Title 脂質代謝異常 診療の進歩(総論) Author(s) 馬渕, 宏 Citation 日本

Title
脂質代謝異常 診療の進歩(総論)
Author(s)
馬渕, 宏
Citation
日本内科学会雑誌, 90(10): 1933-1938
Issue Date
2001-10-10
Type
Journal Article
Text version
publisher
URL
http://hdl.handle.net/2297/7207
Right
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僧
弓の暉銭 二歩
旨實’ 七謝異常：診断と治療の）
トピックス
Ｌ脂質代謝異常診療の進歩（総論）
馬渕宏
要旨
ＩＨ質代ｉｌＭＪＷＩ↑lIiiiはJill脈硬化，膵炎，黄色lMiなどを併発するが，とくに助IUR硬化の発ｿiii・進展と密接
な110係がある．IIMi1i脂質はｍｌｌ１ではリポ蛋白を形成している．lIIii1iリポ班121代ilMにIlU与する酵素，転
送IlfI21，レセプター，アポ蛍白の遺伝子はほとんどすべてクローニングきれておI)，それぞれの遺伝
子変lflによる疾忠も多数明らかにきれている．ここでは遺伝性リポIlfEI代MII異常症の成因を中心に，
脂髄代Il9l継路の全体像について解説した．〔１１内金仏９０：1933～1938,2001〕
Ｋｃｙｗ⑪｢d島：間服n帳，低脂血症，原発性脂質代謝異常症
ｈｕｎｄｒｅｄｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ、Sciencefrequentlyadはじめに
vancesbystudyinlKthemostextremecases．
1．血清リポ蛋白代謝
ⅢliIf脂質にはコレステロール（ＣＨＯL)，ト
リグリセライド（ＴＧ)．燐脂質（PL)，遊離脂
肪酸（ＦＦＡ）があるが．脂質は血滴中ではア
IIILiiii脂lirはIilIiIではアポ蚤F1と結合してリポ
ポilfI4Iと結合してリポ蚤白を形成している．血
蛋白を形成している．ImiIIiリポ蚤白代謝経路は
澗脂戒が脚仙を'】《せば商脂lm症または高リポ蛋
1叉]に示したが，このリポ蛍121代謝にlHl与する酵
白血症であり，低ければ低脂llIl症または低リポ
素，Ｉ転送蛋白，レセプター，アポ蛋白の遺伝子
蛋白IⅢ疵．リポ蛍白に質的変化があれば異常リ
はほとんどすべてクローニングされており，そ
ポ醍白ml症となる．これらの疾患を総括して脂
れぞれの逝伝子変災による疾MAも多数明らかに
質代iiMIiWIinIii;またはIⅢiiDiリポ蛋白代謝異常症と
されている（表)．
いう．ここではlj(発性脂質代謝典`jiir症の成因を
『''心に，Ufi賀代ilM経路の全体像について解説し
2．遺伝性脂質代謝異常症
たい．まれな避伝性ⅡH質代謝異常症を解明する
ことはリポ蛍141の生理的な代謝機栂を理解する
１）高カイロミクロン血症（①LPL欠損症お
上にFit饗であり，まれな疾忠こそ鍔自然が与え
よび②アポC2欠損症)(以下○数字は図と一致
てくれたjR奨なヒント簿といえる'･ど)．
している）
SometimesknowIedgeisadvancedmoreby
カイロミクロン'１，のＴＧはリポ褒白リバーゼ
onedetailedcasereportthanstudiesinvolvin窟
(LPL）により分解きれるが，ＬＰＬまたはその
補酵索であるアポflfI;Ｉ（以下，アポ）ｃ２の欠
孤によ}）カイロミクロンの代li91が障害ざれ著明
まぶちひろし：金沢太雑大学院医学系研究科(IAl科）
(3)
日本内科学会組臆堀90審堀10号・平成13年10月10日
1934
が
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一一
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念
０１Ⅱ
図．正常ヒトにおける血澗リボ蛋白代Ⅲ経路と先天性脂質代謝異常症
ＣＥＴ１，：コレステロール・エステル転送KIfI,Ｉ
