Instructions for use Title 母体由来のヒト抗マウス抗体

Title
母体由来のヒト抗マウス抗体（HAMA）による新生児の
見かけ上の高TSH血症に関する研究
Author(s)
森山, 隆則; 矢野, 公一; 川崎, 芳正; 原田, 正平; 小林, 清一;
松野, 一彦; 中村, 仁志夫
Citation
Issue Date
北海道大学医療技術短期大学部紀要, 13: 1-7
2000-12
DOI
Doc URL
http://hdl.handle.net/2115/37653
Right
Type
bulletin (article)
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Information
13_1-8.pdf
Instructions for use
Hokkaido University Collection of Scholarly and Academic Papers : HUSCAP
原
著
著
原
母体由来のヒト抗マウス抗体
(HAMA) による
母体由来のヒト抗マウス抗体（HAMA）による
TSH血症に関する研究
新生児の見かけ上の高
新生児の見かけ上の高TSH血症に関する研究
森山隆則
1) ・矢野公 ~2) ・川崎芳正 3 )・原田正平4)
森山 隆則D・矢野 公一2）・川崎 芳正3）・原田 正平4）
小 林 清 一1
)・ 松 野 一 彦 1
)・ 中 村 仁 志 夫 1
)
小林 清一1）・松野 一彦1）・中村 仁志夫1）
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ehyperthyrotropinemia
Studies on false hyperthyrotropinemia
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imouseantibody (HAMA)
caused by human anti−mouse antibody（HAMA）
of maternal origin
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l，YoshimasaKawasaki3
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Takanori Moriyamal）， Koichi Yano 2）， Yoshimasa Kawasaki 3）， Shouhei Harada4），
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Seiichi K：obayashi 1）， K：azuhiko Matsuno 1）， Nishio Nakalnura 1）
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iKobayashill，KazuhikoMatsuno ，NishioNakamura
Abstract
Abstract
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Two cases of newborn infants with an unexplained elevation of serum TSH levels were
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found in a national mass−screening program for neonatal hypothyroidism （cretinism）．
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Similar findings were obtained in sera from their mothers， who were clinically euthyroid．
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e peak
The TSH activity in the sera from both infants and mothers corresponded to the peak
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. Bowever，no anti-TSB autoantibody was
of serum IgG in size−exclusion HPI．C analysis． However， no anti−TSH autoantibody was
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detected in these sera． The TSH levels decreased when the sera were treated with protein
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serum TSH were abolished by using sheep， but not mouse， anti−hulnan TSH antibody as
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f maternal IgG c
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acapture antibody． Our data demonstrate that placental transfer of maもernal IgG class
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hulnan anti−mouse antibody（HAMA）results in falsely elevated TSH levels in newborn sera
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nsandwich immunoassaysu
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g mouseanti-TSBmonoclonal a
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.
in sandwich immunoassays using mouse anti−TSH monoclonal antibody，
略語:
HAMA，humana
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;MAb，monoclonala
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; TSH，t
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略語：HAMA， human anti−mouse antibody；MAb， monoclonal antibody；TSH， thyrotropic hor−
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;HPLC，
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dchromatography;ELISA，enzym日l
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mone；HPLC， high−performance liquid chromatography；ELISA， enzyme−linked immunosorbent
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;EIA，enzymeimmunoassay;RIA，r
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oimmunoassay;CLIA，chemilumine呂 田 n
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elmmuassay；EIA， enzyme immunoassay；RIA， radio immunoassay；CLIA， chemiluminescence immu−
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; BSA，b
noassay；BSA， bovine serum albumin．
1)北海道大学医療技術短期大学部衛生技術学科(千
0
6
0
0
8
1
2札幌市北区北 1
2条西 5丁目)
1）北海道大学医療技術短期大学部衛生技術学科（〒06G−0812札幌市北区北12条西5丁目）
2
)
名寄市立病院小児科
2）名寄市立病院小児科
3
) バイエルメデイカル株式会社学術部
3）バイエルメディカル株式会社学術部
4
) 千歳市立総合病院小児科
4）千歳市立総合病院小児科
1
)D
epartmento
fLaboratoryTechnology，
C
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fMedicalTechnology，
HokkaidoU
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1）Department of Laboraもory Technology， CQllege of Medical Technology， Hokkaido University
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2）Dθpartmθnt of Pediatrics， Nayoro City Hospita1
3
) Departm
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3）Departmenむof Scientic Afffairs， Bayer Medical Co．1．td．
4
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4）Department of Pediatrics， Chitose General Hospital
一ユー
森山隆目Ij・矢野公一・川崎芳正・原悶正平・小林清一・松野一彦・中村仁志夫
森山 隆則・矢野 公一・川崎 芳正・原田 正平・小林 清一・松野 一彦・中村仁志夫
要
要
来の
I
g
G
型HAMA
が関与する見かけ上の高T
SH
来のlgG型HAMAが関与する見かけ上の高TSH
ヒ
:
:
:
.
旨
日
血症を呈したことを明らかにしたので報告する。
血症を呈したことを明らかにしたので報告する。
クレチン症マススクリーニングにおいて，矛
クレチン症マススクリーニングにおいて，矛
TSH
血症を示す新生児 2
名を検出した。
盾する高
盾する高TSH血症を示す新生児2名を検出した。
対象と方法
これらの母親にも同様な病態が検出された。精
これらの母親にも同様な病態が検出された。精
査の結果，
これらの母児の甲状腺に異常を示唆
査の結果，これらの母児の甲状腺に異常を示唆
1.患者および血清
1．患者および血清
)は，生後 1
4日目の紋別市の女児で，
症例 14
症例14）は，生後14日目の紋別市の女児で，
する所見はみられなかった。
する所見はみられなかった。
TSH
クレチン症マススクリーニングで櫨紙血
クレチン症マススクリーニングで濾紙血TSH
(
E
L
I
S
A
法)が
5
7
.
