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山梨医科学誌 21（3），39 ∼ 45，2006
総 説
一次線毛を巡る様々な考察
竹 田 扇
山梨大学大学院医学工学総合研究部解剖学講座第 2 教室
要 旨：線毛は主要な細胞小器官の一つであり，主に細胞運動に関係すると考えられてきた。気管
支上皮，卵管上皮，精子などが線毛をもつ代表的な細胞である。これらの線毛は従来型線毛（conventional cilium）と呼ばれ，線毛内には軸糸（axoneme）と呼ばれる微小管と分子モーターの複
合体が存在する。微小管は中心に 2 本，周囲に 9 本という形をとり一般に 9+2 と呼ばれている。一
方，以前から不動線毛と考えられてきた線毛として一次線毛（primary cilium）が知られており，
その軸糸構造は 9+0 で中心の微小管を欠く。このカテゴリーに属する線毛は，網膜視細胞，腎臓近
位尿細管上皮細胞などに存在し，細胞外部環境を感知するアンテナであると考えられてきた。とこ
ろが近年，著者等はマウス初期胚のノードと呼ばれる領域に一次線毛が存在し，これが回転運動を
行い，局所での形態形成因子（morphogen）の濃度勾配を形成することでからだの左右を決定す
る事を見いだした。現在，体の様々な細胞に存在する事が確認されている一次線毛は，このノード
の線毛の様に未だ解明されていない重要な機能を担っていると考えられる。
キーワード
一次線毛，神経細胞，左右非対称，細胞内輸送，シグナル伝達
1．はじめに
（Situs solitas）と呼ばれる（図 1A）。斯かるから
―からだの asymmetry について―
だの構築の基盤となっている分子メカニズムは
何なのだろうか？ この現象を還元主義的に細
動物の体は 3 次元構造であるから，便宜的に
頭尾軸，背腹軸，左右軸の 3 軸で記載すること
が通例行われている。これらの体軸に規定され
た「まなざし」でわれわれのからだを観察した
とき，からだは美術解剖学的には頭尾軸に対し
て左右対称に形成されている様にみえる。顔面，
四肢などはその好例であろう。一方，内臓に目
を向けて肉眼解剖学的観察を行うと，肺，肝臓
など分葉構造をとる臓器の構築は言うまでもな
く，心臓，胃，脾臓などで代表される胸腔・腹
腔内臓器のトポロジーは左右非対称となってい
る。こうした臓器の非対称性的配置は内臓正位
〒 409-3898 山梨県中央市下河東 1110
受付： 2006 年 11 月 17 日
受理： 2006 年 11 月 17 日
図 1． 内臓正位と内臓逆位
（A）通常は心臓，胃などが左に位置し，肝臓
の大部分，胆嚢などは右に位置する。また右
肺は 3 葉，左肺は 2 葉である。（B）完全内臓
逆位では内臓正位の場合の配置とは鏡像関係
の配置になる。G ：胆嚢，H ：心臓，L ：肝
臓，Lt.L ：左肺，Rt.L ：右肺，S ：胃，T ：横
行結腸
竹 田 扇
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胞あるいは分子のレベルで解明することは随分
2．輸送形態のアナロジーと左右軸の決定機構
昔から試みられてきたが，「分子」あるいは
―分子モーターとの関係―
「細胞」レベルから「からだ」という数次元上
のヒエラルキーの現象を統一的に説明すること
細胞は形態学的多様性を示す好例であるが，
その中でも神経細胞は特異である 23）。一般に
は困難であった。
一方，左右非対称に関して医学史的視点から
文献を整理すると 20 世紀初頭のドイツ医学界
神経細胞では細胞体から非常に長い軸索が一本
伸長しており，その他に複数の樹状突起を持つ。
において 2 つの興味深い症例報告が存在する事
軸索は時には 1 m の長さに及ぶものもあり，蛋
