消化器がん

2016米国臨床腫瘍学会
Highlights of the Day 2016
June 3-7, Chicago, Illinois
From ASCO UniversityTM
●消化器がんハイライト
Albert C. Lockhart, MD, MHS
Professor of Medicine
Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, USA
大腸がん以外の消化器がん領域のHighlights of the Dayでは，米国Washington University School of MedicineのAlbert C. Lockhart氏が，
膵管腺がんにおける新たな標準療法の検討，肝細胞がんに対するdoxorubicin併用療法の検討，食道扁平上皮がんの一次化学療法の継続
と中止が予後に及ぼす影響，胃がんにおける術後化学療法への放射線療法の追加をテーマとした発表を紹介した。最後に，今後の知見の集
積が期待される新規薬剤に関する報告を解説した。
■ 膵管腺がんにおける新たな術後化学療法の検討
LBA 4006
ESPAC-4試験：膵管腺がん患者における術後化学療法としてgemcitabine＋capecitabine併用療法とgemcitabine単剤
療法を比較した国際多施設共同第III相臨床試験
ESPAC-4: A multicenter, international, open-label randomized controlled phase III trial of adjuvant combination chemotherapy of
gemcitabine (GEM) and capecitabine (CAP) versus monotherapy gemcitabine in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma
John P. Neoptolemos, et al. University of Liverpool, Liverpool, UK
John P. Neoptolemos氏らは，根治切除術後の膵管腺がん患者を対象に，術後化学療法としてgemcitabine＋capecitabine併用療法と
gemcitabine単剤療法を比較したESPEC-4試験の結果を報告した。
gemcitabine単剤療法と5-fluorouracil
（5-FU）
＋folinic acid併用療法の有効性を検討したESPAC-3試験において，2群間に差は認められず，
gemcitabine単剤療法のほうが毒性が低かったことから，現在，膵管腺がんに対する術後化学療法はgemcitabine単剤療法が標準治療となっ
ている。本試験は，gemcitabine単剤療法に比べてgemcitabine＋capecitabine併用療法が生存期間を改善するか評価するため実施された。
根治切除術後12週間以内の膵管腺がん患者722例をgemcitabine＋capecitabine群とgemcitabine群に無作為に割り付け，24週間の
治療を行った。
主要評価項目である全生存期間
（OS）
中央値は，gemcitabine＋capecitabine群が28.0カ月
（95％信頼区間23.5-31.5カ月）
で，gemcitabine
群の25.5カ月
（95％信頼区間22.7-27.9カ月）
と比較して，有意な延長が認められた
（ハザード比 0.82，95％信頼区間0.68-0.98，p=0.032）
（図1）
。
図1
1
5年全生存率は，gemcitabine＋capecitabine群が28.8%（95％信頼区間22.9-35.2％）で，gemcitabine群の16.3%（95％信頼区間10.223.7％）
よりも優れていた。
安 全 性 につ いては，gemcitabine ＋ capecitabine 群で 有 害 事 象 が 多く認 められ た が，全て忍 容 可 能であった。重 篤 な 有 害 事 象 は
gemcitabine＋capecitabine群で154件，86例（24％）に認められ，gemcitabine群で151件，94例（26%）に認められた。
以上の結果から，gemcitabine＋capecitabine併用療法は，膵管腺がんに対する術後化学療法の新たな標準治療と考えられる。
#4007
MAESTRO 試 験：前 治 療 歴のない局 所 進 行または転 移を有する切 除 不 能 膵 管 腺 がん患 者に対するevofosfamide ＋
gemcitabine併用療法とプラセボ＋gemcitabine併用療法を比較した第Ⅲ相臨床試験
Evofosfamide (TH-302) in combination with gemcitabine in previously untreated patients with metastatic or locally advanced unresectable