主な先天性リポ蛍121代｣MW1iilii
①LPL欠扱症
'②アポC2欠捌症
⑨アポＡ１欠瓶症
ＨＴ(Ｌ：肝性トリグリセライドリバーゼ
⑩ｌＬＣＡＴ欠扱症
ＬＣＭ､：レシチン・コレステロール・アシルトランス
'③アポE欠抓症
⑩CETP欠柧症
④アポB48欠批症
⑫SRB】欠llMii（？）
⑪シトステロールIHI椎
⑭Niemann・PickClリハ
⑮IITGL欠損症
⑤MTP欠捌症
⑥アポB欠柧症
⑦LDLレセプター欠ＩⅡｿｉｉ
フェラーゼ
ＬＩＤＬ：リポタンパクリバーゼ
ＭＴＰ：ミクロゾームトリグリセライド妬送diI，ｌ
ＳＲ－ＢＩ：ScawengerreceptorclassBI（IⅡルレセプター〉
ＡＢＣｌハBC5ABC8：ＡＴＰ-カセット紬介』IfIPIL5,８
ＮＰＣＩ：Nieluuann-PickC1
③ABCl欠柧症（Tnngi巴r綱）
３）アボB48欠損症と短縮アボB血症（④低ｐ
な高カイロミクロンIHIﾌﾞii§が生ずる．血清ＴＧは
リボ蛋白､ＩＭＲＦ）
1.000ｍｇ/dIから10.000ｍｇ/dIと上昇し，膵炎ま
たは腹痛を併発する.動脈硬化症は発生しない．
アポB48は小腸でのカイロミクロン合成に麺：
本症の成因としてLPLおよびアポＣ２の遺伝子
饗であり，この蛋白の異常や知縮型アポＢによ
異常が多数明らかになっている．
')ＬＤＬは低下し低pリポ蛋白ml症となる．
４）無Pリボ蛋白血症(⑤MTP(microsomaltri‐
２）③アボE欠損症
gIycerideprotein）欠損症）
アポＥはＬＤＬ（lowdcllsityIipoprotein）レセ
プターやレムナント・レセプターのリガンドと
無Ｐリポ蛍白Im症はIHLiiOiCIIOL{１１(が25～45ｍｇ
して重要である．アポＥにはＥ４，Ｅ３，Ｅ２のイ
/dIと耕しく低<，すべてがHDLmighdensity
ソ蛋白があり，Ｅ4．Ｅ３に比較してＥ２はレセプ
lipoprolein)-ＣＨＯＬでＬＤＬ－ＣＨＯＬはほとんどＯ
ターとの結合率が低い．アポＥ完全欠損やＥ２
ｍＲ/dlで．アポＢも全く検出できない．脂溶性
のホモ接合体ではレムナントの代謝が停滞し商
ビタミンは低下し，網膜色素変性．夜盲症とな
レムナント血症（111刑ilOlilHlm症）が発症する．
る．末梢IⅢの赤1111球は有輔赤1111球とな')溶Ⅲl性
本症では高ＣＨＯＬ縦iniTGliIl症となる．
ttIlllを伴う．1993年本疾AIAの成１ＭがＭＴＰ（ｍｉ‐
日本内科学会雑麓第go懇鞆10号・平成13年10月１０日
(4)
1935
表．血澗脂質代謝に関連するアボ蛋白、レセプター，酵素，転送蛋白のアミノ酸概造，遺伝子と関連疾患
関連疾恩
８３
Ｃｕ
１０１
Ｃｍ
９９
１８９
Ｅ
３１７
Ｆ
２２
Ｊ
１２７
Ｈ
345
873
ＨＤＬ・bindingprotein2
SR-Bl
Cholesterol7ahydroxyIase
転決JlfnCETP
2619
‘10,000
1.350
ＣⅡ欠孤症
アポＥ欠孤症．アポＥ機能異常症
商Ｌｐ(a)血症
家族性厨コレステロール血症
1.07.1
75000
1２
25000
30000
1.200
30.000
9.700
WoImamij，Chol-cslcrstoraRe病
LCAT火捌拡，Fisheye補
LPL欠捌症
HepaticIipase欠柧症
４９３
CETＰ欠損症
４９３
PLTP欠捌症(？）
MicrosomalTGT-protein
PIU0spholipidT･protein
a-tocophcrolT-pmtein
低ベーターリポiIfrlmI稀，ＦＤＢ
低ペーターリポ蛋白血症
1.848
０６８５９８
Hormonesensitjvelipasc
45,000
１１１１
HepaticTGlipasc
5,300
ＡＩ火1M症，Tangierd，AI-Milano､他
ＡⅡ欠批症
、一、
LPL
細釧噸繩獅
LCAT
23,00
]3,6Ｍ
４１１２１１１３３
ACAT
Lysosomalacidlipase
L596
川田釦泌釦加師錫説
888
HMG､CDAsynthase
L735
