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概要 - 難病情報センター
神経疾患 紀伊 ALS/PDC (紀伊半島の筋萎縮性側索硬化症/パーキンソン認知症複合) １．概要 紀伊半島南部とグアム島は、筋萎縮性側索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis: ALS)とパーキンソン認知 症複合(parkinsonism-dementia complex: PDC)の世界的な多発地域として知られている。ALS/PDC は、古典 的な ALS タイプからパーキンソニズムと認知症を主症状とする PDC タイプまで臨床像にはバリエーションが ある。 紀伊 ALS/PDC は、グアム ALS/PDC と同様に中枢神経系に広範なタウ蛋白蓄積を認め、タウオパチーの サブタイプと考えられている。 ２．疫学 患者数は、100 名程度と推定される。多発地区の有病率は、10 万人あたり 1,000 人を超えている。 ３．原因 これまでに、遺伝説、環境因説 (微量ミネラル/重金属説、ソテツに含まれる神経毒)、ウイルス説などが提唱 されたが、確立したものはない。認知症やパーキンソニズム、ALS を来すと報告されている 30 種類以上の候 補遺伝子について検討を行ったが、いずれにも変異を認めていない。また、環境因子として、栄養調査、河 川・飲料水・米・魚・血清・毛髪中の微量金属、過酸化物価等について検討したが、原因として確定的なものは ない。紀伊 ALS/PDC の中枢神経系には、異常にリン酸化されたタウ蛋白蓄積のほかに、前頭側頭型脳葉変 性症と筋萎縮性側索硬化症で同定された TDP-43 およびパーキンソン病に出現するα-synuclein の蓄積も認 められ、multiple proteinopathy の 1 型である。地域集積性と家族内発症が多いことから、環境要因と遺伝素 因の複合作用によって発症するものと考えられる。 ４．症状 紀伊半島の ALS の臨床像は、基本的にその他の地域の ALS と大差がない。すなわち、球麻痺、四肢筋萎縮、 錐体路徴候が主症状で、病期の進行とともに呼吸筋麻痺が出現する。発症年齢は、平均 60.0 歳で、球麻痺 で発症するものが多い。約 30%に ALS もしくは、PDC の家族歴がある。一方、PDC の主症状は、物忘れや意 欲低下を主徴とする認知症とパーキンソン症状で、多くの症例で運動ニューロン徴候を合併する。PDC 症例 の 70%以上に ALS もしくは PDC の家族歴があり、平均発症年齢は 66.5 歳である。 ５．合併症 転倒などによる外傷、嚥下障害による誤嚥性肺炎や寝たきり後の尿路感染症、褥瘡など。 ６．治療法 神経系疾患 進行性核上性麻痺 １．概要 進行性核上性麻痺（PSP：progressive supranuclear palsy）は、中年期以降に発症し、淡蒼球、視床下核、小脳 歯状核、赤核、黒質、脳幹被蓋の神経細胞が脱落し、異常リン酸化タウ蛋白が神経細胞内およびグリア細胞 内に蓄積する疾患である。病理学的にはアストロサイト内の tufted astrocytes が PSP に特異的な所見とされ ている。神経学的には易転倒性、核上性注視麻痺、パーキンソニズム、認知症などを特徴とする。発症の原 因は不明である。男性に多く発症する。 初発症状はパーキンソン病に似るが、安静時振戦はまれで、歩行時の易転倒性、すくみ足、姿勢保持障害が 目立つ。進行するにつれて、頸部の後屈と反り返った姿勢、垂直性核上性眼球運動障害（初期には眼球運動 の随意的上下方向運動が遅くなり、ついには下方視ができなくなる）、構音障害や嚥下障害、想起障害と思考 の緩慢を特徴とする認知症や注意力低下が出現する。徐々に歩行不能、立位保持不能となって、寝たきりに なる。 PSP の臨床例に関して神経病理所見との対比検討が進められ、Richardson 症候群と呼ばれる典型例のみな らず、症状の左右差やレボドパがある程度有効であったりする PSP-Parkinsonism、すくみを主徴として筋強剛 や振戦を欠く PSP-pure akinesia with gait freezing など、いくつかの臨床的に非典型的な例の存在も指摘され ている。 ２．疫学 わが国の調査における有病率は、1999 年の調査で 10 万人に 5.8 人程度と報告されていたが、最近では 10 万人に 10-20 人とする報告もあり、増加がみられる。高齢化による増加、特定疾患指定により受診が増加した 可能性、疾患概念が広がって典型的な症状を示す型である Richardson 症候群（RS）以外の亜型（後述）が認 識されるようになったことなどもその要因として考えられている。 平均 60 歳代で発症するとされているが、最近の報告では平均 70 歳代で発症するとの指摘もある。 ３. 原因 現在は不明である。神経細胞・グリア細胞のタウ蛋白の異常蓄積が重要視され、タウオパチーの一つと考え られている。タウはスプライシングの相違により 3 リピート型と 4 リピート型に分類され、PSP は大脳皮質基底 核変性症や嗜銀顆粒性認知症と共に 4 リピート型に属す。PSP では、神経細胞やグリア細胞にタウ蛋白が蓄 積し、タウ陽性の異常構造物がみられる。 ４．症状 40 歳以降、平均 60 歳代で発症する。最大の特徴は、初期からよく転ぶことである。著明な姿勢の不安定さに 加え、注意力や危険に対する認知力が低下するため、何度注意を促してもその場になると転倒を繰り返す。 バランスを失った時に上肢で防御するという反応が起きないため、顔面直撃による外傷を負うことが多い。周 囲においてあるものに手が伸びつかもうとして、車椅子あるいはベッドから転落することがあり、長期にわたり 介護上の大きな問題である。 注視麻痺は本症の特徴であるが、発症初期には認められないことが多い。下方視の障害が特徴で発症 3 年 程度で出現し、その後水平方向も障害される。固縮は四肢よりも頚部や体幹に強い。初期には頚部、四肢と もに全く固縮を認めず、むしろ筋トーヌスが低下していることがある。初期には姿勢がよく、頚部から下はまっ すぐである場合が多い。一見無動にみえる患者が突然立ち上がったり、突発的な行動を起こすことがあるの で注意が必要である。進行すると頚部が後屈する。 認知症を合併するが程度は軽く、見当識障害や記銘力障害はあっても軽い。本疾患の認知症の本質は前頭 葉の障害によるもので、把握反射、視覚性探索反応、模倣行動、使用行動などの前頭葉徴候が初期から出 現する。動作の開始障害（無動、無言）、終了の障害（保続）などもよくみられる。 さまざまな言語障害を合併する。嚥下障害は中期以降に出現することが多いが、早期に嚥下障害ある場合は 生命予後が不良である。 ５．合併症 合併症としては、誤嚥や転倒による外傷などがある。 ６. 治療法 治療としては、初期には L－dopa が効く場合があるが、効果は長続きしない場合が多い。少量の坑コリン薬は 無動に有効な場合が多いが、量が多いと突発的な行動が増えるので注意が必要である。抗うつ薬である塩 酸アミトリプチリン、コハク酸タンドスピロンが奏功する場合もある。頚部・体幹のストレッチ運動、バランス訓練 などのリハビリテーションを併用する。 ７. 研究班 厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）） 『神経変性疾患領域における基盤的調査研究』班 （研究代表者） 独立行政法人 国立病院機構 松江医療センター 院長 中島健二 有効な治療法はない。L-dopa は、一部の症例のパーキンソン症状に対して有効なことがある。また、認知症 にはアルツハイマー病に用いられるコリンエステラーゼ阻害薬がある程度有効なことがある。症状は緩徐進 行性で、平均余命は、ALS タイプが 3〜5 年、PDC タイプが約 7 年である。 ７．研究斑 厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）） 『神経変性疾患領域における基盤的調査研究』班 （研究代表者） 独立行政法人 国立病院機構 松江医療センター 院長 中島健二 （分担研究者） 三重大学大学院地域イノベーション学研究科 招聘教授 小久保康昌 神経系疾患 シャルコー・マリー・トゥース病 １．