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HUS治療としての
PEとImmunoadsorption
-Outbreak of O104:H4慈恵ICU勉強会
Hemolytic uremic syndrome(HUS)とは?
日本アフェレシス学会雑誌 30(2):135-146 2011
Lancet 2011; 378: 1089–93
HUSは、Thrombotic microangiopathy(TMA)の一部
T M A
TMAの三主徴;①細血管障害性溶血性貧血、②破壊性血小板減少、③細血管血小板血栓
TTP
HUS
・ADAMTS13欠乏
・ADAMTS13自己抗体の存在
→虚血性臓器障害の出現
・腸管出血性大腸菌感染に続発するもの
→ D(+)HUS(=STEC-HUS),
→ Shiga toxinによる臓器障害
PEが有効； FFP投与によるADAMTS13の補充
・ Atypical HUS(家族性HUSを含む)
→ D(-)HUS,
→ 補体系の活性化による臓器障害
正常VWFの補充
ADAMTS13自己抗体の除去
巨大VWFの除去
PEの有効性はControversial
D(+)HUS (=Diarrhoea(+)HUS)
= STEC-HUS (=Shiga-toxin producing E. coli HUS)
・腸管出血性大腸菌(Shiga toxin-producing E.coli(STEC))感染に続発する
HUS(D(+)HUS)が最も一般的である。
・また、下痢を伴わないAtypical HUS(家族性HUSを含む)が存在する
Outbreak of O104:H4
・2011年5～7月にヨーロッパと北米の広範囲で発生
ドイツ、デンマーク、スウェーデン、オーストリア、フランス、
オランダ、ノルウェー、スペイン、スウェーデン、イギリス
・罹患者数4075人、死亡者数50人(うち34人がHUSによる)
・病原体はO104:H4
=腸管凝集性大腸菌+シガトキシン産生+ESBL産生
(通常HUSの原因病原体はO157。今回は特殊。)
=女性に多い、AKI(要RRT)が多い；20％、死亡率高い；6％
・調査の結果、感染源はエジプトから輸入された
フェヌグリーク(植物)のスプラウトであると結論。
WHO regional officer for Europe Web site
HUSの治療介入に関するメタアナリシス
Interventions for haemolytic uraemic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura.
Cochrane Database Syst Rev 2009;1: CD003595
◎HUSとTTPの治療介入について評価したRCTのメタ解析。
◎7つのRCTsを比較検討。対象患者は小児のD(+)HUS。
→小児D(+)HUSにおいては支持療法に
勝る特異的治療はない。
ウロキナーゼ
FFP輸血
ステロイド投与
FFP輸血
FFP輸血
ヘパリン+ジピリダモール
ヘパリン投与
→D(+)HUSに対して現在可能な最適治療は何だろうか？
Atypical HUSに対するPEの有用性
Atypical Hemolytic–Uremic Syndrome. N Engl J Med 2009;361:1676-87.
《Atypical HUS(下痢を伴わないHUS)の分類》
HUS
・腸管出血性大腸菌感染に続発するもの→90%
→ D(+)HUS, Shiga toxinによる臓器障害
遺伝的要因
・ Atypical HUS(家族性HUSを含む)→10%
→ D(-)HUS, 補体系の活性化による臓器障害
PEの有効性はControversial
90%はD(+)HUS。予後は良い。
10%がAtypical HUS。
Atypical HUSは家族性を含み、補体系調節蛋白の
異常により起こる。
予後が悪い(死亡率25%)。
CFH; complement factor H
CFI; complement factor I
MCP; membrane cofactor protein
CFB; complement factor B
Atypical HUSに対するPEの有用性
Atypical Hemolytic–Uremic Syndrome. N Engl J Med 2009;361:1676-87.
PEはCFH蛋白異常型HUSに対して
は60%の患者に寛解をもたらす。
→CFHは血漿蛋白であり、異常
CFHと正常CFHが交換される。
その他の蛋白異常においても
そこそこの寛解率がある。
CFH自己免疫型においては、免疫
抑制療法を併用することで、6070%の透析を必要としない生存を
もたらす。
Atypical HUSにおいてはPEは有用な治療である
STEC-HUS(= D(+)HUS)に対するEculizumab
Eculizumab in severe Shiga-toxin-associated HUS.
