続よくわかる心電図 ver.3.2

続よくわかる心電図 ver.3.2 時政孝行 久留米大学客員教授（生理学） 蓮尾 博 久留米大学非常勤講師（生理学） 鷹野 誠 久留米大学教授（医学部生理学講座） 柳（石原）圭子 久留米大学准教授（医学部生理学講座） - 8 章 - 心室筋の興奮メカニズム 1-9 章全体の目次と参考図書は 0 章を参照してください 1 目次 0 章 総合案内 ・ 目次 ・ 参考図書・文献 ・ 著者紹介 第２部 心筋細胞の興奮 7 章 静止電位のメカニズム 8 章 心室筋の興奮メカニズム 9 章 歩調取り電位のメカニズム
8 章 心室筋の興奮メカニズム
・ Na チャネルと L 型 Ca チャネルの動向 ・ 心筋 Na チャネルの特徴 ・ フグ中毒で心停止しない理由 ・ Na チャネルのオープナー ・ 心筋 L 型 Ca チャネルの特徴 ・ 0 相から 2 相までの K チャネルの動向 ・ 2 相から 4 相までの K チャネルの動向 ・ IKr と IKs ・ 不整脈薬 E4031 の作用メカニズム ・ 心室筋活動電位の変化：特に高 K 血症の場合
2 は じ め に 今から約 12 年前のことですが、心電図の講義・実習を終えた学生からフィードバック
される意見や感想を吟味してみると、波形の丸暗記に対する不安、波形のワケをきっ
ちり解説していない教科書への不満を感じながら、心電図の基礎、機序と症例を渇望
しているさまが垣間見えました。これらのニーズに応えられるような教科書を企画し
ていたちょうどそのとき、久留米大学が e ラーニングの導入を検討中という風の便り
を耳にしました。それでは先陣を承りましょう、ということで執筆したのが「続よく
わかる心電図 ver.1.0」でした。そして、2003 年春、久留米大学医学部生理学教室の
ホームページにリンクさせる形式で一般公開に踏み切ったのです。その後 2011 年 9 月
からバージョン 3.2（当時）の大幅改訂に取りかかり現在に至っています。第 1 章と第
2 章は昨年夏前に改訂作業が完了し、バージョン 4.0 のβ版として一般公開中。 本書の構成を簡単に紹介します。第 1 部「イオンチャネル入門」はイオンチャネル
に関する専門書を読み解くための入門書として位置づけられています。内容的にはす
でに大学院レベルですが、専門性をさらにアップさせるべく第 3 章から第 6 章までの
改訂を進めています。キーワードは Shaker、Kir、long-QT など。 第 2 部「心筋細胞の興奮」では心電図の発生源である洞結節細胞の歩調取り電位と
固有心筋細胞の活動電位についてチャネル分子、チャネル遺伝子のレベルで解説しま
す。キーワードは過分極誘発性陽イオンチャネル（HCNs）、ATP 感受性カリウムチャネ
ル（Kir6.x/SURx）など。最適レベルは大学院生や若手研究者です。 公刊論文から引用した図には出典（引用元）を明記しました。それぞれの説明文末
尾をご覧ください。出典が明記されていない図は著者等の未発表データです。参考図
書・文献は巻末にリストアップしました。
平成 25 年 8 月 著者一同 3 8
章 心室筋の興奮メカニズム 心室筋細胞の活動電位波形 0 相から 4 相に区分されます（「なぜこうなる？心電図」の
図 1-7 を参照）。心室筋細胞の活動電位持続時間（APD）が、心電図の QT 間隔に反映さ
れます。心室筋の APD は Na+や Ca2+の内向き電流と K+の外向き電流のバランスにより
決まります。そこで、Na+電流の異常な持続や K+電流の減少などによって QT 間隔の延
長が起こります。ただし、心電図の QT 間隔は心室筋全体の活動電位を反映しているの
で、ほんの一部の心室筋細胞の APD が変化しても必ずしも QT 間隔変化として表れない
ことがあります。 Na チ ャ ネ ル と L 型 Ca チ ャ ネ ル の 動 向 0 相から 2 相までの Na チャネルと L 型 Ca チャネルの動向をまとめると図 8-1 のように
なります。心筋 Na チャネルと L 型 Ca チャネルのクローンはそれぞれ Nav1.5 と Cav1.2
です。それらの特徴は表 8.1 と表 8.3 にそれぞれまとめました。 Na チャネル（Nav1.5）の電位センサーS4 が脱分極刺激を感知（閾値は-70mV 前後）