7
μ
U
/
m
l
(クレチン症基準値
（ELISA法）が57．7μU／m1（クレチン症基準値
1
0μU/ml
以上)と高値のため精査入院した。
10μU／m1以上）と高値のため精査入院した。
PLC!こより，母児の血清 TSHは見
ゲノレ櫨過H
ゲル濾過HPLCにより，母児の血清TSHは見
I
g
G
!こ一致して溶出された。 しか
かけ上，血清
かけ上，血清lgGに一致して溶出された。しか
TSH自己抗体は陰性であった。母児の血
し，抗
し，抗TSH自己抗体は陰性であった。母児の血
TSHは
， p
r
o
t巴i
nA処理あるいは抗ヒト I
g
G
清
清TSHは， protein A処理あるいは抗ヒトIgG
血清による免疫吸収により減少した。また，捕
I血清による免疫吸収により減少した。また，捕
TSH
抗体に変えた方法で
捉抗体をヒツジ抗ヒト
捉抗体をヒツジ抗ヒトTSH抗体に変えた方法で
測定すると，血清
TSHは減少した。これらの結
測定すると，血清TSHは減少した。これらの結
入院時に先天性甲状腺機能低下症を示唆する身
入院時に先天性甲状腺機能低下症を示唆する身
E
I
A法による血清
体所見はみられなかった。
体所見はみられなかった。EIA法による血清
T
SHは100μU/ml以上と上昇しているが T3
TSHは100μU／ml以上と上昇しているが， T3
1
.
6
6ng/m
，
l T41
0
.
1
1
μ
g
/
d
lと基準範囲で，甲
1，66ng／ml， T410．11μg／dlと基準範囲で，甲
状腺エコーも正常であり，大腿骨遠位端骨核
状腺エコーも正常であり，大腿骨遠位端骨核
I
g
G
型日AMA
果により，母体より胎盤移行した
果により，母体より胎盤移行したlgG型HAMA
(
左 6x4mm
右6
.
6
x3mm)は出現していた。
（左6x4mm右6．6×3mm）は出現していた。
がマウスモノクローナル抗体を用いた
TSHサン
がマウスモノクローナル抗体を用いたTSHサン
ドイツチ法へ干渉し偽陽性反応を生じたものと
ドイッチ法へ干渉し偽陽性反応を生じたものと
SHは 1
0
0
母親の検査成績では，
同様に血清T
母親の検査成績では，同様に血清TSHは100
考えられた。
考えられた。
ルモンはすべて基準範囲であった。
ルモンはすべて基準範囲であった。
μ
U/ml
以上であるにもかかわらず，甲状腺ホ
μU／ml以上であるにもかかわらず，甲状腺ホ
0日目の女児で，
症例 2 )は，千歳市の生後 1
症例25）は，千歳市の生後10日目の女児で，
5
(HAMA)・I
g
G・
キーワード:ヒト抗マウス抗体
キーワード：ヒト抗マウス抗体（HAMA）・IgG・
TSH・クレチン症マススクリーニ
TSH・クレチン症マススクリーニ
ング・見かけ上の高値
ング・見かけ上の高値
緒
TSH(
E
L
I
S
A
法)
同様のスクリーニングで樹氏血
同様のスクリーニングで濾紙血TSH（ELISA法）
3
3
.
4
μ
U
/
m
l
と高値であったため精査入院と
が
が33．4μU／mlと高値であったため精査入院と
なった。しかし，クレチン症の臨床所見は無く，
なった。しかし，クレチン症の臨床所見は無く，
F
T，は 2
.
0
n
g/
d
lであり基準範囲であったが，
FT、は2．Ong／d！であり基準範囲であったが，
T
SHは4
0
.
3
μ
U
/
m
lと高値であった。大腿骨遠
TSHは40．3μU／mlと高値であった。大腿骨遠
5
m
m
程度で，甲状腺エコーでも正
位端骨核は
位面骨核は5mm程度で，甲状腺エコーでも高
百
言
近年，マウスモノクローナル抗体 (
MAb)を用
近年，マウスモノクローナル抗体（MAb）を用
いた各種免疫学的測定法において，
ヒト血清中
いた各種免疫学的測定法において，ヒト血清中
所性に正常大の甲状腺が描出された。母親の甲
所性に正常大の甲状腺が描出された。母親の甲
TSHは3
4，
6μU/m
，
l
状腺機能検査では，血清
状腺機能検査では，血清TSHは34．6μU／ml，
の異好抗体が原因とされる偽陽性反応が報告さ
の異好抗体が原因とされる偽陽性反旛が報告さ
1，
2)
。われわれも，非癌の女
れ問題視されている
れ問題視されている且・2）。われわれも，三惑の女
F
T
4は1.2
5
n
g
/d
lであり，同様な矛盾する高 TSH
FT、は1．25ng／dlであり，同様な矛盾する高TSH
血症が確認された。
血症が確認された。
IgM
型ヒト抗マウス抗体 (
HAMA)が
性患者に，
性患者に，IgM型ヒト抗マウス抗体（HAMA）が
C
A
1
2
5が持続性に高値
原因で，卵巣癌マーカー
原因で，卵巣癌マーカーCA125が持続性に高値
症例 1および 2の各母児の血清を用い検討・し
症例1および2の各誌児の血清を用い検討し
た。対照血清として，原発性甲状腺機能低下症
た。対照血清として，原発性甲状腺機能低下症
3)
。
を示した症例を発見し報告している
を示した症例を発見し報告している3）。
の患者血清を用いた。これらの血清は，使用ま
の患者血清を用いた。これらの血清は，使用ま
7
00Cに分注保存した。
で
で一700Cに分注保存した。
今回われわれは，クレチン症マススクリーニ
今回われわれは，クレチン症マススクリーニ
TSH測定において，異
ングにおいて，諸紙血の
ングにおいて，濾紙血のTSH測定において，異
常高値を示すものの，
クレチン症を示唆する身
常高値を示すものの，クレチン症を示唆する身
体所見を欠色精査において甲状腺ホルモンが
体所見を欠き，精査において甲状腺ホルモンが
2例の新生児例を経験した。そ
基準範囲を示す
基準範囲を示す2例の新生児例を経験した。そ
の原因を解析した結果，それらの患児の母親に
の原因を解析した結果，それらの患児の母親に
TSH
血症がみられ，母体由
も同様な矛盾する高
も同様な矛盾する高TSH血症がみられ，母体由
2
. TSH測定法
2．TSト1測定法
クレチン症マススクリーニングで用いられた
クレチン症マススクリーニングで用いられた
T
SH測定法，および検討に用いた各種の TSH測
TSH測定法，および検討に用いた各種のTSH測
1に
定法の一次抗体および、二次抗体について表