pancreatic ductal adenocarcinoma: primary analysis of the randomized, double-blind phase III MAESTRO study
Eric Van Cutsem, et al. University Hospitals Leuven, Leuven, Belgium
Eric Van Cutsem氏らは，前治療歴のない局所進行または転移を有する切除不能膵管腺がんを対象に，evofosfamide＋gemcitabine
併用療法とプラセボ＋gemcitabine併用療法を比較したMAESTRO試験の結果を報告した。
膵管腺がんにおける低酸素状態は，病勢進行（PD）や予後不良に関与するとされている。evofosfamideは低酸素下で活性化するプロド
ラッグであり，化学療法薬との併用により低酸素状態下で抗腫瘍活性を示すと考えられている。
Evofosfamide＋gemcitabine群に346例，プラセボ＋gemcitabine群に347例を無作為に割り付け，PD，忍容不能な毒性の発現または
患者の希望による脱落まで治療を継続した。全生存期間（OS）中央値は，evofosfamide＋gemcitabine群が8.7カ月
（95％信頼区間7.6-9.9
カ月），プラセボ＋gemcitabine群が7.6カ月
（95％信頼区間6.7-8.3カ月）で，2群間に有意差は認められなかった（ハザード比 0.84，95％
信頼区間0.71-1.01，p=0.059）
（図2）。
図2
Evofosfamideによる抗腫瘍活性の徴候は観察されたものの，主要評価項目であるOS中央値に有意差は認められなかった。
以上の結果から，evofosfamide＋gemcitabine併用療法は，切除不能膵管腺がんにおける新たな標準治療とはなり得ないと考えられる。
■ 進行肝細胞がんにおける一次治療の検討
#4003
CALGB 80802試験：進行肝細胞がん患者におけるsorafenib＋doxorubicin併用療法とsorafenib単剤療法を比較した
第Ⅲ相臨床試験
Phase III randomized study of sorafenib plus doxorubicin versus sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC):
CALGB 80802 (Alliance)
Ghassan K. Abou-Alfa, et al. Memorial Sloan Kettering Cancer Center and Weill Cornell Medical College, New York, NY, USA
Ghassan K. Abou-Alfa氏らは，治療歴がなく，Child-Pugh 分類Aで組織的に肝細胞がんと評価された進行肝細胞がん患者を対象に，
sorafenib＋doxorubicin併用療法とsorafenib単剤療法を比較したCALGB 80802試験の結果を報告した。本試験は，2015年5月15日に全生
存期間
（OS）
および無増悪生存期間
（PFS）
ともに，有意差の検出が望めないと判断されたため，臨床試験への患者の新規登録が中止された。
2
Sorafenib＋doxorubicin群では，sorafenib＋doxorubicin併用療法を6サイクル（1サイクル21日間）施行後，sorafenib単剤投与を行っ
た。Sorafenib群ではsorafenib単剤投与を継続して行った。
両 群とも脱 落，病 勢 進 行（PD）また は 死 亡まで 治 療を継 続した。主 要 評 価 項目であるOS は sorafenib ＋ doxorubicin 群 が 8.9カ月，
sorafenib群が10.5カ月で有意差は認められなかった（ハザード比 1.06，95％信頼区間0.8-1.4，p=0.24）
（図3）。副次評価項目であるPFS
もsorafenib＋doxorubicin群が4.0カ月，sorafenib群が3.9カ月で有意差は認められなかった（ハザード比 0.9，95％信頼区間0.72-1.2，
p=0.98）
（図4）。
図3
図4
進行肝細胞がんに対する一次治療において，sorafenib＋doxorubicin併用療法はsorafenib単剤療法と比較してOS，PFSの延長を認め
なかった。また，併用群では，doxorubicinによる毒性発現も認められた。
以上の結果から，進行肝細胞がんの一次治療において，従来通りsorafenib単剤療法が標準治療であり，sorafenib＋doxorubicin併用
療法は新たな標準治療とはなり得ないと考えられる。
■ 食道扁平上皮がんにおける一次治療の継続と中止が予後に及ぼす影響
#4002
転移性食道扁平上皮がん患者に対する一次化学療法を6週間施行後の治療中断と治療継続を比較した第II相臨床試験