３５６６５７４２３
酵素HMGCoAreductase
８５０
l163
６
４
ＶＬＤＬ･R
ScavengerRTypel
ScavengerRTypeⅡ
５０７
９２９８
860
ＬＲＰ
４５０
１Ｉ
レセプターＬＤＬ－Ｒ
剛麹跡卿鋼覗弧 翻卸卸弛姉蛎畑籾”
4548
４
ａｐｏ(a）
１？】Ｉ４３５
Ｄ
４４０
１１１１１Ｉ
ＣＩ
６J157
１１１２２９９１３９２８７６
2.152
Ｌ440
14,100
４４
Ｂｌ８
１２
.1.563
１１
396
ＢｌＯＯ
.137
卿卿柳叩叩測翻皿川汕
ＡⅣ
893
Ｉ１２３３３３３２３
１００
偲而乃鯛詑訴刃爾的蝿腿幅泌鱒
２６７
ＡⅡ
２３５１
アポリポタンパクＡＩ
無ベーターリポ蚤F11nl淀
ビタミンＥ欠扱症
抑制因子SREBPl
SREBP-2
トランスポーターＡＢＣ１
ＡＢＣ５
ＡＢＣ８
ＮＰＣ１
|雲'百
2202
Tangier病
1956
SitoSteroln疵
２０２２
Sitosterol血疵
1.287
ＮｉｅｍａｎｎＰｉｃｋＣ蝋
crosomaItriglycerideprotein）欠損症であるこ
ＶＬＤＬ（veryIowdensityIipoprotein)，ＬＤＬが
とが判明した（図)3)．ＭＴＰ遺伝子異常はすで
低下するのではないかとの考えから，いくつか
にいくつか明らかになっている．ＭＴＰ欠損症
の製薬会社がＭＴＰ阻害薬を開発中である．
例から推定して，ＭＴＰを適度に抑制すれば
(5)
日本内科学会鍵結第90器第10号・平成13年10月１０日
1936
５）⑥家族性アボB欠損症
ざれ細胞内にＣＨＯＬ－エステルが蓄積すると考
FamiliaIdefectiveapolipoproteiｎＢ－１００
えられる．細胞内ＣＨＯＬと細胞膜へのＣＨＯL輸
(FDB）はＬＤＬ－レセプターに結合するリガン
送に関する基本的なメカニズムを解明した疾患
ドであるapoB-lOOの3,500番目のアミノ酸であ
として，1999年度脂質代謝に関する燈も重要な
るアルギニンがグルタミンに変異したArg
発見であった．
3500→Ｇ１､のために起こる家族性高ＣＨＯＬ血症
８）⑨アポA1欠損症
である．本疾患の頻度はヨーロッパや北米では
ＨＤＬの主要構成蛋白であるアポＡ１の欠損に
一般人の１/600とぎれており，とくにスイスで
より低HDLlm症となる．臨床症状は冠動脈疾
は1/209，ベルギーでは1/250と非常に尚頻度
患，黄色瞳，角膜混濁などである．我が国を含
で見いだきれている．しかし，デンマークでは
めて世界で28変異が報告きれている．
少なく，ユダヤ人や日本人では発見きれていな
９）⑩LCAT欠損症
い．
ＬＣＡＴ（lecithin：cholesterolacyltransferase）
６）⑦家族性高コレステロール血症
はリン脂質（lecithin）の脂肪酸を遊離ＣＨＯＬ
ＬＤＬは末梢細胞および肝細胞のレセプターを
に転換しCHOL-esterにする酵素である．ＬＣＡＴ
介して細胞内へ取り込まれる.ＬＤＬ－レセプター
が欠損すれば逆転送経路が障害される．家族性
異常のために発症する高ＣＨＯＬ血症は家族性高
LCAＴ欠損症は世界で26家系50例，本邦で８家
ＣＨＯＬ血症(familialhypercholesterolemia，ＦＨ）
系１５例報告されている稀な疾患であるが，
である4)．ＦＨは常染色体俳優2k遺伝を示し，ホ
ＣＨＯＬの逆転送経路を検討する上で重要な疾患
モＦＨは約100万人に１人，ヘテロＦＨは約500人
である．血iifCHOLは54～193ｍｇ/dlとやや低
に1人と頻度の高い疾患である．ＬＤＬ－レセプ
値例が多く，HDL-CHOLは2～22ｍｇ/dlと低く，
ター異常症は現在までに670変異が発見されて
IIL精ＴＧは72-597ｍｇ/dlと高い例が多い．最も
いる（http://www・ucLacuk/fh/)．ＦＨは典型
特徴的なことはCHOL-esterの％が正常の66％
的な高CHOL血症であり，この疾患から高
以上に対してＯ～46％と低い．本症では角膜混
ＣＨＯＬ血症と動脈硬化症に関して学ぶ点が多
濁（fisheyedisease)，貧血，腎に脂質沈着が