に気付く。何れも内臓逆位（Situs inversus vis-
白合成装置を持たない軸索やその先端のシナプ
cerum ：内臓正位とは鏡像関係にある内臓の配
ス，或いは神経筋接合部の構造と機能を維持す
置様式，図 1B）に関係したもので，心臓，肝
る為に軸索輸送と呼ばれる特殊な細胞内輸送シ
臓，脾臓，胃，盲腸などの位置を正確な理学的
ステムが発達している 9）。この輸送システムの
所見や胸部 X 線写真，更には病理解剖に基づ
細胞骨格構築は上述した線毛のそれと類似する
。いずれの
ところがあり，主に微小管からなっている。微
報告でも気管支炎や肺炎を頻繁に繰り返す事が
小管上を ATPase であるキネシンという分子モ
は完全
ーターが動き物質を輸送する図式が成立してい
内臓逆位に気管支拡張症，副鼻腔炎（鼻ポリー
る 35）。同様の輸送システムが線毛内にも存在
き逆位である事を報告している
15,29）
強調されているが，特に Kartagener
15）
プ, Polyposis nasi）を合併していた症例に於いて
する事が知られており鞭毛（線毛）内輸送
三徴（Trias）として報告し，医学史にその名を
（Intraflagellar Transport, IFT）と呼ばれる 25）。
刻む事になった（Kartagener 症候群）。これら
これら 2 つの異なる細胞に於いて細胞骨格の基
の症例を今日の細胞生物学的視点で再検討する
本的コンポーネントが共有されていることを考
ならば，呼吸器上皮細胞の線毛運動と何らかの
えると ，細胞に於ける輸送システムの完成度
関係があるのではないかという事に気付くであ
の高さを窺う事が出来よう。
著者等はこれらのモーター分子の一つで神
ろう。
副鼻腔，気管支などの気道には組織学的に多
経系に多く発現されている Kif 3 の働きを調べ
列線毛上皮と呼ばれる従来型線毛を持った上皮
る為にノックアウトマウス（KO）を作製した。
細胞が配列しており，線毛は鞭打ち運動を行っ
ホモ接合体のマウスは生まれてこなかった為，
て全体として粘液や喀痰を気道から排出する波
胎生各時期での解剖を行って観察を行った結
（metachronal wave）を作り出す。この運動に
果，ホモ接合体（Kif 3 −/−）は胎生 11 日前後で
は 軸 糸 ダ イ ニ ン （ axonemal dynein） と い う
死亡し，心臓のループ形成が正常のもの（D-
ATP 依存性のモーター蛋白質が関与しており，
loop）とは逆転しているものがある事（L-loop）
Kartagener 症候群の症例ではダイニンアーム
に気付いた（図 2A，Nonaka et al.,21）Takeda et
が欠損していることが後の解析により明らかと
al.31））。その後の解析で，この胚では体の左側
なった 。すなわち，喀痰と共に病原体などを
のみに発現する TGF-β ファミリー分子の一つ
排出できない病的状態が習慣性の呼吸器感染症
である Lefty2 の発現がランダム（左，右，両側，
を招来する原因となっていた訳である。しかし
消失，の何れか）になっている事がわかりモー
ながら，線毛の不動が何故からだの左右軸を逆
ター蛋白質と体軸決定という発生学的イベント
転させるか（内臓逆位を生み出すのか）は謎で
が繋がった。
1）
あった。
ではモーター蛋白質はどのようにしてからだ
の左右を決めているのであろうか？ 丁度この
頃，IFT には Kif 3 のホモログであると考えられ
一次線毛を巡る様々な考察
図 2． Kif 3 のノックアウト（KO）マウスの表現型
（A）心臓のループ構造が KO マウス（−/−）で
は野生型（WT）とは逆になっている。（B）ノー
ドの細胞を走査型電子顕微鏡で観察すると WT で
は長さ 2 ∼ 3 µ m 程度の線毛が見られる。スケー
ル： 100 µm（C）KO マウスでの線毛形成異常が