N Engl J Med. 2011; 364 : 2561–2563
◎STEC-HUSに対してEculizumab(抗C5抗体)を使用したケースリポート
◎3人のSTEC-HUSでかつHDを必要とした3歳児にEculizumabを7日間毎に投与
Patient1
Patient2
Patient3
Patient 1:PE(for C3↓,C3b↑)
Patient 2: PE(for severe CNS involvement)
Patient 3:Same as 1,2
5日間連続のPEでも中枢神経症状は改善せず。
Eculizumab投与後24時間で中枢神経症状は劇
的に改善。
Plt, LDHは5日で正常化。
Pt.1,3で蛋白尿と高血圧を残すものの腎機能は
完全に回復
Eculizumab投与は重篤な合併症を来す小児STEC-HUSに有用。
また補体系阻害による更なるHUS治療の可能性を示唆。
TMAに対する治療の有効性をまとめると…
T M A
TTP
PE有効
HUS
D(+)HUS
(= STEC-HUS)
Atypical HUS
(=D(-)HUS)
最適治療は不明
多分PE有効
PEは有効？無効？
Eculizumab有効？
支持療法がベスト？
D(+)HUSに対する有効な治療法はないか？
そこで、今回の課題論文2編。
本日のメイン文献紹介
Management of an acute outbreak of diarrhoea-associated
haemolytic uraemic syndrome with early plasma exchange in
adults from southern Denmark: an observational study
Lancet 2011; 378: 1089–93
D(+)HUSに対するPEの有効性の検討
Treatment of severe neurological deficits with IgG depletion
through immunoadsorption in patients with Escherichia coli
O104:H4-associated haemolytic uraemic syndrome: a
prospective trial
Lancet 2011; 378: 1166–73
D(+)HUSに対するImmunoadsorption(免疫吸着療法)の有効性の検討
Management of an acute outbreak of diarrhoea-associated haemolytic uraemic syndrome
with early plasma exchange in adults from southern Denmark: an observational study
Lancet 2011; 378: 1089–93
Objective：D(+)HUSに対してのPEの有効性の検討
Design: Observational study
Setting: 単施設研究
Patients:デンマークのオデンス大学病院腎臓科に入院した
D(+)HUSの患者5名(O104:H4感染確定は3名)
Methods:上記の患者に対してPEを施行。
患者のLDH, GFR, Pltの推移とPE施行までの時間
との相関を調査し、PEの有効性を検討。
Method, Medication
・血性下痢の出現から、PE施行までの時間を記録し、LDH, GFR, Pltの推移との相関関係を検討。
→早期PEはよりアウトカムを改善しうるか？
・HUSの原因診断、便培養、E.ColiのSerotype同定、各種採血検査を施行。
・PE操作条件
抗凝固剤=クエン酸
1回の置換量＝1.0 plasma volume
Plasma volume (mL)=total blood volume (mL) × (1 – haematocrit)
Total blood volume for women(mL) =183 + (356 × height [m]3)+ (33・1 × body mass [kg])
Total blood volume for men(mL)=604+ (367 × height [m]3) + (32・2 × body mass [kg])
例えば170cm/60kg, Ht35%の男性なら、TBV=4338mL, PV=2819mL
Result
・期間：2011年5月25～28日、
・患者：5人(4人が女性、1人が男性)、年齢中央値62歳(44～70歳)
・症状：腹部不快感、発熱、血性下痢、
・既往：DMなし、消化管疾患なし、血液疾患なし。
・当薬歴：4人の患者で抗菌薬投与(CPFX、MNZなど)、入院後中止。
・渡航歴：下痢を発症する6～8日前、別々にドイツ北部を訪問。
・中枢神経機能障害：傾眠、昏迷、振戦、運動失調、びまん性中枢機能障害。