定法の一次抗体および二次抗体について表1に
要約する。
要約する。
-2
一2一
母体由来のヒト抗マウス抗体(H
AMA)による新生児の見かけ上の高T
SH
血症に関する研究
母体由来のヒト抗マウス抗体（HAMA）による新生児の見かけ上の高TSH血症に関する研究
表
1
. 各種TSH測定法の一次および二次抗体の種類
表1．各種TSH測定法の一次および二次抗体の種類
一次抗体
一次抗体
抗
T
S
H
α
鎖マウス
MAb
抗TSH一α鎖マウスMAb
抗
T
S
H
α
鎖マウス・ヒトキメフ
MAb
抗TSH一α鎖マウス・ヒトキメラMAb
抗
T
S
H
α
鎖マウス
M
A
b
抗TSH一α鎖マウスMAb
ヒツジ抗
TSHポリクローナル抗体
ヒツジ抗TSHポリクローナル抗体
測定法
E
LISA
ELISA
E
IA
EIA
R
I
RIAA
C
LIA
CI．IA
一次抗体
二次抗体
抗
T
S
H
β
鎖マウス
MAb
抗TSH一β鎖マウスMAb
抗
T
S
H
α
β
鎖マウス・ヒトキメフ
MAb
抗TSH一αβ鎖マウス・ヒトキメラMAb
抗
T
S
H
β
鎖マウス
M
A
b
抗TSH一β鎖マウスMAb
抗
TSHαβ 鎖マウス MAb
抗TSH一αβ鎖マウスMAb
】
表
2
. 異なる測定原理による母児の TSH測定値
表2．異なる測定原理による山畠のTSH測定1直
症
例iJ1¥害、児
症例1一患児
測定法
測定法
E
L1SA
N
ELISA
NDD
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＞100．0
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1
L1
CLIA
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D，n
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td
e
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r
m
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n巴d TSH(μU/mj
)
ND， not determined TSH（μU／ml）
症例
1-母親
症例1一母親
症例
2-患児
症例2一患児
症例
2-母親
症例2一母親
4
0
.
3
40．3
ND
ND
N
NDD
2
9
.
0
29．0
N
NDD
>
1
0
0
.
0
＞100．0
>
1
0
0
.
0
＞100．0
3
.
3
3．3
N
NDD
4
6
.
5
46．5
4
2
.
8
42．8
8
.
7
8．7
3
. TSHの分子最の検討
3．TSHの分子量の検討
S
u
p巴r
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s
e1
2 カラム(1.
0X3
0
c
m，
P
h
a
r
m
a
c
i
a
)
Superose 12カラム（1．0×30cm，Pharmacia）
を
用 い た ゲ ル 櫨 過 HPLC (
15
0mmol/
l NaC
，
l
を用いたゲル濾過HPLC（150mmol／l NaCl，
5
0
m
m
o
l
/
l
リン酸緩衝液，
p
H
7
.
2
)
6
)
に
よ
り
，
50mmol／1リン酸緩衝液， pH 7．2）6）により，
TSHを分画した。血清アルブミン， 1
9
Gお
血清
」血清TSHを分画した。血清アルブミン， IgGお
6
. 叫ー TSH結合率の検討
6，1251−TSH結合率の検討
SH
抗TSH自己抗体の存在を考慮し，血清の T
抗TSH自己抗体の存在を考慮し，血清のTSH
1
2
5
結合率を検討した7l。血清
50μ1に 1
ウシ T
S日
結合率を検討した7）。血清50μ1に璽251ウシTSH
を添加し，
3
7
C
で
6
0
分間反応後，
3
5
%
ポリエチ
を添加し，370Cで60分間反応後，35％ポリエチ
レングリコール
6
0
0
0を2
0
0
μ
l
混合し，沈殿物中
レングリコール6000を200μ1混合し，沈殿物中
よび~1gM
のピークは，ベーリングネフェロメター
よびlgMのピークは，ベーリングネフェロメ八一
の吋の放射能を測定し結合率を算出した。対照
の町の放射能を測定し結合率を算出した。対照
には，正常者プール血清および抗
TSH
抗体陽性
には，正常者プール血清および抗TSH抗体陽性
アナライザーを用い，同社の各特異抗血清によ
アナライザーを用い，同社の各特異抗血清によ
り
同 定 し た O 溶 出 液 の TSHの モ ニ タ リ ン グ
り同定した。溶出液のTSHのモニタリング
0
血清を用いた。
血清を用いた。
C
4
5
0
n
m
)は
， E
L1SAC
B
a
y
e
rM
e
d
i
c
a
l)により
（450nm）は， ELISA（Bayer Medical）により
結
実施した。
実施した。
4
.p
r
o
t
e
i
nA処理および免疫グロプリンの免
4．protei轟A処理および免疫グロブリンの免
疫吸収による T
SHの測定
疫吸収によるTSHの測定
3倍 稀 釈 血 清 を 用 い ， パ ッ チ 法 に て
3倍稀釈血清を用い，バッチ法にて
p
r
o
t
e
i
nA処 理 3)を実施した。免疫吸収は 3)
protein A処理3）を実施した。免疫吸収は3），
血清
1
容に対し抗ヒト 1
9
G，A，Mの各特異抗血
血清1容に対し抗ヒトlgG， A， Mの各特異抗血
清
C
D
a
k
o
)5容を混合し実施した。これらの処
清（Dako）5容を混合し実施した。これらの処
TSHをE1Aで測定した。
理の前後の
理の前後のTSHをEIAで測定した。
5
. 正常マウス血清およひt
l
g
Gによる吸収試験
5．正常マウス血清およびlgGによる吸収試験
正 常 BALB/cマ ウ ス 血 清 お よ び I
g
G
正常BALB／cマウス血清およびlgG
(
I
m
m
u
n
o
t
e
c
h
)と血清を等量混合あるいは 2:1