明らかである。殆ど線毛が形成されないか，痕跡
的な線毛が存在するかといった状態である。スケ
ール： 5 µm
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図 3． 線毛の構造
（A）線毛は細胞から突出した構造で内部には微小
管による細胞骨格が存在し（軸糸），線毛内輸送
（IFT）が行われている。ここでのダイニンは細胞
質ダイニンである。またカーゴは IFT 担体である。
（B）従来型線毛（上，気管支上皮）と一次線毛
（下，マウスノード）。一次線毛では中心の 2 本の
微小管（doublet）を欠く。スケール： 0.1 µm
表 1．線毛の分類 線毛は軸糸構造と機能的性質（運動／感覚）という 4 つの属性を組み合わせて分
類する事ができる
軸糸構造
（Axonemal array）
動線毛
（Kinocilium）
不動線毛
（Stereocilium）
従来型線毛（Conventional Cilium）
一次線毛（Primary Cilium）
9＋2
9＋0
気管支上皮細胞，卵管上皮細胞，
脳室上衣細胞，副鼻腔上皮細胞，
ヒト精子，クラミドモナス鞭毛，
マウス，ウサギの原始結節（node），
ウナギ精子，硬骨魚類の Kupffer 小胞
―
腎尿細管上皮細胞，網膜視細胞，
嗅上皮細胞，線虫陰門感覚細胞
ていた Fla10 が関係している事が緑藻類である
害し，左右決定の分子カスケードを止めたとい
ク ラ ミ ド モ ナ ス （Chlamydomonas rheinhardtii）
う図式である。
で証明されつつあった 16）。そこで，クラミド
モナスでこの分子の変異を起こすと鞭毛が形成
3．線毛とはなにか？
されない事を参考にし，哺乳類に於けるその構
―構造的差異を有する 2 つのカテゴリー―
図のアナロジーをマウスに求めたのである。マ
ウスの胚で最も早く線毛が形成される場所とし
さて，線毛は左右決定に関して何を行ってい
て胚の脊索尾側にノード（node）と呼ばれる
るのであろうか？ この問いに答える前に線毛
構造が存在する 31）。走査型電子顕微鏡で観察
の構造を概観し，分類を定義しておく必要があ
すると，陥凹した底部を埋めている小型の細胞
る（表 1）。一般によく知られている線毛とし
一個一個から一本の線毛が生えている事がわか
て従来型線毛（conventional cilium）がある。
る（図 2B）。この線毛は Kif 3 の KO マウスでは
線毛は細胞から突出した直径約 0.5 µm，長さ 5
殆ど消失しており（図 2C），線毛の形成異常が
∼ 20 µm の構造であるが，内部には微小管で
からだの左右決定と関係する事が推測された。
構成される細胞骨格が存在する（図 3A）。この
線毛形成に必要な Kif 3 の変異が線毛形成を阻
構造は中心に一組 2 本の微小管を配し，周囲に
竹 田 扇
42
9 組の微小管からなる「9 ＋ 2」と呼ばれるも
ら左）が形態形成因子（morphogen）を左に
ので，先述した様に従来型線毛はこの図式を取
濃縮し左を決める分子カスケードのスイッチが
る（図 3B）。微小管には ATPase 活性を有する
オンになるというものである。Morphogen と
軸糸ダイニン（axonemal dynein）が結合し，
しては，ソニックヘッジホッグ（sonic hedge-
線毛を動かす。この線毛の運動は丁度鞭を打つ
hog, shh）などが考えられているが 33），他にも
様な軌跡を描き，これを metachronal wave と
様々な分子の関与が示唆されている 7）。Kif 3 の
呼んでいる。この様式の線毛は，主に気道上皮，
KO マウスでは，線毛欠損のためこれらの形態
卵管，精子，脳室などに見られ，不動線毛症候
形成因子の濃度勾配が生ぜず，結果としてその
