デング熱国内流行；過去＆現在とその対応

2015/6/4
デング熱国内流行
デング熱
国内流行
デングウイルスの感染環
～過去・現在とその対応～
蚊
吸血中のヒトスジシマカ
ウイルス
ネッタイシマカ
•デングウイルス；フラビウイルス科
自然
宿主
2015年5月21日
高崎智彦 （国立感染症研究所ウイルス第一部）
•チクングニアウイルス；トガウイルス科
私たち、待ち伏せ型の蚊です！
1
ヒトスジシマカが媒介する感染症が世界
的に流行・拡大している
デングウイルス
デング熱
デング熱の流行地域
・赤：デング熱&出血熱の報告がある。
・黄：デング熱の報告がある。
３ １
２
４
日本脳炎血清型群
WN Kun
黄熱
ダニ媒介性脳炎ウイルス群
MVE JE SLE
チクングニア熱
デング熱の症状・検査所見
ほとんどの •突然の発熱（多くは３８℃以上の高熱）
症例で認め •急激な血小板減少・白血球減少（発病後
られる所見 数日で急激に減少する）～発病日に減少し
ているわけではない～
よく認め
られる所
見
フラビウイルス属の系統樹
1. 発疹（多くは解熱傾向とともに出
現する）
2. 悪心、嘔吐、下痢
3. 痛み（頭痛、後眼窩痛、筋肉痛、
関節痛）
4. 点状出血などの出血傾向
5. 肝機能低下
デング出血熱
＜デング熱の症状に加えて＞
• 出血症状
• 血小板減少（
血小板減少（100000/mm
100000/mm3以下）
• 血管透過性亢進による血漿漏出（胸水、腹水
などを伴う。
デング出血熱が重篤化し、循環不全が合併すると、
デングショック症候群となる。迅速な治療がなされて
も、致死率は12～20％と高率である。
これらの症状（重症化）は、解熱傾向が認められる時期に発症
することが多い。
1
2015/6/4
デング出血熱症例【胸水貯留】
デング熱患者の眼底出血
急性期
回復期
R
L
R
L
（単純CT）
L
２ヶ月後
R
２ヶ月後
国立国際医療研究センター症例
重症デング熱（デング出血熱）は、
2度目の感染時に多発する。
小児のデングウイルス初感染と再感染におけ
るデング出血熱/ショック症候群の発生頻度
デング出血熱
(DHF grade 1, 2)
デングショック症候群
（DHF grade 3,4)
初感染
（１－１４y）
0.18%
0.007%
再感染
（１－１４y）
2.01%
1.14%
ウイルス・抗体複合物はFcγレセプター発現細胞
においては、感染性を有するものが存在する。
ADE（Antibody dependent enhancement effect）
が評価できれば、重症化を予測することが可能
となる。
交差防
御的に
働く抗体
ただ結合
するだけ
の抗体
抗原抗体複合物
ウイルスレセプターが
少なかったり、中和抗
体でブロックされても
Fcレセプターを介して
Fc
レセプターを介して
感染が成立する。
沖縄では戦前 にもデ ング
熱流行があった。流行地
との人の行ききの頻度が
大 きな 要因である 。
デングウイルス抗体によるEnhancement
デングウイルス抗体による
Enhancement 効果
生体内には多くのFc
生体内には多くの
Fcレセプター
レセプター
発現細胞が存在する！
2
2015/6/4
1942－45年のデング熱流行における
流行都市別推計患者数
福岡
広島・呉
人口
市
長崎・佐世保 大阪・神戸
458,000
4,219,000
306,000
582,000
1942
1943
1944
1945
1946
50,000
5,000
No epidemic
No epidemic
20,000
10,000
200
No epidemic
5,000
100,000
100
200
Unknown
3,000
No epidemic
Unknown
No epidemic
No epidemic
No epidemic
No epidemic
Susumu Hotta. Dengue epidemics in Japan, 1942-1945. J. Trop. Med. Hygiene. 56: 83. 195
デング文庫 ななにわ塾叢書
デング熱に関する熱心な研究が
日本人によるデングウイルス
世界初分離につながった！
1943年に京都帝国大学の堀田進博士らが長崎でデング熱患
者からデングウイルス1型を分離した。この時の分離ウイルスは
患者さんの名前にちなんでデングウイルス 1 型望月株
（Dengue virus type 1, Mochizuki strain）と名付けられ，世界
で最初のデングウイルス分離株として認められている。
Experimental Inocuration of Dengue Fever on Anmals
Authors
Year of pu
blication
Kraus
1916
1917
小泉、山
口、殿村
Methods of dete
rmination
results
Guinea-pigs Patient’s s
Temperature & sy
mptom
－
Guinea-pig
s,
ditto
Heart blood
→ Man
？
dogs,rabbit
s, Mice
ditto
Temperature &
symptom
－
Animals
Materials i
noculated
era
Cleland M
c Donald
1919
Guinea-pigs,
Rabitt
ditto
?
