ホルモンの合成と作用

ホルモンの合成と作用
平成24年6月12、26日
病態生化学分野
（生化学２）
吉澤 達也
学習の目標
・ 細胞間情報伝達物質としてのホルモンを理解する
・ ホルモンの分類について理解する
①ペプチドホルモン
②ステロイドホルモン
③アミノホルモン
①親水性ホルモン
②疎水性ホルモン
・ ホルモンの合成について理解する
・ ホルモンの作用機構について理解する
・ ホルモンの制御機構について理解する
ヒトが生きるためには常に変化する内外
の環境に対応・適応する必要がある
生体の恒常性を維持するシステム
神経系による調節
ホルモンによる調節
ホルモン
微量（低濃度）で作用を発揮する物質である。
典型的なペプチドホルモンの血液中の濃度は、10-9 mol/L（nmol/L）程度
動物の体内において、ある決まった器官で合成・分泌され、体液（血液）を通し
て体内を循環し、別の決まった器官でその効果を発揮する。
いわゆる腺組織以外で産生されるホルモン
・消化管：セレクチン、ガストリン、グレリン など
・心臓：心房性Na利尿ペプチド（ANP）、脳性Na利尿ペプチド（BNP）
・血管：C型Na利尿ペプチド（CNP）
・脂肪組織：アディポネクチン、レプチン など
血中への分泌を介さない作用
・傍分泌型、自己分泌型 など
標的組織において機能タンパク質を新たに合成させたり、あるいは活性化させ
ることで生理作用を発揮する。
ひとつのホルモンが異なった細胞、組織では別の作用を示す。
細胞内情報伝達の多様性
シグナル伝達の種類
内分泌型
パラクライン型
ホルモン
局所仲介物質
神経型
接触型
神経伝達物質
膜結合シグナル物質
内分泌器：ホルモン（ペプチドホルモン、ステロイドホルモン）
視床下部
脳下垂体後葉
視床下部 - 脳下垂体 脳下垂体中葉
甲状腺
生殖腺
その他の内分泌器
インテルメジン
甲状腺
α サブユニット糖タンパク質ホルモン（FSH - LH - TSH） - GH - PRL - POMC（ACTH - MSH - エン
ドルフィン - リポトロピン）
副腎髄質ホルモン（アドレナリン - ノルアドレナリン - ドーパミン）
副腎皮質ホルモン（アルドステロン - コルチゾール - DHEA）
甲状腺ホルモン（T 3 - T4 - カルシトニン）
副甲状腺
PTH
精巣
膵臓
テストステロン - AMH - インヒビン
エストラジオール - プロゲステロン - インヒビン/アクチビン - リラキシン（妊娠時）
グルカゴン - インスリン - ソマトスタチン
松果体
メラトニン
脳下垂体前葉
副腎
GnRH - TRH - ドーパミン - CRH - GHRH - ソマトスタチン - ORX - MCH - MRH - MIH
バソプレッシン - OXT
副腎髄質
副腎皮質
卵巣
胎盤：hCG - HPL - エストロゲン - プロゲステロン - 腎臓：レニン - EPO - カルシトリオール - プロスタグランジン - 心
臓：ANP - BNP - ET - 胃：ガストリン - グレリン - 十二指腸：CCK - GIP - セクレチン - モチリン - VIP - 回腸：エンテ
内分泌器でない器官 ログルカゴン - 脂肪組織：レプチン - アディポネクチン - レジスチン - 胸腺：サイモシン - サイモポイエチン - サイムリ
ン - STF - THF - 肝臓：IGFs（IGF-1 - IGF-2） - 耳下腺：バロチン - 末梢神経系：CGRP - P物質
誘導タンパク質
NGF - BDNF - NT-3
ホルモンとしても働く神経伝達物質の例
・ペプチド類
カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)
ガストリン
バソプレシン、オキシトシン
副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、エンドルフィン、リポトロピン
