IMPORTANT DRUG WARNING

米国 Dear Health Care Provider Letter
2003 年 7 月
IMPORTANT DRUG WARNING
RE: ラミブジン+アバカビル+tenofovir を用いた HIV 感染症患者治療における、
初期のウイルス学的効果不良について
Dear Health Care Provider,
グラクソ･スミスクライン社は、スポンサーとして行った臨床試験
(ESS30009)において、
ラミブジン(3TC)+アバカビル(ABC)+tenofovir(TDF)3 剤併用 1 日 1 回投与群で、初期のウイ
ルス学的応答の欠如が高頻度に認められたことを報告致します。
この結果に基づき、以下のご対応をお願い申し上げます。
•
抗ウイルス薬の使用経験がない患者さん、もしくは治療前の患者さんに対して、新た
な治療法を考慮する際には、3TC+ABC+TDF3 剤併用療法は避けてください。
•
現在この併用療法でコントロールされている患者においては、注意深く観察し、治療
法の変更を考慮してください。
•
他の抗ウイルス薬とこれら 3 剤の併用療法においては、治療失敗の徴候を注意深く観
察してください。
ESS30009 は、抗ウイルス薬の使用経験がない HIV 患者を対象に、治験薬である ABC（600mg/
日）/3TC（300mg/日）合剤に efavirenz(EFV, 600mg/日)もしくは TDF(300mg/日)を 1 日 1 回併
用投与したときの有効性及び安全性について比較した多施設無作為オープン試験です。試
験開始後まもなく、弊社は試験実施医師より、TDF+3TC+ABC 群のウイルス学的効果が低
いとの報告を受けました。急遽、計画外の中間解析を行い、a)治療 8 週目までにベースライ
ンから 2 log 減少していない場合、もしくは、b)翌来院時に最低値から 1 log 増加している場
合、ウイルス学的応答の欠如と判断しました。
結果は以下のとおりです。
8 週間以上治療した患者
ウイルス学的応答の欠如が認められた患者数（％）
TDF+3TC+ABC
EFV+3TC+ABC
50 / 102（49％）
5 / 92（5％）
12週間以上治療した患者
30 / 63（48％）
3 / 62（5％）
本試験において、応答の欠如の原因となった理由については不明です。
応答の欠如が認められた TDF+3TC+ABC 群の患者 14 人のウイルスの遺伝子解析を行った
ところ、全ての患者で M184V の変異が、8/14 人(57%)の患者で K65R の変異が HIV 逆転写
阻害酵素において認められました。
米国 Dear Health Care Provider Letter
これらの結果を受け、GSK 社は全ての治験医師に本情報を直ちに伝達し、本試験における
TDF+3TC+ABC 投与群に対する試験を終了しました。治験医師は遺伝子型や臨床上の判断
に基づき、これらの患者の治療法を変更しています。一方、EFV＋3TC＋ABC1 日 1 回投与
群は良好な結果を得ており、現在も試験を継続しています。
ESS30009 試験に加え、Farthing らによるパイロットスタディにおいて、TDF+3TC+ABC 併
用（1 日 1 回投与）の 20 例のデータが得られています (2nd annual meeting of the International
AIDS Society）。この試験においても ESS30009 同様、ウイルス学的応答の欠如が高い頻度
で認められています。
グラクソ・スミスクライン社は HIV 感染症患者の治療に対する最近の薬剤情報を求めてい
ます。弊社製品に関連する有害事象については、情報を弊社の Product Surveillance Department
もしくは FDA の MedWatch Program（副作用等自発的報告制度）を通じて以下の FDA 窓口
にご報告くださいますようお願い申し上げます（FDA 窓口宛先省略）。
最新の情報に関するご質問もしくは追加情報が必要な場合は弊社の Customer Report Center
にご連絡ください。
Douglas J. Manion, M.D.