い．
起こり１粁不全に陥る．しかし動脈硬化性疾患は
７）③Tangier病
稀である．ＬＣＡＴ欠損症がＣＨＯＬ逆転送経路に
1961年米国バージニア州のタンジール島の５
重要であるが，ＬＣＡＴ欠損症単独では必ずしも
歳の少年でオレンジ色の扁桃肥大，低ＨＤＬ血
動脈硬化性疾患が併発しないことが分かる．
症を特徴とする疾患が見｝Ｈされた．而桃には
ＬＣＡＴ欠損症におけるＬＣＡＴ遺伝子異常が30種
CHOL-エステルが蓄積しており，臓器細胞の
以上発見されている．
CHOL-エステルの膜への移行，その結果ＨＤＬ－
１０）⑪CETP欠損症
ＣＨＯＬが低下することが推測きれていた．１９９９
ChoIestery-estertransferproteiｎ（ＣＥＴP）は
年この疾患の成因がATP-bindingcassette
ＨＤＬ醤のＣＨＯＬ－エステルをＶＬＤＬ、ＬＤＬへ転送
(ＡＢＣ1）遺伝子異常であることが明らかとなっ
するタンパクである．ホモＣＥＴP欠損症のＨＤＬ－
た5)．われわれも３例のTangier病において
ＣＨＯＬは正常の３倍に上昇し，ＬＤＬ－ＣＨＯＬは逆
ＡＢＣ1遺伝子異常を見出した．ABC1遺伝子異
に低下していた6)．ヘテロＣＥＴP欠損症はホモ
常によりＣＨＯL排出制御蛋白（cholesterol-efnux
接合体と正常のほぼ中間値を示した．ＣＥＴＰと
regulatoryproteinにERP]）(図）の異常が起
HDL2/(ＨＤＬ2＋HDL3）比の間にはr＝-0.790の
こり，GoIgiから細胞膜へのＣＨＯL輸送が障害
逆相関があり，ＬＤＬ－ＣＨＯＬとの間にはr＝0.517
日本内科学会維詫第go懇第10号・平成13年10月10日
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の正相|則が認められた．現在までに１３種の
１３）⑭Niemann-PickC1病（ＮＰＣ１欠損症）
ＣＥＴP遺伝子異常が見つかり，鮫終的には一般
Niemann-PickC1病は常染色体劣性遺伝を示
人10人に１人の頻度でＣＥＴＰ欠損症が兇い出き
すまれな疾患である．ＣＨＯL蓄積により神経変
れた．ＣETPが動脈硬化にとって”善か悪か,．
性が徐々に進行し，幼児期に死亡する疾患であ
は論議のあるところであるが，私は動脈硬化治
る．ＣＨＯＬは肝，脾にも蓄積する．ＬＤＬがエン
療の観点からＣＥＴＰは不要であり，ＣＥＴP阻害
ドサイトーシスにより細]胞内に取り込まれ，そ
薬が動脈硬化の治療薬となりうると考えてい
のＣＨＯＬがＮＰＣｌにより細胞膜へ転送きれるこ
る7)．
となく，エンドリゾゾームに蓄積することにな
１１）⑫SRB1欠損症（？）
る．
Scavengerreceptor，cIassBtypel(SR-BI）
1997年CarsteaらはＮＰＣ１遺伝子異常により
はＨＤＬと選択的に結合し，ＨＤＬのＣＨＯＬを肝
この疾患が発症することを報告した'０)．その
臓，副腎皮質，マクロファージの細胞内に取り
後，Ｙａｍａｍｏｔｏらは日本人例について遺伝子異
込む働きがあるg)．従って，SR-BIはＨＤＬ－レセ
常を解明した．本症例の解明により細胞内に取
プターと考えられている．SR-BI遺伝子ノック
り込まれたＬＤＬ－ＣＨＯＬの移動経路が次第に明
アウトマウスではＨＤＬ－ＣＨＯＬが上昇.するが，
らかとなった．
動脈硬化が促進し，逆にSR-BI導入マウスでは
１４）⑮肝性リパーゼ欠損症〔Hepatictriglyce‐
血澗HDL-CHOLは低下するが動脈硬化は抑制
rideIipase（ＨTGL)〕欠損症）
された．また，マクロファージでのSR-BIの発
ＨＴＧＬはカイロミクロンレムナント，中間比
現も指摘されており，ＩｓＳＲ－ＢＩｇｏｏｄｏｒｂａｄ？
砿リポ蛋白（IDL)，ＨＤＬのＴＧや燐脂質を水解
という疑問には結論が出ていない．ヒトにおい
する．原発性ＨＴＧＬ欠損症は1982年Brecken
てSR-BI欠損症を発見することが大きな進歩に
ridgeより報告された．臨床的に角膜輪，発疹
つながることは間違いない．
性黄色雌，冠動脈硬化症を発症する．血清総
