
学 的 所 見 は 慢 性 活 動 性 肝 炎 の 経 過 を と るAIHの
後 にmixed して い る.
臨 床 上 問 題 と な る 治 療 法 に っ い て は 本 邦 全 国 ア ンケ ー
overlap症
PBC十AIH は
み られ
稲垣:非 定型的 自己免疫性肝疾患
欧 米 で はBeuersらzziに
候 群 は 小 児,青
6∼8%に
3)自
よ る とAIH・PSC 年 ま た は 若 年 成 人 のAIHま
性 の 肝 障 害 が 認 め られ る こ とが 知 られ て お り,そ の 場 合
overlap症
た はPSCの
は① も と も と あ っ たAIHに
み ら れ る と し て い る.
合,②AIHが
己免 疫 性 肝疾 患 相亙 の 異 時性 移 行
PBCとAIHが
薬 物 に よ り誘 発 され た 例,③
あ り,
互 の移 行 例 と考 え
られ る.
これ ら を鑑 別 す る こ とが 必 要 で あ る.メ チ ル ドー パ,ミ
ノ マ イ シ ン,イ
ソ`ア
atorvastatinな
異 時 性 のPBC→AIHへ
の 移 行 変 貌 例 は本 邦 お よ び 諸
外 国 例 共 報 告 さ れ て い る.し
薬 物性 肝障
害 に単 に 自 己免 疫 現 象 を と もな う場 合 な ど が 考 え られ,
同 時 性 に 見 ら れ る の がoverlapで
異 時 性 に み ら れ る の がPBCとAIH相
薬 物 性 肝 障 害 が 合 併 した 場
か し そ の 逆 のAIH→PBC
害剤 の
報
告 され て い る.ま ず 使 用 して い る薬 物 に っ い て一 般 的 薬
物 性 肝 障 害 の 他AIH誘
へ の 移 行 例 は そ れ に 比 べ 明 らか に稀 と され て い る.
ジ ド,HMG・CoA阻
ど の 薬 物 が 誘 因 と考 え られ るAIHが
発 にっ い て の 報 告 が あ るか 否 か
情 報 を 収 集 す る必 要 が あ る.臨 床 経 過 と肝 生 検 組 織 所 見
が 鑑 別 診 断 に重 要 で あ る が 実 際 に は鑑 別 困 難 な場 合 も少
D.HCVftNA陽
1FNは
性AIH
な くな い.AIHで
慢 性 関 節 リウ マ チ, AIHな
どの 自己免疫悔 疾
は な い と判 断 した 場 合 で も副 腎 皮 質
ス テ ロ イ ド中 止 後 の慎 重 な経 過 観 察 が 必 要 で あ る.
患 を 誘 発 した り,既 存 の 自 己免 疫 性 疾 患 を増 悪 させ る こ
とが 知 られ て お り,AIHはIFN投
与の禁忌 とされてい
る,逆 に 副 腎 皮 質 ホ ル モ ンな ど の 免 疫 抑 制 剤 はB型
炎 に 対 す る程 で は な い がHCV増
化 を 招 く恐 れ が あ る.HCV陽
は,ペ
肝
殖 を促 しC型 肝 炎 の 悪
性 の患 者 へ の肝 移 植 直 後
グイ ン ター フ ェ ロ ン+リ バ ビ リ ン併 用 療 法 が施 行
F..全 身 性 自 己 免 疫 性 疾 患,膠
AIB, Sjogren+AIH, 全 身 性 自 己 免 疫 性 疾 患(SLE, PSSな
ど)の
PBCな
か が 問 題 と な る.原
肝 炎 は移 植 後 で は通 常 と異
RA, Sjogren、 PM,
害 が 全 身 性 目 己 免 疫 性 疾 患 自 体 に よ る も の かA田
速 に進 む 症 例(fibrosing cholestatic hepatitis)が
る こ とが知 られ て い る.C型
ど
経 過 中 に 肝 障 害 が 出 現 した と き そ の 肝 障
困 難 な上,免 疫 抑 制 剤 投 与 下 で線 維 化 と胆 汁 う っ滞 が 急
あ
原 病 と の 合 併 例 、SLE+
S38gren十PBCな
ど の 合 併 に よ る も の か,そ
や
の他 の原因 に よるの
病 に 伴 う も の と し て はSLEな
どで
の 肝 血 管 炎 に よ る も の,結
節 性 再 生 性 過 形 成(nodular
な る経 過 を と り治 療 が 難 し く移 植 後5年 で 肝 硬 変 に な る
regenerative of the liver=NRH)が,成
症 例 もあ る.
人 発 症 ス テ ィ ル 病 に 伴 う肝 障 害,慢
HCVRNA陽
ア ミ ロ イ ドー シ ス の 合 併 な ど が あ る.そ
性 でANA陽
C型 慢 性 肝 炎 が10-20%存
ま たC型
性,高
γgbb血 症 を 呈 す る
在 し治 療 法 が 問 題 と な る.
慢性肝 炎 は自己免疫性 慢性 甲状腺 炎や 免疫性
従 来SLEに
が,SLEを
型 慢 性 肝 炎 に 随 伴 す る 自 己 免 疫 現 象 な の か 真 の1型
SLEの
AIHの
性 でA田
合 併 を 意 味 す るの か が問 題 とな る.