検査所見：
・急性溶血性貧血、Plt低下、AKI（右表参照）
・網赤血球が上昇、ハプトグロビンが低下 →溶血性貧血を示唆
・ADAMTS13の活性は正常値 →TTPは疑わしくない。
・3人の便培と血清学的試験でO104:H4(シガトキシン2型産生(+))、
1人の患者でO127(シガトキシン非産生)検出。
→臨床症状と検査データでD(+)HUSと診断。
治療：
電解質、血圧コントロールを含めた支持療法
1人の患者は無尿と尿毒症のため一時的にHD。
3人の患者で輸血。（ただし血小板輸血を受けた患者なし）
入院時
中央値
単位
BP
142/84
mmHg
Plt
31×109
/L
LDH
1220
U/L
GFR
35
mL/min/1.73m2
Hb
6.4
mmol/L
Result；PLT, eGFR, LDHの推移とPEを行うまでの時間
5回(中央値)のPEを施行。
Plt
eGFRとPLTは上昇、LDHは低下した。
GFR
相関関係あり
(P=0.02)
LDH reduction rate
相関傾向だったが
有意でない
(P=0.24)
LDH
Plt increase rate
血性下痢の発症からPE開始までの時間と、
PE前後でのLDH低下の比率は反比例(P=0.02)。
PE開始までの時間とPLT上昇の比率に関して
正の相関が示されたが有意性ではなかった
(P=0.24)。
患者は全員神経学的後遺症を残さず退院。
RCTによる更なる検討の余地は
残るが、血小板数、GFR、LDH、意識レ
ベルの改善を認め、D(+)HUSに対する
PEの有用性が示唆された。
Discussion
◎小児HUSにおけるHUSでのMeta-analysisでは支持療法よりも有効な
治療は見いだせなかった(前述紹介)。
Interventions for haemolytic uraemic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura.
Cochrane Database Syst Rev 2009;1: CD003595.
◎成人におけるHUSで中枢神経症状が出現した場合、PEが有効かも
しれないとの報告は今までもあった。
Thrombotic microangiopathy, hemolytic uremic syndrome, and thrombotic thrombocytopenic purpura.
Kidney Int 2001; 60: 831–46.
◎今回、成人におけるD(+)HUSにたいしてPEを施行したが、良好な
結果をおさめた。
◎発症頻度が少なく、RCT等、質の高い臨床研究を行うことが困難であるが、
Case reportの集積等により、PEの有効性を検討すべきである
(もちろんRCTができれば越したことはない)。
PEの有効性の機序に関する記述はなし。
Comment
◎成人におけるHUSで中枢神経症状が出現した場合、PEが有効かも
しれないとの報告は今までもあった。
◎今回の研究は今までの報告にさらに成功例を上積みした。
◎PEが奏功した理由は不明であるが、一つ考えられるのはShiga toxinの
早期除去である。
PE無効の場合→免疫吸着なら有効か？
◎D(+)HUSの中にはPE無効の場合もある。
◎HUSでは発症から5-12日後に意識障害が出現する
がこの時間経過はSLEやHITにおける臓器障害出現
の臨床経過と酷似している。
◎SLE、HITにおける臓器障害の改善に関して免疫
吸着療法が有効であるとの報告がある。
SLE：Immunoadsorption (IAS) for systemic lupus erythematosus. Lupus 2011; 20: 115–19.
Plasma exchange and immunoadsorption for autoimmune neurologic diseases
—current guidelines and future perspectives. Atheroscler Suppl 2009; 10: 129–32.
HIT：Clinical practice. Heparin-induced thrombocytopenia. N Engl J Med 2006; 355: 809–17
Heparin-induced thrombocytopenia. J Thromb Haemost 2009; 7 (suppl 1): 9–12.
The temporal profi le of the anti-PF4/heparin immune response. Blood 2009; 113: 4970–76
Studies of the immune response in heparin-induced thrombocytopenia. Blood 2009; 113: 4963–69.