概要 シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）は、臨床症状、電気生理学的検査所見、神経病理所見に基づいて、脱 髄型、軸索型、中間型に大別され、さらにいくつかのサブタイプに分けられる。脱髄型 CMT では、一般的に正 中神経の運動神経伝導速度は 38 m/s 以下、活動電位はほぼ正常または軽度低下を示し、腓腹神経所見 では節性脱髄、onion bulb の形成を認める。軸索型 CMT では、神経伝導速度は正常または軽度低下を示す が活動電位は明らかに低下し、腓腹神経所見では有髄線維の著明な減少を示す。いずれとも分けられない 場合は中間型 CMT としている。原因遺伝子が次々と明らかになり、その病態の解明が進んでいる。CMT 患者 会が結成されている（http://www.j-cmt.org/）。 ２．疫学 わが国では約 6,000～8,000 名と推定されるが、欧米では人口 2,500 人に 1 人と報告されている。 ３．原因 これまでに 80 種類以上の CMT 原因遺伝子が特定されている（http://www.molgen.ua.ac.be/ CMTMutations）。 CMT の約半数は PMP22 重複による CMT1A と考えられている。脱髄型 CMT の原因遺伝子として、PMP22, GJB1, MPZ 遺伝子など、軸索型 CMT の原因遺伝子として、MFN2, GAN1, TDP, APTX, SETX 遺伝子などが報 告されている。同一の遺伝子であっても、異なる臨床型を示す場合がある。わが国では CMT の遺伝子診断に 関し、次世代シークエンサーを用いたハイスループットな診断法が確立され、大きな進展が見られている。 ４．症状 CMT は、一般的に四肢、特に下肢遠位部の筋力低下と感覚障害を示す疾患であるが、近年の原因遺伝子の 解明にともない中枢神経系の障害も含む多様な臨床症状が明らかとなってきている。まれに、四肢近位部優 位の筋力低下・筋萎縮を示す例もある。自律神経障害が前面に出るタイプもある。処女歩行の遅れがみられ る患者のなかには、成長時期に歩行障害の一時的な改善がみられる場合もある。CMT 患者の約 8 割は何ら かの方法で自力歩行が可能であるが、約 2 割の患者は車いすを必要としている。典型的症状として、凹足（時 に扁平足）、足関節の変形、歩行・走行困難、鶏歩、筋萎縮・筋力低下、下肢優位の感覚障害、腱反射の消 失、手指振戦、筋けいれん、疼痛、下肢皮膚温低下（cold feet）、先端チアノーゼを認める。CMT1A では、末 梢神経の肥厚を認めることが多い。 ５．合併症 CMT 全体に共通する一般的な合併症としては、腰痛、便秘、足関節拘縮などが多く見られる。遺伝子異常の タイプによって、声帯麻痺、自律神経障害（排尿障害、空咳、瞳孔異常）、視力障害、錐体路障害、糖尿病、脂 質代謝異常症などの合併が見られる。重症例では、呼吸不全を来たし、人工呼吸器を必要とする場合もあ る。 ６．治療法 CMT の治療には、理学療法、手術療法、薬物治療がある。下肢装着型補助ロボットスーツ「HAL HN-01」の 医師主導治験が行われ、医療機器として承認された。治療薬の開発では、PTX3003, クルクミンなどの研究 が進められている。今後、iPS 細胞を用いた病態解明と治療法の開発が期待される。 ７．研究斑 厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）） 『神経変性疾患領域における基盤的調査研究』班 （研究代表者） 独立行政法人国立病院機構松江医療センター 院長 中島健二 （分担研究者） 京都府立医科大学大学院 医学研究科 教授 中川正法 神経系疾患 筋萎縮性側索硬化症（ALS） １．概要 主に中年以降に発症し、大脳運動野の一次運動ニューロン(上位運動ニューロン)と脳幹・脊髄の二次運動ニ ューロン(下位運動ニューロン)が選択的にかつ進行性に変性消失していく進行性の神経変性疾患。 ２．疫学 発症率は人口 10 万人当たり 1.1～2.5 人で 50 歳未満の発症は少なく、50 歳代から発症率が上昇しはじめて、 60 歳代から 70 歳台で最も発症率が高く、80 歳台以降は減少傾向となる。有病率は人口 10 万人当たり 7～11 人で、本邦では紀伊半島に多発地域がある。男性が女性に比べて 1.2～1.3 倍程度発症率が高い。国内で約 9,000 人が罹患している。 ３．原因 患者の約 5～10％は家族性（常染色体優性遺伝）で、家族性 ALS の約 20％に SOD1 遺伝子異常が判明して いる。この遺伝子異常を導入したマウスおよびラットが動物モデルとして確立され、広く病態研究に用いられ ている。近年、その他に ALS2 (alsin), fused in sarcoma (FUS), angiogenin, vesicle-associated membrane protein/synaptobrevin-associated membrane protein B (VAPB), TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43), optineurin (OPTN), valosin-containing protein (VCP), ubiquilin- 2, C9ORF72, SQSTM1, ERBB4, TUBA4A など の遺伝子異常が続々と報告されている。約 90％を占める孤発性 ALS の病態としては AMPA 受容体のサブユ ニットである GluR2 Q/R 部位の RNA 編集率の低下、この部位の編集に係わる酵素 ADAR2 の活性低下が注 目されており、酸化的ストレス仮説も有力であるが、原因および発症メカニズムには未解明な点が多い。 ４．症状 筋萎縮と筋力低下が主な症状となる。(1) 上肢の筋萎縮と筋力低下が主体で、下肢は痙縮を示す上肢発症 型、(2) 構音障害、嚥下障害といった球症状で始まる球発症型、(3) 下肢の筋萎縮と筋力低下で発症し筋痙 縮の目立たない下肢発症型が代表的で各々約 3 割を占める。そのほか呼吸筋や体幹筋の障害で発症する 例もある。一般的に感覚障害や排尿障害、眼球運動障害はみられないが、長期生存例では認められることも ある。病勢の進展は比較的速く、人工呼吸器を用いなければ通常は 2～4 年で呼吸不全により死亡するが、さ らに相当の個人差がある。一部の患者は前頭側頭型認知症を合併し、常同行動や脱抑制、あるいは集中 力・自発性の低下、言語機能の低下を示す。 ５．合併症 筋萎縮・筋力低下や筋痙縮に伴って、さまざまな二次的症状が出現する。筋力低下の進行により関節運動が 制限され、さらには体動ができなくなり、関節拘縮や痛みが出現する。また、不安や抑うつを伴うこともまれで はない。 ６．治療法 欧米における治験でグルタミン酸拮抗薬リルゾール(商品名 リルテック)が生存期間をわずかであるが有意に 延長させることが明らかにされ、1999 年より本邦でも認可された。また、発症早期の ALS ではフリーラジカル 消去剤であるエダラボン（商品名 ラジカット）が機能障害の進行抑制効果を示すことがわかり、2015 年に国 内で承認された。さらに現在も国内外でいくつかの治験が実施されている。また、不安や抑うつには抗不安薬 や抗うつ薬を用い、痙縮が著しい場合は、抗痙縮剤を用いる。痛みに対しては鎮痛剤や湿布薬を使用し、関 節拘縮の予防には定期的なリハビリテーションが勧められる。嚥下障害には、食物形態を工夫したり、摂食・ 嚥下の仕方に注意したりする。嚥下障害が進行した場合、胃瘻造設術、経鼻経管栄養、経静脈栄養などを考 慮する必要がある。呼吸障害に対しては、マスク式呼吸補助と気管切開による人工呼吸器装着がある。継続 して喀痰吸引が必要な場合、専用のカニューレと吸引器を組み合わせた自動吸引器も考案されている。構音 障害には、早めの代替コミュニケーション手段を考慮する。手指や顔面の一部、目の動きなど残存する運動 機能を利用した入力スイッチ付きの意思伝達装置を用いる。身体のどの部位から発症し、どのように進行す るか個人差が多い疾患であるため、それらに合わせた治療法の選択と療養環境の整備を早めに、かつ十分 時間をかけて行うことが重要となる。 ７．