わ が 国 の 難 治 性 の 肝 疾 患 に関 す る 研 究 班 か らC型
炎 ウ ィ ル ス感 染 を と も な うAIHに
関 して もAIH診
肝
断治
はAIHが
合 併 し たA【Hの
手 に は な ら な い.ま
りSLE+AIH合
過 を 注 意 深 く観 察 し判 断 す る必 要 が あ る.ANA低
HCV低
力 価,
ウイ ル ス 量 あ る い は セ ロ グ ル ー プ2の 症 例 は 慎
重 にIFNを
試 して よ い と思 わ れ る.ま
は副 腎 皮 質 ホ ル モ ン とIFNの
た症 例 に よ って
は各 種 自 己 抗 体 が
述 の よ うな種 々 の 肝 障 害 の可 能 性 が あ
併 の 診 断 に は特 に肝 病 理 組 織 所 見 が 重
Matsumotoらzztは
を 検 討 し た と こ ろ3例
はSLE,1例
はMCTDと
種 々 の 膠 原 病160例
でAIHの
で肝組織 所見
合 併 が あ り3例
中2例
の 合 併 で あ っ た と 報 告 して い
る.
併 用 療 法 が 必 要 とす る報
結 語
物 誘発AIH,
IFN以
体 が陽
要 と な る.
告 者 もい る.
E.薬
鎖DNA抗
たASMAは1型AIHの40-60%
程 度 で し か 陽 性 に な ら な い.SLEで
陽 牲 と な る 上,既
とに な って い る.し か しそ れが 実 際 妥 当 か 否 か は 治 療 経
症 例 報 告 が 散 見 さ れ る.
陰 性,抗2本
と の 鑑 別 に 有 用 と され て い る が 必 ず しも決 め
基 準 の ス コアが 高 い症 例 で は副 腎皮 質 ホ ル モ ンの 投 与 が
与 を考慮 す る こ
不 全 に よ る肝 障 害
合 併 す る こ と は稀 と され て い た
み で はASMAは
療 指 針 の な か で 言 及 さ れ て お りnそ れ に よ る と国 際 診 断
望 ま し く,ス コ アが 低 い 症 例 はIFN投
の 他 の原 因 と し
な ど が あ る.
HCVRNA陽
単 な るC
性 関 節 リ ウマ チ で は
て は 脂 肪 肝 や 薬 物 性 肝 障 害 の 合 併,心
血 小 板 減 少 症 を 合 併 す る こ と が 少 な か ら ず あ る.
性 の 慢 性 肝 炎 で 見 られ るANAが
hyperplasia 1)原
外 に も薬 物 を 使 用 して い る患 者 で 自 己 抗 体 陽
一95一
因 不 明 の 急 性 ま た は慢 性 の肝 障 害 を み た 場 合,
診 断 基 準 の み に と らわ れ ず 本 稿 で と りあ げ た非 定 型 的 自
慶慮医学 83巻2号(平
己 免疫性 肝 疾 患 の可 能 性 も考 え診 療 にあ た る必 要 が あ る.
2)非
定型 的 自己免 疫 性 肝 疾 患 の診 断 で は肝 病 理 組 織
学 的所 見 の検 討 が特 に重要 で あ り積 極 的 に肝 生 検 を施 行
成18隼6月)
12)Michielelti P, Bassendine Antimitochondrial mary biliary MF, Heathcote E]el al .
antibody(AMA)negative cirrhosis(PliC)or pri-
autoimmune cholan-
gins?Hepato[ogy且992;16:568
す べ きで あ る.
3)診
13)Ben-Ari 断 困 難 例 で は最 終 診 断 名 が変 わ る場 合 もあ り治
療 に対 す る反 応 を含 め た 臨床 経 過 の観 察,自
己抗 体 を 含
む 血液 検 査 の経 過 を追 った再 検 な ど慎 重 な対 応 が 不 可 欠
AP and Sherlock cholangiopathy immune Par[o[the chronic active S. Autoimmune
spectrum hepatitis. 垣 恭 孝,宮
地 濟 光,神
井 嘉 一,鈴
木 修,桐
谷 知 至,宮
生 恭 好,長
雑 誌 9且:1057-1061, 15)稲
D戸
田 剛 太 郎 自 己 免 疫 性 肝 炎 診 断 指 針1996;肝
298-300, 2)戸
度),肝
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定 型 的 自 己 免 疫 性 肝 障 害 の 検 討,ワ
ー ク シ9ッ
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Kanzler 』apan 2000第4回
プ4
the overlap 日 本 肝 臓 学 会 大 会 2000年io月
26日
6)戸
田 剛 太 郎,銭
ー
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生科学 研 究研究 補助金
難 治 性 の肝 疾 患 に 関 す る 研 究
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p132-
H, Dammermann Correlations Meyer S, Gerken (PBC)and 本 鋼 管 桐 院 内 科 稲 垣 恭 孝 鈴 木 修 水 野 嘉 夫W5-4
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60.1977
鈴 木 修 水 野 嘉 夫wn-
4非
.目
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田 信 廣,米
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文 献
of auto-
Hepatology 18:]0-15
is)稲
で あ る.
Z, Dhillon 田 智,松
井 淳;sir肝
炎,遅
onset hepatic failure:LOHF)の
発性肝不
(2003年)厚
全国 桀計
生 労 働 省難 治 性 疾 患 克 服 研 究 事 業
の肝 疾 患 に関 す る 調 査 研 究 」 班 平 成
「難 治 性
且6年 度 報 告 香
22)Beuers U, Rus[C. Disease 25:311-20.2005
23)Matsuma[o Overlap T, Kobayashi liver in collagen cases 11)Brunner primary biliary nodular regenerative G and Klinge O. A ch。langi巳is with antinu・
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一96一
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