するとチャネルは初期状態から活性化状態に移行し始め活動電位が立ち上がります。
Ca チャネル（Cav1.2）は Nav1.5 活性化による脱分極により活性化されます。Nav1.5
はその活性化がスタートして僅か数 ms 以内に不活性化が完了しますが、Ca1.2 はごく
僅かしか不活性化せず 2 相（プラトー相）を形成します。一過性外向き K 電流を流す
チャネルも Nav1.5 活性化による脱分極により活性化されます。Nav1.5 の不活性化状態
から初期状態への回復速度は膜電位に依存するので、プラトー相がゆっくり進行する
環境下ではゆっくりとしか進行しません。 Nav1.5 の不活性化ゲートが完全に閉じている間は新しい脱分極刺激が加わっても活
動電位を発生させることはできないのでこの期間が絶対不応期です。ちなみに、再分
極相終末期では、膜電位が静止電位に近づくので、完全に閉じていた不活性化ゲート
が開き始めます。開いていた活性化ゲートも閉じ始めますが、まだ完全閉鎖の状態で
はありません。この時期には非常に強い脱分極刺激を与えると活動電位を発生させる
ことができるのでこの時期が相対不応期です。相対不応期の後半（心電図では T 波の
ピーク以降）には、メカニズムは解明されていませんが、興奮性がむしろ上がる時期
があります。不応期が長いか短いかということは不整脈の発生に深く関与しています
が、APD が長いと脱分極している時間が長くなり不応期も長くなります。 4 図 8-1 Na チャネルと L 型 Ca チャネルの動向 上段が活動電位、下段が Na チャネル電流と Ca チャネル電流の模式図です。詳しくは本文を参照
して下さい。 5 心 筋 Na チ ャ ネ ル の 特 徴 心筋 Na チャネルの膜内トポロジーを図 8-2 に、チャネルの特徴を表 8-1 に示します。
図 8-2 上段がチャネルαサブユニットの側面図、下段が平面図ですが、まさに K チャ
ネルが 4 分子連結した構造です。これはアミノ酸残基数が K チャネルの場合の約 500
個に対して 4 倍の約 2000 個である事と符合します。チャネル分子は相同性の高い 4 つ
のリピート（repeat）から構成されます。これは 6T 型チャネルをコードする遺伝子が
2 回自己複製を起こした結果ではないかと推定されています。 図 8-2：心筋 Na チャネルαサブユニットの膜内トポロジー 表 8-1：心筋 Na チャネルの特徴 項目 特徴 登録名（IUPHAR） Nav1.5 特徴 voltage-gated sodium channel α subunit 別名 cardiac sodium channel 遺伝子（HUGO） SCN5A 補助ユニット β1-４ イオン選択性 Na＞K＞Ca 活性化速度 非常に早い（-50mV で時定数 2ms 以下） 不活性化 非常に早い テトロドトキシン 感受性が非常に低い μコノトキシン 同上 アコニチン 低濃度で活性化される（不整脈が起こりやすい） 生理機能 活動電位の立ち上がり、活動電位の伝導 6 フ グ 中 毒 で 心 停 止 し な い 理 由 細菌類が産生するテトロドトキシン（TTX）が食物連鎖によりフグの体内（特に卵巣）
に蓄積されます。したがって、養殖されたフグは毒性が弱く、また、フグ以外の多く
の生物が TTX を持っています。代表例はカリフォルニアイモリとヒョウモンダコでし
ょう。日本では朝鮮出兵に際し全国各地から関門に集結した兵士達がフグ中毒を起こ
した事がきっかけで全国区になったとされています。 TTX は Na チャネルを選択的に阻害します。しかし、骨格筋と心筋では Na チャネルの
TTX 感受性に数百倍以上の差があり、骨格筋が麻痺する程度の血中濃度では心筋は麻痺
しません（表 8-2）。中枢神経症状は遅れて出現します。これは Na チャネル自体は TTX
感受性が高い反面、細胞が血液脳関門によって守られているためだと説明されます。
血液脳関門によって防御されていない末梢神経は比較的低濃度で麻痺します。TTX の
Na チャネル阻害作用は可逆的です。μコノトキシンも TTX 同様に骨格筋 Na チャネルを
ブロックします。 TTX 結合部位は P 部にあります。神経型（Nav1.1）や骨格筋型（Nav1.4）などの TTX