（lmmunotech）と血清を等量混合あるいは2：1
の割合で混合し
3
7Cで 1時間インキュベーショ
の割合で混合し37℃で1時間インキュベーショ
4
C
で
1昼夜放置した。対照 l
こB
SA
ンしさらに
ンしさらに4℃で1昼夜放置した。対照にBSA
を加え同様に操作し，
E
1
AでTSHを測定した。
を加え同様に操作し，EIAでTSHを測定した。
0
0
果
1.測定原理の異なる方法による
TSH測定値
1．測定原理の異なる方法によるTSH測定値
表
2
に原理の異なる
4
法(表1)による母児
表2に原理の異なる4法（表1）による母御
TSH測定結果を示す。その結果，症
の入院時の
の入院時のTSH測定結果を示す。その結果，症
例
1の患児は，一次抗体および二次抗体がとも
例1の患児は，一次抗体および二次抗体がとも
にマウス
MAbの測定系では，原理の異なる方
にマウスMAbの測定系では，原理の異なる方
E
1
Aでは F
c
部分が
法においても高値であった。
法においても高値であった。EIAではFc部分が
ヒ
ト1
9
Gの構造を持つ MAbを用いた方法である
ヒトIgGの構造を持つMAbを用いた方法である
が，同様な結果であった。
が，同様な結果であった。
しかし，一次抗体をヒツジポリクローナル抗
しかし，一次抗体をヒッジポリクローナル抗
CL1Aでは，患児および母親はそれ
体にかえた
体にかえたCLIAでは，亡児および母親はそれ
.3μU/mlとともに基準範囲を
ぞ
れ1.1および 3
ぞれ1，1および3，3μU／m1とともに基準範囲を
示した。
示した。
症例 2では，母親の T
SHはE
1
Aおよび R1Aで
症例2では，母親のTSHはEIAおよびRIAで
4
0
.
0
μ
U
/
m
l以上を示す高値であったが，
ともに
ともに40．0μU／m！以上を示す高値であったが，
C
LIAで 1
0
.
0
μ
U
/
m
l以下を示したことから症
CLIAで10．0μU／ml以下を示したことから症
lに準じた結果を示した。しかし患児の TSH
例
例1に準じた結果を示した。しかし患児のTSH
一3一
・川崎 芳正・原因 正平・小林 清 ・松野 一彦・中村仁志夫
森
1
.
1
1 隆則・矢野 公
森山 隆則・矢野 公一・川崎 芳正・原田 正平・小林 清一・松野 一彦・中村仁志夫
且lbumin
ム↓bu皿in
工gG
互工bu皿i且
1.0
国民。個肉け劇団
詞同 O旬刊はが咽
工gM
ヨ
IgG
1
.0
1．0
↓
1．0
目
§
§
冒
暑
…§
i
l
ω
O伺 開局M。附刷局伺
ω
U同duAM mA4
羅
§
呂
d
。
屋
碧
§
舜
罠
工0 20 30 40 50
FEE+
0．0
0．0
﹁制-一山
0.0
0.0
i
i
i
lll
だ
8
10 20 30 40 50
﹄
Retention ti皿巳 ｛皿in⊃
Rete皿tion ti血e ⊂ロユ皿，
u
p
e
r
o
s
e
1
2
H
P
L
C
図
1 症例 1の患児血清 TSHのS
図1 症例1の患児血清TSHのSuperose12HPLC
溶出パターン
溶出パターン
濃度は、吸光度 2
8
0
n
m
患児血清の蛋白と TSH
面魂血清の蛋白とTSH濃度は、吸光度280nm
(-)および E
LISA(O)によりそれぞれモニタ
（一）およびEHSA（O）によりそれぞれモニタ
リングされた。対照患者の正常 TSHは、矢印
リングされた。対照患者の正常TSHは、矢印
に示す位置に溶出されたのに対し、患児血清
に示す位置に溶出されたのに対し、患児血清
TSHは見かけ上、正常TSHはほとんど見られ
TSHは見かけ上、正常TSHはほとんど見られ
g
Gピークに一致した位置に溶出された。
ず
、 I
ず、IgGピークに一致した位置に溶出された。
図
2 症例 2の岩、児血清 TSHの S
u
p巴r
o
s
e1
2
図2 症例2の患児血清TSHのSuperose 12
は
， E
LISAで 40.3μU/ml で あ っ た が CLIAで
は，ELISAで40．3μU／m1であったがCLIAで
表
3
.p
r
o
t
e
i
nA処理および免疫吸収前後の母親の血清 TSH
表3．protein A処理および免疫吸収前後の母親の血清TSH
HPLC溶出パターン
HPLC溶出パターン
濃度は、吸光度2
8
0n
患児血清の蛋白と TSH
患児血清の蛋白とTSH濃度は、吸光度280 n
5
0
n
m
(・)によりそれぞれモ
m(-)および、4
m（一）および450nm（◎）によりそれぞれモ
、
ニタリングされた。対照患者の正常 TSHは
ニタリングされた。対照患者の正常TSHは、
し、患児
矢印に示す位置に溶出されたのにおI
矢印に示す位置に溶出されたのに対し、患児
の位置および1
9Gピー
血清 TSHは、正常TSH
血清TSHは、正常TSHの位置およびrgGピー
クに一致した位置の 2蜂性に溶出された。
クに一致した位置の2峰性に溶出された。
18.0μU/ml と低下を示したものの依然と高
は
は18．0μU／mlと低下を示したものの依然と高
処理方法
処理方法
B
SA
BSA
日i
nA
p
r
o
t
protein A
B
SA
BSA
抗
ーI
g
G
抗4gG
抗
I
g
A
抗一lgA
抗
I
g
M
抗一lgM
値であった。
値であった。
2
. 血 清TSHの HPLC溶出パターン
2．血清TSHのHPLC溶出パターン
図 lおよび 2に，それぞれ症例 1および 2の
図1および2に，それぞれ症例1および2の
TSHのゲノレ櫨過HPLCパ タ ー ン を 示
患児の血清
患児の血清TSHのゲル濾過HPLCパターンを示
TSHは，分子量2
8，
0
0
0で あ り ， 図
す。対照血清
す。対照血清TSHは，分子量28，000であり，図
中の矢印の位置に単￨峰性に溶出された。症例
中の矢印の位置に単一性に溶出された。症例11
では，血清
TSHは見かけ上，遊離の TSHピーク
では，血清TSHは見かけ上，遊離のTSHピーク
I
g
Gピ ー ク に 一 致 す る 単 峰 性 の
はみられず血清
はみられず血清lgGピークに一致する単峰性の
対照患者
対照患者
症例
症例11
症例
症例22
6
5
.