D(+)HUSにも免疫吸着療法が有効かもしれない？
Treatment of severe neurological defi cits with IgG depletion through
immunoadsorption in patients with Escherichia coli O104:H4-associated haemolytic
uraemic syndrome: a prospective trial
Lancet 2011; 378: 1166–73
Objective： D(+)HUSの神経学的予後に対する免疫吸着療法の有効性の検討
Design: Prospective non-cotrolled trial
Setting: 多施設研究(大学病院２施設)
Patients:重度の神経学的症状を呈しICU管理となったO104:H4感染のHUS患者12名
(女性11名,男性1名、年齢中央値51歳(38-63歳))
Methods:上記患者に、IgG免疫吸着療法を施行し、その後免疫不全の予防のため
IgG補充投与(iv 0.5mg/kg)。
神経学的スコアリング(本研究オリジナル)を行い、免疫吸着療法の前後3日間での
変化を評価。
Methods
免疫吸着
IgG吸着カラム(Immunosorba® etc)を用いて
免疫吸着療法を連続2日間で2回施行。
12L/回の血漿を処理、二回目の吸着の後、
IgG（0.5mg/kg）を投与し、血中のIgGを補充。
PE
血漿量の1.2～1.4倍のFFPで一般的なPE。
エクリズマブ
エクリズマブ(Soliris®)を免疫吸着療法の前に
900mg iv.免疫吸着療法後に追加投与
600mg iv.
採血検査その他
O104:H4感染はPCR解析を用いて診断。
血液検査項目：血算、APTT、IgG、vWF,
vWF リストセチン補因子,
Cr, BUN, 抗ADAMTS-13抗体
Composite neurological score(original)
合併症
ポイント
見当識障害
1
パニックor幻覚
1
痙攣
1
ミオクローヌス
1
失語
1
不全麻痺
1
非神経学的合併症で人工呼吸器使用のため評価困難
1
昏睡
2
神経学的合併症による人工呼吸使用
3
オリジナルの神経学的スコアリングを用いて、
day 0 (一回目の免疫吸着療法の前)
day 1 (二回目の免疫吸着療法の前)
day 3
での変化をフリードマン検定と
ウィルコクソン順位検定で評価。
Result
・2施設における63人のO104:H4による腸管出血性腸炎患者のうち、12人がICU治療を
受けた(この12人が今回の解析対象患者)。
・すべての患者はTMA(血小板減少と溶血性貧血)をきたした。
・AKIN criteriaで10人がAKI stage3、2人がAKI stage2と診断。
・5人がShiga-toxin吸着の目的で活性炭を服用した。
・6人の患者が副腎不全になり、平均早朝コルチゾールが110nmol/Lと低下した
(重症患者での正常値が414nmol/L以上)。
・ナトリウム血中濃度に異常をきたした患者はなかった。
・発症時、頭部CTで画像異常のある患者はなかった。
頭部MRIの拡散強調画像(DWI)とT2で、信号異常を主に脳幹部、視床、白質に認めたが
共通のパターンを見出せなかった。
Patient 2が最重症例。
痙攣を繰り返していたが、
Immunoadsoptionに反応し、
神経学的所見は改善した。
患者背景
Result
Griefswald
Hannover
Result
PE： 10人に施行
複数回のPE施行(4.3回)にもかかわらず神経所見の改善なし。
エクリズマブ投与： 8人に施行
1人（Patient 10）で神経学的症状を改善、
5人（Patients 2,3,4,8,9）で悪化、
2人(Patients 6,7)で不変。
Result
Immunoadsorption(IA; 免疫吸着療法):
・IA施行により血中IgG濃度は6.19g/L→1.13g/Lへ低下。
・4人(Patients 3.4.8.12) は1コースで神経症状が改善。
・6人(Patients 5,6,7,9,10,11)は神経症状が平均7.4日後に
再発、2コース目を施行。
・同理由でPatient 1は3コース、Patient 2は4コース。
人工呼吸器：
・9人がもともと人工呼吸器使用
・5人が免疫吸着療法開始後48時間で抜管。
・2人が4日以内に抜管。
・Patient 3はウィーニング失敗。
・Patient 5は誤嚥性肺炎で人工呼吸管理を続行。
他のIA施行も大小の副作用なし。
全員生存、ICU退室までにRRTを離脱。
