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1 － 全般項目 二次性不眠に関しての具体的な評価方法について、 本
意見 番号 行 意見内容 意見内容 理由 対応方針 １：修正 ２：修正せず ３：今後検討 ４：個別事例 ５：ガイドライン外の意見 ６：その他 対応 1 － 全般項目 二次性不眠も原発性不眠障害と同様に、実臨床の場面 二次性不眠に関しての具体的な評価方法について、 では睡眠薬の使用頻度が高くなるものと思われ、臨床 本ガイドラインへの追記を検討いただきたい。 評価方法に関する考え方が必要であると考えるため。 1 二次性不眠症に対する評価は、通常の有効性及び 安全性評価に加え、原疾患及び合併症に対する影 響を評価することが必要であるため、「III. 2.（1）(1) 選択基準及び除外基準の設定」の項に以下を追加 致しました。 【追加内容】 なお、二次性不眠症を対象とした臨床試験において は、原疾患及び合併症に対する治験薬の影響につ いても評価することが必要である。 2 10 1.効力を裏付ける試験 (1)in vitro試験 各種神経伝達物質にオレキシンの追加を検討してい ただきたい。 神経伝達物質の受容体等に対する作用特性をより詳細 に検討するため。 1 ご指摘の通り修正しました。 3 19 1.効力を裏付ける試験 (３) 主要循環代謝物が薬理作用に密接に関与していると考 ”代謝物”を”主要な循環代謝物”としていただきたい。 えられるため。また、すべての代謝物の薬理作用を検討 するのは困難な場合があると考えられるため。 2 主要代謝物やヒトの治療効果に寄与していると思わ れる活性代謝物を検討することを説明しているた め、修正は不要と考えます。 1 学習及び記憶に対する影響は実臨床でも問題とな ることもあり、非臨床試験においても可能な限り評価 することが望ましいと考えますが、ICH S7Aガイドライ ンで説明されるフォローアップ試験の実施を求めて いるものではないことを踏まえて以下のように修正 いたします。 【変更前】 安全性薬理コアバッテリーの他に、フォローアップ試 験として学習及び記憶に対する作用を検討すること が望ましい。 【変更後】 安全性薬理コアバッテリーの他に、学習及び記憶に 対する作用を検討することが望ましい。 2 本ガイドラインが臨床評価ガイドラインであるため、 「II. 非臨床試験」の項は、臨床試験の実施及び製造 販売後の日常臨床で必要となる検討内容の例示に 留めるため、修正は行いません。 1 ご指摘の趣旨を踏まえて、「III. 1. 1. 睡眠薬の臨床試 験デザインに関する基本的考え方」の項に以下を追 加致します。 【追加内容】 さらに、臨床試験の計画段階から、プラセボ反応性 に及ぼす要因、及びプラセボ効果を最小限とする方 策について検討することが望ましい。 4 21 2.安全性試験 安全性薬理ガイドラインと本ガイドライン間で矛盾が生じ るため。安全性薬理試験ガイドライン2.8項のフォロー アップ試験及び補足的安全性薬理試験では「有害作用 は被験物質の薬理学的特性もしくは化学的分類に基づ き予測されることがある。さらに安全性薬理コアバッテ リー、臨床試験、医薬品安全性調査、実験的なin vitro またはin vivo試験あるいは文献報告から懸念が生じる 「安全性薬理コアバッテリーの他に、フォローアップ試 ことがある。そのような有害反応の可能性がヒトの安全 験として学習及び記憶に対する作用を検討することが 性に対し懸念される場合、これらを適切にフォローアップ 望ましい。」を削除いただきたい。 試験もしくは補足的安全性薬理試験で探求すべきであ る。」と記載されている。本ガイドラインで提案された懸 念は、特定の、例えばGABA系に作用する睡眠薬では 必要と思われるが、作用機序が全く異なる睡眠薬で、そ の薬理学的特性もしくは化学的分類から記憶学習に影 響を及ぼすことがないと考えられる薬剤について、あえ てフォローアップ試験を実施する必要はないと考える。 