3
0
65．30
6
6
.
2
2
66．22
2
8
.
7
8
28．78
2
8
.
0
9
28．09
2
8
.
1
2
28．12
2
8
.
0
8
28．08
>
1
0
0
.
0
＞100，0
1
.
15
1．15
1
.0
3
8
81．03
0
.
2
8
0．28
8
0
.
1
5
80．15
8
1
.
0
8
81．08
1
7
.
1
6
17．16
9
.
5
4
9．54
9
.
5
3
9．53
7
.
1
7
7．17
9
.
5
5
9．55
5
2
9
9．52
目
(μU/m
l
)
（μU／ml）
2
の患児では，図 2に示すように，正常分子量
2の患児では，図2に示すように，正常分子量
3
.p
r
o
t
e
i
nA処 理 お よ び 免 疫 グ ロ プ リ ン の 免
3．protein A処理および免疫グロブリンの免
TSHの測定
疫吸収による
疫吸収によるTSHの測定
p
r
o
t日i
nA 処 理 お よ び 免 疫 吸 収 に よ る 患 児
protein A処理および免疫吸収による患児
TSHの測定値を表 3に示す。対照の原発
の血清
の血清TSHの測定値を表3に示す。対照の原発
I
g
Gのピーク
のピークに加えて，前者と同様に
のピークに加えて，前者と同様にlgGのピーク
性甲状腺機能低下症の患者IIll清はいずれにおい
性甲状腺機能低下症の患者血清はいずれにおい
2峰性に溶出された。母親のデータ
に一致した
に一致した2峰性に溶出された。母親のデータ
TSHの測定値に変化はみられなかった。こ
ても
てもTSHの測定値に変化はみられなかった。こ
fターン
は示さないが，それぞれの患児の溶出ノ
は示さないが，それぞれの患児の溶出パターン
れに対して，症例
1
では， p
r
o
t
e
i
n A処 理 お よ
れに対して，症例1では，protein A処理およ
と同嫌であった。
と同様であった。
び
、抗I
g
G血清による免疫吸収により TSHは著し
び抗lgG血清による免疫吸収によりTSHは著し
ピークとして溶出された。これに対して，症例
ピークとして溶出された。これに対して，症例
2では，前者ほどの感受
く低偵を示した。症例
く丁丁を示した。症例2では，前者ほどの感受
-4
一4一
母体由来のヒト抗マウス抗体
(HAMA)による新生児の見かけ上の高TSH
血症に関する研究
母体由来のヒト抗マウス抗体（HAMA）による新生児の見かけ上の高TSHI血症に関する研究
性はみられないものの，同様に低値傾向を示し
性はみられないものの，同様に呼値傾向を示し
た。母親のデータは示さないが，患児の結果と
た。母親のデータは示さないが，患児の結果と
TSH
田SH
E
鶴
〉雪
㊥〉蜀騰応1
{正常
同様であった。
同様であった。
E
4
. 1251
ーT
SH結合率の測定
4．1251−TSH結合率の測定
対照の正常プール血清と抗T
SH
抗体陽性血清
対照の正常プール血清と抗TSH抗体陽性血清
の結合率は，それぞれ
7
.4%および6
9
.
3
%であっ
の結合率は，それぞれ7．4％および69．3％であっ
＼
応)
{偽陣性
E応)
（偽陽性反応）
㎜
図
I
g
G型 HAMAのTSH測定系への
図33 推定される
推定されるIgG型HAMAのTSH測定系への
た。これに対して，症{7
1
J
1
と 2の母親の血清は，
た。これに対して，症例1と2の母親の血清は，
干渉機序
干渉機序
1
1
.
9
%および 1
3
.