１２）⑬シトステロール血症(Sitosterolemia
ＣＨＯＬ,ＴＧが増加し，ＩＤＬの増加，ＬＤＬおよび
ABC5/ABC８欠損症）
ＨＤＬのＴＧ増加などが知られている．現在まで
シトステロール血症は1973年Bhattacharyya
に14種類の変異が報告されている2)．
とConnorによって発兄されたが，CIIＯＬと側
鎖が異なるβシトステロール，カンベステロー
おわりに
ルなどの植物ステロールが血中に異常に増加す
る疾患である．遺伝的に常染色体劣性遺伝形式
脂質代謝異常症の全体像を主な遺伝性高脂血
を示し，家族性高ＣＨＯＬ血症と似ている．世界
症および低脂血症を中心に解説した．この代謝
で40家系50症例前後，我が[五1では９家系15症例
マップに基づけば個々の疾患が理解しやすいと
と推察されている．著明な腱茂色腫，動脈硬化
思われる．分子遺伝学的な検討も進み，治療に
症，溶血，脾臓などがみられる．
ＩＨＩする進歩もめざましいが，詳細な内容は以下
←最近,この疾患の原因がATP-bindingcassette
の項に委ねたい．
(ABC）トランスポター・ファミリーのＡＢＣ５
またはＡＢＣ８の異常によって植物ステロールの
文献
腸管内への排泄が|潭窩:きれる結果であることが
I）馬渕宏：商脂lm症の診断と治擦CD-ROM、ライフサ
イエンス，1999.
判明した9)．この疾患解明により食物ステロー
2）Lipids・InTheMetaboIic＆MolecularBasesoflnher‐
ルに関する理解が急速に進腱した．
(7)
日本内科学会雑詫第go懇第10号・平成13年10月１０日
1938
ilcdDisease､8ｔｈｅ｡､EdbyScriverCR･BeaudetAL・Ｓｌｙ
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7）ＯｋａｍｏｔｏＨ･ｅｔｎＩ:AcIloIesleryIeStertranSfErprDtein
ＷＳａｎｄＶａＩＩｅＤ､2001.p2703-296qMcGraw-IIill･Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ
inllibitorattcmm:nOIPsnlllcroScIerD5isinrabbitaNature
3）ＳＩｕａｒｐＤ･ｅｔａｌ:CIoningandRcncdchclsinmicmsomal
4O6:203.2000
８）Ｒｉ印ttiA・Kriege｢Ｍ:GcttinlEalMmd1eon同good口chole9
lrig1ycGTidetTanslCrprutcinassocintedwithab巳ta1ipD･
proにincmin・Nnlure365:65.1993．
temIwithlIuelligll･densityIipoproleinreceptor､ＮＥｎｇｌ
`l）lljDU磯：家族性ＩＩＢコレステロール血症CD･ROM，ラ
ＪＭｅｄ３１１:201Ｌ1999.
9）ＢｅｒｇｅＫＥｃ[H1:AccumuI狐ionofdie[arychoIestemIin
イフサイエンス，1999.
5）Brooks-WiIsonA･ｅｌａｌ:MutationsimABC1inTangier
si【oslcroIcmiamuscdbymuIationsinadjacentABC
disenseandhlmiliaIIliRh･densityIipoproteindeHciency，
tmn5porIerHi･SCi⑥nce290：1771-1775.2000.
10〉Carste紐Ｅ､､etnl:NicmHlnn･PickC1diseaselgene:ｈ０．
MllGenet22833ql99a
6）ＩｎｎｚｕＡ･巴ｔＫｌｌ;Inc煙nsedhi閣hdensity1ipopmteins
moIogytomc【lin1⑥rsofcI1oIcstcmII1omeDstasis･Science
cnusedbyacommonchoIesにryIestertlPansfCrprotein
日本内科学会腿跨掘90巻扇10号・平戌13年10月10日
277:22al99Z
(8)