治験計画時に考慮するCDISC標準 - Trial Design

治験計画時に考慮するCDISC標準
- Trial Design Modelを中心に 神谷 亜香里
日本製薬工業協会 医薬品評価委員会
データサイエンス部会
CDISCタスクフォース
1
本発表でお伝えしたいこと
① PMDAへの提出物は，
データサイエンス部門
だけでは作成できない！
② 治験実施計画書作成者を始めとして，
非データサイエンス部門との
コラボレーションが必要！
③
治験計画時が望ましい．
いくつかの
アイデアを
提案します．
2
SDTMとは
General Observation Classes
Interventions
CM
EX
EC
PR
SU
Concomitant and Prior Medications
Exposure
Exposure as Collected
Procedures
Substance Use
Events
AE Adverse Events
CE Clinical Events
DS Disposition
DV Protocol Deviations
HO Healthcare Encounters
MH Medical History
SDTM IG Version 3.2
Findings
Special Purpose
DA
DD
EG
IE
IS
LB
MB
MS
MI
MO
Drug Accountability
Death Details
ECG Results
Inclusion/Exclusion Criteria Not Met
Immunogenicity Specimen
Laboratory Test Results
Microbiology Specimen
Microbiology Susceptibility
Microscopic
Morphology
CO
DM
SE
SV
PC
PP
PE
QS
Pharmacokinetics Concentrations
Pharmacokinetics Parameters
Physical Examination
Questionnaires
TA
TE
TV
TD
RP
Reproductive System Findings
TI
SC
SS
TU
TR
RS
VS
FA
SR
Subject Characteristics
Subject Status
Tumor Identification
Tumor Response
Disease Response
Vital Signs
Findings About
Skin Response
TS
Comments
Demographics
Subject Elements
Subject Visits
Relationships
SUPPQUAL
RELREC
Trial Design
Trial Arms
Trial Elements
Trial Visits
Trial Disease Assessments
Trial Inclusion/exclusion
criteria
Trial Summary information
本発表では，
Trial Design Modelを中心に
お話しします．
3
Trial Design Modelとは
SDTM IG Version 3.2
⇒（1）
[TS] Trial Summary：治験の概要
[TI] Trial Inclusion/Exclusion：選択／除外基準
[TA] Trial Arms：計画 ArmとEpoch（時期）
[TE] Trial Elements：治験デザインのElement（要素） ⇒（2）
[TV] Trial Visits：計画Visit（来院）
[TD] Trial Disease Assessment：評価スケジュール
（1）TSドメイン，
（2）TE&TA&TVドメイン
を作成してみよう！
4
TSドメインを作成してみよう！
CRF？
どこに
書いてある？
「治験の概要」では簡潔表現，
本文中では長文の詳細表現，
どちらが正式？
治験実施計画書？
「有効性評価項目」
の中の複数項目のう
ち，「副次的評価項
目」はどれ？
統制用語に
該当する表
現はどこ？
200文字以内の
英語で表現する
にはどうしたら
よい？
他の文書？
5
TSに関して，
治験実施計画書作成者と共有すべき事項
TSは，治験実施計画書等に記載されている
治験の概要を格納するドメイン．
分類可能な情報は，統制用語 等から選択．
例：盲検化のタイプは統制用語のDOUBLE
BLIND, OPEN LABEL, SINGLE BLINDから選択．
フリーテキストの情報は英語で200文字制限
あり．
例：治験タイトル，治験の主要な目的，等．
6
TA, TE, TVドメインを作成してみよう！
XX - 9999 50 mg/day
終了時検査
登 録 ・割 付
事前検査
同意取得
プラセボ
XX - 9999 100 mg/day
プラセボ
6週間
1:1:1 割付
8週間
想定する治験実施計画書デザイン
日本人高血圧症患者を対象にXX-9999の有効性及び安全性を評
価するための，多施設共同，無作為化，並行群間，プラセボ対照，
二重盲検試験
※以降では，SDTMへ英語で格納しなくてはならない変数も，
説明のため，日本語で表記しています．
7
①EPOCH（期）の定義が難しい事例
導入期
登 録 ・割 付
事前検査
同意取得
プラセボ
治療期
追跡調査期
終了時検査
[TA]
スクリーニン
[EPOCH]
グ期
XX - 9999 100 mg/day