2
%であった。 1田I
T
S
H
結合率に
11．9％および13．2％であった。’251−TSH結合率に
正常な免疫反応では、間相に結合した・次抗
正常な免疫反応では、固相に結合した一次抗
体(マウス
MAb)に血中の TSHが捕捉され、
体（マウスMAb）に血中のTSHが捕捉され、
酵素標識抗体(マウス
MAb) が反応し、
酵素標識抗体（マウスMAb）が反応し、
T
SH濃度に依存した酵素活性を示す。これ
TSH濃度に依存した酵素活性を示す。これ
に対して、マウス
I
g
Gで、吸収されない本例の
に対して、マウスlgGで吸収されない：本例の
I
g
G型 HAMAは、両マウス MAbのF
a
b部分
IgG型HAMAは、両マウスMAbのFab部分
に結合し、あたかも
TSHが存在すかのよう
に結合し、あたかもTSHが存在すかのよう
に偽陽性反応が遂行するものと推定される。
に偽陽性反応が遂行するものと推定される。
基準範囲はないが，
これらの値は正常血清の 2
基準範囲はないが，これらの値は正常血清の2
倍以下であることから，抗
TSH
抗体は陰性と判
倍以下であることから，抗TSH抗体は陰性と判
定された。
定された。
5
. 正常マウス血清およひi
l
g
Gによる吸収試験
5．正常マウス血清およびlgGによる吸収試験
症例 1および 2の母親の血清を対象に検討し
症例1および2の母親の血清を対象に検討し
f
こO
かっ
かったQ
H
AMA1こよる見かけ上の高値を推定した。た
HAMAによる見かけ上の高値を推定した。た
HAMAがみられると仮
だし，新生児の血中に
だし，新生児の1血中にHAMAがみられると仮
定した場合，経胎盤的に母体より移行する
I
g
G
定した場合，経胎盤的に母体より移行するlgG
6
. 患児の経過観察および血清TSHの変動
6．患児の経過観察および血清TSHの変動
クラス抗体以外に考えられなし、。そこで，母親
クラス抗体以外に考えられない。そこで，母親
の血清を併せて精査したところ，恵、児と同様な
の血清を併せて精査したところ，甲唄と同様な
たところ，データは示さないがマウス血清およ
たところ，データは示さないがマウス血清およ
gGの添加により TSHの値に変化はみられな
び
:
'
I
びlgGの添加によりTSHの値に変化はみられな
症例 1の患児については，無治療による経過
症例1の患児については，無治療による経過
観察となり血清
TSHの経時変化 (
E
I
A
)を観察し
観察となり．面清TSHの経時変化（EIA）を観察し
矛盾する高
TSH
血症が確認された。検討の結果，
矛盾する高TSH血症が確認された。検討の結果，
た。その結果
5ヶ月日より低下がみられ 8
た。その結果，5ケ月目より低下がみられ，8
ヶ月日におい
E
I
Aで 20.9μU/ml および RIA
ケ月目においEIAで20．9μU／mlおよびRIA
3に示す免疫学的な干渉による，見かけ
する図
する図3に示す免疫学的な干渉による，見かけ
上の高
TSH
血症と考えられた。
上の高TSH血症と考えられた。
で
1
2
.
0
μ
U
/
m
l と明らかに低値となり 1
0ヶ月目
で12．0μU／m1と明らかに低値となり10ケ月目
ではいずれも基準範囲を示した。
ではいずれも基準範囲を示した。
その根拠は，①一次抗体を非マウス抗体を用
その根拠は，①一次抗体を非マウス抗体を用
HPLC
いた方法では基準範囲を示したこと，②
いた方法では基準範囲を示したこと，②HPLC
症例 2は 1ヶ月日から 3ヶ月白までの血清
症例2は，1ケ月目から3ケ月目までの血清
T
SHはCLIAにおいても， 1
8
.
1から 11.2μU/ml
TSHはCLIAにおいても，18．1から11．2μU／ml
の
I
g
Gピークに一致して T
S
I
Iが溶出されたこと，
のlgGピークに一致してTSHが溶出されたこと，
③
p
r
o
t
e
i
nAおよび抗 I
g
G血清による免疫吸収
③protein Aおよび抗lgG血清による免疫吸収
の範囲で変動を示しながら，軽度高値が持続し
の範囲で変動を示しながら，軽度高値が持続し
た。このため，
3ヶ月目で、 t
h
y
r
o
t
r
o
p
i
nr
e
l
e
a
s
i
n
g
た。このため，3ケ月一でthyrotropin releasing
により血清
TSHが低値を示したこと，④抗 TSH
により血清TSHが低張を示したこと，④抗TSH
抗体は陰性であったことの
4点である。
抗体は陰性であったことの4点である。
h
o
r
m
o
n巴(TRH)試験を実施した。その結果，
hormone（TRH）試験を実施した。その結果，
血清
TSHの過剰反応が観察され軽症クレチン症
血清TSHの過剰反応が観察され軽症クレチン症
症例 Iの患児はクレチン症マススクリーニン
症例1の患児はクレチン症マススクリーニン
tの
グの基準値をはるかに上回る測定上限以
グの基準値をはるかに上回る測定上限以一ヒの
と診断され，甲状腺ホルモン補充療法が実施さ
と診断され，甲状腺ホルモン補充療法が実施さ
れ
た。治療の結果
9ヶ 月 目 で 血 清 TSH
れた。治療の結果，9ケ月目で血清TSH
T
SH測定値を示したが， このような診断の結果，
TSH測定値を示したが，このような診断の結果，
(
C
L
I
A
)1
.2μU/mlおよび、FT，1
.7
0
n
g
/
m
lと基
（CHA）12μU／m1およびFT 41．70ng／m1と基
2
組の母児の高 T
SH
血症は I
g
G
型 HAMA
が関与
2組の母児の高TSH血症はlgG型HAMAが関与
無治療による経過観察となった。その結果，血
無治療による経過観察となった。その結果，血
清
TSHは 8ヶ月日より明らかな低下傾向を示し，
清TSHは8ケ月目より明らかな低下傾向を示し，
1
0ヶ月目では基準範囲を示した。このことは，
10ケ月目では基準範囲を示した。このことは，
準範囲を示した。
準範囲を示した。
考
察
察
考
われわれは，当初からこれまでの経験
3)より
われわれは，当初からこれまでの経験3）より
I
g
Gの半減期を考慮すると矛盾しな
母体由来の
母体由来のlgGの半減期を考慮すると矛盾しな
HPLCにおいて， TSHは見かけ上 I
g
G
い。また
い。またHpr．Cにおいて， TSHは見かけ上lgG
ピークのみであり正常な遊離の
TSHがほとん
ピークのみであり正常な遊離のTSHがほとん
5
一5一
森
山 隆 則 ・ 矢 野 公 ・川崎芳正・原田正平・小林清ー・松野一彦・中村仁志夫
森山 隆則・矢野 公一・川崎 芳正・原田 正平・小林 清一・松野 一彦・中村仁志夫
どみられなかったデータとも一致する。
どみられなかったデータとも一致する。
症 例 2の 患 児 は ， 母 親 の 血 清 中 に も I
gG型
症例2の患児は，母親の血清中にもlgG型
HAMA
が検出されたことから， クレチン症マ
HAMAが検出されたことから，クレチン症マ
8)のみられた例もあったことである o ここに
歴
歴8）のみられた例もあったことである。ここに
述べた母親らには，マウスとの接触歴はないば
述べた母親らには，マウスとの接触歴はないば
かりか，特記すべきエピソードは確認できなかっ
かりか，特記すべきエピソードは確認できなかっ
ススクリーニングにおける高
TSH血症は，前述
ススクリーニングにおける高TSH血症は，前述
た。母児にみられた一過性の高
TSH血症以外で
た。母児にみられた一過性の高TSH血症以外で
の
機 序 に よ る も の と 理 解 さ れ る O しかし
の機序によるものと理解されるQ しかし
こよる見かけ上の高 TSH血 症 が 報
も
， HAMA!