感受性 Na チャネルでは P1 部（リピート 1 の P 部）に芳香族アミノ酸（フェニルアラ
ミン、チロシン）が含まれていますが、心筋型（Nav1.5）や他の TTX 非感受性 Na チャ
ネル（Nav1.8、Nav1.9）ではそうではありません。因みに、Nav1.5 では含硫アミノ酸
システイン（373 番）、Nav1.8 ではオキシアミノ酸セリン（356 番）です。これらをチ
ロシンに置換すると TTX 感受性が数百倍アップしたと言う報告があります。 表 8-2 Na チャネルの TTX 感受性 クローン TTX-Site アミノ酸 Nav1.1 芳香族 Nav1.2 芳香族 Nav1.3 芳香族 Nav1.4 芳香族 Nav1.5 C Nav1.6 芳香族 Nav1.7 芳香族 Nav1.8 S Nav1.9 S IC50 nM 10 10 2-15 5 2000 6 4 60000 40000 7 Na チ ャ ネ ル の オ ー プ ナ ー グラヤノトキシンはツツジ、ドウダンツツジ、アセビなどツツジ科の植物に含まれて
いる毒でアンドロメダトキシンとも呼ばれます。作用メカニズムはアコニチンとほぼ
同じです。神経や筋肉 Na チャネルは細胞が脱分極刺激されて初めて開くような構造を
しているが、この毒を与えると刺激がなくても開き、一度開くとなかなか閉じにくく
なります。つまり Na チャネルの活性化と不活性化の性質をがらりと変えてしまいます。
その結果、神経や筋肉は最初には猛烈に興奮するが次第にマヒしてしまいます。アセ
ビが馬酔木と表記されるのはアセビを食べた馬が酔っぱらった様に痺れることに由来
します。ツツジを躑躅（テキチョクとも読み、2-3 歩で立ち止まる、つまり死ぬ意味）
と表記することにも同じような意味があります。 アコニチン（トリカブト毒）もグラヤノトキシンと同様の作用を示します。不整脈
を伴わないトリカブト中毒はないと言われるほど催不整脈作用があります。 図 8-3 ドウダンツツジ 8 心 筋 L 型 Ca チ ャ ネ ル の 特 徴 心筋 L 型 Ca チャネルαサブユニットの膜内トポロジーを図 8-4 に示します。 図 8-4 心筋 L 型 Ca チャネルの膜内トポロジー 表 8-3 心筋 L 型 Ca チャネルの特徴 項目 特徴 登録名（IUPHAR） Cav1.2 特徴 voltage-gated calcium channel α1 subunit 別名 cardiac or smooth muscle L-type calcium channel 遺伝子（HUGO） CACNA1C 補助ユニット α2δ、β、γ イオン選択性 Ca>Sr>Ba>>Mg 活性化閾値 -10mV 活性化速度 Na チャネルよりより僅かに遅い 不活性化 非常に遅い ニフェジピン 感受性 分布 心房筋、心室筋 生理機能 固有心筋活動電位のプラトー相、心筋収縮 9 0 相 か ら 2 相 ま で の K チ ャ ネ ル の 動 向 活動電位の 0 相から 2 相までに増減する第 3 の電流は一過性外向き電流（transient outward current、Ito）です（図 8-5）。第 1 部で解説したように、この電流を流す K
チャネルは Kv1 群（Kv1.2 を主体としたホモ/ヘテロ 4 量体）と Kv4 群（Kv4.2 を主体
としたホモ/ヘテロ 4 量体）から構成されます。Kv1 群は補助ユニット（β1/β2）と集
合します。これらのチャネルは心室筋に均等に発現するわけではなく、心外膜側心室
筋での発現密度が最も高密度だとされています。そのお陰で心外膜側心室筋の活動電
位は心内膜側心室筋の活動電位より早く終わることができます。つまり、心室筋の再
分極が心外膜側から始まること、ひいては心電図 T 波が陽性になることと密接に関係
しています（「なぜこうなる？心電図」参照）。この電流成分は IUPHAR では A 電流とし
て登録されています。 図 8-5 Ito の動向 電流は活動電位 0 相の脱分極により活性化され、その結果として 1 相を形成します。その後は急
速に不活性化されます。 10 2 相 か ら 4 相 ま で の K チ ャ ネ ル の 動 向 次に 2 相から 4 相までのチャネル電流の動向をまとめると図 8-6、図 8-7 のようになり