Discontinuation of first-line chemotherapy (CT) after 6 weeks of CT in patients (pts) with metastatic squamous-cell esophageal cancer
(MSEC): A randomized phase II trial
Antoine Adenis, et al. Centre Oscar Lambret, Lille, France
Antoine Adenis氏らは，転移を有する食道扁平上皮がん患者を対象に，一次治療として化学療法を6週間施行後，化学療法の継続と中
止が予後に及ぼす影響を比較した第Ⅱ相臨床試験の結果を報告した。
3
現在，転移性食道扁平上皮がんに対する化学療法を支持するエビデンスは確立されておらず，ECOG performance status（PS）が良好
な患者に対して，5-FU＋プラチナ製剤をベースとする化学療法が施行されている。
転移を有する食道扁平上皮がん患者105例に対して，一次治療として5-FU＋プラチナ製剤をベースとした化学療法を6週間施行し，その
時点で病勢進行（PD）が認められなかった67例を，5-FU＋プラチナ製剤による治療を継続する群（以下，化学療法継続群）
と，5-FU＋プラ
チナ製剤による治療を中止して支持療法を行う群（以下，化学療法中止群）に無作為に割り付けた（図5）。
図5
全生存期間（OS）中央値は，化学療法継続群が8.5カ月
（95％信頼区間6.6-12カ月），化学療法中止群が8.8カ月
（95％信頼区間5.9-13.4カ
月）で，同様の結果となった（図6）。一方，無増悪生存期間（PFS）中央値は，化学療法継続群で4.0カ月(95%信頼区間2.8-5.8カ月)，化学療
法中止群は1.4カ月
（95％信頼区間1.4-2.7カ月）であった（図7）。
図6
4
図7
なお，事後解析によると，化学療法中止群において中止後にPDとなった症例に対して，化学療法を再開した場合は，再開しなかった場
合と比較してOSが延長されることが確認された。
安全性については，grade 3以上の有害事象が化学療法中止群で3例に認められたが，化学療法継続群では13例に認められた。EORTC
QLQ-C30で評価したQOLについては，化学療法中止群よりも化学療法継続群のほうが良好に維持された。
以上の結果から現時点では，5-FU＋プラチナ製剤をベースとした化学療法をPDまで継続する治療が標準治療として用いられるものと考
えられる。
■ 胃がんにおける術後化学療法と術後化学放射線療法の比較
#4000
CRITICS試験の初回解析結果：術前化学療法を施行した切除可能な胃がんに対する術後化学療法と術後化学放射線療法
を比較した多施設共同第III相臨床試験
A multicenter randomized phase III trial of neo-adjuvant chemotherapy followed by surgery and chemotherapy or by surgery and
chemoradiotherapy in resectable gastric cancer: First results from the CRITICS study
Marcel Verheij, et al. Department of Radiation Oncology, Netherlands Cancer Institute/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam,
Netherlands
Marcel Verheij氏らは，術前化学療法を施行した切除可能な胃がん患者を対象に，術後化学療法と術後化学放射線療法を比較した
CRITICS試験の初回解析結果を報告した。
術 前 および 術 後 化 学 療 法 は，ECC（epirubicin 50mg/m2，day 1；cisplatin 60mg/m2，day 1；capecitabine 1,000mg/m2，1日2 回，
day 1～14）療法またはEOC（epirubicin 50mg/m2，day 1；oxaliplatin 130mg/m2，day 1；capecitabine 625mg/m2，1日2回，day 1～
21）療法のいずれかを3サイクル施行した。手術は，胃全摘出/部分切除＋N1/N2リンパ節の一括切除を施行した。術後化学放射線療法は，
CC（cisplatin 20mg/m2，毎週投与；capecitabine 575mg/m2，1日2回）療法と外照射（45Gy×25回）を併用した（図8）。
全生存期間（OS）中央値は，術後化学療法群が3.5年，術後化学放射線療法群が3.3年で2群間に有意差は認められなかった（p=0.99）
（図
9）。無増悪生存期間（PFS）中央値も，術後化学療法群が2.3年，術後化学放射線療法群が2.5年で有意差は認められなかった（p=0.99）。
安全性については，両群とも好中球減少と食欲不振，悪心，下痢，嘔吐などの消化器症状が，Grade 3/4の有害事象として認められた。