セレクチン、モチリン、血管作動性腸管ペプチド(VIP)
ソマトスタチン
・モノアミン類
アドレナリン、ノルアドレナリン、ドパミン
セロトニン
ホルモンの分類-I
構造からの分類
①ペプチドホルモン
インスリン、グルカゴン、成長ホルモン、抗利尿ホルモン
副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）など
②ステロイドホルモン
副腎皮質ホルモン（コルチゾール、アルドステロン）
性ホルモン（アンドロゲン、エストロゲンなど）
③アミノホルモン（低分子ホルモン）
アドレナリン、甲状腺ホルモンなど
①ペプチドホルモン
インスリン、グルカゴン、成長ホルモン、抗利尿ホルモンなど
翻訳
転写
DNA
mRNA
プロホルモン
タンパク質の切断
ホルモン
ペプチドホルモンの合成
CAAT
ボックス
TATA cap site
ボックス
[ATG]
TAA
TAG
TGA
5’
[AATAAA]
3’
DNA
イントロン
NTP
転写
transcription
RNA
ポリメラーゼII
mRNA前駆体(hnRNA)
核
転写後修飾
posttranscriptional
modification
スプライシング
Me7G付加
ポリA付加
mRNA
細
胞
質
粗
面
小
胞
体
翻訳
transration
シグナルペプチダーゼ
細
胞
外
ゴ
ル
ジ
装
置
＜プロホルモン＞
POMC：ACTH前駆体
複数のホルモンを有する
シグナル プロホルモン
バゾプレッシン、オキシトシン前
ペプチド
駆体
細胞内輸送に必要なニューロ
フィシンをもつ
インスリン前駆体
α鎖とβ鎖の形態を保つのに
糖鎖
必要なconnecting
peptideを
S
S
有する
グレリン
S
S
脂肪酸付加：機能発現に重要
Met
ペプチド（プレプロホルモン）
翻訳後修飾
posttransrational
modification
ポリA
Me7G
プロホルモンプロセッシング
成熟ホルモン
分泌顆粒内
分泌
ペプチドホルモンの合成 （インスリンの例）
DNA
インスリン遺伝子
転写
transcription
RNA
ポリメラーゼII
mRNA前駆体(hnRNA)
核
転写後修飾
posttranscriptional
modification
スプライシング
Me7G付加
ポリA付加
インスリン
mRNA
細
胞
質
粗
面
小
胞
体
プロプレインスリンｍRNA
翻訳
transration
①プレプロインスリン
シグナルペプチダーゼ
翻訳後修飾
posttransrational
modification
細
胞
外
ゴ
ル
ジ
装
置
②プロインスリン
プロホルモンプロセッシング
成熟ホルモン
③インスリン
分泌顆粒内
④インスリン六量体
分泌
①プレプロインスリン
ペプチドホルモンの合成 （POMCの例）
POMC（プロオピオメラノコル
チン）の組織特異的な翻訳後プ
ロセッシングで２つの異なる組
み合わせのポリペプチドホルモ
ンを生じる。
脳下垂体前葉でも中葉でも、
POMCは分解されN末端断片、
副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、
βリポトロピン（β-LPH）を生じる。
これらのポリペプチドホルモン
は中葉だけでさらに分解され、γ
メラニン細胞刺激ホルモン（γMSH）、α-MSH、副腎皮質刺激
ホルモン様中葉ペプチド（CLIP）、
γ-LPH、β-エンドルフィンを生じ
る。
②ステロイドホルモン
副腎皮質ホルモン（コルチゾール、アルドステロン）
性ホルモン（アンドロゲン、エストロゲンなど）
CH2OH
コレステロール
CO
C
A
HO
HO
D
OH
B
ステロイド核
（炭素原子１９個）
O
コルチゾール
1. 副腎皮質ホルモン
コルチゾール：糖質代謝、抗炎症作用
アルドステロン：Naイオン再吸収促進、細胞外液量維持