ます。主に 3 種類の K チャネル電流（IK1、IKr、IKs）が増減します。IK1 と IKr は再
分極の速さが最大になる時期に一致して最大になります。Iks はプラトー相の後半には
既に減少し始めます（図 8-7）。IKr と IKs はコマンドが矩形波の場合と活動電位様の
場合とで全く異なった増減を示します。図 8-8 を用いて検証してみましょう。
図 8-6 IK1 の動向 上段が活動電位、下段が IK1 の時間経過を示します。活動電位の立ち上がりに一致して IK1 は急
激に減少し、その後ゆっっくりと増大し、再分極速度が最大になる時期に一致して最大になりま
す。 図 8-7 IKr と IKs の動向（その 1） 上段が活動電位、中断と下段が IKr と IKs の時間経過を示します。IKr は再分極の速さが最大に
なる時期に一致して最大になります。Iks はプラトー相の後半には既に減少し始めます。 11 図 8-8 IKr と IKs の動向（その 2） カラム A に IKr、カラム B に IKs の増減を模式的に示します。両カラムとも上段がコマンド電位、
下段が電流です。まずカラム A から説明します。IKr はコマンド電位が矩形波の場合は急速に活
性化されたままですが、活動電位様の場合は（不活性化が徐々に解除されるために）徐々に振幅
を増大します。IKs はコマンド電位が矩形波の場合でも活性化されます。ただし活性化は非常に
ゆっくりとしか進行しません。IKs は活動電位様コマンドに対しては（活性化スピードが余りに
も遅いために）活性化を中断し、むしろ脱活性化過程に入ってしまいます。 12 IKr と IKs 心筋遅延整流性 K 電流（IK）は IKr と IKs の混合電流だと考えられています。それぞ
れの主なクローンと心臓内での分布を表 8-4 に、関連遺伝子を表 8-5 にまとめました。 表 8-4 電流 主なクローン 心臓内分布 IKr Kv11.1（hERG）と KCNE 群 心房＞心室（外膜側＞内膜側） IKs Kv7.1（KvLQT1）と KCNE 群 まだ良く判っていない 表 8-5 IUPHAR HUGO エリアス 備考 Kv 7.1 KCNQ1 KvLQT1 mink/MiRP と集合 Kv 7.2 KCNQ2 KQT2 総て M チャネル関連遺伝子ですが、Q2 と Q3 の異常に
より BFNC（良性家族性新生児ケイレン）が、Q4 の異
Kv 7.3 KCNQ3 特にない 常により DFNA2（遺伝性難聴）が発病します。 Kv 7.4 KCNQ4 特にない Kv 7.5 KCNQ5 特にない Kv 10.1 KCNH1 ether-a-go-go Kv 10.2 KCNH5 eag2 Kv 11.1 KCNH2 hERG mink/MiRP と集合 Kv 11.2 KCNH6 erg2 Kv 11.3 KCNH7 erg3 Kv 12.1 KCNH8 Elk1 Kv 12.2 KCNH3 Elk2 Kv 12.3 KCNH4 Elk3 KCNE1 minK、IsK βサブユニット KCNE2 MiRP1 同上 KCNE3 MiRP2 同上 KCNE4 MiRP3 同上 注）Kv7.4 は内耳有毛細胞に発現するチャネル遺伝子ですが、最新の IUPHAR では機能は「IK,n」
と分類されています。Kv7.2 、Kv7.3、Kv7.5 の機能が「M 電流」と明記されているのとは対照的
です。つまり、M チャネル族の中でも遠縁というニュアンス。 13 不 整 脈 薬 E4031 の 作 用 メ カ ニ ズ ム 第 3 群抗不整脈薬 E4031 は活動電位の再分極相を延長させますが、この延長作用の原
因は Ikr の選択的抑制であることが判りました（図 8-9）。同じく第 3 群薬であるソタ
ノールや抗ヒスタミン薬（H1 ブロッカー）も IKr を選択的に抑制します。一般的に第
3 群抗不整脈薬は IKs ではなく IKr をブロックします。このことは第 3 群薬の効き目が
心拍数が下がるにつれて悪くなる事を意味します。これが負の頻度依存性（或いは、
逆頻度依存性）と呼ばれる現象です。徐脈になると再分極相に対する Iks の関与が上
がるからです。 図 8-9 不整脈薬 E4031 の作用 （左）モルモット心室筋活動電位に対する E-4031（5μM）の効果。C は対照、E は E-4031 存在