すべての患者の神経学的症状は最初の免疫吸着療法
後に改善(痙攣やミオクローヌス停止など：後述)。
Result
免疫吸着療法前3日間でスコア悪化
平均2.3→3.0(p=0.038)
免疫吸着療法後、
1日目平均2.0
2日目平均1.6
3日目平均1.0 (p=0.0006)
と急速に改善。
神
経
学
的
ス
コ
ア
IA施行
非挿管患者では免疫吸着療法中に
神経学的症状の改善を確認。
→最も印象的なところでは
・Patients 2,5で失語が改善して喋り出した
・Patient 2で深刻なパニック発作が消失
・Patients 1,2, 5でミオクローヌスが停止
免疫吸着療法開始からの時間
ICU退室時に残存した神経学的症状は2人の
患者を除いて完全に改善。
Discussion; Immunoadsorptionの有効性の機序
The Role of Circulating Immune Complexes and Biocompatibility of Staphylococcal
Protein A Immunoadsorption in Mitomycin C–Induced Hemolytic Uremic Syndrome
American Journal of Kidney Diseases 2004; 44: E50-E58
Mitomycin-C induced HUS(Mitomycin-HUS)にImmunoadosorptionが有効という報告。
PE, plasma infusion → ほとんど奏功しない
Immunoadsorption → 寛解率は50%にものぼる
Mitomycin-HUSの病態生理は不明な部分が多いが、
腎細血管内皮傷害や血小板凝集を起こす
血中の免疫複合体の関与が考えられている。
・免疫複合体はin vivoの実験で血小板凝集を起こす
・腎細血管が傷害されていると、微小血栓を形成
微小血管性溶血と腎障害
高濃度の免疫複合体(糖タンパク抗原+IgG+補体)が血中に循環しており、
これらを除去することが、Mitomycin-HUSを改善させている可能性がある。
Discussion; PE vs Immunoadsorption(IA)
・免疫吸着カラムは患者のIgGを80%除去し、血漿中と
間質のIgGの濃度差でIgGが血漿中へ再分配される。
→IgGの効率的な除去が可能。
・PEはFFPを投与しながら血漿を交換するのでIgGの
濃度差はできずに、IgGの除去効率が落ちる。
IgG除去効率に関してはIAが優っている。
IgGを効率良く除去することにより、意識障害の改善が得られる？
Comment
◎HUSで中枢神経障害が出現する理由ははっきりとは判明していない。
現在想定されている病態論は・・・
◎小児D(+)HUSで多くみられる1週間以内の中枢神経障害は、
・低ナトリウム血症、Fluid overload、高血圧等が引き金となる。
・剖検データでは、全身性の補体系の活性化、頭蓋内の微小血栓傾向が認められ、
これらは中枢神経障害の原因の一つであろう。
・また、Shiga-toxin(Stx)は直接的な脳細胞障害性を有しており、Stxによる炎症性
サイトカインの活性化も脳細胞障害の原因となる。
◎一方、2週間目前後に見られる中枢神経障害は、
・IgGの関与が想定されているが、詳しくは不明。
・ただ、Stx antibody(Stx抗体)はStxの細胞障害を防ぐ作用を有していると
考えられている。IA施行により、Stx-bound antibody complex(Stx免疫複合体)を
除去することや、Stx自体を除去することで中枢神経障害の改善が得られている
のかもしれない(PLoS One 2011; 6: e19136. Am J Kidney Dis 44:E50-E58.)。
本日のまとめ
◎HUSはTMAの一部である(TMA=HUS+TTP)。
◎HUSは下痢(腸管大腸菌感染)を契機としたD(+)HUSと
下痢を伴わないAtypical HUSに分類される。
◎TTPにおいてはPEが有効である。
◎Atypical HUSにおいてはPEが有効である可能性が高い。
◎D(+)HUSでは支持療法を凌駕する有効な治療は無いと
考えられていたが、最近の欧州での症例報告によると
1, Eculizumab投与
2, PE施行
3, Immunoadsorption施行 が有効である可能性が示唆された。
◎ただし、HUSにおける臓器障害(特に中枢神経障害)は病因が
いまだ不明である点が多く、上記1-3の治療が有効である機序も
不明な点が多い。一応、有効性の機序として可能性が高いのは、
Shiga toxinや、Shiga toxin免疫複合体の除去であると想定され
ている。