5 31 3.薬物動態試験 (2)in vitro試験 代謝酵素の人種差、個人差に関する具体的な検討項 目を明確にしていただきたい（代謝酵素の遺伝子多型 試験の目的、方法を明確にするため。 の同定やそれらがクリアランスに及ぼす影響の検討も 含まれるか等）。 4 探索的及び検証的試験においては、「適切な観察期 1 睡眠薬の臨床試験デザインに関する基本的 間を設けることによりプラセボ効果を極力最小限とす 考え方 ることが望ましい」等の留意事項を追記することを検 討いただきたい。 6 プラセボ効果の排除は薬効を適切に評価するために重 要であるため。 7 8 9 10 11 長期投与試験に二次性不眠症患者を組み入れること が望ましいとされているが、長期投与試験の実施タイ ミングを鑑みると、この時点からの二次性不眠症患者 のエントリーが適切であるのか再考いただきたい。 1 2.(1) 選択基準及び除外基準の設定 1 「二次性不眠症は検証的試験等の対象から除外し、 長期投与試験で有効性及び安全性を評価する」とあり 2．対象集団 （1）選択基準及び除外基準の設 ますが、 定 長期投与試験で対照群の設定や統計学的な検証は 不要と考えてよいでしょうか? 探索的試験や検証試験で原発性不眠症のみを評価し ている場合には、予備的なデータなしに二次性不眠症 患者に長期投与を行うことになってしまう。また、検証試 験から長期投与へ移行することも不可能となるため。 長期投与試験は安全性評価が主目的であり、二次性不 長期投与試験において「二次性不眠症患者を組み入 眠症の被験者を組み入れることにより、対象とする疾患 れ、治験薬の有効性及び安全性等のプロファイル の安全性評価が困難になると考えられる。また、長期投 を･･･」について、有効性は除外すべきと考える。 与試験で二次性不眠症患者の有効性評価が検討可能 な症例数の設定は困難であると考えるため。 4 2.(1) 選択基準及び除外基準の設定 5 「長期投与試験等においては、二次性不眠症患者へ の投与の適切性を評価するため、二次性不眠症患者 を組み入れ、治験薬の有効性及び安全性などのﾌﾟﾛ ﾌｧｲﾙを検討することが望ましい。｣と記載されている 左記の点を明確にすることは、臨床試験を立案する上 2.対象集団 (1)選択基準及び除外基準の設定 が、長期投与試験に組み入れる全症例を二次性不眠 で、有用であると考えるため。 症患者とすべきか、又は、組み入れ症例の一部が二 次性不眠症患者であればよいと考えているのか明確 にしていただきたい。 1 ご指摘を参考に、以下のように修正いたします。 【変更前】 一般的には探索的試験及び検証的試験において、 具体的に規定し除外すべきである。 【変更後】 探索的試験及び検証的試験においては、原発性不 眠症を対象とするのが一般的であり、二次性不眠症 患者を対象とする場合には、原発性不眠症とは別に 実施するべきである。 2 治験薬の特性から、投与期間が4週間を超える検証 的試験が必要となる場合も想定できますが、この場 合と長期投与試験は区別されます。長期投与試験 では、対照群の設定や二次性不眠症を対象とした 検証が必ずしも必要なものではないと考えます。 2 長期投与試験において、二次性不眠症に対する有 効性の統計学的検討には限界はありますが、有効 性プロファイルの評価は必要と考えます。 1 治験薬の特性から原発性不眠症のみが実臨床での 対象であると合理的に説明できる場合を除き、少な くとも長期投与試験においては、原発性不眠症患者 だけでなく、実臨床での使用が想定される二次性不 眠症患者に対する安全性及び有効性について検討 することが必要であると考えます。この点を明確にす るために、以下のように修正いたします。 【変更前】 一方、長期投与試験等においては、二次性不眠症 患者への投与の適切性を評価するため、二次性不 眠症患者を組み入れ、治験薬の有効性及び安全性 等のプロファイルを検討することが望ましい。 