Nicolle
1919
Guinea-pigs
ditto
－
Chandler
Rice
1923
Guinea-pigs
Whight rats
ditto
Temperature, sy
mptoms. Morbi
d tissue
－
Holt
1923
Guinea-pigs,
Rabitt
ditto
Clinical
manifestation
－
Armstrong
1923
Guinea-pigs,
Rabbits, Wh
ite rats
ditto
Clinical manifest
ation
－
当時の流行も１１月になるときれいに治まり、
当時の流行も１１月になるときれいに治まり、
翌年夏になると再び流行が発生した！
翌年
夏になると再び流行が発生した！
Notes
?
2010年の我が国におけるデング熱輸入症例
デング熱報告数1999～2014
243名
350
300
249
244
250
220
0
患 200
者
報
告
数 150
162
0
0
113
0
100
0
18
179
18
0
0
50
0
0
9
1999
0
18
2000
0
0
50
52
2001
2002
0
0
32
2003
49
2004
0
74
2005
89
104
92
58
2006
2007
年
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
1/1
3/1
5/10
7/12
9/20
11/29
ヒトスジシマカの活動期 （5月～10月）
3
2015/6/4
デング熱の国内感染症例の発生状況
発症日別報告数
推定曝露日別報告数
（2014年8月1日－9月30日）
（発症日不明の4例を除く151例）
報告数
12
代々木公園8/28午後5時
-8/29朝閉鎖
代々木公園または周辺のみ
（n=70〈122例中、曝露日が1日だけの症例のみ〉）
9/4～代々木公園
A地区閉鎖
7
6
9/4代々木公園
A地区閉鎖
5
代々木公園またはその周辺のみ
n=122
10
厚労省第1報
発表（8/27）
報 4
告
数 3
2
新宿中央公園のみ n=8
8
1
0
6
その他・不明 n=21
新宿中央公園のみ（n=5 〈同8例中〉 ）
4
推定曝露日
4
3
報
告 2
数
2
0
発症日
9月
8月
1日
2日
3日
4日
5日
6日
7日
8日
9日
10日
11日
12日
13日
14日
15日
16日
17日
18日
19日
20日
21日
22日
23日
24日
25日
26日
27日
28日
29日
30日
31日
1日
2日
3日
4日
5日
6日
7日
8日
9日
10日
11日
12日
13日
14日
15日
16日
17日
18日
19日
20日
21日
22日
23日
24日
25日
26日
27日
28日
29日
30日
1
0
推定曝露日
計75例のうち、発症日のわかる72症例から算出した潜伏期：中央値6日(範囲2－13日）
【厚生労働省発表（2014年10月6日11時現在）に基づく。】
デングウイルスは１～４の血清型に分類され、さらに
デングウイルス1型は5つの遺伝子型に分類される
【厚生労働省発表（2014年10月6日11時現在）に基づく。】
Yoyogi story
代々木公園のヒトスジシマカの数は半端な数ではない！
今回の流行株は
デングウイルス１型
遺伝子Ⅰ型
88
95
China/GD-D13202(Guangzhou)(KJ545459)Chaina/13
14-100J（第１例目：代々木）
Bali 2010a(JN415489)IndonesiaBali/10
S330/05(
U069595)S gapo e/05
S330/05(EU069595)Singapore/05
84
88 T3352/04(EU069623)Singapore/04
62
D1/Taiwan/806KH1405a/2014
98 02-20(AB178040)Thailand/02
SG(EHI)D1209Y03(FJ469907)Singapore
14-181J（静岡県の症例）
61
39
97 D1/Thailand/0910aTw(JF967888)Thailand
93 D1/Taiwan/511CH0909a(JQ403519)Taiwan
