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明治817-B（ケトンフォーミュラ）対象疾患の解説Ⅰ グルコーストランス
＜情報＞ 明治817-B（ケトンフォーミュラ）対象疾患の解説Ⅰ グルコーストランスポーター１（GLUT1）欠損症 安全開発委員会委員 仙台市立病院小児科・東北大学医学部臨床教授 大浦敏博 概念： 液採取の前に行う。 Glucose transporter 1 (GLUT1) はグルコースの輸送 を行う膜蛋白質の一つで赤血球膜や脳内の微小血 脳波は空腹時に基礎波の異常や棘波が出現する ことが多く、食後は改善される傾向がある。 管壁に存在する。GLUT1機能の低下により血中グ ルコースが血液脳関門を通過できず、慢性的に脳 頭部CT、MRI検査では大脳萎縮や髄鞘化遅延な ど非特異的所見を認めることがある。 内エネルギー不足となり、早期より脳症が引き起 こされる疾患である。 診断： 臨床症状： する場合は本症を疑い、髄液糖の低値と食前後の 前述の症状を有し、空腹、運動、発熱時に増悪 生下時には異常を認めない。てんかん発作は乳 脳波の変化の確認が診断に有用である。確定診断 児期早期より発症し、異常眼球運動、無呼吸が先 はGLUT1の責任遺伝子 SLC2A1 の解析を行う。 行することがある。発作型は全般性強直間代、ミ SLC2A1遺伝子の異常をヘテロ接合体で認めること オクロニー、非定型欠神、定型欠神、脱力、部分 が多く、ハプロ不全が証明されている。大部分は 発作と様々であるが、まれにてんかん発作を伴わ de novo変異であるが、常染色体優性遺伝の家系も ない症例もある。抗てんかん薬治療に抵抗性であ 報告されている。 る。その他、筋緊張低下、小脳失調、痙性麻痺、 ジストニアなどの運動障害、失調性構音障害を認 治療 める。発達遅滞は軽度から重度精神遅滞まで様々 ケトン食療法が有効である。これはグルコース で、重症例では後天性小頭症を認める。症状は空 の代わりにケトンをエネルギー源として脳内に供 腹や発熱、運動時に増悪したり、発作的に誘発さ れたりすることがある。GLUT1欠損症の非典型例 給するのが目的である。ケトン食療法用の調製粉 乳としてケトンフォーミュラ（明治817-B）が特殊 として発作性運動誘発性ジスキネジアや早期発症 ミルク事務局より供給されている。ケトン食療法 欠神発作を呈した例が報告されている。 は長期にわたって継続する必要があり、導入にあ たっては経験のある栄養士、小児科医の指導の下 検査所見： で行う。GLUT1の機能を阻害する薬剤（フェノバ 髄液検査と脳波所見が重要である。血糖が正常 ルビタール、ジアゼパム、バルプロ酸、テオフィ であるにもかかわらず髄液のグルコース濃度は低 リン） 、飲食物（カフェイン、アルコール）が知ら 値で、髄液糖は30 mg/dl前後（16∼40 mg/dl）であ れており、避けるべきである。 る。同時に測定した血糖値との比をとると、髄液 糖/血糖比は、正常では0.65前後であるが、患児で 予後 は0.35前後（0.45以下）である。また、髄液乳酸値 早期にケトン食療法が開始されれば多くの患児 は正常∼低値である。検査は食事の影響を避ける でてんかんの症状はすみやかに改善し、運動異常 ため、食後4∼6時間以上空けて行うが、採血は髄 や認知機能の改善もみられる。治療開始が遅れた − 54 − Neurol. 2011 Sep 29. [Epub ahead of print] 場合、発達遅滞の改善は緩徐で困難である。 ・ Klepper J. GLUT1 deficiency syndrome in clinical practice. Epilepsy Res. 2011 Mar 5. [Epub ahead of print] 参考文献 ・ 伊藤 康、小国弘量．グルコーストランスポーター１ ・ Santer R, Klepper J. Disorders of Glucose Transport. In Blau （GLUT-1）欠損症．五十嵐隆総編集, 高柳正樹専門編 N. Hoffmann GF, Leonard J, Clarke JTR eds. Physician's 集．見逃せない先天代謝異常症．小児科臨床ピクシス Guide to the Treatment and Follow - up of Metabolic Diseases. Berlin Heidelberg, Springer-Verlag, 2006: 181- 23．東京：中山書店、2010年：238-240． ・ Verrotti A, D'Egidio C, Agostinelli S, Gobbi G. Glut1 deficiency: When to suspect and how to diagnose? Eur J Paediatr − 55 − 187. ＜情報＞ 明治817-B（ケトンフォーミュラ）対象疾患の解説Ⅱ ピルビン酸脱水素酵素複合体（PDHC）異常症 安全開発委員会委員 仙台市立病院小児科・東北大学医学部臨床教授 大浦敏博 概念： 検査所見： ピルビン酸脱水素酵素複合体（PDHC）の異常に 診断のため血中乳酸値を測定する。