【変更後】 一方、長期投与試験等においては、実臨床での使 用を想定し、二次性不眠症患者への投与の適切性 を評価するため、原発性不眠症患者の他に二次性 不眠症患者も組み入れ、当該患者における治験薬 の有効性及び安全性等のプロファイルを検討するこ とが望ましい。 2 睡眠環境が睡眠に影響を及ぼす可能性があるた め、日常の生活環境下にある外来患者と当該環境 下にない入院患者を同一の試験に混在させることは 避けるべきであると考えます。特に、ポリソムノグラ フィは、「III. 5. 有効性評価」の項でも説明した通り、 日常の生活環境下にない人工的な睡眠環境と区別 されます。 2 治験薬の特性に応じて設定する必要があると考えま す。 2 ポリソムノグラフィの測定条件が異なることにより結 果に大きな影響を及ぼすことが考えられるため、修 正は不要と考えます。 本ガイドラインでは、一次性不眠症に焦点をあてるこ 臨床開発においては一次性不眠症患者に絞って評価す ととし、長期投与試験において二次性不眠症患者の ることにより、有効性及び安全性をより明確に評価でき 組み入れは必ずしも要しないとすることを検討いただ ると考えられるため。 きたい。 5 2.対象集団 (1)選択基準及び除外基準の設定 12 8 入院患者の範囲を明確にしていただきたい。例えば、 2.対象集団 (1)選択基準及び除外基準の設定 ポリソムノグラフィ等で病院滞在している患者も入院 試験の目的、方法を明確にするため。 患者に含まれるのか確認したい。 13 23 2．対象集団 （2）高齢者について 「認知及び運動機能への影響についても評価すること が必要」とありますが、具体的にはどのような評価方 法で 何を評価することが求められるのでしょうか? 14 2 4 試験実施医療機関 「施設間差についてあらかじめ検討」について、試験 実施に先立ち施設間差に関する何らかのデータを求 めている記載と読み取れるため、評価方法等を統一 するとの表現に留めていただきたい。 評価方法を統一することは重要であるが、試験実施に 先立ち具体的な施設間差のデータを求めることは現実 的ではないため。 15 16 5.有効性評価 次の文の”及び”を削除して”又は”を追記いただきた 睡眠持続性の障害に関する評価は、中途覚醒時間と中 い。「入眠潜時、中途覚醒時間及び又は中途覚醒回 途覚醒回数のどちらか一方だけでも評価可能と考えら 数、総睡眠時間等の評価変数のいずれかを主要評価 れるため。 項目として合理的に設定することが必要である。」 1 ご指摘を参考に修正しました。 16 16 5.有効性評価 「～入眠潜時、中途覚醒時間及び中途覚醒回数、総 睡眠時間等の評価変数のいずれかを主要評価項目と 設定した変数によって効能・効果が変わるのであれば、 して合理的に設定することが必要である。」と記載され 臨床試験の立案時にこの点を考慮する必要があると考 ているが、変数によって効能・効果が変わるのか、変 えるため（主要評価項目を複数設定するかどうか等）。 わらないのか、明確にしていただきたい。 2 効能・効果については、最終的には、規制当局にお ける審査の段階で判断されるため、修正は行いませ ん。 17 18 5．有効性評価 睡眠の質及び睡眠後の回復感、翌日の心身機能は、 VASやNumerical Rating Scaleを用いた評価でよいで しょうか? 2 治験薬の特性に応じて設定する必要があると考えま す。 18 18 5.有効性評価 睡眠の質及び睡眠後の回復感、翌日の心身機能を評 これらの項目は重要な評価項目であるあるため、バリ 価するためのエンドポイントがあれば例示していただ デートされたエンドポイントの例示は適切な試験計画の きたい。 立案に有用と考えられるため。 19 24 5.有効性評価 治験薬の睡眠構造に対する影響を検討する目的をよ 睡眠構造のわずかな変化でも重大な臨床的意義がある り明確にしていただきたい。例えば重大な睡眠構造の ため、臨床試験の目的を明確にすることは適切な試験 障害の有無を確認するため、など。 計画の立案に有用と考えられるため。 