研究班：厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）） 『神経変性疾患領域における基盤的調査研究』班 （研究代表者）独立行政法人国立病院機構松江医療センター 院長 中島健二 （分担研究者）東北大学大学院医学系研究科/神経・感覚器病態学講座/神経内科学分野 教授 青木正 志 神経系疾患 脊髄空洞症 １．概要 脊髄内に空洞（syrinx）が形成され、小脳症状、下位脳神経症状、上下肢の筋力低下、温痛覚障害、自律神 経障害、側弯症など多彩な神経症状、全身症状を呈する疾患であり、種々の原因で発症する。 ２．疫学 2008～2009 年 にかけての 12 ヶ月 間 に病 院 を受 診 した患 者 を対 象 に 実 施 された全 国 疫 学 調 査 の結 果 から、患 者 数 は 約 2,500 人 程 度 と推 定 されている。但 し、調 査 期 間 中 に 未 受 診 の 患 者 はこの疫 学 調 査 の対 象 とならない ので、実 際 の患 者 数 はこれ以 上 と考 えられている。 ３．原因 Chiari I 型およびⅡ型奇形、種々の dysraphism（脊椎ひれつ）を伴うもの、繋留脊髄、頭蓋頸椎移行部の骨奇 形など、外傷後の脊髄空洞症、癒着性脊髄くも膜炎に続発するものなどがある。なお髄内腫瘍に伴うものは、 腫瘍組織に伴う嚢胞として、脳脊髄液の循環動態の異常を基盤とする空洞症と区別されている。 ４．症状 空洞のある脊髄領域の温痛覚を含めた表在感覚障害がある一方、振動覚や関節位置覚が保持され（解離性 感覚障害）、左右差があるのが特徴である。その他に自律神経症状、空洞が拡大すると錐体路徴候、後索の 障害もみられるようになる。 ５．合併症 Chiari 奇形や脊柱側弯症を合併することが多い。その他に、水頭症や二分脊椎、頭蓋頸椎移行部の骨奇形 を合併するものも散見される。 ６．治療法 内科的薬物療法、理学療法、外科的に大孔部減圧術、空洞-くも膜下腔短絡術などの手術が行われる。対症 的治療としての手術療法の有効性は一定程度確立しており、手術療法により臨床症状が寛解する症例もあ る。しかし、根治療法ではないので、脊髄内の空洞は完全には消失せず残存する例がある。手術療法後も後 遺症により継続的な治療を必要とする症例も存在する。 ７．研究斑 厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）） 『神経変性疾患領域における基盤的調査研究』班 （研究代表者） 独立行政法人国立病院機構松江医療センター 中島健二 （分担研究者） 北海道大学大学院医学研究科神経内科 佐々木秀直 神経系疾患 原発性側索硬化症 １．概要 原発性側索硬化症（primary lateral sclerosis: PLS）は一次（上位）運動ニューロンのみが選択的、進行性に障 害され、二次（下位）運動ニューロンは保たれる原因不明の運動ニューロン疾患である。若年から中年以降に わたって幅広い年齢層に発症する。PLS は、一次運動ニューロン障害が前面に出た筋萎縮性側索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis: ALS)との鑑別が困難な場合があり、前頭側頭葉変性症との関連を指摘する意 見もある。さらに、家族歴の明らかでない遺伝性痙性対麻痺との鑑別は臨床所見のみからでは困難であるこ とに留意する必要がある。 ２．疫学 従来の報告では運動ニューロン疾患のうち約 1.6-4.4％が PLS と診断されている。わが国で、2005 年から 2006 年にかけて全国アンケート調査を実施したところ、PLS の有病率は 10 万人あたり 0.1 人で、ALS 症例の 約 2％という結果であった。 男性が女性より若干多く罹患するという報告が多い。 ３．原因 本疾患の診断基準では家族歴がないということになっており、この基準を満たすものの原因については全く不 明という現状である。なお常染色体劣性遺伝を示す家族性 ALS の原因遺伝子(ALS2)として同定された alsin が、若年型 PLS、家族性痙性対麻痺の原因遺伝子であるという報告もあり、今後疾患概念、診断基準、病因 について再検討されるものと思われる。 ４．症状 通常 50 才以降に下肢の痙性対麻痺で発症する例が多いが、なかには上肢、まれではあるが嚥下・構音障害 等の仮性球麻痺症状で初発する例も報告されている。一般的に ALS に比べて進行は緩徐とされている。 筋萎縮や線維束性収縮は通常認められず、筋電図でも二次運動ニューロン障害を示す所見はないとされる が、罹病期間が長くなると軽度の二次運動ニューロン障害を示した症例も報告されている。 頭部画像では、異常が確認できない症例から中心前回に限局性した萎縮、前頭葉に広範な萎縮を認めた症 例も報告されている。 ５．合併症 症状の欄で記載したような頭部 MRI 検査で前頭葉に広範な萎縮を認める症例が必ずしも認知機能低下を示す わけではないが、PLS に認知症を合併した症例や、パーキンソン症状を認めた症例などが報告されている。 臨床的に PLS と診断された症例が、剖検での病理で進行性核上性麻痺と診断されたという報告もある。 ６．治療法 根治的な治療はないが、痙縮に対して抗痙縮剤による内服治療が行われたり、筋力訓練や拘縮予防のため のリハビリテーションが行われている。 ７．研究班 厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）） 『神経変性疾患領域における基盤的調査研究』班 （研究代表者） 中島健二 （独立行政法人 国立病院機構 松江医療センター） （分担研究者） 森田光哉 (自治医科大学 神経内科・リハビリテーションセンター) 神経系疾患 球脊髄性筋萎縮症 １． 概要 通常成人男性に発症する、遺伝性下位運動ニューロン疾患である。四肢の筋力低下および筋萎縮、球麻痺 を主症状とし、女性化乳房など軽度のアンドロゲン不全症や耐糖能異常、脂質異常症などを合併する。筋力 低下の発症は通常 30～60 歳ごろで、経過は緩徐進行性である。国際名称は Spinal and Bulbar Muscular Atrophy (SBMA)であるが、Kennedy disease とも呼ばれる。 ２． 疫学 10 万人あたり 1～2 人と報告されており、わが国では 1,000～2,000 人程度と推定される。 ３． 原因 X 染色体長腕近位部に位置する、アンドロゲン受容体遺伝子第 1 エクソン内にある CAG の繰り返しが、38 以 上に異常延長していることが本症の原因である（正常では 36 以下）。CAG の繰り返し数と発症年齢との間に 逆相関がみられる。男性ホルモンが神経障害の発症・進展に深く関与していると考えられている。 ４． 症状 神経症候としては、下位運動ニューロンである顔面、舌、及び四肢近位部優位の筋萎縮及び筋力低下と筋収 縮時の著明な筋線維束性収縮が主症状である。四肢腱反射は全般に低下し、上位運動ニューロン徴候はみ られない。手指の振戦や筋痙攣が筋力低下の発症に先行することがある。喉頭痙攣による短時間の呼吸困 難を自覚することもある。深部感覚優位の軽徴な感覚障害が特に下肢遠位部でみられることもある。進行す ると嚥下障害、呼吸機能低下などが見られ、呼吸器感染を繰り返すようになる。睾丸萎縮、女性化乳房、女性 様皮膚変化などの軽度のアンドロゲン不全症候がみられる。血液検査では、CK が高値を示すことが多く、耐 糖能異常、脂質異常症、軽度の肝機能異常、Brugada 症候群を合併することがある。 ５． 合併症 睾丸萎縮、女性化乳房、女性様皮膚変化などの軽度のアンドロゲン不全症候がみられる。血液検査では、 CK が高値を示すことが多く、耐糖能異常、高脂血症、軽度の肝機能異常を合併することも多い。 ６． 治療法 根治治療は確立していない。症状の進行に応じた運動療法とともに、誤嚥予防などの生活指導を行い、耐糖 能異常、脂質異常症などの合併症に対して治療を行う。男性ホルモン抑制療法について臨床試験が進めら れている。最近、ロボットスーツ（下肢型 HAL®）の歩行機能等に対する有効性が認められている。 ７． 研究班 厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）） （研究代表者） 独立行政法人国立病院機構松江医療センター 院長 中島健二 （分担研究者） 名古屋大学大学院医学系研究科・神経変性・認知症制御研究部 特任教授 祖父江 元 神経系疾患 大脳皮質基底核変性症 １．