70
My01D144168(AY618211)Myanmar/01
DENV-1/VN/BID-V1862/2008(FJ410220)Vietnam/08
D1/Taiwan/811KH0807a(JQ403517)Taiwan/08
93
100
98
Thailand 2008b(JN415527)Thailand/08
72
DEN1/GZ/OY(FJ176779)China/06
66
DV1 SL 2009c(HQ891315)SriLanka/09
85
SG(EHI)D1/41934Y09(JF960217)Singapore/09
DENV-1/KH/BID-V2002/2006(FJ639686)Cambodia/06
Mochizuki(AB074760)Japan/43 日本の1943年の分離株（マウス脳継代）
P72-1244(AF425622)Malaysia/72
68
0.005
デング熱の国内感染症例の
居住地別状況（n=162）
全国で
19都道府県
ウイルス遺伝子配列は一致する！
移
動
移
動
21
代々木公園イベント一覧
６月
•カリブ・ラテンアメリカフェスティバル
•メコンフェスティバル2014
•エコライフ・フェア2014
•ASEANフェスティバル
•カリブ・アフリカ ダンスフェスティバル
•One Love Jamaica Festival
•大江戸骨董市
•第３回ワールドダンスフェスティバル
第３回ワ ルドダンスフ スティ ル
•アースデイ マーケット
７月
•アース・ガーデン夏
•地球愛祭り2014 in 東京
•オーシャンピープルズ２０１４
•第９回ブラジルフェスティバル
•アースデイマーケット
７月
•第２回タイフェア― in 東京２０１４
•大江戸骨董市
８月
•第２回アセアンフェスティバル２０１４
•アースデイマーケット
•うた会 ～２０１４夏～
•ユーロフェス２０１４
•カリブ中南米フェスティバル
カリブ中南米フ ステ バル
•PEDAL DAY 2014
•灼熱！マチャドナミーフェス
•スーパーよさこい２０１４
•フリーマーケット
•Pipes of piece vol. 31
•大江戸骨董市
公園以外で体育館などでも全日本小中学
生ダンスコンクールなど催し物多数！
4
2015/6/4
国内流行疫学情報
届出地 （n=162）
年齢群及び性別 (n=155)
都道府県名
症例数
東京都
108
14
10
7
3
3
2
2
2
1
1
1
1
2
1
1
1
1
1
162
神奈川県
埼玉県
年齢階級
男性
女性
計
10歳未満
4
1
5
新潟県
10代
14
16
30
茨城県
20代
27
26
53
山梨県
30代
11
7
18
北海道
40代
12
11
23
千葉県
大阪府
静岡県
青森県
岩手県
50代
11
2
13
秋田県
60代
8
0
8
岡山県
70代
4
1
5
計
91
64
155
群馬県
山口県
愛媛県
高知県
兵庫県
計
デング熱輸出症例_2014年
33歳のイギリス人男性。7～9月に代々木公園周辺
の友人宅に滞在した。8月末に発熱、発症3日目にイ
ギリスに帰国し、その2日後（発症5日目）に散在性丘
疹状発疹が胸部に出現した。
39歳のニューカレドニア人旅行者で
39歳のニュ
カレドニア人旅行者で、8月10日
8月10日～20
20
日まで東京都中野区の新中野駅近辺に滞在し、代々
木公園への訪問歴があった。ニューカレドニアへ帰国
した後、8月23日にデング熱を発症した。
51歳のオーストラリア人男性。日本から帰国後、発熱
（39℃）と背部痛が出現した。代々木公園の訪問歴が
あり、デングウイルスの非構造タンパク（NS）1抗原が
陽性であった。
１
2
3
【厚生労働省発表（2014年52 週暫定】
日本での感染が疑われたドイツ人デング熱症例
2013年9月発生、2014年1月報告
She traveled popular sightseeing places for foreigners
51歳女性、生来健康
日
本
国
内
旅
行
*
成田着（フランクフルトからの直行便）
day‐15
8/19
day‐15~‐13
8/19~21
上田（長野）
day‐13~‐10
8/21~24
笛吹（山梨）