2 ご指摘のような例を含めて治験薬の睡眠構造への 影響を検討することが目的ですが、現状の記載でも その内容は反映できていると考えられるため、ガイド ラインの修正は不要と考えます。 5．有効性評価 （1）客観的評価方法 海外でで実施された最近の比較的規模の大きい臨床 試験では、クロスオーバーデザイン、並行群間デザイ ンとも、順応夜は設定していません。国内でポリソムノ グラフィを用いる場合には、試験デザイン、目的、症例 数に関わらず、順応夜の設定が要求されるのでしょう か? 2 ポリソムノグラフィーは、通常の睡眠環境ではなく人 工的環境下で実施されるため、一定条件下で薬効 評価を行うために順応夜を設定することが必要と考 えます。 5．有効性評価 （2）主観的評価方法 「国際的に汎用されている睡眠調査票等」とあります が、これは必ずしもPSQI等の評価スケールではなく、 睡眠潜時や中途覚醒時間、総睡眠時間を被験者に自 覚的に回答させる質問紙でも十分と理解してよいで しょうか? 2 睡眠調査票は、治験薬の特性や臨床試験の目的に 応じて選択する必要があると考えます。 1 ご指摘の趣旨を踏まえ、以下の様に修正します。 【変更前】 評価は、被験者又は担当医師のいずれかにより行 われる。被験者による評価の場合には、適切な記録 が可能となるよう、予め記載方法を十分に指導す る、記載内容の正確性を期するための記録法を工 夫する等の十分な対策が必要である。 【変更後】 通常、評価は被験者自身により行われるが、その場 合には、適切な記録が可能となるよう、予め記載方 法を十分に指導し、記載内容の正確性を期するため の記録法を工夫する等の十分な対策が必要であ る。またそれ以外にも、担当医師等による評価が行 われる場合もあるが、予め十分な検討が必要であ る。 20 21 22 23 12 21 21 23 5．有効性評価 (2)主観的評価方法 5.(2) 主観的評価方法 主観的評価に用いる「国際的に汎用されている睡眠 検証試験における主要有効性評価項目に用いる重要な 調査票等」の具体例や満たすべき要件があれば（バリ 調査票となると考えるため。 デーションの有無等）記載していただきたい。 「被験者又は担当医師のいずれかいより行われる」と 主観的評価はあくまでも被験者自身による評価であり、 あるが、｢担当医師｣の表現は削除又は必要に応じと 担当医師の介入は行うべきではないため（現行の記載 の表現に変更いただきたい。 は誤解を与えると考えられる）。 24 27 5.有効性評価 (3)その他の評価方法 「補助データとして、アクチグラフィーを実施する場合も ある｣と記載されているが、アクチグラフィーのデータ が、大規模試験で主観的な評価と相関するという結果 有効性の解釈を複雑にすることが考えられるため。 が得られているのか確認したい。まだ相関性が確認さ れていないのであれば、削除を検討いただきたい。 2 主観的評価方法の正確性を検討するための例示で あるため、修正は行いません。 25 32 6 安全性評価 睡眠薬の場合、効果が増強されることによる夜間のふら 薬物（アルコールを含む）相互作用試験を検討すべき つきによる骨折など重大な事象を引き起こす可能性が である旨の追記を検討いただきたい。 あり、その影響の程度を確認しておくことは重要と考え るため。 1 ご指摘の趣旨を踏まえ、「IV. 1. 臨床薬理試験」の項 の記載を修正します。 【変更前】 また、薬物相互作用が予測される場合は、特定の薬 物との併用療法による検討が必要な場合がある。 【変更後】 また、薬物相互作用が予測される場合は、特定の薬 物（アルコールを含む）との併用による検討が必要な 場合がある。 26 8 6.安全性評価 有害事象について、「情報を積極的に収集するための 標準化された評価尺度」について例示していただきた 適切な試験計画の立案のため。 い。 2 治験薬の特性により様々な方法が考えられますの で、追記は必要ないと考えます。 