概要 大脳皮質基底核変性症（CBD）は、大脳皮質と皮質下神経核（特に黒質と淡蒼球）の神経細胞が脱 落し、神 経細胞およびグリア細胞内に異常リン酸化タウが蓄積する疾患である。典型的には、(1) 中年期以降に発症 し、緩徐に進行する神経変性疾患で、(2)大脳皮質徴候として肢節運動失行、観念運動失行、皮質性感覚障 害、把握反応、他人の手徴候などが現れ、および (3)錐体外路徴候と して無動・筋強剛やジストニア、ミオク ローヌスが出現し、(4)これらの神経症候に顕著な左右差がみられる疾患である。しかし、剖検例の集積により、 左右差のない例、認知症や失語が前景にたつ例、進行性核上性麻痺の臨床症候を呈した例など非典型例が 数多く報告され、CBD の臨床像はきわめて多彩であることが明らかになった。そのため最近では病理診断名 として CBD、臨床診断名として大脳皮質基底核症候群 corticobasal syndrome (CBS)を用いる傾向がみられ る。 ２．疫学 日本全国で 2,000～3,000 人の患者数とされる。 ３．原因 現在不明である。家族性発症例の報告はあるがまれである。神経細胞およびグリア細胞内に広範に異常リン 酸化タウが蓄積し、タウオパチー（4 リピートタウオパチー）に含められている。 ４．症状 神経学的には左右差のある錐体外路徴候と大脳皮質の症候を主徴とする。典型例では、一側上肢の 「ぎこ ちなさ」で発症し、非対称性の筋強剛固縮と失行が進行する。錐体外路徴候の中では四肢強剛、動作緩慢、 姿勢保持障害、転倒、歩行異常は 7 割以上にみられ、そのほか体軸性固縮もみられる。一方、振戦、四肢ジ ストニア、ミオクローヌスは 4 割以下と少ない。振戦はパーキンソン病と異なり、6－8Hz、不規則で jerky である という特徴がある。大脳皮質の徴候としては、全般性認知機能障害が最も多く、四肢失行、行動変化、失語、 うつは半数以上の症例でみられる。皮質性感覚障害や他人の手徴候もみられるが、頻度は 3 割以下と少ない。 眼球運動障害、腱反射亢進、言語変化も半数以上で認める。典型例では画像や検査所見にも左右差がみら れる。CT/MRI は初期には正常であるが、進行とともに非対称性の大脳萎縮（前頭葉、頭頂葉）が認められる。 SPECT で大脳の集積低下、脳波では症候優位側と対側優位に徐波化がみられる。 ５．合併症 進行すると嚥下障害をきたし、嚥下性肺炎を合併。転倒および転倒による外傷をきたすことがある。 ６．治療法 根本療法はなく、すべて対症療法である。治療の目標症候は無動・筋強剛、ジストニア、ミオクローヌスである。 無動・筋強剛に対してレボドパが用いられ、一部の症例に有効である。効果の程度は軽度が多いが、ときに は中等度有効例もある。しかし、進行抑制の効果はなく、病態の進行とともに効果を失う。ジストニアに対して 抗コリン薬、筋弛緩薬が試みられるが、有効性は 10%以下である。ボツリヌス注射は、ジストニアや開眼困難 などの眼瞼の症状に有効である。ミオクローヌスに対してクロナゼパムが有効であるが、眠気、ふらつきの副 作用のために長期使用が困難なことが多い。認知症に対してはドネペジルを含めて有効とする報告がないが、 背景病理にアルツハイマー 病が含まれている可能性もあり試みても良い。体系的なリハビリテーションはな いが、パーキンソン病および進行性核上性麻痺に準じて運動療法を行う。関節可動域(ROM)訓練、日常生活 動作訓練、歩行・移動の訓練、嚥下訓練がメニューとなる。嚥下障害が顕著になると低栄養による全身衰弱、 嚥下性肺炎が起こりやすいので、経皮内視鏡胃瘻造設術(PEG)を考慮する。 ７．研究班 厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）） 『神経変性疾患領域における基盤的調査研究』班 （研究代表者） 独立行政法人国立病院機構松江医療センター 院長 中島健二 （分担研究者） 独立行政法人国立病院機構東名古屋病院 神経内科医長 饗場郁子 神経疾患 ハンチントン病 １． 概 要 常 染 色 体 優 性 遺 伝 様 式 をとり、舞 踏 病 運 動 を主 体 とする不 随 意 運 動 と精 神 症 状 、認 知 症 を主 症 状 とする慢 性 進 行 性 神 経 変 性 疾 患 である。ハンチントン病 はポリグルタミン病 の一 つで、病 因 遺 伝 子 は第 ４染 色 体 短 腕 4ｐ16．3 の HTT である。遺 伝 子 産 物 は huntingtin とよばれる。ほぼ完 全 浸 透 の遺 伝 病 で、環 境 などによる発 症 率 の差 異 は報 告 されていない。ポリグルタミン病 の特 徴 とし ての表 現 促 進 現 象 anticipation が見 られる。 主 として成 人 に発 症 し、好 発 年 齢 は 30～40 歳 代 であるが、小 児 期 から老 齢 期 まで様 々な年 齢 で の発 症 が見 られる。男 女 差 はない。優 性 遺 伝 のため多 くは両 親 のどちらかが本 症 に罹 患 している が、小 児 期 発 症 症 例 （特 に幼 児 期 発 症 の場 合 に多 い）の場 合 には、表 現 促 進 現 象 anticipation のため小 児 発 症 者 の遺 伝 子 診 断 が 、両 親 のどちらかにとっての発 症 前 診 断 となってしまうこともあ り留 意 する必 要 がある。また、家 族 歴 が明 らかでない場 合 もあり、この場 合 は de novo 変 異 、もしく は両 親 のいずれかが軽 症 であり 、未 診 断 であった場 合 が想 定 される 。罹 病 期 間 は平 均 10～20 年 で、外 傷 、誤 嚥 による肺 炎 、窒 息 などで死 亡 することが多 い。約 10％の症 例 は 20 歳 以 下 で発 症 し 若 年 性 ハンチントン病 と呼 ばれる（ Westphal variant ともよぶ）。 臨 床 像 は舞 踏 運 動 および他 の不 随 意 運 動 による運 動 障 害 と精 神 症 状 とがある 。舞 踏 運 動 は早 期 には四 肢 遠 位 部 に見 られることが多 いが、次 第 に全 身 性 となり、ジストニアなど他 の不 随 意 運 動 が加 わってくる。また、動 作 を保 つことができず（motor impersistence 持 続 運 動 困 難 ）があり、転 倒 、 把 持 の持 続 不 能 などが生 じる。精 神 症 状 には人 格 障 害 と易 刺 激 性 、うつなどの感 情 障 害 と認 知 機 能 低 下 を認 める。進 行 期 になると立 位 保 持 が不 能 となり、臥 床 状 態 となる。進 行 期 にはてんか ん発 作 を合 併 することもある。 ２． 疫 学 厚 生 省 特 定 疾 患 受 給 者 証 から調 査 した我 が国 の有 病 率 は、人 口 10 万 人 あたり 0.7 人 で、欧 米 のコーカソイドの約 1/10 である。 ３． 原 因 ハンチントン病 はポリグルタミン病 の一 つである 。ポリグルタミン病 は病 因 遺 伝 子 内 に不 安 定 な三 塩 基 配 列 CAG の異 常 伸 長 を有 する。ハンチントン病 の病 因 遺 伝 子 である HTT に於 ける CAG 繰 り返 し配 列 はエクソンにあり、CAG はグルタミンをコードする。遺 伝 子 産 物 は huntingtin である。HTT の CAG 繰 り返 し回 数 は健 常 人 では 12～30 回 であるが、ハンチントン病 発 症 者 では 36～121 回 に伸 長 している。臨 床 症 状 と HTT の CAG リピート数 との間 には、関 連 があり、リピート数 が多 いほうが若 年 に発 症 し、かつ重 篤 である。すなわち、若 年 型 ハンチントン病 では成 人 発 症 群 よりも繰 り返 し数 が多 い。また、世 代 を経 るごとに繰 り返 し数 は増 加 する傾 向 があり（表 現 促 進 現 象 ： anticipation ）、 病 因 遺 伝 子 が父 親 由 来 の際 に著 しい。この父 親 由 来 での繰 り返 し数 の増 大 の要 因 として、精 母 細 胞 での繰 り返 し数 がより不 安 定 であることが推 定 されている。 huntingtin は様 々な組 織 で発 現 さ れているが、現 時 点 では huntingtin の機 能 は不 明 である。 