も，HAMAによる見かけ上の高TSH血症が報
p
r
o
t
e
i
nA処理および免疫吸収において，症例
protein A処理および免疫吸収において，症例
告されている
1
2
1
5
)。これらの中で， T
3，T4は上
告されている’2一豊5）。これらの中で，T、， T、は上
1
ほどの感受性は示さなかった。この点は
1ほどの感受性は示さなかった。この点は
H
P
LCにおいて，患児血清中に正常 TSHが IgG
HPLCにおいて，三児血清中に正常TSHがlgG
TSH抑 制 さ れ な い こ と か ら HAMA
昇したが，
昇したが，TSH抑制されないことからHAMA
ピークに一致する画分と同程度以上みられたデー
ピークに一致する気分と同程度以上みられたデー
HPLCの 所 見 お よ び I-IAMA
タと一致する。この
タと一致する。このHPLCの所見およびHAMA
の存在が明らかになったパセドウ病の症例もあ
の存在が明らかになったバセドウ病の症例もあ
1
4
り注目される
り注目される踊）。
ヘ
の影響を回避できると推定される
CLIAにおい
の影響を回避できると推定されるCLIAにおい
以上のことから，甲状腺ホルモンと矛盾する
以上のことから，甲状腺ホルモンと矛盾する
高
TSH血症がみられた場合には，積極的に干渉
高TSH血症がみられた場合には，積極的に干渉
TSH血症が持続したことから， TRH試
ても高
ても高TSH血症が持続したことから， TRH試
因
子HAMAを疑った解析をすべきであると考
因子HAMAを疑った解析をすべきであると考
験を施行することにより「軽症クレチン症」と
験を施行することにより「軽症クレチン症」と
えられた。特にクレチン症は，早期発見，早期
えられた。特にクレチン症は，早期発見，早期
2の患児は，母体由
診断された。すなわち症例
診断された。すなわち症例2の患児は，母体由
来の日
AMAと軽症クレチン症との合併という
来のHAMAと軽症クレチン症との合併という
治療により知能および精神発達の遅延を阻止で
治療により知能および精神発達の遅延を阻止で
TSHを測定する
きる先天性疾患であることから
きる先天性疾患であることからTSHを測定する
稀な病態を呈していたと考察された
5)
。
稀な病態を呈していたと考察された5）。
マススクリーニングの使命は大きい。
HAMA
マススクリーニングの使命は大きい。HAMA
ここに述べた 2例 の HAMAは
， マウスの全
ここに述べた2例のHAMAは，マウスの全
の存在は，すべての免疫学的測定法に対する警
の存在は，すべての免疫学的測定法に対する警
:
l
g
G分画により吸収できなかった。
血清および
血清およびlgG分画により吸収できなかった。
もちろん，各測定キットにはこのようなマウス
もちろん，各測定キットにはこのようなマウス
鐘であり，誤診やそれにもとずく過剰治療の防
鐘であり，誤診やそれにもとずく過剰治療の防
HAMA
止のためにも重要である。今後，さらに
止のためにも重要である。今後，さらにHAMA
の血清蛋白が稀釈液中に含まれている。また，
の血清蛋白が稀釈液中に含まれている。また，
EIAにおいて
マウス・ヒトキメラ抗体を用いた
マウス・ヒトキメラ抗体を用いたEIAにおいて
の抗
TSHMAbの認識部位を解析し， このよう
の抗TSH MAbの認識部位を解析し，このよう
TSH血症がみられた。さらに
も，見かけ上の高
も，見かけ上の高TSH血症がみられた。さらに
TSH以外のマウス
はデータは示さなかったが，
はデータは示さなかったが，TSH以外のマウス
れ
る。
れる。
な干渉を除外し得る測定方法の研究開発が望ま
な干渉を除外し得る測定方法の研究開発が望ま
B
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-晶
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謝
MAb
を用いた免疫学的方法において異常デー
MAbを用いた免疫学的方法において異常デー
タ
はみられなかった。以上の点よりこれらの
タはみられなかった。以上の点よりこれらの
HAMA
は図 3に示すように抗 TSHマウス MAb
HAMAは図3に示すように抗TSHマウスMAb
辞
辞
本研究の一部は，平成 1
1年度北海道大学医療
本研究の一部は，平成11年度北海道大学医療
技術短期大学部研究助成金により行われた。
技術短期大学部研究助成金により行われた。
の
Fab部分の定常部の一部または TSHを認識す
のFab部分の定常部の一部またはTSHを認識す
る
イディオトープに反応するものと推定され
るイディオトープに反応するものと推定され
る
1.3)
。この点については， イ ム ノ ブ ロ ッ ト 法
る1・3）。この点については，イムノブロット法
引用文献
引用文献
1
)KlugT
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.，G
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.，ZurawkiV
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.，
1）Klug T．1．．，Green P． J．，Zurawki V．R． Jr．，
などにより今後さらに検討した
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。
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などにより今後さらに検討したい6
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et al，：Confirmation of a false−positive
クレチン症マススクリーニングにおいてこの
クレチン症マススクリーニングにおいてこの
TSH
ような，異好抗体により母児に一過性の高
ような，異好抗体により高言に一過性の高TSH
r
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n CA125 immunoradiometric
result in CA125 immunoradiometric
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assay caused by human anti−idiotypic
血症がみられたという事実は，
ヨーロッパにお
血症がみられたという事実は，ヨーロッパにお
いてすでに報告されているト
100 しかし，
それ
いてすでに報告されている8鋤。しかし，それ
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1
immunoglobulin． Clin Chem 34：1071−
1
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7
6，1
9
8
8
.