1 治験薬の中止に関連した有害事象は、通常診療に おいても有益な情報となるため、原則としてすべて の臨床試験において後観察期間を設定し、離脱症 状について検討することが適切と考えます。なお、盲 検下での評価はプラセボ対照比較試験の後観察期 において評価することを意図したものあり、長期投与 試験の後観察期間における評価においては、必ずし も盲検下での評価を求めるものではありませんの で、この点を考慮して以下のように修正します。 【変更前】 治験薬の中止に関連した有害事象（離脱症候群等） 及び依存性については、評価自体の困難性を考慮 して、臨床試験において後観察期を設定した上で、 盲検下で評価することが必要である。 【変更後】 治験薬の中止に関連した有害事象（離脱症候群等） 及び依存性については、評価自体の困難性を考慮 して、すべての臨床試験において後観察期を設定し た上で評価することが必要である。 2 治験薬の特性に応じて試験デザインや評価方法を 検討する必要があると考えます。 2 認知機能は、「III. 5. 有効性評価」の項で説明した 「翌日の心身機能」にも影響するため、積極的に評 価する必要があり、臨床薬理試験（第I相試験）のみ での評価に留まるものではないと考えます。安全性 薬理試験及びこれまでに実施された臨床試験の成 績等から、治験薬の認知機能への影響の評価の実 施については合理的に計画される必要があると考え ます。また、評価方法については、治験薬の特性に 応じて設定する必要があると考えます。 27 18 観察期間を設定する基準について明確にしていただ 6.安全性評価 (2)治験薬の中止に関連した有 きたい。例えば、治験薬の半減期、治験薬の種類・分 適切な試験計画の立案のため。 害事象及び依存性 類等。 28 19 6．安全性評価 （2）治験薬の中止に関連した 有害事象及び依存性 「後観察期を設定した上で、盲検下で評価することが 必要」とありますが、治験薬投与から単盲検でプラセ ボ投与に変更するデザイン（Placebo Run-out）で評価 するということでしょうか? 29 24 6．安全性評価 （2）治験薬の中止に関連した 有害事象及び依存性 依存性について、「長期投与試験で評価することが必 要」とありますが、依存性に関する適切な臨床評価方 法がないのが現状です。具体的にはどのような評価 方法で何を評価すればよいのでしょうか? 30 27 6.安全性評価 (3)認知機構への影響 治験薬の特性が明確にされており、かつ適切にモニ 第１相試験において、神経学的検査や記憶、学習など ターできる試験環境であれば、認知機能への影響の の認知機構に関する検査（高齢者、非高齢者）は実施 評価は初期の臨床試験（第1相試験等）で評価するこ 可能と考えられるため。 とも可能かを確認したい。 31 28 6．安全性評価 （3）認知機能への影響 「適切な神経心理学的検査を設定し、評価することが 必要」とありますが、「適切な神経心理学的検査」の具 体例を挙げていただきたい。 32 33 3 3 7 併用薬及び併用療法の設定 アルコール及びカフェイン含有飲料に関する規定につ いて、現行の原則禁止とせず、原則としては就寝直前 の服用を禁止するといった規定とし、具体的な時間設 定等は各薬剤の特性に併せて設定することを検討い ただきたい。 また、関連する漢方の使用については 服用禁止である旨の追記を検討いただきたい。 アルコール及びカフェイン含有飲料について、多くの人 が日常的に摂取している飲料であることを鑑みると、現 行の記載では非常に厳しい規定内容となっており、臨床 試験の実施に大きな足かせとなる可能性があると考え るため。また漢方についても、有効性評価に影響を及ぼ す可能性が十分にあり、注意喚起として追記すべきと考 えるため。 1 併用を禁止する薬剤として、睡眠及び覚醒等の状態 に及ぼす影響が明確になっているものを例示したた め、治験実施計画ではこれらを参照し適切に設定す る必要があると考えます。