XX - 9999 50 mg/day
プラセボ
6週間
1:1:1 割付
8週間
××好ましくない例×××××××××××××××××××××××××××
（a）EPOCH（期）の定義がない．
（b）期に隙間があってはいけない（ある期の終わりは，次の期の始まり）．
スクリーニン
グ期
導入期
治療期
追跡調査期
SDTMで定義し直せばよいということでなく，
治験実施計画書→SDTM→ADaM→TLF→総括報告書は統一した用語で！統制用語を意識して！
8
②ELEMENT定義が難しい事例
[EPOCH]
スクリーニング期
[TE]
スクリーニ
ング
[ELEMENT]
追跡調査期
導入
XX-9999 100 mg
追跡調査
P42D
P56D
P14D
事前検査
同意取得
プラセボ
XX - 9999 100 mg/day
XX - 9999 50 mg/day
終了時検査
P28D
治療期
登 録 ・割 付
[TEDUR]
[TA]
導入期
プラセボ
6週間
1:1:1 割付
8週間
××好ましくない例×××××××××××××××××××××××××××
（a）追跡調査のTEDUR（期間）またはTEENRL（終了時点）が定義できない．
※ELEMENTの始まりと終わりが明確になっていない治験計画は好ましくありません．
スクリーニ
ング
導入
XX-9999 100 mg
P28D
P42D
P56D
？
9
③投与開始日を「1」としてstudy dayを定義する！
（起点日（RFSTDTC）は，一般的に投与開始日で定義する．（SDTM IG））
•
•
•
•
投与何日後でなく，投与何日目！
投与前日は「-1」！
study dayに「0」は定義しない！
Legacy dataのSDTM変換でもこのルールは遵守．
[TV]
[VISIT] VISIT1
[VISITDY] -70
VISIT2
-42
VISIT3
-14
VISIT5
15
VISIT6
29
VISIT7
57
XX - 9999 100 mg/day
XX - 9999 50 mg/day
VISIT8
71
終了時検査
1
登 録 ・割 付
事前検査
同意取得
プラセボ
VISIT4
プラセボ
6週間
1:1:1 割付
8 週間
××好ましくない例×××××××××××××××××××××××××××
（a）同意取得日を1日として，経過日を定義している．
（b）登録・割付日を「0日目」として定義している．
10
治験計画が明確になれば，このように絵を描ける！
[TV] [VISIT] VISIT1
[VISITDY] -70
VISIT2
-42
事前検査
同意取得
プラセボ
1
VISIT5
15
VISIT6
29
VISIT7
57
治療期
VISIT8
71
追跡調査期
終了時検査
導入期
VISIT4
登 録 ・割 付
[TA][EPOCH] スクリーニング期
VISIT3
-14
XX - 9999 100 mg/day
XX - 9999 50 mg/day
プラセボ
6週間
[RFICDTC]
[TE]
[ARM] = XX-9999 100 mg
[ELEMENT]
スクリーニング
[TEDUR]
P28D
1:1:1 割付
8週間
[RFSTDTC]
[RFXSTDTC]
[TA.TABRANCH]
割付なかった場合
中止した場合
[ARM = 未割付]
[ARM = スクリーニング脱落]
[RFENDTC]
[RFXENDTC]
導入
XX-9999 100 mg
追跡調査
P42D
P56D
P14D
[ARM] = XX-9999 50 mg
[ELEMENT]
スクリーニング
導入
XX-9999 50 mg
追跡調査
[TEDUR]
P42D
P56D
P14D
[ARM] = プラセボ
[ELEMENT]
スクリーニング
導入
プラセボ
追跡調査
[TEDUR]
P42D
P56D
P14D
P28D
P28D
11
総括報告書でまとめられる．
総括報告書をイメージして
EPOCHを定義しましょう．
スクリーニング期
N=335
スクリーニングされた患者
［ARM=スクリーニング脱落］
N=5
スクリーニング時の不適格患者
理由：
－－－－－ （4）
－－－－－ （1）
［EPOCH=スクリーニング期］の
［DSTERM=完了］
N=330
プラセボ投与された患者
導入期
［ARM=未割付］
［EPOCH=導入期］の［DSTERM=完了］
N=323
無作為化された患者
N=1
割付されなかった患者
［EPOCH=治療期］の
［EX］の情報がない N=1
治療を受けなかった患者
理由：
－－－－－ （1）
治療期
［ARM］
N=106
XX-9999 100 mg
N=102
試験完了
N=6
プラセボ投与時の不適格患者
理由：
－－－－－ （3）
－－－－－ （2）
－－－－－ （1）
N=4
試験中止
［DSTERM］ 有害事象 （4）
効果不十分（0）
［EPOCH=治療期］の
［DSTERM=完了］でない
N=322
二重盲検下で治療された患者
［ARM］
N=109
XX-9999 50 mg
N=104
試験完了
［DSTERM］
N=5
試験中止
有害事象 （3）
効果不十分（2）
［EPOCH=治療期］の［DSTERM=完了］
N=107
プラセボ
［ARM］
N=104
試験完了
［DSTERM］
N=3
試験中止
有害事象 （2）
効果不十分（1）
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TA，TE，TVに関して，
治験実施計画書作成者と共有すべき事項
TA：計画ArmとEpoch（時期）