2. 性ホルモン
アンドロゲン：男性生殖器官発育・維持、第二次性徴
プロゲステロン：妊娠の維持、乳腺発達
エストロゲン：女性生殖器官発育・維持、第二次性徴、
月経周期
ステロイドホルモン産生組織
[副腎皮質]
コルチゾール、アルドステロン
性ホルモン
[卵巣]
プロゲステロン、エストロゲン
[精巣]
アンドロゲン
独立行政法人情報処理推進機構 教育用画像素材集より抜粋
ステロイドホルモン生合成経路１
コレステロール
（炭素原子２７個）
12 18
1
2
11
19
9
10
3
HO
4
5
17
13
14
8
7
16
15
6
21 CH3
P-450scc 20CO
17
HO
プレグネノロン
（炭素原子２１個）
ステロイドホルモンの重要な合成中間体
ステロイドホルモン生合成経路２
CH3
プレグネノロン
CO
17
１７-水酸化 CH3
プレグネノロン
17-hydroxylase
3
HO
3-hydroxysteroid
dehydrogenase
プロゲステロン
CO
OH
17
17,20-lyase
3
HO
21
CH3
21CH
3
CO
CO
OH
17
17
O
O
１７-水酸化
プロゲステロン
21-hydroxylase
アルドステロン合成経路
コルチゾール合成経路
アンドロゲン
エストロゲン
合成経路
ステロイドホルモン生合成経路3
21
CH3
21CH
3
CO
CO
OH
17
17
プロゲステロン
O
21-hydroxylase
O
１７-水酸化
プロゲステロン
21-hydroxylase
11-デオキシコルチコステロン
11-hydroxylase
11-デオキシコルチゾール
コルチコステロン
11-hydroxylase
18-hydroxylase
CH2OH
18-水酸化コルチコステロン
18-oxidase
OH
CH2OH
OH CHO CO
O
炭素原子21個
O
アルドステロン
CO
OH
コルチゾール
炭素原子21個
ステロイドホルモン生合成経路４
炭素原子18個
デヒドロエピ
アンドロステロン
１７-水酸化 CH3
プレグネノロン
O
17,20-lyase
CO
OH
17
3
HO
3-hydroxysteroid
dehydrogenase
OH
HO
HO
aromatase
CH3
CO
OH
17
O
17-hydroxysteroid
dehydrogenase
O
O
１７-水酸化
プロゲステロン
エストラジオール
（エストロゲン）
O
アンドロステンジオン
OH
炭素原子19個
テストステロン
（アンドロゲン）
③アミノホルモン（低分子ホルモン）
アドレナリン、甲状腺ホルモンなど
HO
CH2 NH
CH3
OH
HO
チロシン（アミノ酸）
HO
CH
アドレナリン
CH2 CH
COOH
NH2
I
I
HO
CH2
O
I
甲状腺ホルモン
（チロキシン）
I
CH
NH2
COOH
アミノ酸誘導体ホルモン
アドレナリン
（エピネフリン）
ノルアドレナリン
（ノルエピネフリン）
血圧上昇，平滑筋収縮/弛緩，肝・筋
副腎髄質 での解糖促進
脂肪組織での脂肪分解促進
副腎髄質
小動脈の収縮促進，抹消循環抑制，
脂肪分解促進
トリヨードチロニン(T3)
甲状腺 代謝促進
チロキシン(T4)
インドール，セロトニン，
松果腺 神経伝達
メラトニン
アミノホルモン（低分子ホルモン）の合成
（カテコールアミンの例）
ドーパミン
ノルアドレナリン
アドレナリン
カテコールアミン－カテコールを共通の構造として持つ
アドレナリン（エピネフリン）
ノルアドレナリン
ドーパミン
組織によって合成の段階が異なる
脳細胞（一部）：ドーパミンが最終カテコラミン
交感神経末端：ノルアドレナリンが最終カテコラミン
副腎髄質、中脳、心臓：アドレナリンまで合成
アミノホルモン（低分子ホルモン）の合成
（甲状腺ホルモンの例）
飲食物からヨウ化物として摂取されるヨード