通常血中乳 よりピルビン酸のアセチルCoAへの変換が障害さ 酸の正常値は2.1mmol/l（19mg/dl）以下、髄液では れるため、ピルビン酸と乳酸が蓄積する。また、 1.8mmol/l（16mg/dl）以下である。また、正常では アセチルCoAの供給不足によりTCA回路とミトコ 乳酸とピルビン酸のモル比は10∼20とほぼ一定で ンドリア電子伝達系の機能が低下し、細胞内エネ ある。血中乳酸値は運動（啼泣）や食事摂取で容 ルギー不全が生じる疾患である。 易に増加するので、診断の際には注意が必要であ PDHCはE1（ピルビン酸デカルボキシラーゼ） 、 る。 E2（ジヒドロリポアミドトランスアセチラーゼ）、 血中で増加していない場合でも、髄液中で上昇 E3（ジヒドロリポアミド脱水素酵素）の3つの酵素 している場合もあるので、PDHC異常症を疑った場 とE3BP（E3結合蛋白）からなる複合体である。さ 合、髄液中の乳酸、ピルビン酸測定は必須である。 らにE1はE1α、E1βのサブユニットから構成され る。補酵素としてピロリン酸チアミン、α-リポ酸、 本症では乳酸とピルビン酸のモル比はほぼ正常 （20以下）であるのが特徴である。血中アミノ酸分 FAD、NAD+、CoAが必要である。PDHC異常症で 析ではしばしばアラニン値が上昇（450μmol/l or は各コンポーネントの異常が報告されているが、 4mg/dl以上）している。糖質負荷後に乳酸の増加を 最も多いのはE1α欠損症で、X染色体不完全優性 認めることが多い。 遺伝形式をとる。 診断： 臨床症状： 有機酸代謝異常症やミトコンドリア異常症など 新生児期より高乳酸血症性アシドーシスで発症 二次的に高乳酸血症を伴う先天代謝異常症を否定 し、早期に死亡する重症型から軽度の発達遅滞、 する必要がある。そのため、尿の有機酸分析、血 失調を呈するものまで幅広い。多くの場合乳児期 液タンデムマス分析などの検査を行う。ミトコン 早期より精神運動発達遅滞、筋緊張低下、けいれ ドリア異常症では乳酸とピルビン酸のモル比が上 ん、小頭症、失調症などを認め、その他呼吸障害、 昇している（20以上） 。 特異顔貌、痙性麻痺、末梢神経障害、視神経萎縮、 高乳酸血症、乳酸/ピルビン酸のモル比が正常、 眼振、斜視などの症状が報告されている。脳MRI 髄液中の乳酸高値より疑い、確定診断には酵素活 では脳室拡大、脳梁無∼低形成、脳萎縮がみられ 性測定（培養リンパ芽球細胞、培養皮膚線維芽細 る。基底核、視床、脳幹などの両側対称性病変が 胞、筋肉） 、遺伝子検査が必要である。E1α欠損症 みられLeigh症候群と診断されることもある。E1α 女児例ではX染色体の不活化の偏りのため、測定に 欠損症では大量のビタミンB1投与で症状が改善す 用いる細胞や組織によりPDHC活性が正常になる場 るビタミン反応型が存在する。 合があるので、注意が必要である。 − 56 − 治療： 予後： 急性期：急性発作時の治療は乳酸アシドーシス に対する治療が中心となる。乳酸を含まない液を 大部分の症例で神経学的予後は不良である。一 部のビタミンB1反応型の発達は良好である。 用いた輸液、アルカリ化剤の投与、ビタミンB 1、 ジクロロ酢酸ナトリウム（試薬を院内で調整）が 参考文献 用いられる。改善しない場合は透析が適応である。 ・ 内藤悦雄．高乳酸・ピルビン酸血症．小児内科41増刊 慢性期：PDHC異常症では糖質がエネルギー源と 号 小児疾患診療のための病態生理2、2009年：369375. して利用できないので、低炭水化物・ケトン食療 法が用いられる。通常総カロリーの60∼80%を脂肪 ・ Patel KP, O'Brien TW, Subramony SH, Shuster J, Stacpoole PW. The spectrum of pyruvate dehydrogenase complex defi- から摂取できるように食事内容を調整する。ケト ciency: Clinical, biochemical and genetic features in 371 ン食療法用の調製粉乳としてケトンフォーミュラ （明治817-B）が特殊ミルク事務局より供給されて patients. Mol Genet Metab. 2011 Oct 7. [Epub ahead of print] いる。ビタミンB1反応型にはチアミン50∼500 mg/ ・ Boelen Carolien, Smeitink J. Mitochondrial Energy 日を投与する。その他、リポ酸やジクロロ酢酸ナ Metabolism. In Blau N. Hoffmann GF, Leonard J, Clarke トリウムやピルビン酸ナトリウムの投与が試みら JTR eds. Physician's Guide to the Treatment and Follow-up れている。 of Metabolic Diseases. Berlin Heidelberg, Springer-Verlag, 2006: 287-299. − 57 −