day‐10~‐9
8/24~25
広島
day‐9~‐6
8/25~28
京都 （欧米人に人気の町屋旅館）
day‐6~‐3
8/28~31
東京 （新宿御苑を訪れた）
day‐3
8/31
成田発（フランクフルトへの直行便）
9/3
発熱（最高体温40℃）・嘔気→紅斑丘疹性発疹を伴う
9/9
ベルリンの医療機関に入院
IgG (IFA): 1:20,480 （陽性）,IgM (IFA): 1:320 （陽性）
NS1 抗原(ELISA): 陽性, RT‐PCR: 陰性
中和試験：デングウイルス2型の感染
発 day 0
症
day 6
後
経
過
Yamanashi
Winery
Eurosurveillance, Volume 19, Issue 3, 23 January 2014 (*旅程情報はProMedより）
デング熱実験室診断法
デングウイルス感染者のウイルスと抗体の関係
フラビウイルスの構造について
PCR(遺伝子検査）,
（抗体の出現）
IgM-ELISA（IgM抗体）
ウイルス分離
プラス鎖RNAウイルス（11kb長）
（ウイルス血症）
3つの構造蛋白、7つの非構造蛋白、非翻訳領域から構成される
5’ Nontranslated region (NTR)
0
1000
C prM
M
2000
E
3000
5000
6000
NS3
7000
8000
NS4A NS4B
9000
［回復期］
［発熱期］
3’ NTR
4000
NS1 NS2A NS2B
Structural
proteins
非構造蛋白抗原（NS1 Ag）
10000
NS5
発熱
解熱
Nonstructural
proteins
5
2015/6/4
デング熱患者報告数（東南アジア中心）
2014
2013
国名
報告患者数
死者数
オーストラリア
1,762
16,722
44,171
43,346
0
53
95
83
166,107 528
カンボジア
ラオス
マレーシア
フィリピン
シンガポール
ベトナム
中国
22,194
60,588
581
5
38
0
10,541
6,591
7
8
前年比
（2012年）
報告患者数
As of
2.0 (21,900)
NA
21
0
215 1.0 (170,693)
104,741
399
4.8 (4,632)
18,318
17,766
45,171
14
4
17
NA
NA
0.4(40,164)
4.4 (9,952)
0.8 (79,485)
――
9/3
26.0
9/14
ソロモン諸島
NA
7/17
869
台湾
NA
名称
開発者
臨床試験
効力
CYD-TDV
サノフィー・パスツール
3相終了
56.5%（アジア）
60.8%(中南米)
DENVax
米国疾病予防管理センター
武田薬品（インビラージェン）
2相
-a
TetraVax-DV
米国アレルギー感染症研究所
アメリカ国立衛生研究所
2相
-a
不活化
TDENV-PIV
ウォルター・リード陸軍研究所
グラクソ・スミスクライン
1相
-a
DNA
TVDV
米国海軍医学研究センター
バイカル
1相
-a
サブユニット
DEN-V180
メルク（ハワイバイオテック）
1相
-a
死者数
1,514
3,543
1,716
108,698
1.1(1,541)
ポリネシア（仏領）
ニューカレドニア
開発中のデングワクチン
タイプ
15,904
20
弱毒キメラ
効力が算出できるような試験はまだ実施されていない。
122）
STATEWIDE Confirmed Dengue Cases by onset week
今春は全国規模
全国規模で必ず展開‐幼虫対策‐
-updated 3/1/2002
14
カントリー（缶取り）大作戦
13
10
2 new cases added 3/1
8
5
5
4
4
55
4
4
3
2
11
6/10
6/24
11 1
1
7/8
8/5
7/22
3 3
33
2
2
1
8/19
9/2
9/16
9/30
10/14 10/28
week beginning
1
1
11/11 11/25
12/9
12/23
1/6
1/20
2/3
'17 Feb
え～！
全国規模？
かなんなー!!
Source: HDOH/Epidemiology Branch
6