は甲状腺で濃縮されて，濾胞細胞内で有機
ヨードに変換される。
濾胞細胞はコロイドで満たされた空間を取り
巻いており，このコロイドは，基質内にチロシ
ンを含む糖蛋白サイログロブリンからなる。
チロシン
モノヨード
チロシン（MIT）
T3
結合
ヨード化
ジヨード
チロシン（DIT）
T4
チロシンは，1カ所（モノヨードチロシン）また
は2カ所（ジヨードチロシン）でヨード化されて，
互いに結合して2種の甲状腺ホルモンを形成
する（ジヨードチロシン+ジヨードチロシン→T4；
ジヨードチロシン+モノヨードチロシン→T3）。
濾胞細胞がサイログロブリンを取り込むまで
は，T3およびT4は濾胞内のサイログロブリン
に組み込まれたままである。
サイログロブリン
甲状腺濾胞細胞内に入ると，T3およびT4は
サイログロブリンから切断され、分泌される。
ホルモンの分類-II
作用機構（受容体）からの分類
①細胞膜受容体に作用するホルモン
親水性分子：
ペプチドホルモン類
アミノホルモン類（カテコラミン）
②細胞内受容体に作用するホルモン
疎水性分子：
ステロイドホルモン類
アミノホルモン類（チロキシン）
①細胞膜受容体に作用するホルモン
A. 二次メッセンジャーがcAMP
C. 二次メッセンジャーがCa2+とフォスファチジルイノシチド
D. 細胞内メッセンジャーがキナーゼ
ペプチドホルモンの作用 （インスリンの例）
ホルモン
タンパク質
機能変化
標的遺伝子発現調節
細胞膜受容体
細胞内情報伝達系
活性化
www.cellsignal.com/.../ Insulin_Receptor.jpgより抜粋
②細胞内受容体に作用するホルモン
核内受容体を介した作用機構（参考）
ホルモン
細胞内受容体
（核内受容体）
標的遺伝子発現調節
ステロイドホルモン受容体＝転写因子
ホルモン
ステロイドホルモン受容体
Nuclear Receptor Signaling (2007) 5, e003.より抜粋
Nature Reviews Drug Discovery 3, 950-964 (November 2004)
アミノホルモン（低分子ホルモン）の作用
（甲状腺ホルモンの例）
•甲状腺ホルモン（T3, T4）は脂溶性ホルモン
•甲状腺ホルモンT4、T3は細胞膜に局在する分子を介して細胞質内に取り込ま
れる。
•細胞質内でT4はT3に変換され、核内に局在する甲状腺ホルモン受容体（TR）に
結合する。
•TRは転写因子のひとつであり、標的遺伝子のプロモーター上に存在する甲状腺
ホルモン応答領域に結合して遺伝子の転写活性を調節する。
甲状腺ホルモンの作用
①熱産生作用：酸素消費増大による基礎代謝率↑
②脳機能の成熟↑：障害でクレチン病、うつ・記憶力↓
③骨成長↑：低下で低身長、増加で骨粗鬆症
④心収縮力増強：心βアドレナリン受容体↑
⑤ミオシン重鎖α↑、Serca2↑
⑥脂質代謝促進：HMG-CoA R↓、肝リパーゼ活性↑
⑦血糖調節：低下でインスリン分泌・受容体↓
増加で消化管からの糖吸収（食後過血糖）↑
⑧皮膚グルコサミノグリカン産生↓：低下で粘液水腫
⑨肝臓タンパク質代謝：りんご酸酵素活性↑
⑩水・電解質代謝：ANP合成↑、Na、水の排泄↑
ホルモンの調節機構（１）
ネガティブフィードバック（Negative-feedback）
生体の内部環境の恒常性を維持するためのコントロール機序
ホルモンの標的細胞への効果が一定に達すると、その作用を抑
制する方向に作用する機序 － 過度の反応の抑制
1) 単一の内分泌腺による調節
血漿浸透圧上昇 → ADH（抗利尿ホルモン）分泌増加 → 血漿浸透圧低下
2) 複数の内分泌腺による直列的な調節
視床下部ー下垂体ー標的内分泌腺（甲状腺、副腎、性腺）
3) 複数の内分泌腺による並列的な調節
血糖低下 → インスリン分泌低下 → 血糖上昇
グルカゴン分泌増加
アドレナリン分泌増加
コルチゾール分泌増加
成長ホルモン分泌増加