群（immotile cilia syndrome）の枠組で捉えら
下流の左右決定機構が機能しない為であると考
れる疾患群ではこれらの臓器に異常が見られる
えており，このメカニズムは魚類や他の哺乳類
事が多い。
でも存在する事が知られている 10,22）。
一方，一次線毛は軸糸の微小管構造が「9 ＋ 0」
を示し，中心の 2 本の微小管を欠く。この構築
4．一次線毛の分布
の線毛は主に感覚機能を担うと考えられて来た
―そのトポロジーと課題―
（後述）。しかしながら，著者等はマウスのノー
ド（node, 原始結節）の一次線毛が従来型線毛
これ迄あまり顧みられてこなかった一次線毛
とは異なる回転運動を示す事を発見した 21,22,32）。
は，現在からだのあらゆる細胞に存在する事が
この事から，少なくとも一次線毛には感覚機能
知られる様になった 30）。上述した細胞以外に，
の他に運動機能があると考えられる。ノード或
線維芽細胞 36），骨芽細胞 17），腹膜中皮細胞 3），
いはそれと類似した構造以外の一次線毛で，動
軟骨細胞 13），神経細胞 6），角膜内皮細胞 5），卵
線毛である事が知られているものとしては他に
包顆粒細胞 34），胆管上皮細胞 11），肢芽上皮細
があるのみで，現在の
胞 24）などでの存在が報告されているが，その
ところ一次線毛の中では例外的なカテゴリーで
機能の全貌が分子レベルで明らかになっている
ある。感覚機能の代表例としては線虫（C. ele-
ものは殆どない。一部の細胞では骨格形成に関
gans）の陰門感覚細胞 28），腎尿細管上皮 38），網
与すること 37），血小板由来増殖因子（Platelet-
ウナギの精子の鞭毛
2）
などが報告されている。これらの
derived growth factor, PDGF）や Shh の細胞内
線毛には，様々な受容体が発現されており線毛
シグナル伝達に深く関係しているという報告も
を介した外部環境の受容が行われ，細胞機能の
されており 27,30），細胞内情報伝達機構との関係
調節がなされていると考えられる。腎臓尿細管
において知識が整理されつつある。
膜視細胞
20）
の細胞では原尿の流れに依って，線毛に傾きが
また一次線毛は気管支上皮などの様な従来型
起こり（機械的感覚受容，mechanosensation），
線毛とは異なり，一つの細胞当たり一本しか存
これが細胞増殖の調節に関係しているという報
在しない為，材料を選ばないとプロテオーム解
告もあり 26），多嚢胞性腎症の病因の一つであ
析などの網羅的分析を行うことが比較的難しい
る事が明らかになった。一方，網膜視細胞では
構造でもある。現在徐々に一次線毛の細胞膜上
内節から外節へのオプシンの輸送を介して視覚
に存在する受容体，或いは軸糸上の蛋白質など
機能に関係している事が明らかにされており
が同定されつつあり 18），今後の網羅的解析に
，これは化学的感覚受容（chemosensation）
19）
依る情報の集約が求められるところである。ま
の一様式であると考えられる。
た，種々の細胞に於ける一次線毛の機能が多様
ところで，ノードの線毛がからだの左右の決
であることから，一次線毛のプロテオームにも
定に関わる分子メカニズムは，線毛の回転運動
相応の多様性がある事が予想され，今後の展開
によって生じた極性のある流れ（ノードの右か
が期待される。
一次線毛を巡る様々な考察
43
5．神経細胞の線毛とその機能
―微小環境での modulator ―
神経細胞では主に樹状突起から入った情報を
細胞体で統合し，これを軸索から出力し，シナ
プスを介して次の神経細胞に伝達するという図
式が一般的である。これらの構造は夫々が高度
に分化し，極性を有したものとなっている。ま
た，この様な神経細胞の組み合わせが一つの神
経回路というものを形成し，特定の機能を担う
単位となっている。神経回路は末梢から中枢，