1076， 1988．
TSH
抗体を用いた方法であっ
らは，ウサギ抗ヒト
らは，ウサギ抗ヒトTSH抗体を用いた方法であっ
2
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2）Kricka L， J．，Schmerfeld−Pruss D，，Senior
MAbを 用 い た 方 法 に 改 良 さ れ て か
た。マウス
た。マウスMAbを用いた方法に改良されてか
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M．，et al．：Interference by human anti−
らは，われわれの報告が初めてのものである。
らは，われわれの報告が初めてのものである。
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e immunoas mouse antibody in two−site immunoas−
さらに相異点として，既報例では干渉因子はウ
さらに相異点として，既報例では干渉因子はウ
9
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.
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nChem3
6
:8
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8
9
4，1
says． Clirl Chem 36：892−894，1990．
サ
ギ血清で中和され，母親にウサギとの接触
サギ血清で中和され，母親にウサギとの接触
3
)森山隆則，上原聴，鷲尾明子，他ヒト IgM
3）森山隆則，上原聰，鷲尾明子，他．：ヒトIgM
6一6一
母体由来のヒト抗マウス抗体
(HAMA)による新生児の見かけ上の高 TSH血症に関する研究
母体由来のヒト抗マウス抗体（HAMA）による新生児の見かけ上の高TSH血症に関する研究
型 抗 マ ウ ス 抗 体 (HAMA) に よ る 血 清
型抗マウス抗体（HAMA）による血清
CA-125測 定 に お け る 偽 陽 性 反 応 の 解 析
CA−125測定における偽陽性反応の解析。
moth巴r
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mothers， JClin Endocrinol Metab
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53： 387−393， 1981．
臨床検査 4
0・ 6
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.
臨床検査40：607−610，1996．
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11）Leino A．， Kaihola H，一L．， Kユeimola V．，
4
) 矢野公一，森山隆則，蒔田芳男，他新生児
4）矢野公一，森山隆則，蒔田芳男，他．：新生児
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et al．： False pathological thyrotropin
マス・スクリーニングで発見された見かけ
マス・スクリーニングで発見された見かけ
(TSH) 1
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（TSH） level in mother and infant
上 の 高 TSH
血症の母児例母体の抗マウス
上の高TSH血症の母児例一母体の抗マウス
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caused by irlterfering antibodies in the
IgG抗 体 (HAMA) の関与ー.ホと臨床 3
2
:
IgG抗体（HAMA）の関与一．ホと臨床32：
radioimmunoassay.ActaPaediatr Scand
radioimmunoassay， Acta Paediatr Scand
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105−110， 1998．
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.
74： 607−608， 1985．
)原田正平，矢野公一，山野公明，他母体
5
5）原田正平，矢野公一，山野公明，他．：母体
1
2
) Zweig M. H
.， Csako G
.， Sp巴r
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12）Zweig M． H．， Csako G．， Spero
血中に甲状腺刺激ホルモン (
TSH)測定系に
血中に甲状腺刺激ホルモン（TSH）測定系に
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干渉する物質が存在した軽症クレチン症の
干渉する物質が存在した軽症クレチン症の
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1例 . 日 本 マ ス ・ ス ク リ ー ニ ン グ 学 会 誌
1例．日本マス・スクリーニング学会誌
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9： 75−79， 1999．
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6）Moriyama T．， Yamadera K．， Takebe T．
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1988．
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et al．：Purifica七ion of the pancreatic
1
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) Kahn B
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.，Weintraub B
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.，Csako
13）Kahn B． B．， Weintraub B． D，， Csako
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uid chromatography． J Chromatogr
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thyrotropin in a new ultrasensitive
7)矢野公一，森山隆則，川崎芳正，他クレ
7）矢野公一，森山隆則，川崎芳正，他．：クレ
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チン症マス・スクリーニングの P
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チン症マス・スクリーニングのPitfall一尉
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体由来の抗 TSH
抗体による高 TS
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体由来の抗TSH抗体による高TSH血症．ホ
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.
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66： 526−533， 1988．
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14）Iitaka M， Ishii J．， Ishikawa N，， et aL：
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8）1．arsson A， Hedenborg G． Carlstrm A．：
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3，1
70： 699−703， 1981．
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)久岡俊彦，飯野史郎，粛藤一二三，他遊
15）久岡俊彦，飯野史郎，齋藤一二三，他．：遊
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離甲状腺ホルモン濃度と TSH
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を認める病態に関する検査方法と臨床につ
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いて．日本内分泌学会誌70：563−572，
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radioimmunoassay． JCユin Endocrinol
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Metab 52：62−65，1981．
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10） Czernichow P， Vandalem L， Hennen
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G： Transient neonatal hyperthyro−
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