ホルモンの調節機構（２）
1) 単一の内分泌腺による調節
内分泌腺
下垂体
後葉
血漿浸透圧
標的臓器
腎
集合尿細管
内分泌腺
視床下部
ADH
レプチン
バソプレッシン＝
抗利尿ホルモン
(antidiuretic
hormon)
標的臓器
レプチン欠損マウス
（ob/ob）
食物摂取↓
エネルギー消費↑
脂肪細胞
2) 複数の内分泌腺による直列的な調節
Hypothalamopituitaryadrenal axis
Hypothalamopituitarygonadal axis
Hypothalamopituitarythyroid axis
CRH: corticotropin releasing hormone
ACTH: adrenocorticotrophic hormone
GRH: growth hormone releasing hormone
SRIF: somatotropin release-inhibiting factor
(=somatostatin, SRIH, GIF
GH: growth hormone
GnRH: gonadotropin-releasing hormone
LH: luteinizing hormone
FSH: follicle stimulating hormone
E2: Estradiol
T: testosterone
TRH: thyrotrophin releasing hormone
TSH: thyroid stimulating hormone
T3: triiodothyronine
T4: thyroxine
[視床下部]
副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン
（ペプチドホルモン）
分泌促進
[下垂体]
副腎皮質刺激ホルモン
（ACTH ペプチドホルモン）
視床下部は間脳に位置する
合成促進
[副腎皮質]
コルチゾール
独立行政法人情報処理推進機構 教育用画像素材集より抜粋
[標的組織]
生理作用
抑制
参考：２１水酸化酵素欠損症
コレステロール
プレグネノロン
プロゲステロン
アルドステロン
男性化
１７-水酸化
プレグネノロン
１７-水酸化
プロゲステロン
21-hydroxylase
（２１水酸化酵素）
欠損
コルチゾール
副腎過形成
副腎皮質刺激ホルモン（ACTH)
アンドロゲン
エストロゲン
ホルモンの調節機構（３）
3) 複数の内分泌腺による並列的な調節（血糖調節の例）
140
100
インスリン
インスリン
糖の吸収
20
グルカゴン
グルコース → グリコーゲン
食事
40
インスリン
グルコース ← グリコーゲン
60
グルカゴン
グルコース → グリコーゲン
80
糖の吸収
血糖値（mg/dl）
120
食事
0
0
1
2
3
4
5
6
時間
血糖↓
インスリン
グルカゴン
膵β 細胞
膵α 細胞
グリコーゲン分解
糖新生
ケトン体産生
脂肪酸分解
組織での
糖取り込み
糖利用
血糖↑
7
ホルモンの調節機構（４）
血中濃度の変動
ー分泌のリズムー
ホルモンは非常に低い（10-12～10-7 mol/l）濃度で
作用し、その濃度は変動する。
＜概日周期（Circadian rhythm）＞
副腎皮質の糖質ホルモン(ヒトでは早朝にピーク、
夜間は低値)
下垂体前葉の成長ホルモン（深夜睡眠時に高値）
＜長周期の変動＞
性ホルモンの分泌で、ヒトの女性ホルモンの場合は
視床下部・下垂体前葉・卵巣の順に階層的に約28日
周期で分泌調節される。
＜間欠的・パルス様＞
多くのホルモンは断続的に、不規則に放出される。
このため血中濃度は間欠的ないしパルス様に変動
する。黄体形成ホルモン（LH）など
インスリン分泌のパターン
＜基礎分泌＞
24時間ほぼ一定量に保たれている分泌
＜追加分泌＞
食後の血糖値の上昇に対しタイミングよく大量に
分泌される分泌（イベント応答）