またはその逆経路或いは脳内における情報伝達
に与っており，空間的に大きな広がりをもった
系であると考えられる。
図 4． 神経細胞に於ける線毛の働き
（A）神経細胞にも一次線毛が存在し外部
環境のモニタリングを行っている。一次線
毛上の受容体に結合したリガンドにより細
胞内情報伝達機構が修飾を受ける。（B）
神経細胞の一次線毛が消失あるいは機能障
害が起こると神経細胞の機能修飾機構が働
かなくなり，様々な異常が齎される。
では，神経細胞の微小環境における情報伝達
系の修飾機構は存在するのであろうか？ この
として機能している可能性である（図 4A）。神
役割を果たすと考えられるのが一次線毛であ
経細胞は数量にして約 10 倍の神経膠細胞に囲
る。神経細胞にも一次線毛が存在する事が形態
まれており，これらの細胞から分泌される様々
学的に同定されてからほぼ 40 年になる 14）。全
な因子，或いは一次線毛近傍のシナプスから遊
長は 13−20 µm で他の神経細胞の軸索，樹状
離される伝達物質が線毛表面の受容体を刺激
突起或いは神経膠細胞の間を縫う様にして存在
し，神経細胞での蛋白質合成を変化させたり，
し，特に他の細胞とコンタクトを持つ様な構造
シナプス導通を変化させたりする可能性が考え
は同定されていない。微細形態の詳細な情報を
られる。線毛異常症（Ciliopathy）の一つであ
有した透過型電顕による横断面像は未だ報告さ
る Bardet-Biedl 症候群は，網膜色素変性症，多
れていない為ダイニンアームの存在に関して断
指症，肥満，精神遅滞などの多様な症候を呈す
定的なことはいえないが，in situ での神経細胞
る疾患であるが，現在原因遺伝子が同定されつ
の環境を見る限りこの一次線毛は不動であると
つあり 12），その大部分が線毛形成に必要な基
考えられる。このとき電子顕微鏡に依り，9 ＋
底小体関連蛋白質である事が知られている。一
0 の軸糸構造を持つ事が同定された神経細胞の
次線毛が視床あるいは視床下部の多くのニュー
一次線毛はその後特に注目を浴びる事なく，20
ロンにも存在していること，現在著者が解析中
世紀末を迎えた。1999 年 Schulz らがマウス梨
の Kif 3 変異マウス（Takeda et al., 未公開デー
状皮質並びにラット尾状核，線条体でソマトス
タ）において，肥満，学習障害傾向が観察され
タ チ ン レ セ プ タ ー （ somatostatin receptor
ることを合わせて考えると，神経細胞に於ける
type3 ）を発現した一次線毛の存在を報告，同
一次線毛が神経機能の意外な側面で重要な機能
じ頃 Brailov ら 4）はラット中枢神経系の複数の
を発揮している事が予想される（図 4B）。
場所に一次線毛の存在を認め，ここにセロトニ
ン（5-HT）受容体の存在を報告している。
6．結 語
これらの結果から予想されることは，神経細
胞の一次線毛が細胞周囲の細胞外液に於ける化
近年注目され始めた一次線毛は，からだの
学物質の濃度変化を捉え，これがシナプス以外
様々な局面において枢要な位置を占める事が明
の場所における情報伝達あるいは情報修飾機構
らかにされつつある。一次線毛の研究は，細胞
竹 田 扇
44
内輸送システムという切り口では神経細胞の軸
索輸送メカニズムの解析手段と，情報伝達機構
という切り口からは細胞増殖メカニズムなどで
用いられたものと同様の方法論に依拠して解析
を行うことが出来ると考えられる。これまで余
り注目されて来なかった神経機能の微妙な修飾
機構の解明は様々な未知の生理的機能を明らか
にするばかりではなく，神経・精神疾患の分子
細胞生物学的基盤を構築する可能性を提示して
いる。
文 献
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