好中球減少の発現頻度は，術後化学療法群で34%，術後化学放射線療法群で4%と，術後化学療法群で有意に高かった（p＜0.001）。
5
図8
図9
以上の結果から，術後化学放射線療法による生存の改善は認められず，標準治療とはなり得ないことが明らかとなった。術後化学療法
群と術後化学放射線療法群では化学療法の用量，用法が異なるものの，今回の結果では，切除可能な胃がんにおける現在の術後化学療
法の治療戦略に変更はないと考えられる。
■ 新規薬剤に関する報告
#4005
NETTER-1試験：中腸神経内分泌腫瘍患者に対する 177Lu-Dotatateの有効性と安全性を検討した第III相臨床試験；無増
悪生存期間，画像評価による抗腫瘍効果および暫定的な全生存期間の報告
NETTER-1 phase III: Progression-free survival, radiographic response and preliminary overall survival results in patients with midgut
neuroendocrine tumors treated with 177Lu-Dotatate
Jonathan R. Strosberg, et al. Moffitt Cancer Center, Tampa, FL, USA
#LBA4001
FAST 試 験：CLDN18.2 陽 性 の 進 行 胃 腺 が んおよび 食 道 胃 接 合 部 腺 が んに 対 する一 次 治 療としての epirubicin ＋
oxaliplatin＋capecitabine±IMAB362（抗CLDN18.2抗体薬）の第II相臨床試験
FAST: An international, multicenter, randomized, phase II trial of epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine (EOX) with or without IMAB362, a
first-in-class anti-CLDN18.2 antibody, as first-line therapy in patients with advanced CLDN18.2+ gastric and gastroesophageal junction
(GEJ) adenocarcinoma
Salah-Eddin Al-Batran, et al. Institute of Clinical Cancer Research, Nordwest Hospital, Germany
今回，注目された新規薬剤に関して2報が報告された。
まず，Jonathan R. Strosberg氏らによるNETTER-1試験である。本試験は，ソマトスタチン受容体陽性の進行中腸神経内分泌腫瘍に対
する177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate（177Lu-Dotatate）の有効性と安全性を評価する第III相臨床試験である。177Lu-Dotatate（7.4 GBq，8週
6
毎，4回）＋ソマトスタチンアナログ併用療法群は，対照群であるOcteotide LAR 60mg投与群に対して，無増悪生存期間（PFS），全奏効率
（ORR）において，ともに有意な差を示した（PFS：PFS中央値未到達 vs. 8.4カ月，p＜0.0001，ORR：18％ vs. 3％，p=0.0008）。現在，進行
中腸神経内分泌腫瘍に対する治療選択は限られており，本試験の最終解析が期待される。
次は，Salah-Eddin Al-Batran氏らによるFAST試験である。Claudin18.2は，細胞間結合のひとつであるタイトジャンクションを形成する
膜貫通型タンパク質の主な構成要素で，胃腺がんおよび食道胃接合部腺がんに発現が認められる。本試験は，Claudin18.2陽性の進行胃
腺がんおよび食道胃接合部腺がんの一次治療として，epirubicin＋oxaliplatin＋capecitabine（EOX）±IMAB362の有用性を検討した第II
相臨床試験である。IMAB362は，免疫エフェクター機構を活性化してCLDN18.2陽性がん細胞を特異的に死滅させるIgG1キメラモノクロー
ナル抗体で，化学療法薬との併用で腫瘍微小環境に対する免疫調整の役割を果たす。今回，主要評価項目であるPFSは，対照群である
EOX療法において4.8カ月であったのに対し，EOX＋IMAB362療法は7.9カ月と有意に延長された（ハザード比 0.47，95％信頼区間 0.310.70，p=0.0001）。今後実施される本抗体の第III相臨床試験の結果に注目したい。
本報告には日本国内での未承認薬が含まれており，また，日本国内で承認されている薬剤の効能・効果，用法・用量とは異なる場合がありますので，薬剤のご使用につきましては，各製品の添付文書をご参照下さい。
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