人 種 差 と遺 伝 子 変 異 との関 係 では、コーカソイドでは繰 り返 し数 29～35 回 の中 間 型 を示 す頻 度 が 健 常 人 で１％と高 頻 度 であることが、有 病 率 の多 さと関 連 するとさ れる。その他 の人 種 での中 間 型 の頻 度 は明 らかとされていない。最 近 、この中 間 型 が多 い理 由 がハプロタイプの差 によるものである との報 告 があり、コーカソイドとアジア系 、アフリカ系 人 種 との差 異 があることが明 らかとなった 。また、 遺 伝 子 の繰 り返 し数 のみでは解 釈 が困 難 な事 例 もあり、遺 伝 子 解 析 の進 歩 により発 症 年 齢 や重 症 度 に関 する修 飾 遺 伝 子 の存 在 が明 らかとされた。 ４． 症 状 多 くの症 例 で舞 踏 運 動 を中 心 とする不 随 意 運 動 、精 神 症 状 を様 々な程 度 で認 める。臨 床 像 は家 系 内 でも一 定 ではない。発 症 早 期 には巧 緻 運 動 障 害 と軽 微 な不 随 意 運 動 、遂 行 運 動 の障 害 、う つ状 態 もしくは易 刺 激 性 などを認 めるのみである。やや進 行 すると舞 踏 運 動 が明 らかとなり、随 意 運 動 も障 害 される。不 随 意 運 動 はジストニアやアテトーゼ、ミオクローヌス、振 戦 であることもある。さ らに進 行 すると構 音 、構 語 障 害 が目 立 つようになり、人 格 の障 害 や認 知 障 害 が明 らかとなる。最 終 的 には日 常 生 活 全 てに要 介 助 、次 いで失 外 套 状 態 となる。 １）舞 踏 運 動 など不 随 意 運 動 および随 意 運 動 症 状 ： 舞 踏 運 動 などの不 随 意 運 動 は、随 意 運 動 や精 神 的 緊 張 により誘 発 、増 悪 する傾 向 がある。発 症 早 期 には不 随 意 運 動 は神 経 質 な印 象 や “くせ”とみなされることも少 なくない。四 肢 の舞 踏 運 動 と同 時 に、口 唇 を中 心 とした歪 め運 動 grimace が見 られることが多 い。病 像 の増 悪 に伴 い、 舞 踏 運 動 が明 らかとなる。舌 および、口 唇 にも舞 踏 運 動 はみられ、これにより嚥 下 運 動 、構 音 、 構 語 が障 害 される。進 行 すると他 の不 随 意 運 動 ―ジストニアや振 戦 、ミオクローヌスが加 わる。 不 随 意 運 動 は、末 期 には目 立 たなくなることも少 なくない。深 部 反 射 は 1/3 の症 例 で亢 進 する。 随 意 運 動 障 害 としては前 述 した持 続 運 動 困 難 による日 常 動 作 の困 難 （把 持 持 続 困 難 など）が あり、これにより外 傷 や転 倒 を生 じる。最 終 的 には画 商 状 態 となり、経 口 摂 取 不 能 、発 声 障 害 、 合 目 的 運 動 不 能 となる。 ２）精 神 症 状 、認 知 障 害 ： 中 核 症 状 は人 格 の変 化 と認 知 障 害 である。人 格 の変 化 はより早 期 に認 められる。感 情 面 では 情 動 の不 安 定 さ、短 気 、易 刺 激 性 、不 機 嫌 さが目 立 ち、精 神 面 での抑 制 困 難 とされる。若 年 型 でより著 しい。バランスを欠 き、社 会 的 良 識 を欠 いた行 動 を示 すこともある。その他 、易 疲 労 性 、 不 眠 、うつ状 態 も頻 度 の高 い症 状 である。自 殺 企 図 も少 なくなく、発 症 早 期 に見 られることが多 く、注 意 が必 要 である。自 殺 企 図 はうつ症 状 と関 連 することもあるが 、衝 動 的 であることも少 なく ない。進 行 期 には頻 度 は低 いがけいれん発 作 を示 すこともある。 知 的 機 能 低 下 については記 銘 力 低 下 、判 断 力 低 下 、学 習 機 能 低 下 などを主 体 とする。思 考 の 柔 軟 性 、思 考 の構 築 障 害 、注 意 力 の低 下 、論 理 性 の低 下 もみられる。病 状 が進 行 すると、失 外 套 状 態 となる。 ３）若 年 型 ハンチントン病 ： 成 人 期 以 降 に発 症 する群 よりも、臨 床 像 が多 彩 で精 神 症 状 としてけいれん発 作 、知 的 機 能 障 害 、人 格 障 害 、行 動 障 害 が目 立 つ。運 動 障 害 では幼 児 期 発 症 の場 合 には舞 踏 運 動 はみられ ずジストニアを主 体 とする。筋 トーヌスは固 縮 を示 す症 例 の頻 度 が高 い。構 語 障 害 も著 明 で、次 第 に mutism を呈 する。けいれん発 作 は 1/3 の症 例 で認 められ、成 人 型 よりも頻 度 が高 い。固 縮 型 （いわゆる Westphal variant）は若 年 型 の 1/3 を占 める。 ５． 診 断 家 族 歴 、臨 床 像 により臨 床 診 断 は可 能 であるが、確 定 診 断 は遺 伝 子 診 断 による。未 発 症 者 では、 十 分 な説 明 と同 意 、および、カウンセリングの体 制 がある場 合 に遺 伝 子 診 断 を行 う。未 発 症 者 に 対 する安 易 な遺 伝 子 診 断 は原 則 として行 わない。遺 伝 子 診 断 を実 施 する場 合 には、倫 理 的 配 慮 および診 断 確 定 後 のケアが不 可 欠 で、日 本 神 経 学 会 遺 伝 子 診 断 のガイドラインを参 照 されたい。 画 像 所 見 では、ＭＲＩなどで尾 状 核 の萎 縮 、側 脳 室 の拡 大 が見 られ、病 気 の進 行 とともに脳 萎 縮 が高 度 となる。脳 血 流 シンチグラムでは前 頭 －側 頭 葉 の血 流 低 下 がみられる。 代 表 的 な鑑 別 すべき疾 患 を以 下 に列 挙 する。 １）脳 血 管 障 害 ：多 発 性 脳 梗 塞 、脳 出 血 、硬 膜 下 血 腫 、もやもや病 、脳 動 静 脈 奇 形 など に伴 う 舞踏運動 ２）薬 物 性 舞 踏 運 動 ：抗 精 神 病 薬 、抗 てんかん薬 、抗 パーキンソン病 薬 など ３）中 毒 性 疾 患 ：一 酸 化 炭 素 中 毒 、有 機 水 銀 中 毒 、無 酸 素 脳 症 、タリウム中 毒 、有 機 溶 剤 中 毒 など ４）脳 腫 瘍 に伴 う舞 踏 運 動 ５）老 人 性 舞 踏 病 ６）神 経 変 性 疾 患 に伴 う舞 踏 運 動 （１） ハンチントン病 類 症 型 Huntington disease -like1、2、3（HDL1,2,3） （２） 有 棘 赤 血 球 舞 踏 病 neuroacanthocytosis （３） DRPLA （４） SCA17（Huntington disease like 4:HDL4/SCA17 ） （５） neuronal ceroid lipofuscinoses （６） 捻 転 ジストニア （７） ミオクローヌスてんかんを来 たす疾 患 群 （８） その他 ７）不 随 意 運 動 を主 症 状 とする代 謝 性 疾 患 （１） Lesch-Nyhan 症 候 群 （２） Wilson 病 （３） ライソゾーム病 （４） ポルフィリア （５） その他 ８） 顔 面 ・舌 ジスキネジア ９） 全 身 性 エリテマトーデス １０） 妊 娠 性 舞 踏 病 １１） 電 解 質 異 常 にともなう舞 踏 病 １２） 多 血 症 ６．合 併 症 特 異 的 な合 併 症 はない。しかし、不 随 意 運 動 に伴 う打 撲 や転 倒 、誤 嚥 、窒 息 などの頻 度 は高 い。 ７．治 療 法 現 時 点 では原 因 療 法 はない。舞 踏 運 動 など不 随 意 運 動 および精 神 症 状 に対 して対 症 療 法 を行 う。 主 としてドパミン受 容 体 遮 断 作 用 を示 す抗 精 神 病 薬 を使 用 する。抗 精 神 病 薬 は舞 踏 運 動 が目 立 つ場 合 には定 型 抗 精 神 病 薬 、舞 踏 運 動 が少 ない場 合 には非 定 型 抗 精 神 病 薬 と 、使 い分 けること が必 要 である。舞 踏 運 動 にはテトラベナジンが有 用 である。テトラベナジンを使 用 する場 合 にはうつ 状 態 の 発 現 、自 殺 企 図 の発 現 に 留 意 する。