下の活動電位を表しています。引用元：Sanguinetti and Jurkiewicz (1990) J Gen Physiol 96, 195-215.（右）遺伝子導入により発現させた hERG 電流。上段が活動電位様コマンド電位、下段
が電流。E-4031 感受性電流は対照電流から E-4031 存在下の電流を算術的に引き算したもの。時
点 a と時点 b は上段のそれと一致している。 引用元：Zhou et al (1998) Biophys j 74, 230-241. 14 心 室 筋 活 動 電 位 の 変 化 ： 特 に 高 K 血 症 の 場 合 培養イヌ心室筋細胞を用いて高 K 血症に際しての活動電位の変化を観察した実験結果
を図 8-10 に示します。灌流液中の K 濃度は上段左から右へ、4.7、9.4、23.5mM、下段
左から右へ、4.7、23.5mM です。2 つの事がわかります。1 つは活動電位振幅の減少。
他は活動電位立ち上がり速度（dv/dt）の減少です。 図 8-10 活動電位立ち上がり速度に対する高 K 血症の影響 培養イヌ心室筋細胞から得られた実験結果です。上段は活動電位で、K 濃度は左から 4.7mM、9.4mM、
23.5mM でした。下段は立ち上がり速度（dv/dt）で、K 濃度が 4.7mM と 23.5mM の場合の比較です。 まず、活動電位の振幅の減少は平衡電位で説明できます。Na+の平衡電位（ENa）と
Ca2+の平衡電位（ECa）を計算するとそれぞれ約+30mV と+100〜+200mV でした。以下は
計算式です。 ENa = -60*log（細胞内 Na 濃度/細胞外 Na 濃度）、 ECa = -30*log（細胞内 Ca 濃度/細胞外 Ca 濃度）、 細胞内電位は活動電位の立ち上がり相（第 0 相）には ENa に向かって脱分極し、そ
の脱分極により Ca チャネルが活性化されます。Ca2+が流入し始めると、今後は ECa に
向かって脱分極しようとします。実際には ENa を少し越えた+40mV 程度にまでしか脱分
極しませんが、高 K 血症になっても ENa と ECa は変化しないので、脱分極した分だけ
活動電位の振幅が減少する訳です。 第 0 相とプラトー相（第 2 相）との間に切れ込み（ノッチ）が認められる場合があ
15 ります。これは一過性外向き電流（Ito）が活性化され、膜電位を過分極方向に押し戻
すために生じます。K チャネル（Kv1.2、Kv1.5、Kv4.2）に富んだ細胞では顕著です。 脱分極による dv/dt 減少は Na チャネルの不活性化で説明できます。ポイントは以下
の 2 点ですが、心筋障害部位に於ける活動電位の伝導を理解する上で非常に重要な意
味を持ちます。 1） 活動電位立ち上がり速度は Na チャネルの活性化と不活性化の度合いに左右される。 2） 脱分極により Na チャネルが不活性化し、その結果、Na チャネルの活性化が抑制さ
れる。 さらに実験結果を説明します（図 8-11）。この細胞の静止電位は-79mV でした。細胞
外液 K 濃度を 4.7mM から 9.4mM に変化させると、活動電位は明らかに短縮しました。
これは IK1 が再分極に相当する電位レベルで正味外向き電流に変化したために起こり
ます。心筋細胞の不応期が短縮します。 図 8-11 高 K 液による活動電位の短縮 培養イヌ心室筋細胞から得られた実験結果です。上段が電位、下段が電流を表しています。左か
ら右へ、対照（K 濃度は 4.7mM）、高 K（K 濃度は 9.4mM）、洗い流しです。 引用元：Sakai et al (1989) Circ Res 64, 203-212. 16 活動電位が短縮するメカニズムは未だよくわかっていませんが、IK1 の外液 K 濃度依
存性である程度は説明可能です。具体的には、図 8-12 に示すように、再分極に一致し
たスパイク上の IK1 変化が増大するために活動電位が短縮すると推定されます。同じ
方向性の変化が Ikr でも起こることが最近わかりました。 図 8-12：高 K 液による IK1 の増強 上段が電位（実験結果、図 8.30 を転用）、下段が電流を表しています。左が対照（K 濃度は 4.7mM）、
右が高 K 液（K 濃度は 9.4mM）です。 17