アルコールは睡眠に影響 を与える可能性があるため併用を禁止する必要が あり、またカフェイン含有飲料等については、ご指摘 を参考に修正いたします。 【変更前】 カフェインを含有する医療用医薬品及び飲料の摂取 等についても併用を原則禁止とすることが必要であ る。 【変更後】 カフェインを含有する医療用医薬品及び飲料の就寝 前の摂取等については原則禁止とすることが必要で ある。 7.併用薬及び併用療法の設定 併用薬は、安全性の問題（薬物相互作用など）がある場 合や有効性・安全性の評価に支障を及ぼす場合に禁止 検証試験においては、向精神薬、アルコール、カフェ すべきと考える。向精神薬、アルコール、カフェインを完 インの摂取を完全に禁止するのではなく、これらの限 全に禁止とした場合、被験者の組み入れが困難となる 定的な摂取も可能とできないか検討いただきたい。 ことが予想されること、また、被験者のコンプライアンス が低下する可能性があるため。 2 睡眠環境の影響は、生活習慣も含めて、「9. 小児集 団を対象とした臨床試験」の項で説明しています。調 査の必要性を否定するものではありませんが、睡眠 環境の変化と薬効との関係を評価することは必ずし も必要ではないため、修正は行いません。 34 13 8 被験者背景の記録 外的な睡眠環境の影響は非常に大きいと考えられるた 背景情報として睡眠環境の変化を調査する必要がな め、何かしら影響をカテゴライズ（対人関係の変化、睡 いか検討いただきたい。 眠具の変化、生活の変化など）してその影響を取り除く ことはより正確な評価に繋がると考えるため。 35 13 8 被験者背景の記録 喫煙の有無に関しても調査項目として取り上げる必要 喫煙の有無に関しても睡眠の重要なファクターとなり得 がないか検討いただきたい。 るため。 1 ご指摘の趣旨を踏まえて修正しました。 36 13 8 被験者背景の記録 前治療薬の有無とその内容に関しての調査が挙げら れているが、特に不眠や精神疾患に関連する薬剤に 不眠や精神疾患に関連する薬剤の使用歴が被験者の ついては詳細調査を行なうことを明記する必要がない 背景情報として大きな一因となる可能性が高いため。 か検討いただきたい。 2 詳細な調査を否定するものではありませんが、前治 療薬全般の調査が必要であるため修正は行いませ ん。 37 10 1 臨床薬理試験 (1) 目的 「比較的限定された数の健康成人志願者等を対象と し」は削除すべきと考える。 当該記載は(2)対象集団に記載されるべき事項であり、 (2)にすでに記載されているため（記載の重複）。 1 ご指摘の趣旨を踏まえて修正しました。 1.臨床薬理試験 (2)対象集団 次の文の”及び”を削除して”又は”を追記いただきた い。「比較的少人数を対象とし、短期（単回投与及び 又は反復投与）の治験薬の投与を行う。」 単回投与の情報から反復投与の薬物動態の結果が推 測できる場合や、既に実施された海外の反復投与の情 報から日本人被験者の安全性情報が推測できる場合も あるので、「及び」という言葉では無く、「又は」という言葉 で表現すべきと考えるため。 1 ご指摘の趣旨を参考に修正しました。 38 15 39 40 41 4 24 9 「薬力学的検討でポリソムノグラフィを実施する」とあり ますが、一般的なPhase 1施設ではポリソムノグラフィ 1．臨床薬理試験 （3）試験デザイン ③薬物動 の実施は困難と思われます。例えばアクチグラフィー 態学的及び薬力学的検討 など他の評価方法での薬力学的検討は受け入れ可 能でしょうか? 1 2.探索的試験 (2)試験計画に関する留意点 適切なウォッシュアウト時間を設けたうえで、クロス オーバー試験での実施も可能とできないか検討いた だきたい。 3.検証的試験 「(2) 試験計画に関する留意点」にある「長期（投与期 間が4週間を超える）のプラセボ対照無作為化二重盲 検並行群間比較試験もしくは無作為化治療中止試験 ４週間以上の試験を実施する必要性が不明確な記載と を実施することにより有益な情報が得られる場合があ なっていると思われるため。 る。」