その他 、クレアチン 、Ｃ o Q10 、リルゾール、胆 汁 酸 誘 導 体 、多 糖 体 などの投 与 が試 みられているが、現 在 のところ有 効 性 は確 立 されていない。 ８．予 後 慢 性 進 行 性 に増 悪 し、罹 病 期 間 は 10～20 年 である。死 因 は低 栄 養 、感 染 症 、窒 息 、外 傷 が多 い。 ９．研 究 班 厚 生 労 働 科 学 研 究 費 補 助 金 （難 治 性 疾 患 等 政 策 研 究 事 業 （難 治 性 疾 患 政 策 研 究 事 業 ））『神 経 変 性 疾 患 領 域 における基 盤 的 調 査 研 究 』班 （研 究 代 表 者 ）独 立 行 政 法 人 国 立 病 院 機 構 松 江 医 療 センター 院 長 （分 担 研 究 者 ）独 立 行 政 法 人 国 立 病 院 機 構 相 模 原 病 院 ・神 経 内 科 難病研究室室長 中島健二 神 経 内 科 医 長 /神 経 長谷川一子 家 族 指 導 には、神 経 変 性 疾 患 に関 する調 査 研 究 班 で作 成 した「ハンチントン病 と生 きる」を参 照 され たい。 神経系疾患 神経有棘赤血球症 １．概 念 ・定 義 有 棘 赤 血 球 を伴 う舞 踏 病 には数 疾 患 が含 まれている。大 別 すると脂 質 の吸 収 低 下 から生 じる無 あ る い は 低 βリ ポ タ ン パ ク 質 血 症 を 伴 う 群 と 伴 わ な い 群 と に 分 け ら れ る 。 こ こ で い う 神 経 有 棘 赤 血 症 は後 者 に分 類 される。代 表 は有 棘 赤 血 球 舞 踏 病 と McLeod 症 候 群 である。その他 、ハンチントン 病 類 症 型 Huntington disease-like2 や PKAN:Pahtothenate kinase associated neurodegeneration (Hallervorden Spatz syndrome) などもこの群 に含 まれる。いずれも末 梢 血 に 有 棘 赤 血 球 acanthocyte を認 め、神 経 学 的 には舞 踏 運 動 を中 心 とする不 随 意 運 動 を認 める。代 表 2 疾 患 の特 徴 を下 記 に示 す。 １） 有 棘 赤 血 球 舞 踏 病 ： Ａ．臨 床 所 見 1. 好 発 年 齢 は若 年 成 人 (平 均 30 歳 代 )であるが、発 症 年 齢 の分 布 は思 春 期 から老 年 期 に及 び、緩 徐 に増 悪 する。 2. 常 染 色 体 劣 性 遺 伝 が基 本 である。優 性 遺 伝 形 式 に見 えることもある。 3. 口 周 囲 （口 、舌 、顔 面 、頬 部 など）の不 随 意 運 動 が目 立 ち、自 傷 行 為 による唇 、舌 の咬 傷 を 見 ることが多 い。咬 唇 や咬 舌 は初 期 には目 立 たないこともある。 4. 口 舌 不 随 意 運 動 により、構 音 障 害 、嚥 下 障 害 を来 たす。 5. 体 幹 四 肢 にみられる不 随 意 運 動 は舞 踏 運 動 とジストニアを主 体 とする。 6. てんかんがみられることがある。 7. 神 経 精 神 症 状 （人 格 変 化 ，脱 抑 制 、強 迫 症 状 など）や認 知 障 害 がしばしば認 められる。 8. 軸 索 障 害 を主 体 とする末 梢 神 経 障 害 があり、下 肢 遠 位 優 位 の筋 萎 縮 、脱 力 を認 め、腱 反 射 は低 下 ・消 失 する。 Ｂ．検 査 所 見 1. 末 梢 血 で有 棘 赤 血 球 の増 加 をみる。 2. βリ ポ タ ン パ ク は 正 常 で あ る 。 3. 血 清 CK 値 の上 昇 を認 めることが多 い。 4. 頭 部 MRI や CT で尾 状 核 の萎 縮 、大 脳 皮 質 の軽 度 の萎 縮 を認 める。 C． 確 定 診 断 ：VPS13A 遺 伝 子 の遺 伝 子 変 異 の検 出 による。 ２）Mcleod 症 候 群 ： Ａ．臨 床 所 見 1. 伴 性 劣 性 遺 伝 様 式 を示 す。 2. 30-40 歳 代 に発 症 することが多 い。 3. 舞 踏 運 動 を主 とする不 随 意 運 動 を口 周 囲 、四 肢 体 幹 に認 め、他 にチック、ジストニア、パー キンソニズムを見 ることもある。咬 唇 や咬 舌 はほとんど認 めない。 4. 軸 索 型 末 梢 神 経 障 害 を大 多 数 の症 例 で認 め、腱 反 射 は消 失 する。 5. 筋 障 害 （四 肢 筋 ）を認 める。 6. てんかんがみられることが多 い。 7. 統 合 失 調 症 様 精 神 病 症 状 などの神 経 精 神 症 状 や認 知 障 害 をしばしば認 める。 8. 心 筋 症 や溶 血 性 貧 血 、肝 脾 腫 をしばしば認 める。 Ｂ．検 査 所 見 末 梢 血 で有 棘 赤 血 球 の増 加 をみる。 1. βリ ポ タ ン パ ク の 欠 如 が な い 。 2. 血 清 CK 値 の上 昇 を認 める。 3. 針 筋 電 図 所 見 では筋 原 性 、神 経 原 性 所 見 の双 方 を認 めることがある。 4. 頭 部 MRI や CT 像 で尾 状 核 の萎 縮 、大 脳 皮 質 の軽 度 の萎 縮 を認 める。 5. 赤 血 球 膜 表 面 にある Kx 蛋 白 質 の欠 損 と Kell 抗 原 の発 現 が著 減 している。 C．確 定 診 断 XK 遺 伝 子 異 常 の検 出 による。 ２．疫 学 わが国 での疫 学 調 査 では全 国 で約 60 人 程 度 の患 者 が見 出 されているが、詳 細 は不 明 である。 ３．病 因 上 記 定 義 にそれぞれ記 載 した。遺 伝 子 変 異 の同 定 により確 定 診 断 となる。 ４．症 状 定 義 にそれぞれ記 載 した。 ５．診 断 血 液 像 で有 棘 赤 血 球 症 をみとめ、遺 伝 子 変 異 を同 定 するこ とにより確 定 診 断 する。有 棘 赤 血 球 舞 踏 病 の遺 伝 子 変 異 は様 々であり 、遺 伝 子 変 異 の検 出 は困 難 である。画 像 所 見 では MRI などで 尾 状 核 の萎 縮 、側 脳 室 の拡 大 が見 られる。有 棘 赤 血 球 の赤 血 球 に占 める割 合 と病 像 との関 連 はない。 鑑 別 診 断 としては以 下 の疾 患 が挙 げられる。 1. 脳 血 管 障 害 （多 発 性 脳 梗 塞 、脳 出 血 、硬 膜 下 血 腫 、もやもや病 、脳 動 静 脈 奇 形 など）に伴 う舞 踏 運 動 2. 薬 物 性 舞 踏 運 動 （抗 精 神 病 薬 、抗 てんかん薬 、抗 パーキンソン病 薬 など） 3. 脳 腫 瘍 に伴 う舞 踏 運 動 4. 傍腫瘍性症候群 5. 神 経 変 性 疾 患 に伴 う舞 踏 運 動 (ア) DRPLA (イ) Huntington 病 (ウ) SCA17 (エ) その他 6. 不 随 意 運 動 を主 症 状 とする代 謝 ・内 分 泌 性 疾 患 (ア) Lesch-Nyhan 症 候 群 (イ) ライソゾーム病 (ウ) ポルフィリア (エ) その他 （Wilson 病 や Fahr 病 など） 7. 顔 面 ・舌 ジスキネジア 8. 全 身 性 エリテマトーデス 9. 妊娠性舞踏病 10. 電 解 質 異 常 にともなう舞 踏 病 11. 多 血 症 12. 中 毒 性 疾 患 （一 酸 化 炭 素 中 毒 、有 機 水 銀 中 毒 、無 酸 素 脳 症 、タリウム中 毒 、有 機 溶 剤 中 毒 など） ６．治 療 遺 伝 子 機 能 はまだ不 明 な点 が多 く、原 因 療 法 は開 発 されていない。対 症 療 法 として舞 踏 運 動 に 対 しては定 型 抗 精 神 病 薬 が使 用 されることがあるが、有 効 性 には症 例 により差 異 がある。 ７．予 後 進 行 性 疾 患 で予 後 不 良 である。本 症 の自 然 歴 には不 明 な点 が多 い。 ８．研 究 班 厚 生 労 働 科 学 研 究 費 補 助 金 （難 治 性 疾 患 等 政 策 研 究 事 業 （難 治 性 疾 患 政 策 研 究 事 業 ））『神 経 変 性 疾 患 領 域 における基 盤 的 調 査 研 究 』班 （研 究 代 表 者 ） 独 立 行 政 法 人 国 立 病 院 機 構 松 江 医 療 センター 院 長 （分 担 研 究 者 ） 独 立 行 政 法 人 国 立 病 院 機 構 相 模 原 病 院 ・神 経 内 科 難病研究室室長 長谷川一子 中島健二 神 経 内 科 医 長 /神 経 神経系疾患 神経系疾患 脊髄性筋萎縮症 １．