Vice President, Clinical Development and Medical Affairs
米国 Dear Health Care Provider Letter
July 2003
IMPORTANT DRUG WARNING
RE:
Early Virologic Non-Response in Patients with HIV Infection Treated With
Lamivudine, Abacavir and Tenofovir
Dear Health Care Provider,
GlaxoSmithKline (GSK) is writing to inform you of a high rate of early
virologic non-response observed in a GSK-sponsored clinical study
(ESS30009) of therapy-naive adults receiving once-daily three-drug
combination therapy with lamivudine (Epivir®, GlaxoSmithKline), abacavir
(Ziagen®, GlaxoSmithKline) and tenofovir (Viread™, TDF, Gilead Sciences).
Based on these results:
Ø Abacavir and lamivudine in combination with tenofovir should not be
used as a triple antiretroviral therapy when considering a new
treatment regimen for naive or pre-treated patients.
Ø Any patient currently controlled on therapy with this combination
should be closely monitored and considered for modification of therapy.
Ø Any usage of this triple combination with other antiretroviral agents should be
closely monitored for signs of treatment failure.
Study ESS30009 is a randomized, open-label, multi-center study of the
safety and efficacy of efavirenz (EFV 600mg daily, Sustiva®, Bristol-Myers
Squibb Co.) versus tenofovir (TDF 300mg daily) when administered in
combination with an investigational abacavir/lamivudine (ABC 600mg daily
plus 3TC 300mg daily) fixed-dose combination tablet as a once-daily
米国 Dear Health Care Provider Letter
regimen in antiretroviral-naïve HIV-1 infected adults.
Shortly after
initiation of this study, GlaxoSmithKline received reports from investigators
of poor efficacy in patients receiving TDF+3TC+ABC.
An urgent,
unplanned interim analysis was conducted to assess virologic non-response,
defined as either (a) failure to achieve a 2 log decrease from baseline by
treatment week 8 or (b) a 1 log increase above nadir on any subsequent
treatment visit. Results are shown in the following table:
HIV-1 RNA data for subjects
on therapy for ≥ 8 weeks
HIV-1 RNA data for subjects
on therapy for ≥ 12 weeks
Number (%) of Patients Meeting the
Definition
of Virologic Non-Response
TDF + 3TC + ABC
EFV +3TC+ ABC
50 / 102 (49%)
5 / 92 (5%)
30 / 63 (48%)
3 / 62 (5%)
The precise nature of any interaction leading to non-response in this study is not known.
Preliminary genotypes of viral isolates from 14 patients with non-response taking the
TDF+3TC+ABC regimen have shown all 14 isolates had the M184V mutation in HIV
reverse transcriptase. In addition, 8 of the 14 (57%) isolates also had the K65R
mutation.
On review of these results, GSK promptly informed all participating clinical
investigators and terminated the TDF+3TC+ABC arm in this study. Clinical
investigators are working with patients to change therapy based on genotype and
clinical judgement. The once daily EFV+3TC+ABC arm performed well and
continues unchanged in this clinical study.
In addition to study ESS30009, a pilot study by Farthing et al. (2nd annual
meeting of the International AIDS Society, July, 2003, Paris, France)
provided data in 20 patients receiving TDF+3TC+ABC once daily for initial
therapy. As in ESS30009, a high rate of virologic non-response was
documented.
GlaxoSmithKline is committed to providing you with current product information for
the management of your patients with HIV infection. You can assist us in monitoring
the safety of our products by reporting adverse reactions to GlaxoSmithKline's Product
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Surveillance Department at 1-888-825-5249 or to FDA's MedWatch program by
telephone at 1-800-332-1088, by fax at 1-800-332-0178, via www.FDA.gov/medwatch,
or by mail to MedWatch, HF-2, FDA, 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857.
If you have questions about the new information or want additional medical information,
please contact the GlaxoSmithKline Customer Response Center at 1-888-825-5249.
Thank you.
Sincerely,
Douglas J. Manion, M.D.
Vice President, Clinical Development and Medical Affairs