について，6ヶ月以上の長期投与試験を別途行う にもかかわらず，4週間以上の試験を実施する必要 性，どのような場合に必要なのかをもう少し明記する。 適切にデザインされたクロスオーバー試験であれば探 索的試験の目的を達成できると考えられるため。 42 25 「長期（投与期間が4週間を超える）のプラセボ対照無 作為化二重盲検比較試験」は、例えば二次性の不眠 患者を対象とした場合など、実施の可能性（治験参加 3．検証的試験 （2）試験計画に関する留意点 の同意）が低いと思われます。長期投与のプラセボ対 照試験は、どういう場合にどの程度必要とされるので しょうか？ 43 11 3 検証的試験 (2) 試験計画に関する留意点 「長期（投与期間が4週間を超える）･･･有益な情報が 得られる場合がある」について、想定される有益性を 具体的に記載いただきたい。 4週間を超えて投与することが望ましい背景が曖昧なた め。 3 検証的試験 検証試験における主要な有効性評価は、通常は、睡 眠調査票等を用いた主観的評価方法を用いて実施す る（「III. 5. (2) 主観的評価方法」の項参照）。とあるが、 検証試験においても薬剤の特性に併せてポリソムノグ ラフィ等の客観的指標での検証を行なうことも選択肢 の一つとして追記することを検討いただきたい。 被験者による主観的評価は非常に曖昧な内容であり、 正確性に乏しい面もあることから、客観的評価を検証試 験で取り入れることも可能とすることは有用と考えるた め。（ポリソムノグラフィの実施環境も整いつつあることも 踏まえ）。 44 2 アクチグラフィーは、「III. 5. (3) その他の評価方法」 の項で、主観的評価方法の正確性を検討するため の補足データであることを説明しており、当評価方法 により薬力学的検討を行うことは適切ではないと考 えます。 主観的評価方法は睡眠構造の評価が行えないた め、客観的評価方法（ポリソムノグラフィ）による評価 は、安全性評価の観点からも検証的試験の実施前 に必要と考えます。この趣旨が明確になるように「III. 5. 有効性評価」の説明を修正します。 【変更前】 臨床薬理試験や探索的試験等においては客観的評 価方法での検討が必要となるが、 【変更後】 臨床薬理試験又は探索的試験においては客観的評 価方法での検討が必要となるが、 1 ご指摘の趣旨に合わせて修正します。 【変更前】 探索的試験により用量反応関係を検討する場合、 通常は、プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間 比較試験を実施することが必要である。 【変更後】 探索的試験により用量反応関係を検討する場合、プ ラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を 実施することが通常であるが、クロスオーバー試験 により実施される場合もある。 2 治験薬の有効性の検討のためには、短期（投与期 間が2～4週間）のプラセボ対照無作為化二重盲検 並行群間比較試験による検証が必要と考えます。投 与期間が4週間を超えるプラセボ対照無作為化二重 盲検並行群間比較試験もしくは無作為化治療中止 試験により、睡眠薬の投与が必要な期間や有効性 の持続性を検討することは、不眠症治療において睡 眠薬の投与が必要な期間を決定するのに有益な情 報が得られる可能性があり、治験薬の特性に応じて 判断する必要があると考えます。 2 「III. 5. 有効性評価」の項で説明したとおり、人工的 な睡眠環境下ではなく、日常の生活環境下における 自覚的な改善効果を評価するために、主観的評価 方法による治験薬の有効性を検証する必要がある と考えます。 45 2 46 47 16 3 検証的試験 検証試験における主要な有効性評価として入眠潜時 を用いる際には、被験者の自宅で測定が可能な器材 が開発されているため、客観的指標として器材を用い ることを選択できる旨の追記を検討ただきたい。 