概要 脊髄性筋萎縮症(SMA：spinal muscular atrophy)は、脊髄の前角細胞の変性による筋萎縮と進行性筋力低下 を特徴とする下位運動ニューロン病である。上位運動ニューロン徴候は伴わない。体幹、四肢の近位部優位 の筋力低下、筋萎縮を示す。発症年齢、臨床経過に基づき、Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型に分類される。Ⅰ、Ⅱ型 の 95%に SMN１遺伝子欠失が認められ、Ⅲ型の約半数、Ⅳ型の 1－2 割において SMN１遺伝子変異を認め る。 ２．疫学 発症の男女差はない。日本における有病率は 100,000 人当たり 0.5〜1 人である。 ３．原因 小児期発症の SMA の原因遺伝子は SMN１遺伝子である。Ⅰ、Ⅱ型の SMA においては、SMN１遺伝子の欠 失の割合は 9 割を超えることが明らかになっており、遺伝子診断が可能である。点変異の報告もある。また、 SMN１遺伝子の近傍には、NAIP 遺伝子、SERF1 遺伝子などが存在し、それらは SMA の臨床症状を修飾する といわれている。Ⅰ型では横隔膜麻痺がある場合には、IGHMBP2 が原因遺伝子であることもある。Ⅲ、Ⅳ型 においては、SMN１遺伝子変異が同定されない例も多く、他の原因も考えられている。 ４．症状 Ⅰ型：重症型、急性乳児型、ウェルドニッヒ・ホフマン(Werdnig-Hoffmann)病 発症は出生直後から生後 6 ヶ月まで。フロッピーインファントの状態を呈する。肋間筋に対して横隔膜の 筋力が維持されているため吸気時に腹部が膨らみ胸部が陥凹する奇異呼吸を示す。定頸の獲得がな く、支えなしに座ることができず、哺乳困難、嚥下困難、誤嚥、呼吸不全を伴う。舌の線維束性収縮がみ られる。深部腱反射は消失、上肢の末梢神経の障害によって、手の尺側偏位と手首が柔らかく屈曲す る形の wrist drop が認められる。人工呼吸管理を行わない場合、死亡年齢は平均６～９カ月である。 Ⅱ型：中間型、慢性乳児型、デュボビッツ(Dubowitz)病 発症は 1 歳 6 ヶ月まで。支えなしの起立、歩行ができず、座位保持が可能である。舌の線維束性収縮、 手指の振戦がみられる。腱反射の減弱または消失。次第に側彎が著明になる。Ⅱ型のうち、より重症な 症例は呼吸器感染に伴って、呼吸不全を示すことがある。 Ⅲ型：軽症型、慢性型、クーゲルベルグ．ウェランダー(Kugelberg-Welander)病 発症は 1 歳 6 ヶ月以降。自立歩行を獲得するが、次第に転びやすい、歩けない、立てないという症状が でてくる。後に、上肢の挙上も困難になる。歩行不可能になった時期が思春期前の場合には、II 型と同 様に側弯などの脊柱変形が顕著となりやすい。 Ⅳ型：成人期以降の発症の SMA をⅣ型とする。 小児期発症のⅠ、Ⅱ、Ⅲ型と同様の SMN１遺伝子変異による SMA もある。一方、孤発性で成人から老 神経系疾患 年にかけて発症し、緩徐進行性で、上肢遠位に始まる筋萎縮、筋力低下、筋線維束性収縮、腱反射低 下を示す場合もある。これらの症状は徐々に全身に拡がり、運動機能が低下する。また、四肢の近位 筋、特に肩甲帯の筋萎縮で初発する場合もある。 SMA においては、それぞれの型の中でも臨床的重症度は多様である。 ５．合併症 I 型、II 型の患児の最大の問題は呼吸器感染や誤嚥に伴う肺炎・無気肺であり、その際の呼吸不全が予後を 左右する。胃食道逆流を示すこともある。体重増加不良を示し、特に低体重の患児は、筋量が少なく空腹時 間が長期となると、ケトン性低血糖を示す。運動機能障害の進展に伴い、股関節・膝関節の伸展制限など関 節拘縮を来す。II 型や思春期前に歩行不可能となった III 型では側弯が進行する事が多い。 ６．治療法 根治治療はいまだ確立していない。Ⅰ型、Ⅱ型では、授乳や嚥下が困難なため経管栄養が必要な場合があ る。また、呼吸器感染、無気肺を繰り返す場合は、これが予後を大きく左右する。Ⅰ型のほぼ全例で、救命の ためには気管内挿管、後に気管切開と人工呼吸管理が必要となる。Ⅰ型、Ⅱ型において、非侵襲的陽圧換 気療法（=鼻マスク陽圧換気療法：NIPPV)は有効と考えられるが、小児への使用には多くの困難を伴う。 長時間の空腹が続く時にケトン性低血糖を生じるため、低血糖の予防・治療や輸液治療が必要となる。また、 全ての型において、筋力にあわせた運動訓練、理学療法を行う。Ⅲ型、Ⅳ型では歩行可能な状態の長期の 維持や関節拘縮の予防のために、理学療法や装具の使用などの検討が必要である。小児においても上肢の 筋力が弱いため、手動より電動車椅子の使用によって活動の幅が広くなる。Ⅰ型やⅡ型では胃食道逆流の 治療が必要な場合もある。脊柱変形に対しては脊柱固定術が行われる場合もある。 ７．研究班 厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業））『神経変性疾患領 域における基盤的調査研究』班 （研究代表者） 独立行政法人 国立病院機構 松江医療センター 院長 中島健二 （分担研究者） 東京女子医科大学附属遺伝子医療センター所長 教授 斎藤加代子 神経系疾患 前頭側頭葉変性症 １． 概要 前頭側頭葉変性症は主として初老期に発症し、大脳の前頭葉や側頭葉を中心に神経変性を来たすため、 人格変化や行動障害、失語症、認知機能障害、運動障害などが緩徐に進行する神経変性疾患です｡ ２． 疫学 わが国における疫学的研究は少なく正確な数字は不明ですが、3 万人未満と推計されます。 ３． 原因 前頭葉や側頭葉に限局した神経細胞の脱落がみられ、残存神経細胞にはタウ、TDP-43, FUS などの異常 蛋白質が蓄積していることが知られていますが、なぜこのような変化が起こるかは解っていません。家族歴 は、欧米では 30-50%に認める一方、日本では極めて稀です。家族性の場合には、タウ遺伝子、TDP-43 遺 伝子、FUS 遺伝子、プログラニュリン遺伝子などに変異が見つかっています。尚、C9orf72 遺伝子のイントロ ン 1 内の 6 塩基くりかえし配列の異常伸長は、欧米では最も頻度の高い原因ですが、日本における頻度は 極めて低いことが知られています。 ４． 症状 行動障害 ・常同行動：毎日決まったコースを散歩する常同的周遊や同じ時間に同じ行為を毎日行う時刻表的生活が認 められます。 ・脱抑制・反社会的行為：礼節や社会通念が欠如し、他の人からどう思われるかを気にしなくなり、自己本位的 な行動（我が道を行く行動）や万引きや盗食などの反社会的行為を呈することがあり ます。 ・注意の転導性の亢進：一つの行為を持続して続けることができない注意障害がみられます。 ・被影響性の亢進：外的刺激に対して反射的に反応し、模倣行動や強迫的言語応答がみられます。 ・食行動変化：過食となり、濃厚な味付けや甘い物を好むようになる嗜好の変化がみられます。 ・自発性の低下：自己や周囲に対しても無関心になり、自発性が低下します。 言語障害 ・語義失語：語義失語は物の名前が言えない物品呼称の障害や、単語理解の障害（複数の物品から指示され た物を指すことができない）がみられます。また、複数の読み方が出来る熟語において、団子を”だ んし”、三日月を”さんかづき”と読んだりする誤りも認めます（表層性失読）。復唱や言葉の流暢性 は保たれます。 ・非流暢性失語：発語量が減少し、失文法、もしくは不規則な音韻の誤りや歪みを特徴とする発語失行（常に歪 む構音障害とは異なる）を認めます。単語レベルの理解は保たれますが、文法的に複雑な文 の理解は障害されます。発話は努力様で、吃音や、発話の開始困難がみられ、会話が途切 れ、リズムとアクセントが障害されます。 その他 ・認知機能障害、パーキンソニズム、運動ニューロン疾患（筋萎縮、筋力低下、痙性）なども認めることもありま す。 ５． 合併症 嚥下障害や食事を一度に詰め込んでしまうため誤嚥性肺炎を合併することがあります。 ６． 治療法 選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）などの抗うつ薬が行動異常の緩和に有効であるという報告があ りますが、根本的治療薬はいまだ確立していません。 ７． 研究班 厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）） 『神経変性疾患領域における基盤的調査研究』班 （研究代表者） 独立行政法人国立病院機構松江医療センター 院長 中島健二 （分担研究者） 名古屋大学大学院医学系研究科・神経変性・認知症制御研究部 特任教授 祖父江 元 神経筋疾患 パーキンソン病 １． 概要 黒質のドパミン神経細胞の変性を主体とする神経変成疾患である。4 大症状として(1)安静時振戦、(2)筋強剛 （筋固縮）、(3)無動・寡動、(4)姿勢反射障害を特徴とする。最近は運動症状のみならず、自律神経症状や精 神症状、嗅覚、レム睡眠行動異常症(RBD)などの非運動症状も注目されている。 ２．疫学 有病率は本邦では人口 10 万人あたり 100～150 人と推定されている（欧米では 150 人～200 人とされる）。 わ が国でも人口構成の高齢化に伴い有病率は増えている。発症年齢は 50～65 歳に多いが、高齢になるほど発 病率が増加する。40 歳以下で発症する例は若年性パーキンソン病と呼ばれる。この中には遺伝子異常が明 らかにされた症例も含まれる。 ３．原因 パーキンソン病で障害される中脳黒質のドパミン細胞内には、Lewy 小体と呼ばれる細胞内封入体が蓄積す る。その主たる構成要素であるα-シヌクレインの構造が変化して、細胞膜を障害する、ミトコンドリアに変化を 起こす、小胞体の機能障害を起こす、細胞内のユビキチン－プロテオソーム系を障害して不要なタンパク質 の分解を阻止するなど、パーキンソン病の病因としていくつかの仮説が提唱されている。 Braak は Lewy 小体は迷走神経背側核と嗅球に出現し、その後下部脳幹、中脳黒質へ進展して運動症状を発 現させ、さらに前脳基底部（basal forebrain）、側頭葉皮質、大脳新皮質へと拡大して、精神症状など様々な非 運動症状に関係すると提案した。なお、PD 患者の大腸の生検資料には神経症状の発症以前に Lewy 小体の みられることが報告されている。 ４．症状 初発症状は振戦が最も多く、次に動作の拙劣さが続く。痛みで発症する例もある。しかし姿勢反射障害やすく み足で発症することはない。もしこれらの症状で発症したときには、進行性核上性麻痺などのパーキンソン病 以外のパーキンソン症候群を疑う必要がある。パーキンソン病は片側の上肢または下肢から発症し、病気の 進行とともに症状は対側にも及ぶ。進行は緩徐である。振戦で発症すると進行はより遅く、動作緩慢で発症す ると速い傾向がある。症状が片側から対側に広がるのに通常 1 年から数年を要する。 振戦の特徴は頻度が 4～5Hz の安静時振戦(resting tremor)であり、動作時には減少・消失するが、一定の姿 勢を取りつづけると再び出現する(re-emergent tremor)。筋強剛（固縮）は頸部や四肢の筋にみられる。動作 は全般的に遅く拙劣となるが、椅子からの起立時やベッド上での体位変換時に目立つことが多い。表情は変 化に乏しく（仮面様顔貌）、言葉は単調で低くなり、なにげない自然な動作が減少する。歩行は前傾前屈姿勢 で、前後にも横方向にも歩幅が狭く、歩行速度は遅くなる。進行例では歩行の開始が困難となる「すくみ足」が 見られる。方向転換するときや狭い場所を通過するときに障害が目立つ。体幹の動きはより障害され、歩行で きても寝がえりができなくなる。 幻覚や妄想は Lewy 小体が広範に出現した場合のみならず、パーキンソン病の治療によって誘発されることも ある。睡眠障害（昼間の過眠、REM 睡眠行動異常など）、自律神経障害（便秘、頻尿、発汗異常、起立性低血 圧）、嗅覚の低下、痛みやしびれ、下肢の浮腫など様々な症状を伴う。 ５．合併症 便秘の頻度は高く、RBD や嗅覚低下、うつ症状とともに、運動症状の起こる以前からみられる症状である。嚥 下機能は日常生活が独立している時期から確認され、誤飲性肺炎が起こりやすい。日中の過眠や口渇も多 い。発症して数年経過すると認知症の頻度が上昇する。幻視や妄想が多く、記銘力低下は目立たない。運動 症状と同時に、あるいは運動症状よりも先に起こる例ではレビー小体型認知症と呼ばれる。転倒と肺炎により 臥床となりやすい。 ６．治療法 パーキンソン病治療の基本薬は L-dopa とドパミンアゴニストである。Pergolide, cabergoline では心臓弁膜症や 肺線維症の起こる例があり、服薬するときは心エコー検査等で定期的に心臓の弁の状態をチェックする。一 方 pramipexole や ropinirole, 貼付薬の rotigotine, 自己注射薬の apomorphine では「突発的睡眠」が起こりや すい。進行期になると L-dopa の効果が短くなって、次の服薬の前に薬効が切れる wearing-off（ウェアリング オ)現象が出現する。Levodopa の作用を高めるには MAO-B 阻害薬の selegiline, COMT 阻害薬である entacapone が用いられる。Zonisamide は既に抗てんかん薬として使用されていた。2012 年からイストラデフィ リンが開発された。 精神症状、なかでも薬剤性の幻覚・妄想は大きな問題である。基本は多剤併用を変更し、処方を単純化する ことである。手術は定位脳手術によって行われる。脳深部脳刺激療法（deep brain stimulation DBS）は脳深部 に電極を留置し、前胸部に植え込んだ刺激装置で高頻度刺激する治療法である。脳を破壊しないので手術 合併症が少ないかわり、異物が体内に残るため感染や断線のリスクがある。また、術後にプログラミングある いはチューニングと呼ばれる刺激条件の調整が必要である。 ７．研究斑：厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）） 『神経変性疾患領域における基盤的調査研究』班 （研究代表者） 独立行政法人国立病院機構松江医療センター 院長 中島健二 （分担研究者） 愛媛大学大学院医学系研究科薬物療法・神経内科 教授 野元正弘 ⚄⤒⣔ᝈ㻌 㑇 ఏ ᛶ 䝆䝇䝖䝙䜰㻌 䠍䠊ᴫ せ 㻌 㻌 䝆䝇䝖䝙䜰䛸䛿ᣢ ⥆ ᛶ 䛾➽ ⦰ 䛻䜘䜚⏕ 䛨䜛 ≧ 䛷䚸୍ 㒊 䛾ᝈ ⪅ 䛷䛿➽ ⦰ 䛾ᣢ ⥆ 䛜▷ 䛟 つ ๎ 䛷䛒䛳䛯䜚䚸㛫 Ḵ ⓗ 䞉ᚊ ື ⓗ 䛻ほ ᐹ 䛥䜜䜛䛣䛸䜒䛒䜛䚹ᣢ ⥆ ᛶ 䛾␗ ᖖ 䛺➽ ⦰ 䛻䜘䜚ጼ 䛾␗ ᖖ 䜢 ᮶ 䛩 䛜ከ 䛔䚹㻌 㑇 ఏ ᛶ 䝆䝇䝖䝙䜰䛿㑇 ఏ Ꮚ 䛾␗ ᖖ 䛻䜘䜚䝆䝇䝖䝙䜰 ≧ 䜢ྵ 䜐ᵝ 䚻䛺 ≧ 䜢᮶ 䛩 ᝈ 䛷䚸 㻰㼅㼀 䝅䝸 䞊䝈䛻ᒓ 䛩䜛⩌ 䛸㔠 ᒓ ௦ ㅰ 䛻㛵 㐃 䛩䜛 㻺㻮㻵㻭 䝅䝸䞊䝈䛻ᒓ 䛩䜛 ᝈ 䛜ከ 䛟䜢༨ 䜑䜛䚹㻌 㻌 ᗂ ඣ 䛛䜙㟷 ᖺ ᮇ 䠄㐜 䛟䛶䜒 㻟㻜 ṓ ௦ 䠅䛻䚸䛔䛪䜜䛛䛾ᅄ ⫥ 䚸య ᖿ 䚸㢌 㢕 㒊 䛾䝆䝇䝖䝙䜰䛻䜘䜚Ⓨ 䛩 䜛䛣䛸䛜ከ 䛔䚹䝆䝇䝖䝙䜰䛿㐍 ⾜ ᛶ 䛻 ≧ 䛾ቑ ᝏ 䜔ጼ 䛾␗ ᖖ 䜢᮶ 䛧 䚸Ṍ ⾜ 㞀 ᐖ 䚸㉳ ❧ 㞀 ᐖ 䚸ᗙ 㞀 ᐖ 䜢᮶ 䛩䚹 ᝈ 䛻䜘䛳䛶䛿⢭ ⚄ Ⓨ 㐩 㐜 䜔▱ ⓗ ᶵ ⬟ ῶ ㏥ 䜢♧ 䛩 䜒䛒䜛䚹㻌 㻌 䠎䠊 Ꮫ 㻌 ཌ ⏕ ປ ാ ⛉ Ꮫ ◊ ✲ ⌜ 䛚䜘䜃䚸ᅜ ❧ ⢭ ⚄ 䞉⚄ ⤒ 䝉䞁䝍䞊ጤ ク ◊ ✲ 䛻䜘䜛◊ ✲ ⌜ 䠄⌜ 㛗 䠖 ୧ ⪅ 䛸䜒㛗 ㇂ ᕝ ୍ Ꮚ 䠅䛻䜘䜜䜀䚸㑇 ఏ ᛶ 䝆䝇䝖䝙䜰䛸デ ᩿ 䛥䜜䛯 䛿⣙ 㻡㻜㻜 ே 䛷䛒䜛䚹㻌 㻌 䠏䠊ཎ ᅉ 㻌 㻌 Ⓨ ᶵ ᵓ 䛻䛴䛔䛶䛿ᮍ ゎ ᫂ 䛾Ⅼ 䛜ከ 䛔䚹㑇 ఏ ᛶ 䝆䝇䝖䝙䜰䛾ཎ ᅉ 㑇 ఏ Ꮚ 䛻䛴䛔䛶䛿 㻰㼅㼀 䝅䝸䞊䝈 䛷䛿⣙ ༙ ᩘ 䛷 ᅉ 㑇 ఏ Ꮚ 䛜ྠ ᐃ 䛥䜜 䚸㻺㻮㻵㻭 䝅䝸䞊䝈䛿 ᅉ 㑇 ఏ Ꮚ 䛜ྠ ᐃ 䛥䜜䛶䛔䜛䚹㞴 ἲ 䛷 䛾㑇 ఏ ᛶ 䝆䝇䝖䝙䜰䛾ᑐ ㇟ 䛿䚸 ᅉ 㑇 ఏ Ꮚ 䛜᫂ 䜙䛛䛻䛥䜜䛯⩌ 䛾䜏䛷䛒䜛䚹㻌 㻌 䠐䠊 ≧ 㻌 㻌 䝆䝇䝖䝙䜰䛸䛿ᣢ ⥆ ᛶ 䜎䛯䛿 ᛶ 䛾➽ ⥭ ᙇ 䛾䛯䜑䛻䚸㢦 㠃 䞉㢌 㢁 㒊 䚸ᅄ ⫥ 䞉య ᖿ ➽ 䛾ᐃ ᆺ ⓗ 䛺 ⫥ 䞉ጼ ໃ 䛾␗ ᖖ 䜔 㝶 ព 㐠 ື 䜢⏕ 䛨䚸㝶 ព 㐠 ື 䛜㞀 ᐖ 䛥䜜䜛䚹 ≧ 䛾ศ ᕸ 䛻䜘䜚䚸ᒁ ᡤ ᛶ 䞉ศ ⠇ ᛶ 䞉 ㌟ ᛶ 䛻ศ 䛡䜙䜜䜛䚹䜎䛯䚸Ⓨ స 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