TE：治験デザインのElement（要素）
TV：計画Visit（来院)
EPOCH，ELEMENTの概念は理解しにくい．
EPOCH：治験期間を目的毎に分割したもの
（例）スクリーニング期，導入期，治療期，追跡調査期）
ELEMENT：EPOCHを構成する要素
（例）スクリーニング，導入，プラゼボ，XX-9999 50 mg，XX-9999 100 mg，追跡調査）
治験計画時に，治験スケジュールに簡単なメモ
（表，図など）をかくと，不明確な個所が浮き彫り
になる！
13
効率のよいTrial Designデータセット作成
のための社内改革のアイデア
治験実施計画書からTS，TA/TE/TVドメインが問題なく作成できる？
NO
YES
完璧です！ノウハウを教えてください．
社内改革をしてはいかがでしょうか？
治験計画の早期に，デザインが明確になっているほうがよいです！
TSドメインのために：
（A）治験実施計画書に治験概要をまとめましょう！
（B）治験実施計画書以外の補助ツールを準備しましょう！
TA，TE，TVドメインのために：
（C）治験実施計画書で，治験デザインを明確にしましょう！
＜EPOCH，ELEMENT，study day，…＞
CDISC標準の理解のために：
（D）治験実施計画書作成者への教育をしましょう！
14
（A）治験実施計画書に
治験概要をまとめましょう！
☆一箇所にまとめる．
 治験実施計画書のポイントの整理
 TSドメインの作成が楽に！
「治験の概要」の例
[項目名 [TS.TSPARMCD]]
表題 [TITLE]
[内容 [TS.TSVAL]の例]
日本人高血圧症患者を対象とした XX-9999の有効性及び安全
性を評価するための多施設共同、無作為化、プラセボ対照、
第Ⅲ相二重盲検試験
治験依頼者 [SPONSOR]
○○製薬株式会社
治験参加国 [FCNTRY]
日本
*
*が付いた項目は可能な限り統制用語に準じて表記する
フェーズ [TPHASE ]
第Ⅲ相
治験の目的 [TTYPE *]
有効性、安全性
治験の主要な目的 [OBJPRIM]
日本人高血圧症患者における収縮期及び拡張期血圧に対する
XX-9999の有効性を検討する
治験の副次的目的 [OBJSEC]
日本人高血圧症患者における XX-9999の安全性を検討する
試験のタイプ [STYPE *]
介入試験
介入のタイプ [INTTYPE *]
医薬品
15
（B）治験実施計画書以外の
補助ツールを準備しましょう！
たとえば，TSドメインのツールとしてExcel
TSドメインのTSPARMに対して一覧表を作成
↓
統制用語はプルダウンで選択できるように！


治験実施計画書作成者のチェックとして．
データサイエンス部門メンバーのチェックとして．
→治験実施計画書作成者へ伝える．
16
（A）or（B） TSの補強をすると
TSの要素
TSドメイン
（A）治験概要
簡単に作成できる！
（B）補助ツール
治験計画で
不明確な箇所が
明確になる！
17
（C）治験実施計画書で，治験デザインを
明確にしましょう！
治験計画時に，治験スケジュールに簡単なメモがかけるか
確認しましょう．
①EPOCH（期）の概念は入っているか？
②ELEMENTの始めと終わりの日は明確か？
③study dayの起点日は投与開始日か？
18
(D)治験実施計画書作成者への
教育をしましょう！
治験実施計画書作成者，臨床のメンバーが，
CDISC標準について学ぶのは難しい．
歩み寄りとそのためのツールが必要！
製薬協タスクフォースでの取り組み
仮想Protocolを作成し，SDTM化に必要な情報が記載されて
いる個所にAnnotationした“annotated Protocol”を作成中．




SDTMを円滑に作成するための，社内コミュニケーションツール（教育
資料）として参照してほしい．
各試験で作成・提出しなくてはならない成果物ではない！
治験実施計画書作成段階で，SDTM化できるか配慮・検討しておくほ
うがよい．
2015年度製薬協のHPで公表予定．ご期待ください！
19
まとめ
① PMDAへの提出物は，
データサイエンス部門
だけでは作成できない！
② 治験実施計画書作成者を始めとして，
非データサイエンス部門との
コラボレーションが必要！
③
治験計画時が望ましい．
ご紹介した
アイデアが
参考になれば
幸いです．
20
メンバー
平成26年度サブチーム4：CDISC標準のEnd to Endでの利用推進
平成27年度サブチーム7：Annotated Protocol
(社名五十音順)
会社名
名前
アストラゼネカ株式会社
山田 大志（平成26年度サブチーム4 “Annotated Protocol”リーダー）
MSD株式会社
鈴木 正人
科研製薬株式会社
佐土原 和宏（平成27年度サブチーム7リーダー）
協和発酵キリン株式会社
小寺 治
塩野義製薬株式会社
神谷 亜香里
第一三共株式会社
浅見 由美子（タスクフォースリーダー）
大日本住友製薬株式会社
土屋 悟（タスクフォースリーダー）
中外製薬株式会社
淡路 直人（タスクフォースリーダー）
日本化薬株式会社
市川 恵子
日本新薬株式会社
火原 光裕（平成26年度サブチーム4サブリーダー）
ファイザー株式会社
三沢 秀敏 （タスクフォースリーダー）
丸石製薬株式会社
松本 吉広（～平成26年10月）
Meiji Seikaファルマ株式会社 齋藤 知子（平成26年度サブチーム4リーダー）
持田製薬株式会社
林 水紀
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