被験者による主観的評価は非常に曖昧な内容であり、 正確性に乏しい面もあることから、客観的評価を検証試 験で取り入れることを可能とすることは有用と考えるた め。 2 睡眠調査票等の記載内容の正確性を保つための対 策が必要であることが重要ですが、標準的な方法と して器材の使用を例示することは必ずしも必要ない と考えます。 3 検証的試験, 4 長期投与試験 有効性評価に関しては睡眠日誌等の調査票での評価 現在までの睡眠薬で重要な評価事項である退薬症状に を指定しているが、退薬症状に関しても同様に被験者 関しては、より詳細な評価設定を設ける必要性があると の状況を適切に確認できるよう、調査票の実施規定を 考えるため。 設ける必要がないか検討いただきたい。 2 適切な評価尺度がある場合には、それを使用するこ とが必要と考えますが、その趣旨については既に記 載されており、より詳細に記載することは必要ないと 考えます。 4．長期投与試験 「3．検証的試験」にも「長期のプラセボ対照無作為化 二重盲検比較試験」の記述がありますが、ここで触れ ている「長期投与試験」は別の目的の試験で、対照群 の設定や盲検性を必要としないオープン長期投与試 験と理解していますが、よろしいでしょうか？ 1 48 18 「長期投与における有効性、安全性を検討する」と記 載されているが、長期投与試験として、placebo 4.長期投与試験 (2) 試験計画に関する留意点 controlled study、又は、非盲検非対照試験のいずれ を実施すべきと考えているのか明確にしていただきた い。 49 35 5．製造販売後調査 「（2）試験計画に関する留意点」を「(2)調査計画に関 する留意点」に変更する。 6ヶ月間の長期投与試験をplacebo controlled studyで実 施し、かつ有効性において、placeboとの間で、有意差を 出すためには、脱落症例を考慮し、極めて多くのsample sizeが必要と考えられる。このため、feasibilityに問題が 生じるため、明確にして欲しい。 本項は製造販売後調査の項なので、「試験計画」ではな く「調査計画」等にすべきと思われるため。 「IV. 4. 長期投与試験」の試験と「IV. 3. (2) 試験計画 に関する留意点」に説明した「プラセボ対照無作為 化二重盲検並行群間比較試験もしくは無作為化治 療中止試験」を区別するために、「IV. 3. (2) 試験計 画に関する留意点」の記載内容を以下のように修正 します。 【変更前】 睡眠薬は原則として必要な期間に限定して投与され ることが望まれる。つまり睡眠薬の投与が必要な期 間や有効性の持続性を検討するためには、短期（投 与期間が2～4週間）のプラセボ対照無作為化二重 盲検並行群間比較試験の他に、長期（投与期間が4 週間を超える）のプラセボ対照無作為化二重盲検並 行群間比較試験もしくは無作為化治療中止試験を 実施することにより有益な情報が得られる場合があ る。 【変更後】 不眠症治療において、睡眠薬は原則として必要な期 間に限定して投与されることが望まれるため、睡眠 薬の投与が必要な期間や有効性の持続性を検討す るためには、短期（投与期間が2～4週間）のプラセ ボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を行う ことが適切であるが、その他に、投与期間が4週間を 超えるプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比 較試験もしくは無作為化治療中止試験を実施するこ とにより有益な情報が得られる場合がある。 また、「2. (1) 目的」の記載内容についても以下のよ うに修正します。 【変更前】 不眠症は長期治療が必要となることが少なくはない ため、長期投与時の有効性及び安全性を検討する ために長期投与試験を実施することが目的である。 【変更後】 治験薬を長期投与した時の有効性及び安全性を検 討することを目的に 、通常は非盲検試験として実施 される。 1 ご指摘の通り修正しました。